Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych ^podstawionych kwasów tiazolo-2- -oksaniinowych, ich soli i estrów alkilowych o 1—4 atomach wegla, o wartosciowych wlasciwos¬ ciach farmakologicznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wo¬ doru, grupe metylowa lub —COOH, A oznacza grupe pirydylowa, grupe benzodwuoksanylowa lub grupe o wzorze 4, w którym R3, R4 i H5 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe hydroksylowa, allkoksylowa, alkilowa, chlorowiec, grupe karbokisyalikilowa, dwuaMloaminowa, kar- boksyamidowa, nitrowa lub cyjanowa lub jedna z reszt R3, R4 i R5 oznacza grupe morfidinowa, pi- perydynowa, hydroksypiperydynowa lub fenylowa Okreslenie „grupa alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla" odnosi sie do grupy metylowej, etylowej, pro¬ pylowej, izopropylowej, butylowej, Il-rzed.butylo- wej i III-rzed.butylowej.Grupa pirydylowa moze byc zwiazana z piers¬ cieniem tiazolowym w polozeniu 2, 3 lub 4 w od¬ niesieniu do atomu azotu.Wyrazenia „alkil" i „alkoksy.1" w definicji reszt R3, R4 i R5, a równiez w grupach karboksyalkilo- wej i dwualkiloaminowej oznaczaja grupe alkilo¬ wa o 1—2 atomach wegla.Okreslenie „chll]Orowiec,, obejmuje fluor, chlor, brom i jod.Wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzorze ogól¬ nym 1 sa te, w których Ri oznacza atom wodoru lub grupe etylowa,- R2 oznacza atom wodoru, A oznacza grupe pirydylowa, benzodwuoksanylowa 5 lub grupe o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub metoksylowa i R5 oznacza grupe metylowa, metoksylowa lub dwu- metyloaminowa. 10 Z grupy tej szczególnie aktywnymi okazaly sie nastepujace zwiazki: kwas 4-/3',4'-dwumetoksyfenyilo/-tiazolo-2-oksami- nowy o temperaturze topnienia: i200°C (rozklad), przykladXVIII, l 15 kwas 4-/4'^dwumetyloaminofenylo/-tiazolo-2-oksa- minowy, o temperaturze topnienia: 'E20°C (roz¬ klad), przyklad XXXI, kwas 4-/benzodwuoiksanylo/-tiazolo-2^oksarninowy, o temperaturze topnienia: 179—181°C, przyklad 20 XXXVII. ester etylowy kwasu 4-/tpirydylo-/27/- -oksaminowy, o temperaturze topnienia: 141— 144°C, przyklad III, kwas 4-/3/,5'-dwumetoksyfenylo/^tiazolo-2-oksami- 25 nowy, o temperaturze topnienia: 221—&23°C, przy¬ klad XIII, kwas 4-/3'-hydro!ksyfenylo/-tiazolo^2-oksaminowy, o temperaturze topnienia: 211—2159C, przyklad XXII, 30 kwas 4-/4'-hydroksyfenylo/^tiazolo^2^oksaiminowy, 117 333117 333 3 o temperaturze topnienia: 247—250°C, przyklad XXIII, kwas 4-/3'-metoksyfenyloMiazolo-2-oksa!minowy, o temperaturze topnienia:" 214—217°C, przyklad XIX, ester etylowy kwasu 4-/2'-hydroksy-4'-metoksyfe- nylo/-tiazodo-2-oksaxninoweigo, o temperaturze top¬ nienia: 167—170°C, przyklad XXV, ester etylowy kwasu 4-/4'-dwumetyloaminofenylo/- Htiazolo-2-o(ksaminowego, o temperaturze topnie¬ nia: 210—2rl3°C, przyklad XXVII, "ester etylowy kwasu 4-/2/Hhydroksy-4',6/Hdwume- tylofeny(lo/-tiazoilo-2-oksaminowego, o temperatu¬ rze lazenia: 1«7—170°C, przyklad XLVII.Wledlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie przez reakcje 2-aminotJazolu o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe mety¬ lowa lub grupe —COÓH, A oznacza grupe piry- dylowa, benzodwuoksanylowa luib grupe o wzorze 4, w którym Rs, R4 i Rs sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa, alkilowa, chlorowiec, grupe karbo- ksyalkilowa, dwuailkiloaminowa, karboksyaimido- wa, nitrowa, lub cyjanowa lub jedna z reszt Ra, R4 i R5 oznacza grupe morfolinowa, piperydynowa, hydroksypiperydynowa lub fenylowa, z halogen¬ kiem estru kwasu szczawiowego lub z estrem dwualkilowym kwasu szczawiowego i ewentualnie nastepnie zmydlenie grupy estrowej i ewentualnie przeprowadzenie kwasu w sól.W tym celu zwiazek wyjsciowy o wzorze ogól¬ nym 2, który moze równiez wystepowac w posta¬ ci odpowiedniej soli addycyjnej z kwasem, roz¬ puszcza sie w obojetnym rozpuszczalniku lub za¬ wiesza i zadaje kroplami pochodna kwasu szcza¬ wiowego. Jako rozpuszczalnik lub srodek zawie¬ szajacy stosuje sie na przyklad benzen, toluen, ksylon, alkohol lub czterowodorofuran, które za¬ chowuja sie wobec komponentów reakcji obojet¬ ni nie. Ponad to korzystnie jest dodac zasade orga¬ niczna, np. pirydyne lub tr6jetyloamine, dla wy¬ chwytywania powstajacego kwasu. Poniewaz reak¬ cja przebiega silnie egzotermicznie dodawanie po¬ chodnej kwasu szczawiowego prowadzi sie tylko powoli ewentualnie chlodzac, na ogól reakcja jest zakonczona w obrebie 30 do 180 minut.Poniewaz wiekszosc zwiazków tiazolowych jest trudno rozpuszczalna, zaleca sie, zeby mieszanine reakcyjna przed obróbka pozostawic przez dluz¬ szy czas, np. przez noc ewentualnie jednoczesnie mieszajac.Obróbka nastepuje znanym jako taki sposobem, Rrzez odparowanie rozpuszczalnika, ekstrakcje po¬ zostalosci odpowiednim rozpuszczalnikiem lub mie¬ szanina rozpuszczalników, np. eterem, octanem etylu, chloroformem lub heksanem, oczyszczenie ekstraktu, odparowanie rozpuszczalnika i przekry- staHzowanie. W niektórych przypadkach okazalo sie odpowiednim oczyszczanie na kolumnie chro¬ matograficznej.Jezeli pozadanym jest produkt koncowy o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wodór, wów¬ czas grupe estrowa odszczepia sie w znany spo¬ sób przez zmydlenie. Zachodzi to, na przyklad przez hydrolize w obecnosci katalizatora, na przy- 10 15 20 25 35 45 50 55 60 65 klad zasadowego lub kwasnego srodka, takiego jak mocna zasada, np. wodorotlenek sodowy lub po¬ tasowy, lub kwas mineralny, np. kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza wodór, mozna ewentualnie przeprowadzac w ich so;le. W tym celu rozpuszcza sie kwas w wo¬ dzie lub zawiesza i dodaje pozadana zasade tak dlugo, az zostanie osiagnieta wartosc pH 7.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 sa zna¬ ne i mozna je otrzymac, na przyklad przez reak¬ cje tiomocznika z odpowiednio podstawionym ace- tofenonem o wzorze ogólnym 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie [wedlug Orteleya-King^].Postepuje sie korzystnie wedlug danych zamiesz¬ czonych w Ghemische Berichte, tom 92, str* 35 (36/1959).Nowe zwiazki posiadaja wyrózniajace sie dzia¬ lanie przeciwalergiczne, przewyzszaja przy tym znane srodki przeciwalergiczine, jak l,3Hbis-/2nkar- boksychromonyloksyH5/-2-hydrokB3rpropan w szcze¬ gólnosci tym, ze sa one aktywne równiez przy stosowaniu doustnym. Ponad to dzialanie hamu¬ jace reakcje alergiczne wystepuje juz nawet przy malym dawkowaniu i utrzymuje sie przez dluz¬ szy czas.Przeciwalergiczne dzialanie mierzono na szczu¬ rach w tak zwanym tescie PCA (test na bierna podskórna anafilaksje). W tym celu skóre szczu¬ rów uczulono za pomoca wsródskórnych zastrzy¬ ków antyserum z albuminy jaja w róznych roz- cienczeniach (nierozcienczone i w rozcienczeniach 1:3, 1:9, 1:27 iitd.) W dzien pózniej zwierzeta otrzy¬ maly albumine jaja w roztworze blekitu Ewans a dozylnie. Przez pomiar wielkosci zabarwienia ble¬ kitu oznaczono miano PCA. Podano testowane zwiazki w róznych stezeniach dozylnie razem z roztworem blekitu Eyams^.Kazdy szczur otrzymal 5 mig albuminy jaja, roz¬ puszczonej w 1 ml roztworu 0,25*/* blekitu Ewan- s'a w sterylnym roztworze soli. W 25—30 minut po podaniu barwnika i testowanej substancji zwierzeta zabito i blekitne zabarwienie wewne¬ trznej skóry mierzono w mm2. Miano PCA jest odwrotna wartoscia kazdorazowego rozcienczenia serum, przy której blejkitne zabarwienie o sred¬ nicy conajmniej 5 mm jest jeszcze do poznania.Zmniejszenie miana PCA jest miara zahamowa¬ nia reakcji alergicznej, w niniejszym przypadku wobec albuminy jaja. W nastepujacej tablicy po¬ dane jest dzialanie doustne lub dozylne niektó¬ rych z nowych zwiazków: Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku powinny wiec byc stosowane przeto do trak¬ towania alergicznej astmy, goraczki siennej, po¬ krzywki, egzem, atopowych zapalen skóry i in¬ nych alergicznych chorób.Do stosowania w terapii substancje czynne o- trzymane sposobem wedlug wynalazku miesza sie zwyklymi farmaceutycznymi wypelniaczami lub nosnikami, srodkami rozcienczajacymi, wiazacymi, nadajacymi poslizg, zageszczajacymi, rozpuszczal¬ nikami lub nosrodkami ulatwiajacymi rozpusz¬ czalnosc oraz z srodkami prowadzacymi do uzy-117 333 Zwiazek kwas 4-/4'-dwumetylo- aminofenylo/-tiazolo- ^2-oksaminpwy kwas 4-/benzodwu- oksanylo/-tiazolo-2- -oksaminowy, sól eta- noloaminowa ED50 mg/kg i.v.ED50 mg/ikg p.o. 0,02 1 0,34 kwas 4-/pirydylo-/4'//- Htiazolo-2-oksamifio- wy, sól etanoloamino- wa ester etylowy kwasu 4-/3',4'^dwutmetoksyfe- nylo/-iazolo-2-oksami- nowego kwas 4-/3',4'-dwuime- toksyfenylo/-tdazolo-2- ^oksaminowy kwas 4-/3'-metoksyfe- nyloMiazolo-2-oksa- minowy kwas 4-/pirydylo-/37/- -itiazolo-2-oksaminowy, sól etanoloaminowa kwas 4-fenylo-5-mety- lotiazoao-2^oksaminó- wy, sól etanoloamino- wa kwas 4-/3'-dwumety- loaminofenyló/-tiazo- lo-2-oksaminowy, sól etanoloaminowa 0,02 I 0,7 0,05 0,12 0,13 0,16 0,16 0,19 ikwas 4-/2',4'-dwusme- toksyfenylo/-tiazolo-2- ^oksaminowy kwas 4-/2/,5/-dwunie- tolksyfenyilo/-tiazolo-2- -oksaminowy, sól eta- inoloaniinowa kwas 4-/2'-metóksy- fenylo/-tiazolo-2- -oksaminowy e ter etylowy kwasu 4Vpirydylo-/47A-tiazo- lo-2-oksaminowego ester metylowy kwasu 4-/3',4'-dwumetoksy- f- nylo/-tiazolo-2-aksa- minowego ester etylowy kwasu 4-/4'-etOksyfenylo/-tia- zolo-2-oks aminowego ester etylowy kwasu 4-/3'nmetylo-4%hy- droksyfenyloMiazolo- -2-oksamkiiowego 0,34 0,39 0,4 1,08 2,0 2,04 1,6 1,2 1,2 2,07 2,1 10 15 25 30 35 40 45 55 60 6 skania przedluzonego dzialania. Otrzymane prepa¬ raty sluza do stosowania dojelitowego i pozajeli- towo. Jako farmaceutyczne formy uzytkowe moz¬ na wymienic, np. tabletki, drazetki, pigulki, kap-' sulki, roztwory, zawiesiny, masci, pudry, tinktu- ry, roztwory injekcyjne lub aerozole, przy czym oprócz nowych substancji czynnych mozna do¬ dawac jeszcze srodki konserwujace lub stabilizu¬ jace, emulgatory, substancje buforowe itd. Farr maceutyczne preparaty powinny zawierac na ogól 5—50 mg na dawke do stosowania pozajelitowe¬ go i do inhalacji lub 50—500 mg na dawka do stosowania doustnego. __ Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.PTzyklad I. Ester etylowy kwasu-4-/#**»ete^ ksyfehylo/-iiazolo-2^oksaiminowego Do zawiesiny 6 g jodowodorku 2-amino-4-/2'- -metoksyfenyloZ-tiazolu w pirydynie dodaje sie kroplami 2,9 g chlorku etylooksaHlotwego i mie¬ szanine miesza sie przez noc w temperaturze po¬ kojowej. Po odparowaniu do sucha pozostalosc rozpuszcza sie w roztworze wodoroweglanu sodo¬ wego i ekstrahuje wielokrotnie eterem etylowym.Polaczone ekstrakty przemywa sie trzy razy wo¬ da i raz nasyconym roztworem soli i nastepnie suszy nad MgS04. Po odparowaniu do sucha i przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie. zwia¬ zek tytulowy z wydajnoscia wynoszaca 4,2 g f= = 78% wydajnosci teoretycznej, o temperaturze topnienia: 1.18—122QC.Stosowany jako produkt wyjsciowy jodowodo- rek 2-amino-4-/2/^metoksyfenylo/Jtiazolu otrzymu¬ je sie nastepujaco: 15 g o-metoksyacetofenoniu i 15,2 g tiomocznika starannie miesza sie w kolbie z tworzywa sztucz¬ nego. Do mieszaniny tej dodaje sie w malych por¬ cjach 27,7 g jodu. Po zakonczonym dodawaniu mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez noc na lazni olejowej o temperaturze 100°C. Po oziebie¬ niu dodaje sie 50 ml metanolu, po czym 40^—500 ml wody, stala masa rozdrabnia sie w mozdziezu, zawiesine saczy sie; przemywa woda, mala iloscia alkoholu etylowego i eteru i nastepnie suszy.Otrzymuje sie 27,7 g — 83*/t zwiazku tytulowe¬ go, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie jako produkt wyjsciowy.Przyklad II. Ester etylowy kwas-u 4-/2*,5'- -dwumetoksyfeny4o/ntiazolo-i2-oikisaminowego Do roztworu z 3 g 2-aimijno^-/2y,5/HO^umjetoksy- fenylo/Htiazolu w suchej pirydynie wkrapla sie 2 g chlorku etylowego kwasu szczawiowego w 35 ml suchej pirydyny. Po zakonczanym dodawaniu miesza sie przez 2,5 godziny i podczas tego sle¬ dzi sie postepy reakcji za pomoca cienkowarstwo¬ wej chromatografii.Po zakonczonej] reakcji mieszanine wlewa sie do wody z lodem, utworzony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Po przekrystalizowaniu z ukladu n^heksan/chloroform otrzymuje sie 2,9 g zwiazku tytulowego, o tempeWturze ,topnienia: 143^144°C. ''¦'•' ''¦ ' Przyklad III. Ester etylowy kwasu 4Vpiry- dyik-/27/-tiazolo-l2-aksaminowego -* Roztwór z 1 g 2-aniino^-/pk)ndylo-/2/,,-tiazolu w 25 ml szczawianu dwumetylowego ogrzewa sie przez 20 godzin do temperatury 125°C. Mieszani-117 333 7 8 ne oziebia sie, osad odsacza i przekrystalizowuje z etanolu i nastepnie z ukladu heksan/chloroform.Wydajnosc: 0,5 g = 64»/o wydajnosci teoretycznej zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia: 141^144°C.Przyklad IV. Kwas 4-/2'Hmetoksyfienylo/- tiazdo-2-oksaminowy Zawiesine z 2 g estru etylowego kwasu 4-/2'me- tóksyienylo/-itiazolo-2-aksaminoiwego w 30 ml 1 n wodorotlenku sodowego ogrzewa sie przy silnym mieszaniu az do powstania przezroczystego roz- | Przyklad | 1 1 v VI VII 1 viii ~» X XI XII 1 xiii | XIV XV | XVI XVII | XVIII | XIX [XX |" XXI \~lzxii 1 xxiii 1 xxiv | xxv [: xxvi | XXVII f XXVIII | XXIX | xxx | XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII R2 = H A 2 wzór 5 wzór 6 twzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 17 wzór 18 wzór 16 1 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 26 wzór 21 wzór 27 wzór 25 wzór 28 Ri 3 CaHs C,H5 CsH, C»H5 C*H5 C»H5 C2H5 Crffc H CH5 C»H5 C2H5 C2H5 H H H C2H5 H H CjH5 CaHs C2H5 C2H5 C2H5 C,H5 C2H5 H H H H H C2H5 H H temperatura topnienia °C 4 209—211 226—228 249—251 227—229 164^165 207—209 209—211 166—169 221—223 131—133 133—136 203—207 230—233 | •E00 (rozklad) 214^-217 190—193 231—235 211—215 247—250 164^168 | 167—170 | 189—195 210—213 | 141—144 173—176 | 204^-207 (\220 (rozklad) 158—161 (sól etanoloaminowa) 195—197 (sól etanoloaminowa) 177—180 (sól etanoloaminowa) »i225 (rozklad) 139—140 179—181 (sól etanoloaminowa) 160—162 (sól etanoloaminowa) tworu. Przez zakwaszenie 2 n kwasem solnym powstaje osad, który po oziebieniu mieszaniny i rozcienczeniu woda odsacza sie. Pozostalosc wy- lu-gowuje sie woda dwa razy (100 ml), saczy i 5 przemywa etanolem. Otrzymany kwas oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z ukladu dwumety- loformamid/etanol. Wydajnosc: 1 g = 55^/t wydaj¬ nosci teoretycznej zwiazku tytulowego o tempe¬ raturze topnienia: 195—197°C. 10 Nastepujace zwiazki otrzymano w analogiczny sposób:117 333 10 1 1 XXXIX XL XLI XLII | XLIII XLIV XLV XLVI | XLVII | XLVIII XLIX L LI LII LIII 1 LIV 1 LV LVI 1 LVII LVIII 1 2 1 wzór 29 wzór 29 wzór 29 wzór 30 1 wzór 13 wzór 31 wzór 32 wzór 8 ' wzór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 33 wzór 34 wzór 36 wzór 5 wzór 37 i wzór 36 wzór 37 A wzór 35 wzór 38 Ri —COOH | —CH3 3 C*HB | CH3 [ n-butyl C,H* CH3 H H H CjH5 QH5 H H H CJU H CjH5 H H H | H 1 4 1 | 184—185 1 209—211 1 175—177 | | 185—187 | | 170—174 | 186—190 (sól etanoloaminowa) 147—150 (sól ©tanoloainiiiowa) 230—233 {sól etanoloaminowa) 167—170 | 212—215 1 215—219 (sól etanoloaminowa) 207—208 {sól etanoloaminowa) 203—206 (sól etanoloaminowa) 164^167 167—176 (sól etanoloaminowa) 1 220—223 | 195—197 | 197—199 (sól etanoloaminowa) 204-^207 (sól etanoloaminowa) 188—190 (sól etanoloaminowa) 1 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 4ipodstawionych kwasów tiazolo-2^ofcsamiinowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Rj oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe —COOH, A oznacza grupe pirydylowa, grupe benzodwu- oksynylowa lub grupe o wzorze 4, w którym R3, R4 i R5 sa takie same lub rózne i oznaczaja ato¬ my wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa, alkilowa, chlorowiec, grupe karboksyalkilowa, dwualkiloaminowa, karboksyamidowa, nitrowa lub cyjanowa lub jedna z reszt Ra, R4 i R5 oznacza grupe morfolinowa, piperydynowa, hydroksypipe- rydynowa lub fenylowa, oraz ich soli i estrów al- 56 kilowych o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze 2^aminotiazol o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe —COOH, A oznacza grupe pirydynowa, ben- zodwuoksanylowa lub grupe o wzorze 4, w któ¬ rym R3, R4 i R5 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, grupe hydroksylowa, alko¬ ksylowa, alkilowa, chlorowiec, grupe karboksyal¬ kilowa, dwualkiloaminowa^ karboksyamidowa, ni¬ trowa, lub cyjanowa lub jedna z reszt R3, R4 i Rb oznacza grupe morfolinowa, piperydynowa, hy- droksypiperydynowa lub fenylowa, wprowadza sie w reakcje z halogenkiem estru kwasu szczawio¬ wego lub estrem dwualkilowym kwasu szczawio¬ wego i tak otrzymany ester ewentualnie zmydla sie i ewentualnie kwas przeprowadza w sól.117 333 NH-CO-COOR NH^ Q^ 0-0 wzór WZOR 2 WZOR 6 WZOR 7 A-CO-CH- o2n-Q WZOR 3 WZOR 3 ^5 WZOR 4 NO) WZOR 5 CH3°-Q WZOR 9 -0) WZOR 10 <*: OH WZOR 11 CHoO CHoO CH3C/ WZOR 12 CH3°^^ H°^n WZOR 16 HO HO WZOR 17 \ O~^C^50H WZÓR 13 WZOR 18 CH3O OCH, Q- ™3ohQ WZOR U WZOR 15 CHQ0 HO^- CH30 WZOR 19 OH CH30^- WZOR 20117 333 OH O^D WZÓR 21 ChL CHn WZÓR 22 CH30 '-©- "o-b- WZÓR 26 9- C02CH3 WZÓR 27 ch3o CH30^p CH30 OCH. 0- CH3O WZÓR 23 WZÓR 28 Cl-U H0-^ WZOR 24 ^0 WZÓR 25 OH 3-^02C-Q- CH0CH CH3"^ CH3 WZOR 29 WZOR 30 OH (CH3)^J b- ^v-0- WZÓR 31 WZÓR 32 WZÓR 36 OH v^- CH^- WZÓR 33 CHo HO^ WZÓR 34 b- WZÓR 31; -o- WZOR 37 o^ WZOR 38 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL