SE446182B - Nya 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror samt salter och estrar derav med antiallergiska egenskaper - Google Patents
Nya 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror samt salter och estrar derav med antiallergiska egenskaperInfo
- Publication number
- SE446182B SE446182B SE7905608A SE7905608A SE446182B SE 446182 B SE446182 B SE 446182B SE 7905608 A SE7905608 A SE 7905608A SE 7905608 A SE7905608 A SE 7905608A SE 446182 B SE446182 B SE 446182B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- thiazole
- hydrogen
- carbon atoms
- acid
- oxamic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
7905608-1 "alkyl“ och "alkoxi“ vid definitionen av R3, R4 och R5- även i definitionerna karboxialkyl och dialkylamino - avser alkyl med l_- 2 kolatomer; Definitionen "halogen" omfattar halogenatomerna fluor, klor, brom och jod.
Föredragna föreningar med den allmänna formeln I är sådana vari Rl betecknar väte eller etyl, R betecknar väte, A pyri- 2 dyl, bensodioxanyl eller Ra Rs vari R betecknar väte eller hydroxi, R4 väte, metyl eller 3 metoxi och R5 metyl, metoxi eller dimetylamino.
Särskilt verksamma föreningar ur dessa grupper är 4~(3',4'-di- metoxifenyl)-tiazoloxamsyra, 4-(4T-dimetylaminofenyl)-tiazol- oxamsyra och 4-(bensodioxanyl)-tiazol-oxamsyra. Som ytterligare föredragna föreningar kan 4-(pyridyl-(2'))-tiazoloxamsyraetyl- ester, 4-(3}5'dimetoxifenvl)-tiazoloxamsyra, 4-(3'-hydroxifenyl)- tiazoloxamsyra, 4-(4'-hydroxifenyl)~tiazoloxamsyra, 4-(3'-meto- xifenyl)-tiazoloxamsyra, 4-(2'-hydroxi-4'-metoxifenyl)-tiazol- oxamsyraletylesterl 4-(4F-dimetylaminfifenvl?-tiezol^::msy“:- etylester och 4-\¿“-hyàroxi-4',6'-dimetylfenyl)fltiazoloxamsyra- etylester omnämnas.
De nya föreningar kan erhållas genom omsättning av motsvarande substituerade 2-aminotiazoler med den allmänna formeln 79Û5.6Û8”1 vari R2 och A har ovan angiven betydelse, med en oxalsyraester- halogenid, företrädesvis kloriden, eller en oxalsyradialkyl- ester och eventuellt efterföljande förtvålning av estergruppen.
Härvid löses eller suspenderas utgångsföreningen med den all- männa formoln II, som även kan föreligga i form av ett lämpligt -syraadditionssalt, i ett inert lösningsmedel och försättes droppvis med oxalsyraderivatet. Som lösnings- resp. suspende- ringsmedel lämpar sig exempelvis bensen, toluen, xylen, en al- kohol eller tetrahydrofuran, som förhåller sig-inert mot reak- tionskomponenterna. Företrädesvis tillsättes dessutom en or- ganisk bas, t.ex. pyridin eller trietylamin, för att uppfånga den bildade syran. Då reaktionen förlöper starkt exotermiskt sker tillsatsen av oxalsyraderivatet endast långsamt, eventu- ellt under kylning, i allmänhet avslutas den inom ett tidsin- tervall av 30 - 180 minuter.
Då de flesta tiazolföreningar är svårlösliga lämpar det sig att låta reaktionsblandningen före upparbetningen stå under en längre tidsperiod - t.ex. över natten - eventuellt under omrör- ning.
Upparbetningen sker på_i och för sig känt sätt genom förångning av lösningsmedlet, extraktion av återstoden med ett lämpligt lösningsmedel eller en lösningsmedelsblandning, teex. eter, etylacetat, kloroform eller hexan, rening av extraktet, för- Fu -' ~ _... 'vu ..- ,.,.....:'«,..-. , 1_..l~,.;... 1.;....-.- H: -Sw :J;.^'É.'.1')=_- a: Jf-É' I' .-=;.. V-'CEL ÛÜ:..~.i:.-.c.1._._«.c Tlfff. .uøgï (n tillfällen har kolonnkromatografirening visat sig lämplig. önskar man slutprodukten med den allmänna formeln I, vari Rl betecknar väte, avspjälkas estergruppen på sedvanligt sätt ge- nom förtvålning. Detta sker exempelvis genom hydrolys i närvaro av en katalysator, exempelvis ett basiskt eller surt medel, så- som en stark bas, exempelvis natrium- eller kaliumhydroxid, el- ler en mineralsyra, exempelvis saltsyra, svavelsyra eller fos- forsyra.
Sådana föreningar med den allmänna formeln I, vari Rl betecknar 7905608-1 väte, kan eventuellt överföras i sina salter. Härvid löses resp. suspenderas syran i vattnet och den önskade basen till- sättes tills ett pH-värde av 7 uppnås, Enligt det angivna förfarandet framställes följande slutpro- dukter med den allmänna formeln I, även i form av sina estrar. 4-(pyridyl-(4'))-tiazol-2-oxansyra, 4-(pyridyl-(3'))-tiazol-2-oxamsyra, 4-(pyridyl-(2'))-tiazol-2-oxamsyra, 4-(4'-morfolinofenyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4~(4'-nitrofenyl)-tiazol-2-oxamsyra, Ä-(4'-metoxifenyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-(4'-piperidinofenyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-(2'-metoxifenyl)-tiazol-2-oxamsyra, A 4-(2'-hydroxifenyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-(3'-5'-dimetoxifenyl)-tiazol-2-oxamsyra,_ 4-(3',4'-dimetoxifenyl)-tiazol-2-øxamsyra, 4-(3'-metoxifenylfi-tiazol-2-oxamsyra, 4-(2',4'-dimetogifenyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-(4'-hydroxifenyl)~tiazdl-Zfoxamsyra, 4-(35-hydroxifenyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-(2',5'fdimetoxifenyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-(3',5'-dimetoxi-4Y-hydroxifenyl)-tiazol~2-oxamsyra, 4-(2'-hydroxi-4'-metoxifenyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-(2'-hydroxibifenylyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-(4'-dinetylatinnfenïl)-tia:ol~?-fx2r*fra= 4-¿5',;',ö*-trimetoxlfenyl)~tiazol-2-oxamsyra, 4-(2'-metyl-4'-hydroxifenyl)-tiazol-2-oxamsyra, Å-(bensodioxanyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-(3'-metoxi-4'-hydroxifenyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-(2'~metoxikarbonylfenyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-(4'-etoxikarbonylfenyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-(4'-metoxifenyl)-tiazol-2-oxamsyra, '4-(3'-dimetylaminofenyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-(2'-hydroxi-4'-6'-dimetylfenyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-(3'-metyl-4'-hydroxifenyl)-tiazol-2-oxamsyra, 4-fenyl-5-metyl-tiazol-2-oxamsyra,_ 7905608-1 4-(pyridyl-(3'))-5-karboxi-tiazol-2-oxamsyra, 4-(4'-fluorfenyl)~tiazol-2-oxamsyra, 4-(4'-etoxifenyl)-tiazol-2-oxamsyra, Utgångsämnena med den allmänna formeln II är kända och kan exempelvis erhållas genom omsättning av tiokarbamid med en motsvarande substituerad acetofenon med den allmänna formeln A - CO - CH (III) 3 vari A har ovan angiven betydelse, enligt @rteleva-King. Man förfar företrädesvis analogt med uppgifterna i Chemische Berichte band 92, (l959).sidorna 35/36.
De nya föreningarna besitter framträdande antiallergiska egen- skaper; de är överlägsna kända antiallergikum, såsom l,3-bis- (2-karboxikromon-5-yloxi)-2-hydroxipropan speciellt genom att de även är verksamma vid oral tillförsel.
Dessutom inträder den hämmande effekten på den allergiska reak- tionen redan i väsentligen lägre doser och pågår under längre tid. ' Den antiallergiska effekten mättes på råttor i s.k. PCA-test (passiv kutan anafylaxtest). Härvid sensibiliserades råtthuden genom íntradcrmal injektion av olika utspädningar (outspädd och i utspädningarna l:3, 1:9, 1:27 osv) av äggalbumin-anti- serum. En dag senare erhöll djuren äggalbumin i Evansblå-lös- ning i.v. Genom mätning av storleken av blåfärgningen bestäm- des PCA-titern. Föreningarna som skulle testas tillfördes i olika koncentrationer i.v. resp. p.o. tillsammans med evansblå- lösningen. Varje råtta erhöll 5 mg äggalbumin, löst i l ml av en lösning av 0,25 % evansblå i sterial saltlösning. till 30 minuter efter tillförseln av färgämnet och testsub- stansen dödades djuren och blåfärgningen av den inre hudytan mättes i mmz. 7905608-1 PCA-titern är det reciproka värdet-av en sådan serumutspädning, vid vilken en blåfärgning med en diameter av åtminstone 5 mm jnst kunde iakttagas. Reduktionen av PCA-titern är ett mått på hämningen av allergisk reaktion, i föreliggande fall mot ägg- albumin.
Av följande tabell framgår den orala resp. intravenösa effek- ten hos några av de nya föreningarna.
Förening EDSO, EDSO mg/kg i.v. mg/kg p.o. 4*(4'-dimetylaminofenyl)- tiazol-2-oxamsyra 0,02 0,34 4-(bensodioxanyl ~tiaz0l-2- oxamsyra, etanolaminsalt 0,02 0,7 4-(pyridyl-(4')-tiazol-2- oxamsyra, etanolaminsalt 0,05 - 4-(3',Å'-dimetoxifenyl)- tiazol-2-oxamsyra-etylester 0,12 - 4-(3',4'-dimetoxifenyl)- tiazol-2-oxamsyra 0,13 ~ 4-(3'-metoxifenyl)-tiazol- 2-oxamsyra ' 0,16 2,0 4-(pyridyl-(3'))-tiazol-2- oxamsyra, etanolaminsalt 0,16 - 4-fenyl-5-metyl-tiazol-2- oxamsyra, etanolaminsalt 0,19 2,04 4-(3'-dimetylaminofenyl)- 6' tiazol~2~oxamsyra, 0,34 1,6 etanolaminsalt 4-(2',4'-dímetoxifenyl)- tiazol-2-oxamsyra 0,39 - 4-(2',5'~dimetoxifenyl)- tiazol-2-oxamsyra, 0,4 - etanolaminsalt 4-(2'-metoxifenyl)~tiazol- 2~óxamsyra 1,08 - 7905668-1 7 Förening EDSO ' EDEO mg/kg i.v. mg/kg p.o. 4*(Pyridyl-(4'))-tiazol-2- oxamsyra-etylester - l,2 4-(3',4'-dimetoxifenyl)- tiazol-2-oxamsyra-metylester - _ 1,2 4-(4Hetoxifenyn-tiazol-z- I oxamsyra-etylester - - 2,07 4-(3'-metyl-4'-hydroxifenyl)- tiazol-2-oxamsyra-etylester ~ 2,1 Föreningarna enligt uppfinningen kan därför användas vid be- handling av allergisk astma, hösnuva, nässelfeber, eksem, ato- piska dermatider och andra allergiska sjukdomar.
För användningen inom terapin blandas de aktiva substanserna enligt uppfinningen med sedvanliga farmaceutiska fyllnads- eller_bärarsubstanser, utdrygnings-, desintegrerings-, binde-, glid-, förtjocknings- eller utspädningsmedel, lösningsmedel resp. lösningsförmedlare eller medel för att uppnå en depåef- fekt, som möjliggör enteral eller parenteral användning. Som farmaceutiska beredningsformer ifrågakommer exempelvis tablet- ter, dragèer, piller, kapslar, lösningar, suspensioner, salvor, puder, tinkturer, injektionslösningar eller aerosoler, varvid även förutom de nya aktiva substanserna ytterligare konser- verings- eller stabiliseringsmedel, emulgatorer, buffertsub- stanser osv. kan tillsättas. De farmaceutiska beredningarna uppgår i allmänhet till 5 - 50 mg per dos för parenteral an- vändning och för inhalation eller till 50 -_5OO mg per dos för oral användning.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel vari temperaturen avser celsiusgrader. 7905608-71 Eremgel l 4-(2'-metoxifenyl)-tiazol-2-oxamsyraetylester Till en uppslamning av 6 gram 2-amino-4-(2'metoxifenyl)-tiazol- hydrojodid i pyridin tillsattes droppvis 2,9 gram etyloxalyl- klorid och blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur.
Efter indunstning till torrhet upptogs återstoden i en natrium- bikarbonatlösning och extraherades flera gånger med etyleter.
De förenade extrakten tvättades tre gånger med vatten och en gång med mättad saltlösning och torkades därefter över MgSO4 .
Efter indunstning till torrhet och omkristallisering ur etanol erhöll man titelföreningen i ett utbyte av 4,2 gram = 78 pro- cent av det teoretiska värdet med smältpunkt ll8 - l22°.
»Den som utgångssubstans använda 2-amino-4-(2'-metoxifenyl)- tiazol-hydrojodiden erhölls på följande sätt: l5 gram o-metoxiacetofenon och 15,2 gram tiokarbamid blandades väl i en konsthartskolv. Till denna blandning tillsattes 27,7 gram jod i små portioner. Efter avslutad tillsats upphettas reaktionsblandningen över natten på ett oljebad med en tempera- tur av 1000. Efter avkylning.tillsattes 50 ml metanol, där- efter 400 - 500 ml vatten; den fasta massan sönderdelades i en mortel, uppslamningen filtrerades, tvättades med vatten, en liten mängd etylalkohol och eter och torkades därefter.
Man erhöll 27,7 gram = 83 procent av titelföreningen, som utan ytterligare rening kunde användas som utgångssubstans.
Exempel 2 4-(2',5\-dimetoxifenyl)-tiazol-2-oxamsyraetylester Till en lösning av 3 gram 2-amino-4-(2',5'-dimetoxifenyl)-tia- zol i torr pyridin tillsattes droppvis 2 gram oxalsyraetylester- klorid i 35 ml torr pyridin. Efter avslutad tillsats omrörde man 2 l/2 timmar och följde under denna tid reaktionens fort- skridande genom tunnskiktskromatografi.
Efter avslutad reaktion hälldes blandningen i isvatten, den 7905603-1 bildade fällningen filtrerades, tvättades med vatten och torka- des. Efter omkristallisering ur etanol och n-hexan/kloroform erhöll man 2,9 gram av titelföreningen med smältpunkt 143 - 1440.
Exempel 3 4-(pyridyl-(2'))-tiazo1-2-oxamsyraetylester En lösning av l gram 2-amino-4-(pyridyl-(2'))~tiazo1 i 25 ml dietyloxalat upphettades 20 timmar till 1250. Blandningen av- kyldes, fällningen filtrerades och omkristalliserades ur etanol och därefter ur hexan/kloroform.7 Utbyte: 0,5 gram = 64 procent av det teoretiska värdet av titel- föreningen med smältpunkt 141 - 1440. 7 I Exemgel 4 4-(2'-metoxifenyl)~tiazol-2-oxamsvra En uppslamning av 2 gram 4-(2'-metoxifenyl)-tiazol-2-oxamsyra- etylester i 30 ml 1 N natriumhydroxid upphettades under kraftig omrörning tills en klar lösning bildats. Genom surgörning med 2 N saltsyra bildades en fällning, som efter avkylning av bland- ningen och utspädning med vatten avfiltrerades. Återstoden upp- slammades två gånger med vatten (100 ml), avfiltrerades och tvättades med etanol. Syran renades genom omkristallisation av dimetylformamid/etanol. _ _ Utbyte: l gram = 55 procent av det teoretiska värdet av titel- föreningen med smältpunkt 195 - 1970.
Följande föreningar erhölls på samma sätt: . _ ___._.-.- .-~ .> 7905608-1 Exempël Rz = H A Rl smältpunktoC Dr ' N@; 02115 209 - 211 6 @_ 02115 226 - 225 7 d 121 --@- 02.115 209 - 251 8 0211 --@_ 02115 227 - 229 9 C1150_@__ 02115 164 - 165 _10 ' < 02115 207 - 209 11 ' Q 0 H 209 - 211 oH 2 5 CH o 2 3 12 _ 02115 166 - 169 9 01130 0 01:30 13 . _ Q H 221 - 223 2 01150 0115o\ 14 ¶~ CHBO O 02115 131 - 133 ca 3 ~} Û©_ 021-15 153 - 136 7905608-1 ll EXemPel R = H p R srnältpunktoC nr 2 1 . QCH3 16 CHBC <::§ CZH5 205 - 207 17' Ho-<:::>- c¿H5 250 - 255 5cH5o 16 cH3o-2ï::>-' H > zoofsönaer- " deln.) cH3o 19 ' 2:::>__ H _214 - 217 ocflš cH5o__<:::;1_ ' H, 190 ~ 195 H '21 Q2:::>__ CZH5 251 - 255 Ho . 1/2 cznson Ho-<:::>- H 247 - 250 cnšo 24 Ho-š::>- c2H5 164 _ 168 cnšof H cH3o~«<::§É-_ ~ c2H5 167 - 170 .,.......,.,.. .. _..A..».-...-.>......-~_-...--__..~...--_ 1 79Û5608~1 12 Exeïïel 'Rz = H A Rl smälfipunktoc on 26 _ - cznä 189 - 195 ' CH5\N í _ _ 27 m3/ Cans } 210 - 213 01x30 za cnöo Q cznfi 141 _ 144 cH5o ' I _ 3 } 29 Ho -æ - 02115 173 - 176 50* 62215 204 - 207 CH \ 31 /N æ H >220(söndß.=rdeln.= CH3 _ I 7 CHBO 52 CHBO _ H '158 - 161. (etanolaminsalt) CHEO 3 z. __ Ho H 195 - 197 (etanoiaminsalt) .1 b) 79Û5608~1 Exempel Q : H R smältDunktOC nr “Z 1 * C215 ' 34 HO H 177 - 180 (etanolamin- salt) OH 56 Q 02115 139 - 140 0020113 57' H 179 - 181 (etanolamin- salt) ocH3 38 H 160 - 162 (ètanolamin- CH O salt) 39 c:~13cH2o2c-©- c2H5 184 - 155 Ao CHBCHZOZC @ C113 209 - 211 41 cH3cH2o2c-@- n- 175 _ 177 butyl ' oH 42 cnšíê; c2H5 185 - 187 CH3 cflöo A3 CHEOE- C113 170 _ 174 1 ,. .,.............-.~.....--.----_-._.._.~ - '7-905608-1 14 Exempel ~ H A R - smältpunktoC nr _ l _ i OH 41+ H 186 - 190 (etanolaminsalt) (CH3)2N 45 H 147 - 153 (etanolaminsalt) 46 o2N-@- H 230 - 255 (etanolamizzsalt) OH 47 CHEQ 02115 167 _ 170 CHE CHB H68 HQÉÉ-I 02115 212 - 215 f ¿_\_ u 215 - 219 49 O (etanolamirzsalt) OH 50 0115 Q H 207 - 206 (etanolamizïsalt) CH 3 GHz 51 H°flz§>~ H 203 - 206 * (et61nolami:.salt) 52 c2H50-@- 02115 164. _ 167 55 Ng)- H 167 - 176 (etanolaminsalt) 54 02115 220 - 223 7995608-1 Exempel 7 R = H A smältpunkt°C nr 2 55 czn5o_@_' 195 - 197 _ (etanolanin- salt) . 56 _@_ 197 - 199 (etanolamin- A R2 salt) 57 s NO ~cooH 204 - 207 (etanolamin- salt) 58 @~ ~CH3 188 - 190 _ ' (etanolamin- salt) . ... ._...._.....-....-...__--....._-...._......... - - -- _ __... _____.__._....._._..._..~.._.--_-..__--_. 7905608-1 _16 Nedanstående exempel avser farmaceutiska preparat med 7 va substanserna enligt uppfinningen: de akti- gran gram gran gran gran gran gran Tabletter Sammansättning: a) aktiv substans enligt uppfinningen 0,100 stearinsyra . 0,010 druvsocker 1,890 2,000 b)" aktiv substans enligt uppfinningen - 0,200 stearinsyra 0,020 druvsocker 1,780 2,000 gran Beståndsdelarna bearbetades på sedvanligt sätt i tabletter av ovan angiven sammansättning.
Salvor Sammansättning: _ aktiv substans enligt uppfinningen 2,000 rykande saltsyra I 0,0l1 natriumpyrosulfit 0,050 blandning av lika delar cetylalkohol ' och stearylalkohol 7 20,000 vit vaselin 5,000 konstgjord bergamottolja a 0,075 destillera: vatten ad ' 100 ,000 gram/100 gram salva Beståndsdelarna bearbetades på sedvanligt sätt till en salva.
Inhalationsaerosol 'sammansättningz aktiv substans enligt uppfinningen 1,00 delar sojalecitin 0,20 delar drivgasblandning (Frigen ll, 12 0.14) ad 100,00 delar Beredningen fylldes företrädesvis i aerosolbehållare med do- seringsventil. En enskild utminutering mättes så att en das av 5 till 20 mg aktiv substans avgavs. För högre doseringar 7905608-1 17 inom det angivna området användes beredningar med en högre aktiv substanshalt.
Ampuller (injektionslösningar) Sammansättning: aktiv substans enligt uppfinningen 50,0 viktdelar natriumpyrosulfit 1,0 viktdelar dinatriumsalt av etylendiamin- tetraättiksyra - 0,5 viktdelar natriumklorid Z 8,% viktdelar dubbeldestillerat vatten ad lO00,0 viktdelar Den aktiva substansen och hjälpsubstansen löstes i en tillräck- ligt mängd vatten och överfördes med erforderlig mängd vatten till önskad koncentration. Lösningen filtrerades och fylldes under aseptiska betingelser i l ml ampuller. Till sist steri- liserades ampullen och förslöts. Varje ampull innehöll 50 mg aktiv substans.
Claims (7)
1. l. . Nya 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror med den all- männa formeln NH _ co _ coonl N____ A \\ (I) S H2 vari _ R _betecknar väte eller alkyl med l - 4 kolatomer, l R2 betecknar väte, metyl eller -COOH, A betecknar pyridyl, bensodioxanyl eller _ “s R¿ ' R; vari R3, R4 och R5, som kan vara lika eller olika, betecknar väte, hydrogi, alkoxi med l - 2 kolatomer, alkyl med l - 2 kolatomer, fluor, alkoxikarbonyl med l - 2 kolatomer, dimetyl- amino eller nitro, eller en av resterna R3, R4 och R5 beteck- nar en morfolino-, piperidino- eller fenylrest, varvid om en av resterna R3, R4 och R5 betecknar alkoxi, alkyl eller fluor minst en av de båda andra resterna måste ha annan betydelse än väte och varvid inte alla tre resterna R3, R4 och R5 kan beteckna väte, samt deras farmaceutiskt godtagbara salter och f estrar.
2. Nya 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror med den all- männa formeln I enligt patentkravet l, vari Rl betecknar väte eller etyl, R2 betecknar väte, A betecknar pyridyl, bensodioxanyl eller 7905608-1 nvari R3 betecknar väte eller hydroxi, R4 betecknar metyl eller metoxi, _ _ RS betecknar metyl, metoxi eller dimetylamino, och en av resterna R4 och R4 kan beteckna väte, när R3 betecknar hydroxi.
3. Tiazol-2-oxamsyra enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den utgöres av 4~(3',4'~dimetoxi- fenyl)-tiazol-2-oxamsyra och dess salter.
4. Tiazol-2-oxamsyra enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den utgöres av 4-(4'-dimetylamino- fenyl)-tiazol-2-oxamsyra och dess salter.
5. Tiazol-2~oxamsyra enligt patentkravet l, k ä n n e ~ t e c k n a d därav, att den utgöres av 4-bensodioxanyl- (6+)-tiazol~2-oxamsyra och dess salter."
6. , Förfarande för framställning av nya substituerade tiazol-2-oxamsyror, deras farmaceutiskt godtagbara salter och estrar, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en 2-aminotiazol med den allmänna formeln n “H2 ^*§__í (II) az l 79Û5608~1 20 vari R2 betecknar väte, metyl eller -COOH, A :betecknar pyridyl, bensodioxanyl eller R3 r n, Rs vari R3, R4 och R5, som kan vara lika eller olika, betecknar väte, hydroxi,-alkoxi med l - 2 kolatomer, alkyl med l - 2 kolatomer, fluor, alkoxikarbonyl med l - 2 kolatomer, metyl- amino eller nitro, eller en av resterna R3, R4 och R5 beteck- nar en morfolino-, piperidino- eller fenylrest, varvid om en av resterna R3, R4 och R5 betecknar alkoxi, alkyl eller fluor minst en av de båda andra resterna måste ha annan betydelse än väte och varvid inte alla tre resterna R3, R4 och R5 kan _ beteckna väte, med en oxalsyraesterhalogenid eller en oxal- É syradialkylester, eventuellt förtvålar den så erhållna estern och om så önskas överför syran í ett salt.
7. Föreningar med den allmänna formeln I NH - CO - COORl (I) vari _ É Rl betecknar väte eller alkyl med l - 4 kolatomer, R2 betecknar väte, metyl eller -coon, i É _ A betecknar pyridyl, bensodioxanyl eller 7905608-1 vari R3, R4 och R5, som kan vara lika eller olika, betecknar väte, hydroxi, alkoxi med 1 - 2 kolatomer, alkyl med l - 2 kolatomer, fluor, alkoxikarbonyl med l - 2 kolatomer, dimetyl- amino eller nitro, eller en av resterna R3, R4 och R5 beteck- nar en morfolino-, piperidino- eller fenylrest, varvid om en av resterna R3, R4 och R5 betecknar alkoxi, alkyl eller fluor minst en av de båda andra resterna måste ha annan betydelse än väte och varvid inte alla tre resterna R3, R4 och RS kan beteckna väte, samt deras farmaceutiskt godtagbara salter och estrar till användning som antiallergetika i kombination med sedvanliga hjälp- och/eller bärarsubstanser som aktiva sub- stanser i farmaceutiska preparat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782828091 DE2828091A1 (de) | 1978-06-27 | 1978-06-27 | 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7905608L SE7905608L (sv) | 1979-12-28 |
| SE446182B true SE446182B (sv) | 1986-08-18 |
Family
ID=6042852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7905608A SE446182B (sv) | 1978-06-27 | 1979-06-26 | Nya 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror samt salter och estrar derav med antiallergiska egenskaper |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4238496A (sv) |
| JP (1) | JPS557290A (sv) |
| AT (1) | AT373884B (sv) |
| AU (1) | AU525312B2 (sv) |
| BE (1) | BE877293A (sv) |
| BG (1) | BG30324A3 (sv) |
| CA (1) | CA1246071A (sv) |
| CH (1) | CH644370A5 (sv) |
| CS (1) | CS208114B2 (sv) |
| DD (1) | DD144542A5 (sv) |
| DE (1) | DE2828091A1 (sv) |
| DK (1) | DK147940C (sv) |
| ES (1) | ES481917A1 (sv) |
| FI (1) | FI69456C (sv) |
| FR (1) | FR2429787A1 (sv) |
| GB (1) | GB2023580B (sv) |
| GR (1) | GR69231B (sv) |
| HK (1) | HK66285A (sv) |
| HU (1) | HU178996B (sv) |
| IE (1) | IE48357B1 (sv) |
| IL (1) | IL57659A0 (sv) |
| IT (1) | IT1120443B (sv) |
| LU (1) | LU81424A1 (sv) |
| MY (1) | MY8600653A (sv) |
| NL (1) | NL7904957A (sv) |
| NO (1) | NO151500C (sv) |
| NZ (1) | NZ190842A (sv) |
| PH (1) | PH17226A (sv) |
| PL (1) | PL117333B1 (sv) |
| PT (1) | PT69822A (sv) |
| RO (1) | RO77553A (sv) |
| SE (1) | SE446182B (sv) |
| SG (1) | SG61985G (sv) |
| SU (1) | SU791237A3 (sv) |
| YU (1) | YU41645B (sv) |
| ZA (1) | ZA793176B (sv) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4321372A (en) * | 1980-06-16 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides |
| DE3027528A1 (de) * | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Ueberbrueckte thiazolyloxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3027527A1 (de) | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| FR2494272A1 (fr) * | 1980-11-19 | 1982-05-21 | Fabre Sa Pierre | Derives de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitues en position 4 par un radical thienyle ou furyle, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| DE3135250A1 (de) * | 1981-09-05 | 1983-03-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| US4788198A (en) * | 1983-09-01 | 1988-11-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
| ATE38224T1 (de) * | 1983-09-01 | 1988-11-15 | Boehringer Ingelheim Ltd | Diazin-ethenylphenyloxamidsaeuren und deren ester und salze. |
| US4681884A (en) * | 1983-09-01 | 1987-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
| IT1204959B (it) * | 1987-03-25 | 1989-03-10 | Zambon Farmaceutici Spa | Composti dotati di attivita' antiallergica |
| IT1204960B (it) * | 1987-03-25 | 1989-03-10 | Zambon Farmaceutici Spa | Composti dotati di attivita' antiallergica |
| DE3807232A1 (de) * | 1988-03-05 | 1989-09-14 | Bayer Ag | Substituierte acrylsaeureester |
| JPH0667836B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1994-08-31 | 東洋紡績株式会社 | アミド系化合物からなる抗アレルギー剤 |
| FR2671552B1 (fr) * | 1991-01-15 | 1993-05-07 | Pf Medicament | Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle. |
| DE69821132T2 (de) * | 1997-10-27 | 2004-10-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,3-thiazole als adenosine a3 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma, allergien und diabetes |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1062245B (de) * | 1957-10-17 | 1959-07-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-pyridyl-(2')-thiazol und seinen Salzen |
| FR1526074A (fr) * | 1967-03-22 | 1968-05-24 | Rech S Ind S O R I Soc D | Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation |
| BE795907A (fr) * | 1972-02-25 | 1973-06-18 | Luso Farmaco Inst | 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation |
| US3966965A (en) * | 1973-03-23 | 1976-06-29 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions |
| US4054666A (en) * | 1973-03-23 | 1977-10-18 | American Home Products Corporation | Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives |
| FR2429210A1 (fr) * | 1978-06-19 | 1980-01-18 | Fabre Sa Pierre | Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme |
-
1978
- 1978-06-27 DE DE19782828091 patent/DE2828091A1/de active Granted
-
1979
- 1979-06-18 GR GR59370A patent/GR69231B/el unknown
- 1979-06-18 US US06/049,173 patent/US4238496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-19 AT AT0431879A patent/AT373884B/de active
- 1979-06-20 SU SU792776204A patent/SU791237A3/ru active
- 1979-06-22 CH CH588679A patent/CH644370A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 DD DD79213848A patent/DD144542A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 IT IT49533/79A patent/IT1120443B/it active
- 1979-06-25 BG BG7944041A patent/BG30324A3/xx unknown
- 1979-06-25 FI FI792006A patent/FI69456C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 YU YU1497/79A patent/YU41645B/xx unknown
- 1979-06-25 LU LU81424A patent/LU81424A1/de unknown
- 1979-06-26 IL IL57659A patent/IL57659A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 PH PH22688A patent/PH17226A/en unknown
- 1979-06-26 PL PL1979216608A patent/PL117333B1/pl unknown
- 1979-06-26 NZ NZ190842A patent/NZ190842A/xx unknown
- 1979-06-26 AU AU48397/79A patent/AU525312B2/en not_active Ceased
- 1979-06-26 PT PT69822A patent/PT69822A/pt unknown
- 1979-06-26 HU HU79BO1794A patent/HU178996B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 BE BE0/195981A patent/BE877293A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 ES ES481917A patent/ES481917A1/es not_active Expired
- 1979-06-26 DK DK269879A patent/DK147940C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 CS CS794390A patent/CS208114B2/cs unknown
- 1979-06-26 JP JP8062879A patent/JPS557290A/ja active Granted
- 1979-06-26 RO RO7997961A patent/RO77553A/ro unknown
- 1979-06-26 SE SE7905608A patent/SE446182B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 NL NL7904957A patent/NL7904957A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 NO NO792139A patent/NO151500C/no unknown
- 1979-06-26 CA CA000330575A patent/CA1246071A/en not_active Expired
- 1979-06-26 GB GB7922155A patent/GB2023580B/en not_active Expired
- 1979-06-26 ZA ZA793176A patent/ZA793176B/xx unknown
- 1979-06-27 FR FR7916627A patent/FR2429787A1/fr active Granted
- 1979-08-08 IE IE1200/79A patent/IE48357B1/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-23 SG SG619/85A patent/SG61985G/en unknown
- 1985-09-05 HK HK662/85A patent/HK66285A/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY653/86A patent/MY8600653A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0219436B1 (en) | Thiazole derivative and leukotriene antagonist containing the same as the effective ingredients | |
| EP0277836B1 (en) | Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use | |
| SE446182B (sv) | Nya 4-substituerade tiazol-2-oxamsyror samt salter och estrar derav med antiallergiska egenskaper | |
| Godefroi et al. | DL-1-(1-arylalkyl) imidazole-5-carboxylate esters. A novel type of hypnotic agents | |
| PL92127B1 (sv) | ||
| PL168870B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL | |
| US4293549A (en) | Quinolinyl guanidines having antiinflammatory, analgesic or antipyretic activity | |
| MX2012005189A (es) | Inhibidores de ire-1-alfa. | |
| US5599813A (en) | Thiazolopyrimidine derivatives | |
| EP1142885A1 (en) | Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| US5120736A (en) | 4-methyl-5-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thiazole derivatives their method of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US4281010A (en) | Dithienylalkylamines and process for their production | |
| HU189272B (en) | Process for production of derivatives of thio-methil-piridin and medical preparatives containing thereof | |
| JPS62252780A (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| FI73674B (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenylindazol-3-on-foereningar. | |
| US4738960A (en) | 1,3,4-Thiadiazole derivatives and pharmaceutical preparations useful as inhibitors for histamine-H2 receptors | |
| KR820001995B1 (ko) | 4-치환티아졸-2-옥삼산의 제조방법 | |
| US5322846A (en) | 4-methylthiazole derivatives, their methods of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| JPH0495071A (ja) | カルバミン酸誘導体 | |
| US4284636A (en) | Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents | |
| BG60584B1 (bg) | Изохинолинови производни | |
| JPS588061A (ja) | 新規なベンゾイル―フェニル―ピペラジン誘導体、該誘導体を含有する免疫療法剤および該誘導体の製法 | |
| US4018891A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of treatment with 1-oxo-1H-2-benzothio pyran-3-carboxylic acid derivatives | |
| US3960892A (en) | 1-Oxo-1H-2-benzothiopyran-3-carboxylic acid derivatives | |
| Naveen et al. | Green Synthesis, Biological Evaluation of Newer Benzothiazole Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7905608-1 Effective date: 19950110 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7905608-1 Format of ref document f/p: F |