FI73674B - Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenylindazol-3-on-foereningar. - Google Patents
Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenylindazol-3-on-foereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73674B FI73674B FI822884A FI822884A FI73674B FI 73674 B FI73674 B FI 73674B FI 822884 A FI822884 A FI 822884A FI 822884 A FI822884 A FI 822884A FI 73674 B FI73674 B FI 73674B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- halogen
- formula
- compounds
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
7 3 6 7 4
Menetelmä ja välituote farmakologisesti arvokkaiden 1- fenyyli-indatsoli-3-oni-yhdisteiden valmistamiseksi Förfarande och mellanprodukt för framställning av farmakologiskt värdefulla 1-fenylindazol-3-on- föreningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä ja välituote' uusien 2- piperatsinyylialkyyli-1-fenyyli-indatsoli-3-oni-yhd isteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi. L-fenyyli-2-(3-kloorioro-pyyli)-1,2-dihydro-3H-indatsoli-3-onien valmistus on tunnettua L. Baiocchin et ai. (Svnthesis, 1978, 633...648) lii-i ndatsol i- 3- olien ja 1,2-dihydro-3H-indatsoli-3-onien parissa tekemästä työstä .
Keksinnön perustana on ollut tavoite kehittää menetelmä uusien farmakologisesti arvokkaiden 2-asemaansa substituoitujen 1-fe-nyyli-indatsoli-3-oni-yhdisteiden valmistamiseksi.
Todettiin nimittäin, että keksinnön mukaan valmistetuilla uusilla 1-f en vvl i - indatsol i-3-oni-yhdistci 1 !.ä on arvokkaita farmakologisia, erityisen selviä antiallerqisia ominaisuuksia, samoin tämän ohell a myös kardi ovaskuläär isiä ja psykofarmakologisia ominaisuuksia. Lisäksi niillä on edullinen vaikutus-profiili, jonka terapeuttinen leveys on hyvä ia toksisuus alhainen. Näiden ominaisuuksini johdosta uudet yhdisteet soveltuvat lääkeaineiksi käsiteltäessä allergisia sairauksia, kuten esimerkiksi allergiseksi todettua astmaa tai heinänuhaa.
Tämä keksintö koskee näin ollen menetelmää uusien, yleisen kaavan I mukaisten l-fenyyli-indatsoli-3-oni-yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi 73674 i r3 yJ> *% jossa kaavassa R]_ on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai trifluorimetyyli, R2 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, R3 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai trifluorimetyyli, R4 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, Z on 2...6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä R5 on pyridyyli, joka on substituoitumaton tai monosubstituoitu alemmalla alkyyiilla, halogeenilla tai alemmalla alKoks^i_la, tai se on mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä a f7
Ry -<r jossa kaavassa R(, on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, trifluorimetyyli tai alempi alkanoyylioksi, R7 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, tai r6 ia r7 ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmän.
Mikäli kaavan I mukaisissa yhdisteissä substituentit R4 ja ryhmään R5 kuuluvat substituentit sisältävät alemman alkyy-liryhmän, tämä voi olla suora tai haaroittunut ja sisältää 73674 erityisesti 1...4 hiiliatomia. Näin ollen erityisesti metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli tai tert.-butyyli, edullisesti metyyli, etyyli-, n-propyyli ja isopropyyli tulevat kysymykseen. Erityisesti fenyylirenkaiden ollessa disubs-tituoituja metyyli tai etyyli, erityisesti metyyli ovat alkyy-liryhminä edullisia. Pienimolekyylisinä alkoksisubstituenttei-na ovat edullisesti metoksi- tai etoksiryhmä.
Halogeenisubstituentteina tulevat kysymykseen erityisesti fluori, kloori tai bromi. Mikäli R^ on trifluorimetyyli, R2 on edullisesti vety. Halogeeni- ja/tai alkyyli- tai ja/tai alkok-sisubstituentteja käytettäessä on mono- tai disubstituutio tarkoituksenmukaista. 5- ja 6-asema ovat edullisia substituen-teille Rj ja R2. Monosubstituutio on edullinen, mikäli fenyy-liryhmä a on substituoitu trifluorimetyyli1lä. Mikäli käytetään halogeeni- ja/tai alkyyli- tai ja/tai alkoksisubstituent-teja, mono- tai disubstituutio on tarkoituksenmukaista.
Ryhmä Z on suora tai haaroittunut, 2...6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju, edullisesti alkyleeniketju, jossa on 2...4 hiiliatomia.
Siinä tapauksessa, että R5 on pyridyyliryhmä, tämä voi olla sitoutuneena muuhun molekyyliin 2-, 3- tai 4-, edullisesti 2-asemastaan. Pyridyyliryhmä voi olla substituoimaton tai substituoitu edellä mainituilla substituenteilla, erityisesti alemmalla alkyylillä tai alkoksilla, edullisesti metyylillä tai netoksilla.
Keksinnön mukaan saadaan uusia, kaavan I mukaisia 1-fenyyli-indatsoii-3-oni—yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja siten, että sinänsä tunnetulla tavalla a) annetaan kaavan Ila mukaisten yhdisteiden 4 7 3 6 7 4 n
R--ί- i] Vz-Y
4 I iia *-0 4 jossa kaavassa R]_, R2 r R3 , R4 ja Z ovat edellä esitetyn mukaisia ja Y on aminolyyttisesti poistettava ryhmä, reagoida kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa m(^ ^-r3 v jossa kaavassa R5 on edellä esitetyn mukainen, tai b) kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi vfX>-Ov R2 ! P _Ιβ R3 U/ li Τ' jossa kaavassa Z, Rj , R2, R3 ja R4 ovat edellä esitetyn mukaisia ja R5' on substituoitu fenyyliryhmä a'
V
~ö
II
5 73674 lossa kaavassa Rg ' on orto- tai para-asemassa sijaitseva CF3, annetaan kaavan III mukaisten yhdisteiden
«Γ I
ν-ό *4 jossa kaavassa R3, R2, R3, R4 ja Z ovat edellä esitetyn mukaisia, reagoida kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa , -/V6' jossa kaavassa Rg " on edellä esitetyn mukainen ja U on halo-geen i, ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet hap-poadditiosuoloikseen tai happoadditiosuolat muutetaan vapaiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan Ha mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa menetelmävaihtoehdon a) mukaan voidaan suorittaa tavanomaisten, amiinien alkyloinnissa käytettyjen menetelmien mukaan.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 50 ja 150 °C:n, erityisesti 90 ja i 50 °C:n välisissä lämpötiloissa, emäksisissä olosuhteissa. Kaavan Ha mukaisten yhdisteiden aminolyyttisesti poistettavana ryhmänä tulevat kysymykseen erityisesti kloori, bromi tai jodi, edullisesti kloori tai bromi, samoin kuin myös orgaaniset sulf onihaoootähtc04: , erityisesti alempien ai kaan i suit onihappo- 73674 jen, kuten esim. metaanisulfonihapon tai etaanisulfonihapon tai aromaattisten sulfonihappojen, erityisesti bentseenisulfo-nihappojen tai alemmalla alkyylilla substituoitujen bentseeni-sulfonihappojen, esim. tolueenisulfonihapon, tai halogeenilla substituoitujen bentseenisu 1fonihappojen, kuten esim. bromi-bentseenisulfonihapon, tähteet. On tarkoituksenmukaista suorittaa reaktio käytetyissä reaktio-olosuhteissa inertissä orgaanisessa liuottimessa. Esimerkkeinä sopivista liuottimista mainittakoon aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, sykliset eetterit kuten dioksaani, dimetyyli-formamidi, 1,3-dimetyy1i-2-imidatsolidinoni, heksametyylifos-forihappotriamidi , sulfolaani, dimetyylisulfoksidi, tetrame-tyylikarbamidi tai alemmat alkanolit kuten esimerkiksi isopen-tanoli. Haluttaessa voi kaavan Ila mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtua kuitenkin ilman liuotinta sulatteessa. Reaktio voidan suorittaa tarkoituksenmukaisesti lisäämällä orgaanista tai epäorgaanista emästä. voidaan kuitenkin myös käyttää ylimäärin kaavan V mukaista yhdistettä sellaisenaan emäksenä. Sopivia epäorgaanisia emäksiä ovat erityisesti alkalimetallikarbonaatit tai -bikarbonaa-tit, kuten natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti tai kaliumkarbonaatti. Orgaanisiksi emäksiksi soveltuvat tertiääriset orgaaniset amiinit, erityisesti alemmat tertiääriset alkyyli-amiinit kuten trietyyliamiini, n-tripropyy1iamiini, n-tribu-tyyliamiini tai 1,4-dimetyylipiperatsiini.
Mikäli kaavan Ila tai V mukaisilla yhdisteillä on substituent-tina vapaita hydroksyy1iryhmiä, nämä on tarkoituksenmukaista varustaa reaktion ajaksi sinänsä tunnetulla tavalla suojaryb-mällä. Sopivia, reaktion jälkeen helposti poistettavia suoja-ryhmiä on mainittu teoksessa E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Preaa (1971). Esimerkiksi eetterit, erityisesti tetrahydropyranyylieetteri, soveltuvat hydroksyy-1ifunktionaalisuuden suojaukseen. Nämä suojaryhmät voidaan poistaa reaktion jälkeen uudelleen helposti tunnetulla tavalla .
Il 7 73674
Kaavan III mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa voi tapahtua samoin sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisissa, amiinien alkyloinnissa käytettävissä olosuhteissa, esimerkiksi olosuhteissa, joiden on mainittu edellä vallitsevan kaavan Ha mukaisten yhdisteiden reagoidessa kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa. Substituoidut halo-genoidut fenyvli yhdisteet ovat riittävästi aktivoituneita toisen substituentin läsnäollessa kyetäkseen reagoimaan kaavan III mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan erottaa reaktioseoksesta ja puhdistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Happoadditiosuolat voidaan muuttaa tavanomaisella tavalla vapaiksi emäksiksi ja nämä voidaan muuttaa haluttaessa tunnetulla tavalla farmakologisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi soveltuvat esimerkiksi niiden suolat kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fos forihapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, bentseen i su 1 f onihapon, p-tolueenisulfonihapon, sitruunahapon, etikkahapon, maitohapon, meripihkahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, omenaha-oon, viinihapon, bentsoehapon, fenyylietikkahapon tai manteli-hapon kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät 2 tai, mikäli R5 on mahdollisesti substi tuoitu pycidyyliyhdiste, myös 3 emäksistä keskusta, j a ne voivat näin ollen muodostaa happoadd iti osuolo-ja 1, 2 tai 3 happoekvivalentin kanssa. Farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen soveltuvat erityisesti yksiemäksisot suolat. Suolat, joissa on useita ekvivalentteja happoa, voidaan muuttaa haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla yksiemäk-sisiksi suoloiksi, esim. muuttamalla ensin emäs ylimäärää käyttämällä vapaaksi emäkseksi ja antamalla emäksen tämän jälkeen reagoida ekvivalentin happomäärän kanssa.
73674
Keksinnön mukaiset kaavan I esittämät yhdisteet, joissa Z on haaroittunut alkyleeniryhmä, saadaan synteesissä rasemaatti-muotoinaan. Tämän keksinnön suojapiiriin kuuluvat näiden yhdisteiden raseemiset seokset sekä myös optisesti aktiiviset muodot. Optisesti aktiiviset yhdisteet voidaan erottaa rasee-misista seoksista sinänsä tunnetulla tavalla antamalla niiden reagoida sopivien optisesti aktiivisten happojen, kuten esimerkiksi viinihapon, 0,0'-dibentsoyyliviinihapon , manteliha-pon, di-0-isopropylideeni-2-okso-L-gulonihapon kanssa ja kiteyttämällä tämän jälkeen näin saadut suolat fraktioivasti optisesti aktiivisina antipodeinaan (ks. esim. Tetrahedron 33 (1977), sivut 2725...2736).
Kaavan II mukaisia yhdisteitä ei ole kirjallisuudessa kuvattu vielä tähän mennessä lukuunottamatta sellaisia yhdisteitä, joissa R^ ...R4 ovat vetyjä ja ryhmä Z-Y" on Cl-propyyli tai Cl-etyyli. Ne ovat uusia, arvokkaita välituotteita farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden, esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada sinänsä tunnetulla tavalla siten, että annetaan yleisen kaavan VI mukaisten 1-fenyyli-1,2-dihydro-3H-indatsoli-3-oni-yhdisteiden
4 I VI
Rj~"0 *{ jossa kaavassa R]_, R2, R3 ja R4 ovat edellä esitetyn mukaisia, reagoida kaavan VII mukaisten yhdisteiden kanssa il 73674 9
Υ-Ζ-Υ' VII
jossa kaavassa Z ja Y ovat edellä esitetyn mukaisia ja Y' on suojattu hydroksiryhmä tai aminolyyttisesti poistettavissa oleva ryhmä Y. Aminolyyttisesti poistettavana ryhmänä Y tulevat kysymykseen erityisesti kloori, bromi, jodi tai reaktiiviset happotähteet, esimerkiksi edellä mainitut orgaaniset sul-fonihappotähteet. HydroksyyliCunktionaalisuuden suojaukseen reaktion aikana voidaan käyttää tavallisia suojaryhmiä kuten esimerkiksi eetteriä, erityisesti tetrahydropyranyylieetteriä. Sopivia hydroksiryhmän suojaryhmiä, jotka voidaan poistaa jälleen helposti reaktion päätyttyä sinänsä tunnetulla menetelmällä, on mainittu esim. teoksessa E. McOmio "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London 1971, r,. 95ff .
Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, joka on inerttiä reaktio-olosuhteissa, 0 °C:n ja liuottimen kiehumis-lämpötilan välisissä lämpötiloissa. Yleensäkin ovat edullisia 0 °C:n ja 100 °C:n väliset lämpötilat. Liuottimiksi soveltuvat esimerkiksi alemmat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, iso-propanoli, butanoli tai tert.-butanoli, mutta myös aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni tai tolueeni, dimetyylιformami-di, sulfolaani, heksametyylifosforihappotriamidi, tetrametyy-likarbamidi tai sykliset eetterit, kuten esim. dioksaani tai tetrahydrofuraani.
1-fenyyli-l , 2-d i h ydro-3 H-indatsoli-3-oni-yhdisteiden ai kai i-metallisuoloina tulevat kysymykseen litium-, natrium- tai kaiiumsuolat, edullisesti natriumsuola, jotka voidaan saada in situ antamalla kaavan VI mukaisten yhdisteiden reagoida alka- 1 i me t ai 1 i a 1 koh olaa 11 ien tai -hydridien kanssa. Alkyloitaessa kaavan VI mukaisia 1-fenyyli-l, 2-dihydr o-3H-indatsol i-3-on i-yhdisteitä kaavan VII mukaisten yhdisteiden kanssa saadaan yleensä toivotun N-alkyloidun tuotteen ja sen kanssa isomeeri-sen O-alkyloidun tuotteen seoksia. Näistä seoksista voidaan N-alkyloitu tuote erottaa kromatograafisesti tai kiteyttämällä .
10 73674 O-alkyloidut sivutuotteet voidaan muuttaa yksinkertaisen kuumennuksen avulla vastaaviksi N-alkyloiduiksi tuotteiksi. Muu-toslämpötila on tarkoituksenmukaisesti 60 ja 200 °C:n välillä. Muuttaminen voidaan suorittaa haluttaessa inertin liuottimen läsnäollessa tarkoituksenmukaisesti liuottimen kiehumislämpö-tilassa. Sopivia liuotinaineita ovat esim. annetulla alueella kiehuvat alemmat alkoholit, esimerkiksi metanoli, butanoli tai isopentanoli, tai aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni. Termistä muutosreaktiota varten voidaan myös alkyloinnissa saostuvat N-alkyloidun tuotteen ja edellisen kanssa isomeerisen O-alkyloidun tuotteen seokset käyttää sellaisenaan jatkossa ilman edeltävää erotusta.
Kun kaavan VI mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan VII mukaisten yhdisteiden kanssa on päättynyt, voidaan suojattu hydrok-siryhmä jälleen vapauttaa sinänsä tunnetun menetelmän mukaan ja se voidaan saattaa reagoimaan tavallisten halogenointiai-neiden, kuten esimerkiksi tionyylikloridin, fosforyylikloridin tai fosforitribromidin kanssa, jolloin saadaan kaavan Ila mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa Y on halogeeni; tai vapautettu hydroksiryhmä voidaan esteröidä sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi antamalla niiden reagoida vastaavien happohalogenidien kanssa, jolloin saadaan kaavan Ila mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa Y on reaktiivinen esteriryhma, erityisesti jokin edellä mainituista sulfonihapporyhmistä.
Kaavan III mukaisia yhd isteitä ei ole kuvattu vielä tähän mennessä kirjallisuudessa, ja ne ovat uusia arvokkaita välituotteita farmakologisesti aktiivisten, esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan saada sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan esimerkiksi antamalla kaavan Ila mukaisten yhdisteiden reagoida piperatsiiniy1imäärän kanssa. Reaktio voidaan suorittaa sinänsä tavanomaisten, amiinien alkyloinnissa käytettyjen menetelmien mukaan, esimerkiksi
II
11 736 7 4 olosuhteissa, jotka vallitsevat edellä kuvatussa reaktiossa kaavan Ha mukaisten yhdisteiden reagoidessa kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan saada myös kaavan VIII mukaisista yhdisteistä r’-<X)-z-0-q vm «Γ i
rHD
K
jossa kaavassa R^ , R2, R3, R4 ja Z ovat edellä esitetyn mukaisia ja Q on amiinin suojaryhmä, poistamalla amiinin suojaryhmä sinänsä tunnetulla tavalla. Amiinisuojaryhminä tulevat kysymykseen sinänsä tunnetut tavalliset, amiinin suojauksessa käytetyt suojaryhmät, esimerkiksi hydrolyyttiset poistettavat asyyliryhmät tai hydrogenolyyttisesti poistettavat bentsyyli-ryhmät. Sopivia suojaryhmiä on mainittu esim. teoksessa E. McOmie "Protective Groups in Organic Ohemistry", Plenum Press, (1971) London s. 44ff. Erityisesti soveltuvat formyyliryhmät ja alemmat karbalkoksisuojaryhmät. Nämä voidaan poistaa sinänsä tunnetulla tavalla happaman tai emäksisen hydrolyysin avulla. Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan saada sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi antamalla kaavan Ha mukaisten yhdisteiden reagoida kaavan IX mukaisten yhdisteiden kanssa
hQ-q K
12 736 74 jossa kaavassa Q on edellä esitetyn mukainen. Reaktio voi tapahtua tavallisten, amiinien alkyioinnissa käytettyjen menetelmien mukaan, esimerkiksi reaktio-olosuhteissa, joiden on kuvattu edellä vallitsevan kaavan Ha mukaisten yhdisteiden reagoidessa kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa.
Yleisen kaavan VI mukaiset 1-fenyyli-l,2-dihydro-3H-indatsoli- 3-oni-yhdisteet ovat tunnettuja tai näitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan (ks. esim. Synthesis, 1978, 633...648).
Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkiksi antamalla kaavan X mukaisten amiinien
H2-N-R5 X
jossa, kaavassa R5 on edellä esitetyn mukainen, reagoida vastaavien di(halogeenialkyyli)amiin ien kanssa tavallisissa, amiinien alkyioinnissa käytetyissä olosuhteissa.
Haluttaessa voidaan muutamia fenyylirenkaissa tai indatsoli-rakenteessa olevia substituentteja lisätä sinänsä tunnetulla tavalla jälkikäteen kaavan I mukaisiin yhdisteisiin tai edellä mainittuihin välituotteisiin. Substituentit voidaan myös vaihtaa johonkin toiseen substituenttiin. Näin ollen voidaan esimerkiksi liittää halogeenisubstituentteja indatsoli-systeemiin jälkeen päin sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Halogenointiai-neita, kuten klooria, bromia, N-kloorisukkiini-imidiä, N-kloo-riasetamidia tai N-bromisukkiini-imidiä käyttämällä saadaan vastaavia halogenoituja yhdisteitä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat erinomaisia mielenkiintoisten farmakologisten ominaisuuksien ansiosta, ja niillä on etenkin antiallergisia vaikutuksia. Tämän lisäksi näillä yhdisteillä 11 13 7 3674 on hyvä soveltuvuus vain vähäisen toksisuuden ansiosta ja niillä on erityisesti suuri terapeuttisesti vaikuttavan ja toksisen annoksen välinen ero.
Antiallergisten vaikutustensa johdosta kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat soveltuvat allergisten sairastumistapausten kuten esim. keuhkoastman ja heinänuhan hoitamiseen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antiallergiset ominaisuudet voidaan osoittaa farmakologisilla pieneläimille tehdyillä standarditesteillä. Yhdisteillä on esimerkiksi inhiboivia vaikutuksia syöttösoluista peräisin olevien endogeenisten välittäjäaineiden allergisiin reaktioihin johtavaa vapautumista tai basofiileja leukosyyttejä vastaan. Käytettävät annokset vaihtelevat luonnollisesti kulloinkin käytetyn aineen tyypin mukaan, antotavan ja hoidettavan tilan mukaan. Yleensä saadaan kuitenkin tyydyttäviä tuloksia eläinkokeissa annettaessa p.o. 0,05 ja 75 mg kg ruumiinpainoa kohden. Tällöin uudet yhdisteet saavat aikaan rotilla spesifisen ehkäisevän vaikutuksen seu-raavassa kuvatussa PCA-testissä (Passive Cutane Anaphylaxie).
Ihon passiivisen anafyiaksian ehkäisyn määrityksessä käytetyn testimenetelmän kuvaus (PCA-testi katso Arch. int. pharmacology 252 (1981) 316...326).
Testissä käytetyn TgE-antiovalbumiiniseerumin valmistamiseksi Motan (Immunology 7, (1964) ja J. Coosen (Immunology 16 (1969) 749) mukaan herkistettiin koiraspuolisia 200...250 g:n painoisia Wistar-rottia antamalla niille s.c. injektio, joka sisälsi 1 mg ovalbumiinia ja 1 ml Bordetella-Pertussis-suspensiota (Vaxicoq Merieux 3xl010 organismia/ml). 14 vuorokauden kuluttua eläinten veri otettiin talteen ja sentrifugoitiin. Näin saatua antiseerumia säilytetään 20 °C:ssa.
Herkistämättömien eläinten puhtaaksi ajettuun selkään injisoi-daan neljään eri kohtaan kuhunkin 0,1 ml antiseerumia ihon kautta. 72 tunnin kuluttua annetaan test ivhd i steen liuosta tai i4 73674 vertailun vuoksi pelkästään liuotinainetta suun kautta ja 10 minuuttia myöhemmin 5 mg ovalbumiinia ja 5 mg sinistä väriainetta (Evans Blue) 0,9 t NaCl-1iuoksessa i.p. 30 minuutin kuluttua eläimet tapetaan ja määritetään antiseerumilla inji- soituihin kohtiin syntyneiden sinisten täplien halkaisijat.
Testiaineen ehkäisevä vaikutus määräytyy esiintyvien sinisten läikkien koon perusteella.
Seuraavassa taulukossa on esitetty edel ä kuvatussa testissä saadut tulokset. Kaavan I mukaisille yhdisteille annetut esi-merkkinumerot viittaavat jäljellä oleviin valmistusesimerkkei-hin.
Kaavan I mukainen P.C.A. Ehkäisy koeaine, esimerkki nro_ED s n mg/kg 12 22 18 25 17 17,9 19 11,5 15 10,6 20 7,5 21 19,2 49 15,5 32 6,6 26 22 28 5,7 29 14 47 10,9
Toksisen minimiannoksen määritys hiirellä. Annettaessa suun kautta edellä mainittuja aineita annoksina, jotka ylsivät 300 mg/kg, ei voitu todeta minkäänlaisia toksisia oireita.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmakologisesti sopivia suoloja voidaan sisällyttää ’ääkeaineina galeenisiin valmisteisiin, kuten esim. tabletteihin, kapseleihin, peräpuikkoihin tai liuoksiin. Nämä galeeniset valmisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan käyttämällä
II
15 7 3 6 7 4 tavallisia kiinteitä kantoaineita kuten esim. talkkia, maitosokeria tai tärkkelystä tai nestemäisiä ohennusaineita kuten esim. vettä, rasvaöljyjä tai nestemäisiä parafiineja.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät noin 0,5...100 mg, edullisesti 0,5...25 mg aktiivista ainetta yksittäisannosta kohden. Käytettävä annostus sopeutetaan luonnollisesti hoidettavan spesieksen ja henkilökohtaisten vaatimusten mukaisesti. Parenteraa-liset valmisteet sisältävät yleensä vähemmän aktiivista ainetta kuin oraalisesti annettavat preparaatit.
Seuraavat esimerkit kuvaavat uusien, kaavan l mukaisten yhdisteiden sekä uusien välituotteiden valmistusta tarkemmin, rajoittamatta kuitenkaan millään tavalla keksinnön laajuutta.
Uusien yhdisteiden rakenteet varmistettiin spektroskooppisten tutkimusten, erityisesti tarkan TR- ja NMR-spoktrianalyysin avulla.
1-fenyyli-1,2-dihydro-3H-indatsoli-3-oni-yhdistei1la on IR- spektreissä n. 1700 cm“^:n kohdalla 1,2-dihydro-3H-indatsoli- 3-oni-renkaan karbonyyli-absorptiopiikki, ja niiltä puuttuu C = N-pi ikit, jotka voidaan havaita I H-indatsolijohdannaisilla.
Esimerkki 1 1-fenyy!i-2-(4-(4-i2-metoksi fenyvli)-pipera tsi ini-l-yyli)- but.yyl i ) -1 , 2-di hydr o- 3H-.inda tsol i-3-oni A) 1-fenyyli-2-(4-bromibutyyli)-l,2-dihydro-lH-indatsoli-3- oni. Liuokseen, jossa on 3,2 g natriumia 100 mlrssa absol. etanolia, lisätään sekoittaen ja kosteus poissulkien liuos, jossa on 26 g 1-fenyyli-l,2-dihydro-3H-indatsoli-3-onia 270 ml:ssa absol. etanolia. Seosta lämmitetään 30 min. 80 °C:ssa, sen jäähdyttyä lisätään 66 ml 1 ,4-dibromibutaania ja kuumennetaan tämän jälkeen 3 tuntia palautusjäähdyttimessä. Tämän jälkeen etanoli tislataan pois alipaineessa, jäännös otetaan tolueeniin, toiueeni1i uos pestään laimealle natriumhydroksidi- 16 73674 liuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännöstä kuumennetaan 30 minuuttia 190...210 °C:ssa ja se otetaan eetteriin, kun se on jäähtynyt. Saadaan 19,1 g kiteistä ainetta, jonka sulamispiste on 102...106 °C.
B) 19,1 g l-fenyyli-2-(4-bromibutyyli)-1,2-dihydro-3H-indat-soli-3-onia, 11,7 g N-(2-metoks i fenyyli) piper ats i i n i a ja 9 ml trietyyliamiinia kuumennetaan 360 ml:ssa tolueenia 72 tuntia 100 °C:ssa. Re a ktioiiuoksen jäähdyttyä se pestään vedellä ja tämän jälkeen orgaanista faasia uutetaan 20 %:isella suolahapolla. Hapan faasi huuhdotaan kerran 50 ml:lla tolueenia ja tehdään sitten 50 %:isella natriumhydroksidi1iuokse 1 la jäällä jäähdyttäen alkaaliseksi. Erottunut emäs otetaan metyleeniklo-ridiin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaati1 la , suodatetaan, ja vapautetaan liuottimesta. Jäännökseksi saadaan 24,8 g raakaa emästä.
Jäännös liuotetaan eetteriin, liuokseen lisätään HCl-kaasulla kyllästettyä eetteriliuosta. Dihydrokloridi erottuu tällöin kr i s t ai 1 isena. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanolista lisäämällä vähän vettä. Saadaan 19,3 g otsikossa mainitun yhdisteen dihydrokloridi-hemihydraattia.
Sp: 157...161 °C
Dihydrokloridi-monohydraatti, jossa on 0,3 mol asetonia, sulaa 168 ...188 °C:ssa.
Esimerkki 2 l-fenyyli-2-(3-(4-(4-trifluorimetyylifenyyli)piperatsiini-1-yyli)-propyyli}-1,2-dihydro-3H-indatsoli-3-oni A) 1-fenyyli-2-(3-kloor ipropyyli)-1,2-dihydro-3H-indatsoli-3-oni. 1-fenyyli-l,2-dihydro-3-H-indatsoli~3-onin natr iumsuolan liuokseen (valmistettu 29,6 g:sta 1-fenyyli-l,2-dihydro-3H-in-datsoli-3-onia ja 3,6 g:sta natriumia 300 ml:ssa absol. etanolia) lisätään 62 ml 1-bromi-3-klooripropaania ja kuumennetaan 17 tuntia palautus jäähdyttimessä . Etanoli tislataan alipaineessa pois, jäännös otetaan tolueeniin ja pestään laimealla
II
17 73674 natr iumhydroksidiliuoksella ja vedellä. Kun liuos on kuivattu natriumsulfaatilla, se haihdutetaan alipaineessa. Jäännökseksi jäävä raaka l-fenyyli-2-(3-klooripropyyli)-1,2-dihydro-3H-in-datsoli-3-oni (40,5 g) kromatogarafoidaan kymmenkertaisella oi ihappogeelimäärällä käyttäen eluenttina tolueenin, metylec-nikloridin ja 15 %:n etanolin seosta.
Saadaan 15,9 g.
Sp: 69 °C (etyyliasetaatti/heksaani) B) l-fenyyli-2-(3-(4-formyylipiperatsiini-l-yyli)-propyyli)- 1,2-d ihydro-3H-indatsoii-3-oni 21.4 g l-fenyyli-2-(3-klooripropyyli)-1,2-dihydro-3H-indatso-li-3-onia, 22,7 g N-formyylipiperatsiinia ja 2,1 g kaliumbro-midia kuumennetaan 170 ml:ssa isopropanolia 18 tuntia palautus jäähdyttimessä. Tämän jälkeen isopropanoli tislataan pois alipaineessa ja jäännös otetaan tolueeniin. Tolueenifaasi uutetaan laimealla suolahapolla, suolahappopitoinen ekstrakti tehdään natriumhydroksidiliuoksella alkaaliseksi ja uutetaan metyleenikloridillä. Metyleenikloridifaasi pestään neutraaliksi ja kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Saadaan 17,4 g 1-f enyyli-2- {3- (4-f or myyl ipiper at s i ini-1-yyli)-propyyli)-1,2-dihvdro-3H-indatsoli-3-onia.
C) l-fenyyli-2-(3-(piperatsiini-l-yyli-propyyli))-1,2-dihydro-3H-indatsoli-3-oni 17.4 g edellä (kohta 2 B) saatua N-formyylipiperatsiinijohdannaista liuotetaan 150 ml:aan seosta, jossa on 1:1 etanolia ja 20 % suolahappoa, ja liuos jätetään seisomaan yön yli huoneenlämmössä. Tämän jälkeen kuumennetaan vielä 2 tuntia palautus-jäähdyttimessä ja etanoli tislataan pois alipaineessa. Jäännöksenä jäävään raakaan, otsikossa mainittuun yhdisteeseen lisätään tolueenia ja laimeaa natriumhydroksidiliuosta, tolu-eenifaasi pestään vedellä, kuivataan natriumsui faati1la ja haihdutetaan vakuumissa.
Saadaan 12,6 g kiteytynyttä tuotetta, jonka sulamispiste on 100...102 °C.
18 7 3 6 7 4 D) 1-fenyyli-2-(3-(4-(4-tr ifluor imetyyli fenyyli)piperatsiini- 1-yyli)-propyyli)-1,2-dihydro-3H-indatsoli-3-oni 13,6 g kohdassa 2 C kuvattua piperatsiinijohdannaista ja 10 g 4-trifluorimetyylifenyylibromidia kuumennetaan 100 nl:ssa dimetyylisulfoksidia 10 g:n kaliumkarbonaattia läsnäollessa 16 tuntia 130 °C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä siihen lisätään vettä ja laimeaa suolahappoa ja seosta uutetaan metyleeniklo-ridilla. Suolahappopitoinen faasi tehdään alkaaliseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan tolueenilla. Tolueeniekstraktit pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Saadaan 16 g l-fenyyli-2 - (3- (4-(4-tr ifluorimetyylifenyyli)-piperatsiini-1-yyli)propyyli)-1,2-dihydro-3H-indatsoli-3-onia emäksenä.
Seuraavassa taulukossa esitettyjä l-fenyyli-2-((piperatsiini- 1-yyli)-alkyyli)-l,2-dihydro-3H-indatsoli-3-oni-yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkeissä 1...2 kuvattujen menetelmien mukaan vastaavista kaavan II tai III mukaisista yhdisteistä. 1 7 3 6 7 4 19 ί ! •'Τ . LO ττ ro CD . ττ VO LA O in o
Se h σ% hio r- o rs n- σ> o .esio U 7^7777 I77hScsSSh o cn-^mcni-io^rsrs · I I C I · r-tcxjiHiD ^ o rs mooter·' rv rH :o rs —i rs —l :(-> rs rs f' n ffi m K1
CO rH rH rH H rH
O
rs ** rt m q *· »r—> o rt • . -e . ΓΛ<—<»—I·—
rt Tl U o U U :rt O U .5 M
0 * £ “* S^^uuuguu
W rs1' rs rs es es <ucsrsEEEoEE
_____________ K
e
_ O
g e e e e e α> <u ω —ί —i _ , <D C C g «w v* ^ e
g I ^ CU 4) <U I I 1 C g r e C
Ä O '" - - o o C> « £ ή S e £ i (*) rt I i I HO o ^ · ^ ‘ di ♦*—3 -tEtnMrHr-lEffi K' I Ή I ci £ _UUUUUUUUr-UiutuUtM " ° ΙΛ gllll^ll»mllt!l oä (!;Ν'#(»)Ί'πη^^··Η un S £ - .¾ ^'4
:Q
N o <o<o<o<0<c<ooooo oo <o ^ <o oo oo
EEEEEEEE E E E E E E
oonortnrts'S'S'^cjinf')»*' UUUUUUUUBCJUUUUU i i i i i i i i «s i i i i i t r! w CCCGCCCCUCCCICCC !5 :g ____g £ o <y ♦ Q rt 01 CCEEEEEEEEEEEEEE P « Ό g" e >
I II II
rt “
Oi EEEEEEEEEEEEEEE h'" u £ __ E v CC EEEEEEEEEEEEEEE -h
r-H
E £ Ό >-> r e
QJ
•a; a oT EEEEEEEEEEEEEEE " " £ nojtLnior^coaiOHrsn^inior^ c '2 P ι-ίΗΗιΗι-ΗΗΗΗς,^ 1 ω E - a 20 73674 <NOOoocNvamui o <n m jr-tCTiCOr^OiHCOCOCOr^^vOin O )COr-(r-<i—t
O ί I i I i I ί I I ί I I I
O ΙΛ ιΛ )/) O <}· O O LO 6 O O
o. »-icoi^voo'i-tcoQOcofflcniOin W jCNiiHrHiHrHrHrHrHrH f™4iHr-i o o N «
X X
Ή r-t JS w 7? · co en * ^ uuouuc uxchsx J XXXKÄ4>fM3:fMai<ucMn • ' s- U 1.
>= >> a e a e >1 O. C. c “· <L· <J) P* • « S ‘ ·" i *" *
<N <N! <Z 0^ I e (M I (N
, , I I I t O 0) I o I
f-1- ononn'—nn. n
£>£>XEEEXIXX>; E
ÄQ-UUUUCJU-OOar-O
Λ I i i i i « i » i i i I
\ 06 (NrNjTrTrCSTffN^f'J'fNrsitd, TT
ί
N
'®φ»ςΓοοβαοοοβ*«>βοο ΧΕΧΧΧΧΧ-ΧΧΧΧΒΚ *η»η*>τ*τ*»η*·* υυυουυυ- υυυυου
I I I I t i I I I I I I
cccccccccccec οί χχχχχχχχχχχ x n
X
V
i Ό I n vO Ui
- * V
X ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ co 06 χχχχχχχχχχχχχ o o now
'—* ·“* ή X X X
u u u o u u
- I 1 I I I I
X ΧΧΧΧΧιΟΟιΟιηιηιηΧΧ 1
II
£
j O OOJ'O ·-* <V ιΛ Φ Γ·* CD Φ Ο iH (N
I W J- *—♦ fH Γ\* Γ\' 'N 'N <N CN tN Π ΓΟ Γ0 i ^ ΣΖ 73674 21 ! ί O f* o , · ΙΛ ,_ _· r r r·* ’ r CJ H c c H H c £3 C C C r-ι p - CO .> -Ϊ4 LO ·η ·—. JZc Z? CO ^ H' a ^ "P -p' £ m £ O :c :c :c n :o -e nj . co co co co co to w coco co^ >—* Tl :rt :aS =ίβ :rt :cti :<3 :CÖ Γ} :fÖ — § k S £ £ £ £ £ s £ £ £ £ £
in (\) 0) CD 0) 0) 0) a> CJ 1 11 ai J
Λ ^
Ti . . c >> il il o a e »O Λ , cq <—< ί- 0) 33 m 33 33 i c < >· =- n 33 UU -Oa)^ — i - u o i i ε o - i .
o ε t ι ή '—^oiöoi M'— O O — Sh Ό Ό iso ni 3311 I >> >> I I X X En X n u tn <$·-<*._ a a ιο <* ου ου
Λ I I - £ - J r I - £ -r I I I I I
• OS (N ψ Π<!η rts2 ^ Π N·" Pli Tjs^T}··^'·^
N
sc to oo cc ocoon oo ® ® co oo ac 53 33 33 X XXX 33 33 33 33 33 33 i * v t v ·* * t -Ψ + * V -ψ j uuu u uuu u uuuuu
til i III I I I I I I
I ccc e ccc a ccccc « 33 33 33 33 XXX 33 3333333333
! O
SO CO
! rH 33 tu ! O U u j CO II (
! ei X 33 33 33 33 33 X X n X X
CM
OS 23 33 33 X 33 X 33 X XXXXX
so CO
X X
U U
—' I I
CS iDinx x XXX X XXXXX
go roofun ld r- co σ' o r-ι <n n ^ uo « n n n n conn >4* ^ Ί· Ί« i — c 73674 22
LO ro t O LO ΓΟ I—! CO
O 1—l ιΉ cnj rH
0 I I I I
i in o in I G. } LO CO i—lp*
J CG I i—I r—i C\] rH
0 ·Η
ΓΜ -|J
X +J
to * r-H f0 1—( i · c u
Ή -H S i—I
Cl! U Φ u
·—1 X Ι-l in M
2 o! m S cm n » ^ u a o- a
1 I I
CM M <N
i 5 ' '
CO i*—i CO CO
K * cc ra u in υ u m III· Λ cj1 rf 10
N
00 ao * oo
S X X E
O' T o· o· u a u υ
1 i i I
e e e e pT X X se 33 °« I u m i
PC j X ^ X X
pr O H E K
c0
E
υ I i •rl Ό I j .
VO tn H ^ 1
PC LO E un E
lO P* 00 CTi IS 1 of o* I E o I tn s
II
Claims (2)
1. Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten farmakologisesti vaikuttavien 1-fenyyli—indatsoli—3—oni-yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi -p H jossa kaavassa Rl on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai tr ifluorimetyyli, R2 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, R3 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai tr ifluor imetyyli, R4 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, Z on 2...6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, R5 on pyridyyli, joka on substituoimaton tai monosubstitu-oitu alemmalla alkyylillä, halogeenilla tai alemmalla alkoksilia, tai mahdollisesti substituoitu fenyyliryhma a jossa kaavassa Rg on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, trifluorimetyyli tai alempi alkanoyylioksi, 24 7367 4 R7 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, tai Rg ja R7 ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleenidioksi- tai etyleenidioksi-ryhmän, tunnettu siitä, että a) annetaan kaavan Ha mukaisten yhdisteiden Rl—0C/‘Z'Y r2 ! IIa Λ jossa kaavassa R]_, R2f R3, R4 ja Z ovat edellä esitetyn mukaisia ja Y on aminolyyttisesti poistettava ryhmä, reagoida kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa «Q-p, v jossa kaavassa R5 on edellä esitetyn mukainen, tai b) kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi SI X--Ö p/ r‘<+ II 25 7 3 6 7 4 jossa kaavassa Z, R]_, R2, R3 ja R4 ovat edellä esitetyn mukaisia ja R5' on substituoitu fenyyliryhmä a' -Ö - jossa kaavassa Rg' on orto- tai para-asemassa sijaitseva CF3, annetaan kaavan III mukaisten yhdisteiden *2 i Ku jossa kaavassa Rj., R2, R3, R4 ja Z ovat edellä esitetyn mukaisia reagoida kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa jossa kaavassa Rg' on edellä esitetyn mukainen ja U on halogeeni, ja muutetaan haluttaessa kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet happoadditiosuoloikseen tai happoadditiosuolat muutetaan kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi.
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten i-fenyyli-in-datsoli-3-oni-yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu 26 7 3 6 7 4 siitä, että valmistetaan l-fenyyli-2-(4-(4-(5-metyyli-2-pyri-dyyli)-piperatsiini-l-yyli}-butyyli)-1,2-dihydro-3H-indatsoli- 3-onia tai sen happoadäitiosuolaa.
3. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen 1-fenyyli-in-datsol-3-oni-yhcisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-2-(4-(4-(4-metyyli-2-pyridyyli)-piperatsin-l-yyli)-butyyli)-1,2-di-hydro-3H-indatsol-3-onia ja sen happoadditiosuolaa.
4. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen 1-fenyyli-indat-sol-3-oni-yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(4-metoksifenyyli)-2-(4-(4-(4-fluorife-nyyli)-piperatsin-l-yyli)-butyyli)-1,2-dihydro-3H-indatsol-3-onia ja sen happoadditiosuolaa.
5. Yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet ja niiden happoad-ditiosuolat Ä--— li p-2-N \h < i »,-p jossa kaavassa Rl on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai trifluorimetyyli, R2 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, R3 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai tr ifluorimetyyli, R4 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, Z on 2...6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä. II 27 7 3 6 7 4 I. Förfarande för framställning av f armakologiskt verksamma I-£enylinda201-3-on-föreningar med den allmänna formein I samt deras syraadditionssalter RXpty-z-0-R> »Γ X R>~ö K i vilken formel Rl är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, halogen eller tri-fluormetyl, P,2 är väte, läqre alkyl, lägre alkoxi eller halogen, R3 är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, halogen eller tri-fluormetyl, R4 är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi eller halogen, Z är en alkylengrupp med 2...6 kolatomer, R5 är pyridyl, som är osubstituerad eller monosubstituerad med en -Lägre alkyl, halogen eller lägre alkoxi, eller en eventuellt substituerad fenylgrupp a ?7 -<3^ i vilken formel Rg är väte, lagre alkyl, lägre alkoxi, hydroxi, halogen, tr if j.uormetyl eller en lägre alkanoyloxi, 28 736 7 4 R7 är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi eller halogen, eller Rg och R7 är bundna vie bredvid varandra liggande kolatomer och bildar t illsammans en motvlendioxi- eller etylendioxi-grupp kännetecknat därav, att a) man bringar föreningar med formeln Ha '’-pO"·’' _/ i Rp ! Ila ’’pP K M i vilken formel R]_, R2/ R3, R4 och Z betecknar samma som ovan, och Y betecknar en aminolytiskt avspaltbar rest, att reagera med en förening med formeln V K?Qk-Ä5 v i vilken formel R5 betecknar samma som ovan, eller b) för framstälining av föreningar med formeln Ia n u _ (^V^\ ΓΛ. Y_/~V / (I 29 7 3 6 7 4 i viiken formel Z, R]_, R2, R3 och R4 betecknar sanuna som ovan och R5 ' betecknar en substituerad fenvlgrupp a' F6’ —O i viiken formel Rg' betecknar CF3 i orto- eller paraställning, man bringar föreningar med formeln III R,-\-H / R>~P K i viiken formel R]_, R2r P3, R4 och Z betecknar samma som ovan, att reagera med föreningar med formeln IV i viiken formel Rg' betecknar sanuna som ovan och U betecknar halogen, och om s& önskas omvandlar de fria föreningarna med formeln I till sina syraadditionssalt eller överför syraadditionssalten i de fria föreningarna med formeln I.
2. Förfarande för framställning av 1-fenylindazol-3-on-före-ningar enligt patentkravet 1, kännetecknat därav,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3132916 | 1981-08-20 | ||
| DE19813132916 DE3132916A1 (de) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822884A0 FI822884A0 (fi) | 1982-08-19 |
| FI822884L FI822884L (fi) | 1983-02-21 |
| FI73674B true FI73674B (fi) | 1987-07-31 |
| FI73674C FI73674C (fi) | 1987-11-09 |
Family
ID=6139714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822884A FI73674C (fi) | 1981-08-20 | 1982-08-19 | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenylindazol-3-on-foereningar. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4448777A (fi) |
| EP (1) | EP0072961B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5839669A (fi) |
| AT (1) | ATE14223T1 (fi) |
| AU (1) | AU555080B2 (fi) |
| CA (1) | CA1207774A (fi) |
| DD (1) | DD202566A5 (fi) |
| DE (2) | DE3132916A1 (fi) |
| DK (1) | DK148806C (fi) |
| ES (1) | ES8400743A1 (fi) |
| FI (1) | FI73674C (fi) |
| HU (1) | HU188590B (fi) |
| IE (1) | IE53738B1 (fi) |
| IL (1) | IL66579A (fi) |
| NO (1) | NO158184C (fi) |
| NZ (1) | NZ201642A (fi) |
| PH (1) | PH18226A (fi) |
| PT (1) | PT75354B (fi) |
| ZA (1) | ZA825380B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3442860A1 (de) * | 1984-11-24 | 1986-05-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IL84944A (en) * | 1987-01-19 | 1992-02-16 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions containing 1,2-dihydro-3h-indazolone derivatives,some new such compounds and their preparation |
| US5041445A (en) * | 1990-05-21 | 1991-08-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles |
| DE4127849A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Merck Patent Gmbh | Benzodioxanderivate |
| US5227924A (en) * | 1992-10-05 | 1993-07-13 | Delbar Products, Inc. | Horizontally adjustable rearview mirror |
| DE19821003A1 (de) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Dresden Arzneimittel | Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-dihydro-indazol-3-one mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2008141385A1 (en) * | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Viral polymerase inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1620450C3 (de) * | 1964-07-23 | 1976-01-02 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 1 - (2- Hydroxybenzyl) -2-piperazinomethylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE1948793A1 (de) * | 1969-09-26 | 1971-04-01 | Rhein Chemie Rheinau Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydroindazolen |
| US3994890A (en) * | 1974-01-31 | 1976-11-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles |
-
1981
- 1981-08-20 DE DE19813132916 patent/DE3132916A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-07-27 ZA ZA825380A patent/ZA825380B/xx unknown
- 1982-07-30 PT PT75354A patent/PT75354B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 AT AT82107194T patent/ATE14223T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 DE DE8282107194T patent/DE3264661D1/de not_active Expired
- 1982-08-09 EP EP82107194A patent/EP0072961B1/de not_active Expired
- 1982-08-17 DD DD82242576A patent/DD202566A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 CA CA000409671A patent/CA1207774A/en not_active Expired
- 1982-08-18 HU HU822676A patent/HU188590B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 PH PH27740A patent/PH18226A/en unknown
- 1982-08-19 FI FI822884A patent/FI73674C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 AU AU87425/82A patent/AU555080B2/en not_active Ceased
- 1982-08-19 IL IL66579A patent/IL66579A/xx unknown
- 1982-08-19 US US06/409,632 patent/US4448777A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-19 NZ NZ201642A patent/NZ201642A/en unknown
- 1982-08-19 DK DK372482A patent/DK148806C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 NO NO822828A patent/NO158184C/no unknown
- 1982-08-19 IE IE2001/82A patent/IE53738B1/en unknown
- 1982-08-19 ES ES515106A patent/ES8400743A1/es not_active Expired
- 1982-08-20 JP JP57143480A patent/JPS5839669A/ja active Granted
-
1983
- 1983-12-22 US US06/564,398 patent/US4537975A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES515106A0 (es) | 1983-11-01 |
| NO822828L (no) | 1983-02-21 |
| DK372482A (da) | 1983-02-21 |
| PH18226A (en) | 1985-04-30 |
| FI822884L (fi) | 1983-02-21 |
| ES8400743A1 (es) | 1983-11-01 |
| FI73674C (fi) | 1987-11-09 |
| PT75354B (en) | 1984-08-01 |
| AU555080B2 (en) | 1986-09-11 |
| NZ201642A (en) | 1985-01-31 |
| ATE14223T1 (de) | 1985-07-15 |
| JPS5839669A (ja) | 1983-03-08 |
| FI822884A0 (fi) | 1982-08-19 |
| IE822001L (en) | 1983-02-20 |
| JPH0377191B2 (fi) | 1991-12-09 |
| EP0072961B1 (de) | 1985-07-10 |
| NO158184B (no) | 1988-04-18 |
| NO158184C (no) | 1988-07-27 |
| DE3264661D1 (en) | 1985-08-14 |
| US4537975A (en) | 1985-08-27 |
| DK148806B (da) | 1985-10-07 |
| IL66579A (en) | 1985-11-29 |
| HU188590B (en) | 1986-04-28 |
| IL66579A0 (en) | 1982-12-31 |
| DE3132916A1 (de) | 1983-03-03 |
| US4448777A (en) | 1984-05-15 |
| DK148806C (da) | 1986-03-24 |
| EP0072961A1 (de) | 1983-03-02 |
| AU8742582A (en) | 1983-02-24 |
| PT75354A (en) | 1982-08-01 |
| ZA825380B (en) | 1983-05-25 |
| IE53738B1 (en) | 1989-02-01 |
| DD202566A5 (de) | 1983-09-21 |
| CA1207774A (en) | 1986-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4840951A (en) | Novel naphthalene derivative | |
| US4233299A (en) | 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
| JP2793195B2 (ja) | ベンゾチアゾール誘導体 | |
| KR970011298B1 (ko) | 벤즈이미다졸류로부터 유도된 무진정성 항히스타민제 | |
| KR101457339B1 (ko) | 아랄킬 치환된 피페리딘 또는 피페라진 유도체 및 정신분열증 치료를 위한 이의 용도 | |
| US4066648A (en) | Isochroman derivatives | |
| IE47139B1 (en) | 4-substituted-pyrazoles | |
| FI73674C (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenylindazol-3-on-foereningar. | |
| EP0145010B1 (en) | Carbostyril derivatives | |
| HU209293B (en) | Process for producing cyclic substituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NL7904957A (nl) | Op de 4-plaats gesubstitueerd thiazoloxamzuren en hun zouten en esters. | |
| US5120736A (en) | 4-methyl-5-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thiazole derivatives their method of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| CZ507089A3 (cs) | Substituované beta-diketony, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který je obsahuje | |
| CA1208643A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4049653A (en) | Heterocyclic esters of alkylphenyl benzopyrans | |
| US4992441A (en) | 1-[[5-[[4-substituted-1-piperazinyl]methyl]-pyrrol-2-yl or furan-2-yl]methyl-2-piperidinones useful in treating schizophrenia | |
| FI69627C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hydroxipropyl)-4-aryl-piperazin-derivat | |
| US3925384A (en) | 2-Amino-4,5-dihydro-4-arylindeno pyrimidines | |
| US4533664A (en) | Antithrombotic N-(6-chloro-pyrazin-2-yl)-4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives, composition, and method of use | |
| GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives | |
| CA1210763A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0495071A (ja) | カルバミン酸誘導体 | |
| IT9020982A1 (it) | Derivati diidropirimidotiazinici | |
| JPH01221364A (ja) | Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤および抗腫瘍剤 | |
| CA2393915A1 (en) | 1,2-dihydro-1-oxo-pyrazino¬1,2-a|indole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH |