IT9020982A1 - Derivati diidropirimidotiazinici - Google Patents
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Description
17,4 g (0,3 moli) di propionaldeide, 22,8 g (0,3 moli) di tiourea e 34,8 g (0,3 moli) di metilaceto acetato vengono fatti reagire come descritta nell'esempio 30 per 35 ore. Quindi la miscela di reazione viene raffreddata, filtrata, il filtrato viene lavato ed essiccato. Così si ottengono 12,8 g (20%) del composto desiderato. Punto di fusione da 180 a 182°C.
Esempio 32
Etil-(4,6-dimetlI-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato)
13,2 g (0,3 moli) di acetaldeide, 22,8 g (0,3 moli) di tiourea e 39 g (0,3 Moli) di etilacetoacetato vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 30 per 35 ore. Quindi la miscela di reazione viene raffreddata, filtrata, il filtrato viene lavato ed essiccato. Così si attengono 12,8 g (20%) del composta desiderato. Punto di fusione da 180 a 182°C
Esempio 33
Etil-(4,6-dimetil)-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato
13,2 g (0,3 moli) di acetaldeide, 39,0 g (0,3 moli) di etilacetoacetato e 22,8 g (0,3 moli di tiourea vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 30 per 15 ore. La miscela di reazione viene raffreddata, filtrata, il filtrato viene lavato ed essiccato. Cosi si ottengono 30 g (46,7% del composto desiderato.
Punto di fusione da 198 a 200°C
Esempio 34
Etil-(4-etll-6-metil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbo3silato
17,4 (0,3 moli) di propionaldeidB, 22,8 g (0,3 moli) di tiourea e 39, g (0,3 moli) di etilacetoacetato vengono fatti reagire in 400 ml di soluzione di isopropanolo contenente 15% di acido cloridrico par 35 ore. Quindi la miscela di reazione viene evaporata sottovuoto, il residuo viene cristallizzato, da acqua, filtrato ed essiccato. Cosi si ottengono 20,5 g (30%) dal composto desiderato. Punto di fusione da 143 a 145°C.
Esempio 35
Etil-(4-metil-6-fenil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirinnidintione-5-carbossilato)
13,2 g (0,3 moli) di acetaldeide, 22,8 g (0,3 moli) di tiourea e 57,7 g (3 moli) di estere etilico dell'acido benzoilacetico vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 30 per 30 ore. La miscela di reazione viene raffreddata, filtrata, il filtrato viene lavato ed essiccata. Cosi si ottengono 31,5 g (38% del composto desiderato.
Punto di fusione da 220 a 235° C
RIVENDICAZIONI
1. Derivati diidrapirimidotiazinici della formula generale I
I in cui R rappresenta C alcossi, ammina o fenilammino,
R sta per C alchile o fenile,
R rappresenta idrogeno o C alchile
R indica alchile o fenile facoltativamente portante uno o più sostituenti identici o diversi scelti da alogeno, nitro, ammino, di C alchilammino, C
alchile, C alcossi ed idrossi e loro eali di addizione acida farmaceuticamente accettabili.
2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui R sta per metossi, etossi ed ammino,
R indica metile o fenile,
R sta per idrogeno ed R rappresenta metile o fenile in cui quest'ultimo porta uno
o più sostituenti identici o diversi metosBi, alogeno o nitro, e loro sali di addizione
acida farmaceuticamente accettabili.
3. I seguenti composti della formula I generale secondo la rivendicazioni 1:
etil-/6-(4-dimetilamminofenil)-8-metiI-3,4-diidro-2H,6H,pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbassila metil-/8-metil-6(2-metossifenil)-3,4-diidro-2H,6H,-pirimldo/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato/; metil-/6-(3,4-diclorofenil)-8-metil-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato/; metil-/6-(4-cloro-3-nitrafenil)-8-metil-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossila e loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili.
4. Procedimento per la preparazione di composti della formula generale I
in cui R rappresenta C alcossi, animino o fenilammino,
R sta per C alchile,
rappresenta idrogeno, oppure C alchile,
R indica C alchile o fenile facoltativamente portante uno o più sostituenti identici o diversi scelti tra alogeno, nitro ammino, di-( C alchil-ammino, C alchile, C alcossi e idrossi che comprende il fatto di far reagire un 4,5,6-trisostsituito l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione della formula generale II
in cui
R , R<2 >ed R sono come indicato sopra, con un dialoderivato della formula generale III
III
in cui R è come indicato sopra ed X ed Y rappresentano alogeno, e se lo si desidera convertire il composto della formula generale I cosi ottenuto in un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile oppure liberare una base della formula generale I da un suo sale di addizione acida oppure convertire un sale di addizione acida di una base della formula generale I in un altro sale di addizione acida.
5. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 4 che comprende il fatto di far reagire i composti delle formule generali II e III in quantità equimolari.
6. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 4 che comprende il fatto di usare il dialoderivato della formula generale III in un eccesso di non più di 0,5 moli.
7. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 6 che comprende il fatto di effettuare la reazione in presenza di un agente legante acido.
8. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 7 che comprende il fatto di usare come agente legante acido un carbonato alcalino, carbonato idrogenato alcalino, idrossido alcalino, idrossido di metallo alcalino terroso oppure un'ammina terziaria.
9. Procedimento come rivendicato in una qualasiasi delle rivendicazioni da 4 a 8 che comprende il fatto di effettuare la reazione in un solvente inerte, preferibilmente in dimetilformammide oppure in una miscela di dimetilformammide ed acetone oppure dimetilformammide e metiletilchetone.
10. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 9 che comprende il fatto di usare come solvente organico inerte una dialchilammide, dialchilsolfossido, alcool alifatico, chetone alifatico, idrocarburo alifatico cloruraro, idrocarburo aromatico, etere alifatico od aliciclico oppure una loro miscela.
11. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 10, che comprende il fatto di usare un catalizzatore in una quantità di 0,1 a 0,2 moli rispetto ad una mole dei composti della formula generale II.
12. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 11 che comprende il fatto di usare un alogenuro alcalino o un alogenuro di metallo alcalino terroso come catalizzatore.
13. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 12 che comprende il fatto di effettuare la reazione ad una temperatura tra la temperatura ambiente e il punto di ebollizione della miscela di reazione, preferibilmente tra 70°C e 80°C.
14. Derivati del 4,5,6-trisostituito l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione della formula generale II
in cui R è un alchile ed
R ed R sono come indicato sopra.
15. Procedimento per la preparazione di composti della formula generale I in cui R è un alchile ed R <1 >ed R<2 >sono come indicato sopra, che comprende il fatto di far reagire un'aldeide della formula generale IV
in cui R è un alchile, con un derivato di acido beta-chetocarbossilico della formula generale V
in cui R <1 >ed R<2 >sono come indicato sopra e con tiourea.
16. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 15, che comprende il fatto di far reagire i composti delle formule generali IV e V in quantità equimolari e la tiourea in una quantità da 1,0 a 2,0 rispetto ad una mole nei composti delle formule generali IV e V.
7. Procedimento come rivendicato nelle rivendicazioni 15 o 16 che comprende il fatto di effettuare la reazione in un solvente organico inerte.
18. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 17 che comprende il fatto di usare come solvente organico inerte un alcool alifatico, un chetone alifatico, una dialchilammide, un dialchilsolfossido, un idrocarburo alifatico clorurato, un idrocarburo aromatico, un etere alifatico od aliciclico oppure una loro miscela.
19. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 14 a 18 che comprende il fatto di usare un catalizzatore, preferibilmente acido cloridrico gassoso anidro.
20. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 19 che comprende il fatto di usare il catalizzatore in una quantità da 1 a 7 moli e preferibilmente da 1,3 a 1,35 moli rispetta ad una mole del composto della formula generale IV.
21. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 14 a 20 che comprende il fatto di effettuare la reazione ad una temperatura tra 10°C e 50°C e preferibilmente a temperatura ambiente.
22. Composizioni farmaceutiche comprendenti come ingrediente attiva almeno un composto della formula generale I oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile in miscela dosata con opportuni veicoli farmaceutici inerti solidi o liquidi.
23. Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 22 che comprende il fatto di mescolare in modo dosato un composto della formula generale i oppure un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile con opportuni veicoli terapeutici inerti, solidi o liquidi.
24. Impiego dei composti della formula generale I o di loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi particolarmente effetti antianginici e/o antiinfiammatori.
25. Metodo di trattamento antianginico e/o antiinfiammatorio che comprende il fatto di somministrare ad un paziente una quantità efficace di un composto della formula generale I oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile,
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda originali derivati di diidropirimidotiazinici, un procedimento per la loro preparazione, composizioni farmaceutiche che li comprendono ed originali intermedi utili nella preparazione di detti derivati diidropirimidotiazinici nonché un procedimento per la preparazione di detti intermedi·
Nel brevetto belga N° 752.863 vengono descritti derivati diidropirimidotiazinici non sostituiti nella posizione 7. Questi composti vengono indicati avere proprietà antiinfiammatorie. I derivati diidropirimidotiazinici 7-sostituiti secondo la presente invenzione, tuttavia posseggono oltre all'effetto antiinfiammatorio un valido effetto antianginico accompagnato da proprietà diuretiche. Inoltre essi posseggono effetti sul sistema nervoso centrale (tranquillante sedativo e/o antidepressivo e spasmolitica) e in caso di certi composti essi mostrano deboli proprietà inotropiche positivie o inibitrici della secrezione acida.
E' uno scopo della presente invenzione quello di fornire originali derivati diidopirimidotiazinici della formula generale I
I
in cui R rappresenta C alcossi, ammino o fenilammino,
R<2 >sta per C alchile o fenile,
R<3 >rappresenta idrogeno o C alchile, ed R<4 >indica alchile o fenile facoltativamente portante uno o più sostituenti identici o diversi scelti tra alogeno, nitro, ammino, di-/ C alchile/-ammino, C alchile, C alcossi e idrossi, e loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili.
Il termine "alchile" usato in tutta questa relazione indica gruppi idrocarburici alifatici saturi a catena diritta o ramificata, per esempio metile, etile, npropile, isopropile, n-butile e cosi via. I gruppi alcossi sono gruppi alchiletere, comprendente i gruppi alchilici sopra definito, come per esempio metossi, etossi, terz-butossi e così via. Il termine "alogeno" comprende gli atomi di fluoro, cloro, bromo e iodio. I gruppi dialchilammino comprendono gruppi C alchile come definito sopra, per esempio dimetilamminometile, dimetilamminoetile, dimetilamminopropile, dietilamminoetile, dietilamminopropile e così via.
I composti della formula generale I in cui R<1 >sta per metossi, etossi, od ammino, R<2 >indica metile o fenile, R<3 >sta per idrogeno, ed R<4 >rappresenta metile o fenile in cui quest'ultimo porta uno o più sostituenti metossi, alogeno, nitro identici o diversi, e loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili posseggono proprietà farmaceutiche particolarmente valide.
Elmenti rappresentativi particolarmente preferiti dei composti della formula generale I sono i seguenti derivati:
7-carbossilato/; e loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili.
I composti della formula generale I sono basi organiche e cosi essi possono essere trasformati in sali di addizione acida. I sali di addizione acida farmaceutica
mente accettabili dei composti della formula generale I possono essere formati con acidi inorganici od organici, per esempio idroalogenuri come idrocloruri od idrobromuri; carbonati, carbonati idrogenati, solfati, acetati, fumarati, maleati, citrati, ascorbinati e casi via.
In conformità con un'ulteriore aspetto della presente invenzione viene fornito un procedimento per la preparazione di composti della formula generale I e loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili che comprende il fatto di far reagire un 4,5,6-trisostituito l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintiane della formula generale II
in cui R<1 >, R ed R<4 >sono come indicato sopra, con un dialoderivato della formula generale III
III
in cui R è come detto sopra ed X, Y rappresentano alogeno e se lo si desidera convertire il composto della formula generale I così ottenuto in suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile oppure liberare una base della formula generale I da un suo sale di addizione acida, oppure convertire un sale di convertire un sale di addizione acida di una base della formula generale I in un altro sale di addizione acida.
La reazione viene preferibilmlente effettuata in un solvente organico inerte oppure in una miscela di tali solventi. Come mezzo di reazione preferibilmente si possono usare alcali alitatici per esempio etanolo od isapropanola, dialchilammidi per esempio dimetilformammide, dialchilsolfossidi, per esempio dimetilsolfossido, idrocarburi alitatici clorurati per esempio cloroformio, tetracloruro di carbonio dicloruro di metilene, idrocarburi aromatici, per esempio benzene, toluene, xilene, eteri alitatici od aliciclici, per esempio dietiletere, tetraidroturano, diossano, chetoni alitatici per essempio acetone o metiletilchetone, e loro miscele. La reazione può essere effettuata in modo molto preferibile in dimetilformarmide oppure in una miscela di dimetilformammide e metiletilchetone oppure dimetilformammide ed acetone.
La reazione può essere effettuata in presenza di un agente legante acido. A tale scopo si possono usare per esempio carbonati alcalini, carbonato di sodio o di potassio, carbonati idrogenati alcalini, per esempio carbonato idrogenato di sodio di patassio, idrossidi alcalini, per esempio idrossido di sodio o di potassio, idrossidi di metallo alcalino terroso per esempio idrossido di calcio od ammine terziarie per esempio piridina, trietilammina o un'altra trialchilammina. Carbonato di sodio e carbonato di potassio sono particolarmente utili come agenti leganti acido.
Per accelerare la reazione si usa preferibilmente un catalizzatore. Come catalizzatore si possono usare per esempio alogenuri alcalini per esempio ioduro di potassio, fluoruro di patassio, bromuro di sodio ed alogenuri di metallo alcalino terrosi per esempio cloruro di calcio. Si preferisce particolarmente usare ioduro di potassio come catalizatore.
La temperatura di reazione dipende dalla reattività dei materiali di partenza. Si può lavorare generalmente ad una temperatura ambiente e il punto di ebollizione della miscela di reazione, preferibilmente ad una temperatura da 70 a 80°C. Il tempo di reazione dipende dall'attività dei materiali di partenza usati ed il tempo di reazione è generalmente da 5 a 36 are.
I composti di partenza delle formule generali II e III possono essere usati in quantità equimolari oppure il dialoderivato della formula generale III viene usato in un eccesso di non più di 0,5 moli. L'agente legante acido può essere applicato in quantità equimolare oppure in un eccesso di una mole. Il catalizzatore può essere usato in una quantità da 0,1 a 0,2 moli. Preferibilmente si usano 0,1 moli di catalizzatore.
La miscela di reazione può essere lavorata mediante metodi di per sè noti. II prodotto viene preferibilmente isolato filtrando via i sali inorganici precipitati e distillando via il solvente sottovuoto. Il residuo può essere cristallizzato da acqua o da un solvente organico. Se necessario il prodotto cosi ottenuto può essere sottoposto ad ulteriore purificazione, per esempio ricristallizzazione o cromatografia.
I composti della formula generale I possono essere isolati in forma di sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili o anche le basi della formula generale I possono essere convertite in sali di addizione acida in un’ulteriore fase di reazione facendole reagire con i corrispondenti acidi inorganici od organici in un solvente inerte. Le basi della formula generale I possono essere nuovamente liberate dai sali di addizione acida adattandole con una base in una maniera di per sè nota e se lo si desidera possono essere convertite in altri sali di addizione acida.
I composti di partenza della formula generale III sono noti e sono prodotti commercialmente reperibili.
I derivati 4,5,6-trisostituiti della formula generale II in cui R rappresenta un fenile facoltativamente sostituito come definita sopra, sono composti noti dalla domanda di brevetto giapponese pubblicata N° 59/190.974 o dalla domanda di brevetto europeo pubblicata N°0.202.654.
I derivati del 4,5,6-trisostituito l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione, in cui R rappresenta alchile, sono composti originali.
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione vengono forniti originali intermedi della formula generale II in cui R rappresenta alchile ed R <1 >ed R<2 >sono come detto sopra.
In conformità di un ulteriore aspetto della presente invenzione, viene fornito un procedimento per la preparazione di composti della formula generale II, che comprende il fatto di far reagire un'aldeide della formula generale IV
IV
in cui R è un ^ alchile, con un derivato di acido beta-chetocarbossilico della formula generale V
in cui R <1 >ed R<2 >sono come indicato sopra, e con tiourea.
I materiali di partenza possono essere fatti reagire in un solvente organico inerte oppure in una loro miscela. A questo scopo di possono usare alcoli alifatici per esempio etanolo, isopropanolo, dialchilammidi preferibilmente dimetilformammide, dialchilsolfossidi preferibilmente dimetilsolfossido, idrocarburi alifatici clorurati, per esempio cloroformio, tetracloruro di carbonio, dicloruro di metilene, idrocarburi aromatici per esempio benzene, toluene o xilene, eteri alifatici od aliciclici per esempio dietiletere tetraidrofurano diossano oppure una miscela di almeno due dei suddetti solventi.
Per accelerare la reazione si può applicare un catalizzatore. Acido cloridrico gassoso sia anidro che assorbito in un solvente organico può servire come catalizzatore. E' preferibile usare acido cloridrico assorbito in isopropanolo come catalizzatore.
La reazione viene effettuata ad una temperatura tra 10°C e 50°C e preferibilmente a temperatura ambiente. Il tempo di reazione dipende dall’attività di materiali di partenza e varia tra 3 e 35 ore.
I composti di partenza delle formule generali IV e V e la tiourea vengono preferibilmente usati in quantità equimolari oppure la tiourea viene usata in un eccesso da 0,1 a 1 mole.
II catalizzatore può essere usato in una quantità da 1 a 7 equivalenti molari rispetto ad una mola del composto della formula generale IV.
La miscela di reazione può essere lavorata mediante metodi di per sè noti. Il prodotto cosi attenuto può essere isolato per filtrazione oppure il solvente viene evaporato ed il residuo viene cristallizzato da acqua o da un solvente organico e la sospensione così ottenuta viene filtrata.
I materiali di partenza sono composti noti e prodotti commerciali facilmente disponibili.
I composti della formula generale I posseggono valide proprietà antiangina e antiinfiammatorie additivate da un effetto diuretico. Inoltre essi influenzano il sistema nervoso centrale. Tenendo in considerazione il fatto che in caso di malattie anginali i fattori induttivi sono spesso dì origine neurotica oppure appaiono su pazienti che soffrono di iscuria, l'effetto sedativo o vitalizzante accompagnato da proprietà diuretiche rappresenta una terapia più complessa.
I composti della formula generale II mostrano anche proprietà antianginiche che sono additivate da un effetto analgesico.
L'attività dei composti della presente invenzione viene esaminata dalle seguenti prove.
1. Tossicità acuta su topi
Topi bianchi appartenenti al ceppo CFLP con peso corporeo di 18-22 g sia maschi che femmine vengono usati con 10 animali per ciascuna dose. Il composto di prova viene somministrato oralmente in un volume di 20 ml/kg. Dopo trattamento gli animali vengono osservati per un periodo di 14 giorni. I topi sono tenuti in una gabbia di plastica a temperatura ambiente. Gli animali ricevono acqua di rubinetto e normale mangime per topi a volontà. I dati di tossicità vengono determinati con l'ausilio del metodo di Litchfield e Wilcoxon (Litchfield, J.T., Wilcoxon, F.W.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99/1949/).
I risultati vengono riassunti nella tabella I
TABELLA I
2. Effetto antianginico
Metodo
Le prove vengono effettuate su ratti usando il metodo di Nieschulz, E. Popendiker,K. e Haffmann, I. (Arzneimittel Forschung 5, 680 /1955 /.
Ratti maschi con peso corpore di 180-220 g vengono narcotizzati con cloralesi uretano (70/700 mg/kg ip). L'elettrocardiogramma viene registrata con elettrodi ad ago in adduttore standard II . L'insufficienza coronaria sperimentale viene indotta con vasopressina (4 NE/kg i.v). L'altezza dell'onda T nell'elettrocardiogramma viene misurata prima e dopo la somministrazione di vasopressina sia nei gruppi di controllo che nei gruppi trattati. I composti di prova vengono somministrati per via endovenosa due minuti prima del trattamento con vasopressina. I risultati vengono riassunti nella tabella II.
TABELLA II
Effetto antianginico
Come mostrano i dati suddetti, i composti più efficaci della presente invenzione mostrano un effetto antianginico che è da 3 a 8 volte superiore a quello della Prenilammina.
3. Effetto antiinfiammatorio
Metodo
L'effetto antiinfiammatorio degli originali composti della presente invenzione viene analizzato su ratti pesanti da 150 a 180 g. 0,1 mm di una sospensione di carragenina all'1% vengono iniettati sottocutaneamente nella regione plantare di una delie zampe posteriori. I ratti digiunano per 12 ore e ricevono acqua da bere a volontà. Un'ora prima del trattamento col composto di prova gli animali vengono idratati oralmente con 30 ml/kg di acqua di rubinetto. I composti di prova o il veicolo vengono somministrati per bocca in un volume di 10 ml/kg, e quindi si applica la carragenina due ore dopo. Il volume della zampa trattata viene misurata mediante pletismometro al mercurio prima e tre ore dopo 1'iniezione in modo tale che lo spostamento del liquido nascente dall'alterazione in volume viene indicato su una scala millimetrica. I volumi delle zampe trattate vengono confrontati con quelli del gruppo di controllo. La dose risultante in una inibizione del 30% /ID / vienB determinata con l'ausilio di una linea di regressione. I risultati vengono riportati nella tabella ΙI.
I composti della formula generale I sono superiori ai composti di riferimento sia in dose assoluta che come indice terapeutico.
Narcosi da esobarbitale sui topi
Metodo
Gruppi consistenti in sei topi vengono usati per ciascuna dose. Gli animali vengono trattati oralmente con il composto di prova per cui si induce il sonno un'ora dopo somministrando una dose da 40 mg/kg i.v. di esobarbitale sia ai gruppi di prova che di controllo.
Valutazione
Gli animali che hanno un tempo di sonno più di 2,5 volte superiore a quello del gruppo di controllo vengono considerati mostrare una reazione positiva. I valori ED^g vengono calcolati dai dati cosi trasformati (Kaergaard Nielsen C. et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 2,170/1967/). I risultati vengono riassunti nella tabella IV
TABELLA IV
I composti della formula generale I sono superiori alla sostanza di riferimento meprobramato sia per quanto riguarda la dose assoluta che l'indice terapeutico. L'effetto potenziatone della narcosi è accompagnato da un debole effetto inibitore della motilità.
In conformità di un ulteriore aspetto della presente invenzione vengono fornite composizioni farmaceutiche comprendenti come ingrediente attivo almeno un composta della formula generale I o un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile in miscela dosata con adatti veicoli farmaceutici inerti solidi o liquidi.
Le composizioni farmaceutiche deila presente invenzione possono essere preparate mediante metodi di per sè noti mescolando l’ingrediente attivo con opportuni veicoli inerti solidi o liquidi e portando la miscela in forma galenica.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono essere adatte per la somministrazione orale, per esempio compresse, pillale, pillole rivestite, confetti, capsule di gelatina dura o molle, soluzione, emulsione o sospensione, somministrazione parenterale per esempio soluzioni per iniezioni oppure rettale per esempio supposte. Come veicolo per la preparazione di compresse, compresse rivestite, confetti e capsule di gelatina dura si possono usare per esempio lattosio, amido di mais, amido di patata, talco, carbonato di magnesio, stearato di magnesio, carbonato di calcio, acido stearico o loro sali e cosi via. Come veicolo per le capsule di geletina molla si possono usare per esempio olii vegetali, grassi, cere o polioii di adatta consistenza. Come veicoli per le soluzioni e gli sciroppi si possono usare per esempio acqua, polioii, polietilenglicole, saccarosio o glucosio. Le soluzioni per iniezione possono comprendere come veicolo per esempio acqua, alcoli, polioii, glicerolo od olii vegetali. Le supposte possono essere preparate con l'ausilio per esempio di olii, cere, grassi o polioii di adatta consistenza.
Inoltre le formulazioni farmaceutiche possono comprendere agenti ausiliari normalmente applicati nell'industria farmaceutica come agenti bagnanti, addolcenti, sostanze aromatiche, sali che provocano la reazione della pressione osmotica, tamponi e casi via. Le formulazioni farmaceutiche possono inoltre comprendere altri ingredienti attivi che non mostrano effetto sinergistico assieme con i composti della formula generale I.
I composti della formula generale I possono essere preferibilmente usati in terapia oralmente sotto forma di compresse o capsule, particolarmente preferite sono le capsule o compresse comprendenti da 0,5 a 100 mg di ingrediente attivo.
La dose giornaliera dei composti della formula generale I può variare entro ampie gamme a seconda di diversi fattori, per esempio dall'attività dell'ingrediente attivo, dallo stato e l'età del paziente, dalla severità della malattia e cosi via. La dose orale preferita è generalmente da 2 a 500 mg/giorno. Si deve mettere in risalto il fatto che la suddetta dose è soltanto a carattere informativo e la dose somministrata deve essere sempre determinata dal medico curante.
In conformità' di un ulteriore aspetto della presente invenzione viene previsto l'uso di composti della formula generale I o loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi effetti particolarmenti antianginici ed antiinfiammatori.
In conformità di ancora un ulteriore aspetto della presente invenzione viene fornito un metodo di trattamento antianginico od antiinfiammatorio che comprende il fatto di somministrare al paziente una quantità efficace di un composto della formula generale I □ di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
La presente invenzione viene ulteriormente illustrata dai seguenti esempi a carattere non limitativo.
E5EMPIO 1
Etil-(6-fenil-8-metil-5,4-diidro-2H,6H-pirimido-/2,l-b//l,3-/-tiazin-7-carbossiIato), e inoltre il suo idrobromuro ed idrocloruro
27,6 g 0,1 moli di etil-(4-fenil-6-metil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato) e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti bollire a riflusso nella miscela di 500 mi di metiletilchetone e 50 mi di dimetilformarmide in presenza di 27,6 g (0,2 moli) di carbonato di potassio e 2,0 g (0,12 moli) di ioduro di potassio per 15 ore. La miscela di reazione viene lasciata raffreddare a temperatura ambiente, filtrata ed il filtrato viene evaporato. II residuo viene cristallizzato da etilacetato, filtrato ed essiccato. Cosi si ottengono 25,8 g (65%) del sale idrobromura del composta desiderato. Punto di fusione da 192 a 194°C.
Il sale idrobromuro cosi attenuto viene sciolto in 530 mi di acqua e la soluzione viene regolata a pH 7 con una soluzione di bicarbonato di sodio. I cristalli precipitati vengono filtrati via, lavati con acqua ed essiccati. Cosi si ottengono 19,5 g (95%) del composto desiderato in forma di base libera. Punto di fusione da 110 a 112°C.
La base cosi ottenuta viene sciolta in 225 mi di etilacetato, ed una soluzione in alcool etilico contenente una quantità equimolare di acido cloridrico viene fatta cadere su di essa. La miscela di reazione viene agitata per un'ora, la sospensione viene raffreddata, filtrata, lavata con etilacetato ed essiccata. Cosi si ottengono 21,3 g deH'idrocIoruro del composto desiderato. Analisi per la formula
Calcolata:
Trovata:
Esempio 2
Etil-/6-(2-fluoro-6-clorofenil)-B-mBtil-3.4-diidro-2H.6H.-pirimido-/2.1-b//1.3/tm7Ìn-7-carbossilato
32,9 g (0,1 moli) di etil-/4-(2-fluoro-6-ciorofenil)-6-metil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato/ e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dÌbromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 1 per 20 ore. Il residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccata. Cosi si ottengono 35 g (94,9% del composto desiderato. Punto di fusione da 129 a 131°C.
Esempio 3
Etil-/6-(3,4-diclorofenil)-8-metil-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,5-tiazin-7-carbossilato/ 34,5 g (0,1 moli) di etil-/4-(3,4-diclorofenil)-6-metil-l,2,3,4,-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato/ e 30,3 g (0,15 molià di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 1 per 26 ore. II residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccato. Cosi si ottengono 37 g (97,0%) del composto desiderato. Punto di fusione da 116 a 11B°C.
Esempio 4
Metil-/6-(3-nitrofenil)-8-metiI-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato/ 30,7 g /0,1 mali/ di metil-/4-(3-nitrofenil)-6-metil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato/ e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 1 per 13 ore. Il residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccato. Cosi si ottengono 29,2 g (84%) dei composta desiderato. Punto di fusione da 178 a 180°C.
Esempio 5
Anilide 6-fenil-8-metil-3,4-diidro-2H,6l-l-pirimido/2,l-b//l,3/-tiazin-7-carbossilica e suo idrocloruro
32,3 g (0,1 mali) di anilide 4-feniI-6-metil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilica e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 1 per 6 ore. Il residuo viene cristallizzato da alcol etilico, filtrato ed essiccato. Così si ottengono 21,8 g (60%) del composto desiderato. Punto di fusione da 222 a 224°C.
18,2 g della base cosi ottenuta vengono sospesi in etileacetato, ed una soluzione in acool etilico contenente una quantità equimolare di acido cloridrico viene fatta cadere su di essa. La sospensione viene agitata per un'ora, quindi raffreddata a 5°C, filtrata, lavata con etilacetato ed essiccata. Così si ottengono 17,6 g (88%) del sale idrocloruro del composto desiderato.
Punto di fusione da 206 a 2G9°C.
Esempio 6
AniIide-6-(2-fluoro-6-clorofenil)-8-metil-3,4-diidro-2l-l,6H-pirimido/21l-b//l,3-tiazina-7-carbossilica.
37,6 g (0,1 moli) di anilide 4-(2-fluoro-6-clorofeniI)-6-metil-l,2,3,4-tetraidra-2-pirimidintione-7-carbossilica e 23,2 g (0,115 moli) di 1,3-dibromopropana vengono fatti reagire in 200 mi di dimetilformammide in presenza di 13,8 g (0,1 moli) di carbonato di potassio a 70°C per 7 ore. Quindi si lascia raffreddare a temperatura ambiente, si filtra ed il filtrato viene evaporato sottovuoto. Il residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccato. Cosi si ottengono 40,3 g (97%) del composto desiderato. Punto di fusione da 210 a 215°C
Esempio 7
Etil-/8-metil-6-(4-metossifenil)-3,4-diidro-2l-|,6l-l-pirim ido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato/
30,6 g (0,1 moli) di etil-/6-metil-4-(4-metossi-fenil)-l,2,3,4-tetraidro-2-
pirimidintione-5-carbossilato/ e 30,3 g (0,15 moli di 1,3-dibromoprapano vengono
fatti reagire come descritto nell'esempio 1 per 13 ore. Il residuo viene cristallizza-
to da isopropanolo, filtrato ed essiccato. Cosi si ottengono 18 g (52%) del composto
desiderato. Punto di fusione da 148 a 150°C.
Esempio 8
Metil-/6-(4-cloro-3-nitrofenil)-8-metil-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b/-l,3-tiazin-7-carbossilat
34,2 g (0,1 moli) di metil-4-(4-cloro-3-nitrofenil)-6metil-l,2,3,4-tetraidro-2-
pirimidintione-5-carbossiIato/ e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono
fatti reagire come descritto nell'esempio 1 per 13 ore. Il residui viene cristallizzato
da acqua, filtrato ed essiccato. Si ottengono cosi 37,4 g (98%) del composto
desiderato. Punto di fusione da 146 a 148°C
Esempio 9
Metil-/3,8-dimetil-6-(4-cloro-3-nitrofeniI)-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b/l,3-/tiazin
7-carbossilato
30,7 g (0,1 moli) di metil-/4-(3-nitrofenil)-6-metil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato/ e 19,7 g (0,115 moli) di 2-metil-l,3-clorobromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 6 per 24 ore a 100°C. Il residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccato. Cosi si ottengono 31,4 (87,1%)
Esempio 11
Etil-/6,-(4-bromofenil)-8-metil-3,4-diidro-2H, 6H-pirimido/2,l-b//l,3/-tiazin-7-carbossilato
35,5 g (0,1 moli) di etil-/4(4-bromofenil)-6-metil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossiIato/ e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 1 per 13 ore. Il residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccato. Casi si ottengono 28,2 g (71,3%) del composto desiderato. Punto di fusione da 150 a 153° C.
Esempio 12
Etil-/8-fenil-6-(2-fluoro-6-clorofenil)-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato 39,1 g (0,1 moli) di etil-/6-fenil-4-(2-fluoro-6-clarofenil)-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato/ e 23,2 g (0,115 moli) di 1,3-dibromopropano vengono
fatti reagire come descritto nell'esempio 6 per cinque ore. Il residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccato. Cosi si ottengono 39,6 g (92%) del composto desiderato.
Punto di fusione da 168 a 170° C.
Esempio 13
Etil-/8-fenil-6-(4-nitrofenil)-3,4-diidro-2H,6H,pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato 38,3 g (0,1 Moli) di etiI-/6-feniI-4-(4-nitrofenil)-l,2,3,4-tetraidra-2-pirimidintione-5-carbossilato e 30,3 g (0,15) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire
come descritto nell'esempio 1 per sei ore. Il residuo viene cristallizzato da alcool etilico, filtrato ed essiccato. Così si ottengono 19,1 g (45% del composto a
Esempio 14
Metil-(6,8-dimetil-3,4-diidro-2H,6H-pirimido-/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato)
20,0 g (0,1 Moli) di metiI-(4,6-dimetiI-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato) e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire nella
miscela di 500 mi di acetone e 50 mi di dimetilformammide, in presenza di 27,6 g
(0,2 moli di carbonato di potassio e 2,0 g (0,012 moli di ioduro di potassio per 32 ore al punto di ebollizione della miscela di reazione. Quindi si lascia raffreddare a temperatura ambiente, si filtra ed il filtrato viene evaporato. Il residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccato. Così si ottengano 19,2 g (80%) del composto desiderato. Punto di fusione da 92 a 94° C.
Esempio 15
Metil-/8-metil-6-(4-metossifenil)-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato/ 29,2 g (0,1 Moli) di metil-/6-metil-(4-metassifeniI)-l,2,3,4-tetraidro-2-pÌ-rimidintione-5-carbossilato/ e 30,3 G (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 14 per 36 ore. Il residuo viene cristallizzato da isopropanolo, filtrato ed essiccato. Così si ottengono 27,9 g (83,9%) del composto desiderato. Punto dì fusione da 185 a 186°C
Esempio 16
Metil-/6-(3,4-djclorofenil)-B-metil-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbos3Ìlato/ 33,1 g (0,1 moli) di metil-4-(3,4-diclorofenil)-6-metil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato/ e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopranao vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 14 per 23 ore. Il residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccato. Così si ottengono 35,3 g (95%) del composto
desiderato. Punto di fusione da 151 a 152°C.
Esempio 17
Etil-/8-metil-6(3-nitrofenil)-3t4-diidro-2Ht6H-pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-c8rbossi]ato 32,1 g (0,1 moli) di etil-/6-metil-4-(3-nitrofenil)-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato/ e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 14 per 30 ore. Il residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccato. Cosi si ottengono 33,6 g (93%) del composto desiderato.
Punto di fusione da 163 a 165°C
Esempio 18
Metil-/8-metil-6-(3,4,5-trimetossifeniI)-3,4-diidro-ZH,6H-pirimido/Z,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato.
35,2 g (0,1 moli) di metil-/6-metil-4-(3,4,5-trimetossifenil)-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato/ e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 14 per 32 ore. Il residuo viene cristallizzato da isopropanolo, filtrato ed essiccato. Così si ottengono 19,6 g (50%) del composto desiderato. Punto di fusione da 137 a 138°C
trovata
Esempio 19
Etil-/B-fenil-6(4-metQssifenil)-3,4-diridro-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato/ 36,8 g (0,1 moli) di etil-/6-fenil-4-(4-metossifenil)-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritta nell'esempio 1 per 9 ore. I cristalli precipitati vengono filtrati via, lavati con isopropanolo ed essiccati. Cosi di ottengono 32,7 g (80% del composto desiderato. Punto di fusione da 180 a 182°C
Esempio 20
Metil-/8-metil-6(4-metilfenil)-3,4-diidro-2t-l,6H-pirmido/2,lb//l,5/tiazin-7-carbossilato/
27,6 g (0,1 moli di metil-/6-metil-4-(4-nnetilfenil)-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 14 per 25 ore. Il residuo viene lavato con acetone, filtrato ed essiccato. Così si ottengono 24,7 g (78%) del composto desiderato. Punto di fusione da 184 a 186°C.
Esempio 21
Etil-/8-metil-6-(3,4,5-trimetossifenil)-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2)l-b//l,3/tiazin-7-carbossilat 36,6 g (0,1 moli) di etil-/6-metil-4-(3,4,5-trimetossifenil)-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato e 30,3 g (0,15 mali di 1,3-dibromopropano vengono
fatti reagire come descritto nell'esempio 14 per 28 ore. Il residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccato. Cosi si ottengono 34 g (83,6%) del composto desiderato. Punto di fusione da 104 a 105°C.
Esempio 22
EtiI-/6-(4-dimetilamminofenil)-8-metil-3,4,-diidro-2H,6H-pirlmido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossiIato
31,9 g (0,1 moli di etil-/4-(dimetilamminafeniI)-6-metil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato/ e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 14 per 30 ore. Il residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccato. Cosi si ottengono 31,3 g (87,1%) del composto desiderato. Punto di fusione da 128 a 130°C.
Esempio 23
Etil-(6-etil-8-fenil-3,4-diidro-2H,6H-pirimido-/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato) 29 g (0,1 Moli) di etil-(4-etil-6-fenil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 14 per 28 ore. Il residuo viene cristallizzato dal acqua, filtrato ed essiccato. Cosi si ottenga 27 g (81,7%) del composto desiderato. Punto di fusione da 74 a 76°C.
Esempio 24
Metil-(6-fenil-8-metil-3,4-diidro-2H,6H,pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato)
26, 2 G (26,1 moli) di metil-(4-fenil-6-metil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 14 per 17 ore. Il residuo viene cristallizzato da acqua filtrato ed essiccato. Cosi si ottengono 19 g (62,8%) di composto desiderato.
Punto di fusione da 194 a 196°C.
Esempio 25
MetiI-8-metiI-6-(2-metossifeniI)-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato 29,3 g (0,1 Moli) di metil-/6-metil-4-(26metossifenil)-l,2,3?4-tetraidro-2-pirimidintìone-5-carbossilato/ e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 1 per 15 ore. Quindi la miscela di reazione viene evapoarata, i cristalli precipitati vengono filtrati, lavati con etere ed essiccati. Cosi si ottengono 20,9 g (62,9%) del composto desiderato. Punto di fusione da 133 a 135°C.
io 26
Etil-/3,8-dimetil-6(3-nitrofenil)-3,4-diidro-2l-l,6H-pirimido/2,l-b//l,3-tiazin-7-carbossilato/ 32,1 g (0,1 Moli) di etil-/6-metil-4-(3-nitrafenil)-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione 5-carbossilato/ e 1977 g (0,115 moli) di 2-metil-l,3-clorobromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 6 per 15 ore. II residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccata. Cosi si ottengono 19,5 g (51,9 %) del composto desiderato. Punto di fusione da 124 a 126°C.
Trovata C3⁄4 5 .4
Esempio 27
Metil-/6(4-dimetilamminofenil)-8-metil-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carb ossilato
30,5 g (0,1 Moli) di metil-/4--(4-dimetilamminofenil)-6-metil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato/ e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 14 per 32 ore. Il residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccato. Cosi si ottengono 26,6 g (77% del composto desiderato. Punto di fusione da 128 a 130°C.
Esempio 28~
Etil-/6-(4-cloro-3-nitrofenil)-8-metil-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,3-/tiazin-7- carbossilato 35,6 g (0,1 moli) di etil-/4-(4-cloro-3-nitrofenil)-6-metil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato/ e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono
fatti reagire come descritto nell'esempio 14 per 13 ore.
Il residuo viene cristallizzato da acqua, filtrato ed essiccato. Cosi si ottengono 36,4
g (92%) del composto desiderato. Punto di fusione da 126 a 128°C
Esempio 29
Metil-/6-(3-idrossi-4-metossifenil)-8-metiI-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,3/-tiazìn-7-' carbossilico
3U,8 g (0,1 moli) di dimetil-/4-(3-idrossi-4-metossifeniI)-6-metil-l, 2,3,4-tetraidro-2-pinmidintione-5-carbossilato/ e 30,3 g (0,15 moli) di 1,3-dibromopropano vengono fatti reagire come descritto nell'esempio 14 per 30 ore. Quindi si raffredda, i cristalli precipitati vengono filtrati, lavati con acqua ed essiccati. Cosi si ottengono 21,9 g (65,1%) del composto desiderato. Punto di fusione da 275 a 277°C.
Esempio 30
Metil-(4,6-dimetil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato)
13,2 g (0,3 moli) di acetaldeide, 22,8 g (0,3 moli) di tiourea e 34,8 g (0,3 Moli) di dimetilaceto acetato vengono fatti reagire in 100 mi di una soluzione di isopropanolo contenente 15% di acido cloridrico per 12 ore a temperatura ambiente. Quindi la sospensione viene raffreddata, filtrata, il filtrato viene lavato con isopropanolo ed essiccata. Cosi si ottengono 30 g (50%) del composto desiderato.
Punto di fusione da 203 a 206° C.
Esempio 31
Metil-(4-etil-6-metil-l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione-5-carbossilato)
Claims (25)
- RIVENDICAZIONI 1. Derivati diidrapirimidotiazinici della formula generale Iin cui R rappresenta C alcossi, ammina o fenilammino, R sta per C alchile o fenile, R rappresenta idrogeno o C alchile R indica alchile o fenile facoltativamente portante uno o più sostituenti identici o diversi scelti da alogeno, nitro, ammino, di C alchilammino, C alchile, C alcossi ed idrossi e loro eali di addizione acida farmaceuticamente accettabili.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui R sta per metossi, etossi ed ammino, R indica metile o fenile, R sta per idrogeno ed R rappresenta metile o fenile in cui quest'ultimo porta uno o più sostituenti identici o diversi metossi, alogeno o nitro, e loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili.
- 3. I seguenti composti della formula I generale secondo la rivendicazioni 1: etil-/6-(4-dimetilamminofenil)-8-metiI-3,4-diidro-2H,6H,pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbassila metil-/8-metil-6(2-metossifenil)-3,4-diidro-2H,6H,-pirimldo/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato/; metil-/6-(3,4-diclorofenil)-8-metil-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossilato/; metil-/6-(4-cloro-3-nitrafenil)-8-metil-3,4-diidro-2H,6H-pirimido/2,l-b//l,3/tiazin-7-carbossila e loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili.
- 4. Procedimento per la preparazione di composti della formula generale Iin cui R rappresenta C alcossi, animino o fenilammino, R sta per C alchile, R rappresenta idrogeno, oppure C alchile, R indica alchile o fenile facoltativamente portante uno o più sostituenti identici o diversi scelti tra alogeno, nitro ammino, di- C alchiD-ammino, C alchile, C alcossi e idrossi che comprende il fatto di far reagire un 4,5,6-trisostsituito l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione della formula generale IIin cui R , R ed R sono come indicato sopra, con un dialoderivato della formula generale III III in cui R è come indicato sopra ed X ed Y rappresentano alogeno, e se lo si desidera convertire il composto della formula generale I cosi ottenuto in un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile oppure liberare una base della formula generale I da un suo sale di addizione acida oppure convertire un sale di addizione acida di una base della formula generale I in un altro sale di addizione acida.
- 5. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 4 che comprende il fatto di far reagire i composti delle formule generali II e III in quantità equimolari.
- 6. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 4 che comprende il fatto di usare il dialoderivato della formula generale III in un eccesso di non più di 0,5 moli.
- 7. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 6 che comprende il fatto di effettuare la reazione in presenza di un agente legante acido.
- 8. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 7 che comprende il fatto di usare come agente legante acido un carbonato alcalino, carbonato idrogenato alcalino, idrossido alcalino, idrossido di metallo alcalino terroso oppure un'ammina terziaria.
- 9. Procedimento come rivendicato in una qualasiasi delle rivendicazioni da 4 a 8 che comprende il fatto di effettuare la reazione in un solvente inerte, preferibilmente in dimetilformammide oppure in una miscela di dimetilformammide ed acetone oppure dimetilformammide e metiletilchetone.
- 10. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 9 che comprende il fatto di usare come solvente organico inerte una dialchilammide, dialchilsolfossido, alcool alifatico, chetone alifatico, idrocarburo alifatico cloruraro, idrocarburo aromatico, etere alifatico od aliciclico oppure una loro miscela.
- 11. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 10, che comprende il fatto di usare un catalizzatore in una quantità di 0,1 a 0,2 moli rispetto ad una mole dei composti della formula generale II.
- 12. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 11 che comprende il fatto di usare un alogenuro alcalino o un alogenuro di metallo alcalino terroso come catalizzatore.
- 13. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 12 che comprende il fatto di effettuare la reazione ad una temperatura tra la temperatura ambiente e il punto di ebollizione della miscela di reazione, preferibilmente tra 70°C e 80°C.
- 14. Derivati del 4,5,6-trisostituito l,2,3,4-tetraidro-2-pirimidintione della formula generale IIin cui R è un alchile ed R ed R sono come indicato sopra.
- 15. Procedimento per la preparazione di composti della formula generale I in cui R è un alchile ed R <1 >ed R<2 >sono come indicato sopra, che comprende il fatto di far reagire un'aldeide della formula generale IVin cui R è un alchile, con un derivato di acido beta-chetocarbossilico della formula generale Vin cui R <1 >ed R<2 >sono come indicato sopra e con tiourea.
- 16. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 15, che comprende il fatto di far reagire i composti delle formule generali IV e V in quantità equimolari e la tiourea in una quantità da 1,0 a 2,0 rispetto ad una mole nei composti delle formule generali IV e V. 7.
- Procedimento come rivendicato nelle rivendicazioni 15 o 16 che comprende il fatto di effettuare la reazione in un solvente organico inerte.
- 18. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 17 che comprende il fatto di usare come solvente organico inerte un alcool alifatico, un chetone alifatico, una dialchilammide, un dialchilsolfossido, un idrocarburo alifatico clorurato, un idrocarburo aromatico, un etere alifatico od aliciclico oppure una loro miscela.
- 19. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 14 a 18 che comprende il fatto di usare un catalizzatore, preferibilmente acido cloridrico gassoso anidro.
- 20. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 19 che comprende il fatto di usare il catalizzatore in una quantità da 1 a 7 moli e preferibilmente da 1,3 a 1,35 moli rispetta ad una mole del composto della formula generale IV.
- 21. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 14 a 20 che comprende il fatto di effettuare la reazione ad una temperatura tra 10°C e 50°C e preferibilmente a temperatura ambiente.
- 22. Composizioni farmaceutiche comprendenti come ingrediente attiva almeno un composto della formula generale I oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile in miscela dosata con opportuni veicoli farmaceutici inerti solidi o liquidi.
- 23. Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 22 che comprende il fatto di mescolare in modo dosato un composto della formula generale i oppure un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile con opportuni veicoli terapeutici inerti, solidi o liquidi.
- 24. Impiego dei composti della formula generale I o di loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi particolarmente effetti antianginici e/o antiinfiammatori.
- 25. Metodo di trattamento antianginico e/o antiinfiammatorio che comprende il fatto di somministrare ad un paziente una quantità efficace di un composto della formula generale I oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile,
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