FI69456B - Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror och deras salter och estrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror och deras salter och estrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI69456B FI69456B FI792006A FI792006A FI69456B FI 69456 B FI69456 B FI 69456B FI 792006 A FI792006 A FI 792006A FI 792006 A FI792006 A FI 792006A FI 69456 B FI69456 B FI 69456B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thiazole
- acid
- oxamic acid
- group
- oxamic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
Description
rn, KU U LUTUSJULKAISU Λ . r .
[B1 (11) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6 9456 C (^) Patentti myönnetty
Potent r,e l.’clat 10 C2 10CC
—(51) Kv.ik.4/int.ci.4 C 07 D 277/46, 277/56, i»17/04, 417/10 * PIN LAND (21) Patenttihakemus — Patentin sftknlng 792006 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 25.06.79 (FI) (23) Alkupäivä — Glltlghetsdag 25.06.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 28.12.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm__ patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31.10.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 27.06.78
Saksan Li ittotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) P 2828091.3 (71) C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (72) Friedrich Karl Hess, Ridgefield, Connecticut, Patrick Brian Stewart, Washington Depot., Connecticut, James Thomas Oliver, Middlebury, Connecticut, USA(US) (74) Lei tz i nger Oy (54) Menetelmä valmistaa antial1ergis ia 4-substituoituja tiatsoli-2-oksaami-happoja ja niiden suoloja ja estereitä - Förfarande för framställning av antiallergiska 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror och deras salter och estrar _
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antiallergisia kaavan I
mukaisia 4-substituoituja tiatsoli-2-oksaamihappoja ja niiden suoloja ja estereitä NH - CO - COORi *^Ci *2 jossa
Rj on vety tai 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 on vety, metyyli tai -COOH, A on pyridyyliryhmä, bentsodioksanyyliryhmä tai ryhmä R5 * // (C 07 D 417/04, 213:36, 277:32), (C 07 D 417/04, 213:55, 277:32), (C 07 D 417/10, 277:32, 319:18) 2 69456 3a R3, R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilcisia, ovat Vety, hydroksi, alkoksi, alkyyli, halogeeni, alkoksikarbonyyli, dialkyy1iamino, karbamoyyli, nitro tai syano tai yksi ryhmistä R4 ja R5 on morfolino-, piperidino-, hydroksipipericino- tai fenyyliryhmä.
Nimitys "1-4-hiil latominen alkyyli" tarkoittaa metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyy1i-, butyyli-, sek.butyyli- ja tert.butyy1i-ryhmää; pyridyyliryhmä voi olla typpiatomiin nähden 2-, 3- tai 4-asemassa sidottu tiatsolirenkaaseen. Ryhmien R3, R4 ja R5 yhteydessä käytetty ilmaisu "alkyyli" ja "alkoksi" - myös alkcksikarbo-nyyli- ja dialkyyliaminoryhmissä - tarkoittaa 1-2-hiillatomista alkyyliryhmää; nimitys "halogeeni" kattaa fluori-, kloori-, bromi-ja jodihalogeeniatomit.
Parhaana pidetään keksinnön mukaan valmistettuja yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety tai etyyli, R2 on vety, A on pyridyyliryhmä, bentsodiaoksanyyliryhmä tai ryhmä R5 R3 on vety tai hydroksi, R4 on vety, metyyli tai metoksi ja R5 on metyyli, metoksi tai dimet.yyliamino.
Tästä ryhmästä erityisen tehokkaiksi ovat osoittautuneet 4—(3 ' , 4 ' — dimetoksifenyyli)-tiatsolioksaarnihappo, 4 —(4 *-dimetyyliaminofenyyli)-t iatsoiioksaarnihappo ja 4-(bentsodioksanyyli)-1iatsoli-oksaarnihappo. Muista suositelluista yhdisteistä mainittakoon 4-(pyridyyli)-(2'))-tiatsolioksaamihappo-etyyliesteri, 4-(3',5'-dimetoksifenyyli)-tiatsolioksaamihappo, 4—(3'-hydroksifenyyli)-tiatsolioksaamihappo, 4-(4'-hydroksifenyyli)-tiatsolioksaamihappo, 4-(3'-metoksifenyyli)-tiatsolioksaamihappo, 4-(2'-hydroksi-4-metoksifenyyli)-tiatsoli-oksaamihappo-etyyliesteri, 4-(4'-dimetyy1iaminofenyyli)-tiatsoli-oksaamihappo-etyy1iesteri ja 4-(2'-hydroksi-4',6'-dimetyylifenyyli)-t iatsolioksaamihappo-etyyliesteri .
Il
Uudet yhdisteet voidaan saada saattamalla vastaavasti substituoitu yleiskaavan II mukainen aminotiatsoli 3 6 9 4 5 6 NH2 *-6_] R2 jossa R2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan oksaalihappoesteri-halogenidin, parhaiten kloridin, tai oksaalihappodialkyyliesterin kanssa ja sen jälkeen mahdollisesti saippuoimalla esteriryhmä.
Tällöin yleiskaavan II mukainen lähtöyhdiste, joka voi olla myös sopivana happoadditiosuolana, liuotetaan tai suspendoidaan inerttiin liuottimeen ja tähän lisätään tipottain oksaalihappojohdosta. Liuotti-miksi tai suspendointiaineiksi sopivat esimerkiksi bentseeni, toluee-ni, ksyleeni, alkoholi tai tetrahydrfuraani, jotka ovat reaktiokom-ponenttien suhteen inerttejä. Muodostuvan hapon sitomiseksi on lisäksi suositeltavaa lisätä orgaanista emästä, esimerkiksi pyridiiniä tai trietyyliamiinia. Koska reaktio on voimakkaasti eksoterminen, oksaali-happojohdos lisätään vain hitaasti ja mahdollisesti samalla jäähdyttäen; reaktio on yleensä tapahtunut loppuun 30 - 180 minuutissa.
Koska useimmat tiatsoliyhdisteet ovat niukkaliukoisia, on suositeltavaa antaa reaktioseoksen seistä ennen jatkokäsittelyä pitkähkön aikaa, esimerkiksi yön yli, mahdollisesti samalla sekoittaen.
Jatkokäsittely tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla haihduttamalla liuotin, uuttamalla jäännös sopivalla liuottimena tai liuotinaine-seoksella, esimerkiksi esterillä/ etyyliasetaatilla, kloroformilla tai heksaanilla, puhdistamalla uute, haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä uudelleen. Eräissä tapauksissa on osoittautunut sopivaksi suorittaa puhdistaminen pylväskromatograafisesti.
Jos halutaan yleiskaavan I mukainen lopputuote, jossa merkitsee vetyä, esteriryhmä lohkaistaan tavalliseen tapaan saippuoimalla.
Tämä tapahtuu esimerkiksi hydrolysoimalla, kun mukana on katalyyttiä, esimerkiksi emäksistä tai hapanta ainetta, kuten vahvaa emästä, 4 69456 esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidia, tai mineraalihappoa, esimerkiksi suolahappoa, rikkihappoa tai fosforihappoa.
Sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee vetyä, voidaan haluttaessa muuntaa suoloikseen. Tätä varten happo liuotetaan tai suspendoidaan veteen ja lisätään haluttua emästä, kunnes pH on 7.
Annetulla menetelmällä valmistettiin seuraavat yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet myös estereinä: 4-(pyridyyli-(4'))-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(pyridyyli-(3'))-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-pyridyyli-(2'))-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(4'-morfolinofenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(4'-nitrofenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(4'-metoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4- (4'-piperidinofenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(2'-metoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(2'-hydroksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3',5'-dimetoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3',4'-dimetoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3'-metoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(2',4’-dimetoksifenyyli)-titasoli-2-oksaamihappo, 4-(4'-hydroksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3’-hydroksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(2',5'-dimetoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 5 69456 4-(3',51-dimetoksi-4'-hydroksifenyyli)-titasoli-2-oksaamihappo, 4-(21-hydroksi-4'-metoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(2'-hydroksibifenylyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(4'-dimetyyliaminofenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3^4^51 -trimetoksifenyyli) -tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(2'-metyyli-4'-hydroksifenyyli)-titasoli-2-oksaamihappo, 4-(bentsodioksanyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3'-metoksi-4'-hydroksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(2'-metoksikarbonyylifenyyli)-titasoli-2-oksaamihappo, 4—(4'-etoksikarbonyylifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(4’-metoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3'-dimetyyliaminofenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4—(2 *-hydroksi-4',6'-dimetyylifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3’-metyyli-4'-hydroksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-fenyyli-5-metyyli-tiatsoli-2-oksaamihappo# 4-(pyridyyli-(3'))-5-karboksi-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(4'-fluorifenyyli) -tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(4'-etoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja ja voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla tiourea reagoimaan Orteleva-King'in menetelmällä vastaavasti substituoidun yleiskaavan III mukaisen asetofe-nonin kanssa ___ - L·.
6 69456 A - CO - CH3 (III) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä. Parhaiten toimitaan Chemische Berichte'n tietojen mukaisesti, nide 92, sivut 35/36 (1959).
Uusilla yhdisteillä on huomattavia antiallergeenisia ominaisuuksia; ne ovat parempia kuin tunnetut antiallergeeniset aineet, kuten esimerkiksi 1,3-bis-(2-karboksikromon-5-yylioksi)-2-hydroksipropaani, erityisesti siten, että ne ovat tehokkaita myös annettaessa suun kautta.
Sitä paitsi allergeenisten reaktioiden estovaikutus alkaa jo oleellisesti alhaisemmassa annostuksessa ja kestää kauemmin.
Antiallergeeninen vaikutus mitattiin rotilla nk. PCA-testissä (passive cutaneous anaphylaxis-Test). Tällöin rotan iho herkistetään injektoimalla intradermaalisesti eri laimennuksia (laimentamaton ja laimennuksena 1:3, 1:9, 1:27 jne.) muna-albumiini-antiseerumia. Yhtä päivää myöhemmin eläimille annetaan muna-albumiinia Evansblau-l;.uoksessa i.v.. PCA-tiitteri määritetään mittaamalla siniseksi värjäytym;.sen suuruus. Testattavat yhdisteet annetaan eri konsentraatioissa i.v.. tai p.o. yhdessä Evansblau-liuoksen kanssa. Jokaiselle rotalle annetaan 5 mg muna-albumiinia liuotettuna 1 ml:aan O,25-prosenttista Evansblau-liuosta steriilissä suolaliuoksessa. 25 - 30 minuuttia väriaineen ja testattavan yhdisteen antamisesta eläimet tapetaan ja mitataan 2 ihon sisäpinnan värjääntyminen siniseksi mm :nä. PCA-tiitteri on sen seerumilaimennoksen käänteisarvo, jossa juuri ja juuri vielä voidaan havaita siniseksi värjäytynyt kohta, jonka halkaisija on vähintään 5 mm. PCA-tiitterin pieneneminen mittaa allergeenisten reaktioiden estovaikutusta, oheisessa tapauksessa muna-albumiinia vastaan.
Seuraavassa taulukossa on annettu eräiden uusien yhdisteiden oraalinen tai laskimonsisäinen vaikutus: 7 69456
Yhdiste ED50 ED5O
____mg/kg i.v. mg/kg p.o.
4-(4'-dimetyyliaminofenyyli)- tiatsoli-2-oksaamihappo 0,02 0,34 4-(bentsod ioksanyy1i)-tiatsoli-2- oksaamihappo, etanoliamiinisuola 0,02 0,7 4-(pyridyy1i-(4')-tiatsoli-2- oksaamihappo, etanoliamiinisuola 0,05 - 4-(3',4 *-dimetoksifenyyli)-tiatsoli- 2-oksaamihappo-etyy1iesteri 0,12 - 4-(3',4'-dimetoks ifenyyli)-tiatsoli- 2-oksaamihappo 0,13 4-(3'-metoks i fenyy1i)-tiatsoli-2- oksaamihappo 0,16 2,0 4-(pyridyyli-(3'))-tiatsoli-2- oksaamihappo, etanoliamiinisuola 0,16 4 — f enyy1i-5-metyy1i-tiatsoli-2- oksaamihappo, etanoliamiinisuola 0,19 2,04 4-(3'-d imetyy1iaminofenyyli)-tiatsoli- 2-oksaamihappo, etanoliamiinisuola 0,34 1,6 4 —(2’,41,dimetoks ifenyyli) - tiatsoli- 2-oksaamihappo 0,39 4-(21,5'-dimetoksifenyyli)-tiatsoli- 2-oksaamihappo, etanoliamiinisuola 0,4 4-(2'-metoks ifenyyli)-tiatsoli-2- oksaamihappo 1,08 4-(pyridyyli—{4'))-tiatsoli-2-oksaami- happo-etyyliesteri - 1,2 4-(31 ,4'-dimetoksifenyyli)-tiatsoli- 2-oksaamihappo-metyyliesteri - 1,2 4-(4 ’ - etoks i fenyy1i)-tiatsoli-2- oksaamihappo-etyyliesteri - 2,07 4 —(3 *-metyyli-4'-hydroks ifenyyli)- tiatsoli-2-oksaamihappo-etyy1iesteri - 2,1
Vertailuyhdiste; 2-tiatsolyy1i-oksaarnihapon etyy1iesteri (US 3 966 965 ja US 4 054 666 )__-__98,4__ 8 69456
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää hoidettaessa allergeenista astmaa, heinäkuumetta, nokkoskuumetta, ekseemoja, atooppista dermatiitista ja muita allergeenisia sairauksia. Vertailuyhdisteen allergian vastainen teho sitävastoin on erittäin heikko.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 4-(21-metoks ifenyy1i)-tiatsoli-2-oksaamihappoetyyliesteri
Lietteeseen, joka sisältää 6 g 2-amino-4-(21-metoksifenyyli)-tiatsolihydrojodidia pyridiinissä, lisätään tipottain 2,9 g etyy1ioksalyylikloridia ja seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan natriumbikarbonaatti1luokseen ja uutetaan useita kertoja etyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet pestään kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuiviin haihduttamisen ja etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan otsikkoyhdistettä 4,2 g = 78 % saannolla, sulamispiste 118 - 122°C.
Lähtöaineena käytetty 2-amino-4-(2'-metoksifenyyli)-tiatsoli-hydrojodidi saadaan seuraavasti: 15 g o-metoksiasetofenonia ja 15,2 g tioureaa sekoitetaan hyvin muovikolvissa. Tähän seokseen lisätään pieninä annoksina 27,7 g jodia. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta kuumennetaan yön yli 100-asteisella öljyhauteella. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 50 ml metanolia ja tämän jälkeen 400 - 500 ml vettä; kiinteä massa hajotetaan huhmareessa, liete suodatetaan, pestään vedellä, pienellä määrällä etyylialkoholia ja eetteriä ja sen jälKeen kuivataan. Saadaan 27,7 g = 83 % otsikkoyhdistettä, joka käytetään lähtöaineena enempää puhdistamatta.
9
Esimerkki 2 694 5 6 4-(21/5 '-dimetoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappoetyyliesterl
Liuokseen, jossa on 3 g 2-amino-4-(2',5'-dimetoksifenyyli)-tiatsolia kuivassa pyridiinissä, lisätään tipottain 2 g oksaalihappoetyylies-terikloridia 35 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 2 1/2 tuntia ja tänä aikana reaktion kulkua seurataan ohutlevy-kromatograafisesti. Reaktion tapahduttua loppuun seos kaadetaan jääveteen, muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Etanolista ja n-heksaani/kloroformista uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen saadaan 2,9 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 143 - 144°C.
Esimerkki 3 4-(pyridyyli-(21))-tiatsoli-2-oksaamihappoetyyliesteri
Liuosa, jossa on 1 g 2-amino-4-(pyridyyli-(21))-tiatsolia 25 ml:ssa dietyylioksalaattia, kuumennetaan 20 tuntia 125°C:ssa, seos jäähdytetään, sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanolista ja sen jälkeen heksaani/kloroformista. Saanto: 0,5 g = 64 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 141 - 144°c.
Esimerkki 4 4-(21-metoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo
Lietettä, joka sisältää 2 g 4-(2'-metoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaa-mihappoetyyliesteriä 30 ml:ssa 1 N natriumhydroksidia, kuumennetaan voimakkaasti sekoittaen, kunnes syntyy kirkas liuos. Tehdään happa-meksi 2 N suolahapolla, jolloin syntyy sakka, joka seoksen jäähdyttämisen ja vedellä laimentamisen jälkeen erotetaan suodattamalla.
Jäännös lietetään kaksi kertaa vedellä (100 ml), suodatetaan ja pestään etanolilla. Happo puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen dimetyyli-formamidi/e tanoli sta.
Saanto: 1 g = 55 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sp. 195 - 197°C. Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin: 69456 10 n!om‘ R2“h a *ι sP.°c 5 <o>- C2H5 209 - 211 6 ©- C2H5 22(5 - 228 7 O-®- C2H5 249 - 251 V-®- C2H5 227 - 229 9 CH30-^0)- C2H5 164 " 165 10 0-<©~ C2H5 207 - 209 /0>— 11 XZJ C9H- 209 - 211 OH 5 CH^O._ 12 ?QV C2H5 166 - 169 ch3o^ CH,0 13 \Q/ H 221 - 223 CH3° ch3o 14 ch3o C2H5 131 - 133 ®3\ 15 /q\— C2H5 133 - 136 11 6 9 4 5 6
n!om* R2 - H A Sp. °C
/°°¾ " 16 CH3O /q\_ C2»5 203 - 207 17 HO C2H5 230 “ 233
CH^O
18 CHjO * 200 haj. )
CHjO
19 Η j 214 - 217 jOCHj 20 CH30^OV- H 190 ’ 193 21 °^)- C2H5 231 - 235
Hq j 22 ! H 211 - 215
. 1/2 C2H5OH
23 H0-<0)— H 247 - 250
CHjO
24 HO—tp)— C2H5 164 - 168 CH,0· 25 ^3° \0/ C2H5 167 “ 170 69456 12
liF [R2“H Ä I Sp.°C
OH
26 A-<J5>- °* 189"195 CH, ^N-VqV- 27 QJ / \^y C2H5 210 - 213 3 CH3°.
28 CH^O—\OV~ C2H5 141 " l4/f CH,0 v-s 29 H0 -^\— C2H5 173 - 176 30 °2H5 204 "207 ch3 31 /N—(OV“ H >220 ( haj. )
ch3^ W
CH30v 32 ΟΗ,Ο—(O)— H 158 - 161 ^ \—· ' (Etanolianlinisuola) ch3ox ch3 33 HO—(OV— H 195 - 197 \—/ (EtanoliamLinisuola) 69456 13 R5 - H A R, sp.°c n: o 2 J.
ΟΒ,α 34 H0 __/r\_ H 177 - 180 / (Etanoliamiini- suola)
OH
55 H > 225 ( ha j. ) 36 \9( c2H5 139 ” 140 NC02CH3 37 9—(Q/ H 179 - 181 \ J (Etanoliamiini- —0 suola) och3 38 /Cj>— H l6° " 162 (Etanoli amiini- ch30^ suola) 39 CH3CH202C—C2H5 184 “ 185 40 CH3CH202C CMj 209 - 211 41 CH,CH,0,C —(OV- n- 175 - 177
322 \ty butYyll ^-0H
42 CH3_/q\_ CzH5 185 - 187 CHj/ ch3o 43 CH30 CH3 170 - 174 14 6 9 4 5 6
Esim* FL· * H A FL Sp.°c n: o 2 1
OH
44 /nC- H 186 “190
Xvv/ (Etanoliamiini- suola) (0Η3)2Ν 45 (q\__ H 147 “ 130 (Etanolianii.ini- suola) 46 02N—6qY- H 230 - 233 V.—' (Etanoliamj.ihi- - OH suola) 47 CH3 —(oy~ C2H5 167 - 170 ^ch3 ch3 48 C2H5 212 - 215 49 (Ο)- H 215 - 219 (Etanoliamiinisuola) .OH _ / 50 CH3 /qN\_ H 207 - 208 \—/ (Etanoliamiinisuola) ^CH, ch3 3 51 H0—\0/~ H 203 - 206 '—J (Etanoliamiinisuola) 52 C2H5° —C2H5 164 " 167 53 ^OV H 167 - 176 TE ’e anoi lamii nisuola) 54 F—<^Q\- C2H5 220 - 223 69456 15 ^ Esim. _ ττ o
n: o R2 - H A Rx Sp.C
55 C2H50-/OV- h 195 - 197 \—/ (Etanoliandini- suola) 56 F-/OV- H 197 - 199 7 (Etanoliamiini- ....... suola) A R2 57 “COOH H 204 - 207 \Λ_9) (Etanoliamiini- suola) 58 \Pv ~CH3 H ' 188 - 190 (Etanoliamiini- suola)
Claims (1)
16 Patenttivaatimus 6 94 5 6 Menetelmä valmistaa antiallergisia kaavan I mukaisia 4-substitu-oituja tiatsoli-2-oksaamihappoja ja niiden suoloja ja estereitä NH - CO - COORi * -0 *2 jossa Rl on vety tai 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 on vety, metyyli tai -COOH, A on pyridyyliryhmä, bentsodioksanyyliryhmä tai ryhmä "Φ R5 ja R3, R4 ja Rs, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, hydroksi, alkoksi, alkyyli, halogeeni, alkoksikarbonyyli, dialkyyliamino, karbamoyyli, nitro tai syano tai yksi ryhmistä R3, R4 ja R5 on morfolino-, piperidino-, hydroksipiperidino- tai fenyyliryhmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen 2-aminotiätsoii NH2 *—(zl *2 jossa R2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan oksaalihappoesterihalogenidin tai oksaali-happodialkyyliesterin kanssa ja mahdollisesti näin saadut esterit saippuoidaan ja haluttaessa muunnetaan vastaavaksi suolaksi epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2828091 | 1978-06-27 | ||
| DE19782828091 DE2828091A1 (de) | 1978-06-27 | 1978-06-27 | 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792006A FI792006A (fi) | 1979-12-28 |
| FI69456B true FI69456B (fi) | 1985-10-31 |
| FI69456C FI69456C (fi) | 1986-02-10 |
Family
ID=6042852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792006A FI69456C (fi) | 1978-06-27 | 1979-06-25 | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror och deras salter och estrar |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4238496A (fi) |
| JP (1) | JPS557290A (fi) |
| AT (1) | AT373884B (fi) |
| AU (1) | AU525312B2 (fi) |
| BE (1) | BE877293A (fi) |
| BG (1) | BG30324A3 (fi) |
| CA (1) | CA1246071A (fi) |
| CH (1) | CH644370A5 (fi) |
| CS (1) | CS208114B2 (fi) |
| DD (1) | DD144542A5 (fi) |
| DE (1) | DE2828091A1 (fi) |
| DK (1) | DK147940C (fi) |
| ES (1) | ES481917A1 (fi) |
| FI (1) | FI69456C (fi) |
| FR (1) | FR2429787A1 (fi) |
| GB (1) | GB2023580B (fi) |
| GR (1) | GR69231B (fi) |
| HK (1) | HK66285A (fi) |
| HU (1) | HU178996B (fi) |
| IE (1) | IE48357B1 (fi) |
| IL (1) | IL57659A0 (fi) |
| IT (1) | IT1120443B (fi) |
| LU (1) | LU81424A1 (fi) |
| MY (1) | MY8600653A (fi) |
| NL (1) | NL7904957A (fi) |
| NO (1) | NO151500C (fi) |
| NZ (1) | NZ190842A (fi) |
| PH (1) | PH17226A (fi) |
| PL (1) | PL117333B1 (fi) |
| PT (1) | PT69822A (fi) |
| RO (1) | RO77553A (fi) |
| SE (1) | SE446182B (fi) |
| SG (1) | SG61985G (fi) |
| SU (1) | SU791237A3 (fi) |
| YU (1) | YU41645B (fi) |
| ZA (1) | ZA793176B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4321372A (en) * | 1980-06-16 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides |
| DE3027527A1 (de) * | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3027528A1 (de) * | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Ueberbrueckte thiazolyloxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| FR2494272A1 (fr) * | 1980-11-19 | 1982-05-21 | Fabre Sa Pierre | Derives de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitues en position 4 par un radical thienyle ou furyle, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| DE3135250A1 (de) * | 1981-09-05 | 1983-03-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| US4788198A (en) * | 1983-09-01 | 1988-11-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
| US4681884A (en) * | 1983-09-01 | 1987-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
| DE3474817D1 (en) * | 1983-09-01 | 1988-12-01 | Boehringer Ingelheim Ltd | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
| IT1204960B (it) * | 1987-03-25 | 1989-03-10 | Zambon Farmaceutici Spa | Composti dotati di attivita' antiallergica |
| IT1204959B (it) * | 1987-03-25 | 1989-03-10 | Zambon Farmaceutici Spa | Composti dotati di attivita' antiallergica |
| DE3807232A1 (de) * | 1988-03-05 | 1989-09-14 | Bayer Ag | Substituierte acrylsaeureester |
| JPH0667836B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1994-08-31 | 東洋紡績株式会社 | アミド系化合物からなる抗アレルギー剤 |
| FR2671552B1 (fr) * | 1991-01-15 | 1993-05-07 | Pf Medicament | Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle. |
| US6436966B1 (en) * | 1997-10-27 | 2002-08-20 | Takeda Chemical Ind., Ltd. | Adenosine A3 receptor antagonists |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1062245B (de) * | 1957-10-17 | 1959-07-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-pyridyl-(2')-thiazol und seinen Salzen |
| FR1526074A (fr) * | 1967-03-22 | 1968-05-24 | Rech S Ind S O R I Soc D | Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation |
| BE795907A (fr) * | 1972-02-25 | 1973-06-18 | Luso Farmaco Inst | 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation |
| US4054666A (en) * | 1973-03-23 | 1977-10-18 | American Home Products Corporation | Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives |
| US3966965A (en) * | 1973-03-23 | 1976-06-29 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions |
| FR2429210A1 (fr) * | 1978-06-19 | 1980-01-18 | Fabre Sa Pierre | Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme |
-
1978
- 1978-06-27 DE DE19782828091 patent/DE2828091A1/de active Granted
-
1979
- 1979-06-18 GR GR59370A patent/GR69231B/el unknown
- 1979-06-18 US US06/049,173 patent/US4238496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-19 AT AT0431879A patent/AT373884B/de active
- 1979-06-20 SU SU792776204A patent/SU791237A3/ru active
- 1979-06-22 CH CH588679A patent/CH644370A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 DD DD79213848A patent/DD144542A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 LU LU81424A patent/LU81424A1/de unknown
- 1979-06-25 IT IT49533/79A patent/IT1120443B/it active
- 1979-06-25 YU YU1497/79A patent/YU41645B/xx unknown
- 1979-06-25 FI FI792006A patent/FI69456C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 BG BG7944041A patent/BG30324A3/xx unknown
- 1979-06-26 PH PH22688A patent/PH17226A/en unknown
- 1979-06-26 BE BE0/195981A patent/BE877293A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 RO RO7997961A patent/RO77553A/ro unknown
- 1979-06-26 NL NL7904957A patent/NL7904957A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 PL PL1979216608A patent/PL117333B1/pl unknown
- 1979-06-26 GB GB7922155A patent/GB2023580B/en not_active Expired
- 1979-06-26 PT PT69822A patent/PT69822A/pt unknown
- 1979-06-26 HU HU79BO1794A patent/HU178996B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 ZA ZA793176A patent/ZA793176B/xx unknown
- 1979-06-26 NO NO792139A patent/NO151500C/no unknown
- 1979-06-26 NZ NZ190842A patent/NZ190842A/xx unknown
- 1979-06-26 DK DK269879A patent/DK147940C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 AU AU48397/79A patent/AU525312B2/en not_active Ceased
- 1979-06-26 SE SE7905608A patent/SE446182B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 JP JP8062879A patent/JPS557290A/ja active Granted
- 1979-06-26 IL IL57659A patent/IL57659A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 CA CA000330575A patent/CA1246071A/en not_active Expired
- 1979-06-26 ES ES481917A patent/ES481917A1/es not_active Expired
- 1979-06-26 CS CS794390A patent/CS208114B2/cs unknown
- 1979-06-27 FR FR7916627A patent/FR2429787A1/fr active Granted
- 1979-08-08 IE IE1200/79A patent/IE48357B1/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-23 SG SG619/85A patent/SG61985G/en unknown
- 1985-09-05 HK HK662/85A patent/HK66285A/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY653/86A patent/MY8600653A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror och deras salter och estrar | |
| KR960005168B1 (ko) | 티아졸리디논 유도체, 그 제조방법 및 용도 | |
| CA1076134A (en) | Process for preparing phenylacetic acid ester derivatives | |
| IL146634A (en) | Thiazole and oxazole derivatives and their pharmaceutical use | |
| CA2063172A1 (en) | 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives | |
| EP1758874A1 (en) | Substituted thiazoleacetic acids as crth2 ligands | |
| CA2298480A1 (en) | Pyridylacrylamide derivatives and nephritis remedies and tgf-.beta. inhibitors containing the same | |
| PL78370B1 (fi) | ||
| US4879295A (en) | N-tetrazolyl thiazolecarboxyamide derivatives and their use | |
| FI63573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider | |
| US3506679A (en) | 2,5- and 4,5-diarylthiazolyl lower fatty acids and derivatives thereof | |
| FI78084C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| JPS5921682A (ja) | ４↓−ヒドロキシ↓−２↓−メチル↓−ｎ↓−２↓−ピリジル↓−２ｈ↓−１，２↓−ベンゾチアジン↓−３↓−カルボオキサミド↓−１，１↓−ジオキシドの製造方法 | |
| US4127585A (en) | Isoxazol amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| Chiarino et al. | N-(4-Isoxazolylthiazol-2-yl) oxamic acid derivatives as potent orally active antianaphylactic agents | |
| US4530927A (en) | Antiinflammatory and anxiolytic isoxazole-[5,4-b]pyridines | |
| US4751233A (en) | 8[2-(imidazolyl)thio] and 8[2-(thiazolyl)thio]-5,6,7,8-tetrahydroquinolines, and anti-allergic use thereof | |
| Tarbell et al. | 2-Methyl-5-ethoxythiazole and Related Compounds1 | |
| EP0037274A1 (en) | Substituted triaryl thiazole compounds | |
| CA1159070A (en) | 4-(2,2-dimethyl-indane-1-ylidine)-piperidines | |
| CA1107291A (en) | Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation | |
| CA1084924A (en) | 4-substituted derivatives of pyrazolo 1,5- a quinoxaline-3-carboxylic acids and esters | |
| Wright et al. | (2-Carboxy-1, 4-dihydro-4-oxoquinolyl) oxamic acids and (2-carboxy-1, 4-dihydro-4-oxobenzo [h] quinolyl) oxamic acids as antiallergy agents | |
| US4085102A (en) | 2-Amino-8-arylideno-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-arlypyrido[4,3-d]pyrimidines | |
| KR820001995B1 (ko) | 4-치환티아졸-2-옥삼산의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |