PL117333B1 - Process for preparing novel 4-substituted thiazolo-2-oxamic acidsnovykh kislot - Google Patents
Process for preparing novel 4-substituted thiazolo-2-oxamic acidsnovykh kislot Download PDFInfo
- Publication number
- PL117333B1 PL117333B1 PL1979216608A PL21660879A PL117333B1 PL 117333 B1 PL117333 B1 PL 117333B1 PL 1979216608 A PL1979216608 A PL 1979216608A PL 21660879 A PL21660879 A PL 21660879A PL 117333 B1 PL117333 B1 PL 117333B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- pattern
- model
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 46
- -1 morpholino, piperidino, hydroxypiperidine Chemical compound 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QTFLUVRZOBQTBW-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-3-ium;iodide Chemical compound [I-].C1=CSC=[NH+]1 QTFLUVRZOBQTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPLEOPKBWNPQV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C)=O DWPLEOPKBWNPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- AEBMLIHCHCWJKQ-UHFFFAOYSA-N chloroethane;oxalic acid Chemical compound CCCl.OC(=O)C(O)=O AEBMLIHCHCWJKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940089401 xylon Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych ^podstawionych kwasów tiazolo-2- -oksaniinowych, ich soli i estrów alkilowych o 1—4 atomach wegla, o wartosciowych wlasciwos¬ ciach farmakologicznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wo¬ doru, grupe metylowa lub —COOH, A oznacza grupe pirydylowa, grupe benzodwuoksanylowa lub grupe o wzorze 4, w którym R3, R4 i H5 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe hydroksylowa, allkoksylowa, alkilowa, chlorowiec, grupe karbokisyalikilowa, dwuaMloaminowa, kar- boksyamidowa, nitrowa lub cyjanowa lub jedna z reszt R3, R4 i R5 oznacza grupe morfidinowa, pi- perydynowa, hydroksypiperydynowa lub fenylowa Okreslenie „grupa alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla" odnosi sie do grupy metylowej, etylowej, pro¬ pylowej, izopropylowej, butylowej, Il-rzed.butylo- wej i III-rzed.butylowej.Grupa pirydylowa moze byc zwiazana z piers¬ cieniem tiazolowym w polozeniu 2, 3 lub 4 w od¬ niesieniu do atomu azotu.Wyrazenia „alkil" i „alkoksy.1" w definicji reszt R3, R4 i R5, a równiez w grupach karboksyalkilo- wej i dwualkiloaminowej oznaczaja grupe alkilo¬ wa o 1—2 atomach wegla.Okreslenie „chll]Orowiec,, obejmuje fluor, chlor, brom i jod.Wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzorze ogól¬ nym 1 sa te, w których Ri oznacza atom wodoru lub grupe etylowa,- R2 oznacza atom wodoru, A oznacza grupe pirydylowa, benzodwuoksanylowa 5 lub grupe o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub metoksylowa i R5 oznacza grupe metylowa, metoksylowa lub dwu- metyloaminowa. 10 Z grupy tej szczególnie aktywnymi okazaly sie nastepujace zwiazki: kwas 4-/3',4'-dwumetoksyfenyilo/-tiazolo-2-oksami- nowy o temperaturze topnienia: i200°C (rozklad), przykladXVIII, l 15 kwas 4-/4'^dwumetyloaminofenylo/-tiazolo-2-oksa- minowy, o temperaturze topnienia: 'E20°C (roz¬ klad), przyklad XXXI, kwas 4-/benzodwuoiksanylo/-tiazolo-2^oksarninowy, o temperaturze topnienia: 179—181°C, przyklad 20 XXXVII. ester etylowy kwasu 4-/tpirydylo-/27/- -oksaminowy, o temperaturze topnienia: 141— 144°C, przyklad III, kwas 4-/3/,5'-dwumetoksyfenylo/^tiazolo-2-oksami- 25 nowy, o temperaturze topnienia: 221—&23°C, przy¬ klad XIII, kwas 4-/3'-hydro!ksyfenylo/-tiazolo^2-oksaminowy, o temperaturze topnienia: 211—2159C, przyklad XXII, 30 kwas 4-/4'-hydroksyfenylo/^tiazolo^2^oksaiminowy, 117 333117 333 3 o temperaturze topnienia: 247—250°C, przyklad XXIII, kwas 4-/3'-metoksyfenyloMiazolo-2-oksa!minowy, o temperaturze topnienia:" 214—217°C, przyklad XIX, ester etylowy kwasu 4-/2'-hydroksy-4'-metoksyfe- nylo/-tiazodo-2-oksaxninoweigo, o temperaturze top¬ nienia: 167—170°C, przyklad XXV, ester etylowy kwasu 4-/4'-dwumetyloaminofenylo/- Htiazolo-2-o(ksaminowego, o temperaturze topnie¬ nia: 210—2rl3°C, przyklad XXVII, "ester etylowy kwasu 4-/2/Hhydroksy-4',6/Hdwume- tylofeny(lo/-tiazoilo-2-oksaminowego, o temperatu¬ rze lazenia: 1«7—170°C, przyklad XLVII.Wledlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie przez reakcje 2-aminotJazolu o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe mety¬ lowa lub grupe —COÓH, A oznacza grupe piry- dylowa, benzodwuoksanylowa luib grupe o wzorze 4, w którym Rs, R4 i Rs sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa, alkilowa, chlorowiec, grupe karbo- ksyalkilowa, dwuailkiloaminowa, karboksyaimido- wa, nitrowa, lub cyjanowa lub jedna z reszt Ra, R4 i R5 oznacza grupe morfolinowa, piperydynowa, hydroksypiperydynowa lub fenylowa, z halogen¬ kiem estru kwasu szczawiowego lub z estrem dwualkilowym kwasu szczawiowego i ewentualnie nastepnie zmydlenie grupy estrowej i ewentualnie przeprowadzenie kwasu w sól.W tym celu zwiazek wyjsciowy o wzorze ogól¬ nym 2, który moze równiez wystepowac w posta¬ ci odpowiedniej soli addycyjnej z kwasem, roz¬ puszcza sie w obojetnym rozpuszczalniku lub za¬ wiesza i zadaje kroplami pochodna kwasu szcza¬ wiowego. Jako rozpuszczalnik lub srodek zawie¬ szajacy stosuje sie na przyklad benzen, toluen, ksylon, alkohol lub czterowodorofuran, które za¬ chowuja sie wobec komponentów reakcji obojet¬ ni nie. Ponad to korzystnie jest dodac zasade orga¬ niczna, np. pirydyne lub tr6jetyloamine, dla wy¬ chwytywania powstajacego kwasu. Poniewaz reak¬ cja przebiega silnie egzotermicznie dodawanie po¬ chodnej kwasu szczawiowego prowadzi sie tylko powoli ewentualnie chlodzac, na ogól reakcja jest zakonczona w obrebie 30 do 180 minut.Poniewaz wiekszosc zwiazków tiazolowych jest trudno rozpuszczalna, zaleca sie, zeby mieszanine reakcyjna przed obróbka pozostawic przez dluz¬ szy czas, np. przez noc ewentualnie jednoczesnie mieszajac.Obróbka nastepuje znanym jako taki sposobem, Rrzez odparowanie rozpuszczalnika, ekstrakcje po¬ zostalosci odpowiednim rozpuszczalnikiem lub mie¬ szanina rozpuszczalników, np. eterem, octanem etylu, chloroformem lub heksanem, oczyszczenie ekstraktu, odparowanie rozpuszczalnika i przekry- staHzowanie. W niektórych przypadkach okazalo sie odpowiednim oczyszczanie na kolumnie chro¬ matograficznej.Jezeli pozadanym jest produkt koncowy o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wodór, wów¬ czas grupe estrowa odszczepia sie w znany spo¬ sób przez zmydlenie. Zachodzi to, na przyklad przez hydrolize w obecnosci katalizatora, na przy- 10 15 20 25 35 45 50 55 60 65 klad zasadowego lub kwasnego srodka, takiego jak mocna zasada, np. wodorotlenek sodowy lub po¬ tasowy, lub kwas mineralny, np. kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza wodór, mozna ewentualnie przeprowadzac w ich so;le. W tym celu rozpuszcza sie kwas w wo¬ dzie lub zawiesza i dodaje pozadana zasade tak dlugo, az zostanie osiagnieta wartosc pH 7.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 sa zna¬ ne i mozna je otrzymac, na przyklad przez reak¬ cje tiomocznika z odpowiednio podstawionym ace- tofenonem o wzorze ogólnym 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie [wedlug Orteleya-King^].Postepuje sie korzystnie wedlug danych zamiesz¬ czonych w Ghemische Berichte, tom 92, str* 35 (36/1959).Nowe zwiazki posiadaja wyrózniajace sie dzia¬ lanie przeciwalergiczne, przewyzszaja przy tym znane srodki przeciwalergiczine, jak l,3Hbis-/2nkar- boksychromonyloksyH5/-2-hydrokB3rpropan w szcze¬ gólnosci tym, ze sa one aktywne równiez przy stosowaniu doustnym. Ponad to dzialanie hamu¬ jace reakcje alergiczne wystepuje juz nawet przy malym dawkowaniu i utrzymuje sie przez dluz¬ szy czas.Przeciwalergiczne dzialanie mierzono na szczu¬ rach w tak zwanym tescie PCA (test na bierna podskórna anafilaksje). W tym celu skóre szczu¬ rów uczulono za pomoca wsródskórnych zastrzy¬ ków antyserum z albuminy jaja w róznych roz- cienczeniach (nierozcienczone i w rozcienczeniach 1:3, 1:9, 1:27 iitd.) W dzien pózniej zwierzeta otrzy¬ maly albumine jaja w roztworze blekitu Ewans a dozylnie. Przez pomiar wielkosci zabarwienia ble¬ kitu oznaczono miano PCA. Podano testowane zwiazki w róznych stezeniach dozylnie razem z roztworem blekitu Eyams^.Kazdy szczur otrzymal 5 mig albuminy jaja, roz¬ puszczonej w 1 ml roztworu 0,25*/* blekitu Ewan- s'a w sterylnym roztworze soli. W 25—30 minut po podaniu barwnika i testowanej substancji zwierzeta zabito i blekitne zabarwienie wewne¬ trznej skóry mierzono w mm2. Miano PCA jest odwrotna wartoscia kazdorazowego rozcienczenia serum, przy której blejkitne zabarwienie o sred¬ nicy conajmniej 5 mm jest jeszcze do poznania.Zmniejszenie miana PCA jest miara zahamowa¬ nia reakcji alergicznej, w niniejszym przypadku wobec albuminy jaja. W nastepujacej tablicy po¬ dane jest dzialanie doustne lub dozylne niektó¬ rych z nowych zwiazków: Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku powinny wiec byc stosowane przeto do trak¬ towania alergicznej astmy, goraczki siennej, po¬ krzywki, egzem, atopowych zapalen skóry i in¬ nych alergicznych chorób.Do stosowania w terapii substancje czynne o- trzymane sposobem wedlug wynalazku miesza sie zwyklymi farmaceutycznymi wypelniaczami lub nosnikami, srodkami rozcienczajacymi, wiazacymi, nadajacymi poslizg, zageszczajacymi, rozpuszczal¬ nikami lub nosrodkami ulatwiajacymi rozpusz¬ czalnosc oraz z srodkami prowadzacymi do uzy-117 333 Zwiazek kwas 4-/4'-dwumetylo- aminofenylo/-tiazolo- ^2-oksaminpwy kwas 4-/benzodwu- oksanylo/-tiazolo-2- -oksaminowy, sól eta- noloaminowa ED50 mg/kg i.v.ED50 mg/ikg p.o. 0,02 1 0,34 kwas 4-/pirydylo-/4'//- Htiazolo-2-oksamifio- wy, sól etanoloamino- wa ester etylowy kwasu 4-/3',4'^dwutmetoksyfe- nylo/-iazolo-2-oksami- nowego kwas 4-/3',4'-dwuime- toksyfenylo/-tdazolo-2- ^oksaminowy kwas 4-/3'-metoksyfe- nyloMiazolo-2-oksa- minowy kwas 4-/pirydylo-/37/- -itiazolo-2-oksaminowy, sól etanoloaminowa kwas 4-fenylo-5-mety- lotiazoao-2^oksaminó- wy, sól etanoloamino- wa kwas 4-/3'-dwumety- loaminofenyló/-tiazo- lo-2-oksaminowy, sól etanoloaminowa 0,02 I 0,7 0,05 0,12 0,13 0,16 0,16 0,19 ikwas 4-/2',4'-dwusme- toksyfenylo/-tiazolo-2- ^oksaminowy kwas 4-/2/,5/-dwunie- tolksyfenyilo/-tiazolo-2- -oksaminowy, sól eta- inoloaniinowa kwas 4-/2'-metóksy- fenylo/-tiazolo-2- -oksaminowy e ter etylowy kwasu 4Vpirydylo-/47A-tiazo- lo-2-oksaminowego ester metylowy kwasu 4-/3',4'-dwumetoksy- f- nylo/-tiazolo-2-aksa- minowego ester etylowy kwasu 4-/4'-etOksyfenylo/-tia- zolo-2-oks aminowego ester etylowy kwasu 4-/3'nmetylo-4%hy- droksyfenyloMiazolo- -2-oksamkiiowego 0,34 0,39 0,4 1,08 2,0 2,04 1,6 1,2 1,2 2,07 2,1 10 15 25 30 35 40 45 55 60 6 skania przedluzonego dzialania. Otrzymane prepa¬ raty sluza do stosowania dojelitowego i pozajeli- towo. Jako farmaceutyczne formy uzytkowe moz¬ na wymienic, np. tabletki, drazetki, pigulki, kap-' sulki, roztwory, zawiesiny, masci, pudry, tinktu- ry, roztwory injekcyjne lub aerozole, przy czym oprócz nowych substancji czynnych mozna do¬ dawac jeszcze srodki konserwujace lub stabilizu¬ jace, emulgatory, substancje buforowe itd. Farr maceutyczne preparaty powinny zawierac na ogól 5—50 mg na dawke do stosowania pozajelitowe¬ go i do inhalacji lub 50—500 mg na dawka do stosowania doustnego. __ Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.PTzyklad I. Ester etylowy kwasu-4-/#**»ete^ ksyfehylo/-iiazolo-2^oksaiminowego Do zawiesiny 6 g jodowodorku 2-amino-4-/2'- -metoksyfenyloZ-tiazolu w pirydynie dodaje sie kroplami 2,9 g chlorku etylooksaHlotwego i mie¬ szanine miesza sie przez noc w temperaturze po¬ kojowej. Po odparowaniu do sucha pozostalosc rozpuszcza sie w roztworze wodoroweglanu sodo¬ wego i ekstrahuje wielokrotnie eterem etylowym.Polaczone ekstrakty przemywa sie trzy razy wo¬ da i raz nasyconym roztworem soli i nastepnie suszy nad MgS04. Po odparowaniu do sucha i przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie. zwia¬ zek tytulowy z wydajnoscia wynoszaca 4,2 g f= = 78% wydajnosci teoretycznej, o temperaturze topnienia: 1.18—122QC.Stosowany jako produkt wyjsciowy jodowodo- rek 2-amino-4-/2/^metoksyfenylo/Jtiazolu otrzymu¬ je sie nastepujaco: 15 g o-metoksyacetofenoniu i 15,2 g tiomocznika starannie miesza sie w kolbie z tworzywa sztucz¬ nego. Do mieszaniny tej dodaje sie w malych por¬ cjach 27,7 g jodu. Po zakonczonym dodawaniu mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez noc na lazni olejowej o temperaturze 100°C. Po oziebie¬ niu dodaje sie 50 ml metanolu, po czym 40^—500 ml wody, stala masa rozdrabnia sie w mozdziezu, zawiesine saczy sie; przemywa woda, mala iloscia alkoholu etylowego i eteru i nastepnie suszy.Otrzymuje sie 27,7 g — 83*/t zwiazku tytulowe¬ go, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie jako produkt wyjsciowy.Przyklad II. Ester etylowy kwas-u 4-/2*,5'- -dwumetoksyfeny4o/ntiazolo-i2-oikisaminowego Do roztworu z 3 g 2-aimijno^-/2y,5/HO^umjetoksy- fenylo/Htiazolu w suchej pirydynie wkrapla sie 2 g chlorku etylowego kwasu szczawiowego w 35 ml suchej pirydyny. Po zakonczanym dodawaniu miesza sie przez 2,5 godziny i podczas tego sle¬ dzi sie postepy reakcji za pomoca cienkowarstwo¬ wej chromatografii.Po zakonczonej] reakcji mieszanine wlewa sie do wody z lodem, utworzony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Po przekrystalizowaniu z ukladu n^heksan/chloroform otrzymuje sie 2,9 g zwiazku tytulowego, o tempeWturze ,topnienia: 143^144°C. ''¦'•' ''¦ ' Przyklad III. Ester etylowy kwasu 4Vpiry- dyik-/27/-tiazolo-l2-aksaminowego -* Roztwór z 1 g 2-aniino^-/pk)ndylo-/2/,,-tiazolu w 25 ml szczawianu dwumetylowego ogrzewa sie przez 20 godzin do temperatury 125°C. Mieszani-117 333 7 8 ne oziebia sie, osad odsacza i przekrystalizowuje z etanolu i nastepnie z ukladu heksan/chloroform.Wydajnosc: 0,5 g = 64»/o wydajnosci teoretycznej zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia: 141^144°C.Przyklad IV. Kwas 4-/2'Hmetoksyfienylo/- tiazdo-2-oksaminowy Zawiesine z 2 g estru etylowego kwasu 4-/2'me- tóksyienylo/-itiazolo-2-aksaminoiwego w 30 ml 1 n wodorotlenku sodowego ogrzewa sie przy silnym mieszaniu az do powstania przezroczystego roz- | Przyklad | 1 1 v VI VII 1 viii ~» X XI XII 1 xiii | XIV XV | XVI XVII | XVIII | XIX [XX |" XXI \~lzxii 1 xxiii 1 xxiv | xxv [: xxvi | XXVII f XXVIII | XXIX | xxx | XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII R2 = H A 2 wzór 5 wzór 6 twzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 17 wzór 18 wzór 16 1 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 26 wzór 21 wzór 27 wzór 25 wzór 28 Ri 3 CaHs C,H5 CsH, C»H5 C*H5 C»H5 C2H5 Crffc H CH5 C»H5 C2H5 C2H5 H H H C2H5 H H CjH5 CaHs C2H5 C2H5 C2H5 C,H5 C2H5 H H H H H C2H5 H H temperatura topnienia °C 4 209—211 226—228 249—251 227—229 164^165 207—209 209—211 166—169 221—223 131—133 133—136 203—207 230—233 | •E00 (rozklad) 214^-217 190—193 231—235 211—215 247—250 164^168 | 167—170 | 189—195 210—213 | 141—144 173—176 | 204^-207 (\220 (rozklad) 158—161 (sól etanoloaminowa) 195—197 (sól etanoloaminowa) 177—180 (sól etanoloaminowa) »i225 (rozklad) 139—140 179—181 (sól etanoloaminowa) 160—162 (sól etanoloaminowa) tworu. Przez zakwaszenie 2 n kwasem solnym powstaje osad, który po oziebieniu mieszaniny i rozcienczeniu woda odsacza sie. Pozostalosc wy- lu-gowuje sie woda dwa razy (100 ml), saczy i 5 przemywa etanolem. Otrzymany kwas oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z ukladu dwumety- loformamid/etanol. Wydajnosc: 1 g = 55^/t wydaj¬ nosci teoretycznej zwiazku tytulowego o tempe¬ raturze topnienia: 195—197°C. 10 Nastepujace zwiazki otrzymano w analogiczny sposób:117 333 10 1 1 XXXIX XL XLI XLII | XLIII XLIV XLV XLVI | XLVII | XLVIII XLIX L LI LII LIII 1 LIV 1 LV LVI 1 LVII LVIII 1 2 1 wzór 29 wzór 29 wzór 29 wzór 30 1 wzór 13 wzór 31 wzór 32 wzór 8 ' wzór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 33 wzór 34 wzór 36 wzór 5 wzór 37 i wzór 36 wzór 37 A wzór 35 wzór 38 Ri —COOH | —CH3 3 C*HB | CH3 [ n-butyl C,H* CH3 H H H CjH5 QH5 H H H CJU H CjH5 H H H | H 1 4 1 | 184—185 1 209—211 1 175—177 | | 185—187 | | 170—174 | 186—190 (sól etanoloaminowa) 147—150 (sól ©tanoloainiiiowa) 230—233 {sól etanoloaminowa) 167—170 | 212—215 1 215—219 (sól etanoloaminowa) 207—208 {sól etanoloaminowa) 203—206 (sól etanoloaminowa) 164^167 167—176 (sól etanoloaminowa) 1 220—223 | 195—197 | 197—199 (sól etanoloaminowa) 204-^207 (sól etanoloaminowa) 188—190 (sól etanoloaminowa) 1 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 4ipodstawionych kwasów tiazolo-2^ofcsamiinowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Rj oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe —COOH, A oznacza grupe pirydylowa, grupe benzodwu- oksynylowa lub grupe o wzorze 4, w którym R3, R4 i R5 sa takie same lub rózne i oznaczaja ato¬ my wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa, alkilowa, chlorowiec, grupe karboksyalkilowa, dwualkiloaminowa, karboksyamidowa, nitrowa lub cyjanowa lub jedna z reszt Ra, R4 i R5 oznacza grupe morfolinowa, piperydynowa, hydroksypipe- rydynowa lub fenylowa, oraz ich soli i estrów al- 56 kilowych o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze 2^aminotiazol o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe —COOH, A oznacza grupe pirydynowa, ben- zodwuoksanylowa lub grupe o wzorze 4, w któ¬ rym R3, R4 i R5 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, grupe hydroksylowa, alko¬ ksylowa, alkilowa, chlorowiec, grupe karboksyal¬ kilowa, dwualkiloaminowa^ karboksyamidowa, ni¬ trowa, lub cyjanowa lub jedna z reszt R3, R4 i Rb oznacza grupe morfolinowa, piperydynowa, hy- droksypiperydynowa lub fenylowa, wprowadza sie w reakcje z halogenkiem estru kwasu szczawio¬ wego lub estrem dwualkilowym kwasu szczawio¬ wego i tak otrzymany ester ewentualnie zmydla sie i ewentualnie kwas przeprowadza w sól.117 333 NH-CO-COOR NH^ Q^ 0-0 wzór WZOR 2 WZOR 6 WZOR 7 A-CO-CH- o2n-Q WZOR 3 WZOR 3 ^5 WZOR 4 NO) WZOR 5 CH3°-Q WZOR 9 -0) WZOR 10 <*: OH WZOR 11 CHoO CHoO CH3C/ WZOR 12 CH3°^^ H°^n WZOR 16 HO HO WZOR 17 \ O~^C^50H WZÓR 13 WZOR 18 CH3O OCH, Q- ™3ohQ WZOR U WZOR 15 CHQ0 HO^- CH30 WZOR 19 OH CH30^- WZOR 20117 333 OH O^D WZÓR 21 ChL CHn WZÓR 22 CH30 '-©- "o-b- WZÓR 26 9- C02CH3 WZÓR 27 ch3o CH30^p CH30 OCH. 0- CH3O WZÓR 23 WZÓR 28 Cl-U H0-^ WZOR 24 ^0 WZÓR 25 OH 3-^02C-Q- CH0CH CH3"^ CH3 WZOR 29 WZOR 30 OH (CH3)^J b- ^v-0- WZÓR 31 WZÓR 32 WZÓR 36 OH v^- CH^- WZÓR 33 CHo HO^ WZÓR 34 b- WZÓR 31; -o- WZOR 37 o^ WZOR 38 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 4ipodstawionych kwasów tiazolo-2^ofcsamiinowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Rj oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe —COOH, A oznacza grupe pirydylowa, grupe benzodwu- oksynylowa lub grupe o wzorze 4, w którym R3, R4 i R5 sa takie same lub rózne i oznaczaja ato¬ my wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa, alkilowa, chlorowiec, grupe karboksyalkilowa, dwualkiloaminowa, karboksyamidowa, nitrowa lub cyjanowa lub jedna z reszt Ra, R4 i R5 oznacza grupe morfolinowa, piperydynowa, hydroksypipe- rydynowa lub fenylowa, oraz ich soli i estrów al- 56 kilowych o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze 2^aminotiazol o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe —COOH, A oznacza grupe pirydynowa, ben- zodwuoksanylowa lub grupe o wzorze 4, w któ¬ rym R3, R4 i R5 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, grupe hydroksylowa, alko¬ ksylowa, alkilowa, chlorowiec, grupe karboksyal¬ kilowa, dwualkiloaminowa^ karboksyamidowa, ni¬ trowa, lub cyjanowa lub jedna z reszt R3, R4 i Rb oznacza grupe morfolinowa, piperydynowa, hy- droksypiperydynowa lub fenylowa, wprowadza sie w reakcje z halogenkiem estru kwasu szczawio¬ wego lub estrem dwualkilowym kwasu szczawio¬ wego i tak otrzymany ester ewentualnie zmydla sie i ewentualnie kwas przeprowadza w sól.117 333 NH-CO-COOR NH^ Q^ 0-0 wzór WZOR 2 WZOR 6 WZOR 7 A-CO-CH- o2n-Q WZOR 3 WZOR 3 ^5 WZOR 4 NO) WZOR 5 CH3°-Q WZOR 9 -0) WZOR 10 <*: OH WZOR 11 CHoO CHoO CH3C/ WZOR 12 CH3°^^ H°^n WZOR 16 HO HO WZOR 17 \ O~^C^50H WZÓR 13 WZOR 18 CH3O OCH, Q- ™3ohQ WZOR U WZOR 15 CHQ0 HO^- CH30 WZOR 19 OH CH30^- WZOR 20117 333 OH O^D WZÓR 21 ChL CHn WZÓR 22 CH30 '-©- "o-b- WZÓR 26 9- C02CH3 WZÓR 27 ch3o CH30^p CH30 OCH. 0- CH3O WZÓR 23 WZÓR 28 Cl-U H0-^ WZOR 24 ^0 WZÓR 25 OH 3-^02C-Q- CH0CH CH3"^ CH3 WZOR 29 WZOR 30 OH (CH3)^J b- ^v-0- WZÓR 31 WZÓR 32 WZÓR 36 OH v^- CH^- WZÓR 33 CHo HO^ WZÓR 34 b- WZÓR 31; -o- WZOR 37 o^ WZOR 38 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782828091 DE2828091A1 (de) | 1978-06-27 | 1978-06-27 | 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL216608A1 PL216608A1 (pl) | 1980-03-24 |
PL117333B1 true PL117333B1 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=6042852
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1979216608A PL117333B1 (en) | 1978-06-27 | 1979-06-26 | Process for preparing novel 4-substituted thiazolo-2-oxamic acidsnovykh kislot |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4238496A (pl) |
JP (1) | JPS557290A (pl) |
AT (1) | AT373884B (pl) |
AU (1) | AU525312B2 (pl) |
BE (1) | BE877293A (pl) |
BG (1) | BG30324A3 (pl) |
CA (1) | CA1246071A (pl) |
CH (1) | CH644370A5 (pl) |
CS (1) | CS208114B2 (pl) |
DD (1) | DD144542A5 (pl) |
DE (1) | DE2828091A1 (pl) |
DK (1) | DK147940C (pl) |
ES (1) | ES481917A1 (pl) |
FI (1) | FI69456C (pl) |
FR (1) | FR2429787A1 (pl) |
GB (1) | GB2023580B (pl) |
GR (1) | GR69231B (pl) |
HK (1) | HK66285A (pl) |
HU (1) | HU178996B (pl) |
IE (1) | IE48357B1 (pl) |
IL (1) | IL57659A0 (pl) |
IT (1) | IT1120443B (pl) |
LU (1) | LU81424A1 (pl) |
MY (1) | MY8600653A (pl) |
NL (1) | NL7904957A (pl) |
NO (1) | NO151500C (pl) |
NZ (1) | NZ190842A (pl) |
PH (1) | PH17226A (pl) |
PL (1) | PL117333B1 (pl) |
PT (1) | PT69822A (pl) |
RO (1) | RO77553A (pl) |
SE (1) | SE446182B (pl) |
SG (1) | SG61985G (pl) |
SU (1) | SU791237A3 (pl) |
YU (1) | YU41645B (pl) |
ZA (1) | ZA793176B (pl) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4321372A (en) * | 1980-06-16 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides |
DE3027528A1 (de) * | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Ueberbrueckte thiazolyloxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
DE3027527A1 (de) | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
FR2494272A1 (fr) * | 1980-11-19 | 1982-05-21 | Fabre Sa Pierre | Derives de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitues en position 4 par un radical thienyle ou furyle, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
DE3135250A1 (de) * | 1981-09-05 | 1983-03-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
ATE38224T1 (de) * | 1983-09-01 | 1988-11-15 | Boehringer Ingelheim Ltd | Diazin-ethenylphenyloxamidsaeuren und deren ester und salze. |
US4788198A (en) * | 1983-09-01 | 1988-11-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
US4681884A (en) * | 1983-09-01 | 1987-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
IT1204959B (it) * | 1987-03-25 | 1989-03-10 | Zambon Farmaceutici Spa | Composti dotati di attivita' antiallergica |
IT1204960B (it) * | 1987-03-25 | 1989-03-10 | Zambon Farmaceutici Spa | Composti dotati di attivita' antiallergica |
DE3807232A1 (de) * | 1988-03-05 | 1989-09-14 | Bayer Ag | Substituierte acrylsaeureester |
JPH0667836B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1994-08-31 | 東洋紡績株式会社 | アミド系化合物からなる抗アレルギー剤 |
FR2671552B1 (fr) * | 1991-01-15 | 1993-05-07 | Pf Medicament | Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle. |
EP1027050B1 (en) * | 1997-10-27 | 2004-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,3-thiazoles as adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of allergy, asthma and diabetes |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1062245B (de) * | 1957-10-17 | 1959-07-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-pyridyl-(2')-thiazol und seinen Salzen |
FR1526074A (fr) * | 1967-03-22 | 1968-05-24 | Rech S Ind S O R I Soc D | Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation |
BE795907A (fr) * | 1972-02-25 | 1973-06-18 | Luso Farmaco Inst | 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation |
US3966965A (en) * | 1973-03-23 | 1976-06-29 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions |
US4054666A (en) * | 1973-03-23 | 1977-10-18 | American Home Products Corporation | Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives |
FR2429210A1 (fr) * | 1978-06-19 | 1980-01-18 | Fabre Sa Pierre | Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme |
-
1978
- 1978-06-27 DE DE19782828091 patent/DE2828091A1/de active Granted
-
1979
- 1979-06-18 GR GR59370A patent/GR69231B/el unknown
- 1979-06-18 US US06/049,173 patent/US4238496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-19 AT AT0431879A patent/AT373884B/de active
- 1979-06-20 SU SU792776204A patent/SU791237A3/ru active
- 1979-06-22 DD DD79213848A patent/DD144542A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 CH CH588679A patent/CH644370A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 LU LU81424A patent/LU81424A1/de unknown
- 1979-06-25 BG BG7944041A patent/BG30324A3/xx unknown
- 1979-06-25 FI FI792006A patent/FI69456C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 YU YU1497/79A patent/YU41645B/xx unknown
- 1979-06-25 IT IT49533/79A patent/IT1120443B/it active
- 1979-06-26 SE SE7905608A patent/SE446182B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 CS CS794390A patent/CS208114B2/cs unknown
- 1979-06-26 RO RO7997961A patent/RO77553A/ro unknown
- 1979-06-26 DK DK269879A patent/DK147940C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 PL PL1979216608A patent/PL117333B1/pl unknown
- 1979-06-26 HU HU79BO1794A patent/HU178996B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 AU AU48397/79A patent/AU525312B2/en not_active Ceased
- 1979-06-26 NZ NZ190842A patent/NZ190842A/xx unknown
- 1979-06-26 CA CA000330575A patent/CA1246071A/en not_active Expired
- 1979-06-26 NO NO792139A patent/NO151500C/no unknown
- 1979-06-26 PH PH22688A patent/PH17226A/en unknown
- 1979-06-26 PT PT69822A patent/PT69822A/pt unknown
- 1979-06-26 GB GB7922155A patent/GB2023580B/en not_active Expired
- 1979-06-26 ES ES481917A patent/ES481917A1/es not_active Expired
- 1979-06-26 JP JP8062879A patent/JPS557290A/ja active Granted
- 1979-06-26 ZA ZA793176A patent/ZA793176B/xx unknown
- 1979-06-26 IL IL57659A patent/IL57659A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 NL NL7904957A patent/NL7904957A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 BE BE0/195981A patent/BE877293A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-27 FR FR7916627A patent/FR2429787A1/fr active Granted
- 1979-08-08 IE IE1200/79A patent/IE48357B1/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-23 SG SG619/85A patent/SG61985G/en unknown
- 1985-09-05 HK HK662/85A patent/HK66285A/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY653/86A patent/MY8600653A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL117333B1 (en) | Process for preparing novel 4-substituted thiazolo-2-oxamic acidsnovykh kislot | |
US4840951A (en) | Novel naphthalene derivative | |
US4771072A (en) | Alkoxynaphthalene derivatives | |
FI63573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider | |
PL91729B1 (pl) | ||
Peet et al. | Synthesis and antiallergic activity of some quinolinones and imidazoquinolinones | |
JPS61148164A (ja) | 5−アルキル−1−フエニル−2−ピペラジノアルキルピラゾリン−3−オン−化合物、その製法およびこれを含有する抗アレルギ−作用を有する薬剤 | |
US4670439A (en) | 2H-1-benzopyran-2-one derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
US4622328A (en) | Phenyl-naphthyridines and drugs containing them, particularly anti-ulcer drugs | |
US3453285A (en) | Tetrazolyl alkanoic acids | |
PL123811B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one | |
US3929783A (en) | 1-Substituted-4-phenyl-4H-{8 1,2,4{9 triazolo{8 3,4-C{9 {8 1,4{9 {0 benzothiazines or benzoxazines | |
JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置2で置換された4―ohキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
US4351838A (en) | Indane derivatives, process for their preparation, their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
US4599406A (en) | Process for preparing 2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives and intermediates therefor | |
Mase et al. | Imidazo [2, 1-b] benzothiazoles 3: syntheses and immunosuppressive activities of 2-(m-acyloxyphenyl) imidazo [2, 1-b] benzothiazoles | |
US4897418A (en) | Novel naphthalene derivative | |
US4247715A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
JPH054386B2 (pl) | ||
US4812467A (en) | N-(imidazolylmethyl)diphenylazomethines and compositions containing them | |
US5292751A (en) | 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-(4-(3-hydroxy-1-(1-propyl))piperidinyl)-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use | |
CZ357190A3 (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
US4291168A (en) | Silylated indanyloxyacetates | |
JPS61109770A (ja) | 2位置にα‐ヒドロキシル鎖が置換した4‐ヒドロキシ‐3‐キノリンカルボン酸より誘導される新エステル、その製造、薬剤としての使用及びそれを含む組成物 | |
US4185020A (en) | 5-(4-Nitrophenyl)-2-furanmethanamines derivatives |