NL7904957A - Op de 4-plaats gesubstitueerd thiazoloxamzuren en hun zouten en esters. - Google Patents

Op de 4-plaats gesubstitueerd thiazoloxamzuren en hun zouten en esters. Download PDF

Info

Publication number
NL7904957A
NL7904957A NL7904957A NL7904957A NL7904957A NL 7904957 A NL7904957 A NL 7904957A NL 7904957 A NL7904957 A NL 7904957A NL 7904957 A NL7904957 A NL 7904957A NL 7904957 A NL7904957 A NL 7904957A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
thiazole
acid
oxamic
hydrogen atom
Prior art date
Application number
NL7904957A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of NL7904957A publication Critical patent/NL7904957A/nl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38Nitrogen atoms
    • C07D277/44Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38Nitrogen atoms
    • C07D277/40Unsubstituted amino or imino radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

C.H. Boehringer Sohn » Birina volgens Duits recht, te Ingelheim am Rhein. Bondrepubliek Duitsland.
Op de U-plaats gesubstitueerd thiazoloxamzuren en hun zouten en esters.
De uitvinding betreft nieuwe, op de U-plaats gesubstitueerde thi az ol-oxamzuren met de algemene formule (1), waarin een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-¾. koolstofatomen,
Rg een waterstofatoom of een methyl- of -COOH-groep, en 5 A een pyridylgroep, een benzodioxanylgroep of een groep met de formule 3 voorstelt, waarin R^, R^ en Rj., die gelijk of verschillende kunnen zijn, elk een waterstofatoom, een hydroxy-, alkoxy- of alkylgroep, een halo-geenatoom, een carboxyalkyl-, dialkylamino-, carboxamido-, nitro- of cyaangroep kunnen voorstellen, of waarin êén van de groepen R^, R^ of R^ een 10 morfolino-, piperidino-, hydroxypiperidino- of fenylgroep is; en hun esters, en tevens de zuuradditiezouten van die verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ een waterstofatoom is * De uitvinding betreft verder de toepassing van deze verbindingen in geneesmiddelen.
De aanduiding "alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen” heeft betrekking op de methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, sec-butyl- en tert-butylgroepen; de pyridylgroep kan ten opzichte van het stikstofatoom, op de 2-, 3- of ^-plaats aan de thiazoolring gebonden zijn. Voor de groepen R^, R^ en R^ hébben de aanduidingen "alkyl-” en "alkoxy"-, ook in de carboxyalkyl- en dialkylaminogroepen, betrekking op een alkylgroep met 20 1-2 koolstofatomen; met halogenen worden de halogeenatomen fluor, chloor, broom en jood bedoeld.
Men geeft de voorkeur aan de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ een waterstofatoom of ethylgroep voorstelt, Rg een waterstofatoom en A een pyridylgroep, benzodioxanylgroep is of een 25 groep met de formule 3, waarin en R^ een waterstof of hydroxygroep, R^ een waterstofatoom, methyl- of methoxygroep en R^ een methyl-, methoxy-dimethyl-aminogroep voorstelt.
Van deze groep van verbindingen met de algemene formu- 7904957 %
'V
2 le 1 bleken vooral U-(3' Λ'-dimethoxyfenyl}-thiazoloxamzuur, (^'dime thyl amino fenyl )-thiazoloxamzuur en H-(benzodioxanyl)-thiazoloxamzuur een goede werking te hebben. Van de andere verbindingen, waaraan men de voorkeur geeft, kunnen nog genoemd worden: de U-(pyridyl-(2’)-thiazoloxamzure 5 ethylester, H-(3,5'-dimethoxyfenyl)-thiazoloxamzuur, h-(3'-hydroxyfenyl)- thiazoloxamzuur, hydroxyfenyl)-thiazoloxamzuur, ^—(3*-methoxyfenyl)-thiazoloxamzuur, de U—(2*-hydroxy-H'-methoxyfenyl)-thiazoloxamzure ethylester, de ' -dimethylaminofenyl)-thiazoloxamzure ethylester en de life'-hydroxy-U’ ,6' -dimethylfenyl)-thiazoloxamzure ethylester.
10 De nieuwe verbindingen kunnen bereid worden door op overeenkomstige wijze gesubstitueerde 2-aminothiazolen met de algemene formule 2, waarin R2 en A de eerder vermelde betekenis hebben, te laten reageren met een oxaalzuuresterhalogenide, bij voorkeur het chloride, of met een oxaalzuurdialkylester, en eventueel daarna de estergroep te verze-15 pen.
Hiertoe wordt de uitgangsverbinding met de algemene formule 2, desgewenst in de vorm van een geschikt zuuradditiezout, in een inert oplosmiddel opgelost of gesuspendeerd, waarna het oxaalzuurderivaat druppelsgewijze bij de oplossing of suspensie gevoegd wordt. Geschikte 20 oplos-, repsectievelijk suspendeermiddelen zijn bijvoorbeeld benzeen, tolueen, xyleen, een alkohol of tetrahydrofuran, die ten opzichte van de reagentia inert zijn. Men voegt bij voorkeur bovendien een organische base, bijvoorbeeld pyridine of triëthylamine, bij het reactiemengsel om het ontstane zuur te binden. Omdat de reactie sterk exothermisch is, 25 voegt men het oxaalzuurderivaat slechts langzaam, en eventueel onder koeling, tie; in het algemeen is het toevoegen binnen een periode van 30 tot 180 minuten voltooid.
Omdat de meeste thiazoolverbindingen moeilijk oplosbaar zijn, verdient het aanbeveling om het reactiemengsel, voordat het 3° wordt opgewerkt, enige tijd, bijvoorbeeld eéb nacht, eventueel onder roeren, te laten staan.
Het opwerken wordt op in de techniek bekende wijze uitgevoerd door het oplosmiddel af te dampen, het residu met een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen te extraheren, bijvoorbeeld met ^ ether, ethylacetaat, chloroform of hexaan, het extract te zuiveren, het 7904957 3 tf oplosmiddel af te dampen en het produkt over te kristallen. In bepaalde gevallen bleek chromatografie over een kolom een geschikte zuiverings-methode te zijn*
Als men een verbinding met de algemene formule 1, vaarin B^ een waterstofatoom is, vil bereiden, vordt de estergroep op de 5 gebruikelijke wijze door verzeping af gesplitst. Dat kan bijvoorbeeld in aan- vezigheid van een katalysator door hydrolyse gebeuren, bijvoorbeeld met een zuur of een base, zoals eenanorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur of fosfor zuur, of een sterke base, bijvoorbeeld natrium- pf kaliumhy-droxyöe.
10 Dergelijke verbindingen met formule 1, waarin een waterstofatoom is, kunnnen eventueel in hun zouten worden omgezet. Hiertoe wordt het zuur in water opgelost of gesuspendeerd en wordt er zoveel van de gewenste base toegevoegd, dat een pH van 7 wordt bereikt.
Volgens de bovenbeschreven werkwijze werden de 15 volgende verbindingen met de algemene formule 1 bereid, evenals hun esters:
Mpyridyl-(Uf )-thiazo-l-2-oxamzuur, ii-(pyridyl-(3' )-thiazol-2-oxamzuur, U-(pyridyl-(2')-thiazol-2-oxamzuur, U-(U1 -morfolinofenyl) -thiazol-2-oxamzuur, 20 (!:* -nitrofenyl) -thiazol-2-oxamzuur, U-(k*-methoxyfenyl)-thiazol-2-oxamzuur, -Piperidinofenyl) -thiazol-2-oxamzuur, 4-( 2 * -Methoxyfeuyl) -thiazol-2-oxamzuur, lf-(2' -Hydroxyfenyl) -thi azol-2-oxamzuur.
25 k-( 31,5 * -Dimethoxyfenyl) -thiazol-2-oxamzuur, l+-( 3' ,V -Dimethoxyfenyl) -thiazol-2-oxamzuur, U-( 3 ’-Methoxyfenyl) -thiazol-2-oxamzuur, fc-( 2* -Dimethoxyfenyl) -thiazol-2-oxamzuur, U(^f-Hydroxyfenyl)-thiazol-2-oxamzuur, 30 U—(3*-Hydroxyfenyl)-thiazol-2-oxamzuur, 1:-(21,5 ’ -Dimethoxyfenyl) -Thiazol-2-oxamzuur, U-(3’ ,51 -Dimethoxy-1:* -hydroxyfenyl)-thiazol-2-oxamzuur, U-(2 * -Bydroxy-Λ * -methoxyfenyl) -thiazol-2-oxamzuur, U-(2 * -Hydroxybifenylyl) -thiazol-2-oxamzuur, 35 U-(U1 -Dimethylaminofenyl)-thiazol-2-oxamzuur, 7904957 '>ê k U-(3' ' ,5’-Trimethoxyfenyl) -thiazol-2-oxamzuur, U-(2 ’-Methyl-U ,-hydroxyfenyl)-thiazol-2-oxamzuur, H-(Benzodioxanyl)-thiazol-2-oxamzuur, U-(3'Methoxy-^'-hydroxyfenyl)-thiazol-2-oxamzuur, 5 k-{2’-Methoxycarbonylfenyl)-thiazol-2-oxamzuur, M It- ’ -Ethoxycarbonylfenyl) -thiazol-2-oxamzuur, b-ik1 -Methoxy fenyl) -thiazol-2-oxamzuur, U-( 3' -Dimethylaminofenyl) -thiazol-2-oxamzuur, U—(2 * -Hydroxy-^' ,6 ’ -dimethyIfenyl) -thiazol-2-oxamzuur, 10" lt-( 3 ’ -Methyl-1' -hydroxyfenyl) -thi az ol-2-oxamzuur, ^-Fenyl-5-methyl-t hi azol-2-oxamzuur, l+-(Pyridyl-( 3 ’ )-5-carboxy-thiazol-2-oxamzuur, U-(H»-Fluorfenyl)-thiazol-2-oxamzuur, U—(hf-Ethoxyfenyl)-thiazol-2-oxamzuur, 15 Ce uitgangsverbindingen met de algemene formule 2 zijn bekend en kunnen bijvoorbeeld verkregen worden door thio-ureum met een op overeenkomstige wijze gesubstitueerde aeetofenon met de algemene formule 3» waarin A de eerder genoemde betekenis heeft, te laten reageren volgens 20 de methode OrtelevaKing. Het verdient aanbeveling om daarbij de in Chemi sche Berichte, 92, pag. 35-36 (1959) beschreven werkwijze toe te passen.
De nieuwe verbindingen bezitten uitstekende anti-allergische eigenschappen; ten opzichte van bekende anti-allergische middelen, bijvoorbeeld 1,3-bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropaan, 25 hebben ze meer in het bijzonder het voordeel, dat ze ook bij orale toedie ning werkzaam zijn. Bovendien begint de remmende werking op allergische reacties reeds bij belangrijke lagere doses en is van langere duur.
Ce anti-allerhische werking werd bij ratten met behulp van de zogenaamde PCA-proef ("passive cutaneous anaphylaxis-test") 30 bepaald. Hierbij wordt de huid van de dieren door middel van intradermale injecties met ei-albumine-antiserum in verschillende verdunningen (onverdund, en in verdunningen van 1:3, 1:9, 1:27, enz.) gesensibiliseerd. Een dag later worden de dieren intraveneus met in Evans* Blauw opgelost ei-albumine ingespoten. Coor de afmetingen van de blauwkleuring te meten 35 wordt de PCA-titer bepaald. Ce te onderzoeken verbindingen worden in ver- 7904957 5 «r *» schillende concentraties zovel intraveus als peroraal toegediend, tegelijk met de oplossing in Evans' Blauw. Elke rat krijgt 5 mg ei-albumine toege-
O
diend, opgelost in 1 cm oplossing van 0,25 % Evens' Blauw in steriele zoutoplossing.
5 25-30 Minuten na toediening van de kleurstof en de proef- verbinding worden de dieren gedood en wordt de blauwkleuring van de inwen-sige huidoppervlakte, uitgedrukt in mm , gemeten.
De PCA-titer is de reciproke waarde van de serumverdun-ning, waarbij nog juist een blauwkleuring met een doorsnede van tenminste 10 5 mm waarneembaar is. De vermindering van de PCA-titer is een maat voor de remming van allergische reacties, in het onderhavige geval tegen ei-albumine.
In de nu volgende Tabel A is de orale, resp. intraveneuze werking van enkele nieuwe verbindingen volgens de uitvinding veerge-15 geven: * 790 4 9 57 6
TABEL A
ED50 ED50
Verbinding mg/kg i.v. mg/kg p.o.
1+-( L· * -Dimethylaminofenyl) - thiazol-2-oxamzuur 0,02 0,3¾ k-(Benzodioxanyl)-thiazol-2- oxamzuur, ethanolaminezout 0,02 0,7 U-(Pyridyl-(H’)-thiazol-2- oxamzuur, ethanolaminezout 0,05 k-(3’,¾’-Dimethoxyfenyl}- t hl azol-2-oxamzure-ethylester 0,12 (3',¾1-Dimethoxyfenyl)- thiazol-2-oxamzuur 0,13 H-(3'-Mèthoxyfenyl)-thiazol- 2-oxamzuur 0?16 2,0 k-(Pyridyl-(3')-thxazol-2- oxamzuur, ethanolaminezout 0,16 H-Feny1-5-methyl-thiazol-2- oxamzuur, ethanolaminezout 0,19 2,0¾ ¾-(3'-Dimethylaminofenyl)-thiazol-2-oxamzuur, ethanolaminezout 0,3¾ 1,6 ^(2' ,¾1 -Dimethoxyfenyl)- thiazol-2-oxamzuur 0,39 ¾-(2, ,5'-Dimethoxyfenyl)-thi az ol-2-oxamzuur, ethanolaminezout 0,¾ ¾-(21-Methoxy fenyl)-thiaz ol- 2«oxamzuur 1 »08 ¾-(Pyridyl-(¾')-thiazol-2- oxamzure ethylester - 1»2 ¾-(3,,V-Dimethoxyfenyl)- thiazol-2-oxamzure methylester - 1»2 790 4 9 57 TABEL A (vervolg) 7 “50 “50
Verbinding mg/kg i.r. mg/kg p.o.
U-( k' -Ethoxy fenyl) -thiazol-2- oxamzure-ethylester - 2,07 U—(3’-Methyl-U *-hydroxy fenyl)- thiazol-2-oxamzure-ethylester - 2,1 7904957 8 'j
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen daarom bij de behandeling van allergische asthma, hooikoorts, netelzucht, eczemen, atopische dermatitiden en andere allergische ziekten gebruikt worden.
Voor therapeutische toepassingen worden de actieve 5 verbindingen van de uitvinding vermengd met de gebruikelijke farmaceuti sche vulstoffen of dragers, bind-, glij-, verdikkings- of verdunnings-middelen, middelen om het preparaat uiteen te laten vallen, oplosmiddelen respectievelijk de oplosbaarheid bevorderende middelen of middelen voor het bereiken van een depot-effect, waarmee de verbindingen oraal of paren-10 teraal toegediend kunnen worden. De verbindingen kunnen tot farmaceutische preparaten in deyorm van bijvoorbeeld tabletten, dragees, pillen, capsules, oplossingen, suspensies, zalven, poeders, tincturen, injectievloei-stoffen of aërosolen verwerkt worden, waarin behalve de nieuwe actieve verbindingen, nog conserveermiddelen, stabilisatoren, emulgatoren, buffer-15 stoffen, enz. opgenomen kunnen worden» De farmaceutische preparaten moeten in het algemeen in doseereenheden van 5-50 mg voor parenterale toepassing en voor inhalering bereid worden en in doseereenheden van 50-500 mg voor orale toepassing.
De uitvinding wordt nu verder toegelicht met de 20 volgende voorbeelden:
Voorbeeld I
^-(2 *-Methoxyfenyl)-thiazol-2-oxamzure-ethylester
Men voegt druppelsgewijs 2,9 g ethyloxalylchloride bij een suspensie van 6 g 2-amino-^-(2'-methoxyfenyl)-thiazool-hydrojodide 25 en roert het mengsel een nacht lang bij kamertemperatuur. Mén dampt het mengsel droog, neemt het residu op in natriumbiearbonaatoplossing en extraheert enkele malen met diëthylester. Men voegt de estracten bij elkaar, wast ze driemaal met water en eenmaal met verzadigde pekel en droogt ze vervolgens over magnesiumsulfaat. JJadat men het extract heeft droog-30 gedampt, wordt het residu uit ethanol overgekristalliseerd, waarbij men U,2 g (78%) van de gezochte verbinding, smeltpunt 118-122°C, verkrijgt.
Het als uitgangsprodukt gébruikte 2-amino-U-(2 *-methoxyfenyl )-thiazool-hydrojodide wordt als volgt verkregen:
Men mengt 15 g o-methoxyacetofenon en 15,2 g thio-35 ureum grondig in een kunstharskolt. Bij dit mengsel voegt men in kleine 7904957 9 gedeelten 27,7 g Jodium. Nadat alle Jodium is toegevoegd, verhit men het reactiemengsel een nacht lang in een oliehad op 100 °C. Na afkoeling
O O
voegt men er 50 cnr methanol en vervolgens 1*00-500 cnr water hij; de ontstane, vaste massa wordt in een mortier fijngestampt, de suspensie gefil-5 treerd, met water, een heetje ethanol en ether gewassen en gedroogd.
Men verkrijgt 27,7 g (83#) wan de gezochte verbinding, die zonder verdere zuivering als uitgangsprodukt wordt gebruikt. Voorbeeld II
U—(2T .5>-Dimethoxyfenyl)-thiazol-2-oxamzure ethvlester 10 Bij een oplossing van 3 g 2-amino-U-(2',5’-dimethpxy- fenyl)-thiazool in droge pyridine worden druppelgewijs 2 g oxaalzure ethyl-ester in 35 cm droge pyridine gevoegd. Na voltooiing van het toevoegen roert men het react iemengsel 2 1/2 uur en volgt ondertussen het voortschrijden van de reactie met behulp van dunne-laagchromatografle. Als de reactie 15 voltooid is, wordt het mengsel in ijswater gegoten, waarbij een neerslag ontstaat, dat afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd wordt. Nadat het produkt uit ethanol en n-hexaan/chloroform overgekristalliseerd is, verkrijgt men 2,9g van de gezochte verbinding met een smeltpunt van' 1U3-1UU °C. *
20 Voorbeeld III
^-(Pvridyl-(2t )a?thiazol-2-oxamzure ethvlester
Een oplossing van 1 g 2-amino-^-(pyridyl-(2f)-thia-zool in 25 cm^ diethyloxalaat wordt 20 uur lang op 125°C verhit. Vervolgens wordt het mengsel afgekoeld, het neerslag afgefiltreerd en uit ethanol 25 en vervolgens uit hexaan/chloroform overgekristalliseerd. Opbrengst: 0,5 g {6k%) van de gezochte verbinding; smpt lh-1—lhh°G.
Voorbeeld XV
k~(21 -Mèthoxyfenyl) -thiazol-2-oxamzuur
Een suspensie van 2 g U-(21-metoxyfenyl)-thiazol-2-
O
30 oxamzure ethylester in 30 cm IN natriumhydroxyde wordt onder krachtig roeren verhit tot een heldere oplossing is verkregen. Men zuurt deze met 2N zoutzuur aan, waardoor een neerslag ontstaat, dat na afkoeling van het reactiemengsel en verdunnen met water af gefiltreerd wordt. Het neerslag 3 wordt tweemaal in 100 cm water gesuspendeerd, af gefiltreerd en met etha-35 nol gewassen. Het zuur wordt door overkristalliseren uit dimethylformamide/ ethanol gezuiverd. Opbrengst; 1g (55ί) van de gezochte verbinding met een 7904957 10 smpt van 195—197 °C.
Op vergelijkbare wijze worden nog de volgende verbindingen bereid:
Voorbeeld no. R2=H A R^ Smpt ÖC
Y C2H5 209 - 211 VI \ > C-Hc 226 - 228 N =7 25
of N
VII \_j X=J C2H5 2^9 - 251 °,Ν<> VIII C2H5 227 - 229 οηο^Λ ix 3 c2h5 16¾^ - 165 • o-o CgHj. 207 - 209 XI \- / C0Hc 209 - 211 W0H 2 5- CH,0rv XII \=J CLH_ 166 - 169 CHO 25 * ch3o.
O
XIII QJ^ H 221 - 223 .............. ' f ........... mln T ....... —.......... * 7904957
A
11
Vervolg __——--5-
Voorbeeld no, Bg=H A Smpt C___ XIV CKO C2H5 131 “ 133 ch?£> CH,0-_ XV T\. C2H5 133 - 136 XVI C2H5 203 - 207 ηο/Λ XVII \=y CgH^ 230 - 233 CH,0 XVIII H > 200 (ontleding) xix V=y h 21lt -21f
0CK
CHjO·^/ H 190 - 193 no XXI \=S ' CgH^ 231 - 235 H°.
mI . ’/iC^HjOH " 2t1 ‘ 2 7904957 12
Vervolg
Voorbeeld No. R2 Η A E., Smpt °C.
*=n H0f> H ^ '250 CHs0 mv H C2H5 “ 168
CH^O
/^°H
XXV CH1°\_/ c2h5 167 - 170
OH
XXVI WW C2H5 189 - 195 CH> /-& 'N-v> XXVII CH^ v=/ C2H5 210 - 213 XXVIII >_z/ CpH,- 1U1 - 1M* CHJ3 5 CH3 HO-^3- XXIX C2H5 173 - 176 ο-^Λ. .
XXX ^ 7="' C2H5 20^ “ 20T
YYYT H >220 (°ntledine) ch3 CH,0 0 * χχχη l )r-\ H 158 - 161 C H^O ‘\Jym (Ethanolaminezout) CI-^Cj 7904157 Λ
Vervolg 13
Voorbeeld ff o. Eg = Η A __SmPt °c_ /_, CH.
min ΗΟ/Λ 2 ,195 “ 197. « \ — / (ethanolaminezout)
CHO
XXXIV H 177 ” 180 (ethanolaminezout)
OH
jQOjy \=J \=y 2 >225 (ontleding) XXXVE c2H5 139 “ 11*° 00χ0Η3 2 5 ^11 \_"ί^ E lllLllLn'zok) , -.OCH, XXXVIII H 160 - 162^ (ethanolaminezout)
CHJT
„ WW·® c2h5 ,8.-,65 a ch^hac-Q ^ 209 _211 ax Êutyl Π5 - ,77
,-fOH
XLII CH5<3/ C2H5 185 “ 187 CH, __ f _ * - * 7904957
Vervolg
Hl·
Voorbeeld No.' Rg * Η A R1 Smpt. °C
_ CH,0,_ I I" ~ XLIII » V—v CH. 170 - 174 ch^o-^ 3
OH
XLIV σ H 186 - 190 (ethanolaminezout)
(CH^N
XLV H 1U7 - 150 (ethanolaminezout) XLVI ïï 230 - 233 (ethanolaminezout)
^0H
c,vQ- XLVII ^CH3 C2H5 167 - 170 CH* XLVIII v=/ C2H5 212 - 215 N=v XLIX H 215 - 219 (ethanolaminezout)
°H
°vQ·' L CH H 207 - 208 (ethanolaminezout) CH>
HO
LI H 203 - 206 (ethanolaminezout) 7904957
% A
15
Vervolg
Voorbeeld No. Eg * H A R-j Smpt. C
III WÜ C2H5 '6k - léT
LIII B 16T - 1T6 _ (ethanolaminezout) LIV F*C^· C2% 220 “ 223 LV CA°~(3’ H 195 - 197_ (ethanolaminezout) LVI H 197 - 199 (ethanolzminezout) A R2 LVII f -COOH H 20k - 207^ V // (ethanolaminezout) TTTTT -CH, H 188 - 190 11X111 \=J 3 (ethanolaminezout) 7904957 16
Nu volgen nog enkele voorbeelden van farmaceutische preparaten, die als actieve bestanddelen de verbindingen volgens de uitvinding bevatten: Tabletten Samenstelling: 5 a) Actieve stof volgens de uitvinding 0,100 g
Stearinezuur 0,010 g
Druivensuiker 1,890 g 2.000 g b) Actieve stof volgens de uitvinding 0,200 g 10 Stearinezuur 0,020 g r Düivensuiker 1,780 g 2.000 g
De bestanddelen worden op de gebruikelijke wijze tot tabletten met de aangegeven samenstelling verwerkt.
15
Zalven
Samenstelling: g/100 g zalf
Actieve stof volgens de uitvinding 2,000
Sterk geconcentreerd zoutzuur 0,011
Natriumpyrosulfiet 0,050
Mengsel van gelijke delen cetylalkohol en stearylalcohol 20,000 Witte vaseline 5,000
Synthetische Bergamotolie 0,075
Gedestilleerd water tot ... 100,000 25 De bestanddelen worden op de gebruikelijke wijze tot een zalf verwerkt.
Aerosol om te inhaleren Samenstelling:
Actieve stof volgens de uitvinding 1,00 deel 30 Soya-lecithine 0,20 deel
Mengsel van drijfgassen (Frigeen 11, 12 en 1U) tot ... 100.00 delen
Het preparaat wordt bij voorkeur in een spuitbus met doseerventiel gebracht. Het ventiel wordt op zodanige wijze afgesteld, dat bij eenmaal spuiten een dosis van 5 tot 20 mg actieve stof vrijkomt.
35 Ter bereiding van preparaten, waarvan de dosering in het hoogste deel van 7904957

Claims (10)

  1. 5 Actieve stof volgens de uitvinding 50,0 gev.-delen Natriumpyrosulfiet 1,0 gev.-deel Ethyleendiaminetetraazijnzuurdinatrium 0,5 gev.-deel Natriumchloride 6,5 gev.-deel Tweemaal gedestilleerd vater tot ... 1000,0 gev.-delen
  2. 10 De actieve stof en de hulpstoffen vorden in de daar voor vereiste hoeveelheid vater opgelost en met een extra hoeveelheid vater op de juiste concentratie gebracht. De oplossing vordt gefiltreerd 3 en onder aseptische voorvaarden in ampullen van 1 cm gebracht. Tenslotte vorden de ampullen gesteriliseerd en afgesloten. Elke ampul bevat 50 ^ mg actieve stof.
  3. 1. Nieuwe ^-gesubstitueerde thiazol-2-oxamzuren -met de algemene formule 1, waarin 20 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-k koolstofatomen voorstelt, Rg een waterstofatoom, een methyl- of -COOH-groep is en A een pyridylgroep, een benzodioxanylgroep of een groep met de formule 3 waarin R^, R^ en R^, die onderling gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstof- of halogeenatoom of een hydroxy-, alkoxy-, alkyl-, 25 carboxyalkyl-, dialkylamino-, carboxamido-, nitro- of cyaangroep zijn, of waarin één der groepen R^, R^ of R^ een morfolino-, piperidino-, hydroxy-piperidino- of fenylgroep voorsteltj en tevens de zouten en esters van deze zuren.
  4. 2. Nieuwe ^-gesubstitueerde thiazol-2-oxamzuren vol-30 gens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rj een waterstofatoom of een ethylgroep is, Rg een waterstofatoom is en A een pyridylgroep, een benzodioxanylgroep of een groep met de formule 3 voorstelt, waarin
  5. 35 Rg een waterstofatoom of een hydroxygroep is, R^ een waterstofatoom of een methyl- of methoxygroep voorstelt en 7904957 Rj. een methyl-, methoxy- of dimethylaminogroep is; en tevens de zouten en esters van deze zuren.
  6. 3. Verbinding'volgens conclusie 1, met het kenmerk. dat deze uit ^-(3' ’-dimethoxyfenyl)-thiazol-2-oxamzuur of een zout daar-5 van bestaat. h. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze uit U-( V -dimethylaminofenyl)-thiazol-2-oxamzuur of een zout daarvan bestaat.
  7. 5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk. 10 dat deze uit ^-benzodioxanyl-(6 ' )-thiazol-2-oxamzuur of een zout daarvan bestaat.
  8. 6. Werkwijze ter bereiding van nieuwe, gesubstitueerde thiazol-2-oxamzuren en hun zouten en esters, met het kenmerk, dat men een 2-amino-thiazool met de algemene formule 2, 15 waarin Rg een waterstofatoom of een methyl- of -COOH-groep voorstelt, A een pyridylgroep, een benzodioxanylgroep of een groep met de formule 3, voorstelt, waarin R^, R^ en R^, die onderling gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstof- of halogeenatoom of een hydroxy»·, alkoxy-, alkyl-, carboxyalkyl-, dialkylamino-, carboxamide-, nitro- of cyaangroep 20 kunnen zijn, of waarin êên der groepen R^, R^ of R^ een morfilino-, piperidino-, hydroxypiperidino- of fenylgroep voorstelt, met een oxaal-zuuresterhalogenide of een oxaalzuurzialkylester laat reageren, en eventueel de verkregen ester verzeept en desgewenst het zuur in een zout omzet.
  9. 7. Farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat deze 25 als actieve stof êén of meer verbindingen met de algemene formule 1 bevatten in kombinatie met de gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers.
  10. 8. Werkwijze voor het bestrijden van allergische asthma, hooikoorts, netelkoorts, eczemen» atopische dermatitiden en andere allergische ziekten met het kenmerk, dat men de een verbinding of preparaat 30 volgens een die voorgaande conclusies toepast, 790 4 9 57 Η Ν —/NH-PO-COO^ 4_i-s R" 1 NHL N W 1 A-/ Vs R» 2 6 > 3 7904957 C.H. Boehringer Sohn, Firma volgens Duits recht, Ingelheim am Rhein , Bondsr. Duitsland
NL7904957A 1978-06-27 1979-06-26 Op de 4-plaats gesubstitueerd thiazoloxamzuren en hun zouten en esters. NL7904957A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782828091 DE2828091A1 (de) 1978-06-27 1978-06-27 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester
DE2828091 1978-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL7904957A true NL7904957A (nl) 1980-01-02

Family

ID=6042852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7904957A NL7904957A (nl) 1978-06-27 1979-06-26 Op de 4-plaats gesubstitueerd thiazoloxamzuren en hun zouten en esters.

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4238496A (nl)
JP (1) JPS557290A (nl)
AT (1) AT373884B (nl)
AU (1) AU525312B2 (nl)
BE (1) BE877293A (nl)
BG (1) BG30324A3 (nl)
CA (1) CA1246071A (nl)
CH (1) CH644370A5 (nl)
CS (1) CS208114B2 (nl)
DD (1) DD144542A5 (nl)
DE (1) DE2828091A1 (nl)
DK (1) DK147940C (nl)
ES (1) ES481917A1 (nl)
FI (1) FI69456C (nl)
FR (1) FR2429787A1 (nl)
GB (1) GB2023580B (nl)
GR (1) GR69231B (nl)
HK (1) HK66285A (nl)
HU (1) HU178996B (nl)
IE (1) IE48357B1 (nl)
IL (1) IL57659A0 (nl)
IT (1) IT1120443B (nl)
LU (1) LU81424A1 (nl)
MY (1) MY8600653A (nl)
NL (1) NL7904957A (nl)
NO (1) NO151500C (nl)
NZ (1) NZ190842A (nl)
PH (1) PH17226A (nl)
PL (1) PL117333B1 (nl)
PT (1) PT69822A (nl)
RO (1) RO77553A (nl)
SE (1) SE446182B (nl)
SG (1) SG61985G (nl)
SU (1) SU791237A3 (nl)
YU (1) YU41645B (nl)
ZA (1) ZA793176B (nl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4321372A (en) * 1980-06-16 1982-03-23 Pfizer Inc. Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides
DE3027527A1 (de) * 1980-07-19 1982-02-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3027528A1 (de) * 1980-07-19 1982-02-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Ueberbrueckte thiazolyloxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
FR2494272A1 (fr) * 1980-11-19 1982-05-21 Fabre Sa Pierre Derives de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitues en position 4 par un radical thienyle ou furyle, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3135250A1 (de) * 1981-09-05 1983-03-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4681884A (en) * 1983-09-01 1987-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
US4788198A (en) * 1983-09-01 1988-11-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
DE3474817D1 (en) * 1983-09-01 1988-12-01 Boehringer Ingelheim Ltd Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
IT1204959B (it) * 1987-03-25 1989-03-10 Zambon Farmaceutici Spa Composti dotati di attivita' antiallergica
IT1204960B (it) * 1987-03-25 1989-03-10 Zambon Farmaceutici Spa Composti dotati di attivita' antiallergica
DE3807232A1 (de) * 1988-03-05 1989-09-14 Bayer Ag Substituierte acrylsaeureester
JPH0667836B2 (ja) * 1989-03-01 1994-08-31 東洋紡績株式会社 アミド系化合物からなる抗アレルギー剤
FR2671552B1 (fr) * 1991-01-15 1993-05-07 Pf Medicament Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle.
EP1027050B1 (en) * 1997-10-27 2004-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,3-thiazoles as adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of allergy, asthma and diabetes

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1062245B (de) * 1957-10-17 1959-07-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-pyridyl-(2')-thiazol und seinen Salzen
FR1526074A (fr) * 1967-03-22 1968-05-24 Rech S Ind S O R I Soc D Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation
BE795907A (fr) * 1972-02-25 1973-06-18 Luso Farmaco Inst 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation
US4054666A (en) * 1973-03-23 1977-10-18 American Home Products Corporation Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives
US3966965A (en) * 1973-03-23 1976-06-29 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
FR2429210A1 (fr) * 1978-06-19 1980-01-18 Fabre Sa Pierre Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme

Also Published As

Publication number Publication date
YU149779A (en) 1982-10-31
JPS6356225B2 (nl) 1988-11-07
SG61985G (en) 1986-05-02
US4238496A (en) 1980-12-09
GR69231B (nl) 1982-05-10
YU41645B (en) 1987-12-31
IT7949533A0 (it) 1979-06-25
PH17226A (en) 1984-07-03
GB2023580B (en) 1982-08-25
AT373884B (de) 1984-02-27
NZ190842A (en) 1981-01-23
FI69456C (fi) 1986-02-10
ZA793176B (en) 1981-03-25
DK147940C (da) 1985-09-02
RO77553A (ro) 1982-02-01
NO792139L (no) 1979-12-28
CA1246071A (en) 1988-12-06
PL117333B1 (en) 1981-07-31
GB2023580A (en) 1980-01-03
NO151500B (no) 1985-01-07
SE7905608L (sv) 1979-12-28
CS208114B2 (en) 1981-08-31
SE446182B (sv) 1986-08-18
FI792006A (fi) 1979-12-28
SU791237A3 (ru) 1980-12-23
FI69456B (fi) 1985-10-31
HU178996B (en) 1982-07-28
PL216608A1 (nl) 1980-03-24
DK147940B (da) 1985-01-14
NO151500C (no) 1985-04-24
AU4839779A (en) 1980-01-03
AU525312B2 (en) 1982-10-28
DD144542A5 (de) 1980-10-22
IE48357B1 (en) 1984-12-26
IE791200L (en) 1979-12-27
ATA431879A (de) 1983-07-15
CH644370A5 (de) 1984-07-31
LU81424A1 (de) 1980-07-21
DK269879A (da) 1979-12-28
JPS557290A (en) 1980-01-19
PT69822A (de) 1979-07-01
ES481917A1 (es) 1980-02-16
FR2429787A1 (fr) 1980-01-25
IL57659A0 (en) 1979-10-31
DE2828091A1 (de) 1980-01-10
IT1120443B (it) 1986-03-26
BE877293A (fr) 1979-12-27
FR2429787B1 (nl) 1982-12-31
MY8600653A (en) 1986-12-31
DE2828091C2 (nl) 1988-05-26
BG30324A3 (en) 1981-05-15
HK66285A (en) 1985-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1319691C (en) Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
FI91869C (fi) Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
CA1263395A (en) ¬5-(4-chroman-2-ylalkoxy)benzyl|-thiazolidine compounds
US4840951A (en) Novel naphthalene derivative
EP0074304B1 (fr) Ethers tricycliques, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
NL7904957A (nl) Op de 4-plaats gesubstitueerd thiazoloxamzuren en hun zouten en esters.
Toja et al. 3-Alkyl-2-aryl-3H-naphth [1, 2-d] imidazoles, a novel class of nonacidic antiinflammatory agents
FR2670491A1 (fr) Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
EP0783496A1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
US4171365A (en) Antiviral aryloxyalkylpyrazoles
EP0748317A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
NL8004081A (nl) Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met analgetische en anti-inflammatoire werking, onder toepassing daarvan verkregen gevormd preparaat en werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2-carboxylfenylamino-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline.
FR2471381A1 (fr) Derives de l&#39;ergoline, procede pour les preparer et leur emploi comme medicaments
US5120736A (en) 4-methyl-5-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thiazole derivatives their method of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2645743A1 (fr) Compositions therapeutiques a base de derives di-substitues des n,n(prime)-ditrimethoxybenzoyle piperazines
FI73674C (fi) Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenylindazol-3-on-foereningar.
JPS63150278A (ja) イミダゾリジンジオン誘導体
Tarbell et al. 2-Methyl-5-ethoxythiazole and Related Compounds1
JPH01313460A (ja) N‐置換されたn‐アミノ‐ピロール
KR20020084296A (ko) Cck 억제제의 치료학적으로 유용한 새로운 염, 이들의제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 제제
EP0100527B1 (de) 4H-1,4-Benzothiazine zur Verwendung als Arzneimittel
KR820001995B1 (ko) 4-치환티아졸-2-옥삼산의 제조방법
US4307105A (en) Imidazolylethoxymethyl derivatives of thiazole
US5322846A (en) 4-methylthiazole derivatives, their methods of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
Kisil' et al. New Fluoroaryl-containing β, β'-Dioxoesters in the Synthesis of Fluorobenzopyran-2 (4)-ones

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed