KR910002875A - 디하이드로피리미도티아진 유도체 - Google Patents

디하이드로피리미도티아진 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR910002875A
KR910002875A KR1019900010863A KR900010863A KR910002875A KR 910002875 A KR910002875 A KR 910002875A KR 1019900010863 A KR1019900010863 A KR 1019900010863A KR 900010863 A KR900010863 A KR 900010863A KR 910002875 A KR910002875 A KR 910002875A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
amino
hydrogen
alkoxy
Prior art date
Application number
KR1019900010863A
Other languages
English (en)
Other versions
KR940006637B1 (ko
Inventor
보즈싱 다니엘
벤코 팔
페톡즈 루이쟈
스젝세이 니 헤게듀스 마리아
톰프 피터
기글러 가보
각살리 이스트반
기에르티안 이스트반
Original Assignee
아띨라 만디, 메르톤 페케트
에기스 기오기스제르갸르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU365989A external-priority patent/HU205123B/hu
Application filed by 아띨라 만디, 메르톤 페케트, 에기스 기오기스제르갸르 filed Critical 아띨라 만디, 메르톤 페케트
Publication of KR910002875A publication Critical patent/KR910002875A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR940006637B1 publication Critical patent/KR940006637B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

디하이드로피리미도티아진 유도체
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (25)

  1. 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 디하이드로피리미도티아진 유도체와 그의 약제학적 허용가능한 산 부가염.
    윗식에서, R1는 탄소수가 1내지 6인 알콕시, 아미노 또는 페닐아미노이고, R2는 탄소수가 1내지 6인 알킬또는 페닐이며, R3는 수소 또는 탄소수가 1내지 6인 알킬이고, R4는 탄소수가 1내지 11인 알킬이거나 수소, 니트로, 아미노, 디-/C1-6알킬/-아미노, 탄소수가 1내지 6인 알킬, 탄소수가 1내지 6인 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 같거나 다른 치환체 하나 또는 그 이상이 임의적으로 연결되어 있는 페닐기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1메톡시, 에톡시 또는 아미노이고, 상기 R2는 메틸 또는 페닐이며, 상기 R3는 수소이고, 상기 R4는 메틸 또는 페닐이되, 페닐인 경우 하나 또는 그 이상이 같거나 다른 메톡시, 할로겐, 니트로 치환체인 화합물과 그의 약제학적 허용가능한 산 부가염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 에틸-[6-(4-디메틸아미노페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]: 메틸[8-메틸-6-(2-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]:메틸-[6-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]:메틸-[6-(4-클로로-3-니트로페닐)-8-메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-7-카르복실레이트]인 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염.
  4. 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 4,5,6-트리치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온과 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 디할로 유도체를 반응시켜 제조하되 원한다면, 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키거나 산 부가염으로부터 염기를 유리시키거나 또는 염기의 산부가염을 다른 산 부감염으로 전환시켜서 되는 다음 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 디하이드로피리미도티아진 유도체의 제조방법.
    윗식에서 R1은 탄소수소가 1내지 6인 알콕시, 아미노 또는 페닐아미노이고, R2는탄소수소가 1내지6인 알킬 또는 페닐이며, R3는 수소 또는 탄소수가 1내지 6인 알킬이고, R4는 탄소수가 1내지 11인 알킬이거나 수소, 니트로, 아미노, 디-/C1-6알킬/-아미노, 탄소수가 1내지 6인알킬, 탄소수가 1내지 6인 알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 같거나 다른 치환체 하나 또는 그 이상의 임의적으로 연결되어 있는 페닐기이며, X와 Y는 할로겐이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 구조식(Ⅱ)와 상기 구조식(Ⅲ)의 화합물은 등물량으로 반응시켜서 되는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 구조식(Ⅲ)의 디할로유도체는 0.5몰 이하의 범위로 초과 사용하여서 되는 방법.
  7. 제4항 내지 제6항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기의 반응은 산 결합제의 존재하에서 실시하여서 되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기의 산 결합제로는 알카리 카보네이트 알카리 하이드로젠 카보네이트, 알카리 하이드록사이드, 알카리토금속 하이드록사이드 또는 4급아민을 사용하여서 되는 방법.
  9. 제4항 내지 제8항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기의 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 디메틸포름아미드와 아세톤의 혼합물 또는 디메틸포름아미드와 메틸 에틸 케톤의 혼합물 하에서 실시하여서 되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기의 불활성 용매로는 디알킬아미드, 디알킬설폭사이드, 지방족 알코올, 지방족 케톤, 염소화된 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 지방족 또는 지방족 고리에테르 또는 이들의 혼합물을 사용하여서 되는 방법.
  11. 제4항 내지 제10항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기의 반응은 상기의 구조식(Ⅱ)의 화합물 1몰에 대해 0.1내지 0.2몰의 촉매를 사용하여서 되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기의 촉매로는 알카리할라이드 또는 알카리 토금속 할라이드를 사용하여서 되는 방법.
  13. 제4항 내지 제12항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기의 반응은 실온과 반응혼합물의 비점 사이의 온도, 바람직하게는 70내지 8℃의 온도에서 실시하여서 되는 방법.
  14. 다음 구조식 (Ⅱ)로 표시되는 4,5,6-트리치환된 1,2,3,4-테트하이드로-2-피리미딘티온 유도체.
    윗식에서 R1은 탄소수소가 1내지 11알킬이고, R2는 탄소수가 1내지6인 알킬 또는 페닐이며, R4는 탄소수가 1내지 11인 알킬이거나 수소, 니트로, 아미노, 디-/C1-6알킬/-아미노, 탄소수가 1내지 6인 알킬, 탄소수가 1내지 6인 알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 같거나 다른 치환체 하나 또는 그 이상이 임의적으로 연결되어 있는 페닐기이다.
  15. 다음 구조식 (Ⅳ)로 표시되는 알데히드를 다음 구조식(Ⅴ)로 표시되는 베타-케토 카르복실릭 산 유도체 및 티오유레아와 반응시켜서 되는 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 4,5,6-트리치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리미딘티온유도체의 제조방법.
    윗식에서 R1은 탄소수소가 1내지 6인 알콕시, 아미노 또는 페닐아미노이고, R2는 탄소수가 1내지6인 알킬 또는 페닐이며, R4는 탄소수가 1내지 11인 알킬이다.
  16. 제15항에 있어서, 상기의 구조식(Ⅳ)와 상기의 구조식(Ⅴ)의 화합물은 등몰량으로 반응시키며, 티오유레아는 구조식(Ⅳ)와 구조식(Ⅴ)의 화합물 1몰에 대해 1.0내지 2.0몰로 반응시켜서 되는 방법.
  17. 제15항 내지 제16항에 있어서, 상기의 반응은 불활성유기용매하에서 실시하여서 되는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기의 불할성 유기용매로는 지방족 알코올, 지방족 케톤, 디알킬 아미드, 디알킬 설폭사이드, 염소화된 지방족탄화수소, 방향족 탄화수소, 지방족 또는 지방족 고리 에테르 또는 이들의 혼합물을 사용하여서 되는 방법.
  19. 제14항 내지 제18항중 어느하나의 항에 있어서, 상기의 반응은 촉매를 사용하며, 바람직하게는 무수 기체의 하이드로젠 클로라이드를 사용하여서 되는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기의 촉매는 상기의 구조식(Ⅳ)의화합물 1몰에 대해 1내지 7몰, 바람직하게는 1.3내지 1.35몰을 사용하여서 되는 방법.
  21. 제14항 내지 제20항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기의 반응은 10℃와 50℃의 온도 사이, 바람직하게는 실온에서 실시하여서 되는 방법.
  22. 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 하나와 적당한 불활성 고체 또는 액체의 약제학적 담체와 혼합하여서 된 약제학적 조성물.
    윗식에서, R4는 탄소수가 1내지 6인 알콕시, 아미노 또는 페닐아미노이고, R2는 탄소수가 1내지 6인 알킬또는 페닐이며, R3는 수소 또는 탄소수가 1내지 6인 알킬이고, R4는 탄소수가 1내지 11인 알킬이거나 수소, 니트로, 아미노, 디-/C1-6알킬/-아미노, 탄소수가 1내지 6인 알킬, 탄소수가 1내지 6인 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 같거나 다른 치환체 하나 또는 그 이상이 임의적으로 연결되어 있는 페닐기이다.
  23. 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 적당한 불활성 고체 또는 액체의 약제학적 담체와 혼합시켜서 되는 약제학적조성물의 제조방법.
    윗식에서, R1는 탄소수가 1내지 6인 알콕시, 아미노 또는 페닐아미노이고, R2는 탄소수가 1내지 6인 알킬또는 페닐이며, R3는 수소 또는 탄소수가 1내지 6인 알킬이고, R4는 탄소수가 1내지 11인 알킬이거나 수소, 니트로, 아미노, 디-/C1-6알킬/-아미노, 탄소수가 1내지 6인 알킬, 탄소수가 1내지 6인 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 같거나 다른 치환체 하나 또는 그 이상이 임의적으로 연결되어 있는 페닐기이다.
  24. 항앙기나와 항감염효과를 갖는 약제학적 조성물을 제조하는데 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염의 사용방법.
    윗식에서, R1는 탄소수가 1내지 6인 알콕시, 아미노 또는 페닐아미노이고, R2는 탄소수가 1내지 6인 알킬또는 페닐이며, R3는 수소 또는 탄소수가 1내지 6인 알킬이고, R4는 탄소수가 1내지 11인 알킬이거나 수소, 니트로, 아미노, 디-/C1-6알킬/-아미노, 탄소수가 1내지 6인 알킬, 탄소수가 1내지 6인 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 같거나 다른 치환체 하나 또는 그 이상이 임의적으로 연결되어 있는 페닐기이다.
  25. 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염유효량을 환자에게 투여하여 되는 항앙기나 및/또는 항감염을 치료하는 방법.
    윗식에서, R1는 탄소수가 1내지 6인 알콕시, 아미노 또는 페닐아미노이고, R2는 탄소수가 1내지 6인 알킬또는 페닐이며, R3는 수소 또는 탄소수가 1내지 6인 알킬이고, R4는 탄소수가 1내지 11인 알킬이거나 수소, 니트로, 아미노, 디-/C1-6알킬/-아미노, 탄소수가 1내지 6인 알킬, 탄소수가 1내지 6인 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 같거나 다른 치환체 하나 또는 그 이상이 임의적으로 연결되어 있는 페닐기이다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
KR1019900010863A 1989-07-19 1990-07-18 디하이드로피리미도티아진 유도체 KR940006637B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU3658/89 1989-07-19
HU3659/89 1989-07-19
HU893658A HU203878B (en) 1989-07-19 1989-07-19 Process for producing tetrahydro-pyrimidine carboxylic acid derivatives
HU365989A HU205123B (en) 1989-07-19 1989-07-19 Process for producing dihydropyrimidino thiazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910002875A true KR910002875A (ko) 1991-02-26
KR940006637B1 KR940006637B1 (ko) 1994-07-23

Family

ID=26317670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900010863A KR940006637B1 (ko) 1989-07-19 1990-07-18 디하이드로피리미도티아진 유도체

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5071849A (ko)
EP (1) EP0409223A3 (ko)
JP (1) JPH03148284A (ko)
KR (1) KR940006637B1 (ko)
AT (1) AT399879B (ko)
BE (1) BE1004489A3 (ko)
BG (1) BG60209B2 (ko)
CA (1) CA2021556A1 (ko)
CZ (1) CZ280445B6 (ko)
DD (1) DD296930A5 (ko)
ES (1) ES2027492A6 (ko)
FR (1) FR2649981B1 (ko)
GB (1) GB2234508B (ko)
GR (1) GR910300031T1 (ko)
HU (1) HU203878B (ko)
IL (1) IL95091A (ko)
IT (1) IT1249212B (ko)
PL (1) PL163653B1 (ko)
RU (1) RU2022965C1 (ko)
YU (1) YU47949B (ko)
ZA (1) ZA905456B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5677300A (en) * 1993-03-29 1997-10-14 The Green Cross Corporation Pyridothiazineacetic acid compound, production thereof and use thereof
EP1022278A4 (en) * 1997-04-02 2000-12-27 Rimma Iliinichna Ashkinazi TETRACYCLIC PYRIMIDINE DERIVATIVES
WO2002066443A2 (en) * 2001-02-21 2002-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine derivatives
CN104844628B (zh) * 2015-04-16 2017-01-18 石家庄学院 2H,6H‑嘧啶并[2,1‑b][1,3]噻嗪类衍生物及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1275804A (en) * 1969-07-03 1972-05-24 Seperic Improvements in or relating to new sulphur containing derivatives of pyrimidine, their preparation and their applications
US4753946A (en) * 1987-04-08 1988-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrimidinecarboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR910300031T1 (en) 1991-11-15
EP0409223A3 (en) 1991-11-21
HU203878B (en) 1991-10-28
PL286086A1 (en) 1991-07-29
EP0409223A2 (de) 1991-01-23
GB2234508A (en) 1991-02-06
ES2027492A6 (es) 1992-06-01
CZ280445B6 (cs) 1996-01-17
ATA152890A (de) 1994-12-15
AT399879B (de) 1995-08-25
YU141290A (sh) 1992-12-21
IL95091A (en) 1994-11-11
IT9020982A1 (it) 1992-01-19
DD296930A5 (de) 1991-12-19
FR2649981B1 (fr) 1993-07-30
PL163653B1 (pl) 1994-04-29
IT1249212B (it) 1995-02-20
US5071849A (en) 1991-12-10
JPH03148284A (ja) 1991-06-25
CA2021556A1 (en) 1991-01-20
GB9015831D0 (en) 1990-09-05
HUT54352A (en) 1991-02-28
YU47949B (sh) 1996-07-24
CZ357190A3 (en) 1995-10-18
IL95091A0 (en) 1991-06-10
FR2649981A1 (fr) 1991-01-25
GB2234508B (en) 1993-01-06
ZA905456B (en) 1994-08-09
BE1004489A3 (fr) 1992-12-01
IT9020982A0 (it) 1990-07-19
BG60209B2 (en) 1993-12-30
KR940006637B1 (ko) 1994-07-23
RU2022965C1 (ru) 1994-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Averkin et al. Methyl 5 (6)-phenylsulfinyl-2-benzimidazolecarbamate, a new, potent anthelmintic
KR870003998A (ko) 퀴나졸린 유도체류의 제조방법
KR890005141A (ko) 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 메틸렌 유도체의 제조방법
KR910011799A (ko) 1-페닐-이미다졸린-2,5-디온 유도체의 신규 제조 방법
KR890011904A (ko) 안드로스타-1,4, -디엔-3,17-디온의 6-메틸렌 유도체 합성방법
CA1057752A (en) Imidazo-and pyrimido (2,1-b) quinazolines and preparation thereof
KR860008111A (ko) 인딘과 나프탈렌 유도체의 제조방법
KR840005457A (ko) 5-옥소-2,3,6,7-테트라히드로-5H-티아졸로(3,2-a) 피리미딘 유도체류의 제조방법
KR910002875A (ko) 디하이드로피리미도티아진 유도체
EP0038161A1 (en) 2,6-Diaminonebularines, their production and use
KR840004726A (ko) 5-하이드록시트립타민 길항제인 퀴놀린 유도체의 제조방법 및 그 제약조성물
KR880001614A (ko) 콜린 수용체의 효능약인 신규의 트리시클릭 유도체 및 그를 함유하는 약물
HU189601B (en) Process for preparing 3-methyl-flavone-8-carboxilic acid esters and pharmaceutically acceptable salts of such compounds
KR860008135A (ko) 아미노케톤 유도체의 제조방법
ATE22065T1 (de) Alkan- und alkenderivate und ihre herstellung und verwendung.
KR870002069A (ko) 2-(3,5-디알킬-4-히드록시페닐) 인돌 유도체의 제조방법
US3957785A (en) Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives
FI82239B (fi) Framstaellning av aminderivat.
US4228177A (en) 2,3-Dihydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylene)-4H-1-benzothiopyran-4-ones
KR840005107A (ko) 피리미디온 및 그의 산부가염의 제조방법
KR880007545A (ko) 피리미딘 유도체
US4125711A (en) Process for preparing auranofin
KR900016194A (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법
US2996506A (en) Hcxchb
GB2165845A (en) Dioxinopyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee