FI69456C - Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror och deras salter och estrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror och deras salter och estrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI69456C FI69456C FI792006A FI792006A FI69456C FI 69456 C FI69456 C FI 69456C FI 792006 A FI792006 A FI 792006A FI 792006 A FI792006 A FI 792006A FI 69456 C FI69456 C FI 69456C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thiazole
- acid
- oxamic acid
- group
- oxamic
- Prior art date
Links
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title claims description 7
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- -1 benzodioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DWPLEOPKBWNPQV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C)=O DWPLEOPKBWNPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXNEAWEPCZBQO-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-thiazol-4-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CSC=N1 ZDXNEAWEPCZBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXGVKHSZIMCUTR-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2N=C(N)SC=2)=C1 FXGVKHSZIMCUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFSPDEYUCDQJLH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydroiodide Chemical compound I.COC1=CC=CC=C1C1=CSC(N)=N1 SFSPDEYUCDQJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQGPTNZZTJGIDV-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CSC=N1 NQGPTNZZTJGIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- GQZYJXVNALEKLC-UHFFFAOYSA-N aniline;ethanol Chemical compound CCO.NC1=CC=CC=C1 GQZYJXVNALEKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
rn, KU U LUTUSJULKAISU Λ . r .
[B1 (11) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6 9456 C (^) Patentti myönnetty
Potent r,e l.’clat 10 C2 10CC
—(51) Kv.ik.4/int.ci.4 C 07 D 277/46, 277/56, i»17/04, 417/10 * PIN LAND (21) Patenttihakemus — Patentin sftknlng 792006 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 25.06.79 (FI) (23) Alkupäivä — Glltlghetsdag 25.06.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 28.12.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm__ patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31.10.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 27.06.78
Saksan Li ittotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) P 2828091.3 (71) C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (72) Friedrich Karl Hess, Ridgefield, Connecticut, Patrick Brian Stewart, Washington Depot., Connecticut, James Thomas Oliver, Middlebury, Connecticut, USA(US) (74) Lei tz i nger Oy (54) Menetelmä valmistaa antial1ergis ia 4-substituoituja tiatsoli-2-oksaami-happoja ja niiden suoloja ja estereitä - Förfarande för framställning av antiallergiska 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror och deras salter och estrar _
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antiallergisia kaavan I
mukaisia 4-substituoituja tiatsoli-2-oksaamihappoja ja niiden suoloja ja estereitä NH - CO - COORi *^Ci *2 jossa
Rj on vety tai 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 on vety, metyyli tai -COOH, A on pyridyyliryhmä, bentsodioksanyyliryhmä tai ryhmä R5 * // (C 07 D 417/04, 213:36, 277:32), (C 07 D 417/04, 213:55, 277:32), (C 07 D 417/10, 277:32, 319:18) 2 69456 3a R3, R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilcisia, ovat Vety, hydroksi, alkoksi, alkyyli, halogeeni, alkoksikarbonyyli, dialkyy1iamino, karbamoyyli, nitro tai syano tai yksi ryhmistä R4 ja R5 on morfolino-, piperidino-, hydroksipipericino- tai fenyyliryhmä.
Nimitys "1-4-hiil latominen alkyyli" tarkoittaa metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyy1i-, butyyli-, sek.butyyli- ja tert.butyy1i-ryhmää; pyridyyliryhmä voi olla typpiatomiin nähden 2-, 3- tai 4-asemassa sidottu tiatsolirenkaaseen. Ryhmien R3, R4 ja R5 yhteydessä käytetty ilmaisu "alkyyli" ja "alkoksi" - myös alkcksikarbo-nyyli- ja dialkyyliaminoryhmissä - tarkoittaa 1-2-hiillatomista alkyyliryhmää; nimitys "halogeeni" kattaa fluori-, kloori-, bromi-ja jodihalogeeniatomit.
Parhaana pidetään keksinnön mukaan valmistettuja yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety tai etyyli, R2 on vety, A on pyridyyliryhmä, bentsodiaoksanyyliryhmä tai ryhmä R5 R3 on vety tai hydroksi, R4 on vety, metyyli tai metoksi ja R5 on metyyli, metoksi tai dimet.yyliamino.
Tästä ryhmästä erityisen tehokkaiksi ovat osoittautuneet 4—(3 ' , 4 ' — dimetoksifenyyli)-tiatsolioksaarnihappo, 4 —(4 *-dimetyyliaminofenyyli)-t iatsoiioksaarnihappo ja 4-(bentsodioksanyyli)-1iatsoli-oksaarnihappo. Muista suositelluista yhdisteistä mainittakoon 4-(pyridyyli)-(2'))-tiatsolioksaamihappo-etyyliesteri, 4-(3',5'-dimetoksifenyyli)-tiatsolioksaamihappo, 4—(3'-hydroksifenyyli)-tiatsolioksaamihappo, 4-(4'-hydroksifenyyli)-tiatsolioksaamihappo, 4-(3'-metoksifenyyli)-tiatsolioksaamihappo, 4-(2'-hydroksi-4-metoksifenyyli)-tiatsoli-oksaamihappo-etyyliesteri, 4-(4'-dimetyy1iaminofenyyli)-tiatsoli-oksaamihappo-etyy1iesteri ja 4-(2'-hydroksi-4',6'-dimetyylifenyyli)-t iatsolioksaamihappo-etyyliesteri .
Il 6 9 4 5 6 3
Uudet yhdisteet voidaan saada saattamalla vastaavasti substituoitu yleiskaavan II mukainen aminotiatsoli NH2 *-6_] R2 jossa R2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan oksaalihappoesteri-halogenidin, parhaiten kloridin, tai oksaalihappodialkyyliesterin kanssa ja sen jälkeen mahdollisesti saippuoimalla esteriryhmä.
Tällöin yleiskaavan II mukainen lähtöyhdiste, joka voi olla myös sopivana happoadditiosuolana, liuotetaan tai suspendoidaan inerttiin liuottimeen ja tähän lisätään tipottain oksaalihappojohdosta. Liuotti-miksi tai suspendointiaineiksi sopivat esimerkiksi bentseeni, toluee-ni, ksyleeni, alkoholi tai tetrahydrfuraani, jotka ovat reaktiokom-ponenttien suhteen inerttejä. Muodostuvan hapon sitomiseksi on lisäksi suositeltavaa lisätä orgaanista emästä, esimerkiksi pyridiiniä tai trietyyliamiinia. Koska reaktio on voimakkaasti eksoterminen, oksaali-happojohdos lisätään vain hitaasti ja mahdollisesti samalla jäähdyttäen; reaktio on yleensä tapahtunut loppuun 30 - 180 minuutissa.
Koska useimmat tiatsoliyhdisteet ovat niukkaliukoisia, on suositeltavaa antaa reaktioseoksen seistä ennen jatkokäsittelyä pitkähkön aikaa, esimerkiksi yön yli, mahdollisesti samalla sekoittaen.
Jatkokäsittely tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla haihduttamalla liuotin, uuttamalla jäännös sopivalla liuottimena tai liuotinaine-seoksella, esimerkiksi esterillä/ etyyliasetaatilla, kloroformilla tai heksaanilla, puhdistamalla uute, haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä uudelleen. Eräissä tapauksissa on osoittautunut sopivaksi suorittaa puhdistaminen pylväskromatograafisesti.
Jos halutaan yleiskaavan I mukainen lopputuote, jossa merkitsee vetyä, esteriryhmä lohkaistaan tavalliseen tapaan saippuoimalla.
Tämä tapahtuu esimerkiksi hydrolysoimalla, kun mukana on katalyyttiä, esimerkiksi emäksistä tai hapanta ainetta, kuten vahvaa emästä, 4 69456 esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidia, tai mineraalihappoa, esimerkiksi suolahappoa, rikkihappoa tai fosforihappoa.
Sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee vetyä, voidaan haluttaessa muuntaa suoloikseen. Tätä varten happo liuotetaan tai suspendoidaan veteen ja lisätään haluttua emästä, kunnes pH on 7.
Annetulla menetelmällä valmistettiin seuraavat yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet myös estereinä: 4-(pyridyyli-(4'))-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(pyridyyli-(3'))-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-pyridyyli-(2'))-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(4'-morfolinofenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(4'-nitrofenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(4'-metoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4- (4'-piperidinofenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(2'-metoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(2'-hydroksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3',5'-dimetoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3',4'-dimetoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3'-metoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(2',4’-dimetoksifenyyli)-titasoli-2-oksaamihappo, 4-(4'-hydroksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3’-hydroksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(2',5'-dimetoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 5 69456 4-(3',51-dimetoksi-4'-hydroksifenyyli)-titasoli-2-oksaamihappo, 4-(21-hydroksi-4'-metoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(2'-hydroksibifenylyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(4'-dimetyyliaminofenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3^4^51 -trimetoksifenyyli) -tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(2'-metyyli-4'-hydroksifenyyli)-titasoli-2-oksaamihappo, 4-(bentsodioksanyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3'-metoksi-4'-hydroksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(2'-metoksikarbonyylifenyyli)-titasoli-2-oksaamihappo, 4—(4'-etoksikarbonyylifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(4’-metoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3'-dimetyyliaminofenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4—(2 *-hydroksi-4',6'-dimetyylifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(3’-metyyli-4'-hydroksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-fenyyli-5-metyyli-tiatsoli-2-oksaamihappo# 4-(pyridyyli-(3'))-5-karboksi-tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(4'-fluorifenyyli) -tiatsoli-2-oksaamihappo, 4-(4'-etoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja ja voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla tiourea reagoimaan Orteleva-King'in menetelmällä vastaavasti substituoidun yleiskaavan III mukaisen asetofe-nonin kanssa ___ - L·.
6 69456 A - CO - CH3 (III) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä. Parhaiten toimitaan Chemische Berichte'n tietojen mukaisesti, nide 92, sivut 35/36 (1959).
Uusilla yhdisteillä on huomattavia antiallergeenisia ominaisuuksia; ne ovat parempia kuin tunnetut antiallergeeniset aineet, kuten esimerkiksi 1,3-bis-(2-karboksikromon-5-yylioksi)-2-hydroksipropaani, erityisesti siten, että ne ovat tehokkaita myös annettaessa suun kautta.
Sitä paitsi allergeenisten reaktioiden estovaikutus alkaa jo oleellisesti alhaisemmassa annostuksessa ja kestää kauemmin.
Antiallergeeninen vaikutus mitattiin rotilla nk. PCA-testissä (passive cutaneous anaphylaxis-Test). Tällöin rotan iho herkistetään injektoimalla intradermaalisesti eri laimennuksia (laimentamaton ja laimennuksena 1:3, 1:9, 1:27 jne.) muna-albumiini-antiseerumia. Yhtä päivää myöhemmin eläimille annetaan muna-albumiinia Evansblau-l;.uoksessa i.v.. PCA-tiitteri määritetään mittaamalla siniseksi värjäytym;.sen suuruus. Testattavat yhdisteet annetaan eri konsentraatioissa i.v.. tai p.o. yhdessä Evansblau-liuoksen kanssa. Jokaiselle rotalle annetaan 5 mg muna-albumiinia liuotettuna 1 ml:aan O,25-prosenttista Evansblau-liuosta steriilissä suolaliuoksessa. 25 - 30 minuuttia väriaineen ja testattavan yhdisteen antamisesta eläimet tapetaan ja mitataan 2 ihon sisäpinnan värjääntyminen siniseksi mm :nä. PCA-tiitteri on sen seerumilaimennoksen käänteisarvo, jossa juuri ja juuri vielä voidaan havaita siniseksi värjäytynyt kohta, jonka halkaisija on vähintään 5 mm. PCA-tiitterin pieneneminen mittaa allergeenisten reaktioiden estovaikutusta, oheisessa tapauksessa muna-albumiinia vastaan.
Seuraavassa taulukossa on annettu eräiden uusien yhdisteiden oraalinen tai laskimonsisäinen vaikutus: 69456 7
Yhdiste ED50 ED5O
____mg/kg i.v. mg/kg p.o.
4-(4'-dimetyyliaminofenyyli)- tiatsoli-2-oksaamihappo 0,02 0,34 4-(bentsod ioksanyy1i)-tiatsoli-2- oksaamihappo, etanoliamiinisuola 0,02 0,7 4-(pyridyy1i-(4')-tiatsoli-2- oksaamihappo, etanoliamiinisuola 0,05 - 4-(3',4 *-dimetoksifenyyli)-tiatsoli- 2-oksaamihappo-etyy1iesteri 0,12 - 4-(3',4'-dimetoks ifenyyli)-tiatsoli- 2-oksaamihappo 0,13 4-(3'-metoks i fenyy1i)-tiatsoli-2- oksaamihappo 0,16 2,0 4-(pyridyyli-(3'))-tiatsoli-2- oksaamihappo, etanoliamiinisuola 0,16 4 — f enyy1i-5-metyy1i-tiatsoli-2- oksaamihappo, etanoliamiinisuola 0,19 2,04 4-(3'-d imetyy1iaminofenyyli)-tiatsoli- 2-oksaamihappo, etanoliamiinisuola 0,34 1,6 4 —(2’,41,dimetoks ifenyyli) - tiatsoli- 2-oksaamihappo 0,39 4-(21,5'-dimetoksifenyyli)-tiatsoli- 2-oksaamihappo, etanoliamiinisuola 0,4 4-(2'-metoks ifenyyli)-tiatsoli-2- oksaamihappo 1,08 4-(pyridyyli—{4'))-tiatsoli-2-oksaami- happo-etyyliesteri - 1,2 4-(31 ,4'-dimetoksifenyyli)-tiatsoli- 2-oksaamihappo-metyyliesteri - 1,2 4-(4 ’ - etoks i fenyy1i)-tiatsoli-2- oksaamihappo-etyyliesteri - 2,07 4 —(3 *-metyyli-4'-hydroks ifenyyli)- tiatsoli-2-oksaamihappo-etyy1iesteri - 2,1
Vertailuyhdiste; 2-tiatsolyy1i-oksaarnihapon etyy1iesteri (US 3 966 965 ja US 4 054 666 )__-__98,4__ 69456 8
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää hoidettaessa allergeenista astmaa, heinäkuumetta, nokkoskuumetta, ekseemoja, atooppista dermatiitista ja muita allergeenisia sairauksia. Vertailuyhdisteen allergian vastainen teho sitävastoin on erittäin heikko.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 4-(21-metoks ifenyy1i)-tiatsoli-2-oksaamihappoetyyliesteri
Lietteeseen, joka sisältää 6 g 2-amino-4-(21-metoksifenyyli)-tiatsolihydrojodidia pyridiinissä, lisätään tipottain 2,9 g etyy1ioksalyylikloridia ja seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan natriumbikarbonaatti1luokseen ja uutetaan useita kertoja etyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet pestään kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuiviin haihduttamisen ja etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan otsikkoyhdistettä 4,2 g = 78 % saannolla, sulamispiste 118 - 122°C.
Lähtöaineena käytetty 2-amino-4-(2'-metoksifenyyli)-tiatsoli-hydrojodidi saadaan seuraavasti: 15 g o-metoksiasetofenonia ja 15,2 g tioureaa sekoitetaan hyvin muovikolvissa. Tähän seokseen lisätään pieninä annoksina 27,7 g jodia. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta kuumennetaan yön yli 100-asteisella öljyhauteella. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 50 ml metanolia ja tämän jälkeen 400 - 500 ml vettä; kiinteä massa hajotetaan huhmareessa, liete suodatetaan, pestään vedellä, pienellä määrällä etyylialkoholia ja eetteriä ja sen jälKeen kuivataan. Saadaan 27,7 g = 83 % otsikkoyhdistettä, joka käytetään lähtöaineena enempää puhdistamatta.
9
Esimerkki 2 694 5 6 4-(21/5 '-dimetoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappoetyyliesterl
Liuokseen, jossa on 3 g 2-amino-4-(2',5'-dimetoksifenyyli)-tiatsolia kuivassa pyridiinissä, lisätään tipottain 2 g oksaalihappoetyylies-terikloridia 35 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 2 1/2 tuntia ja tänä aikana reaktion kulkua seurataan ohutlevy-kromatograafisesti. Reaktion tapahduttua loppuun seos kaadetaan jääveteen, muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Etanolista ja n-heksaani/kloroformista uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen saadaan 2,9 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 143 - 144°C.
Esimerkki 3 4-(pyridyyli-(21))-tiatsoli-2-oksaamihappoetyyliesteri
Liuosa, jossa on 1 g 2-amino-4-(pyridyyli-(21))-tiatsolia 25 ml:ssa dietyylioksalaattia, kuumennetaan 20 tuntia 125°C:ssa, seos jäähdytetään, sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanolista ja sen jälkeen heksaani/kloroformista. Saanto: 0,5 g = 64 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 141 - 144°c.
Esimerkki 4 4-(21-metoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaamihappo
Lietettä, joka sisältää 2 g 4-(2'-metoksifenyyli)-tiatsoli-2-oksaa-mihappoetyyliesteriä 30 ml:ssa 1 N natriumhydroksidia, kuumennetaan voimakkaasti sekoittaen, kunnes syntyy kirkas liuos. Tehdään happa-meksi 2 N suolahapolla, jolloin syntyy sakka, joka seoksen jäähdyttämisen ja vedellä laimentamisen jälkeen erotetaan suodattamalla.
Jäännös lietetään kaksi kertaa vedellä (100 ml), suodatetaan ja pestään etanolilla. Happo puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen dimetyyli-formamidi/e tanoli sta.
Saanto: 1 g = 55 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sp. 195 - 197°C. Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin: 69456 10 n!om‘ R2“h a *ι sP.°c 5 <o>- C2H5 209 - 211 6 ©- C2H5 22(5 - 228 7 O-®- C2H5 249 - 251 V-®- C2H5 227 - 229 9 CH30-^0)- C2H5 164 " 165 10 0-<©~ C2H5 207 - 209 /0>— 11 XZJ C9H- 209 - 211 OH 5 CH^O._ 12 ?QV C2H5 166 - 169 ch3o^ CH,0 13 \Q/ H 221 - 223 CH3° ch3o 14 ch3o C2H5 131 - 133 ®3\ 15 /q\— C2H5 133 - 136 11 6 9 4 5 6
n!om* R2 - H A Sp. °C
/°°¾ " 16 CH3O /q\_ C2»5 203 - 207 17 HO C2H5 230 “ 233
CH^O
18 CHjO * 200 haj. )
CHjO
19 Η j 214 - 217 jOCHj 20 CH30^OV- H 190 ’ 193 21 °^)- C2H5 231 - 235
Hq j 22 ! H 211 - 215
. 1/2 C2H5OH
23 H0-<0)— H 247 - 250
CHjO
24 HO—tp)— C2H5 164 - 168 CH,0· 25 ^3° \0/ C2H5 167 “ 170 69456 12
liF [R2“H Ä I Sp.°C
OH
26 A-<J5>- °* 189"195 CH, ^N-VqV- 27 QJ / \^y C2H5 210 - 213 3 CH3°.
28 CH^O—\OV~ C2H5 141 " l4/f CH,0 v-s 29 H0 -^\— C2H5 173 - 176 30 °2H5 204 "207 ch3 31 /N—(OV“ H >220 ( haj. )
ch3^ W
CH30v 32 ΟΗ,Ο—(O)— H 158 - 161 ^ \—· ' (Etanolianlinisuola) ch3ox ch3 33 HO—(OV— H 195 - 197 \—/ (EtanoliamLinisuola) 13 69456 R5 - H A R, sp.°c n: o 2 J.
ΟΒ,α 34 H0 __/r\_ H 177 - 180 / (Etanoliamiini- suola)
OH
55 H > 225 ( ha j. ) 36 \9( c2H5 139 ” 140 NC02CH3 37 9—(Q/ H 179 - 181 \ J (Etanoliamiini- —0 suola) och3 38 /Cj>— H l6° " 162 (Etanoli amiini- ch30^ suola) 39 CH3CH202C—C2H5 184 “ 185 40 CH3CH202C CMj 209 - 211 41 CH,CH,0,C —(OV- n- 175 - 177
322 \ty butYyll ^-0H
42 CH3_/q\_ CzH5 185 - 187 CHj/ ch3o 43 CH30 CH3 170 - 174 6 9 4 5 6 14
Esim* FL· * H A FL Sp.°c n: o 2 1
OH
44 /nC- H 186 “190
Xvv/ (Etanoliamiini- suola) (0Η3)2Ν 45 (q\__ H 147 “ 130 (Etanolianii.ini- suola) 46 02N—6qY- H 230 - 233 V.—' (Etanoliamj.ihi- - OH suola) 47 CH3 —(oy~ C2H5 167 - 170 ^ch3 ch3 48 C2H5 212 - 215 49 (Ο)- H 215 - 219 (Etanoliamiinisuola) .OH _ / 50 CH3 /qN\_ H 207 - 208 \—/ (Etanoliamiinisuola) ^CH, ch3 3 51 H0—\0/~ H 203 - 206 '—J (Etanoliamiinisuola) 52 C2H5° —C2H5 164 " 167 53 ^OV H 167 - 176 TE ’e anoi lamii nisuola) 54 F—<^Q\- C2H5 220 - 223 69456 15 ^ Esim. _ ττ o
n: o R2 - H A Rx Sp.C
55 C2H50-/OV- h 195 - 197 \—/ (Etanoliandini- suola) 56 F-/OV- H 197 - 199 7 (Etanoliamiini- ....... suola) A R2 57 “COOH H 204 - 207 \Λ_9) (Etanoliamiini- suola) 58 \Pv ~CH3 H ' 188 - 190 (Etanoliamiini- suola)
Claims (1)
16 Patenttivaatimus 6 94 5 6 Menetelmä valmistaa antiallergisia kaavan I mukaisia 4-substitu-oituja tiatsoli-2-oksaamihappoja ja niiden suoloja ja estereitä NH - CO - COORi * -0 *2 jossa Rl on vety tai 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 on vety, metyyli tai -COOH, A on pyridyyliryhmä, bentsodioksanyyliryhmä tai ryhmä "Φ R5 ja R3, R4 ja Rs, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, hydroksi, alkoksi, alkyyli, halogeeni, alkoksikarbonyyli, dialkyyliamino, karbamoyyli, nitro tai syano tai yksi ryhmistä R3, R4 ja R5 on morfolino-, piperidino-, hydroksipiperidino- tai fenyyliryhmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen 2-aminotiätsoii NH2 *—(zl *2 jossa R2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan oksaalihappoesterihalogenidin tai oksaali-happodialkyyliesterin kanssa ja mahdollisesti näin saadut esterit saippuoidaan ja haluttaessa muunnetaan vastaavaksi suolaksi epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782828091 DE2828091A1 (de) | 1978-06-27 | 1978-06-27 | 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester |
| DE2828091 | 1978-06-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792006A7 FI792006A7 (fi) | 1979-12-28 |
| FI69456B FI69456B (fi) | 1985-10-31 |
| FI69456C true FI69456C (fi) | 1986-02-10 |
Family
ID=6042852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792006A FI69456C (fi) | 1978-06-27 | 1979-06-25 | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror och deras salter och estrar |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4238496A (fi) |
| JP (1) | JPS557290A (fi) |
| AT (1) | AT373884B (fi) |
| AU (1) | AU525312B2 (fi) |
| BE (1) | BE877293A (fi) |
| BG (1) | BG30324A3 (fi) |
| CA (1) | CA1246071A (fi) |
| CH (1) | CH644370A5 (fi) |
| CS (1) | CS208114B2 (fi) |
| DD (1) | DD144542A5 (fi) |
| DE (1) | DE2828091A1 (fi) |
| DK (1) | DK147940C (fi) |
| ES (1) | ES481917A1 (fi) |
| FI (1) | FI69456C (fi) |
| FR (1) | FR2429787A1 (fi) |
| GB (1) | GB2023580B (fi) |
| GR (1) | GR69231B (fi) |
| HK (1) | HK66285A (fi) |
| HU (1) | HU178996B (fi) |
| IE (1) | IE48357B1 (fi) |
| IL (1) | IL57659A0 (fi) |
| IT (1) | IT1120443B (fi) |
| LU (1) | LU81424A1 (fi) |
| MY (1) | MY8600653A (fi) |
| NL (1) | NL7904957A (fi) |
| NO (1) | NO151500C (fi) |
| NZ (1) | NZ190842A (fi) |
| PH (1) | PH17226A (fi) |
| PL (1) | PL117333B1 (fi) |
| PT (1) | PT69822A (fi) |
| RO (1) | RO77553A (fi) |
| SE (1) | SE446182B (fi) |
| SG (1) | SG61985G (fi) |
| SU (1) | SU791237A3 (fi) |
| YU (1) | YU41645B (fi) |
| ZA (1) | ZA793176B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4321372A (en) * | 1980-06-16 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides |
| DE3027527A1 (de) * | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3027528A1 (de) * | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Ueberbrueckte thiazolyloxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| FR2494272A1 (fr) * | 1980-11-19 | 1982-05-21 | Fabre Sa Pierre | Derives de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitues en position 4 par un radical thienyle ou furyle, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| DE3135250A1 (de) * | 1981-09-05 | 1983-03-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| EP0137979B1 (en) * | 1983-09-01 | 1988-10-26 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
| US4681884A (en) * | 1983-09-01 | 1987-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
| US4788198A (en) * | 1983-09-01 | 1988-11-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
| IT1204960B (it) * | 1987-03-25 | 1989-03-10 | Zambon Farmaceutici Spa | Composti dotati di attivita' antiallergica |
| IT1204959B (it) * | 1987-03-25 | 1989-03-10 | Zambon Farmaceutici Spa | Composti dotati di attivita' antiallergica |
| DE3807232A1 (de) * | 1988-03-05 | 1989-09-14 | Bayer Ag | Substituierte acrylsaeureester |
| JPH0667836B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1994-08-31 | 東洋紡績株式会社 | アミド系化合物からなる抗アレルギー剤 |
| FR2671552B1 (fr) * | 1991-01-15 | 1993-05-07 | Pf Medicament | Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle. |
| ATE257703T1 (de) * | 1997-10-27 | 2004-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,3-thiazole als adenosine a3 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma, allergien und diabetes |
| CN116554122B (zh) * | 2023-06-29 | 2023-09-19 | 南京桦冠生物技术有限公司 | α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物及其组合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1062245B (de) * | 1957-10-17 | 1959-07-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-pyridyl-(2')-thiazol und seinen Salzen |
| FR1526074A (fr) * | 1967-03-22 | 1968-05-24 | Rech S Ind S O R I Soc D | Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation |
| BE795907A (fr) * | 1972-02-25 | 1973-06-18 | Luso Farmaco Inst | 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation |
| US4054666A (en) * | 1973-03-23 | 1977-10-18 | American Home Products Corporation | Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives |
| US3966965A (en) * | 1973-03-23 | 1976-06-29 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions |
| FR2429210A1 (fr) * | 1978-06-19 | 1980-01-18 | Fabre Sa Pierre | Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme |
-
1978
- 1978-06-27 DE DE19782828091 patent/DE2828091A1/de active Granted
-
1979
- 1979-06-18 US US06/049,173 patent/US4238496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-18 GR GR59370A patent/GR69231B/el unknown
- 1979-06-19 AT AT0431879A patent/AT373884B/de active
- 1979-06-20 SU SU792776204A patent/SU791237A3/ru active
- 1979-06-22 DD DD79213848A patent/DD144542A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 CH CH588679A patent/CH644370A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 YU YU1497/79A patent/YU41645B/xx unknown
- 1979-06-25 BG BG044041A patent/BG30324A3/xx unknown
- 1979-06-25 LU LU81424A patent/LU81424A1/de unknown
- 1979-06-25 IT IT49533/79A patent/IT1120443B/it active
- 1979-06-25 FI FI792006A patent/FI69456C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 NO NO792139A patent/NO151500C/no unknown
- 1979-06-26 IL IL57659A patent/IL57659A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 ES ES481917A patent/ES481917A1/es not_active Expired
- 1979-06-26 RO RO7997961A patent/RO77553A/ro unknown
- 1979-06-26 JP JP8062879A patent/JPS557290A/ja active Granted
- 1979-06-26 NZ NZ190842A patent/NZ190842A/xx unknown
- 1979-06-26 BE BE0/195981A patent/BE877293A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 AU AU48397/79A patent/AU525312B2/en not_active Ceased
- 1979-06-26 CS CS794390A patent/CS208114B2/cs unknown
- 1979-06-26 PL PL1979216608A patent/PL117333B1/pl unknown
- 1979-06-26 HU HU79BO1794A patent/HU178996B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 CA CA000330575A patent/CA1246071A/en not_active Expired
- 1979-06-26 NL NL7904957A patent/NL7904957A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 SE SE7905608A patent/SE446182B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 DK DK269879A patent/DK147940C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 ZA ZA793176A patent/ZA793176B/xx unknown
- 1979-06-26 PH PH22688A patent/PH17226A/en unknown
- 1979-06-26 PT PT69822A patent/PT69822A/pt unknown
- 1979-06-26 GB GB7922155A patent/GB2023580B/en not_active Expired
- 1979-06-27 FR FR7916627A patent/FR2429787A1/fr active Granted
- 1979-08-08 IE IE1200/79A patent/IE48357B1/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-23 SG SG619/85A patent/SG61985G/en unknown
- 1985-09-05 HK HK662/85A patent/HK66285A/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY653/86A patent/MY8600653A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror och deras salter och estrar | |
| KR960005168B1 (ko) | 티아졸리디논 유도체, 그 제조방법 및 용도 | |
| CA1076134A (en) | Process for preparing phenylacetic acid ester derivatives | |
| IL146634A (en) | Thiazole and oxazole derivatives and their pharmaceutical use | |
| CA2063172A1 (en) | 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives | |
| CA2298480A1 (en) | Pyridylacrylamide derivatives and nephritis remedies and tgf-.beta. inhibitors containing the same | |
| PL78370B1 (fi) | ||
| US4879295A (en) | N-tetrazolyl thiazolecarboxyamide derivatives and their use | |
| FI63573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider | |
| EP1758874A1 (en) | Substituted thiazoleacetic acids as crth2 ligands | |
| FI78084B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| JPS5921682A (ja) | ４↓−ヒドロキシ↓−２↓−メチル↓−ｎ↓−２↓−ピリジル↓−２ｈ↓−１，２↓−ベンゾチアジン↓−３↓−カルボオキサミド↓−１，１↓−ジオキシドの製造方法 | |
| CS214806B2 (en) | Method of making the derivatives of the auron | |
| US4134897A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide and process for the preparation thereof | |
| PL105799B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych/alfa-aminoacetylo/benzenu | |
| Chiarino et al. | N-(4-Isoxazolylthiazol-2-yl) oxamic acid derivatives as potent orally active antianaphylactic agents | |
| US4322428A (en) | 2(4-Fluorophenyl)-4,5,-bis(4-methoxyphenyl)thiazole and method of use | |
| PL123811B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one | |
| US4530927A (en) | Antiinflammatory and anxiolytic isoxazole-[5,4-b]pyridines | |
| US4751233A (en) | 8[2-(imidazolyl)thio] and 8[2-(thiazolyl)thio]-5,6,7,8-tetrahydroquinolines, and anti-allergic use thereof | |
| Wright et al. | (2-Carboxy-1, 4-dihydro-4-oxoquinolyl) oxamic acids and (2-carboxy-1, 4-dihydro-4-oxobenzo [h] quinolyl) oxamic acids as antiallergy agents | |
| CA1107291A (en) | Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation | |
| Tarbell et al. | 2-Methyl-5-ethoxythiazole and Related Compounds1 | |
| CA1084924A (en) | 4-substituted derivatives of pyrazolo 1,5- a quinoxaline-3-carboxylic acids and esters | |
| KR20110113775A (ko) | 티아졸 유도체 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |