JPS588061A - 新規なベンゾイル―フェニル―ピペラジン誘導体、該誘導体を含有する免疫療法剤および該誘導体の製法 - Google Patents
新規なベンゾイル―フェニル―ピペラジン誘導体、該誘導体を含有する免疫療法剤および該誘導体の製法Info
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- JPS588061A JPS588061A JP57110936A JP11093682A JPS588061A JP S588061 A JPS588061 A JP S588061A JP 57110936 A JP57110936 A JP 57110936A JP 11093682 A JP11093682 A JP 11093682A JP S588061 A JPS588061 A JP S588061A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な工業製品としてのベンゾイル−フェニル
−ピペリジン類に属する誘導体、すなわち後記の一般式
Ｉで示される２−ピペリジノベンゾフェノンの誘導体に
関する′。本発明はまた該誘導体の製法および治療にお
ける応用、特に免疫興奮（刺激）薬および免疫アジュバ
ント（抗原補強剤）に関する。若干数のベンゾイル−フ
ェニル−ピペリジン誘導体（後記の一般式■と合致しな
い）がすでに文献に記載されたことは知られている。
−ピペリジン類に属する誘導体、すなわち後記の一般式
Ｉで示される２−ピペリジノベンゾフェノンの誘導体に
関する′。本発明はまた該誘導体の製法および治療にお
ける応用、特に免疫興奮（刺激）薬および免疫アジュバ
ント（抗原補強剤）に関する。若干数のベンゾイル−フ
ェニル−ピペリジン誘導体（後記の一般式■と合致しな
い）がすでに文献に記載されたことは知られている。
特に、フランス特許第１３７５３１３０号および第１４
０３９３９号明細書にはベンゾジアゼピンの製剤の合成
における中間生成物として〔２−（ピペリジニル）−フ
ェニル）−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−メタ
ノンが開示されている。
０３９３９号明細書にはベンゾジアゼピンの製剤の合成
における中間生成物として〔２−（ピペリジニル）−フ
ェニル）−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−メタ
ノンが開示されている。
フランス特許第１３５０３２５号明細書にはベンゾジア
ゼピンの製剤の合成における中間生成物として〔２−ア
ミノ−５−（１−ピペリジニル）−フェニル）−フェニ
ル）−（フェニル）−１りノンが開示されている。フラ
ンス特許第７４２５０７０（公表番号２２３８４８０
＋および第７４２５７３５（公表番号２２３８４８３）
には〔３−アミノ−４−（１−ピペリジニル）−フェニ
ル）−（フェニル）−メタノンおよび〔３−ニトロ−４
−（１−ピペリジニル）−フェニル］−（フェニル）−
メタノンが開示され、それらを肝臓のミクロソーム酵素
阻害剤および解熱剤として推奨している。
ゼピンの製剤の合成における中間生成物として〔２−ア
ミノ−５−（１−ピペリジニル）−フェニル）−フェニ
ル）−（フェニル）−１りノンが開示されている。フラ
ンス特許第７４２５０７０（公表番号２２３８４８０
＋および第７４２５７３５（公表番号２２３８４８３）
には〔３−アミノ−４−（１−ピペリジニル）−フェニ
ル）−（フェニル）−メタノンおよび〔３−ニトロ−４
−（１−ピペリジニル）−フェニル］−（フェニル）−
メタノンが開示され、それらを肝臓のミクロソーム酵素
阻害剤および解熱剤として推奨している。
また、ＬｏｕｄｏｎらによるＪ 、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
。
。
１９５４、Ｐ１１３４−１１３７の論文には〔３，５−
ジニトロ−２−（１−ピペリジニル）−フェニル〕−（
フェニル）−メタノンが開示されている。
ジニトロ−２−（１−ピペリジニル）−フェニル〕−（
フェニル）−メタノンが開示されている。
さて、この度驚くべきことに、従来の公知生成物とは構
造的に異なる新規なベンゾイル−フェニル−ピペリジン
誘導体がそれらの免疫学的な特性のために治療において
特に興味深いことが見い出された。本発明によれば、 １）一般式： （式中、亀ｅＲ１およびＲ３は同一または異なり、それ
ぞれ水素原子、水酸基、ＣＦ畠、）・ロゲン、低級アル
キル基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ４は水素原
子、／・ロゲン、ＮＯ，＆ＮＲ’Ｒ’基（Ｒ＝とＲ’は
同一または異なり、水素原子、低級アルキル基またはＧ
ｏ、Ｒ基（Ｒは低級アルキル基ま九はベンジル基を表わ
す）を表わす’）ｔ’ｔｅｈＬ、、ＲｓとＲ６は同一ま
たは異な９、それぞれ水素原子、低級アルキル基、ＯＨ
基、フェニル基またはベンジル基を表わす、） で示される２−ピペリジノベンゾフェノン、および １１）その酸付加塩 から成る群から選択されることを特徴とする、新規なベ
ンゾイル−フェニル−ピペリジン誘導体が推奨きれる。
造的に異なる新規なベンゾイル−フェニル−ピペリジン
誘導体がそれらの免疫学的な特性のために治療において
特に興味深いことが見い出された。本発明によれば、 １）一般式： （式中、亀ｅＲ１およびＲ３は同一または異なり、それ
ぞれ水素原子、水酸基、ＣＦ畠、）・ロゲン、低級アル
キル基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ４は水素原
子、／・ロゲン、ＮＯ，＆ＮＲ’Ｒ’基（Ｒ＝とＲ’は
同一または異なり、水素原子、低級アルキル基またはＧ
ｏ、Ｒ基（Ｒは低級アルキル基ま九はベンジル基を表わ
す）を表わす’）ｔ’ｔｅｈＬ、、ＲｓとＲ６は同一ま
たは異な９、それぞれ水素原子、低級アルキル基、ＯＨ
基、フェニル基またはベンジル基を表わす、） で示される２−ピペリジノベンゾフェノン、および １１）その酸付加塩 から成る群から選択されることを特徴とする、新規なベ
ンゾイル−フェニル−ピペリジン誘導体が推奨きれる。
低級アルキル基および低級アルコキシ基は本明細書中で
は１〜４個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖の炭
化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第６級ブチル基、
訃よびメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、インブチロキシ、第３級ブチロ
キシ基を意味するものとする。
は１〜４個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖の炭
化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第６級ブチル基、
訃よびメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、インブチロキシ、第３級ブチロ
キシ基を意味するものとする。
同じく、ハロゲン原子は塩素、臭素またはフッ素原子を
意味するものとする。
意味するものとする。
同じく、酸付加塩は一般′式Ｉの遊離塩基と無機酸また
は有機酸との反応によって得られる付加塩を意味するも
のとする。この目的に適合した酸としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、
シュウ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、安息香
酸、コハク酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸が挙げられる。
は有機酸との反応によって得られる付加塩を意味するも
のとする。この目的に適合した酸としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、
シュウ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、安息香
酸、コハク酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸が挙げられる。
本発明による一般式■の化合物中で、最も有益な生成物
は後記の一般式Ｉ′およびＩＩ’によって示される生成
物、すなわち ａ）一般式： （式中、ＲＩ ｔ Ｒ２およびＲｓ Ｆｉ同一ま友は異
なり、−１ＬぞれＨ，Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ、ＯＨ，ＣＦ３
、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは０１〜ｃ４ アルコキシ
を表わしＲ＃は同一または異な抄、それぞれＨ，Ｃ，〜
Ｃ４アルキルまたはＣｏ、Ｒ（Ｒ＃ｉＧｔ〜Ｃ４アルキ
ルまたはベンジル）を表わす〕を表わし、Ｒ１とＲ。
は後記の一般式Ｉ′およびＩＩ’によって示される生成
物、すなわち ａ）一般式： （式中、ＲＩ ｔ Ｒ２およびＲｓ Ｆｉ同一ま友は異
なり、−１ＬぞれＨ，Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ、ＯＨ，ＣＦ３
、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは０１〜ｃ４ アルコキシ
を表わしＲ＃は同一または異な抄、それぞれＨ，Ｃ，〜
Ｃ４アルキルまたはＣｏ、Ｒ（Ｒ＃ｉＧｔ〜Ｃ４アルキ
ルまたはベンジル）を表わす〕を表わし、Ｒ１とＲ。
は同一または異なり、それぞれＨ，０１〜Ｃ４アルキル
、ｏＨ，ｃａＨｓまたはＣ５ＨｓＣＨ１を表わす）で示
される２−ピペリジノベンゾフェノン、およびその酸付
加塩、並びに ｂ）一般式： （式中、Ｒ１ｓ Ｒ２およびＲ３は 同一ま九は異なり
、それぞれＨ−Ｆ ｍ Ｏｌ −Ｂ ｒ ｅ ＯＨ−Ｏ
Ｆ 富ｅＣ鳳〜Ｃ４アルキルまたは０１〜Ｃ４アルコ中
シヲ表わし、Ｒ＃４はＨ，Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ、ＮＯ，また
はＮＲ′Ｒ−（Ｒ′とＲ′は上に定義したとお抄である
）を表わし、Ｒ１とＲ６は同一または興なり、それぞれ
Ｈ，Ｃ，〜ａ４アルキル、ＯＨ，Ｃ，Ｈ，ｔたはＧ、
Ｈ，ＯＨ，を表わし、かつＲ１＃ Ｒ１ｔ Ｒ１＊ Ｒ
Ｓ ｅＲ，およびＲ６け次の２つの条件内および０、す
なわち条件（Ａ）：Ｒｓ 、 Ｒ鵞、 Ｒｓ 、 Ｒ（
−Ｒｓおよび。
、ｏＨ，ｃａＨｓまたはＣ５ＨｓＣＨ１を表わす）で示
される２−ピペリジノベンゾフェノン、およびその酸付
加塩、並びに ｂ）一般式： （式中、Ｒ１ｓ Ｒ２およびＲ３は 同一ま九は異なり
、それぞれＨ−Ｆ ｍ Ｏｌ −Ｂ ｒ ｅ ＯＨ−Ｏ
Ｆ 富ｅＣ鳳〜Ｃ４アルキルまたは０１〜Ｃ４アルコ中
シヲ表わし、Ｒ＃４はＨ，Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ、ＮＯ，また
はＮＲ′Ｒ−（Ｒ′とＲ′は上に定義したとお抄である
）を表わし、Ｒ１とＲ６は同一または興なり、それぞれ
Ｈ，Ｃ，〜ａ４アルキル、ＯＨ，Ｃ，Ｈ，ｔたはＧ、
Ｈ，ＯＨ，を表わし、かつＲ１＃ Ｒ１ｔ Ｒ１＊ Ｒ
Ｓ ｅＲ，およびＲ６け次の２つの条件内および０、す
なわち条件（Ａ）：Ｒｓ 、 Ｒ鵞、 Ｒｓ 、 Ｒ（
−Ｒｓおよび。
Ｒ６の中の少なくとも１つが水素と異なる、条件＠：
Ｒ１−Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒｓ ＝Ｒ，＝ｌ（のと＊Ｒ’４は
ＮＯ，と異なる、の中の少なくとも１つの条件に従うよ
うな基である） で示される２−ピペリジノベンゾフェノン、およびその
酸付加塩である。
Ｒ１−Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒｓ ＝Ｒ，＝ｌ（のと＊Ｒ’４は
ＮＯ，と異なる、の中の少なくとも１つの条件に従うよ
うな基である） で示される２−ピペリジノベンゾフェノン、およびその
酸付加塩である。
上に挙けた一般式ｌの興味深い生成物の中で、好ましい
化合物はＲ４がＮＯ，と異なり、かつ有利にはＮＨ，基
を表わすときの化合物で″ある。事実１少ない投与量で
は一般式■（式中、Ｒａ−Ｎｏｗ）のニトロ誘導体は免
疫興奮剤効果を有するが、骸誘導体は多い投与量では望
ましくない細胞毒効果を示すことが観察された。他方、
一般式Ｉ（式中、Ｒ４はＮＯ，とは異な抄、有利には＃
ＫＮＨ鵞基を表わす）の化合物はそのような細胞毒効果
を有しないことが実験で観察された。
化合物はＲ４がＮＯ，と異なり、かつ有利にはＮＨ，基
を表わすときの化合物で″ある。事実１少ない投与量で
は一般式■（式中、Ｒａ−Ｎｏｗ）のニトロ誘導体は免
疫興奮剤効果を有するが、骸誘導体は多い投与量では望
ましくない細胞毒効果を示すことが観察された。他方、
一般式Ｉ（式中、Ｒ４はＮＯ，とは異な抄、有利には＃
ＫＮＨ鵞基を表わす）の化合物はそのような細胞毒効果
を有しないことが実験で観察された。
一般式■の化合物はそれ自体公知の方法に従って通常の
反応機構の応用によって製造され得る。
反応機構の応用によって製造され得る。
本発明によ秒推奨される方法は、
Ｉ）一般式：
〔式中、Ｒ１，Ｒ，およびＲ，は上に定義された止おり
であり、Ｘはハロゲン原子（高収量を得るには好ましく
はＣ１またはＦ）を表わす〕で示される２−ハロゲン−
５−ニトローベンゾフ二ノンを一般式： （式中、Ｒ５とＲ・ は上に定義したとおりである） で示される置換されていてもよいピペリジンと反応させ
て一般式： で示される化合物を得、 ｉｉ）必要ならば、こうして得られる化合物をニトロ基
のアミノ基への還元反応に付して一般式！（式中、Ｒ４
＝ ＮＨｔ ）のアミノ銹導体を得、次いで必要ならば
前記の誘導体を脱アミン、アルキル化またはアミノ基の
ハロゲン基への転化反応に付す、 段階から成る。
であり、Ｘはハロゲン原子（高収量を得るには好ましく
はＣ１またはＦ）を表わす〕で示される２−ハロゲン−
５−ニトローベンゾフ二ノンを一般式： （式中、Ｒ５とＲ・ は上に定義したとおりである） で示される置換されていてもよいピペリジンと反応させ
て一般式： で示される化合物を得、 ｉｉ）必要ならば、こうして得られる化合物をニトロ基
のアミノ基への還元反応に付して一般式！（式中、Ｒ４
＝ ＮＨｔ ）のアミノ銹導体を得、次いで必要ならば
前記の誘導体を脱アミン、アルキル化またはアミノ基の
ハロゲン基への転化反応に付す、 段階から成る。
２−ハロゲノ−５−＝ニトロベンゾフェノン■とピペリ
ジン璽との反応は好ましくは有機溶媒、例えば炭化水素
（％に芳香族炭化水素）、エーテルおよびアルコール中
で、無機塩基または有機塩基の存在下で行なわれる。実
際に、１０１モルは璽の少なくとも１．１モルと、１５
℃と反応媒体の還流温度との間の＠度で反応せしめられ
る。
ジン璽との反応は好ましくは有機溶媒、例えば炭化水素
（％に芳香族炭化水素）、エーテルおよびアルコール中
で、無機塩基または有機塩基の存在下で行なわれる。実
際に、１０１モルは璽の少なくとも１．１モルと、１５
℃と反応媒体の還流温度との間の＠度で反応せしめられ
る。
ニトロ基の還元は有機溶媒、好ましくはエタノール中で
鉄および濃塩酸（ＨＣｌ、５Ｎ〜１２Ｎ）の存在下、か
つ１５℃と溶媒の沸点との閣の温度で行なわれる。
鉄および濃塩酸（ＨＣｌ、５Ｎ〜１２Ｎ）の存在下、か
つ１５℃と溶媒の沸点との閣の温度で行なわれる。
脱ア叡ｌ仏アｒノ蒼Ｏクア２化〉ノ知で鯛Ｏ喜在下、−
２０℃と＋２０℃の間の温度、好ましくは０℃でのジア
ゾニウム基の水素原子による置換によって達成される。
２０℃と＋２０℃の間の温度、好ましくは０℃でのジア
ゾニウム基の水素原子による置換によって達成される。
ジアゾニウム基はまたサンドマイヤー（Ｓａｎｄ−１１
６ｙ６ｒ）反応の条件下で塩素または臭素原子によって
置換されてもよい。
６ｙ６ｒ）反応の条件下で塩素または臭素原子によって
置換されてもよい。
７ｔ／基の７ミ）’化（ａｍｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）
＃ｉ有機ｆＩＩ＃＆、好ましくは芳香族炭化水素、例
えばトルエン中で、無機塩基、例えばｘｌｃｏ、 ＯＩ
在下で、０℃と溶媒の沸点との間の温度、好ましくは室
温（１５〜２０℃）での一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４＝Ｎ
Ｈ，） の化合物とアルキルまたはペンジルクロロホ
ルミエートとの反応によって達成される。
＃ｉ有機ｆＩＩ＃＆、好ましくは芳香族炭化水素、例
えばトルエン中で、無機塩基、例えばｘｌｃｏ、 ＯＩ
在下で、０℃と溶媒の沸点との間の温度、好ましくは室
温（１５〜２０℃）での一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４＝Ｎ
Ｈ，） の化合物とアルキルまたはペンジルクロロホ
ルミエートとの反応によって達成される。
アミノ基のアルキル化はハロゲン化アルキルとの反応ま
たはメチル化の場合におけるエシュヴアイラー＆クラー
ク（Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ −ｃｌａｒｋ）反応によっ
て達成され得る。
たはメチル化の場合におけるエシュヴアイラー＆クラー
ク（Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ −ｃｌａｒｋ）反応によっ
て達成され得る。
後記の表Ｉは非限定的な例として上述した方法に従って
製造された一般式Ｉで示される若干数の化合物を示すも
のである。
製造された一般式Ｉで示される若干数の化合物を示すも
のである。
最後に、本発明は生理学的に受容できる賦形剤と共に、
免疫興奮薬および免疫アジュバント（抗原補強剤）活性
成分として一般式Ｉで示される化合物の少なくとも１つ
またはその無毒性酸付加塩の少なくとも１つを含有する
ことを特徴とする治療用組成物Ｋｌｌする。
免疫興奮薬および免疫アジュバント（抗原補強剤）活性
成分として一般式Ｉで示される化合物の少なくとも１つ
またはその無毒性酸付加塩の少なくとも１つを含有する
ことを特徴とする治療用組成物Ｋｌｌする。
本発明の他の利点および特徴は、限定のためではなく例
示のために記載された次の製造例を読むことによってさ
らに容易に理解される、：ｃあろう。
示のために記載された次の製造例を読むことによってさ
らに容易に理解される、：ｃあろう。
製造例ｒ
（２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−５−二トロ
フェニル）−（４−クロロフェニル）−メタノン （例１．コード番号３９９） ２．４’−シクロロー５−二トロペンゾフエノン０．０
７モル（２Ｑ、７Ｐ）、４−メチル−ピペリジン０．１
モル＜１１４ゴンおよびに冨ＣＯ５１０Ｆ−の混合物を
無水エタノール１０〇−中で還流しながら３時間加熱す
る。反応媒体を冷却し友後、得られる沈殿を濾過し、水
で洗浄し、乾燥し、次いでエタノールから再結晶する。
フェニル）−（４−クロロフェニル）−メタノン （例１．コード番号３９９） ２．４’−シクロロー５−二トロペンゾフエノン０．０
７モル（２Ｑ、７Ｐ）、４−メチル−ピペリジン０．１
モル＜１１４ゴンおよびに冨ＣＯ５１０Ｆ−の混合物を
無水エタノール１０〇−中で還流しながら３時間加熱す
る。反応媒体を冷却し友後、得られる沈殿を濾過し、水
で洗浄し、乾燥し、次いでエタノールから再結晶する。
このようＫして所望生成物１８Ｐ（収率＝７ｔ７’ｌＧ
）が得られる。
）が得られる。
融点１６６℃。
製造例Ｉ
（２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−５−ア建ノ
フエ二ル）−（４−クロロフェニル）−メタノン （例２．コード番号４４２） 上の製造例！に従って得られた生成物０．０２モル（７
，２５’）、鉄粉０．２モル（１ｔ２Ｐ）。
フエ二ル）−（４−クロロフェニル）−メタノン （例２．コード番号４４２） 上の製造例！に従って得られた生成物０．０２モル（７
，２５’）、鉄粉０．２モル（１ｔ２Ｐ）。
（９０：１０）Ｖ／Ｖエタノール−水混合物８〇−およ
び１ＯＮ塩酸４−の混合物を２時間還流に付す。冷却後
、反応媒体を濾過し、濾液を１ＯＮ塩酸で処理し、溶媒
を蒸発させ、このようにして得られる固体生成物を酢酸
エチルで洗い、次いで酢酸エチル中で懸濁液とする。こ
の懸濁液を重炭酸ナトリウムで処理し、有機相を水で洗
い、次いで乾燥、蒸発させる。固体生成物６．９？が得
られ、これはヘキサンから再結した後、所望生成物２．
９１（収率＝４４％）を与える。融点８９℃。
び１ＯＮ塩酸４−の混合物を２時間還流に付す。冷却後
、反応媒体を濾過し、濾液を１ＯＮ塩酸で処理し、溶媒
を蒸発させ、このようにして得られる固体生成物を酢酸
エチルで洗い、次いで酢酸エチル中で懸濁液とする。こ
の懸濁液を重炭酸ナトリウムで処理し、有機相を水で洗
い、次いで乾燥、蒸発させる。固体生成物６．９？が得
られ、これはヘキサンから再結した後、所望生成物２．
９１（収率＝４４％）を与える。融点８９℃。
分析
ＣＤＣｌ３中で８ＱＭＨ２で行なわれた例２の生成物の
ＮＭＲスペクトルにおいて、次の化学的変位（Ｃｈ ｅ
ｍ ｌ Ｏａ ｌ ｄ ｉＳ ｐ １ ａ Ｑ ８
ｍ ｅ ｎ ｊ ） カ観察すれた（Ｐで表示）。
ＮＭＲスペクトルにおいて、次の化学的変位（Ｃｈ ｅ
ｍ ｌ Ｏａ ｌ ｄ ｉＳ ｐ １ ａ Ｑ ８
ｍ ｅ ｎ ｊ ） カ観察すれた（Ｐで表示）。
０．７０（強度＝５）、ｔ３７（強度＝６）、２．５０
および２−８０（強度＝４）、３．５８（強度＝２）、
６．８０（強度＝６）、７．３５１？！び７．７０（強
度−４）。
および２−８０（強度＝４）、３．５８（強度＝２）、
６．８０（強度＝６）、７．３５１？！び７．７０（強
度−４）。
製造例■
［２−（４−メ枡ルー１−ピペリジニル）−５−（Ｎ−
エトキシカルボニル−アミノ）−フェニル：］−（］４
−クロロフェニル−メｐノン（例３．コード番号６１０
） 他の命名状：エチル［３−（４−クロロベンゾイル）−
４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−フェニルヨー
力元バメート 窒累雰囲気下で、製造例ＩＫ従って得られた生成物０．
０１モル（３，３５’ ）、Ｋ鵞Ｃ０５ｔ４）およびク
ロル蟻酸エチル０．１モル（１α８ Ｆ ） （Ｄ混合
物をトルエン中で室温で１５時間攪拌する。次いで反応
媒体を水で希釈する。水性相を酢酸エチルで抽出し、次
いで硫酸マグネシウム上で乾燥する。
エトキシカルボニル−アミノ）−フェニル：］−（］４
−クロロフェニル−メｐノン（例３．コード番号６１０
） 他の命名状：エチル［３−（４−クロロベンゾイル）−
４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−フェニルヨー
力元バメート 窒累雰囲気下で、製造例ＩＫ従って得られた生成物０．
０１モル（３，３５’ ）、Ｋ鵞Ｃ０５ｔ４）およびク
ロル蟻酸エチル０．１モル（１α８ Ｆ ） （Ｄ混合
物をトルエン中で室温で１５時間攪拌する。次いで反応
媒体を水で希釈する。水性相を酢酸エチルで抽出し、次
いで硫酸マグネシウム上で乾燥する。
次いで溶媒を蒸発させた後、ヘキサンから再結し、所望
生成物２．９５’（収率＝７２％ ）を得る。融点１３
２℃。
生成物２．９５’（収率＝７２％ ）を得る。融点１３
２℃。
製造例■
（２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−フェニルツ
ーフェニル−メタノン （例４．コード番号６１１） Ｃ２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−５−アミノ
フェニル〕−フェニルーメタノン（例２７の生成物、コ
ード番号５９２）０．０１モル（３ｔ）をエタノールに
溶かす。この混合物を０℃に冷却し、次いで硫酸１（ｌ
ｌｅｇおよび亜硝酸ナトリウム０４０２モル（１４Ｐ）
を連続的に添加する。
ーフェニル−メタノン （例４．コード番号６１１） Ｃ２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−５−アミノ
フェニル〕−フェニルーメタノン（例２７の生成物、コ
ード番号５９２）０．０１モル（３ｔ）をエタノールに
溶かす。この混合物を０℃に冷却し、次いで硫酸１（ｌ
ｌｅｇおよび亜硝酸ナトリウム０４０２モル（１４Ｐ）
を連続的に添加する。
この混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温（１５〜
２０℃）Ｋ戻す。次いで活性化された銅０．６５ｆを添
加し、反応媒体を５０℃に１時間加熱する。加水分解お
よび中和した後、塩化メチレンで抽出し、次いで水で洗
う。それを乾燥し、次いで溶媒を蒸発させる。エタノー
ルから再結スることＫより、所望生成物１？（収率＝３
７慢）が得られる。融点８２℃。
２０℃）Ｋ戻す。次いで活性化された銅０．６５ｆを添
加し、反応媒体を５０℃に１時間加熱する。加水分解お
よび中和した後、塩化メチレンで抽出し、次いで水で洗
う。それを乾燥し、次いで溶媒を蒸発させる。エタノー
ルから再結スることＫより、所望生成物１？（収率＝３
７慢）が得られる。融点８２℃。
製造例Ｖ
［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−５−ｉｆル
アミノ−フェニル）−（４−クロロフェニル）−メタノ
ン （例６．コード番号６１３） 製造例■（例２６）の方法に従って得られた生成物０．
０１モル（４，８ｇ−）と塩酸（５ＮＨＣ１）含有エタ
ノールとの混合物を５時間還流する。エタノールを蒸発
させ、得られた生成物を酢酸エチルで洗い、次いで加水
分解する。水酸化ナトリウムで処１した後、酢酸エチル
で抽出を行う。これを乾燥し、次いで溶媒を蒸発させる
。得られた生成物をシリカカラム（溶離剤：ヘキサン−
アセトン）上で精製する。所望生成物２．５１Ｐ（収率
＝７０−）が得られる。融点１７７℃。
アミノ−フェニル）−（４−クロロフェニル）−メタノ
ン （例６．コード番号６１３） 製造例■（例２６）の方法に従って得られた生成物０．
０１モル（４，８ｇ−）と塩酸（５ＮＨＣ１）含有エタ
ノールとの混合物を５時間還流する。エタノールを蒸発
させ、得られた生成物を酢酸エチルで洗い、次いで加水
分解する。水酸化ナトリウムで処１した後、酢酸エチル
で抽出を行う。これを乾燥し、次いで溶媒を蒸発させる
。得られた生成物をシリカカラム（溶離剤：ヘキサン−
アセトン）上で精製する。所望生成物２．５１Ｐ（収率
＝７０−）が得られる。融点１７７℃。
製造倒置
（２−（４−メチル−１−ピペリジニル−５−クロロフ
ェニル）−（４−クロロフェニル） −／タノン （例２２．コード番号６３３） 例２の生成物のジアゾニウムのテトラフルオロホウ酸塩
（上の製造例■の方法に従ってテトラフルオロホウ酸中
で亜硝酸ナトリウムと０℃で反応させることによって製
造される。）を得る０次いでこのジアゾニウムα０２モ
ル（８，６Ｐ）を−滴ずつ、塩化第二鋼２．７５ＰをＤ
ＭＳＯに溶かした溶液に加える。この混合幣を３０分間
攪拌し、濾過し、次いで酢酸エチルで抽出する。それを
乾燥させ、溶媒を蒸発させる。〔所望生成物と共に１例
２１の生成物が生成する（コード番号６３４゜融点６９
℃）〕。蒸蒸発源をシリカカラム（溶離剤：ベンゼン）
上で精製した後、所望生成物３？（収率＝４０％）が得
られる。融点１０９℃。
ェニル）−（４−クロロフェニル） −／タノン （例２２．コード番号６３３） 例２の生成物のジアゾニウムのテトラフルオロホウ酸塩
（上の製造例■の方法に従ってテトラフルオロホウ酸中
で亜硝酸ナトリウムと０℃で反応させることによって製
造される。）を得る０次いでこのジアゾニウムα０２モ
ル（８，６Ｐ）を−滴ずつ、塩化第二鋼２．７５ＰをＤ
ＭＳＯに溶かした溶液に加える。この混合幣を３０分間
攪拌し、濾過し、次いで酢酸エチルで抽出する。それを
乾燥させ、溶媒を蒸発させる。〔所望生成物と共に１例
２１の生成物が生成する（コード番号６３４゜融点６９
℃）〕。蒸蒸発源をシリカカラム（溶離剤：ベンゼン）
上で精製した後、所望生成物３？（収率＝４０％）が得
られる。融点１０９℃。
製造例■
Ｃ２−＜４−メチル−１−ピペリジニル）−５−（Ｎ−
ベンジロキシカルボニル−アミノ）−フェニルｍ１−（
４−クロロフェニル） −Ｊｆｉ／ン（例２５） 他ノ命名法：ヘンジル（３−（４−クロロベンゾイル）
−４−（，４−メチル−１−ピペリジニル）−フェニル
〕−カルバメート 製造例璽において上記した方法によって１．例２の生成
物（製造例■に従って得られる）０．０２モル＜６．６
ｔ）およびクロル蟻酸ベンジル１７ｔから所望生成物６
．６ｆ（収率＝７１９６）が得られる。
ベンジロキシカルボニル−アミノ）−フェニルｍ１−（
４−クロロフェニル） −Ｊｆｉ／ン（例２５） 他ノ命名法：ヘンジル（３−（４−クロロベンゾイル）
−４−（，４−メチル−１−ピペリジニル）−フェニル
〕−カルバメート 製造例璽において上記した方法によって１．例２の生成
物（製造例■に従って得られる）０．０２モル＜６．６
ｔ）およびクロル蟻酸ベンジル１７ｔから所望生成物６
．６ｆ（収率＝７１９６）が得られる。
製造例■
Ｃ２−＜ ４−メチル−１−ピペリジニル）−５−（Ｎ
−ベンジ四キシカルボニルーＮ−メチル−アミノ）−フ
ェニル”１−（４−クロロフェニル）−メタノン（例２
６） ａｏ命名ａ−：ベンジルＣ３−（４−／ロロベン’／４
ル）−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−フェニ
ル） −Ｎ−メチル−カルバメート窒素謬囲気下、かっ
０℃で、水素化ナトリウム１０１２モル（１３Ｆ）およ
び飼２５０生威物備造例胃の方法に従って得られる）α
０１２毫ル（５，５Ｆ＞をＴ ＨＦ中テ３０ 分１１ｆ
ｉ拌ｔ！、 次？でＴＨＦＫ溶かし九ヨウ化メチル（１
１８モル（２６１）を−滴ずつ添加する。これを放置し
て肩囲温度（１５〜２０ｃ）に戻し、１５時岡攪拌しつ
づける０反応媒体を加水分解し九後、生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、次いで有機相を氷で洗う、乾燥後、Ｉ１１
／Ｉ＆を蒸発させ、所望生成物５１収率寓８５チ）を得
る。
−ベンジ四キシカルボニルーＮ−メチル−アミノ）−フ
ェニル”１−（４−クロロフェニル）−メタノン（例２
６） ａｏ命名ａ−：ベンジルＣ３−（４−／ロロベン’／４
ル）−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−フェニ
ル） −Ｎ−メチル−カルバメート窒素謬囲気下、かっ
０℃で、水素化ナトリウム１０１２モル（１３Ｆ）およ
び飼２５０生威物備造例胃の方法に従って得られる）α
０１２毫ル（５，５Ｆ＞をＴ ＨＦ中テ３０ 分１１ｆ
ｉ拌ｔ！、 次？でＴＨＦＫ溶かし九ヨウ化メチル（１
１８モル（２６１）を−滴ずつ添加する。これを放置し
て肩囲温度（１５〜２０ｃ）に戻し、１５時岡攪拌しつ
づける０反応媒体を加水分解し九後、生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、次いで有機相を氷で洗う、乾燥後、Ｉ１１
／Ｉ＆を蒸発させ、所望生成物５１収率寓８５チ）を得
る。
発明＠による一般式１０生成物＃ｉ愈疫興奮墓および免
疫アジユバント（抗原補強剤）として治療に有用である
。該生成物は特Ｋ（１）癌の免疫治療において、（ｉＤ
抗ウィルス性および抗感染性の耐性に対する興１薬とし
て、および（ｉ）自己免疫疾患←特にリウマチ様の多発
性関節炎）の治療において有用である。
疫アジユバント（抗原補強剤）として治療に有用である
。該生成物は特Ｋ（１）癌の免疫治療において、（ｉＤ
抗ウィルス性および抗感染性の耐性に対する興１薬とし
て、および（ｉ）自己免疫疾患←特にリウマチ様の多発
性関節炎）の治療において有用である。
本発明による生成物に関して行なわれ九試験は、特に、
■マウスのリンパ球の刺激および０毒性に関して以下に
要約されている。
■マウスのリンパ球の刺激および０毒性に関して以下に
要約されている。
（ト）マウスのリンパ球の刺激
近親交配マウス（ＤＢＡ／２）の肺臓から抽出したリン
パ球（５Ｘ １０’細胞／測定）を下記成分を含有する
培地（ＲＰＭ１１６４０）中でＣＯ雪５−を含む酸素雰
囲気下、６７℃で３６時間培養する。
パ球（５Ｘ １０’細胞／測定）を下記成分を含有する
培地（ＲＰＭ１１６４０）中でＣＯ雪５−を含む酸素雰
囲気下、６７℃で３６時間培養する。
０子うしくｆ”ｏｅｔ＆ｌ ｃａｌｒ）ｏ血清１０ｗ１
６（１００μｔ／測定） ０フイトヘムアグルチニン（ＰＨＡ）５μＹａｗｌおよ
びボウフウイード有紛裂促進剤（ＰｏｋｅｗｅｅａＭｉ
ｔｏｇｅｎ、ＰＷＭ）４０ｐＰ／ｖＩｔ ｏ割合ＯＬ／
クチンＯ溶液１０声ｔ Ｏ試験すべき物質 活性は、対照培地に関して、三重水嵩でマークし、たチ
ミジン２μｃｉ（すなわち７４Ｘ１０４ベクレル）を２
４時間かけて取込むことによって得られる放射能を測定
するととによ）評価される。
６（１００μｔ／測定） ０フイトヘムアグルチニン（ＰＨＡ）５μＹａｗｌおよ
びボウフウイード有紛裂促進剤（ＰｏｋｅｗｅｅａＭｉ
ｔｏｇｅｎ、ＰＷＭ）４０ｐＰ／ｖＩｔ ｏ割合ＯＬ／
クチンＯ溶液１０声ｔ Ｏ試験すべき物質 活性は、対照培地に関して、三重水嵩でマークし、たチ
ミジン２μｃｉ（すなわち７４Ｘ１０４ベクレル）を２
４時間かけて取込むことによって得られる放射能を測定
するととによ）評価される。
得られえ結果を下記の表Ｉに示す０表中、生成物の最適
濃度をμｔ／−で示す、符号中、−）−ｌ−および＋＋
＋は次の意味を表わす。
濃度をμｔ／−で示す、符号中、−）−ｌ−および＋＋
＋は次の意味を表わす。
＋ ： ０〜５０チの刺激
＋＋ ： ５０〜１００＊の刺激
＋＋＋：１００％より大きい刺激
■ 毒性（ＬＩ）−５０およびＬＤ−０）はＪ、Ｐｈａ
ｒｍ、 ＩＣｘｐ、 Ｔｈｅｒ、 ９６ ＊ ９９ （
１９４９）に記蛾された８、Ｔ、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｌ
の方法に従ってマウスに腹腔内投与する仁とによって測
定された。得られ九結果を下の表層に示す。
ｒｍ、 ＩＣｘｐ、 Ｔｈｅｒ、 ９６ ＊ ９９ （
１９４９）に記蛾された８、Ｔ、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｌ
の方法に従ってマウスに腹腔内投与する仁とによって測
定された。得られ九結果を下の表層に示す。
さらに、例２の生成物（コード番号４４２）は、Ｐ、Ｈ
，Ｌａｇｒａｎｇｅ らＫよｐＪ、ＮｘＨＭｅ４１３９
．１５２９−１５３９ （１９７４）Ｋｌｅｌ！されえ
方法を模範とす石遍砥朦過敏症試験に従って研究された
。感作の３日前にマウスＫｌＩ口的に投与され７’ｈ５
ｍ１Ｐ／ＫＰの１回投与量（Ｓｉｎｇｌｅ ａｏａｅ）
で、例２の生成物は遅延型過敏症を半分だけ減少させる
ことが観察されたつ 本発明による生成物に対する人間の治療に推契される薬
量学は、一般式！の生成物α０５〜１ ｍｙ／ｊａｙの
１日投与量を経口投与によって７日間〜３ケ月間投与す
ることＫある。
，Ｌａｇｒａｎｇｅ らＫよｐＪ、ＮｘＨＭｅ４１３９
．１５２９−１５３９ （１９７４）Ｋｌｅｌ！されえ
方法を模範とす石遍砥朦過敏症試験に従って研究された
。感作の３日前にマウスＫｌＩ口的に投与され７’ｈ５
ｍ１Ｐ／ＫＰの１回投与量（Ｓｉｎｇｌｅ ａｏａｅ）
で、例２の生成物は遅延型過敏症を半分だけ減少させる
ことが観察されたつ 本発明による生成物に対する人間の治療に推契される薬
量学は、一般式！の生成物α０５〜１ ｍｙ／ｊａｙの
１日投与量を経口投与によって７日間〜３ケ月間投与す
ることＫある。
表 １■
表 ■
毒 性
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） （ｉ）一般式： （式中、Ｒ１ｒ Ｒ，およびＲ３は同一まえは異なり、
それぞれ水素原子、水酸基、ＯＦ、、ハロゲン、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ４は水素
原子、ヘロゲン、Ｎα冨基、・ＮＲ′’Ｒ“基龜′とＲ
１は同一または真なシ、それぞれ水素原丞低級アルキル
基ま九はＧＯ，Ｒ基（Ｒは低級アルキル基またはベンジ
ル基を表わす）を表わす〕を表わし、ＲＩとＲＩは同一
または異なり、それぞれ水素原子、低級アルキル基、Ｏ
Ｈ基、フェニル基またはベンジル基を表わす） で示される２−ピペリジノベンゾフェノン、および （ｉ）その酸付加塩 から成る群から選択されるベンゾイル−フェニル−ピペ
リジン誘導体。 （２） （１）一般式： （式中、Ｒ，、Ｒ鵞およびＲ３Ｆｉ同一または異ナク、
それぞれＨ、Ｆ 、Ｃ１，Ｂｒ、ＯＨ，ＯＦ、。 ０１〜Ｃ４アルキル基またはＣ，−Ｃ４アルコキシ基を
表わし、ＲＩ、はＨ，Ｃ１，Ｂｒ、ＦｌたはＮＲ’Ｒ’
（ＲＩと８Ｍ同一ま九は異なり、それぞれＨ、０１〜Ｃ
４アルキル基またはＧｏ、Ｒ基（ＲはＣ！〜Ｃ４アルキ
ル本またはベンジル基である）を表わす〕を表わし、Ｒ
５とＲ・は同一または異なシ、それぞれＨ，Ｃ，−０４
アルキル基、ＯＨ基、フェニル基またはベンジル基を表
わす） で示される２−ピペリジノベンゾフェノン、および （１１）その酸付加塩 から成る群から選択される新規なベンゾイールーフェニ
ル−ピペリジン誘導体。 （３） （＋）一般式： （式中、Ｒ１ｅ Ｒ，およびＲ３は同一または異なり、
それぞれＨ、Ｆ 、Ｃ１，Ｂｒ、ＯＨ，ＣＦｇ 。 Ｃ，−０４アルキル基またはＣ！〜Ｃ４アルコ午シ基を
表わし、ｆｉｔ、はＨ，Ｃ１，Ｂｒ、Ｆ、Ｎｏ、また線
ＮＲ’ Ｒ”（Ｒ’とＲ′は同一または異なシ、それぞ
しＨ、Ｃ１〜Ｃ４フルキル基ｔ 九ｕｃ Ｏｚ基（ＲＦ
ｉＣ！〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）を表わす
〕を表わし、ＲｓとＲ６は同一を九は異なり、それぞれ
Ｈ、０１〜Ｃ４アルキル基、ＯＨ基、フェニル基を九は
ベンジル基を表わし、基Ｒ１＊ Ｒ２ｔ Ｒ３ｅＲ’４
＋ ＲＩおよびＲ６は次の２つの条件（Ａ）および（
均、すなわち条件（〜’ Ｒ１ｅ島＝、Ｒ，、−Ｒへ一
、Ｒ，，および只。 の中の少なくとも１つはＨと異なる、条件（博：Ｒ１−
Ｒ，−Ｒ３−Ｒｓ＝Ｒ６＝Ｈのとき、Ｒ１はＮｏ、と異
なる、の中の少なくとも１つの条件に従うような基であ
る） で示される２−ピペリジノベンゾフェノン、および （幻その酸付加塩 から成る群から選択される新規なベンゾイル−フェニル
−ピペリシン９導体。 （４）（２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−５−
二トロフェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノ
ンおよびその酸付加塩。 （５）［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−５−
アミノフェニル）−（４−１０ローフエニル）−メタノ
ンおよびその酸付加塩。 （６）（：２−（３−メチル−１−ピペリジニル）−５
−アミノフェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタ
ノンおよびその酸付加塩。 （７）（２−（２−メチル−１−ピペリジニル）−５−
アミノフェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノ
ンおよびその酸付加塩。 （８）生理学的に受容できる賦形剤と共に、製薬的に有
効な量の特許請求の範囲（１）記載の一般式Ｉの化合物
またはその無毒性酸付加塩を含有する治療用組成物。 （９）生理学的に受容できる賦形剤と共に、製薬的に有
効な量の％昨請求の範囲（２）記載の一般式璽′の化合
物またはその無毒性酸付加塩を含有する治療用組成物。 ０１１）一般式： 〔式中、Ｒ１ｔ Ｒ２およびＲ，は上に定義し九とおり
であシ、Ｘは）・ロゲン原子（好ましくはＣ１またはＦ
）を表わす〕 で示される２−ハロゲン−５−二トローベンシフ（式中
、ＲｓとＲ６は上に定義したとおりである）で示される
置換されていてもよいピペリジンと反で示されるニトロ
化合物を得、 １１）必要ならば、こうして得られる化合物をニトロ基
のアミノ基への還元反応に付して一般式！（式中、Ｒ４
＝ＮＨ２である）のアミノ誘導体を穐次いで必要ならば
前記のアミノ誘導体を脱アミン反応、アルキル化、マえ
はアミノ基のハロゲン基への転化反応に付すことから成
る、特許請求の範囲ｆｌ）記載の一般式！の２−ピペリ
ジノベンゾフェノン化合物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8112745A FR2508445A1 (fr) | 1981-06-29 | 1981-06-29 | Nouveaux derives de benzoyl-phenyl-piperidine, leur procede de preparation et leur application, notamment en therapeutique |
| FR8112745 | 1981-06-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS588061A true JPS588061A (ja) | 1983-01-18 |
| JPH0127062B2 JPH0127062B2 (ja) | 1989-05-26 |
Family
ID=9259970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57110936A Granted JPS588061A (ja) | 1981-06-29 | 1982-06-29 | 新規なベンゾイル―フェニル―ピペラジン誘導体、該誘導体を含有する免疫療法剤および該誘導体の製法 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4528294A (ja) |
| EP (1) | EP0069012B1 (ja) |
| JP (1) | JPS588061A (ja) |
| KR (1) | KR880001298B1 (ja) |
| AR (1) | AR230048A1 (ja) |
| AT (1) | ATE9795T1 (ja) |
| AU (1) | AU550320B2 (ja) |
| CA (1) | CA1187501A (ja) |
| CS (1) | CS235542B2 (ja) |
| DD (1) | DD202557A5 (ja) |
| DE (1) | DE3260949D1 (ja) |
| DK (1) | DK152668C (ja) |
| ES (1) | ES8304936A1 (ja) |
| FI (1) | FI77447C (ja) |
| FR (1) | FR2508445A1 (ja) |
| GR (1) | GR76401B (ja) |
| HU (1) | HU189150B (ja) |
| IE (1) | IE53189B1 (ja) |
| IL (2) | IL66123A (ja) |
| NO (1) | NO160136C (ja) |
| OA (1) | OA07133A (ja) |
| PH (1) | PH17368A (ja) |
| PT (1) | PT75135B (ja) |
| SU (1) | SU1147251A3 (ja) |
| YU (1) | YU43799B (ja) |
| ZA (1) | ZA824536B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL82573A0 (en) * | 1986-05-30 | 1987-11-30 | Sori Soc Rech Ind | Preparation of benzoylphenyl-piperidine derivatives |
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