DD144542A5 - Verfahren zur herstellung von 4-substituierten thiazoloxamsaeuren sowie ihren salzen und estern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-substituierten thiazoloxamsaeuren sowie ihren salzen und estern Download PDF

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DD144542A5
DD144542A5 DD79213848A DD21384879A DD144542A5 DD 144542 A5 DD144542 A5 DD 144542A5 DD 79213848 A DD79213848 A DD 79213848A DD 21384879 A DD21384879 A DD 21384879A DD 144542 A5 DD144542 A5 DD 144542A5
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thiazole
oxamic acid
hydrogen
radical
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Friedrich K Hess
Patrick B Stewart
James T Oliver
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Boehringer Sohn Ingelheim
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Description

'.Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-substituierten Ihiazol-2-o:xainsäuren sowie deren Salzen und Ester.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben wertvolle pharmakologische, insbesondere antiallergische Eigenschaften. Sie werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von allergischem Asthma, Heufieber, Uesselsucht, Ekzemen, atopischen Derinatitiden und anderen allergischen Erkrankungen.
Charakterisitk der bekannten technischen Lösungen
Als bekannte Antiall.ergika wurden bisher Verbindungen, wie beispielsweise 1,3-bis- (2- Carboxychromon-5--gloxy)-2~ hydroxypropan angewandt·
Ziel der Erfindung ·
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit verbesserter antiallergischer'Wirkung,, die auch oral verabreicht werden können·
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die'Aufgabe zugrunde,. Verbindungen mit den .gewünschten- Eigenschaften sowie Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden. \ Erfindungsgemäß werden neue 4-substituierte Thiazol-2-oxamsäuren der allgemeinen Formel
H. "t. S HH ^ · - CO - COOR1
R2^
(I)
hergestellt, in der
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit Ί - 4 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff, Methyl oder -COOH
A den Pyridylrest, den Benzodioxanyirest oder den Rest
und,R,, R/ und R^» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Carboxyalkyl, Dialky!amino, Carboxamido, Hitro oder Cyano oder einer der Reste Ro j R/ und R^ einen Morpholino-, Piperidino-, Hydroxypiperidino- oder Phenylrest bedeutet, deren Ester und die Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ Wasserstoff bedeutet für ihre Anwendung in Arzneimitteln* .
D^.e Bezeichnung »Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen" bezieht sich auf den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec. Butyl- und tert. Butylrest;
der Pyridylrest kann in 2-, 3 oder 4-Stellung, bezogen auf das Stickstoffatom, mit dem Thiazolring verbunden sein. Bei der Bedeutung für die Reste R-,, R^ und R1- stehen die Ausdrücke "Alkyl" und "Alkoxy" - auch bei den Resten Carboxyalkyl und Dialkylamino - für eine Alkylgruppe mit 1·- 2 Kohlenstoffatomen;
die Bezeichnung "Halogen" umfaßt die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R-, 'Wasserstoff oder Äthyl, Rp Wasserstoff, A einen Pyridylrest, den Benzodioxanylrest oder den Rest
R, Wasserstoff oder Hydroxy, R^, Wasserstoff, Methyl oder
Methoxy und R^ Methyl, Methoxy oder Dimethylamine bedeuten.
Aus dieser Gruppe haben sich als besonders wirksam die 4-(3' ,4t-Dimethoxyphenyl)-thiazoloKamsäure, die 4~(4'~Dimethylaminophenyl)-thiazoloxamsäure und die 4-(Benzodioxanyl)~ thiazol-oxamsäure erwiesen.~~~An weiteren bevorzugten Verbindungen sind zu nennen der 4-(Pyridyl-(2*))-thiazoloxamsäureäthylester, die ^-(^iS^DimethoxyphenylJ-thiazoloxamsäure, die 4-(3-Hydroxyphenyl)-thiä3oloxamsäure, die 4™(4-Hydroxyphenyl)-thiazoloxamsäure, die 4-(3~Methoxyphenyl)-thiazoloxamsäure, der 4-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-thiazoloxamsäure-äthylester, der 4-(4-Dimethylaminophenyl)-thiazoloxamsäure-äthylester und der 4-(2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl)-thiazoloxamsäure~äthylester.· . · " ' : . :.- .. ' . '. ./..'.,. . ..·... '. .;
Die neuen Verbindungen können erhalten werden durch Umsetzung der entsprechend substituierten 2-Aminothiazole der allgemeinen Formel
(II)
in der: ; . . . '. \ ' ' ' ; ' ' ' ... Rp und A die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Oxaisäureesterhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid, oder einem Oxalsäuredialkylester und gegebenenfalls anschließender Verseifung der Estergruppe.
Hierbei wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II, die auch in Form eines geeigneten Säureadditionssalzes vorliegen kann, in einem inerten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und tropfenweise mit dem Oxalsäurederivat versetzt. Als Losungs- beziehungsweise Suspendierungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, ein Alkohol oder Tetrahydrofuran geeignet, die sich gegenüber den Reaktipnskomponenten inert verhalten. Bevorzugt wird außerdem eine organische Base, z.B. Pyridin oder Triethylamin, zum Abfangen der entstehenden Säure zugesetzt. Da die Reaktion stark exotherm verläuft, erfolgt die Zugabe des Oxalsäurederivates nur langsam, gegebenenfalls unter Kühlung; im allgemeinen ist sie in einer Zeitspanne von 30 bis 180 Minuten beendet. Da die meisten Thiazolverbindungen schwer löslich sind, empfiehlt es sich, das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung über einen längeren Zeitraum - z.B. über Nacht - gegebenenfalls unter Rühren stehenzulassen.
Die Aufarbeitung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Verdampfen des Lösungsmittels, Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel oder Losungsrdittelgemisch, z.B. Äther, Essigester·, Chloroform oder Hexan, Reinigung der Extrakte, Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation. In einigen Fällen hat sich die Reinigung über Säulenchromatographie als geeignet erwiesen.
Wünscht man ein Endprodukt der allgemeinen Formel I, in dem R1 Wasserstoff bedeutet, wird die Estergruppe in üblicher Weise durch Verseifung abgespalten. Dies geschieht zum Beispie] durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines basischen oder sauren Mittels, wie einer starken Base, zum Beispiel von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Mineralsäure, zum Beispiel von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R-, Wasserstoff bedeutet, können gegebenenfalls in ihre Salze Überführt werden. Hierzu wird die Säure In Wasser gelöst beziehungsweise suspendiert und die gewünschte Base so lange zugegeben, bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist.
Nach dem angegebenen Verfahren wurden die folgenden Endprodukte der allgemeinen Formel I, auch in Form ihrer Ester, hergestellt
4-(Pyridyl-(4'))-thiazol-2-oxamsäure,
4-(Pyridyl-(3*))-thiazol-2-oxamsäure,
4-(Pyridyl-(2'))-thiazol-2-oxamsäure,
4-(4'-Morpholinophenyl)~thiazol-2-oxamsäure,
4-(4!-Nitrophenyl)-thia2ol-2-oxamsäure,
4-(4f-Methoxyphenyl)-thia2ol-2-oxamsäure,
4-(4f-Piperidihophenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(2'-Methoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(2'-Hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4--(3f,5'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(3V-Methoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(2',4'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(4'-Hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(3'-Hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(3',5'-Dimethoxy-41-hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(2'-Hydroxy-4'-methoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(2'-Hydroxybiphenylyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(4'-Dimethylaminophenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(3'»4',5!-Trimethoxyphenyl)-thiazoi-2-oxamsäure, 4-(2'-Methyl-4'-hydroxyphenyl) -»thiazol-2-oxamsäure, 4-(Benzodioxanyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(3r-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(2'-Methoxycarbonylphenyl)-thiazol-2-oxajnsäure»
— ? "
4-(4'-Äthoxycarbonylphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(4·-Methoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(3'^Dimethyiaminophenyr)-thiazol-2-oxamsäure, 4- (2·-Hydroxy-4', 6'-dimethylphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-Phenyl-5-lnethyl-thiazol-2-oxamsäure, 4- (Pyridyl- (3'))-5-carboxy- thiazol-2-oxamsäure, 4-(4'-Fluorphenyl)-thiazoi-2-oxamsäure, 4-(4V-Äthoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannt und h nen beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung von Thioharr stoff mit einem entsprechend substituierten Acetophenon der allgemeinen Formel
A - CO-GH5 (III)
in der ·. ':' · .. ..',' :; :.'.-o- ' :-.- · ' · ' .; '.'. ' .· _ A die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach Orteleva-King. Man verfährt vorteilhaft analog den Angaben in Chemische Berichte Band 92, Seiten p^ö (1959).
Die neuen Verbindungen besitzen hervorragende antiallergische Eigenschaften; sie sind bekannten Ahtiallergika, wie dem 1,3-tJis- (2-Carboxychrömon-5-yloxj^-2-hydroxypropan insbesondere dadurch -überlegen, daß sie auch bei oraler Gabe wirksam sind.
Außerdem tritt die Hemmwirkung auf allergische Reaktionen bereits in wesentlich geringerer Dosierung ein und hält länger an. ;
Die antiallergische Wirkung wurde an Ratten im sogenannten PCA-Test (passive cutaneous anaphylaxis-Test) gemessen. Hierbei wird die Rattenhaut mittels intradermaler Injektionen verschiedener Verdünnungen (unverdünnt und inVerdünnungen 1:3, 1:9» 1:27 usw^) von Eialbumin-Antiserum sensibilisiert. Einen Tag später erhalten die Tiere Eialbumin in Evansblau-Lösung i.v.. Durch Messung der Größe der Blaufärbung wird der PCA-Titer bestimmt. Die zu testenden Verbindungen werden in verschiedenen-Konzentrationen i.V. bzw.p,Q zusannen mitder Evansblau-Lösung gegeben. Jede Ratte erhält 5 mg Eialbumin, gelöst in 1 ml einer Lösung von 0,25 % Evansblau in steriler Salzlösung. 25 bis 30 Minuten nach Gabe des Farbstoffes und der Testsubstanz werden die Tiere getötet und die Blaufärbung der inneren Ober-
' ' 2 " ' ' ' fläche der Haut in mm ausgemessen.
Der PCA-Titer ist der reziproke Wert derjenigen Serumverdünnung, beider eine Blaufärbung mit einem Durchmesser von wenigstens 5 mm gerade noch zu erkennen ist. Die Reduktion des PCA-Titers ist ein Maß für die Hemmung allergischer Reaktionen, im vorliegenden Fall gegen Eialbumin.
In der folgenden Tabelle ist die orale beziehungsweise intravenöse Wirkung einiger der neuen Verbindungen angegeben:
Verbindung >50 mg/kg i.v. ED50 mg/kg p.o.
4-(4'-Dimethylaminophenyl)- thiazol-2-oxamsäure 0,02 0,34
- " " ... " . .. 4-(Benzodioxanyl)-thiazol-2- oxamsäure, Äthanolaminsalz 0,02 0,7
4-(Pyridyl-(40)-thiazol-2- okamsäure, Äthanolaminsalz - . 0.05 - .
4-(3',41-Dimethoxyphenyl)- thiazol~2-oxamsäure-äthylester 0,12 .-. -.
4-(3·,4»-Dimethoxyphenyl)- thiazol-2-oxamsäure 0,13 _
4-(3'-Methoxyphenyl)-thiazol- 2-oxamsäure 0,16 2,0
4-(Pyridyl-(3f))-thiazol-2- oxämsäure, Äthanolaminsalz 0,16
4-Phenyl-5-methyl-thiazol-2- oxamsäure, Äthanolaminsalζ 0,19 2,04
4-(3'-Dimethylaminophenyl)- thiazol-2-oxamsäures Äthanolaminsalζ 0,34 1,6
4- (2 ·' ', 4 · -Dimethoxyphenyl )- thiazol-2-oxamsäure 0,39 ·
4-(2',5'-Dimethoxyphenyl)- thiazol-2-oxamsäure, Äthanolaminsalζ 0,4
4-(2'-Methoxyphenyl)-thiazol- 2-oxamsäure 1,08
4-(Pyridyl-(4·))-thiazol-2- oxamsäure-äthylester - «. ' 1,2
4-(3',4'-Dimethoxyphenyl)- thiazol-2-oxamsäure-methylester 1,2
4-(4'-Äthox3φhenyl)-thiazol-2- oxamsäure-äthylester _ 2,07
4- (3'-Me thyl-4'-hydroxyphenyl)- thiazol-2-oxainsäure-äthylester . 2,1
AP C 07 D/213
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen daher bei der Behandlung von allergischem Asthma, Heufieber, Nesselsucht, Ekzemen, atopischen Dermatitiden und anderen allergischen Erkrankungen eingesetzt werden.
Pur die Anwendung in der Therapie werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den üblichen pharmazeutischen Kill- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder "Verdünnungsmittein, Lösungsmitteln beziehungsweise Lösungsvermittlern oder·Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z.B. Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Salben, Puder, Tinkturen, Injektionslösungen oder Aerosole infrage, wobei außer den neuen ¥/irkstoffen noch Konservierungs- oder Stabilisierungs-mittel., Emulgatoren, Puffersubstanzen usw. zugefügt v/erden können. Die pharmazeutischen Zubereitungen sollen im allgemeinen 5 - 50 mg pro Dosis für parenterale Anwendung und zur Inhalation oder 50 - 500 mg pro Dosis £ür die oralύ Anwendung betragen.
Ausführun^sbeispiel
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
- 14 -
'ΓΙ
Beispiel 1 :' .. .· ' '; .; '.' . . ;. ,' '.' : ,
4- (2'-Methoxyphenyl)~thiazol-2-oxamsäureäthylester
Zu einer Aufschlämmung von 6 g 2-^^0-4-(2'wnethoxyphenyl)-thiazol-hydrojodid in Pyridin werden 2,9 g Äthyloxalylchlorid tropfenweise zugegeben und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen zur Trockne wird der Rückstand in einer Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und mehrere Mal mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend über MgSO^ getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 4,2 g = 78 % d.Th. vom Fp. 118 - 122°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-4-(21-methoxyphenyl)~ thiazol-hydrojodid wird folgendermaßen erhalten:
15 g o-Methoxyacetophenon und 15,2 g Thioharnstoff werden in einem Kunstharzkolben gut vermischt. Zu dieser Mischung werder 27,7 g «Iod in kleinen Portionen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf einem Ölbad von 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 ml Methanol zugegeben, danach 400 bis 500 ml Wasser; die feste Masse wird in einem Mörser zerkleinert, die Aufschlämmung filtriert,mit Wasser, etwas Äthylalkohol und Äther gewaschen und dann getrocknet.
Man erhält 27,7 g = 83 % der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung als Ausgangsstoff eingesetzt wird.
Beispiel 2 . . Λ . .
^-.(2J111,5 l~Dime_tlipx^rp_henyl) - thiazol- 2- oxamsäur eäthyl e st er
Zu einer Lösung aus 3 g 2-Amino-4-(2' ,5'-dimethoxyphenyl)-thlazol in trockenem Pyridin werden tropfenweise 2 g Oxalsäureäthyl esterchlorid in 35 ml trockenem Pyridin zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird 2 1/2'Std. gerührt und währenddesse das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchromato- ,,graphie verfolgte '
Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, der sich bildende Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol und η-Hexan/Chloroform erhält man 2,9 g der Titelverbindung vom Fp. 143 - l44°C.
Beispiel 3
4- (Pyridyl- (2 V) )~thiazol-;2-oxamsäureäthylester
Eine Lösung aus 1 g 2~Amino-4~(pyridyl-(2'))-thiazol in 25 ml Diäthyloxalat wird 20 Stunden auf 1250C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol und anschließend aus Hexan/Chloroform umkristallisiert. Ausbeute: 0,5 g = 64 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 141 - 144°C.
Beispiel 4
4- (2t-Methoxyphenyli) - thiazol-2--oxamsäure '
Eine Aufschlämmung aus 2 g 4-(2-Methoxyphenyl)-thiazol-2~ oKamsäureäthylester in 30 ml IN Natriumhydroxyd wird unter kräftigem Rühren erhitzt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Durch Ansäuern mit 2 N Salzsäure entsteht ein Niederschlag, der nach dem Abkühlen der Mischung und Verdünnen mit Wasser abfiltriert wird. Der Rückstand wird zweimal mit Wasser aufgeschlämmt (100 ml), abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die Säure wird durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Äthanol gereinigt
Ausbeute: 1 g = 55 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 195 - 197°C.
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten:
Beispiel Nr.
R2 = H Rl
Fp. 0C
5,
10
11 12
13
14
15
CH3O
CH CH3O.
0^y-C2H,
C2H
2H5
C2H5
C2H5
209 - 211
226 - 228
249 - 251
227"- 229
164 - 165
207 - 209
209-211
166 - 169
221 - 223
131- 133
133..- 136
Beispiel
Nr.
R2 = H A
Rl
Fp. 0C
17
24
CH,0.
OCH.
H0-/O
CH5O
CH3O
CH3O
CHxO 3
.0CH-
HO
. 1/2 C2H5OH
CH3O
HO
CH3O-
CH3O
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
203 - 207 230 - 233
200 (Zers.)
214 - 217 190 :- 193
231 - 235 211 -' 215 247 - 250 164 - 168
167-170
.-ΊΟ
Beispiel
Nr.
Fp
Op C
26
27
29
30 31
32 33
HO
CH
ΌΗ,Ο
PH3O
HO
C2H5
189 - 195
C2H
2H5
210-213
C2H
2H5
141 - 144
C2H5
C2H5
173 - 176
204-207
>220 (Zers.)
158 - 161 (Äthanolaminsalζ)
195-197 {Äthanolaminsalζ)
Beispiel Nr.
R2 = H Fp
0C
34
36 37
38
39
41
CO2CH3
OCH,
CH3O'
CH,GHo0,
2°2C
CH,CH,0^C
C2H
2H5
:CH,
n-Butyl
177 .- 180 (Äthanolaminsalz)
>225 (Zers.)'
139 - 140
179 - 181
(Äthanolaminsalz)
160-162
(Äthanolaminsalz)
184 - 185
209 - 211
175 - 177
185 - 187
CH-
170 - 174
Beispiel Nr.
•Ro = H Rl
Fp.°C
46
48
49
50
515253
54
.0H
(CHJ0N
°2*-<O
CH,
CH,
HO
CH,
(O
5HO
H.
'2n5
_186 - 190 (Athanolaminsalz)
147 - 150 (Äthanolaminsalζ)
230-233 (Athanolaminsalz)
167 - 170
CJL
C2H5
C2H5
212 - 215
,215 - 219 (Athanolaminsalz)
^207 - 208 (Athanolaminsalz)
203 - 206 (Äthanolaminsalζ)
164 -' 167
>t - 176 (Athanolaminsalz)
220 - 223
Beispiel Nr.
R2 .» H R1
Fp.°C
57
58
-COOH
-CH-
195 - 197 (Äthanolamin salz)
^ 197 - 199 (Äthanolamin salz)
204 - 207 (Äthano1amin salz)
188 - 190 (Äthanolamin salz)
Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen angegeben:
Tabletten
Zusammensetzung:
a) Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,100 g Stearinsäure 0,010 g !Traubenzucker 1,890 g
. · ; ; · - -. ; ; ' ;-: . ' . < ; 2,ooo g - ','
b) Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,200 g Stearinsäure 0,020 g Traubenzucker . ; l>780'-g
2,000 g
Die Bestandteile'werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.
Salben - : ' '
' ' · · ' ·. ' "
Zusammensetzung: g/100 g Salbe
Wirkstoff gemäß der Erfindung 2,000
Rauchende Salzsäure . 0,011
Natriümpyrösulfit 0,050
Gemisch aus gleichen Teilen Cetylalkohol
und Stearylalkohol 20,000
weiße Vaseline 5,000
künstliches Bergamotteöl 0,075
destilliertes Wasser ad , 100,000
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.
Inhalationsaerosol Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung : 1,00 Teile Sojalecithin ; 0,20 Teile
Treibgasmischung (Frigen 11, 12 und .14) ad 100,00 Teile
Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt. Der einzelne Hub wird so bemessen, daß eine Dosis von 5 bis 20 mg Wirkstoff abgegeben wird. Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet.
Ampullen ζInjelctionslöisunken)m Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 50 p0 Gew.»Teile
Natriumpyrosulfit 1,0 Gew.-Teil
Dinatriumsalz der Äthylendiamin- π s r·«,, φ«-π Q
tetraessigsäure u,5 uew.-ieiie
Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile
doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedinungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.

Claims (2)

  1. Erfindunssanspruch ·
    Verfahren zur Herstellung neuer 4~substituierter Thiazol 2-oxamsäuren der allgemeinen Formel
    KH- CO- COOR1
    in der
    R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, . R2 V/asserstoff, Methyl oder - COOH, A den Pyridylrest, den Benzodiosanylrest oder den Reat
    und R^, R- und Rj-, die gleich oder verschieden sein könner Wasserstoff, Hydroxy, Alkosyy Alkyl, Halogen, Carboxyalkyl, Dialkylamino, Carboxamido, Nitro oder Cyano oder einer der Reste R^, R^ und Rc einen Morpholino-,Piperidino-, Hydroxypiperidirio- oder Phenylrest bedeuten sowie deren Salzen und Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
  2. 2-Aminothiazol der allgemeinen Pormel
    -aa-
    A? C 07 D/213848 55 595 18
    Eg.'-Wasserstoff,. Methyl oder -COOH,
    A den Pyridylrest, den Benzodioxanylrest oder den Re3t
    R,
    und Ελ, R, und Rc> die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Carboxyalkyl, Dialkylamino, Carboxamido, Eitro oder Cyano oder einer der Reste R,, R, und ,Rr einen Morpholino-, Piperidino-, Hydroxypiperidinooder Phenylrest bedeuten, mit einem Oxalsäureesterhalogenid oder einem Oxalsäuredialkylester umsetzt, gegebenenfalls den so erhaltenen Ester verseift und gewoinschtenfalls die Säure in ein Salz überführt.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4321372A (en) * 1980-06-16 1982-03-23 Pfizer Inc. Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides
DE3027528A1 (de) * 1980-07-19 1982-02-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Ueberbrueckte thiazolyloxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3027527A1 (de) 1980-07-19 1982-02-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
FR2494272A1 (fr) * 1980-11-19 1982-05-21 Fabre Sa Pierre Derives de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitues en position 4 par un radical thienyle ou furyle, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3135250A1 (de) * 1981-09-05 1983-03-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4788198A (en) * 1983-09-01 1988-11-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
ATE38224T1 (de) * 1983-09-01 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Ltd Diazin-ethenylphenyloxamidsaeuren und deren ester und salze.
US4681884A (en) * 1983-09-01 1987-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
IT1204959B (it) * 1987-03-25 1989-03-10 Zambon Farmaceutici Spa Composti dotati di attivita' antiallergica
IT1204960B (it) * 1987-03-25 1989-03-10 Zambon Farmaceutici Spa Composti dotati di attivita' antiallergica
DE3807232A1 (de) * 1988-03-05 1989-09-14 Bayer Ag Substituierte acrylsaeureester
JPH0667836B2 (ja) * 1989-03-01 1994-08-31 東洋紡績株式会社 アミド系化合物からなる抗アレルギー剤
FR2671552B1 (fr) * 1991-01-15 1993-05-07 Pf Medicament Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle.
DE69821132T2 (de) * 1997-10-27 2004-10-21 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-thiazole als adenosine a3 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma, allergien und diabetes

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1062245B (de) * 1957-10-17 1959-07-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-pyridyl-(2')-thiazol und seinen Salzen
FR1526074A (fr) * 1967-03-22 1968-05-24 Rech S Ind S O R I Soc D Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation
BE795907A (fr) * 1972-02-25 1973-06-18 Luso Farmaco Inst 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation
US3966965A (en) * 1973-03-23 1976-06-29 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4054666A (en) * 1973-03-23 1977-10-18 American Home Products Corporation Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives
FR2429210A1 (fr) * 1978-06-19 1980-01-18 Fabre Sa Pierre Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme

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CA1246071A (en) 1988-12-06
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