DK147940B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede thiazol-2-oxamsyrederivater eller salte eller estre deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede thiazol-2-oxamsyrederivater eller salte eller estre deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK147940B DK147940B DK269879AA DK269879A DK147940B DK 147940 B DK147940 B DK 147940B DK 269879A A DK269879A A DK 269879AA DK 269879 A DK269879 A DK 269879A DK 147940 B DK147940 B DK 147940B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- thiazole
- oxamic acid
- group
- ethanol
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i 147940
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-substituerede thiazol-2-oxamsyrederivater med den almene formel I: 5 NH - CO - COOR1
io R
hvor: R1 er hydrogen eller en (C-,-C,)alkylgruppe, 2 x « · R er hydrogen, methyl eller -COOH, A er en pyridylgruppe, en benzodioxanylgruppe eller en 15 gruppe:
-X
20 R5 hvor: 3 4 5 R , R og R , der kan være ens eller forskellige, er hydrogen,- hydroxy, (C-p^)alkoxy, (C-^-C2)alkyl, halogen, carboxy(C1~C2)alkyl, di(^-02)alkylamino, car- 25 boxamido, nitro eller cyano, eller én af grupperne 3 4 5 R , R og R er en morpholino-, piperidino-, hydroxy-piperidino- eller phenylgruppe, eller farmaceutisk acceptable salte eller estre deraf.
Disse forbindelser udmærker sig ved deres antial-30 lergiske aktivitet, som nedenfor nærmere omtalt.
Angivelsen "(C^-C^)alkyl" henviser til methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sek.butyl- og tert.-butyl-gruppen. Pyridylgruppen kan være forbundet med thiazolringen i 2-, 3- eller 4-stilling i forhold til 35 nitrogenatomet. Betegnelsen "halogen" omfatter halogenatomerne fluor, chlor, brom og iod.
2 147940
Fra US patentskrift 4.054.666 kendes thiazolylderi-vater med formlen:
S
HC C - NHCOCOB
5 II II
hvor B blandt andet kan være OH eller lavere alkoxy, hvilke derivater blandt andet har en antiallergisk aktivitet. Disse kendte thiazolylderivater adskiller sig i-10 midlertid strukturelt fundamentalt fra derivaterne med den ovenfor angivne formel I ved at være usubstituerede i 4-stillingen, hvor de omhandlede forbindelser med formlen I altid har A-substituenten, og endvidere har de kendte derivater en langt ringere antiallergisk aktivitet 15 end de omhandlede forbindelser, således som nedenfor påvist.
Foretrukne forbindelser med den almene formel X er 1 2 sådanne, hvori R er hydrogen eller ethyl, R er hydrogen, A er en pyridylgruppe, en benzodioxanylgruppe eller 20 gruppen: •SØ- 25 R5 3 4 hvor R er hydrogen eller hydroxy, R er hydrogen, methyl 5 eller methoxy, og R er methyl, methoxy eller dimethyl-amino.
30 Inden for denne gruppe er særligt virksomme forbin delser 4-(3',4'-dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsyre, 4-(4'-dimethylaminophenyl)-thiazol-2-oxamsyre og 4-benzo-dioxanyl-(6')-thiazol-2-oxamsyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf. Blandt andre foretrukne forbindel-35 ser kan nævnes 4-(pyridyl-(2') 1-thiazoloxamsyreethylester, 4-(3',5'-dimethoxyphenyl)-thiazoloxamsyre, 4-(31-hydroxy-phenyl)-thiazoloxamsyre, 4-(41-hydroxyphenyl)-thiazol- 3 147940 oxamsyre, 4—(3 *-methoxyphenyl)-thiazoloxamsyre, 4-(2'-hydroxy-4'-methoxyphenyl)-thiazoloxamsyre-ethylester, 4-(4'-dimethylaminophenyl)-thiazoloxamsyre-ethylester og 4-(21-hydroxy-4',6'-dimethylphenyl)-thiazoloxamsyre-ethyl 5 -ester.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en 2-aminothiazol med den almene formel II: NH_ 10 N / A (II) /—8 R2 15 2 hvor R og A har ovennævnte betydninger, omsættes med et oxalsyreesterhalogenid med formlen Hal-CO-COOR®, hvor R® betyder (C1-C4)alkyl, og Hal er et halogenatom, for trinsvis chlor, eller med en oxalsyredialkylester med 20 formlen R OOC-COOR , hvor R har ovennævnte betydning, og at, eventuelt, den således vundne ester forsæbes, og syren, om ønsket, overføres i et farmaceutisk acceptabelt salt.
Herved bliver udgangsforbindelsen med den almene 25 formel II, der også kan foreligge i form af et egnet syreadditionssalt, opløst eller suspenderet i et indifferent opløsningsmiddel, og oxalsyrederivatet tilsættes dråbevis. Som opløsnings- eller suspensionsmiddel egner sig for eksempel benzen, toluen, xylen, en alkohol eller 30 tetrahydrofuran, der forholder sig indifferent over for reaktionskomponenterne. Fortrinsvis tilsættes yderligere en organisk base, f.eks. pyridin eller triethylamin, til opfangning af den dannede syre. Da reaktionen er stærkt eksoterm, foregår tilsætningen af oxalsyrederivatet kun 35 langsomt, eventuelt under afkøling. I almindelighed er tilsætningen afsluttet i løbet af fra 30 til 180 minutter.
4 147940
Da de fleste thiazolforbindelser er tungtopløseli-gef er det hensigtsmæssigt at lade reaktionsblandingen henstå lamgere tid før oparbejdning, f.eks. natten over, og eventuelt under omrøring.
5 Oparbejdningen foregår på i og for sig kendt måde ved afdampning af opløsningsmidlet, ekstraktion af ind-dampningsresten med et egnet opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, f.eks. ether, ethylacetat, chloroform eller hexan, rensning af ekstrakten, fordamp-10 ning af opløsningsmidlet og omkrystallisation. I nogle tilfælde har rensning ved søjlechromatografi vist sig egnet.
Hvis der ønskes et slutprodukt med den almene formel I, hvor R1 er hydrogen, bliver estergruppen fraspal-15 tet på sædvanlig måde ved forsæbning. Dette foregår for eksempel ved hydrolyse i nærværelse af en katalysator, for eksempel et basisk eller surt middel, såsom en stærk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, eller en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre.
20 Sådanne forbindelser med den almene formel I, hvor er hydrogen, kan eventuelt overføres i deres salte.
Hertil opløses eller suspenderes syren i vand, og den ønskede base tilsættes, indtil der er opnået en pH-værdi på 7.
25 Udgangsforbindelserne med den almene formel II er kendte og kan for eksempel vindes ved omsætning af thio-urinstof med en tilsvarende substitueret acetophenon med den almene formel:
Ar - CO - CH3 (III) 30 hvor A har ovennævnte betydning, ifølge Orteleva-King.
Der gås fortrinsvis frem analogt med angivelserne i Che-mische Berichte, bind 92, side 35/36 (1959).
De hidtil ukendte forbindelser har fremragende an-35 tiallergiske egenskaber. De er sammenlignet med kendte antiallergica, såsom 1,3-bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan, navnlig bedre derved, at de også er virksomme ved oral indgift.
5 147940
Endvidere indtræder den hæmmende virkning på allergiske reaktioner allerede ved væsentligt lavere dosering og holder sig længere.
Den antiallergiske virkning blev målt på rotter 5 ved den såkaldte PCA-prøve (passiv cutan anaphylaxis-prøve). Herved bliver rottehuden sensibiliseret ved intradermale injektioner af forskellige fortyndinger (ufor-tyndet og i fortyndingerne 1:3, 1:9, 1:27 osv.) af ægal-bumin-antiserum. Én dag senere får dyrene ægalbumin i 10 Evansblåopløsning i.v. Ved måling af størrelsen af blåfarvningen bestemmes PCA-titeren. Forsøgsforbindelserne indgives i forskellige koncentrationer i.v. eller p.o. sammen med Evansblå-opløsningen. Hver rotte får 5 mg ægalbumin, opløst i 1 ml af en opløsning af 0,25% Evansblå 15 i steril saltopløsning.
Fra 25 til 30 minutter efter indgift af farvestoffet og forsøgsforbindelsen dræbes dyrene, og blåfarvnin-gen på den indvendige overflade af huden måles i mm .
PCA-titeren er den reciprokke værdi af den serum-20 fortynding, ved hvilken en blåfarvning med en diameter på mindst 5 mm netop endnu kan observeres. Reduktionen af PCA-titeren er et mål for hæmningen af allergiske reaktioner, i det foreliggende tilfælde over for ægalbumin.
I følgende tabel er anført den orale og/eller in-25 travenøse virkning af nogle af de hidtil ukendte forbindelser.
6 147940 ED-« ED-q
Forbindelse „ /Λ mg/kg ι.ν. mg/kg p.o.
5 4- (4'-Dimethylaminophenyl)- thiazol-2-oxamsyre 0,02 0,34 4- (Benzodioxanyl- (6T) )-thiazol-2- oxamsyre, ethanolaminsalt 0,02 0,7 4-(Pyridyl-(4'))-thiazol-2- oxamsyre, ethanolaminsalt 0,05 10 4-(31,4'-Dimethoxyphenyl)- thiazol-2-oxamsyre-ethylester 0,12 4-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsyre 0,13 4-(31-Methoxyphenyl)-thiazol- 2-oxamsyre 0,16 2,0 15 4-(Pyridyl-(31))-thiazol-2- oxamsyre, ethanolaminsalt 0,16 4-Phenyl-5-methyl-thiazol-2- oxamsyre, ethanolaminsalt 0,19 2,04 4-(3'-Dimethylaminophenyl)-thiazol-2-oxamsyre, ethanol- 2q aminsalt 0,34 1,6 4-(21,4'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsyre 0,39 4—(21,5'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsyre, ethanolaminsalt 0,4 -c 4-(2'-Methoxyphenyl)-thiazol- 2-oxamsyre 1,08 4-(Pyridyl-(4'))-thiazol-2- oxamsyre-ethylester - 1,2 4-(3',4'-Dimethoxyphenyl)- thiazol-2-oxamsyre-methylester - 1,2 , _ 4—(4 *-Ethoxyphenyl)-thiazol-2- oxamsyre-ethylester - 2,07 4—(3'-Methyl-4'-hydroxypheny1)- thiazol-2-oxamsyre-ethylester - 2,1
35 Ved ovennævnte prøve viste den fra ovennævnte US
patentskrift 4.054.666 kendte 2-thiazolyl-oxamsyre-ethyl-ester en ED^q på 98,4 mg/kg p.o.
1479/,0 7
De omhandlede forbindelser skal benyttes ved behandling af allergisk astma, høfeber, nældefeber, eksemer, atopiske dermatitider og andre allergiske sygdomme.
Til anvendelse inden for terapien bliver de omhandl· 5 lede virksomme stoffer blandet med de sædvanlige farmaceutiske fyld- eller bærestoffer, stræk-, spræng-, bindey glide-, fortyknings- eller fortyndingsmidler, opløsningsmidler eller opløsningsformidlere eller midler til opnåelse af depot-virkning, hvilke stoffer og midler passer for enteral el-10 ler parenteral anvendelse. Som farmaceutiske præparatformer kommer for eksempel tabletter, dragée, piller, kapsler, opløsninger, suspensioner, salver, pudderprodukter, tinkturer, injektionsopløsninger eller aerosoler i betragtning, idet der foruden de hidtil ukendte virksomme 15 stoffer også kan tilføjes f.eks. konserverings- eller stabiliseringsmidler, emulgatorer eller pufferstoffer.
De farmaceutiske præparater skal i almindelighed være på 5-50 mg pr.dosis til parenteral anvendelse og til inhalering eller 50-500 mg pr.dosis til oral anvendelse.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærme re gennem følgende eksempler.
8 147940
Eksempel 1 4—(2 *-Methoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsyre-ethylester.
Til en opslæmning af 6 g 2-amino-4-(2'-methoxyphenyl) -thiazol-hydroiodid i pyridin blev der dråbevis sat 5 2,9 g ethyloxalylchlorid, og blandingen blev omrørt nat ten over ved stuetemperatur. Efter inddampning til tørhed blev inddampningsresten optaget i en natriumbicarbonatop-løsning og ekstraheret flere gange med ethylether. De samlede ekstrakter blev vasket tre gange med vand og én 10 gang med mættet saltopløsning og derefter tørret over MgSO^. Efter inddampning til tørhed og omkrystallisation af ethanol vandtes titelforbindelsen i et udbytte på 4,2 g = 78% af det teoretiske, smp. 118-122°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 2-amino-4-(2'-me-15 thoxyphenyl)-thiazol-hydroiodid vandtes på følgende måde: 15 g o-Methoxyacetophenon og 15,2 g thiourinstof blev blandet godt i en formstofkolbe. Til denne blanding blev der i små portioner sat 27,7 g iod. Efter endt tilsætning blev reaktionsblandingen opvarmet natten over på 20 oliebad på 100°C. Efter afkøling blev der tilsat 50 ml methanol, derefter 400-500 ml vand, og den faste masse blev findelt i en morter, opslæmningen blev filtreret, vasket med vand, noget ethanol og ether og derefter tørret.
Der vandtes 27,7 g = 83% af titelforbindelsen, der 25 uden yderligere rensning anvendtes som udgangsmateriale.
Eksempel 2 4—(2',5'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsyre-ethylester.
Til en opløsning af 3 g 2-amino-4-(2',5'-dimethoxy-phenyl)-thiazol i tør pyridin blev der dråbevis sat 2 g 30 oxalsyre-ethylesterchlorid i 35 ml tør pyridin. Efter endt tilsætning blev der omrørt 2 1/2 time, og herunder fulgtes reaktionsforløbet ved tyndtlagschromatografi. Efter endt reaktion blev blandingen hældt i isvand, det dannede bundfald blev frafiltreret, vasket med vand og tørret. Efter omkrystallisation af ethanol og n-hexan/-chloroform vandtes 2,9 g af titelforbindelsen med smp.
9 U7940 143-144°C.
Eksempel 3 4-(Pyridyl-(2'))-thiazol-2-oxamsyre-ethylester.
En opløsning af 1 g 2-amino-4-(pyridyl-(2'))-thia-zol i 25 ml diethyloxalat blev opvarmet 20 timer ved 125° C. Blandingen blev afkølet, bundfaldet blev frafiltreret og omkrystalliseret af ethanol og derefter af hexan/chloro form. Udbytte: 0,5 g = 64% af det teoretiske, af titelforbindelsen med smp. 141-144°C.
Eksempel 4 4- (2'-Methoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsyre.
En opslæmning af 2 g 4-(2'-methoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsyre-ethylester i 30 ml IN natriumhydroxid blev under kraftig omrøring opvarmet, indtil der fremkom en klar opløsning. Ved syrning med 2N saltsyre dannedes et bundfald, der efter afkøling af blandingen og fortynding med vand blev frafiltreret. Filterresten blev opslæmmet to gange i vand (100 ml), frafiltreret og vasket med e-thanol. Syren blev renset ved omkrystallisation af dime-thylformamid/ethanol.
Udbytte: 1 g = 55% af det teoretiske, af titelforbindelsen med smp. 195-197°C.
De følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde:
Eksem- _2 _ „ _ „1 cu pel nr. H A R ^P* c s ©- C2H5 209-211 s (oy- c2h5 22e-228 7 °GyN -(O)- C2H5 249-251 (fortsættes) 147940 ίο
Eksem- R2 = η A R1 Snip. °C
pel nr.
8 02N -(Q^- C2H5 227-229 9 CH30 —(Q) C2H5 164-165 10 o —C2H5 207-209 11 (Ο)— C2H5 209-211
' OH
12 <0/~ C2H5 166-169 ch3o—J—' CH3°Vn 13 /Q\— H 221-223 ch3o ^—' 14 CH30 _/q\- C2H5 131-133 ch3o^ 15 133'136 ^^0CH3 16 CH30 -(O)- C2H5 203-207 17 HO -((S)- C2H5 230-233 (fortsættes)
Eksem- = H A Smp. °C
pel nr.
11 1-47940 CH3° 18 CH-O—(O/- H ^200 3 \ / (dek.) CR3°y-\ 19 (O)— H 214"217 0CH3 20 CH30 H 190-193 η°>λ 21 \0/ C2H5 231-235
HO
22 H 211-215 , 1/2 C2H5OH
23 HO H 247-250 OH 3°
24 HO
^2^5 I I
CH-0
OH
25 CH3O —(o)— C2H5 167-170 (fortsættes) 147940 12
Eksem- r2 = H A R1 Smp. °C
pel nr._____
.__OH
26 (O) (O)_ C2H5 189-195 CH3 / \ 27 -(O)- C2H5 210“213 \_/ CH30^—\ 28 CH30 -(O)- C2H5 141-144 CH..0--- — CH: 29 HO C2H5 173-176 30 O^Q)- C2H5 204-207
^-C
CH3 31 \-(OV H >220 CH^ ' ' (άβ1ζ,) ch3°~7—\ 32 CH,0'—(O)— H 158-161 3 / (ethanol· CH3° aminsalt) __CH, Z~ZT\ 195-197 33 HO ——(O /- H (ethanol· \ / aminsalt) CH,0^_ 3 177-180 34 HO -(O)- H (ethanol· \ / aminsalt)
_^OH
35 (Π)-(O)— H >225 I xryxr/ lfortsatte3lI <w U7940
Eksem- R2 = h A R1 smp. °C
pel nr.
13 36 — C2H5 139-140 ^ co2ch3 /r\ 179“181 37 o—( O )— H (ethanol- / \ / aminsalt) '—0 ___OCH, 6 160-162 38 (O H (ethanol- ___ \ / aminsalt) CH^O-1-' 39 CH3CH202C -(5)- C2H5 184-185 40 CH3CH202C CH3 209-211 41 CH3CH202C -(5)- n-butyl 175-177
___.OH
42 CH3-(O)— C2H5 185-187 CH3 ch3° 43 CH30 -/oV CH3 170-174
\-' .---OH
/r\\ 186-190 44 /“ H (ethanol- '-' aminsalt) (CH3)2N^_ 2 2 7pr\ 147-150 45 (O )— H (ethanol- \_/ aminsalt) /T"\__ 230-233 46 02N—(O) H (ethanol- __\ -/ (fortsættes)l_aminsalt)
Eksem- R2 _ H a R1 Smp. °C
pel nr.
147940 14
__^ 0H
47 CH3 -\0/- C2H5 167-170 ch3
CHs'7—V
48 HO—— C2H5 212-215 Λ 215-219 49 \ Q H (ethanol— \ / aminsalt)
___ OH
/-C 207-208 50 CH,-( O )— H (ethanol- J \ / aminsalt) -ch3 CE3*7ZT\ 203-206 51 HO O / H (ethanol- \ / aminsalt) 52 C2H5°-(O)- C2H5 164-167 /-V 167-176 53 N O)— H (ethanol- \ / aminsalt) 54 F C2H5 220-223 /~\ 195-197 55 CoH,-0 —( O /— H (ethanol- ^ b \ / aminsalt) /“T\ 197-199 56 F —( O /“ H (ethanol- \ / aminsalt) (fortsættes)
Claims (4)
- 557. V“ -COOH H (ethanol- \_/ aminsalt) /CT\ 188-190 58 \U/“ -CH3 H (ethanol- \_/ J aminsalt) 10
- 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-sub-stituerede thiazol-2-oxamsyrederivater med den almene formel I:
- 15 NH-CO-COOR1 A-I (I) /-S 20 hvor: R er hydrogen eller en (C,-C.)alkylgruppe, 2 -* q R er hydrogen, methyl eller -COOH, A er en pyridylgruppe, en benzodioxanylgruppe eller en gruppe
- 25 R3 ^é- R5 30 3 4 5 hvor R , R og R , der kan være ens eller forskellige, er hydrogen, hydroxy, (C-^-C^ alkoxy, (C1-C2) alkyl, halogen, carboxy(C^-C2)alkyl, di(C^-C^alkylamino, carboxamido, nitro eller cyano, eller én af grupperne R3, R^ og R5 er en 35 morpholino-, piperidino-, hydroxypiperidino- eller phen-ylgruppe, eller farmaceutisk acceptable salte eller estre deraf,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782828091 DE2828091A1 (de) | 1978-06-27 | 1978-06-27 | 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester |
| DE2828091 | 1978-06-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK269879A DK269879A (da) | 1979-12-28 |
| DK147940B true DK147940B (da) | 1985-01-14 |
| DK147940C DK147940C (da) | 1985-09-02 |
Family
ID=6042852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK269879A DK147940C (da) | 1978-06-27 | 1979-06-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede thiazol-2-oxamsyrederivater eller salte eller estre deraf |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4238496A (da) |
| JP (1) | JPS557290A (da) |
| AT (1) | AT373884B (da) |
| AU (1) | AU525312B2 (da) |
| BE (1) | BE877293A (da) |
| BG (1) | BG30324A3 (da) |
| CA (1) | CA1246071A (da) |
| CH (1) | CH644370A5 (da) |
| CS (1) | CS208114B2 (da) |
| DD (1) | DD144542A5 (da) |
| DE (1) | DE2828091A1 (da) |
| DK (1) | DK147940C (da) |
| ES (1) | ES481917A1 (da) |
| FI (1) | FI69456C (da) |
| FR (1) | FR2429787A1 (da) |
| GB (1) | GB2023580B (da) |
| GR (1) | GR69231B (da) |
| HK (1) | HK66285A (da) |
| HU (1) | HU178996B (da) |
| IE (1) | IE48357B1 (da) |
| IL (1) | IL57659A0 (da) |
| IT (1) | IT1120443B (da) |
| LU (1) | LU81424A1 (da) |
| MY (1) | MY8600653A (da) |
| NL (1) | NL7904957A (da) |
| NO (1) | NO151500C (da) |
| NZ (1) | NZ190842A (da) |
| PH (1) | PH17226A (da) |
| PL (1) | PL117333B1 (da) |
| PT (1) | PT69822A (da) |
| RO (1) | RO77553A (da) |
| SE (1) | SE446182B (da) |
| SG (1) | SG61985G (da) |
| SU (1) | SU791237A3 (da) |
| YU (1) | YU41645B (da) |
| ZA (1) | ZA793176B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4321372A (en) * | 1980-06-16 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides |
| DE3027528A1 (de) * | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Ueberbrueckte thiazolyloxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3027527A1 (de) | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| FR2494272A1 (fr) * | 1980-11-19 | 1982-05-21 | Fabre Sa Pierre | Derives de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitues en position 4 par un radical thienyle ou furyle, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| DE3135250A1 (de) * | 1981-09-05 | 1983-03-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| ATE38224T1 (de) * | 1983-09-01 | 1988-11-15 | Boehringer Ingelheim Ltd | Diazin-ethenylphenyloxamidsaeuren und deren ester und salze. |
| US4788198A (en) * | 1983-09-01 | 1988-11-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
| US4681884A (en) * | 1983-09-01 | 1987-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
| IT1204959B (it) * | 1987-03-25 | 1989-03-10 | Zambon Farmaceutici Spa | Composti dotati di attivita' antiallergica |
| IT1204960B (it) * | 1987-03-25 | 1989-03-10 | Zambon Farmaceutici Spa | Composti dotati di attivita' antiallergica |
| DE3807232A1 (de) * | 1988-03-05 | 1989-09-14 | Bayer Ag | Substituierte acrylsaeureester |
| JPH0667836B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1994-08-31 | 東洋紡績株式会社 | アミド系化合物からなる抗アレルギー剤 |
| FR2671552B1 (fr) * | 1991-01-15 | 1993-05-07 | Pf Medicament | Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle. |
| EP1027050B1 (en) * | 1997-10-27 | 2004-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,3-thiazoles as adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of allergy, asthma and diabetes |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1062245B (de) * | 1957-10-17 | 1959-07-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-pyridyl-(2')-thiazol und seinen Salzen |
| FR1526074A (fr) * | 1967-03-22 | 1968-05-24 | Rech S Ind S O R I Soc D | Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation |
| BE795907A (fr) * | 1972-02-25 | 1973-06-18 | Luso Farmaco Inst | 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation |
| US3966965A (en) * | 1973-03-23 | 1976-06-29 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions |
| US4054666A (en) * | 1973-03-23 | 1977-10-18 | American Home Products Corporation | Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives |
| FR2429210A1 (fr) * | 1978-06-19 | 1980-01-18 | Fabre Sa Pierre | Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme |
-
1978
- 1978-06-27 DE DE19782828091 patent/DE2828091A1/de active Granted
-
1979
- 1979-06-18 GR GR59370A patent/GR69231B/el unknown
- 1979-06-18 US US06/049,173 patent/US4238496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-19 AT AT0431879A patent/AT373884B/de active
- 1979-06-20 SU SU792776204A patent/SU791237A3/ru active
- 1979-06-22 DD DD79213848A patent/DD144542A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 CH CH588679A patent/CH644370A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 LU LU81424A patent/LU81424A1/de unknown
- 1979-06-25 BG BG7944041A patent/BG30324A3/xx unknown
- 1979-06-25 FI FI792006A patent/FI69456C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 YU YU1497/79A patent/YU41645B/xx unknown
- 1979-06-25 IT IT49533/79A patent/IT1120443B/it active
- 1979-06-26 SE SE7905608A patent/SE446182B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 CS CS794390A patent/CS208114B2/cs unknown
- 1979-06-26 RO RO7997961A patent/RO77553A/ro unknown
- 1979-06-26 DK DK269879A patent/DK147940C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 PL PL1979216608A patent/PL117333B1/pl unknown
- 1979-06-26 HU HU79BO1794A patent/HU178996B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 AU AU48397/79A patent/AU525312B2/en not_active Ceased
- 1979-06-26 NZ NZ190842A patent/NZ190842A/xx unknown
- 1979-06-26 CA CA000330575A patent/CA1246071A/en not_active Expired
- 1979-06-26 NO NO792139A patent/NO151500C/no unknown
- 1979-06-26 PH PH22688A patent/PH17226A/en unknown
- 1979-06-26 PT PT69822A patent/PT69822A/pt unknown
- 1979-06-26 GB GB7922155A patent/GB2023580B/en not_active Expired
- 1979-06-26 ES ES481917A patent/ES481917A1/es not_active Expired
- 1979-06-26 JP JP8062879A patent/JPS557290A/ja active Granted
- 1979-06-26 ZA ZA793176A patent/ZA793176B/xx unknown
- 1979-06-26 IL IL57659A patent/IL57659A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 NL NL7904957A patent/NL7904957A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 BE BE0/195981A patent/BE877293A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-27 FR FR7916627A patent/FR2429787A1/fr active Granted
- 1979-08-08 IE IE1200/79A patent/IE48357B1/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-23 SG SG619/85A patent/SG61985G/en unknown
- 1985-09-05 HK HK662/85A patent/HK66285A/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY653/86A patent/MY8600653A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK147940B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede thiazol-2-oxamsyrederivater eller salte eller estre deraf | |
| US5910592A (en) | Substituted thiazolidinedione derivatives | |
| SU1424732A3 (ru) | Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей | |
| PL110654B1 (en) | Method of producing new ethers of hydroxy-benzodiheterocyclic compounds | |
| JPS6044308B2 (ja) | クロマン誘導体の製法 | |
| DK168523B1 (da) | N-substituerede 2-aminothiazoler, fremgangsmåde til deres fremstilling og præparater, der indeholder dem | |
| EP1142885B1 (en) | 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| US3847928A (en) | Certain ethers,esters or non-toxic acid addition salt derivatives of 2,2-di-and 2,2,3-tri-lower alkyl chroman-and chromen-ols | |
| PL90038B1 (da) | ||
| US4970301A (en) | 2-(piperazinyl)-2-oxoethylene-substituted flavonoid compounds | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| US5151431A (en) | 4,5-dihydro-6H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-one-6-oxime-O-sulfonic acid derivatives useful for treating hypertension or edema | |
| DK151965B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinsubstituerede 3-alkyltheobrominforbindelser | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US3046275A (en) | N-substituted 2-phenyl-7-aminoalkoxy chromones | |
| JPH0128746B2 (da) | ||
| US3912760A (en) | Process for the production of chromone derivatives and intermediates produced thereby | |
| EP0143461A2 (en) | Rhodanine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| US7851508B2 (en) | Natural product derivatives with antimalarial activity | |
| US4898943A (en) | Tricyclic triazolopyrimidine derivatives | |
| JP5561648B2 (ja) | ロダシアニン誘導体及びリーシュマニア感染症治療用医薬組成物 | |
| CA1210763A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4427683A (en) | Antiinflammatory 2'-pyridyl-1'-oxide carbothiolate and carbodithioate compounds | |
| EP0508347A1 (en) | 5,7-Dihydroxy-2-methyl-8-[4-(3-hydroxy-1-(1-propyl)) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use | |
| JPS61180788A (ja) | チオピラノピリミジン誘導体およびその酸付加塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |