LU81424A1 - 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester - Google Patents
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Description
i i ! _ > -
Die Erfindung betrifft m substituierte Thiazol-2-oxam-säur-n der allgemeinen F'-—.ei π - co - cooR.
N_^ 1 R2 in der
Wasserstoff oder einer. Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoff-azsmen, R2 Wasserstoff, Methyl oder -COOH, I A der. Pyridylrest, den renzodioxanylrest oder den Rest R5 und R^, R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Carboxyalkyl, Dialkylamino, Carboxamido, Nitro oder Cyano oder einer der Reste R^, und R^ einen Morpholino-, Piperidino-, Hydroxy-piperidino- oder Phenylrest bedeutet, deren Ester und die I Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen der allgemeinen I Formel I, in der R^, Wasserstoff bedeutet und ihre Anwendung l in Arzneimitteln.
« i , Die Bezeichnung "Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen" bezieht sich auf den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, But yi-, . sec.Butyl- und tert.Butylrest; - 6 - : der Pyridylrest kann in 2-, 3 oder 4-Stellung, bezogen auf i 1 das Stickstoffatom, mit dem Thiazolring verbunden sein.
Bei der Bedeutung für die Reste R^, R^ und R^ stehen die Ausdrücke "Alkyl” und "Alkoxy" - auch bei den Resten Carboxyalkyl und Dialkylamino - für eine Alkylgruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen; die Bezeichnung "Halogen" umfaßt die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R^_ Wasserstoff oder Äthyl, R2 Wasserstoff, A einen • Pyridylrest, den Benzodioxanylrest oder den Rest - R5 R^ Wasserstoff oder Hydroxy, R^ Wasserstoff, Methyl oder Methoxy und R^ Methyl, Methoxy oder Dimethylamino bedeuten.
Aus dieser Gruppe haben sich als besonders wirksam die 4-(31,4’-Dimethoxyphenyl)-thiazoloKamsäure, die 4-(4f-Dimethyl-aminophenyl)-thiazolox.amsäure und die 4-(Benzodioxanyl)-thiazol-oxamsäure erwiesen. An weiteren bevorzugten Ver-* bindungen sind zu nennen der 4-(Pyridyl-(2t ) )-thiazoloxamsäure-äthylester, die 4-(3î5LDimethoxyphenyl)-thiazoloxamsâure, die 4-(3-Hydroxyphenyl)-thiazoloxamsäure, die 4-(4-Hydroxyphenyl)-thiazoloxamsäure, die 4-(3-Methoxyphenyl)-thiazoloxamsäure, der 4-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-thiazoloxamsäure-äthylester, der 4-(4-Dimethylaminophenyl)-thiazoloxamsäure-äthylester und der 4- (2-Hydroxy-4*, 6-dimethylphenyl )-thiazoloxamsäure-äthyl-ester.
/ - 7 -
Die neuen Verbindungen kcv.-.an erhalten werden durch Umsetzung der entsprechend substitr. ,,-rten 2-Aminothiazole der allgemeinen Formel I 1 NH- A—\ ! (II) / 3 R2 | in der J R2 und A die oben angegebne Bedeutung besitzen, mit einem | Oxalsäureesterhalogenid, vrrzugsweise dem Chlorid, oder einem | Oxalsäuredialkylester und regebenenfalls anschließender Ver seifung der Estergruppe, 1 Hierbei wird die Ausgangsv^rbindung der allgemeinen Formel II, die auch in Form eines gee.gneten Säureadditionssalzes vorliegen kann, in einem iner:=n Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und tropfenweise nit dem Oxalsäurederivat versetzt.
I Als LÖsungs- beziehungsweise Suspendierungsmittel sind bei- ;| spielsweise Benzol, Toluo3, Xylol, ein Alkohol oder Tetra- | hydrofuran geeignet, die Bich gegenüber den Reaktionskomponen- i ten inert verhalten. Bevorzugt wird außerdem eine organische I Base, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, zum Abfangen der ent- ’i stehenden Säure zugesetzt. Da die Reaktion stark exotherm ü i verläuft, erfolgt die Zugabe des Oxalsäurederivates nur langsam, : gegebenenfalls unter Kühlung; im allgemeinen ist sie in einer f Zeitspanne von 30 bis 180 Kinuten beendet.
h Da die meisten Thiazolverb:ndungen schwer löslich sind, | empfiehlt es sich, das Rea/tionsgemisch vor der Aufarbeitung " . über einen längeren Zeitra - z.B. über Nacht - gegebenenfalls ; unter Rühren stehenzulasse.-..
i" * - 8 -
Die Aufarbeitung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Verdampfen des Lösungsmittels, Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. Äther, Essigester, Chloroform oder Hexan, Reinigung der Extrakte, Verdampfen des Lösungsmittels und Umkris'tallisation.
In einigen Fällen hat sich die Reinigung über Säulenchromatographie als geeignet erwiesen.
Wünscht man ein Endprodukt der allgemeinen Formel I, in dem Wasserstoff bedeutet, wird die Estergruppe in üblicher Weise durch Verseifung abgespalten. Dies geschieht zum Beispiel durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines basischen oder sauren Mittels, wie einer starken Base, zum Beispiel von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Mineralsäure, zum Beispiel von Salzsäure, Schwefelsäure oder Pho sphorsäure.
Solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Wasserstoff bedeutet, können gegebenenfalls in ihre Salze überführt werden. Hierzu wird die Säure in Wasser gelöst beziehungsweise suspendiert und die gewünschte Base so lange zugegeben, bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist.
Nach dem angegebenen Verfahren wurden die folgenden Endprodukte der allgemeinen Formel I, auch in Form ihrer Ester, hergestellt: 4-(Pyridyl-( 4 ’ ))-thiazol-2-oxamsäure, v 4-(Pyridyl-(3’))-thiazol-2-oxamsäure, 4-(Pyridyl-(21))-thiazol-2-oxamsäure, 4-(4'-Morpholinophenyl)-thiazol-2-oxamsäure> 4- (4 *-Nitrophenvl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(4'-Metboxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, t * i ! - 9 - \ * 4-(4’-Piperidinophenyl)-thiazol-2-oxamsäure » | 4-(2'-Methoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, | 4-(21-Hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsâure, i| 4-(3^51 -Dimethoxyphenyl )-thiazol-2-oxamsâure, ! 4- ( 31,41 -Dimethoxyphenyl ) -thiazol-2-oxamsäure, ! f i i [! 4-(31 -Methoxyphenyl ) -thiazol-2-oxamsäure, 4-(2^41 -Dimethoxyphenyl )-thiazol-2-oxamsäure, 4-(4’-Hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(3 *-Hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, j 4-(2',5 *-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsëure, i 4-(3’,5'-Dimethoxy-4'-hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsâure, j 4-(2'-Hydroxy-4'-methoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(2'-Hydroxybiphenylyl)-thiazol-2-oxamsäure, ί I 4-(4’-Dimethylaminophenyl)-thiazol-2-oxamsâure, 4-(31j4',51-Trimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsâure, 4- ( 2 ’-Methyl-4 *-hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(Benzodioxanyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4- (3 ' -Kethoxy-4 ' -hydroxyphenyl ) - thia zol-2-oxamsäure, 4- (2 ' -Kethoxycarbonylphenyl ) -thiazol-2-oxamsäure, w*· - 10 - 4-(41-Äthoxycarbonylphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4- (41 -Kethoxyphenyl )-thiazol-2-oxamsäure, 4- ( 3 ’-Dimethylaminophenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(2’-Hydroxy-4 *,6 *-dimethylphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(31-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-Phenyl-5-methyl-thiazol-2-oxamsäure, 4- (Pyridyl-(3 0)“5-carboxy-thiazol-2-oxamsäure, 4-(4'-Fluorphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4- ( 4 ’-Äthoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannt und können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung von Thioharn-stoff mit einem entsprechend substituierten Acetophenon der allgemeinen Formel A - CO - CH3 (III) . in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach Orteleva-King.
Han verfährt vorteilhaft analog den Angaben in Chemische Berichte Band 92, Seiten 35/36 (1959).
Die neuen Verbindungen besitzen hervorragende antiallergische Eigenschaften; sie sind bekannten Antiallergika, wie dem l,3-bis-(2-Carboxychromon-3-ylox^-2-hydroxypropan insbesondere dadurch überlegen, daß sie auch bei oraler Gabe wirksam sind.
Λ - 11 - I. .
j.
i ’ Außerdem tritt die Hemmwirkung auf allergische Reaktionen || bereits in wesentlich geringerer Dosierung ein und hält I ; jj länger an.
j Die antiallergische Wirkung wurde an Ratten im sogenannten I ? j PCA-Test (passive cutaneous anaphylaxis-Test) gemessen. Hierbei ? wird die Rattenhaut mittels intradermaler Injektionen verschie- ;S dener Verdünnungen (unverdünnt und in Verdünnungen 1:3» 1:9, :j 1:27 usw. ) von Eialbumin-Antiserum sensibilisiert. Einen Tag i jj später erhalten die Tiere Eialbumin in Evansblau-Lösung i.v..
I Durch Messung der Größe der Blaufärbung wird der PCA-Titer bestimmt. Die zu testenden Verbindungen werden in verschiedenen 'I Konzentrationen i.v. bzw.p.a zusannai mitder Evansblau-Lösung gegeben.
!| Jede Ratte erhält 5 mg Eialbumin, gelöst in 1 ml einer Lösung j von 0,25 % Evansblau in steriler Salzlösung.
I 25 bis 30 Minuten nach Gabe des Farbstoffes und der Testsubstanz j werden die Tiere getötet und die Blaufärbung der inneren Ober- I fläche der Haut in mm^ ausgemessen.
I Der PCA-Titer ist der reziproke Wert derjenigen Serumverdünnung, f bei der eine Blaufärbung mit einem Durchmesser von wenigstens j 5 mm gerade noch zu erkennen ist. Die Reduktion des PCA-Titers * ist ein Maß für die Hemmung allergischer Reaktionen, im vor- « liegenden Fall gegen Eialbumin.
j In der folgenden Tabelle ist die orale beziehungsweise intra- | venöse Wirkung einiger der neuen Verbindungen angegeben:
Ji j i .
?
E
ί «r is » - 12 -
Verbindimg ED^q ED^q mg/kg i.v. mg/kg p.o.
4-(4'-Dimethylaminophenyl)- thiazol-2-oxamsäure 0,02 0,34 4-(Benzodioxanyl)-thiazol-2- oxamsäure, Äthanolaminsalz 0,02 0,7 4- (Pyridyl-(4 '))-thiazol-2- oxamsäure, Äthanolaminsalz 0.05 4-(3'» 4'-Dimethoxyphenyl)- thiazol-2-oxamsäure-äthylester 0,12 4-(31,4’-Dimethoxyphenyl)- thiazol-2-oxamsäure 0,13 4-(31-Methoxyphenyl)-thiazol- 2-oxamsâure 0,16 2,0 4-(Pyridyl-(3*))-thiazol-2- oxamsäure, Äthanolaminsalz 0,16 4-Phenyl-5-methyl-thiazol-2- oxamsäure, Äthanolaminsalz 0,19 2,04 4-(3 »-Dimethylaminophenyl)- thiazol-2-oxamsäure, 0,34 1,6 Äthanolaminsalz 4-(2·,4 *-Dimethoxyphenyl)- thiazol-2-oxamsäure 0,39 4-(2^51 - Dimethoxyphenyl ) -thiazol-2-oxamsäure, 0,4 Äthano1aminsalz 4-(21-Methoxyphenyl)-thiazol- 2-oxamsâure 1,08 4-(Pyridyl-(41))-thiazol-2- oxamsaure-athylester - 1,2 4-(31,4'-Dimethoxyphenyl)- thiazol-2-oxamsäure-methylester - 1,2 4-(4’-Âthoxyphen3dL)-thiazol-2- oxamsäure-äthylester - 2,07 4-(3'-Methyl-4’-hydroxyphenyl)- thiazol-2-oxamiäure-äthylester - 2,1 - 13 - <
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen daher bei der 'Î Behandlung von allergischem Asthma, Heufieber, Nesselsucht, - Ekzemen, atopischen Dennatitiden und anderen allergischen '1 Erkrankungen eingesetzt werden.
j ; S
! Für die Anwendung in der Therapie werden die erfindungsgell mäßen Wirkstoffe mit den üblichen pharmazeutischen Füll- 1¾ oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, ] Dickungs- oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln beziehungs- !f weise Lösungsvermittlern oder Kitteln zur Erzielung eines ' Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenterale :¾ Anwendung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z.B. Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Salben, Puder, Tinkturen, Injektionslösungen oder Aerosole infrage, wobei außer den neuen Wirkstoffen noch Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, •j Puff er Substanzen usw. zugefügt werden können. Die pharma- zeutischen Zubereitungen sollen im allgemeinen 5 - 50 mg pro Dosis für parenterale Anwendung und zur Inhalation oder 50 - 500 mg pro Dosis für die orale Anwendung betragen.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung: i - 14 -
Beispiel 1 / 4-(21-Methoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäureäthylester
Zu einer Aufschlämmung von 6 g 2-Amino-4-(2,-methoxyphenyl)-thiazol-hydrojodid in Pyridin werden 2,9 g Äthyloxalylchlorid tropfenweise zugegeben und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen zur Trockne wird der Rückstand in einer Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und mehrere Mal mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend über MgSO^ getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 4,2 g = 78 % d.Th. vom Fp. 118 - 122°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-4-(2’-methoxyphenyl)-thiazol-hydrojodid wird folgendermaßen erhalten: 15 g o-Methoxyacetophenon und 15,2 g Thioharnstoff werden in einem Kunstharzkclben gut vermischt. Zu dieser Mischung werden 27,7 g Jod in kleinen Fortionen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf einem Ölbad von 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 ml Methanol zugegeben, danach 400 bis 500 ml Wasser; die feste Masse wird in einem Mörser zerkleinert, die Aufschlämmung filtriert,mit Wasser, etwas Äthylalkohol und Äther gewaschen und dann getrocknet.
Kan erhält 27,7 g = 83 % der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung als Ausgangsstoff eingesetzt wird.
Beispiel 2 4-(2 *,5t-Dimethoxyphenvl)-thiazol-2-ox£Esäureäthvlester
Zu einer Lösung aus 3 g 2-Amino-4-(21,5'-dimetho>^henyl)-thiazol in trockenem Pyridin werden tropfenweise 2 g Qxal-säureäthylesterchlorid in 35 ml trockenem Pyridin zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird 2 1/2 Std. gerührt und währenddessen das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchromato-, graphie verfolgt.
- 15 - ί j
Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, der sich bildende Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol und n-Hexan/Chloroform erhält man 2,9 g der Titelverbindung vom Fp. 143 - 144°C.
Beispiel 3 4-(Pyridyl-(21))-thiazol-2-oxamsäureäthvlester j Eine Lösung aus 1 g 2-Amino~4-(pyridyl-(2'))-thiazol in 25 ml | Diäthyloxalat wird 20 Stunden auf 125°C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol und anschließend aus Hexan/Chloroform umkristallisiert.
| Ausbeute: 0,5 g - 64 % d.Th. der Titelverbindung vom | Fp. 141 - 144°C.
Beispiel 4 4- (' 2-Methoxyphenyl ) -thiazol-2-oxamsäure
Eine Aufschlämmung aus 2 g 4-(2-Methoxyphenyl)-thiazol-2-! oxamsäureäthylester in 30 ml 1 N Natriumhydroxyd wird unter kräftigem Rühren erhitzt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Durch Ansäuern mit 2 N Salzsäure entsteht ein Niederschlag, der nach dem Abkühlen der Mischung und Verdünnen mit Wasser abfiltriert wird. Der Rückstand wird zweimal mit Wasser aufgeschlämmt (100 ml), abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die Säure wird durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Äthanol gereinigt.
Ausbeute: 1 g = 55 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 195 - 197°C.
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten: / »
Be^lel R2 = H A Fp. °C
- 16 - 5 NÇ^- C2H5 209 - 211 ©- C2H5 226-228 7 O“®“ C2H5 249 " 251 8 02N —<Q)— C2H5 227 - 229 9 CH-O—— C2H5 164 - 165 10 O-©- C2H5 207 - 209 (δ)— 11 \_/ CX 209 - 211 ^0H 2 5 CH^O. _ 12 /qV_ C2H5 166 - 169 CH^O^ CH,0 )qS- 13 Yry h 221 - 223 CH,0
D
CH^O
14 C2H5 131 - 133 CKjO.
15 Λ~Λ C2H5 133 - 136 i£ - 17 -
Ί Be^iel R2 = H A Fp. °C
I OCH™“~ ïj 16 CHjO_/q\_ C2H5 203 " 207
•I
>1 j 17 HO C2H5 230 - 233
| CH^O
j; 18 ch^o H >200 (Zers.) ! ch3o 1' 19 b- H 214 - 217 I _/CH3 [ 20 CH30__yQ\ H 190 - 193 I Hv ! 21 \0r~ c2h5 251 ' 255
HO
22 H 211 " 215
. 1/2 C2H3OH
23 HO—— H 247 - 250 ch3o 24 HO -φ- C2H5 164 - 168 CH30‘ 25 CH30^- C2H5 167 - 170 / — — -' ' ; I ... .......... ___ -18-
Beispiel R2 = H a R-j^ Fp.°C
OH
26 /q\/q( C2H5 -189 - 195 CH-, 3N /qV- 27 CH / \2l/ C2H5 210 - 213 CH3° 28 CH^O—(0/~ C2H5 lZfl " 1/fZf CH,0 ^ 3 CH^ 29 HO —(0)— c2H5 173 - 176 3° 0205 204 ' 207 CH^ 31 /"λΟ) H >220 (Zers.) CH,X λ' 3 32 CH^O-YO/""· H 153 - 161 y—' (Äthanolaminsalz) CH,0 5 33 HO—(o)— h 195 - 197 '—' (Äthanolaminsalz)
A
f - 19 -
: BeiN?lel R2 H A \~h Fp.°C
CH3°x 34 H 177 - 180 Y-V (ithanolamin- N—f salz)
OH
35 H > 225 (Zers.) 36 @y~ C2H5 139 - 140 ! ' C0_CH, * 2 5 37 0—(0/ H 179 - 181 \ j f (Äthanolamin- '—0 salz) * OCH^ 38 /q\_ H 160 - 162 \—/ (Äthanolamin- CHjO^ Salz) i _ 39 ch3ch2o2c—C2H5 184 “ 185 40 CH5CH202C CH5 209 - 211
41 CH^CH202C
B~t 1 175 ‘ 177
; OH
42 CH3-@- C2H5 185 * 187 CH,/ I· f CH,0 43 CH30 CH3 170 - 174
BeNr^iel R2 = H A Ri Fp. °C
- 20 -
OH
44 /PiC- H -·186 " 190 (Äthanolaminsalz) (ch3)2n 45 (OV~ H -147 “ 150 (Äthanolaminsalz) 46 02N—(OV H 230 - 235 '—' (Äthanolaminsalz)
OH
47 CH3 —/q\_ C2H3 167 - 170 5 CH3 48 HO C2H5 212 - 215 49 (OV E 215 - 219 (Äthanolaminsalz)
^OH
50 CH3 ir\__ H ..207 - 208 > ( Äthanol aminsal z ) ^CH, ce3 3 51 H0—(O/- H 203 - 206 ' '—' (Äthanolaminsalz) 52 C2H50-<g>- 1 ^ 53 n(0V H 167 - 176 ' ( Äthanol amins al z ) 54 F_<Q)~ C2H5 220 - 223 —ιικΑ^-ΆτπρτΒπτίΒΗΐνΐΓ iw»p — ι··ιΛ i, ιμ·„y·.;.. ·ι... *.·. .*c = ·- ihr·-- j:* - .nts*'«'« r—-Tr-.-.r; ··- - r-az: z .«mm· - 21 - Λ Λ *
! _. Bej^?lel R2 = Η A ^ Fp.°C
ΜΜΜ·Μ·ΜΗ·Μ·Μ·ΗΜ ——W———WWWB ·|ΑΜ I * W)ini~*VritlBTFilT~T~.tJ~ ' ιΊ*ιιΠΐπηιΊ·ΙΡΓ·ιtjw Tin· ,^J»WanaQaBWfW*WM—» (VWMWHMBliiasagMMMMHSSiMHHt··«·· 55 c2h5°70V h 195 - 197 i '—f ( Äthanol amin- ' salz) ^ -
X
1 56 F-(OV- H 197 - 199 \ '—' (Äthanolamin- “ salz) ,, . A R2_ 57 fo\— -C°0H H 204 - 207 'Λ-' / (Äthanolamin salz) I 58 \Q/~ ”CK3 H 188 ~ 190 I '—' (Äthanolamin salz) ^-Mirnimii ι·ιι«ιπ···ίιιΐ·ι·ιι—« »n,·»· i^hiim·*· « ui—hihumm t mlTi~iniiii r η i r an im ι·ι· 11 ιι ιι ι ιιιι·ιιιιι ιι mi« ιι·ιιιιι ιι r m — um ι i ir nniiMn mm »"t—»ar—^LJ· J —-~tr—ττιιπτΓΤί'^ττητπ—mnrti»!-· e
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Γ j- I.
j ! i - 22 -
Nachstehend, sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen angegeben:
Tabletten
Zusammensetzung: a) Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,100 g
Stearinsäure 0,010 g
Traubenzucker 1,890 g 2.000 g b) Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,200 g
Stearinsäure 0,020 g
Traubenzucker 1,780 g 2.000 g
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.
Salben
Zusammensetzung: g/100 g Salbe
Wirkstoff gemäß der Erfindung 2,000
Rauchende Salzsäure 0,011
Natriumpyrosulfit 0,050
Gemisch aus gleichen Teilen Cetylalkohol und Stearylalkohol 20,000 weiße Vaseline 5,000 c künstliches Bergamotteöl 0,075 destilliertes Wasser ad 100,000
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.
V “N
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Inhalationsaerosol Zusammensetzung: I Wirkstoff gemäß der Erfindung 1,00 Teile | Sojalecithin 0,20 Teile j Treibgasmischung (Frigen 11, 12 und 14) ad 100,00 Teile i jj | Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit j i| Dosierventil abgefüllt. Der einzelne Hub wird so bemessen, !! daß eine Dosis von 5 bis 20 mg Wirkstoff abgegeben wird.
Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden i, Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet.
Amaullen (Injektionslösungen)
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 50,0 Gew.-Teile
Natriumpyrosulfit 1,0 Gew.-Teil ' Dinatriumsalz der Äthylendiamin- q c Qew _Teiie i tetraessigsäure f^
Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedinungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.
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Claims (5)
1. Neue 4-substituierte Thiazol-2—cxamsauren der allgemeinen Formel NH - CO - C00Rn k_/ 1 'V_3 10 „/ R2 in der Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoff-amomen, Ρ*2 Wasserstoff, Methyl oder -COOH, A den Pyridylrest, den Benzodioxanylrest oder den Rest R5 und R^, und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Kydroxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Carboxyalkyl, Dialkylamino, Carboxamido, Nitro oder Cyano oder einer der Reste Rj, R^ und einen Morpholino-, Piperidino-, Hydroxy-piperidino- oder Phenylrest bedeuten sovrie deren Salze und Ester. » * i . -3 - ί
2. Neue 4-substituierte Thiazol-2-oxamsäuren der allgemeinen j Formel I, in der \ R-^ Wasserstoff oder Äthyl, | R2 Wasserstoff, A einen Pyridylrest, den Benzodioxanylrest oder den Rest * R3 j X>- I · < Rj Wasserstoff oder Hydroxy, ; R^ Wasserstoff, Methyl oder Kethoxy und Methyl, Kethoxy oder Dimethylamino bedeuten sowie deren Salze und Ester· 3. 4-(3',A,-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure und deren j; Salze, fl i’ ; 4. 4-(4'-Dimethylaminophenyl)-thiazol-2-oxaii!säure und deren !' Salze. 1- 5. 4-Benzodiox&nyl-(6')-thiazol-2-oxamsäure und. deren Salze.
6. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Thiazol-2-oxamsäuren, deren Salzen und Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminothiazol der allgemeinen Formel * .1 (n) R2 p i Φ - 4 - worin Rp Wasserstoff, Methyl oder -C00H, A den Pyridylrest, den Benzodioxanylrest oder den Rest ""φ- R5 * und Rj» R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hvdroxy, Alkcxy, Alkyl, Halogen, Carboxyalkyl, Dialkylamino, Carbcxamido, Nitro oder Cyano oder einer der Reste R-, und einen Korpholinc-, Piperidino-, Hvdroxy-piperidino- oder Phenylrest bedeuten, mit einem Oxalsäureesterhalogenid oder einem Gxalsäuredialkylester umsetzt, gegebenenfalls den so erhaltenen Ester verseift und gewünscht enf all s die Säure in ein Salz überführt.
7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
8. Methode zur Bekämpfung von allergischem Asthma, Heufieber, Nesselfieber, Ekzemen, ' atopischer Bermatitiden und anderer allergischer Erkrankungen. i I ί v \ - 4 ·\ Λ V \ \ \ \ " ^ V../
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|---|---|---|---|---|
| DE1062245B (de) * | 1957-10-17 | 1959-07-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-pyridyl-(2')-thiazol und seinen Salzen |
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