HU188590B - Process for producing 1-phenyl-indazol-3-one derivatives - Google Patents

Process for producing 1-phenyl-indazol-3-one derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU188590B
HU188590B HU822676A HU267682A HU188590B HU 188590 B HU188590 B HU 188590B HU 822676 A HU822676 A HU 822676A HU 267682 A HU267682 A HU 267682A HU 188590 B HU188590 B HU 188590B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
acid addition
indazol
hydrogen
Prior art date
Application number
HU822676A
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Heinemann
Daniel Jasserand
Wolfgang Milkowski
Dimitri Yavordios
Horst Zeugner
Original Assignee
Kali-Chemie Pharma Gmbh,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali-Chemie Pharma Gmbh,De filed Critical Kali-Chemie Pharma Gmbh,De
Publication of HU188590B publication Critical patent/HU188590B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Kali-Chemie Pharma GmbH., Hannover, DE (54) ELJÁRÁS 1-FENIL-INDAZOL-3ON-SZ.ÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 1fenil-indazol-3-on-származékok és savaddíciós sóik előállítására, (mely képletben
Ri jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom vágy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport vagy tienilcsoport vagy (a) általános képletű, adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol
Re; jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport és
R7 jelentése hidrogénatom) oly módon, hogy valamely (Ila) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, R2, R3, R4 és Z jelentése a fent megadott és Y jelentése aminolitikusan lehasítható csoport) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R5 a fenti jelentésű), majd
kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
Az (1) általános képletű új vegyületek értékes farmakológiái — különösen antiallergiás — hatással rendelkeznek.
188 590
Találmányunk új 2-(piperazin o-alkil)-l Tcnil-in dazol3-on-származckok, az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Baiocclii L. és tsai: Syntheses, 1978, 633 -648. c. irodalmi helyen megjelent, az lH-indazol-3-ol- és 1,2-dihidro-3EI-indazol-3-on-szárinazékokról írott közleményében az l-fenil-2-(3-klór-propil)-l,2-dihidro-3H-indazol3-on előállítását írták le.
Találmányunk célkitűzése a 2-helyzetben helyettesített. értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új 1 l-fenil-indazol-3-on-származékok előállítása.
Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított új l-fenil-indazol-3-on-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal — különösen kifejezett antiallergiás hatással, továbbá kardiovaszkuláris és 1 pszichofarmakológiai hatással — rendelkeznek, előnyös halas-profilt és jó terápiás szélességet mutatnak és toxicitásuk csekély. E vegyületeket fenti tulajdonságaik révén a gyógyászatban allergiás megbetegedések — pl. allergiás eredetű asztma vagy szénanátha — kezelésére í alkalmas készítmények előállítására alkalmazhatjuk.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új l-fenil-indazol-S-on-származékok és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, ; 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése 2 6 szenatomos alkiléncsoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egy 1 4 szenatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport vagy tienilcsoport vagy (a) általános képletű, adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport és
R7 jelentése hidrogénatom).
Az Rj, R3 és R4 szimbólumok helyén vagy az R5 szimbólumban levő kis szénatomszámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok lehetnek (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil- vagy tercier butil-csoport, előnyösen meti!-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoport). A kétszeresen helyettesített fenil-gyűrűk alkil-helyettesítőként előnyösen inetilvagy ctilcsoportokat, különösen metilcsoportokat hordozhatnak. A kis szénatomszámú alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport lehet.
A ,,halogénatom” előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet. Halogén- cs/vagy alkil-, illetve és/vagy alkoxihelyct lesítők esetében az egyszeres vagy kélszetes helyettesítés egyaránt előnyös. Rj és R2 előnyösen 5-és 6-helyzetben kapcsolódhat. Trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport esetén az egyszeres helyettesítés előnyös.
Z jelentése egyenes- vagy elágazóláncú, 2-6, előnyösen 2-4 szénatomos alkiléncsoport.
Amennyiben R5 piridilcsoportot jelent, a 2-, 3- vagy 4-helyzetben — előnyösen a 2-helyzetben — kapcsolód2 hat a molekulához. A piridilcsoport helyettesítetlen lehet vagy egy kis szénatomszámú alkilcsoportot, különösen metilcsoportot hordozhat.
Amennyiben R5 tienilcsoportot jelent, a 2- vagy 3r. helyzetben — előnyösen a 2-helyzetben — kapcsolódhat a molekulához.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új l-fenil-indazol-3-on-származékokat és savaddíciós sóikat önmagukban ismert módszerekkel 0 oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Ha) általános képletű vegyületet (mely képletben Rl5 R2, R3, R4 és Z jelentése a fent megadott és Y jelentése aminolitikusan lehasítható csoport) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R5 jelentése a 5 fent megadott), majd kívánt esetben egy ily módon kapott (1) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
Λ találmányunk szerinti eljárás szerint a (Ha) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját az aminok alkile□ zésére szokásos módszerekkel végezhetjük el.
A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten — pl. 50- 150°C-on, előnyösen 90—150°C-on - bázikus körülmények között hajthatjuk végre. A (Ha) általános képletű vegyületekben Y helyén levő, aminolitikusan 5 lehasítható csoport halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom) vagy valamely szerves szül fonsav-maradék (pl. kis szénatomszámú alkilszulfonsav, mint pl. metán-szulfonsav vagy etán-szulfonsav maradéka; vagy aromás szulfonsav, mint pl. benzol10 szulfonsav, kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített benzol-szulfonsav, mint pl. toluol-szulfonsav, vagy lialogénatommal helyettesített benzol-szulfonsav, mint pl. bróm-benzol-szulfonsav maradéka) lehet. A reakciót célszerűen az alkalmazott reakciókörülmények között
Ifi inért szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), gyűrűs étereket (pl. dioxánt), dimetil-formamidot, l,3-dimetil-2-imidazolidinont, hexainetil-foszforsav-triamidot, szulfolánt, dimetil-szulfoxi19 dót, tetrametil-karbamidot vagy kis szénatomszámú alkanolokat (pl. izopentanolt) alkalmazhatunk. A (Ha) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját azonban kívánt esetben oldószer nélkül öinledékben is elvégezhetjük. A reakciót célszerűen szerves vagy szervetlen
Ifi bázis jelenlétében hajthatjuk végre. A bázis szerepét az (V) általános képletű amin fölöslege is betöltheti. Külön hozzáadott bázisként szervetlen bázisok (pl. alkálifémkarbonátok és -hidrogén-karbonátok, mint pl. nátriumkarbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-kar59 bonát) és szerves bázisok (pl. tercier szerves aminok, különösen tercier kis szénatomszámú alkil-aminok, mint pl. trietil-amin, tripropil-amin, n-tributil-amin; vagy 1,4dimetil-piperazin) alkalmazhatók.
A (IIa) vagy (V) általános képletű vegyületekben adott esetben jelenlevő szabad hidroxilcsoportokat a reakció elölt célszerűen megfelelő vcdőcsoporttal önmagában ismert módon megvédhetjük. A reakció után könynyen lehasítliató megfelelő védőcsoportok McOmie E.; „Protective Groups in Organic Chemistry” Plenum
Press (1971) c. művében említett csoportok lehetnek. A hidroxilcsoportot pl. éter — előnyösen tetrahidropiranil-étcr — alakjában védhetjük meg. A védőcsoportot a reakció után ismert módon könnyen eltávolíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
188 59C
A savaddíciós sókból az (I) általános képletű bázist szokásos módszerekkel felszabadíthatjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóinak előállításához pl. az alábbi szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatjuk: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav; illetve metánszulfonsav, etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluolszulfonsav, citromsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, benzoesav, fenilecetsav vagy mandulasav.
Az (I) általános képletű vegyületek két- vagy — ha R5 adott esetben helyettesített piridilcsoportot jelent — három bázikus centrumot tartalmaznak és ezért egy, két vagy három mólekvivalens savval képezhetnek sót. A gyógyászati készítmények előállításához előnyösen egy mólekvivalens savval képezett sókat alkalmazhatunk. A több ekvivalens savval képezett sókat kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel egy mólekvivalens savval képezett sókká alakíthatjuk pl. úgy, hogy a több mólekvivalens savval képezett sóból a bázist felszabadítjuk, majd a bázist egy mólekvivalens savval reagáltatjuk.
A Z helyén elágazóláncú alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek egy részét a szintézis során racemát alakjában kapjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. A racemátok rezolválását önmagában ismert módon úgy végezhetjük el, hogy a racemátot megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősavval, θ,θ’-dibeiizoil-borkősavval, mandulasavval, di-0-izopropilidén-2-oxo-L-gulonsavval) reagáltatjuk, a diasztereomer sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, majd a sókból az optikailag aktív antipódot felszabadítjuk (lásd pl. Tetrahedron Letters 33, (1977) 2725 -2736. oldal],
A (II) általános képletű kiindulási anyagok (ahol Rn R2, R3, R4 és Z a fenti és Y” jelentése aminolitikusan lehasítható csoport vagy hidroxilcsoport) — kivéve az R,, R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot és a Z—Y” csoport helyén klór-propil- vagy klór-etil-csoportot tartalmazó származékokat — az irodalomban le nem írt, új és hasznos gyógyászati közbenső termékek, melyek pl. az (I) általános képletű gyógyászatilag hatásos vegyületek előállítására alkalmazhatók.
A (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű 1-fenil-l ,2-dihidro-3H-indazol-3-onszármazék (mely képletben R1; R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) alkálifém-sóját valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben Z és Y jelentése a fent megadott és Y’jelentése védett hidroxilcsoport vagy valamely, Y jelentésénél tárgyalt, aminolitikusan lehasítható csoport). Utóbbi aminolitikusan lehasítható csoport előnyösen klóratom, brómatom, jódatom vagy reakcióképes savmaradék — pl. egy korábbiakban említett szulfonsavmaradék — lehet. Y’ előnyösen klóratomot, brómatomot vagy védett hidroxilcsoportot képvisel. A hidroxilcsoport valamely szokásos védőcsoporttal lehet megvédve, pl. valamely éter - előnyösen tetrahidropiraniléter — alakjában. A hidroxilcsoport megvédésére alkalmas és a reakció után önmagában ismert módon könnyen eltávolítható védőcsoport pl. valamely, McOmie E.: „Protective Groups in Organic
Chemistry” Plenum Press, London 1971 ff 95. oldal i: odaírni helyen tárgyalt csoport lehet.
A reakciót célszerűen inért oldószerben, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Általában 0-100 °C-on dolgozhatunk. Oldószerlent előnyösen kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, butanolt vagy tercier lutanolt) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt), dimetil-formamidot, szulfolánt, hexametilfoszforsavtriamidot, tetrametil-karbamidot vagy gyűrűs étereket (pl. dioxánt vagy tetrahidrofuránt) alkalmaz1 atunk.
A (VI) általános képletű 1 -fenil-1,2-dihidro-3Hi idazol-3-on-származékok alkálifémsói lítium-, nátriumsagy kálium-sók - előnyösen nátrium-sók — lehetnek. Ezeket a sókat in situ képezhetjük egy (VI) általános képletű vegyület és alkálifém-alkoholát vagy -hidrid reakciója útján. A (VI) általános képletű 1-fenil-1,2-dihidro-3H-indazol-3-on-származékoknak egy (VII) általános képletű vegyülettel való alkilezése során a kívánt Ní Ikilezett termék és az izomer O-alkilezett termék keveléke keletkezik. Az N-alkilezett vegyületet a keverékből kromatográfiás úton vagy kristályosítással választhatjuk el.
Az O-alkilezett mellékterméket egyszerű melegítéssel a megfelelő N-alkilezett vegyületté rendezhetjük át. Az átrendeződés hőmérséklete előnyösen 60—200 C. A reakciót kívánt esetben inért oldószer jelenlétében, célszerűen az oldószer forráspontján végezhetjük el. Oldószerként a fenti hőmérséklet-tartományban forró :is szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, butanolt 'agy izopentanolt) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. renzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A termikus itrendeződési reakcióhoz az N-alkilezett terméknek és íz izomer O-alkilezett terméknek az alkilezési reakcióban keletkező keverékét előzetes szétválasztás nélkül is relhasználhatjuk.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciójának befejeződése után a jelenlevő védett hidroxilcsoportokról a védőcsoportot önmagukban ismert módszerekkel lehasrthatjuk, majd a szabad hidroxilcsoportot szokásos halogénezőszerekkel (pl. tionil-kloriddal, foszfor-oxi-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal) reagáltatva Y helyén halogénatomot tartalmazó (Ha) általános képletű vegyületet kapunk.
A szabad hidroxilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel észterezhetjük — pl. a megfelelő sav-halogenidekkel - és ily módon Y helyén reakcióképes észtercsoportot — különösen egy korábbiakban tárgyalt szulfonsav-maradékot — tartalmazó (Ha) általános képletű vegyületekhez jutunk.
Λ (VI) általános képletű 1-fenil-l,2-dihidro-3Hindazol-3-on-származékok ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő (lásd pl. Synthesis/975, 633-648).
Az (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő pl. egy (X) általános képletű amin (mely képletben R5 jelentése a fent megadott) és a megfelelő di-(halogén-alkil)-amin reakciója útján; a reakciót az aminok alkilezésére szokásos módszerekkel hajthatjuk végre.
Az (1) általános képletű vegyületek vagy a korábbiakban említett közbenső termékek fenil-gyűrűjére vagy indazol-gyűrűjére bizonyos szubsztituenseket önmaguk3
188 590 bán ismert módszerekkel utólag bevihetünk, illetve más szubsztituensekre lecserélhetünk. így pl. az indazolgyűrííre önmagában ismert módon halogén-helyettesítőt vihetünk be utólag. Halogénezőszerként pl. klórt, bróN-klór-szukciniiuidct, N-klór-acetamidot stb. alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen antiallergiás hatást mutatnak. E vegyületek továbbá jól elviselhetők, toxicitásuk csekély, a gyógyászatilag hatásos és toxikus dózis közötti különbség nagy.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban allergiás eredetű betegségek — pl. hörgúti asztma vagy allergiás jrinitis — kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatjuk.
Az (1) általános képletű vegyületek antiallergiás hatását standard farmakológiai tesztekben kis állatokon igazoljuk. Így pl. az endogén mediátoroknak a sejtekből vagy baziofil leukocitákból történő, allergiás reakciókhoz vezető felszabadulását gátolják. Az alkalmazott dózis természetesen a hatóanyag aktivitásától, az alkalmazás módjától és a kezelendő egyed állapotától függ. Állatkísérletekben általában 0,05—75 mg/kg testsúly orális dózisokkal megfelelő eredményeket érünk el. Az (1) általános képletű új vegyületek specifikus gátló hatását az alábbiakban ismertetésre kerülő PCA-tesztben (passzív kután anafilaxis) patkányon határozzuk meg.
A passzív kután anafilaxia gátlását meghatározó tesztmódszer leírása [PCA-tcszt; lásd Arch. int. pharrnacology 252, (1981), 316 -326]. A teszt során felhasznált igEintiovoalbumin-szérum készítéséhez Mota [Immunology 7, (1964), 681] és Goose J. [Immunology 16, (1969) 749] módszere szerint 200—250 g súlyú Wistar-törzsbe tartozó hímpatkányokat 1 mg ovoalbumin és 1 ml Bordetella-Pertussis-szuszpenzió (VaxicoqR Merieux 3· 10!° organizmus/ml) s.c. befecskendezésével szenzibilizáluuk. Az állatokat 14 nap múlva elvéreztetjük és a vért centrifugáljuk. Az ily módon kapott antiszérumot 20 °C-on tároljuk.
A nem-szenzibilizált patkányok borotvált hátán négy különböző helyre 0,1-0,1 ml antiszérumot fecskendezünk a bőrbe. A teszt-vegyület oldatát vagy összehasonlítás céljából oldószert 72 óra múlva orálisan beadagolunk, majd 10 perccel később 5 nrg ovoalbumint és 5 mg kék színezőanyagot (Evans blue) adunk be i.p. 0,9 %-os nátiium-klorídos oldatban. Az állatokat 30 perc múlva leöljük és az antiszérunr befecskendezésének helyén kialakuló kék foltok átmérőjét megmérjük. A teszt-vegyület gátló hatását a keletkező kék folt nagyságából határozzuk meg.
A kapott eredményeket az I. Táblázatban foglaljuk össze. Az (I) általános képletű teszt-vegyületeket az előállítási példa száma alapján azonosítjuk.
I. táblázat
(I) általános képletű teszt-vegyület, példa száma P.C.A. gátlás ED50 mg/kg
12 22
18 25
17 17,9
19 11,5
15 10,6
20 7,5
21 19,2
49 15,5
32 6,6
26 22
28 5,7
29 14
Az (1) általános képletű vegyületek minimális toxikus dózisait egéren határozzuk meg. A teszt-vegyületeket orálisan beadagolva 300 mg/kg dózisig nem tapasztaltunk toxikus tüneteket.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos inért hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények pl. tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok lehetnek. A gaíenikus készítményeket önmagukban ismert módszerekkel és szokásos szilárd hordozóanyagok (pl. talkum, tejcukor vagy keményítő) vagy folyékony hígítóanyagok (pl. víz, zsíros olajok vagy folyékony paraffinok) felhasználásával állíthatjuk elő.
A gyógyászati készítmények adagolási egységenként általában 0,5-100 mg - előnyösen 0,5-25 mg - (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. Az alkalmazott dózis természetesen a kezelendő egyedtől és az adott eset követelményeitől függ. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak mint az orálisak.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiai mérésekkel — különösen az IR- és NMR-spektrum pontos analízisével - igazoljuk.
Az l-fenil-l,2-dihidro-3H-indazoI-3-on-vegyületek IRspektruma kb. 1700 cm’1-nél az 1,2-dibidro-3H-indazol3-on-gyűrű karbonil-abszorpciós sávjait mutatja, ugyanakkor mentes az lH-indazol-származékokban megfigyelt C=N sávoktól.
188 590 toluol, metikn-klorid és 15 %-os etanol elegyével eluálmk. Kitermelés: 15,9 g. Op.: 69 °C (etilacetát-hexán elegyből).
1. példa
1-fen11-2-(4 [4-(2-nietoxi-fenil)-piperazin-l -il]-butil>1,2-dihidio-3H-indazol-3-on előállítása
A) l-fenil-2-(4-bróm-butii)-2,3-dihidro-JHindazol-3-on előállítása
3,2 g nátrium és 100 ml vízmentes etanol oldatához keverés és a nedvesség kizárása közben 26 g í-fenil-1,2dihidro-3H-indazol-3-oti és 270 ml vízmentes etanol oldatát adjuk. Az elegyet 30 percen át 80 °C-on keverjük, majd lehűlés után 66 ml 1,4-dibróm-butánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az etanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot toluolban felvesszük, a toluolos oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 percen át 190210°C-on melegítjük, majd lehűlé' után éterben felvesszük. 19,1 g kristályos, 102-106 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk.
BJ 19,1 g l-fenil-2-(4-bróm-butil)-l ,2-dihidro3H-indazol-3-on
360 ml toluol, 11,7 g N-(2-metoxi-fcnil)-pipcrazin és 9 ml trietil-amin elegyét 72 órán át 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után vízzel mossuk, majd a szerves fázist 20 %-os sósavval extraháljuk. A savas fázist 50 ml toluollal egyszer extraháljuk, majd 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló bázist metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és oldószermentesítjük.
24,8 g nyers bázis marad vissza.
A maradékot éterben oldjuk és az oldatot sósavgázzal telített éterrel elegyítjük. A kristályosán kiváló dihidrokloridot szűrjük, majd etanolból kevés víz jelenlétében átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület dihidrokloridszemihidrátját kapjuk, kitermelés: 19,3 g, op.: 157— 161 °C.
A dihidroklorid-monohidrát 0,3 mól aceton 166168 °C-on olvad.
2. példa
-l'cnil-2-(3-[4(4-trifluor-mctil-fcml)-piperazin-l-iljpropil>-l ,2-dihidro-3H-indazol-3-on előállítása
AJ 1 -fen i !-2-(3-kl ór-propil)-1,2-dihidro-3H-indazol3-on előállítása feni!-1,2-dihidro-3H-indazol-3-on-nátriumsó oldatához. (melyet 29,6 g l-fcnil-1,2-diliidro-3H-indazol-3-on és 3.6 g nátrium 300 ml vízmentes etanolban végzett reakciójavai állítunk elő) 62 ml l-bróm-3-klór-propánt adunk és a reakcióelegyet 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot toluolban felvesszük, híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 40,5 g nyers cím szerinti vegyület marad vissza, amelyet tízszeres mennyiségű kovasavgélen. kromatografálunk és
B) l-fenil-2-[3(4-formil-piperazin-l-il)-propil]l,2-dihidro-3H-indazol-3-on előállítása
21.4 g l-fenil-2-(3-klór-propil)-l,2-dihidro-3H-indazol'-on, 22,7 g N-fornril-piperazin, 2,1 g kálium-bromid és 170 ml izopropanol elegyét 18 órán át visszafolyató fűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az izopropanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot éterben felvesszük. A toluolos fázist híg sósavval extraháljuk, a sósrvas extraktumot híg nátrium-hidroxid-oldattal megI igosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénUoridos fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 17,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
C) 1 -fenil-2-f 3-(piperazin-l -il)-propil ]-l ,2-dihidro3H-indazol-3-on előállítása
17.4 g, a B) bekezdés szerint előállított N-formilpiperazin-származékot 150 ml 1:1 arányú etanol-20 %-os sísav elegyben oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Ezután 2 órán át visszaf rlyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, és az etanolt víkuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet toluollal és híg nátrium-hidroxidoldattal elegyítjük, a toluolos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
12,6 g, 100—102°C-on olvadó kristályos cím szerinti v.’gyületet kapunk.
D) 1 -f e nil-2-<3-[4-(4-trifluor-me til-fenil)piperazin-1 -il]-propil>-1,2-dihidro-3Hindazol-3-on előállítása
13,6 g, a C) bekezdés szerint előállított piperazinszármazék, 100 ml dimetil-szulfoxid, 10 g 4-trifluoríretil-fenil-bromid és 10 g kálium-karbonát elegyét 16 ó án át 130°C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés u‘án vízzel és híg sósavval elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A sósavas fázist híg nátrium-hidroxid-oldattil meglúgosítjuk és toluollal extraháljuk. A toluolos extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 16 g cím szerinti vegyületet kapunk a szabad bázis alakjában.
3-49. példa
A 11. táblázatban felsorolt (I) általános képletű 1fcnil - 2 - [(piperazin - 1 - il) - alkil] - 1,2 - dihidro - 3H indazol-3-on-származékokat az 1-2. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő (Ha) általános képletű vegyületekből állítjuk elő.
A táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
Phen = fenil; HCI = hidroklorid; Thien = tienil; B = = bomlás: Pyr = piridil; Bázis — szabad bázis.
188 590
II. táblázat
Példa szama R; r3 R4 Z Rs Só Op.°C
3. 11 H H H n-( 3 H6 Phen 2HC1 199-204
4. H H H H n-C3H6 2-Cl-Phen Bázis olaj
5. H H II H ΐ'Ί 3He 4-CH3O-Phen 2HC1 213-215
6. H H H H n-C3H6 3-CF 3-Phen 2HC1 189-194
7. H H H H 11-ΓΛ 4-Cl-Phen 2HCI 211-213
X. II II II II n-C.,ll„ 3-( l-l’licn 21 KI 160-168
9. H 11 II H 11-(.4 ll8 3-Cl-Phen Bázis olaj
10. II H H H 11-C4 Hg 4-CHjO-Phen 2HC1 202-204
11. H H H H C2 h4 4-CH3O-Phen 2HC1.0,5H20 222-226
12. H H H H 11-C4 Hs Phen HC1 175-177
13. H H H II n-C3H6 2-CH3O-Phen HC1 130-195
14. II H H H n-CsHjo 4-F-Phen HC1 198-200
15. H H H H n-C3H6 4-F-Phen Bázis olaj
16. H II H 11 n-C4Il8 2-Cl-Phen HCI 120-125
17. II H H 11 n-C4H8 4-F-Phen HCI 157-160
18. H H H H n-C4H8 2-Pyr HCI 210-212
19. II H H H n-C3H6 2-Pyr HCI 210-212
20. II H H H n-C4 Hg 4-CH3-2-Pyr HCI 175-180
21. H H H H n-C3H6 4-CH3-2-Pyr HCI 169-170
22. H H H H 0---4 Hg 2-CH3-Phen HCI 195-200
23. H H H H n-ü4H8 2-Thien Bázis 110-115
24. II H H H n-C4HB 3-Thien Bázis olaj
25. 6-Cl H H II n-C4 H8 4-CH3-2-Pyr Bázis 110-112
26. 6-Cl H H H 11-7.4 Hg 2-CH3O-Phen 2 HCI 184-186
27. 6-Cl II H II ik4 Hg 4-F-Phen HCI 180-185
28. 5-CHjO II H H n-C4Hs 4-CH3-2-Pyr 2HCI-1H2O 180-185
29. 5-CÍF3O H H H n-„4Hg 2-CH3O-Phen Bázis 85-87
30. 5-CH3 H H H n-C3H6 2-Pyr Bázis 139-140
31. II H 2,6-di-CH3 H n-C4H8 Phen 2HCI-1H2O 160-162
32. II H 3-CF3 H n-C41 lg 4-CH3-2-Pyr 3HC1 150-155
33. 5-CH3 H 4 -Cl II n-C4 H8 2-CH3O-Phen 2HC1 158-160
34. 5-CH3 H 4-CH3O H n-C4H8 4-F-Phen Bázis olaj
35. H H H H Π-Ό4 Hg 3,4-O-C2H4-O-Phen Bázis olaj
36. H H H H n-C4 H8 3,4-O-CH2 O-Phen Bázis olaj
37. II H H H n C4 H8 4-Pyr Bázis 155-157
38. H H H H n-C4H8 3-Pyr Bázis olaj
39. II H H II 11 C4 Hg 2,6-di-CH3-Phen Bázis olaj
40. II H H H n C4 Hs 3,4-di-CH3-Phen Bázis olaj
41. H H H H n-C4 H8 4-OH-Phen Bázis olaj
42. H H H H n C4 Hg 4-CH3COO-Phen Bázis olaj
43. 11 H 3-CF3 H n C4 H8 4-F-Phen 2HC1 138-140
44. H H H H n C4 Hg 4-CH3O-3-Pyr Bázis olaj
45. H H H H n C4 Hg 4-Cl-2-Pyr Bázis olaj
46. 5,6-di-CH3O H H H n C4 Hg 4-CH3-2-Pyr 3HC1-1H2O 155-156
47. H H 4-CH3O H n C4 Hg 4-F-Phen Maleát 131-133
48. 5-F H H II n C4IIg 4-CH3-2-Pyr 2.5HC1 210-211
49. H H H H 11 C4Hg 5-CH3-2-Pyr 3HC1 175-180
-6188 590
50. pclda
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
l-fenil-2-<4-[4-(2-metoxi-fenil)-
piperazin-1 -ilj-buti!>-! ,2-dihidro-
3H-indazol-3 -011 25
Kukoricakeményítő 60
Tejcukor 130
Zselatin (10 %-os oldat) 6
A hatóanyagot, a kukoricakeinényítőt és a tejcukrot 10 %-os zselatin-oldattal elkeverjük. A kapott pasztát aprítjuk. A granulátumot megfelelő tálcán 45 °C-on szárítjuk.
A szárított granulátumot aprítógépen átvezetjük, majd keverőberendezésben az alábbi komponensekkel 2q összekeverjük:
Komponens Mennyiség,
Talkum 5
Magnézium-sztearát 5
Kukoricakeményitö 9 mg
A keverékből 240 mg súlyú tablettákat préselünk.
Szabadalmi igénypontok

Claims (9)

1. Eljárás (I) általános képletű ’-fenil-indazol-3-onszármazékok és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben 35
Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifiuor metil-csoport;
R4 jelentése liidrogétiatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; 45
Z jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen helyettesített piridilcsoport vagy tienilcsoport vagy (a) általános képletű, adott esetben helyettesített fenílcsoport, ahol 50
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport és
R7 jelentése hidrogénatom) azzal jellemezve, hogy valamely (Ila) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, R2, R3, R4 és Z jelentése a fent megadott és Y jelentése aminolitikusan lehasítható csoport) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Rs a fenti jelentésű), majd k vánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk vagy savaddíciós sójából felszabadítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R5 helyén valamely (rj általános képletű, adott esetben helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletekben Rj, R2, R3, R4, R6, R7 é‘ Z jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rs helyén helyettesí.etlen vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen helyettesített piridilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben Rí, R2, R3, R4 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás l-fenil-2-<4-[4-(4fl !or-fenil)-piperazin-l-il]-butiI)-l,2-dihidro-3H-indazol-3on és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás l-fenil-2-<4-[4-(2mstoxi-fenil)-piperazin-l-i!J-butil>-l,2-dihidro-3H-indazol3-on és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-fenil-2-<4-f4-(2piridil)-piperazin-l-il]-butil>-l,2-dihidro-3H-indazol-3-on és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás í-fenil-2-<4-[4-(5metil - 2 - piridil) - piperazin - 1 - il) - butil) - 1,2 - dihidro-3H-indazol-3-on és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rb R2 és R, helyén hidrogénatomot, R3 helyén a 3-helyzetben levő trifluor-metil-csoportot, Z helyén tetrametilén-csoportot és R5 helyén 4-metil-2-piridil-csoportot tartalmazó (I) ál alános képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen artiallergiás hatású készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljá'ássál előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R,-Rs és Z jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját m nt hatóanyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal és egyéb segédanyagokkal összekeverünk.
2 db ábra
-7(I)
188 5 )0
NSZO,,: C 07 1)403/06; C07!) 231/56; C 07!) 401/14; C 07 D 409/14 (H) ( Ha)
HN N —R \_/ (V)
-8188 59C
C07 D 403/06; C 07 D 231/56; C 07 D 401/14;
HU822676A 1981-08-20 1982-08-18 Process for producing 1-phenyl-indazol-3-one derivatives HU188590B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813132916 DE3132916A1 (de) 1981-08-20 1981-08-20 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188590B true HU188590B (en) 1986-04-28

Family

ID=6139714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822676A HU188590B (en) 1981-08-20 1982-08-18 Process for producing 1-phenyl-indazol-3-one derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4448777A (hu)
EP (1) EP0072961B1 (hu)
JP (1) JPS5839669A (hu)
AT (1) ATE14223T1 (hu)
AU (1) AU555080B2 (hu)
CA (1) CA1207774A (hu)
DD (1) DD202566A5 (hu)
DE (2) DE3132916A1 (hu)
DK (1) DK148806C (hu)
ES (1) ES8400743A1 (hu)
FI (1) FI73674C (hu)
HU (1) HU188590B (hu)
IE (1) IE53738B1 (hu)
IL (1) IL66579A (hu)
NO (1) NO158184C (hu)
NZ (1) NZ201642A (hu)
PH (1) PH18226A (hu)
PT (1) PT75354B (hu)
ZA (1) ZA825380B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3442860A1 (de) * 1984-11-24 1986-05-28 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL84944A (en) * 1987-01-19 1992-02-16 Ici Plc Pharmaceutical compositions containing 1,2-dihydro-3h-indazolone derivatives,some new such compounds and their preparation
US5041445A (en) * 1990-05-21 1991-08-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
US5227924A (en) * 1992-10-05 1993-07-13 Delbar Products, Inc. Horizontally adjustable rearview mirror
DE19821003A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Dresden Arzneimittel Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-dihydro-indazol-3-one mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2008141385A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620449C3 (de) * 1964-07-23 1974-02-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte Benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1948793A1 (de) * 1969-09-26 1971-04-01 Rhein Chemie Rheinau Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydroindazolen
US3994890A (en) * 1974-01-31 1976-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles

Also Published As

Publication number Publication date
US4537975A (en) 1985-08-27
ES515106A0 (es) 1983-11-01
ATE14223T1 (de) 1985-07-15
NZ201642A (en) 1985-01-31
FI822884L (fi) 1983-02-21
EP0072961B1 (de) 1985-07-10
IE822001L (en) 1983-02-20
PT75354A (en) 1982-08-01
IL66579A (en) 1985-11-29
DK372482A (da) 1983-02-21
ES8400743A1 (es) 1983-11-01
DD202566A5 (de) 1983-09-21
IL66579A0 (en) 1982-12-31
FI73674B (fi) 1987-07-31
AU8742582A (en) 1983-02-24
US4448777A (en) 1984-05-15
JPH0377191B2 (hu) 1991-12-09
PT75354B (en) 1984-08-01
DE3132916A1 (de) 1983-03-03
NO158184B (no) 1988-04-18
JPS5839669A (ja) 1983-03-08
DK148806C (da) 1986-03-24
FI73674C (fi) 1987-11-09
DE3264661D1 (en) 1985-08-14
DK148806B (da) 1985-10-07
AU555080B2 (en) 1986-09-11
FI822884A0 (fi) 1982-08-19
PH18226A (en) 1985-04-30
CA1207774A (en) 1986-07-15
IE53738B1 (en) 1989-02-01
ZA825380B (en) 1983-05-25
NO822828L (no) 1983-02-21
EP0072961A1 (de) 1983-03-02
NO158184C (no) 1988-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4680296A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU196058B (en) Process for producing new piperidine-methanol derivatives
HU221193B1 (en) Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them
JP2000512646A (ja) ５ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのスルホンアミド誘導体
CS223977B2 (en) Method of preparation of the chinazoline derivatives
CZ116194A3 (en) 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes, pharmaceutical preparation containing them and process for preparing said compounds
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
JPH0267274A (ja) （アザ）ナフタレンスルタムの誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している組成物
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
HU188590B (en) Process for producing 1-phenyl-indazol-3-one derivatives
JPH02503200A (ja) １，４‐ベンゾオキサジン及び１，４‐ベンゾチアジンの新規誘導体とそれらの製造方法
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US4247549A (en) Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity
JPH09505274A (ja) 抗炎症剤、抗アレルギー剤および免疫変調剤としての４−アルキルアミノ−１−フェノキシアルキルピペリジン
US3988456A (en) 1,2-Diphenylethanolamine derivatives and their salts and the preparation thereof
US4650798A (en) Antiarrhythmic 2,2-dialkyl-1-(aminoalkyl)-spiro[chroman-4,4&#39;-imidazolidine]-2&#39;,5&#39;-diones
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
HUT61966A (en) Process for producing new phenylalkyl aminoalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH04234359A (ja) １−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途
US3691176A (en) 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines
JPH0320259A (ja) 新規ピロリドン誘導体、その製造方法とこれを含む薬剤組成物
CA1210763A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS62267269A (ja) ピラゾ−ル−３−アミン類

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee