CS208114B2 - Method of making the new 4-substituted thiazol-2-exan acids - Google Patents

Method of making the new 4-substituted thiazol-2-exan acids Download PDF

Info

Publication number
CS208114B2
CS208114B2 CS794390A CS439079A CS208114B2 CS 208114 B2 CS208114 B2 CS 208114B2 CS 794390 A CS794390 A CS 794390A CS 439079 A CS439079 A CS 439079A CS 208114 B2 CS208114 B2 CS 208114B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
thiazole
acid
hydrogen
oxamic acid
formula
Prior art date
Application number
CS794390A
Other languages
English (en)
Inventor
Friedrich K Hess
Patrick B Stewart
James T Oliver
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of CS208114B2 publication Critical patent/CS208114B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Vynniez se týká nových 4-substiUuovamých thiazol-2-oaamových kYs®e.in obecného vzorce I
r2
NH—CO—COOR, (I) ve kterém
R, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 - atomy uhlíku,
R2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu a
A znamená pyridylový zbytek, benzodiooanylový zbytek nebo zbytek vzorce kde
každý ze symbolů Rj, R a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, hy&roxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethooyskupinu, methylovou skupinu, atom halogenu, karbooymeehylovou skupinu, karboxyethylovou skupinu, dimethylaminoekupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, nebo jeden ze zbytků Rj, R4 a Rg představuje eorfolimoйkupinu, piperidinoskupinu, hydroxypiperidinoskupinu nebo fenylovou skupinu, a adičních solí těch sloučenin obecného vzorce I, v nichž R, znamená atom vodíku, s kyselinami, a použití shora uvedených sloučenin jako léčiv.
Výraz alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlílu se vztahuje na mmthylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, sek.butylovou a terc.butylovou skupinu.
na
Pyridylový zbytek může být na thiazolový kruh navézén polohou 2, 3 nebo 4, vztaženo atom dusíku.
Výrazem halogen se míní atomy fluoru, chloru, brómu a jodu.
R1 R2
A
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, znamená atom vodíku nebo ethylovou skupinu, představuje atom vodíku a znamená pyridylový zbytek, benzodioxanylový zbytek nebo v nichž zbytek vzorce kde
B3 R4 ®5 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a znamená methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo dimethylaminoskupinu.
Z této skupiny sloučenin se jako zvláěi účinné látky osvědčily 4-(3',4'-dimethoxyfenyl)thiazoloxamové kyselina, 4-(4'-dimethylaminofenyl)thiazoloxamové kyselina a 4-(benzodioxanyl)thiazoloxamové kyselina.
Jako dalSÍ výhodné sloučeniny se uvádějí ethylester 4-(2'-pyridyl)thiazoloxamové kyseliny, 4-(3*, 5*-dimethoxyfenyl)thiazoloxamová kyselina, 4-(3'-hydroxyfenyl)thiazoloxambvá kyselina, 4-(4'-hydroxyfenyl)thiazoloxamové kyselina, 4-(3-methoxyfenyl)thiazoloxamové kyselina, ethylester 4-(2*-hydroxy-4'-methoxyfenyl)thiazoloxamové kyseliny, ethylester 4- (4 *-dimethylaminofenyl) thiazoloxamové kyseliny a ethylester 4-(2*-hydroxy-4*,6*-dimethylfenyl)thiazoloxamové kyseliny.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno získat tak, že se příslušně substituovaný 2-aminothiazol obecného vzorce II
r2 (II) ve kterém
Rg a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s esterhalogenidem, s a dialkylesterem kyseliny Slavelové, výhodou s esterchloridem, kyseliny šlavelové nebo načež se popřípadě takto získaný еЛег zmýdelní.
Výchozí esterhalogenidy, resp. dialkylestery kyseliny Siavelové, obsahují v esterové Části vždy 1 až 4 atomy uhlíku.
Reakce se provádí tak, že se výchozí látka obecného vzorce II, která může být rovněž ve formě vhodné adiční soli s kyselinou, rozpustí nebo suspenduje v inertním rozpouštědle а к roztoku nebo suspenzi se přikape derivát kyseliny Slavelové.
Jako rozpouštědla, popřípadě suspendační činidla, jsou vhodné například benzen, toluen, xylen, alkohol nebo tetrahydrofuran, kterážto rozpouštědla jsou inertní vůči reakčním složkám.
К vázání vznikající kyseliny se к reakční směsi s výhodou přidává organické báze, například pyridin nebo triethylamin. Protože reakce probíhá silně exotermleky, přidává se derivát kyseliny števelové pomalu, popřípadě za chlazení. Přidávání je obecně ukončeno během 30 až 180 minut.
Protože většina derivátů thiezolu je těžko rozpustná, doporučuje se nechat reakční směs před zpracováním delší dobu, například přes noc, stát, popřípadě za míchání.
Zpracování reakční směsi se provádí o sobě známým způsobem odpařením rozpouštědla, extrakcí zbytku vhodným rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel, například etherem, ethylacetátem, chloroformem nebo hexanem, vyčištěním extraktu, odpařením rozpouštědla a překryštelováním. V některých případech se osvědčuje čištění sloupcovou chromatografií.
Má-li se získat výsledný produkt obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku, odštěpí se esterová skupina běžným zmýdelněním. Toto zmýdelnění se provádí například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například bázického nebo kyselého činidla, jako silné báze, například hydroxidu sodného nebo draselného, nebo minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku, je popřípadě možno převést na soli. К této přeměně se kyselina rozpustí nebo suspenduje ve vodě а к roztoku nebo suspenzi se přidává žádaná báze až к dosažení pH 7·
Shora popsaným postupem je možno připravit následující výsledné produkty obecného vzorce I, a to i ve formě výše definovaných alkylesterů.
4-(4'-pyridyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(3 '-pyridyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2 '-pyridyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(4'-morfolinofenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(4'-nitrofenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(4*-methoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(4'-piperidinofenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2 '-methoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2 '-hydroxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(3*,5 '-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina,
4-(3 *»4 '-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina,
4-(3'-methoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2',4'-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(4 '-hydroxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
- (3'-hydroxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2',5'-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina
4-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2'-hydroxy-4'-methoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2'-hydroxybifenylyl)thiazol-2-oxamová kyselina,‘
4-(4 '-dimethylaminofenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(3',45'-trimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina,
4-(2 '-methyl-4'-hydroxyfenyl)thiazol-2-oxemové kyselina,
4-(benzodioxanyl)thiazol-2-oxamové kyselina,
4-( 3 '-methoxy-4 '-hydroxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina,
4-(2'-methoxykarbonylfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina,
4-(4 '-ethoxykarbonylfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(4'-methoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(3 '-dimethylaminofenyl)thiazol-2-oxamová kyselina,
4-(2'-hydroxy-4',6'-dimethylfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina,
4-(3 -methyl-4 '-hydroxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina, 4-fenyl-5-methylthiazol-2-oxamová kyselina,
4-(3'-pyridyl)-5-karboxythiazol-2-oxamová kyselina,
4-(4 *-fluorfenyl)thia»ol-2-oxamová kyselina, 4-(4'-ethoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina.
Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II jsou známé a lze je připravit například reakcí thiomočoviny в příslušné substituovaným acatofenonem obecného vzorce III
A-CO-CH3 (III) ve kterém
A má shora uvedený význam (Orteleva-King). Při této reakci se s výhodou postupuje obdobně jako je popsáno v Chemische Berichte sv. 92, str. 35 až 36 (1959).
Popisované nové sloučeniny vykazují vynikající antialergické vlastnosti. Sloučeniny podle vynálezu jsou lepší než známá antialergika, jako je 1, l-bis^-karboxychromon-^-yloxyJrŽ-hydroxy propan, zejména v tom ohledu, Že jsou účinné i při orálním podání.
Kromě toho nastupuje inhibiční účinek na alergické reakce již při jejich podání v mnohem nižších dávkách než ▼ případě známých preparátů a trvá delší dobu.
Antialergický účinek byl hodnocen na krysách tzv. testem pasivní kožní anafylaxe (PCA-test). Při tomto testu se kůže krysy seneibilizuje intradermální injekcí antiséra proti vaječnému albuminu o různém ředění (neředěné a v ředění 1:3, 1:9, 1:27 atd.).
Po 1 dnu se pak zvířatům intravenózně podá vaječný albumin v roztoku Evansovy modři. Měřením rozsahu modrého zbarvení se stanoví PCA-titr. Testované sloučeniny se podávají intravenózně (i. v.), popřípadě orálně (p. o.) v různých koncentracích společně s roztokem Evansovy modři.
Každá krysa dostane 5 mg vaječného albuminu rozpouštěného v 1 ml 0,25% Evansovy modři ve sterilním solném roztoku.
Za 25 až 30 minut po podání barviva a testované látky se zvířata usmrtí a změří se plocha modrého zbarvení na vnitřním povrchu kůže (v mm ).
PCA-titr představuje reciprokou hodnotu takového ředění séra, při němž je možno ještě rozeznat modré zbarvení o průměru nejméně 5 mm. Snížení PCA-titru je měřítkem inhibice alergických reakcí, v daném případě na vaječný albumin.
V následujícím přehledu jsou uvedeny účinky několika nových sloučenin při orálním (p. o.), popřípadě intravenózním (i. v.) podání.
Sloučenina
mg/kg (i. v.)
mg/kg (p. o.)
4-(4'-dimethylaminofenyl)thiazol-2-oxamová kyselina ethanolamoniové sůl 4-(bénzodioxanyl)thiazol-2-oxamové kyseliny ethanolamoniové sůl 4-(4*-pyridyl)thiazol-2-oxamové kyseliny ethylester 4-(3*,4 *-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyseliny
4-(3 *,4 '-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamová kyselina
4-( 3 '-methoxyfenyl) thiazol-2-oxatnová kyselina ethanolamoniové sůl 4-(3'-pyridyl)thiazol-2-oxamové kyseliny
Sloučenina Ю50 вд/xg (p. О.)
ethanolemoniová sůl 4-feny1-5-methylthiazol-2-oxamové kyseliny 0,19 2,04
ethanolamoniové sůl 4-(3'-dimethylaminofenyl)thiazol-2-oxamové kyseliny 0,34 1,6
4-(2',4'-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina 0,39 -
ethanolamoniové sůl 4-(2*,5'-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyseliny 0,4 -
4-(2'-methoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyselina 1 ,08 -
ethylester 4-(4'-pyridyl)thiazol-2-oxamové kyseliny - 1,2
methylester 4-(3z,4’-dimethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyseliny - 1,2
ethylester 4-(4'-ethoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyseliny - 2,07
ethylester 4-(3#-methyl-4*-hydroxyfenyl)thiazol-2 oxamové kyseliny 2,1
Účinné látky podle vynálezu je proto možno používat к léčbě alergického astma, senné rýmy, kopřivky, ekzémů, atopických dermatitid a jiných alergických onemocnění.
К terapeutickým účelům se účinné látky podle vynálezu mísí s obvyklými farmaceutickými plnidly nebo nosiči, činidly způsobujícími rozpad tablet, pojidly, kluznými látkami, zahušlovadly, rozpouštědly, ředidly, popřípadě látkami usnadňujícími rozpouštění, nebo s činidly umožňujícími dosažení depotního efektu, dovolujícími enterální nebo parenterální aplikaci.
Jako farmaceutické prostředky přicházejí v úvahu například tablety, dražé, pilulky, kapsle, roztoky, suspenze, masti, pudry, tinktury, injekční roztoky nebo aerosoly, kteréžto prostředky mohou kromě nových účinných látek obsahovat také konzervační činidla nebo stabilizátory, emulgátory, pufry apod. Farmaceutické prostředky к parenterálnímu podání mají na jednu dávku obecně obsahovat 5 až 50 mg účinné látky a prostředky к inhalačnímu nebo orálnímu podání 50 až 500 mg účinné látky.
Vynález blíže ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl
Ethylester 4-(2*-methoxyfenyl)thiazol-2-oxamové kyseliny
К suspenzi 6 g 2-amino-4-(2'-methoxyfenyl)thiazol-hydrojodidu v pyridinu se přikape 2,9 g ethyloxalylchloridu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti.
Reakční směs se odpaří к suchu, zbytek se vyjme roztokem hydrogenuhličitanu sodného a několikrát se extrahuje ethylestherem. Spojené extrakty se promyjí třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu.
Odparek poskytne po překrystalování z ethanolu sloučeninu uvedenou v názvu, tající při 118 až 122 °C. Výtěžek produktu činí 4,2 g (78 % teorie).
2-Amino-4-(2'-methoxyfenyl)thiazol-hydrojodid, používaný jako výchozí materiál, se připraví následujícím postupem:
V baňce z plastické hmoty se důkladně promísí 15 g o-methoxyacetofenonu s 15,2 g thiomočoviny а к směsi se po malých dávkách přidá 27,7 g jodu. Po skončeném přidávání se reakční směs přes noc zahřívá na olejové lázni o teplotě 100 °C. Po ochlazení se k směsi přidá nejprve 50 ml methanolu a pak 400 až 500 ml vody, pevná hmota se rozmělní v třecí mace, suspenze se zfiltruje, pevný produkt se promyje vodou, malým množstvím ethylalkoholu a etheru, a pak se vysuší. ’
Získá se 27,7 g (83 95) shora uvedené sloučeniny, která se používá bez dalšího čištění jako výchozí materiál při shora popsané reakci.
Příklad 2
Ethylester 4d(2',5*-dlfenУoxyftetl)thiatml-2-oxшnové kyseliny
K roztoku 3 g 2-amino-4-(fyi-diaethux^enyl)thiazolu v suchém pyridinu se přikapou g rehylrstrrchltridu kyseliny štavelové ve 35 ml suchého pyridinu.
Po skončeném přidávání se směs 2,5 hodiny míchá, během kteréžto doby se průběh reakce sleduje chrtmmteogrtfí na tenké vrstvě.
Po ukončení reakce se směs vylije do vody s ledem, vyloučená sraženina se odfiltruje, prpmyje se vodou a vysuší se. Po přetarystalování z ethanolu a ze . srnmsi n-hexanu a chloroformu se získá 2,9 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 143 až 144 °C.
P ř í k 1 a d 3 .
Ethylester 4-(2'-pyrddyl)thtatol-2-oammové kyseliny ’
Roztok 1 g 2-tninnt4-42'-pplidyl)thitztlu ve 25 ml dieth^-esteru kyseliny šíavelové se 20 hodin zahřívá na 125 °C. Směs se ochladí, sraženina se oddiltruje a přeinstaluje se nejprve z ethanolu a pak ze smmsi hexanu a chloroformu. Získá se 0,5 g (64 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 141 až 144 °C.
Příklad 4
4-(2'-MethoxJl’eInl·)ehiazol-4ooxадová kyselina
Suspenze 2 g ethyl^te^ 4-(2*-melhoэlrfehyl)thi4oot-mooxодové kyseliny ve 30 ml 1 N hydroxidu sodného se za intenzivního míchání zahřívá až do vzniku čirého roztoku.
Okyselením 2 N kyselinou chlorovodíkovou se vyloučí sraženina, která se po ochlazení a . zředění vodou oddlltruje. Zbytek na filtru se dvafrát rozmíchá vždy se 100 ml vody, odfiltruje se a nakonec se .promyje ethanů em. Kyyelina se pak vyHetí překrystal ováním ze směsi dimethylforaamidu a ethanolu.
Získá se 1 g (55 95 teorie) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 195 až 197 °C.
Analogickým způsobem se získají sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu, odpovídající obecnému vzorci 1.
příklad číslo A «2 teplota tání (°C)
5 «оу H C2H5 209 až 211
6 <oy N—7 H C2H 5 226 až 228
7 ox°>- H C2H5 249 až 251
8 O2N~(OP . H C2H5 227 až 229
9 CH3o-(o^- H C2H5 164 až 165
10 O-<2l· H C2H5 207 až 209
1 1 (oV ΌΗ H °2«5 209 až 211
CH3O
H C2Hg 166 až 169
CH3O
Η Η 221 až 223
Η C2Hg 131 až 133
H C2Hg 133 až 136
H C2Hg 203 až 207
H C2Hg 230 až 233
HO
. 1/2 C2H5OH
HO
r2 R1 teplota tání (°C)
H H >200 (rozklad)
H H 214 až 217
H H 190 až 193
H c2H5 231 až 235
H H 211 až 215
H H 247 až 250
H C2H 5 164 až 168
H C2»5 167 až 170
H c2h5 189 až 195
H C2H5 210 až 213
H c2h5 141 až 144
příklad číslo r2 R1 teplota tání (°C)
ch3O
OH
CH3O
И C2H5 173 až 176
H C2H5 204 až 207
H H >220 (rozklad)
H H 158 až 161 (ethanolamoniová sůl)
H H 195 až 197 (ethanolamoniová sůl)
177 až 180 (ethanolamoniová sůl) >225 (rozklad)
H C2H5 139 až 140
H 179 až 181 (ethanolamoniová sůl)
160 až 162 (ethanolam0niová sůl)
H C2H5 184 až 185
R^ teplota tání (°C)
CH3CH202C-^O^-
CH3
H CH3 209 až 211
H n-butyl 175 až 177
H C2H5 185 až 187
H CH3 170 až 174
H H 186 až 190
(ethanolamoniová sůl)
147 až 150 (ethanolamoniová sůl)
230 až 233 (ethanolamoniová sůl)
H C2H5 167 až 170
H C2H5 212 až 215
215 až 219 (ethanolamoniová sůl)
207 až 206 (ethanolamoniová sůl)
1
příklad číslo A «2 «1 teplota tání (°C)
CHq
51 V hoh§>- H H 203 až 206 (ethanolamoniová sůl)
52 c2H5°-^O>- H C2H5 164 až 167
53 H H 167 až 176 (ethanolamoniová sůl)
54 H c2h5 220 až 223
55 C2HS°~— H H 195 až 197 (ethanolemoniová sůl)
56 Ύ)~ H H 197 až 199 (ethanolamoniové sůl)
57 Y -COOH H 204 až 207 (ethanolamoová sůl)
58 -CH3 H 188 až 190 (ethanolamoniová sůl)
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických preparátů obsahujících účinné látky podle vynálezu.
Tablety složení:
a) účinná látka podle vynálezu kyselina stearové hroznový cukr
0,100 g
0,010 g
1,890 g
2,000 g
b) účinné látka podle vynálezu kyselina stearové hroznový cukr
0,200 g
0,020 g ,780 g
2,000 g
Jednotlivé složky se obvyklým způsobem zpracují na tablety o shora uvedeném složení.
Mast složení:
g/100 g masti účinná látka podle vynálezu 2,000 dýmavá kyselina chlorovodíková 0,011 pyrosiřičitan sodný 0,050 směs stejných dílů cetylalkoholu a stearylalkoholu 20,000 bílá vazelína 5,000 umělý bergamotový olej 0,075 destilovaná voda do 100,000
Shora uvedené složky se obvyklým způsobem zpracují na mast.
Inhalační aerosol složení:
účinná látka podle vynálezu 1,00 dílu sójový lecithin 0,20 dílu hnací plyn (Frigen 11, 12 a 14) do 100,00 dílů
Prostředkem se s výhodou plní aerosolové zásobníky s dávkovači® ventilem. Dávkovači ventil se upravil je tak, aby se při jednom stisknutí uvolnila dávka 5 až 20 mg účinné látky. Pro vyšší dávkování ve výše uvedeném rozmezí se používá prostředků s vyšším obsahem účinné látky.
Ampule (injekční roztoky) složení:
účinná látka podle vynálezu pyrosiřičitan sodný dvojsodné sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny chlorid sodný redestilovaná vody
50,0 hmot. 1,0 hmot. dílu dílu
0,5 hmot. dílu
8,5 hmot. dílu
do 1 000,0 hmot. dílů
Účinná látka se spolu s pomocnými látkami rozpustí v dostačujícím množství vody a přídavkem další vody se roztok upraví na žádanou koncentraci. Výsledný roztok se zfiltruje a za aseptických podmínek se jím plní ampule o objemu 1 ml. Ampule se pak sterilizují a uzavřou. Každá ampule obsahuje 50 mg účinné látky.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby nových 4-substituovaných thiazol-2-oxamových kyselin obecného vzorce I
    R
    NH—CO—COOR*| (I) ve kterém
    Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu a A znamená pyridylový zbytek, benzodioxanylový zbytek nebo zbytek vzorce «5 kde každý ze symbolů Rp R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylovou skupinu, atom halogenu, karboxymethylovou skupinu, karbóxyethylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, nistroskupinu nebo kyanoskupinu, nebo jeden ze zbytků Rj, R^ a R^ představuje morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, hydroxypiperidinoskupinu nebo fenylovou skupinu, a jejich solí, vyznačující se tím, že se 2-aminothiazol obecného vzorce II (II) r2 ve kterém
    R2 a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s alkylesterhalogenidem nebo dialkylesterem kyseliny Šiavelové, v nichž alkylová Část obsahuje vždy 1 až 4 atomy uhlíku, načež se popřípadě takto vzniklý ester zmýdelní a získaná kyselina se popřípadě převede na sůl.
CS794390A 1978-06-27 1979-06-26 Method of making the new 4-substituted thiazol-2-exan acids CS208114B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782828091 DE2828091A1 (de) 1978-06-27 1978-06-27 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208114B2 true CS208114B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=6042852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794390A CS208114B2 (en) 1978-06-27 1979-06-26 Method of making the new 4-substituted thiazol-2-exan acids

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4238496A (cs)
JP (1) JPS557290A (cs)
AT (1) AT373884B (cs)
AU (1) AU525312B2 (cs)
BE (1) BE877293A (cs)
BG (1) BG30324A3 (cs)
CA (1) CA1246071A (cs)
CH (1) CH644370A5 (cs)
CS (1) CS208114B2 (cs)
DD (1) DD144542A5 (cs)
DE (1) DE2828091A1 (cs)
DK (1) DK147940C (cs)
ES (1) ES481917A1 (cs)
FI (1) FI69456C (cs)
FR (1) FR2429787A1 (cs)
GB (1) GB2023580B (cs)
GR (1) GR69231B (cs)
HK (1) HK66285A (cs)
HU (1) HU178996B (cs)
IE (1) IE48357B1 (cs)
IL (1) IL57659A0 (cs)
IT (1) IT1120443B (cs)
LU (1) LU81424A1 (cs)
MY (1) MY8600653A (cs)
NL (1) NL7904957A (cs)
NO (1) NO151500C (cs)
NZ (1) NZ190842A (cs)
PH (1) PH17226A (cs)
PL (1) PL117333B1 (cs)
PT (1) PT69822A (cs)
RO (1) RO77553A (cs)
SE (1) SE446182B (cs)
SG (1) SG61985G (cs)
SU (1) SU791237A3 (cs)
YU (1) YU41645B (cs)
ZA (1) ZA793176B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4321372A (en) * 1980-06-16 1982-03-23 Pfizer Inc. Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides
DE3027528A1 (de) * 1980-07-19 1982-02-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Ueberbrueckte thiazolyloxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3027527A1 (de) 1980-07-19 1982-02-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
FR2494272A1 (fr) * 1980-11-19 1982-05-21 Fabre Sa Pierre Derives de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitues en position 4 par un radical thienyle ou furyle, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3135250A1 (de) * 1981-09-05 1983-03-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4788198A (en) * 1983-09-01 1988-11-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
ATE38224T1 (de) * 1983-09-01 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Ltd Diazin-ethenylphenyloxamidsaeuren und deren ester und salze.
US4681884A (en) * 1983-09-01 1987-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
IT1204959B (it) * 1987-03-25 1989-03-10 Zambon Farmaceutici Spa Composti dotati di attivita' antiallergica
IT1204960B (it) * 1987-03-25 1989-03-10 Zambon Farmaceutici Spa Composti dotati di attivita' antiallergica
DE3807232A1 (de) * 1988-03-05 1989-09-14 Bayer Ag Substituierte acrylsaeureester
JPH0667836B2 (ja) * 1989-03-01 1994-08-31 東洋紡績株式会社 アミド系化合物からなる抗アレルギー剤
FR2671552B1 (fr) * 1991-01-15 1993-05-07 Pf Medicament Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle.
DE69821132T2 (de) * 1997-10-27 2004-10-21 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-thiazole als adenosine a3 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma, allergien und diabetes

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1062245B (de) * 1957-10-17 1959-07-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-pyridyl-(2')-thiazol und seinen Salzen
FR1526074A (fr) * 1967-03-22 1968-05-24 Rech S Ind S O R I Soc D Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation
BE795907A (fr) * 1972-02-25 1973-06-18 Luso Farmaco Inst 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation
US3966965A (en) * 1973-03-23 1976-06-29 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4054666A (en) * 1973-03-23 1977-10-18 American Home Products Corporation Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives
FR2429210A1 (fr) * 1978-06-19 1980-01-18 Fabre Sa Pierre Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme

Also Published As

Publication number Publication date
CA1246071A (en) 1988-12-06
GB2023580B (en) 1982-08-25
YU149779A (en) 1982-10-31
FR2429787A1 (fr) 1980-01-25
BE877293A (fr) 1979-12-27
HU178996B (en) 1982-07-28
IE48357B1 (en) 1984-12-26
PH17226A (en) 1984-07-03
DK147940C (da) 1985-09-02
PL117333B1 (en) 1981-07-31
IL57659A0 (en) 1979-10-31
SG61985G (en) 1986-05-02
DE2828091C2 (cs) 1988-05-26
IT7949533A0 (it) 1979-06-25
PT69822A (de) 1979-07-01
ZA793176B (en) 1981-03-25
GB2023580A (en) 1980-01-03
US4238496A (en) 1980-12-09
AU525312B2 (en) 1982-10-28
BG30324A3 (en) 1981-05-15
NO792139L (no) 1979-12-28
JPS557290A (en) 1980-01-19
SU791237A3 (ru) 1980-12-23
FI69456C (fi) 1986-02-10
LU81424A1 (de) 1980-07-21
JPS6356225B2 (cs) 1988-11-07
DK269879A (da) 1979-12-28
RO77553A (ro) 1982-02-01
HK66285A (en) 1985-09-13
SE446182B (sv) 1986-08-18
DE2828091A1 (de) 1980-01-10
NL7904957A (nl) 1980-01-02
FR2429787B1 (cs) 1982-12-31
NZ190842A (en) 1981-01-23
AU4839779A (en) 1980-01-03
DK147940B (da) 1985-01-14
NO151500B (no) 1985-01-07
ATA431879A (de) 1983-07-15
IE791200L (en) 1979-12-27
CH644370A5 (de) 1984-07-31
MY8600653A (en) 1986-12-31
PL216608A1 (cs) 1980-03-24
YU41645B (en) 1987-12-31
GR69231B (cs) 1982-05-10
AT373884B (de) 1984-02-27
FI69456B (fi) 1985-10-31
IT1120443B (it) 1986-03-26
FI792006A (fi) 1979-12-28
DD144542A5 (de) 1980-10-22
NO151500C (no) 1985-04-24
ES481917A1 (es) 1980-02-16
SE7905608L (sv) 1979-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100371297B1 (ko) 치환된티아졸리딘디온유도체
CS208114B2 (en) Method of making the new 4-substituted thiazol-2-exan acids
US4581363A (en) Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic compositions containing the same
EP0984934B1 (en) Novel orally active iron (iii) chelators
US4735950A (en) Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same
NL7909024A (nl) 1,4-dihydropyridinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.
KR100608416B1 (ko) 2-(ｎ-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체
CZ279917B6 (cs) Thiazolidinové sloučeniny obsahující chinonovou skupinu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
CZ284238B6 (cs) Substituované beta-diketony, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
US3467715A (en) 2,4-diloweralkanoyl phloroglucinol derivatives
US3883546A (en) S-heterocyclic derivatives of phosphine or phosphite gold mercaptides
JPS60104084A (ja) ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体
NL7906339A (nl) Hydroxyalkaanzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
KR820001995B1 (ko) 4-치환티아졸-2-옥삼산의 제조방법
US3766245A (en) 3,5-dialkoxyalkoxy-4-substituted benzoic acid esters
US4820837A (en) 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters
RU2068415C1 (ru) 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения
KR970003126B1 (ko) 디티올란 유도체
US4427683A (en) Antiinflammatory 2&#39;-pyridyl-1&#39;-oxide carbothiolate and carbodithioate compounds
US3947565A (en) Anti-arthritic compositions comprising s-heterocyclic derivatives of phosphine or phosphite gold mercaptides and methods of producing anti-arthritic activity
IL43667A (en) 2,7 bis-dialkylaminoalkyl esters and ethers of 9-benzylidenefluorene
JP2003505357A (ja) ビス第４アンモニウム塩の前駆体及び駆虫活性をもつプロドラッグとしてのその応用
HUT68502A (en) 1-(4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-isothiosemicarbazide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and their preparations
KR820000097B1 (ko) 피리도[2,1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법