CS208114B2 - Method of making the new 4-substituted thiazol-2-exan acids - Google Patents
Method of making the new 4-substituted thiazol-2-exan acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS208114B2 CS208114B2 CS794390A CS439079A CS208114B2 CS 208114 B2 CS208114 B2 CS 208114B2 CS 794390 A CS794390 A CS 794390A CS 439079 A CS439079 A CS 439079A CS 208114 B2 CS208114 B2 CS 208114B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thiazole
- acid
- hydrogen
- oxamic acid
- formula
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 28
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- -1 benzodioxanyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 24
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 abstract description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- SFSPDEYUCDQJLH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydroiodide Chemical compound I.COC1=CC=CC=C1C1=CSC(N)=N1 SFSPDEYUCDQJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DWPLEOPKBWNPQV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C)=O DWPLEOPKBWNPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKISUMKCULUNR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound COC(=O)C(O)=O CPKISUMKCULUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- REVQVCQSENFPMV-UHFFFAOYSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Cl-].OS(=O)S(O)(=O)=O.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Cl-].OS(=O)S(O)(=O)=O.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O REVQVCQSENFPMV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001926 citrus aurantium l. subsp. bergamia wright et arn. oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynniez se týká nových 4-substiUuovamých thiazol-2-oaamových kYs®e.in obecného vzorce I
r2
NH—CO—COOR, (I) ve kterém
R, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 - atomy uhlíku,
R2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu a
A znamená pyridylový zbytek, benzodiooanylový zbytek nebo zbytek vzorce kde
každý ze symbolů Rj, R a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, hy&roxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethooyskupinu, methylovou skupinu, atom halogenu, karbooymeehylovou skupinu, karboxyethylovou skupinu, dimethylaminoekupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, nebo jeden ze zbytků Rj, R4 a Rg představuje eorfolimoйkupinu, piperidinoskupinu, hydroxypiperidinoskupinu nebo fenylovou skupinu, a adičních solí těch sloučenin obecného vzorce I, v nichž R, znamená atom vodíku, s kyselinami, a použití shora uvedených sloučenin jako léčiv.
Výraz alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlílu se vztahuje na mmthylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, sek.butylovou a terc.butylovou skupinu.
na
Pyridylový zbytek může být na thiazolový kruh navézén polohou 2, 3 nebo 4, vztaženo atom dusíku.
Výrazem halogen se míní atomy fluoru, chloru, brómu a jodu.
R1 R2
A
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, znamená atom vodíku nebo ethylovou skupinu, představuje atom vodíku a znamená pyridylový zbytek, benzodioxanylový zbytek nebo v nichž zbytek vzorce kde
B3 R4 ®5 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a znamená methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo dimethylaminoskupinu.
Z této skupiny sloučenin se jako zvláěi účinné látky osvědčily 4-(3',4'-dimethoxyfenyl)thiazoloxamové kyselina, 4-(4'-dimethylaminofenyl)thiazoloxamové kyselina a 4-(benzodioxanyl)thiazoloxamové kyselina.
Jako dalSÍ výhodné sloučeniny se uvádějí ethylester 4-(2'-pyridyl)thiazoloxamové kyseliny, 4-(3*, 5*-dimethoxyfenyl)thiazoloxamová kyselina, 4-(3'-hydroxyfenyl)thiazoloxambvá kyselina, 4-(4'-hydroxyfenyl)thiazoloxamové kyselina, 4-(3-methoxyfenyl)thiazoloxamové kyselina, ethylester 4-(2*-hydroxy-4'-methoxyfenyl)thiazoloxamové kyseliny, ethylester 4- (4 *-dimethylaminofenyl) thiazoloxamové kyseliny a ethylester 4-(2*-hydroxy-4*,6*-dimethylfenyl)thiazoloxamové kyseliny.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno získat tak, že se příslušně substituovaný 2-aminothiazol obecného vzorce II
r2 (II) ve kterém
Rg a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s esterhalogenidem, s a dialkylesterem kyseliny Slavelové, výhodou s esterchloridem, kyseliny šlavelové nebo načež se popřípadě takto získaný еЛег zmýdelní.
Výchozí esterhalogenidy, resp. dialkylestery kyseliny Siavelové, obsahují v esterové Části vždy 1 až 4 atomy uhlíku.
Reakce se provádí tak, že se výchozí látka obecného vzorce II, která může být rovněž ve formě vhodné adiční soli s kyselinou, rozpustí nebo suspenduje v inertním rozpouštědle а к roztoku nebo suspenzi se přikape derivát kyseliny Slavelové.
Jako rozpouštědla, popřípadě suspendační činidla, jsou vhodné například benzen, toluen, xylen, alkohol nebo tetrahydrofuran, kterážto rozpouštědla jsou inertní vůči reakčním složkám.
К vázání vznikající kyseliny se к reakční směsi s výhodou přidává organické báze, například pyridin nebo triethylamin. Protože reakce probíhá silně exotermleky, přidává se derivát kyseliny števelové pomalu, popřípadě za chlazení. Přidávání je obecně ukončeno během 30 až 180 minut.
Protože většina derivátů thiezolu je těžko rozpustná, doporučuje se nechat reakční směs před zpracováním delší dobu, například přes noc, stát, popřípadě za míchání.
Zpracování reakční směsi se provádí o sobě známým způsobem odpařením rozpouštědla, extrakcí zbytku vhodným rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel, například etherem, ethylacetátem, chloroformem nebo hexanem, vyčištěním extraktu, odpařením rozpouštědla a překryštelováním. V některých případech se osvědčuje čištění sloupcovou chromatografií.
Má-li se získat výsledný produkt obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku, odštěpí se esterová skupina běžným zmýdelněním. Toto zmýdelnění se provádí například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například bázického nebo kyselého činidla, jako silné báze, například hydroxidu sodného nebo draselného, nebo minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku, je popřípadě možno převést na soli. К této přeměně se kyselina rozpustí nebo suspenduje ve vodě а к roztoku nebo suspenzi se přidává žádaná báze až к dosažení pH 7·
Shora popsaným postupem je možno připravit následující výsledné produkty obecného vzorce I, a to i ve formě výše definovaných alkylesterů.
4-(4'-pyridyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(3 '-pyridyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2 '-pyridyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(4'-morfolinofenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(4'-nitrofenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(4*-methoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(4'-piperidinofenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2 '-methoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2 '-hydroxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(3*,5 '-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina,
4-(3 *»4 '-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina,
4-(3'-methoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2',4'-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(4 '-hydroxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
- (3'-hydroxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2',5'-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina
4-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2'-hydroxy-4'-methoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2'-hydroxybifenylyl)thiazol-2-oxamová kyselina,‘
4-(4 '-dimethylaminofenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(3',45'-trimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina,
4-(2 '-methyl-4'-hydroxyfenyl)thiazol-2-oxemové kyselina,
4-(benzodioxanyl)thiazol-2-oxamové kyselina,
4-( 3 '-methoxy-4 '-hydroxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina,
4-(2'-methoxykarbonylfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina,
4-(4 '-ethoxykarbonylfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(4'-methoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(3 '-dimethylaminofenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2'-hydroxy-4',6'-dimethylfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina,
4-(3 -methyl-4 '-hydroxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina, 4-fenyl-5-methylthiazol-2-oxamová kyselina,
4-(3'-pyridyl)-5-karboxythiazol-2-oxamová kyselina,
4-(4 *-fluorfenyl)thia»ol-2-oxamová kyselina, 4-(4'-ethoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina.
Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II jsou známé a lze je připravit například reakcí thiomočoviny в příslušné substituovaným acatofenonem obecného vzorce III
A-CO-CH3 (III) ve kterém
A má shora uvedený význam (Orteleva-King). Při této reakci se s výhodou postupuje obdobně jako je popsáno v Chemische Berichte sv. 92, str. 35 až 36 (1959).
Popisované nové sloučeniny vykazují vynikající antialergické vlastnosti. Sloučeniny podle vynálezu jsou lepší než známá antialergika, jako je 1, l-bis^-karboxychromon-^-yloxyJrŽ-hydroxy propan, zejména v tom ohledu, Že jsou účinné i při orálním podání.
Kromě toho nastupuje inhibiční účinek na alergické reakce již při jejich podání v mnohem nižších dávkách než ▼ případě známých preparátů a trvá delší dobu.
Antialergický účinek byl hodnocen na krysách tzv. testem pasivní kožní anafylaxe (PCA-test). Při tomto testu se kůže krysy seneibilizuje intradermální injekcí antiséra proti vaječnému albuminu o různém ředění (neředěné a v ředění 1:3, 1:9, 1:27 atd.).
Po 1 dnu se pak zvířatům intravenózně podá vaječný albumin v roztoku Evansovy modři. Měřením rozsahu modrého zbarvení se stanoví PCA-titr. Testované sloučeniny se podávají intravenózně (i. v.), popřípadě orálně (p. o.) v různých koncentracích společně s roztokem Evansovy modři.
Každá krysa dostane 5 mg vaječného albuminu rozpouštěného v 1 ml 0,25% Evansovy modři ve sterilním solném roztoku.
Za 25 až 30 minut po podání barviva a testované látky se zvířata usmrtí a změří se plocha modrého zbarvení na vnitřním povrchu kůže (v mm ).
PCA-titr představuje reciprokou hodnotu takového ředění séra, při němž je možno ještě rozeznat modré zbarvení o průměru nejméně 5 mm. Snížení PCA-titru je měřítkem inhibice alergických reakcí, v daném případě na vaječný albumin.
V následujícím přehledu jsou uvedeny účinky několika nových sloučenin při orálním (p. o.), popřípadě intravenózním (i. v.) podání.
Sloučenina
mg/kg (i. v.)
mg/kg (p. o.)
4-(4'-dimethylaminofenyl)thiazol-2-oxamová kyselina ethanolamoniové sůl 4-(bénzodioxanyl)thiazol-2-oxamové kyseliny ethanolamoniové sůl 4-(4*-pyridyl)thiazol-2-oxamové kyseliny ethylester 4-(3*,4 *-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyseliny
4-(3 *,4 '-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina
4-( 3 '-methoxyfenyl) thiazol-2-oxatnová kyselina ethanolamoniové sůl 4-(3'-pyridyl)thiazol-2-oxamové kyseliny
| Sloučenina | Ю50 вд/xg (p. О.) | |
| ethanolemoniová sůl 4-feny1-5-methylthiazol-2-oxamové kyseliny | 0,19 | 2,04 |
| ethanolamoniové sůl 4-(3'-dimethylaminofenyl)thiazol-2-oxamové kyseliny | 0,34 | 1,6 |
| 4-(2',4'-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina | 0,39 | - |
| ethanolamoniové sůl 4-(2*,5'-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyseliny | 0,4 | - |
| 4-(2'-methoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina | 1 ,08 | - |
| ethylester 4-(4'-pyridyl)thiazol-2-oxamové kyseliny | - | 1,2 |
| methylester 4-(3z,4’-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyseliny | - | 1,2 |
| ethylester 4-(4'-ethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyseliny | - | 2,07 |
| ethylester 4-(3#-methyl-4*-hydroxyfenyl)thiazol-2 oxamové kyseliny | 2,1 |
Účinné látky podle vynálezu je proto možno používat к léčbě alergického astma, senné rýmy, kopřivky, ekzémů, atopických dermatitid a jiných alergických onemocnění.
К terapeutickým účelům se účinné látky podle vynálezu mísí s obvyklými farmaceutickými plnidly nebo nosiči, činidly způsobujícími rozpad tablet, pojidly, kluznými látkami, zahušlovadly, rozpouštědly, ředidly, popřípadě látkami usnadňujícími rozpouštění, nebo s činidly umožňujícími dosažení depotního efektu, dovolujícími enterální nebo parenterální aplikaci.
Jako farmaceutické prostředky přicházejí v úvahu například tablety, dražé, pilulky, kapsle, roztoky, suspenze, masti, pudry, tinktury, injekční roztoky nebo aerosoly, kteréžto prostředky mohou kromě nových účinných látek obsahovat také konzervační činidla nebo stabilizátory, emulgátory, pufry apod. Farmaceutické prostředky к parenterálnímu podání mají na jednu dávku obecně obsahovat 5 až 50 mg účinné látky a prostředky к inhalačnímu nebo orálnímu podání 50 až 500 mg účinné látky.
Vynález blíže ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl
Ethylester 4-(2*-methoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyseliny
К suspenzi 6 g 2-amino-4-(2'-methoxyfenyl)thiazol-hydrojodidu v pyridinu se přikape 2,9 g ethyloxalylchloridu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti.
Reakční směs se odpaří к suchu, zbytek se vyjme roztokem hydrogenuhličitanu sodného a několikrát se extrahuje ethylestherem. Spojené extrakty se promyjí třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu.
Odparek poskytne po překrystalování z ethanolu sloučeninu uvedenou v názvu, tající při 118 až 122 °C. Výtěžek produktu činí 4,2 g (78 % teorie).
2-Amino-4-(2'-methoxyfenyl)thiazol-hydrojodid, používaný jako výchozí materiál, se připraví následujícím postupem:
V baňce z plastické hmoty se důkladně promísí 15 g o-methoxyacetofenonu s 15,2 g thiomočoviny а к směsi se po malých dávkách přidá 27,7 g jodu. Po skončeném přidávání se reakční směs přes noc zahřívá na olejové lázni o teplotě 100 °C. Po ochlazení se k směsi přidá nejprve 50 ml methanolu a pak 400 až 500 ml vody, pevná hmota se rozmělní v třecí mace, suspenze se zfiltruje, pevný produkt se promyje vodou, malým množstvím ethylalkoholu a etheru, a pak se vysuší. ’
Získá se 27,7 g (83 95) shora uvedené sloučeniny, která se používá bez dalšího čištění jako výchozí materiál při shora popsané reakci.
Příklad 2
Ethylester 4d(2',5*-dlfenУoxyftetl)thiatml-2-oxшnové kyseliny
K roztoku 3 g 2-amino-4-(fyi-diaethux^enyl)thiazolu v suchém pyridinu se přikapou g rehylrstrrchltridu kyseliny štavelové ve 35 ml suchého pyridinu.
Po skončeném přidávání se směs 2,5 hodiny míchá, během kteréžto doby se průběh reakce sleduje chrtmmteogrtfí na tenké vrstvě.
Po ukončení reakce se směs vylije do vody s ledem, vyloučená sraženina se odfiltruje, prpmyje se vodou a vysuší se. Po přetarystalování z ethanolu a ze . srnmsi n-hexanu a chloroformu se získá 2,9 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 143 až 144 °C.
P ř í k 1 a d 3 .
Ethylester 4-(2'-pyrddyl)thtatol-2-oammové kyseliny ’
Roztok 1 g 2-tninnt4-42'-pplidyl)thitztlu ve 25 ml dieth^-esteru kyseliny šíavelové se 20 hodin zahřívá na 125 °C. Směs se ochladí, sraženina se oddiltruje a přeinstaluje se nejprve z ethanolu a pak ze smmsi hexanu a chloroformu. Získá se 0,5 g (64 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 141 až 144 °C.
Příklad 4
4-(2'-MethoxJl’eInl·)ehiazol-4ooxадová kyselina
Suspenze 2 g ethyl^te^ 4-(2*-melhoэlrfehyl)thi4oot-mooxодové kyseliny ve 30 ml 1 N hydroxidu sodného se za intenzivního míchání zahřívá až do vzniku čirého roztoku.
Okyselením 2 N kyselinou chlorovodíkovou se vyloučí sraženina, která se po ochlazení a . zředění vodou oddlltruje. Zbytek na filtru se dvafrát rozmíchá vždy se 100 ml vody, odfiltruje se a nakonec se .promyje ethanů em. Kyyelina se pak vyHetí překrystal ováním ze směsi dimethylforaamidu a ethanolu.
Získá se 1 g (55 95 teorie) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 195 až 197 °C.
Analogickým způsobem se získají sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu, odpovídající obecnému vzorci 1.
| příklad číslo | A | «2 | teplota tání (°C) | |
| 5 | «оу | H | C2H5 | 209 až 211 |
| 6 | <oy N—7 | H | C2H 5 | 226 až 228 |
| 7 | ox°>- | H | C2H5 | 249 až 251 |
| 8 | O2N~(OP . | H | C2H5 | 227 až 229 |
| 9 | CH3o-(o^- | H | C2H5 | 164 až 165 |
| 10 | O-<2l· | H | C2H5 | 207 až 209 |
| 1 1 | (oV ΌΗ | H | °2«5 | 209 až 211 |
CH3O
H C2Hg 166 až 169
CH3O
Η Η 221 až 223
Η C2Hg 131 až 133
H C2Hg 133 až 136
H C2Hg 203 až 207
H C2Hg 230 až 233
HO
. 1/2 C2H5OH
HO
| r2 | R1 | teplota tání (°C) |
| H | H | >200 (rozklad) |
| H | H | 214 až 217 |
| H | H | 190 až 193 |
| H | c2H5 | 231 až 235 |
| H | H | 211 až 215 |
| H | H | 247 až 250 |
| H | C2H 5 | 164 až 168 |
| H | C2»5 | 167 až 170 |
| H | c2h5 | 189 až 195 |
| H | C2H5 | 210 až 213 |
| H | c2h5 | 141 až 144 |
příklad číslo r2 R1 teplota tání (°C)
ch3O
OH
CH3O
| И | C2H5 | 173 až 176 |
| H | C2H5 | 204 až 207 |
| H | H | >220 (rozklad) |
| H | H | 158 až 161 (ethanolamoniová sůl) |
| H | H | 195 až 197 (ethanolamoniová sůl) |
177 až 180 (ethanolamoniová sůl) >225 (rozklad)
H C2H5 139 až 140
H 179 až 181 (ethanolamoniová sůl)
160 až 162 (ethanolam0niová sůl)
H C2H5 184 až 185
R^ teplota tání (°C)
CH3CH202C-^O^-
CH3
| H | CH3 | 209 až 211 |
| H | n-butyl | 175 až 177 |
| H | C2H5 | 185 až 187 |
| H | CH3 | 170 | až | 174 |
| H | H | 186 | až | 190 |
(ethanolamoniová sůl)
147 až 150 (ethanolamoniová sůl)
230 až 233 (ethanolamoniová sůl)
H C2H5 167 až 170
H C2H5 212 až 215
215 až 219 (ethanolamoniová sůl)
207 až 206 (ethanolamoniová sůl)
1
| příklad číslo | A | «2 | «1 | teplota tání (°C) |
| CHq | ||||
| 51 | V hoh§>- | H | H | 203 až 206 (ethanolamoniová sůl) |
| 52 | c2H5°-^O>- | H | C2H5 | 164 až 167 |
| 53 | H | H | 167 až 176 (ethanolamoniová sůl) | |
| 54 | H | c2h5 | 220 až 223 | |
| 55 | C2HS°~— | H | H | 195 až 197 (ethanolemoniová sůl) |
| 56 | Ύ)~ | H | H | 197 až 199 (ethanolamoniové sůl) |
| 57 | Y | -COOH | H | 204 až 207 (ethanolamoová sůl) |
| 58 | -CH3 | H | 188 až 190 (ethanolamoniová sůl) |
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických preparátů obsahujících účinné látky podle vynálezu.
Tablety složení:
a) účinná látka podle vynálezu kyselina stearové hroznový cukr
0,100 g
0,010 g
1,890 g
2,000 g
b) účinné látka podle vynálezu kyselina stearové hroznový cukr
0,200 g
0,020 g ,780 g
2,000 g
Jednotlivé složky se obvyklým způsobem zpracují na tablety o shora uvedeném složení.
Mast složení:
g/100 g masti účinná látka podle vynálezu 2,000 dýmavá kyselina chlorovodíková 0,011 pyrosiřičitan sodný 0,050 směs stejných dílů cetylalkoholu a stearylalkoholu 20,000 bílá vazelína 5,000 umělý bergamotový olej 0,075 destilovaná voda do 100,000
Shora uvedené složky se obvyklým způsobem zpracují na mast.
Inhalační aerosol složení:
účinná látka podle vynálezu 1,00 dílu sójový lecithin 0,20 dílu hnací plyn (Frigen 11, 12 a 14) do 100,00 dílů
Prostředkem se s výhodou plní aerosolové zásobníky s dávkovači® ventilem. Dávkovači ventil se upravil je tak, aby se při jednom stisknutí uvolnila dávka 5 až 20 mg účinné látky. Pro vyšší dávkování ve výše uvedeném rozmezí se používá prostředků s vyšším obsahem účinné látky.
Ampule (injekční roztoky) složení:
účinná látka podle vynálezu pyrosiřičitan sodný dvojsodné sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny chlorid sodný redestilovaná vody
| 50,0 hmot. 1,0 hmot. | dílu dílu |
| 0,5 hmot. | dílu |
| 8,5 hmot. | dílu |
| do 1 000,0 hmot. | dílů |
Účinná látka se spolu s pomocnými látkami rozpustí v dostačujícím množství vody a přídavkem další vody se roztok upraví na žádanou koncentraci. Výsledný roztok se zfiltruje a za aseptických podmínek se jím plní ampule o objemu 1 ml. Ampule se pak sterilizují a uzavřou. Každá ampule obsahuje 50 mg účinné látky.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových 4-substituovaných thiazol-2-oxamových kyselin obecného vzorce IRNH—CO—COOR*| (I) ve kterémRj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu a A znamená pyridylový zbytek, benzodioxanylový zbytek nebo zbytek vzorce «5 kde každý ze symbolů Rp R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylovou skupinu, atom halogenu, karboxymethylovou skupinu, karbóxyethylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, nistroskupinu nebo kyanoskupinu, nebo jeden ze zbytků Rj, R^ a R^ představuje morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, hydroxypiperidinoskupinu nebo fenylovou skupinu, a jejich solí, vyznačující se tím, že se 2-aminothiazol obecného vzorce II (II) r2 ve kterémR2 a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s alkylesterhalogenidem nebo dialkylesterem kyseliny Šiavelové, v nichž alkylová Část obsahuje vždy 1 až 4 atomy uhlíku, načež se popřípadě takto vzniklý ester zmýdelní a získaná kyselina se popřípadě převede na sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782828091 DE2828091A1 (de) | 1978-06-27 | 1978-06-27 | 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208114B2 true CS208114B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=6042852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794390A CS208114B2 (en) | 1978-06-27 | 1979-06-26 | Method of making the new 4-substituted thiazol-2-exan acids |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4238496A (cs) |
| JP (1) | JPS557290A (cs) |
| AT (1) | AT373884B (cs) |
| AU (1) | AU525312B2 (cs) |
| BE (1) | BE877293A (cs) |
| BG (1) | BG30324A3 (cs) |
| CA (1) | CA1246071A (cs) |
| CH (1) | CH644370A5 (cs) |
| CS (1) | CS208114B2 (cs) |
| DD (1) | DD144542A5 (cs) |
| DE (1) | DE2828091A1 (cs) |
| DK (1) | DK147940C (cs) |
| ES (1) | ES481917A1 (cs) |
| FI (1) | FI69456C (cs) |
| FR (1) | FR2429787A1 (cs) |
| GB (1) | GB2023580B (cs) |
| GR (1) | GR69231B (cs) |
| HK (1) | HK66285A (cs) |
| HU (1) | HU178996B (cs) |
| IE (1) | IE48357B1 (cs) |
| IL (1) | IL57659A0 (cs) |
| IT (1) | IT1120443B (cs) |
| LU (1) | LU81424A1 (cs) |
| MY (1) | MY8600653A (cs) |
| NL (1) | NL7904957A (cs) |
| NO (1) | NO151500C (cs) |
| NZ (1) | NZ190842A (cs) |
| PH (1) | PH17226A (cs) |
| PL (1) | PL117333B1 (cs) |
| PT (1) | PT69822A (cs) |
| RO (1) | RO77553A (cs) |
| SE (1) | SE446182B (cs) |
| SG (1) | SG61985G (cs) |
| SU (1) | SU791237A3 (cs) |
| YU (1) | YU41645B (cs) |
| ZA (1) | ZA793176B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4321372A (en) * | 1980-06-16 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides |
| DE3027527A1 (de) * | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3027528A1 (de) * | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Ueberbrueckte thiazolyloxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| FR2494272A1 (fr) * | 1980-11-19 | 1982-05-21 | Fabre Sa Pierre | Derives de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitues en position 4 par un radical thienyle ou furyle, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| DE3135250A1 (de) * | 1981-09-05 | 1983-03-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| US4681884A (en) * | 1983-09-01 | 1987-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
| US4788198A (en) * | 1983-09-01 | 1988-11-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
| EP0137979B1 (en) * | 1983-09-01 | 1988-10-26 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
| IT1204959B (it) * | 1987-03-25 | 1989-03-10 | Zambon Farmaceutici Spa | Composti dotati di attivita' antiallergica |
| IT1204960B (it) * | 1987-03-25 | 1989-03-10 | Zambon Farmaceutici Spa | Composti dotati di attivita' antiallergica |
| DE3807232A1 (de) * | 1988-03-05 | 1989-09-14 | Bayer Ag | Substituierte acrylsaeureester |
| JPH0667836B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1994-08-31 | 東洋紡績株式会社 | アミド系化合物からなる抗アレルギー剤 |
| FR2671552B1 (fr) * | 1991-01-15 | 1993-05-07 | Pf Medicament | Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle. |
| AU9648098A (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-17 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Adenosine a3 receptor antagonists |
| CN116554122B (zh) * | 2023-06-29 | 2023-09-19 | 南京桦冠生物技术有限公司 | α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物及其组合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1062245B (de) * | 1957-10-17 | 1959-07-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-pyridyl-(2')-thiazol und seinen Salzen |
| FR1526074A (fr) * | 1967-03-22 | 1968-05-24 | Rech S Ind S O R I Soc D | Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation |
| BE795907A (fr) * | 1972-02-25 | 1973-06-18 | Luso Farmaco Inst | 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation |
| US4054666A (en) * | 1973-03-23 | 1977-10-18 | American Home Products Corporation | Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives |
| US3966965A (en) * | 1973-03-23 | 1976-06-29 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions |
| FR2429210A1 (fr) * | 1978-06-19 | 1980-01-18 | Fabre Sa Pierre | Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme |
-
1978
- 1978-06-27 DE DE19782828091 patent/DE2828091A1/de active Granted
-
1979
- 1979-06-18 GR GR59370A patent/GR69231B/el unknown
- 1979-06-18 US US06/049,173 patent/US4238496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-19 AT AT0431879A patent/AT373884B/de active
- 1979-06-20 SU SU792776204A patent/SU791237A3/ru active
- 1979-06-22 CH CH588679A patent/CH644370A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 DD DD79213848A patent/DD144542A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 LU LU81424A patent/LU81424A1/de unknown
- 1979-06-25 YU YU1497/79A patent/YU41645B/xx unknown
- 1979-06-25 BG BG044041A patent/BG30324A3/xx unknown
- 1979-06-25 IT IT49533/79A patent/IT1120443B/it active
- 1979-06-25 FI FI792006A patent/FI69456C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 ZA ZA793176A patent/ZA793176B/xx unknown
- 1979-06-26 AU AU48397/79A patent/AU525312B2/en not_active Ceased
- 1979-06-26 NZ NZ190842A patent/NZ190842A/xx unknown
- 1979-06-26 HU HU79BO1794A patent/HU178996B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 BE BE0/195981A patent/BE877293A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 NL NL7904957A patent/NL7904957A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 RO RO7997961A patent/RO77553A/ro unknown
- 1979-06-26 NO NO792139A patent/NO151500C/no unknown
- 1979-06-26 PL PL1979216608A patent/PL117333B1/pl unknown
- 1979-06-26 CA CA000330575A patent/CA1246071A/en not_active Expired
- 1979-06-26 JP JP8062879A patent/JPS557290A/ja active Granted
- 1979-06-26 DK DK269879A patent/DK147940C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 PH PH22688A patent/PH17226A/en unknown
- 1979-06-26 GB GB7922155A patent/GB2023580B/en not_active Expired
- 1979-06-26 IL IL57659A patent/IL57659A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 SE SE7905608A patent/SE446182B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 PT PT69822A patent/PT69822A/pt unknown
- 1979-06-26 ES ES481917A patent/ES481917A1/es not_active Expired
- 1979-06-26 CS CS794390A patent/CS208114B2/cs unknown
- 1979-06-27 FR FR7916627A patent/FR2429787A1/fr active Granted
- 1979-08-08 IE IE1200/79A patent/IE48357B1/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-23 SG SG619/85A patent/SG61985G/en unknown
- 1985-09-05 HK HK662/85A patent/HK66285A/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY653/86A patent/MY8600653A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS208114B2 (en) | Method of making the new 4-substituted thiazol-2-exan acids | |
| US4581363A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic compositions containing the same | |
| KR20030097596A (ko) | 치환된 티아졸리딘디온 유도체 | |
| EP0984934B1 (en) | Novel orally active iron (iii) chelators | |
| US4735950A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same | |
| NL7909024A (nl) | 1,4-dihydropyridinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. | |
| KR100608416B1 (ko) | 2-(ｎ-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체 | |
| CZ279917B6 (cs) | Thiazolidinové sloučeniny obsahující chinonovou skupinu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| CZ284238B6 (cs) | Substituované beta-diketony, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který je obsahuje | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| US3467715A (en) | 2,4-diloweralkanoyl phloroglucinol derivatives | |
| US3883546A (en) | S-heterocyclic derivatives of phosphine or phosphite gold mercaptides | |
| JPS60104084A (ja) | ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体 | |
| NL7906339A (nl) | Hydroxyalkaanzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. | |
| KR820001995B1 (ko) | 4-치환티아졸-2-옥삼산의 제조방법 | |
| US3766245A (en) | 3,5-dialkoxyalkoxy-4-substituted benzoic acid esters | |
| JPS6352031B2 (cs) | ||
| KR940001777B1 (ko) | N-메톡시페닐에틸-n'-이미다졸릴페닐아미딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| US4820837A (en) | 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| KR970003126B1 (ko) | 디티올란 유도체 | |
| US4427683A (en) | Antiinflammatory 2'-pyridyl-1'-oxide carbothiolate and carbodithioate compounds | |
| US3947565A (en) | Anti-arthritic compositions comprising s-heterocyclic derivatives of phosphine or phosphite gold mercaptides and methods of producing anti-arthritic activity | |
| JP2003505357A (ja) | ビス第４アンモニウム塩の前駆体及び駆虫活性をもつプロドラッグとしてのその応用 | |
| HUT68502A (en) | 1-(4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-isothiosemicarbazide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and their preparations |