NO151500B

NO151500B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazoloksamsyre-derivater

Info

Publication number: NO151500B
Application number: NO792139A
Authority: NO
Inventors: Friedrich Karl Hess; Patrick Brian Stewart; James Thomas Oliver
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1978-06-27
Filing date: 1979-06-26
Publication date: 1985-01-07
Also published as: FI69456C; DK269879A; ZA793176B; JPS6356225B2; CS208114B2; SU791237A3; BG30324A3; NO792139L; CA1246071A; PT69822A; AT373884B; DD144542A5; BE877293A; IT7949533A0; LU81424A1; PL216608A1; NZ190842A; PH17226A; ES481917A1; FR2429787A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 4-substituerte tiazol-2-oksamsyrer med den generelle formel

hvor

R 1 betyr hydrogen eller en alkylrest med 1-4 karbonatomer,

1*2 betyr hydrogen, metyl eller -COOH og ;A betyr en pyridylrest, en benzodioksanylrest eller resten ;;hvor R^, R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, hydroksy, C^_2~alkoksy, C^_2_alkyl, halogen, karboksy-C^_2~alkyl, di-C^_2_alkylamino- karboksamido, nitro, cyano eller en av restene R^, R^ og R^ betyr en morfolino-, piperidino-, hydroksypiperidino- eller fenylrest, ;en ester derav og syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I hvor R^ betyr hydrogen. ;Betegnelsen "alkyl med 1-4 karbonatomer" skal bety en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sek.butyl-eller tert.butylrest; pyridylresten kan være bundet til tiazolringen i 2-, 3 eller 4-stilling fra nitrogenatomet. Under betydningen for restene R^, R^ og R^ skal betegnelsen "alkyl" og "alkoksy" - også for restene karboksyalkyl og dialkylamino - bety en alkylgruppe med 1-2 karbonatomer; og betegnelsen "halogen" omfatter halogenatomene fluor, klor, brom og jod. ;Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de hvor R^ betyr hydrogen eller etyl, betyr hydrogen, A betyr en pyridylrest, en benzodioksanylrest eller resten ;;R^ betyr hydrogen eller hydroksy, R^ betyr hydrogen, metyl eller metoksy, og R^ betyr metyl, metoksy eller dimetylamino. ;Av denne gruppe forbindelser har 4-(31,4 *-dimetoksyfenyl)-tiazoloksamsyre, 4-(4'-dimetylamrnofenyl)-tiazoloksamsyre og 4-(benzodioksanyl)-tiazol-oksamsyre vist seg spesielt virksomme. Som ytterligere foretrukne forbindelser, kan nevnes 4-(pyridyl)-(2<1>))-tiazoloksamsyre-etylester, 4-(3<1>,5'-dimetoksyfenyl)-tiazoloksamsyre, 4- (31-hydroksyfenyl)-tiazoloksamsyre, 4-(41-hydroksyfenyl)-tiazoloksamsyre, 4-(31-metoksyfenyl)-tiazoloksamsyre, 4-(2'-hydroksy-4<1->metoksyfenyl)-tiazoloksamsyre-etylester, 4-(4<1->dimetylaminofenyl)-tiazoloksamsyre-etylester og 4-(2<1->hydroksy-4',6<1->dimetylfenyl)-tiazoloksamsyre-etylester.

De nye forbindelsene kan erholdes ved omsetning av det tilsvarende substituerte 2-aminotiazol med den generelle formel hvor R og A har de ovenfor angitte betydninger, med et oksalsyreesterhalogenid, fortrinnsvis kloridet, eller med en oksalsyredialkylester, og eventuelt påfølgende forsepning av estergruppen.

Utgangsforbindelsene med den generelle formel II,

som også kan være i form av et egnet syreaddisjonssalt,

oppløses eller suspenderes i et inert oppløsningsmiddel, og tilsettes derefter dråpevis oksalsyrederivatet. Som oppløsnings-eller suspenderingsmiddel kan f.eks. anvendes benzen, toluen, xylen, en alkohol eller tetrahydrofuran, som er iherte overfor reaksjonskomponentene. Fortrinnsvis tilsettes dessuten en organisk base, f.eks. pyridin eller trietylamin, for å oppfange syre som blir dannet. Da reaksjonen er sterkt eksoterm, må tilsetningen av oksalsyrederivatet skje langsomt, eventuelt under avkjøling, vanligvis fullføres den i løpet av 30 til 180 minutter. Da de fleste tiazolforbindelser er tungt oppløselige, kan det være tilrådelig å la reaksjonsblandingen stå

over et lengere tidsrom før opparbeidelse, f.eks. over natten, eventuelt under omrøring.

O<p>parbeidelsen skjer på i og for seg kjent måte

ved avdampning av oppløsningsmidlet, ekstråksjon av residuet med et egnet oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, f.eks. eter, etylacetat, kloroform eller heksan, rensing av ekstrakten, avdampning av oppløsningsmidlet og omkrystallisering.

I noen tilfeller kan rensing ved kolonnekromatografi være egnet.

Dersom man ønsker et sluttprodukt med den generelle

formel I hvor betyr hydrogen, kan estergruppen avspaltes på vanlig måte <y>ed forsepning. Dette kan f.eks. skje ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, f.eks. et basisk eller surt middel,

så som en sterk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd,

eller en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre.

Forbindelsene med den generelle formel I hvor R^

betyr hydrogen, kan eventuelt overføres til sine syreaddisjons-salter. I såfall oppløses eller suspenderes syren i vann, og den ønskede base tilsettes inntil pH-verdien når 7.

Utgangsforbindelsene med den generelle formel II er kjente, og kan f.eks. erholdes ved omsetning av tiourinstoff med et tilsvarende substituert acetofenon med den generelle formel

hvor A har den ovenfor angitte betydning, ifølge Orteleva-King. • Man kan fordelaktig anvende en fremgangsmåte analog med den

som er angitt i Chemische Berichte, bind 92, side 35/36 (1959).

De nye forbindelsene oppviser fremragende antiallergiske egenskaper, og er overlegne i forhold til kjente antiallergiske midler så som 1,3-bis-(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan, særlig ved at de også er virksomme ved oral administrering. Dessuten inntrer hemningen av de allergiske reaksjoner allerede

ved vesentlig lavere dosering, og vedvarer lenger.

Den antiallergiske virkning ble målt på rotter i

den såkalte PCA-testen (passiv kutan anafylaksi-test). Ved denne blir rottehuden sensibilisert ved intradermal injisering av forskjellige fortynninger (ufortynnet og i fortynninger 1:3, 1:9, 1:27 osv.) av eggalbumin-antiserum. En dag senere får dyrene administrert eggalbumin i Evansblå-oppløsning intravenøst.

Ved måling av graden av blåfarving bestemmes PCA-titeren. Forbindelsene som skal undersøkes, blir administrert intravenøst

og peroralt i forskjellige konsentrasjoner sammen med Evansblå-oppløsning. Hver rotte blir gitt 5 mg eggalbumin oppløst i 1 ml av en oppløsning av 0,25% Evansblått i steril saltoppløsning. 25-30 minutter efter administreringen av farvestoffet og forsøksforbindelsen blir dyrene drept, og blåfarvingen av den indre overflaten av huden målt i mm 2. PCA-titeren er den resiproke verdi av den serumfortynning ved hvilken en blåfarving med minst 5 mm diameter akkurat kan konstateres. Reduksjon av PCA-titeren er et mål for hemningen av den allergiske reaksjonen,

i dette tilfelle mot eggalbumin.

I den følgende tabell er angitt henholdsvis den orale

og den intravenøse virkning av noen av de nye forbindelsene:

Sammenligningsforsøk

De følgende forbindelser ble undersøkt med hensyn til antiallergiske egenskaper ved den nedenfor beskrevne prøvemetode: A. 2-tiazolyl-oksamsyre-etylester, beskrevet i US-patenter

3,966,965 og 4,054,666; og

B. Metyl-4-(3',4'-dimetoksyfenyl)-tiazolyl-2-oksamat, ifølge

eksempel 43.

De antiallergiske egenskaper ble bestemt på rotter ved en passiv kutan anafylaksi-test (PCA) i det vesentlige som beskrevet av Goose og Blair (Immunology lj>: 749-760, 1969) . Rotteserum ble fortynnet slik at det ble fremkalt hudreaksjoner med diametere mellom 10 og 15 ml hos usensibiliserte rotter. PCA-testen ble foretatt in duplo ved å injisere 0,1 ml av denne antiserum-fortynning på hver side av den barberte rygg hos rotter. Således behandlede rotter fikk injisert intravenøst (i.v.) 0,015 ml oval-bumin i 0,5 ml av 2% Evans blått oppløsning 20-30 minutter efter oral administrering av prøveforbindelsen. 30 minutter efter injeksjonen ble rottene avlivet ved kvelning med CO2/ og huden ble undersøkt, idet diameterene i ml av de blåfarvede områder ble målt og den gjennomsnittlige diameter ble bestemt. Det sirkelformede område ble beregnet, og det gjennomsnittlige område i kvadrat-millimeter for kontrollgruppen ble ansett som 100%, og resultatene ved undersøkelse av gruppene som fikk prøve-forbindelsene, ble uttrykt som en prosentvis forandring fra disse kontrollverdier. På grunnlag av disse dose-reaksjon-kurver ble det beregnet den dose som reduserte størrelsen av de blåfarvede område med 50% (ED^^).

Den følgende tabell viser resultatene av denne test:

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan således anvendes ved behandling av allergisk astma, høyfeber, neslefeber, eksem, atopisk dermatitt og andre allergiske sykdommer.

For terapeutisk anvendelse kan de aktive stoffene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, blandes med vanlige farmasøytiske fyllstoffer eller bærestoffer, strekkmidler, sprengmidler, bindemidler, glidemidler, fortyknings- eller fortynningsmidler, oppløsningsmidler resp. oppløsningsformidlere eller midler for oppnåelse av en depoteffekt, for enteral eller parenteral administrering. Farmasøytiske tilberedelsesformer kan f.eks. være tabletter, dragéer, piller, kapsler, oppløsninger, suspensjoner, salver, puddere, tinkturer, injeksjonsoppløsninger eller aerosoler, hvortil det foruten de aktive stoffene, også

kan settes konserverings- eller stabiliseringsmidler, emulgatorer, buffermidler osv. Den farmasøytiske dose er vanligvis 5-50 mg for parenteral administrering eller inhalering, eller 50-500 mg for oral administrering.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:

Eksempel 1

4-( 2'- metoksyfenyl)- tiazol- 2- oksamsyre- etylester

Til en oppslemning av 6 g 2-amino-4-(2<1->metoksyfeny1)-tiazol-hydrojodid i pyridin settes dråpevis 2,9 g etyloksalyl-klorid, og blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Efter inndampning til tørrhet opptas residuet i en natrium-bikarbonatoppløsning og ekstraheres flere ganger med eter. De samlede ekstrakter vaskes tre ganger med vann og en gang med mettet saltoppløsning og tørres til slutt over MgSO^. Efter inndampning til tørrhet og omkrystallisering fra etanol, får man tittelforbindelsen i et utbytte på 4,2 g = 78% av det teoretiske med sm.p. 118-122°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 2-amino-4-(2'-metoksy-fenyl)-tiazol-hydrojodid erholdes som følger: 15 g o-metoksyacetofenon og 15,2 g tiourinstoff blandes godt i en kolbe av kunstharpiks. Til denne blanding settes 27,7 g jod i små porsjoner. Efter at tilsetningen er avsluttet, oppvarmes reaksjonsblandingen natten over på et oljebad ved 100°C. Efter avkjøling tilsettes 50 ml metanol, derefter 400-500 ml vann, den faste massen pulveriseres i en morter, oppslemningen filtreres, vaskes med vann, noe étylalkohol og eter, og tørres derefter. Man får 27,7 g = 83% av tittelforbindelsen som kan anvendes som utgangsmateriale uten ytterligere rensning.

Eksempel 2

4-( 2', 5'- dimetoksyfenyl)- tiazol- 2- oksamsyre- etylester

Til en oppløsning av 3 g 2-amino-4-(2',5<1->dimetoksyfenyl)-tiazol i tørr pyridin settes dråpevis .2 g oksalsyre-etylester-klorid i 35 ml tørr pyridin. Efter at tilsetningen er ferdig, omrøres i 2 1/2 time mens reaksjonsforløpet følges tynnskikt-kromatografisk. Efter avsluttet reaksjon helles blandingen i isvann, det dannede bunnfall filtreres, vaskes med vann og tørres. Efter omkrystallisering fra etanol og n-heksan/kloroform får man 2,9 g av tittelforbindelsen med sm.p. 143-144°C.

Eksempel 3

4-( pyridyl-( 2'))- tiazol- 2- oksamsyre- etylester

En oppløsning av 1 g 2-amino-4-(pyridyl-(2'))-tiazol i 25 ml dietyloksalat oppvarmes i 20 timer ved 125°C. Blandingen avkjøles, bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol og derefter fra heksan/kloroform.

Utbytte: 0,5 g = 64% av det teoretiske av tittelforbindelsen

med sm.p. 141-144°C.

Eksempel 4

4-( 2'- metoksyfenyl)- tiazol- 2- oksamsyre

En oppslemning av 2 g 4-(2<1->metoksyfenyl)-tiazol-2-oksamsyre-etylester i 30 ml IN natriumhydroksyd oppvarmes under kraftig omrøring inntil man får en klar oppløsning. Ved surgjøring med 2N saltsyre får man et bunnfall, som efter av-kjøling av blandingen og fortynning med vann frafiltreres. Residuet oppslemmes to ganger med vann (100 ml), frafiltreres

og vaskes med etanol. Syren renses ved omkrystallisering fra dimetylformamid/etanol.

Utbytte: 1 g = 55% av det teoretiske av tittelforbindelsen med sm.p. 195-197°C.

De følgende forbindelser fremstilles på samme måte:

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte tiazol-2-oksamsyrer med den generelle formel hvor betyr hydrogen eller en alkylrest med 1-4 karbonatomer, R2 betyr hydrogen, metyl eller -COOH r og A betyr en pyridylrest, en benzodioksanylrest eller resten hvor R^» R4 og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, hydroksy, C^^-alkoksy, C^^-alkyl, halogen,karboksy-C^_2-alkyl, di-C^_2~alkylamino, karboksamido, nitro eller cyano, eller en av restene R^, R 4 og R^ betyr en morfolino-, piperidino-, hydroksypiperidino- eller fenylrest, og salter og estere derav, karakterisert ved at et 2-aminotiazol med den generelle formel hvor R2 og A har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et oksalsyreesterhalogenid eller en oksalsyredialester, eventuelt forsepes den således erholdte ester, og eventuelt overføres syren til et salt.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4-(3<1>,4'-dimetoksyfenyl)-tiazol-2-oksamsyre og salter derav, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor A betyr 3,4-dimetoksyfenyl, og 1*2 betyr hydrogen.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4-(4'-dimetylaminofenyl)-tiazol-2-oksamsyre og salter derav, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor A betyr 4-dimetylaminofenyl, og 1*2 betyr hydrogen.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4-benzodioksanyl-(6<1>)-tiazol-2-oksamsyre og salter derav, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor A betyr benzodioksanyl-(6), og 1*2 betyr hydrogen.