JPH0457675B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はその塩を含めて新規４−アミノ−２−
ウレイド−ピリミジン−５−カルボン酸アニリ
ド、その製法、その化合物を包含している医薬な
らびに特に脂質代謝障害および肥胖病の治療に際
してのその使用に関する。 商業上存在する食欲不振剤はほとんどすべての
β−フエニルエチルアミンの誘導体である。例と
してここにあれば、フエンメトラジン、アンフエ
プラモン、ノルプソイドエフエドリン、フエンフ
ルラミンおよびフエンプロポレツクスである。こ
れらの製剤は多かれ少なかれ中枢神経系および／
または血液循環に著しい副作用を及ぼすという欠
点がある〔デイークラドツク（Ｄ Craddock）、
ドラツグズ（Drugs）、11巻、378頁（1976）、ピ
ーエツチコンネル（Ｐ Ｈ Connell）、サイドイ
フエクツオブドラツグズ（Side Effects of
Drugs）、第２巻、エムエヌジ−デユークス（Ｍ
Ｎ Ｇ Dukes）編集、エクセルプタメデカ
（Excerpta Medica）、アムステルダム、1978年、
参照〕。 食欲制限作用を有する新規な製剤として最近イ
ミダゾ〔2.1−ａ〕イソインドール誘導体が「マ
ジンドール（Mazindol）」の名称の下に知られて
いる〔J.H.Gogerty氏他「Arch.int.
Pharmacodyn.」第214巻第285頁（1975）〕。この
化合物はβ−フエニルエチルアミンの誘導体では
ないのであるが、この食欲不振剤は同様に中枢神
経系への副作用をまぬがれ得ない。 薬理学的作用側面は多くの点でアンフエタミン
および使用される物質とで同じである。マジンド
ールはアンフエタミンと同様にドーパミン反応を
高めることにより中枢刺激性に作用する。慢性の
投与に際し、折にふれて迅速に出現する作用消失
はおそらくマジンドールにより誘起される過イン
シユリン血症に原因が帰せられる。マジンドール
を用いる治療に際しては、不眠症、めまい、便秘
症、神経過敏、心摶亢進および強度の発汗のよう
な典型的な中枢刺激性食欲制限剤の副作用が出現
し、これに加えて口腔の乾燥ならびに強度の著し
い抗うつ作用が現われる。アンフエタミンに依存
している患者ではマジンドールはフエンフルラミ
ンよりもアンフエタミン様に作用する〔「Arznei
−Telegramm」第12／76巻第92頁、
「Pharmacology」第15巻第46頁（1977）、および
「Psychosomatics」第14巻第162頁（1973）参
照〕。 本発明は、これら副作用を示せず特に心臓循環
および中枢神経系に対して望ましからぬ影響を何
ら及ぼさない食欲制限性製剤を提供するという課
題に基づいている。 今、一般式 を有する４−アミノ−２−ウレイド−ピリミジン
−５−カルボン酸アニリドならびにその生理学的
に受容され得る酸附加塩が価値ある薬理学的性質
を有していることが見出された、ここで上式
（）中、 R¹は水素あるいは（C₁〜C₃）−アルキル基であ
り、 R²は（C₁〜C₁₀）−アルキル基、（C₄〜C₈）−シ
クロアルキル基あるいはフエニル残基（ここでフ
エニル残基は１〜２個の（C₁〜C₃）−アルキル
基、１〜２個のハロゲン原子、またはメチレンジ
オキシ基によつてさらに置換されていてよい）で
あり、 R³は水素であり、 R⁴は水素であり、 R⁵は水素であり、 R⁶は水素、（C₁〜C₃）−アルキル基あるいはベ
ンジル基であり、 R⁷は水素、（C₁〜C₃）−アルキル基、ハロゲン
原子、トリフルオルメチル基、（C₁〜C₂）−アル
コキシカルボニル基、ニトロ基、（C₁〜C₄）−ア
ルコキシ基あるいは基 （ここで式中Ｚは酸素あるいは硫黄原子であ
り、そしてR⁹およびR¹⁰は同じかまたは相異なつ
ていて、水素、（C₁〜C₃）−アルキル基あるいは
（C₁〜C₂）−アルコキシ基を意味する）であり、 R⁸はふつ素原子、塩素原子、メチル基、（C₁〜
C₂）−アルコキシ基あるいはトリフルオルメチル
基であり、 Ｘは酸素原子であり、そして ｎは０，１あるいは２であり、その際 基R¹およびR²はまた共同て３〜６個の炭素原子
を有する枝分れしたかもしくは枝分れしていない
アルキレン残基を意味してもよく、R¹が水素で
ある場合は、基R²およびR³はまた共同して、場
合によつては（C₂〜C₄）−アルケニル基によつ
て、あるいはフエニル基によつて置換されていて
もよい２〜８個の炭素原子を有する枝分れしたか
もしくは枝分れしていないアルキレン残基を意味
し、そして ｎ＝１の場合、基R₇およびR⁸はまた共同して
メチレンジオキシ基を意味してよい。 特にこれらは食欲不振作用があり、すなわちこ
れらはその食欲制限作用によつて過重、脂肪ぶと
りその他を防止し得る。その上これらは脂質代謝
障害の治療に適している。 それゆえに本発明は上記式を有する４−アミ
ノ−２−ウレイド−ピリミジン−５−カルボン酸
アニリドならびにその生理学的に受容され得る酸
附加塩に関する。 置換基が以下の意味を有する一般式を有する
化合物が好ましい。 R¹＝水素、メチルあるいはエチル、 R₂＝（C₁〜C₈）−アルキル基、（C₅〜C₆）−シク
ロアルキル基、場合によつてはフエニル残基がメ
チル基、１個もしくは２個の塩素原子またはメチ
レンジオキシ基によつてさらに置換されていてよ
いフエニル残基、 R³＝水素あるいはR²と共同して以下に記載さ
れているようなもの、 R⁴＝水素、 R⁶＝水素、（C₁〜C₃）−アルキル基あるいはベ
ンジル基、 R⁷＝（C₁〜C₃）−アルキル基、ハロゲン原子、
CF₃、NO₂あるいは（C₁〜C₄）−アルコキシ基で
あるかあるいは基 （ここでＺはｏ−あるいはＳ−原子でありそして
R⁹およびR¹⁰は同じかまたは相異なつていて水
素、メチル基あるいはメトキシ基を意味する）、 R⁸＝メチル、ふつ素、塩素、（C₁〜C₂）−アル
コキシあるいはトリフルオルメチル基、 ｎ＝０，１あるいは２であり、そしてその際 Ｘは酸素原子であり、そして 基R¹およびR₂はまた共同してテトラ−もしく
はペンタ−メチレン残基を形成することができ、
あるいは R₁が水素である場合は基R²およびR³はまた共
同してビニル基によつてあるいはフエニル基によ
つてさらに置換されていてもよい枝分れしたかも
しくは枝分れしていない２〜６個の炭素原子を有
するアルキレン鎖であり、その際ウレイド基と共
に環を形成する本来のアルキレン鎖は２個の炭素
原子を包含し、そして ｎ＝１である場合には基R⁷およびR⁸はまた共
同して３，４−位のメチレンジオキシ基を形成す
ることができる。 以下の置換基の意味を有する一般式を有する
化合物が特に好ましい。 R²＝（C₁〜C₈）−アルキル基、シクロヘキシル
あるいは場合によつては１個もしくは２個の塩素
原子、メチルによつて置換されているフエニル
基、 R³＝水素、もしくはR²と共同して以下に記載
されているようなもの、 R¹およびR⁴＝水素、 R⁶水素、メチル、エチルあるいはベンジル基、 R⁷＝（C₁〜C³）−アルキル基、ふつ素、塩素あ
るいは臭素原子、CF₃あるいは（C₁〜C₂）−アル
コキシ基あるいは基 でＺはｏ−もしくはＳ−原子でありそしてR⁹お
よびR¹⁰は同じかまたは相異なつていて水素、メ
チルあるいはメトキシ基を意味する）、 R⁸＝メチル、ふつ素、塩素、（C₁〜C₂）−アル
コキシあるいはトリフルオルメチル基でありそし
て Ｘ＝酸素原子であり、 ｎ＝0.1あるいは２であり、 R₁が水素である場合はR²およびR³または共同
してビニルによつてあるいはフエニル基によつて
さらに置換されていてもよい２〜６個の炭素原子
を有する枝分れしたかもしくは枝分れしていない
アルキレン鎖であり、その際ウレイド基と共同し
て環を形成している本来のアルキレン鎖は２個の
炭素原子からなり、そして R⁷およびR⁸はｎ＝１の場合共同して３，４−
位のメチレンジオキシ基を形成しうる。 置換基R⁸が数個存在する場合、その意味は同
じかまたは相異なつている。本発明による式を
有する化合物の塩としては例えば塩化水素酸、臭
化水素酸あるいは沃化水素酸、硫酸、りん酸、硫
硝、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
スルフアミン酸、メチル硫酸、酢酸、プロピオン
酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、
マロン酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、
りんご酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、
グリコール酸、焦性葡萄酸、安息香酸、トルイル
酸、グルタミン酸、フランカルボン酸、サリチル
酸あるいはマンデル酸のような生理学的に危険の
ない無機および有機酸との塩があげられる。生理
学的に受容され得る無機酸あるいはかかる酸の強
いないし中程度に強い酸性誘導体との塩が好まし
い。 本発明の一般式を有する４−アミノ−２−ウ
レイド−ピリミジン−５−カルボン酸アニリドは ａ 式ａ R²−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （ａ） （式中R²は前記された意味を有する）を有す
るイソシアネートをグアニジンと反応させ、その
際形成される反応混合物を続いてさらに式（） （式中R⁶，R⁷およびR⁸ならびにｎは上記式
に示される意味を有しR′はメチルあるいはエチ
ル基を意味する）を有する化合物と反応させる
か、あるいは ｂ 一般式（） （式中R¹¹は水素、（C₁〜C₃）−アルキル、（C₂
〜C₄）−アルケニル、あるいは、フエニルであ
り、R¹²およびR¹³は同じかまたは相異なつてい
てよくそれぞれ水素あるいは（C₁〜C₃）−アルキ
ル基を意味する）を有する化合物あるいはその酸
附加塩を、式（）を有する化合物の塩が使用さ
れる場合は塩基性化合物を添加して式（式中
R⁶〜R⁸、R′およびｎは前記した意味を有する）
を有する化合物と反応させて一般式〔式中Ｘは
Ｏであり、R¹，R⁴およびR⁵は水素でありそして
R²とR³は共同して基 （ここでR¹¹〜R¹³は前記した意味を有する）
を形成しR⁶，R⁷およびR⁸ならびにｎは前記の意
味を有する〕を有する化合物を形成させるか、あ
るいは ｃ 式ａを有するイソシアネートを一般式 （式中R⁶，R⁷およびR⁸ならびにｎは前記式
に示される意味を有する）を有する化合物と反応
させるか、 ｄ 一般式 〔式中R¹は（C₁〜C₃）−アルキル基を意味し、
R²は（C₁〜C₈）−アルキル基、（C₅〜C₆）−シクロ
アルキル基、場合によつてはメチル基、１個もし
くは２個の塩素原子、あるいはメチレンジオキシ
基によつてフエニル残基がさらに置換されていて
よいフエニル基であるか、あるいはR¹およびR²
は共同して枝分れしたかもしくは枝分れしていな
い３〜６個の炭素原子を有するアルキレン残基で
あり、Ｘは酸素原子である〕を有するクロルぎ酸
アミドまたはを式（式中R⁶，R⁷およびR⁸なら
びにｎは上記式に示される意味を有する）を有
する化合物と反応させ場合によつては得られる一
般式を有する化合物を有機もしくは無機酸を用
いてその生理学的に受容され得る酸附加塩に変換
する ことによつて製造される。 前記ａ〜ｄ項にあげられている反応は溶媒また
は希釈剤の存在下もしくは不存在下に行われ得
る。 前記ａ項に示される方法は、好ましくは以下の
ようにして行われる。すなわち、式ａを有する
イソシアネートを1.0〜1.3当量の量で合目的的に
は溶媒を使用して−50℃〜＋60℃特に−20℃〜＋
35℃で１当量のグアニジンと反応させ、その際生
じる反応混合物を形成される式を有するグアニ
ル尿素を単離することなく、場合によつてはさら
に他の溶媒を使用して、式を有する化合物と−
20℃〜＋250℃なかんずく＋15℃〜140℃でさらに
反応させる。その際生じる式（式中R¹，R³，
R⁴，R⁵＝Ｈ，R²，R⁶，R⁷，R⁸およびｎは前記し
た意味を有する）を有する化合物は大抵結晶状態
で析出するか、あるいは溶媒を蒸発させたのちに
慣用の方法により結晶状態で単離される。この方
法にはR⁶が水素を意味しそしてR⁷，R⁸および
R′ならびにｎが前記した意味を有する式を有
する化合物が使用されるのが好ましい。ａ項に示
される方法は下記反応式により説明され得る。 この反応の溶媒としては例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、イソブタノール、第三ブタノール、お
よび／またはブタンジオールのような低級アルコ
ール、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−
ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、スルホラン、スルホレン、クロロホルム、ヘ
キサメチルりん酸トリアミド、ジメチルスルホキ
シド、ジグリコールジメチルエーテル、メチレン
クロリドあるいは酢酸エチルが使用され得る。適
当なイソシアネートは実施例に示されているもの
と並んで例えばメチル−、エチル−、イソプロピ
ル−、イソブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、
２−エチルヘキシル−、デシル−、シクロペンチ
ル−、シクロヘプチル−、シクロオクチル−、ア
リル−、メタリル−、フエニル−、４−メトキシ
フエニル−、３，４−ジメトキシフエニル−、４
−エトキシフエニル−、４−ブトキシフエニル
−、ｏ−、ｍ−、あるいはｐ−トルイル−、４−
イソプロピルフエニル−、４−フルオルフエニル
−、３−エトキシカルボニルフエニル−あるいは
３，４−メチレンジオキシフエニル−、ベンジル
−、４−クロルベンジル−、４−メトキシベンジ
ル−、２−フエニルエチル−あるいは２−（３−
メトキシフエニル）エチル−イソシアネートがあ
る。 出発物質として使用されるイソシアネートａ
は大部分既知の化合物であるか、あるいは既知方
法により製造され得る〔例えば「Liebigo Ann.
d.Chem.」第562巻第75〜136頁（1949）および
Houben−Weyl氏編「Methoden der Org・
Chemie」第４版第巻第120頁（1952）参照〕。 一般式を有する３−アルコキシ−２−シアノ
−アクリル酸アニリドは相当するシアンアセトア
ニリドから無水酢酸の存在下に好ましくは触媒と
してルイス酸を添加してオルトぎ酸エステルと反
応させることにより製造され得る（これにはドイ
ツ特許出願公開公報第2555789号明細書参照）。 前記ｂ項に示される方法は、式を有するアミ
ジノ−イミダゾリノンを−30℃〜＋250℃なかん
ずく＋15℃〜＋140℃の温度で合目的的には溶媒
の存在下に式を有する化合物と反応させるよう
にして行われるのが好ましい。この反応には式
を有する化合物が遊離の塩基としてかあるいはそ
の酸附加塩の形で使用され得る。塩が使用される
場合、好ましくは少なくとも１当量もしくはそれ
以上の塩基性化合物を加える。好ましくは式を
有する化合物の塩と塩基性化合物との反応は−30
℃〜＋50℃の温度で式を有する他の反応相手で
ある化合物を添加する前に行われる。２〜３分な
いし数時間の反応時間ののち続いて同じ反応容器
中で式を有するアミジノ−イミダゾリジノンを
単離することなく式を有する化合物との反応が
行われ得る。 塩基性化合物としては例えば低級アルコールの
アルカリもしくはアルカリ土類金属アルコラー
ト、アルカリあるいはアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩あるいは炭酸水素塩、水素化ナトリウ
ム、あるいはトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−
ジメチルアニリンのような第三アミンが使用され
得る。 溶媒としては例えばａ項に記載されている方法
に際してあげられているようなものが使用され得
る。 式を有する１−アミジノ−イミダゾリジン−
２−オンはなかんずくドイツ特許出願第
P2853221.0号明細書記載の方法により調製され
る。 そこに記載されている方法は、式 （式中Halは塩素、臭素もしくは沃素原子を意
味しそしてR¹¹，R¹²およびR¹³は式に示される
意味を有する）を有する２−ハロゲンアルキル−
イソシアネートを場合によつては溶媒または希釈
剤の存在下にグアニジンと反応させることを特徴
とする。 残基R¹¹，R¹²およびR¹³が水素であるかあるい
はR¹¹が（C₁〜C₃）−アルキルあるいは（C₂〜C₄）
−アルケニル基もしくはフエニルであり、R¹²が
メチルもしくはエチル基あるいは水素でありそし
てR¹³がメチル基あるいは水素を意味するがしか
しながらR¹³がメチル基を意味する場合はR¹²は
水素を表わす式を有する化合物が好ましい。 反応を実施するには、式を有する化合物ある
いはその酸附加塩を純粋な結晶形態で使用する必
要はない。その代りにこの化合物の製造に際して
時としては油状に析出する粗生成物が使用され得
る。 形成される一般式を有する化合物はしばしば
実際上純粋な結晶性物質として反応媒質から析出
するか、あるいはこれは溶媒を蒸発させたのちに
慣用の方法で単離され必要な場合は再結晶あるい
はクロマトグラフイーにより精製される。 前記ｃ項に示される方法は好ましくは以下のよ
うにして行われる。すなわち、イソシアネート
ａを溶媒およびＮ−Ｈ結合を何ら包含していない
塩基性窒素化合物を使用して、０℃〜250℃なか
んずく40℃〜150℃で式を有する化合物と反応
させる。 溶媒としては例えばアルコールの他にａ項に示
される方法にあげられているものが適している。
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルりん酸
トリアミド、ジオキサン、ジメトキシエタン、ス
ルホラン、スルホレン、ジグリコールジメチルエ
ーテル（ジグライム）あるいはピリジンのような
極性非プロトン性溶媒が好ましい。 前記溶媒の混合物ならびにまた前記溶媒と他の
溶媒との混合物もまた使用され得る。 式を有する化合物ならびにそのものから本発
明により形成される式を有する化合物はその
時々の溶媒または希釈剤中に懸濁もしくは溶解し
て存在させ得る。溶解している物質の関与部分は
それぞれの溶媒を溶解力に強く依存し、一般にそ
の極性度と共に上昇する。 Ｎ−Ｈ基を有していてはならない好ましくは触
媒として使用されるべき塩基性窒素化合物は第三
アミン、安全にアルキル置換されているアミジン
のような窒素塩基であり、二環式および／または
ヘテロ芳香族環式窒素化合物もそこに包含される
ことが理解されるべきである。適当な第三アミン
は例えばトリエチル−もしくはトリブチル−アミ
ン、ジエチル−シクロヘキシル−アミン、Ｎ−エ
チル−ピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−あるいは
−ジエチル−アニリンあるいはジアザ〔２，２，
２〕ビシクロオクタンである。 適当なアミジンは例えば化合物 のようなジアザビシクロアルカンであり、適当な
ヘテロ芳香族環状窒素塩基は例えばピリジン、ピ
コリン、キノリン、キナルジンおよび／またはＮ
−メチル−イミダゾールである。 これらの好ましくは触媒として使用される塩基
性窒素化合物は合目的々には式ａを有する化合
物１モルにつき0.01〜2.00モルなかんずく0.10〜
1.10モルの量で使用される。 式ａを有する化合物と式を有する化合物と
の間の反応はしかしまた塩基性窒素化合物を添加
せずに行われ得る。 イソシアネートａ式を有する化合物と反応
させる量比は本発明によつて大きく変動してよ
く、式を有する化合物１モル当り式ａを有す
る化合物0.30〜3.00モルもしくはそれ以上であり
得る。好ましくは式を有する化合物１モル当り
式ａまたはｂを有する化合物0.90〜1.60モル
が使用される。 一般式を有する２，４−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−カルボアニリドは新規な化合物である。
本発明は従つて式を有する化合物ならびにその
製法にも関する。これは価値ある中間生成物であ
り、特に式を有する化合物の製造に使用され
る。その上これら自体価値ある薬理学的性質を有
する。これらはグアニジンあるいはグアニジウム
塩を一般式を有する化合物と反応させることに
より製造され得る。この反応は前記ａ項もしくは
ｂ項に記載される方法と同様にして行われる。こ
の方法について詳細に先に説明されている反応条
件は式を有する化合物の製造にも同様に行われ
る。例えばグアニジウム塩が使用される場合、合
目的々には前記ａ項またはｂ項に説明されている
ような塩基性化合物を添加して操作する。式を
有する化合物の形成は以下の式により具体的に示
される。 Ｅ／Ｚ異性体に関して式に選択されている記
載様式は任意のものである。これは双方の型を包
含しているべきものである。前記反応およびａお
よびｂ項に記載されている方法にとつて式を有
する化合物は純粋なＥ形もしくはＺ形でもまたＥ
およびＺ両形の混合物としても使用され得る。い
ずれの場合も閉環してそれぞれの本発明によるピ
リミジン誘導体が形成される。 前記ｄ項に示される方法は好ましくは以下のよ
うにして行われる。すなわち、式（式中R¹，
R²およびＸは前記した意味を有する）を有する
クロルぎ酸アミドを合目的々にはこの式を有す
る化合物に対して不活性な溶媒または希釈剤を使
用しつつ1.0〜1.8当量で18℃〜140℃なかんずく
40℃〜100℃で式を有する化合物に対して不活
性な塩基性化合物の合目的々には0.8〜1.3当量の
存在下に式を有する化合物に作用される。 好ましくは反応に際して形成される塩化水素を
結合させるために使用される塩基性化合物として
は例えばｃ項記載の方法の説明に際してあげられ
ているものが適当である。式を有する化合物と
式を有する化合物との反応は原則上はかかる塩
基性化合物を添加することなく行われ得る。 溶媒または希釈剤としては例えばテトラヒドロ
フラン、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、
ジオキサン、アセトニトリル、スルホラン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロルエタ
ン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシ
ドあるいはピリジンのような非プロトン性のなか
んずく極性の溶媒が適している。 上記溶媒の混合物ならびにまた上記溶媒と他の
溶媒との混合物もまた使用され得る。 式を有する化合物ならびにそのものから式
を有するクロルぎ酸アミドを作用させることによ
り形成される式を有する化合物はその時々の溶
媒または希釈剤中に懸濁もしくは溶解した状態で
存在し得る。溶解した物質の部分はそれぞれの溶
媒の溶解力および式または式を有する化合物
のアニリド基のフエニル残基中の置換基に強く依
存している。一般に、式および式を有する化
合物に関する溶解力は溶媒の極性度と共に増大す
る。前記ｄ項に記載されている方法の実施に関す
る詳細は実施例にとりあげられている。式（Ｘ
＝Ｏ）を有するクロルぎ酸アミドは大部分は既知
であるかあるいは既知方法〔「J.Chem.Sσc.」
1947年第307頁およびHouben−Weyl氏編
「Methoden der Org.Chem.」第巻第３部第
117頁（1952年）参照〕により製造され得る。 一般式を有する化合物の製造に際してはもち
ろん式を有する化合物のアニリド基のフエニル
残基中の置換基も既知方法により変換すなわち他
の置換基に変換され得る。従つて、例えばニトロ
をアミノ基にそしてこれを再びアシルアミノ基に
変換し得るし、あるいはカルボキシルをカルボン
エステル基そして逆にカルボンエステルをカルボ
キシル基に変換し得る。 本発明によつて実施例に記載されている化合物
の他に例えばまた以下の表１に示される一般式
を有する化合物またはその酸附加塩が得られる。

【表】 ｜

【表】

【表】 本発明による一般式を有する新規な化合物は
価値ある薬理学的性質を有し従つて医薬として使
用され得る。これらは例えば脂質代謝に好ましい
作用を及ぼすことにすぐれ、特に食欲不振剤とし
て適している。前記β−フエニルエチルアミン類
似体または誘導体およびマジンドール型の化合物
に対比してこれらは心臓循環系への望ましからぬ
副作用がないことおよび中枢神経系への刺激作用
がないことに卓越し、従つて前記化合物より優れ
ている。過重は非常にしばしばプリン代謝障害
（血清尿酸上昇）あるいは過脂血症と結びついて
いるので、その代謝逸脱に対する拮抗的性質が所
望され、そして特別の利点を有する。式を有す
る個々の代表物はまたこの好ましい低尿酸血性質
を示す。 一般式を有する新規な化合物もまた化合物
の合成のための中間生成物を表わし、同様にその
酸付加塩それ自体きわだつた強さの食欲不振作用
がある。この化合物はまた他に脂質代謝およびプ
リン代謝に対して好ましい作用を及ぼす。式を
有する２，４−ジアミノピリミジン−５−カルボ
アニリドは低尿酸血症作用を有する。その他消炎
性質も観察される。 式を有する新規な化合物の食欲阻止作用は絶
食させたラツトでの経口および／または腹腔内投
与に際しての薬理学的試験における飼料摂取の阻
止において示され、半慢性的投与では体重増加阻
止に至る。 ラツトの急性試験における化合物の食欲不振作
用（飼料消費阻止）の試験は１時間間隔で６時間
にわたつて48時間絶食ラツトの飼料消費を測定す
ることにより行なわれる。体重110ｇ以上のウイ
スター種の雄ラツトが使用され、これを数日間試
験室中で条件調整する。これらは試験開始まで飼
料および水に自由に接近できる。物質の投与48時
間前に飼料をひきあげる。次いで試験されるべき
物質を経口（食道ゾンデを使用）でかあるいは腹
腔内に体重100ｇ当り0.5mlの容量で１％タイロー
ス中で投与する。腹腔内投与30分後または経口投
与１時間後に動物に正確に測つた量のペレツト化
した飼料を与え、摂取された飼料の量を、存在し
ている飼料量を１時間おきに６時間計量すること
により測定する。１種の化合物および１投薬量当
り大抵ラツト６匹が使用され、これは試験期間中
個々にタイプ３マクロロン（Makrolon）ケージ
中に保持される。 各個の動物の飼料消費から飼料消費測定の各時
点での群平均値が算出される。飼料消費のこの平
均値を、溶媒または懸濁剤のみを与えられた同時
施行の対照群の値と比較する。対照群に対しての
変動を後記表およびに％で示す。 表および表において、実施例化合物の欄の
数字は、供試化合物をその供試化合物が製造され
た実施例の番号で表わしたものである。

【表】 上表のデータは48時間絶色させたラツトの１〜
６時間にわたる飼料摂取阻止（対照群に対する
％）を示す。供試化合物の腹腔内投与は飼料供給
30分前である。

【表】 上表のデータは48時間絶食させたラツトの１〜
６時間にわたる飼量摂取阻止（対照群に対する
％）を示す。供試化合物は飼料供給の１時間前に
経口投与された。 低脂血症および／または低尿酸血症性作用の意
味における脂質代謝への好ましい作用は前記化合
物で数日間経口処理し、その血液を処理の前およ
び後に摂取したラツトについて示される。それか
ら得られる血清中のコレステリンをCHOD−
PAP法（ベーリンガー）により、トリグリセリ
ドをエツグシユタイン（Eggstein）およびクロイ
ツ（Kreutz）両氏の方法により、そして尿酸を
コルテユム（Kortum）およびクリング（Kling）
両氏の方法により酸素的に測定し〔「Arztl.Iab.」
第18巻第33頁（1972）〕、初めの値に対しての変動
あるいは溶媒または懸濁剤のみを用いて処理され
た同時進行の対照群に対する変動を比較する。 本発明の化合物による脂質代謝への影響に関す
る他の研究に際し、これは血清中の粥腫症原性脂
質蛋白フラクシヨンLDLおよびVLDLの濃度を
強く減少させるが他方保護因子HDLに影響しな
いかあるいはほんのわずかな程度にしか低下させ
ないことが観察された。従つて、HDL対粥腫症
原性フラクシヨンの比率は（未処置対照群に基づ
き）数倍高くなる。これに比較して既知の脂質降
下剤たる「クロフイブラート（Clofibrat）」は
HDL−コレステリンをLDL−およびVLDL−コ
レステリンより決定的に強い規模で低下させる。
クロフイブラート類似体たる「ベザフイブラート
（Bezafibrat）」もLDL−コレステリンとほとん
ど同じ程度にHDL−コレステリンを低下させる。
その他クロフイブラートおよびその類似体は肝臓
の相対的重量を強く高めるが、本発明の新規な化
合物はこれに関しては中立である。 試験は以下に記載されるようにして行われた。 当初重量220ｇ以上を有するHOE種WISKf
（SPF71）の雄ラツト各10匹ずつの群にPEG400
中の試験すべき化合物の所定量を食道ゾンデで毎
日１回（朝）与える。対照群にはPEG400のみを
与える。合計で７回または28回の投与が行なわ
れ、最終回（７回または28回目の投与）は採血お
よび屠殺する24時間前に行なわれる。飼料および
水には試験の間自由に接近できる。軽いエーテル
麻酔下に後方眼窩でなされる採血24時間前に、飼
料を引きあげる。採血直後に動物を脊柱をねじつ
て殺す。肝臓を採り出し、そして相対的な肝臓重
量を測る。その他に体重増加および飼料消費が研
究される。 血清−脂質蛋白を分析するには一つの群のすべ
てのラツトの血清をプールする。血清−脂質蛋白
は分取用超遠心分離器（ベツクマンL250B、ロー
ターFW50Ti）でVLDL、LDLおよびHDLに分
離する。 分離された脂質蛋白フラクシヨン中のCHOD
−PAP法〔Ro¨schlau氏他の「第９回臨床化学国
際委員会（9th Int.Congr on Klin.Chemistry）」
（1975年）抄録第１号〕によるコレステリンの酵
素的測定およびトリグリセリド〔Eggsteinおよび
Kreutz両氏の「Klin.Wschr.」第44巻第262およ
び267頁（1966年）およびWahlefeldおよび
Bergmeier両氏の「Methodender
enzymatischen Analyse」第３版第巻（1974
年）第1878頁参照〕の測定にはベーリンガー／マ
ンハイムの組み合せ試験が用いられ、そして蛋白
質の測定はLowry氏他の方法〔「J.Biol.Chem.」
第193巻第265頁（1951年）参照〕により行なわれ
る。 測定結果を表、表′表および表′に示
す。上記表において、 「コレステリン VLDL LDL HDL」 は、VLDL中のコレステリン量、LDL中のコレ
ステリン量およびHDL中のコレステリン量をそ
れぞれ示す。蛋白質、トリグリセリドおよびグリ
セリンの各コラムについても同様の意味を有す
る。

【表】 ラート

ベザフイブ 50 10 0 〓31 〓21
〓23 〓23 〓29 110 150 〓39

ラート

(注) ７日間経口処理後の雄ラツトの血清脂質蛋白
、相対的肝臓重量、体重増加および飼料消
費への影響

【表】 ＊ モノ塩酸塩で測定
(注) ７日間経口処理後に測定

【表】 化合 りmg／ 動物
肝臓 ステ 蛋白

Claims (1)

1. R⁴は水素であり、 R⁵は水素であり、 R⁶は水素、（C₁〜C₃）−アルキル基あるいはベ
   ンジル基であり、 R⁷は水素、（C₁〜C₃）−アルキル基、ハロゲン
   原子、トリフルオルメチル基、（C₁〜C₂）−アル
   コキシカルボニル基、ニトロ基、（C₁〜C₄）−ア
   ルコキシ基あるいは基 （ここで式中Ｚは酸素あるいは硫黄原子であ
   り、そしてR⁹およびR¹⁰は同じかまたは相異なつ
   ていて、水素、（C₁〜C₃）−アルキル基あるいは
   （C₁〜C₂）−アルコキシ基を意味する）であり、 R⁸はふつ素原子、塩素原子、メチル基、（C₁〜
   C₂）−アルコキシ基あるいはトリフルオルメチル
   基であり、 Ｘは酸素原子であり、そして ｎは０，１あるいは２であり、その際 基R₁およびR₂はまた、共同して３〜６個の炭
   素原子を有する枝分れしたかもしくは枝分れして
   いないアルキレン残基を意味してもよく、 R¹が水素である場合は、基R²およびR³はまた、
   共同して、場合によつてフエニル残基によつて、
   あるいは（C₂〜C₄）−アルケニル基によつて置換
   されていてもよい２〜８個の炭素原子を有する枝
   分れしたかもしくは枝分れしていないアルキレン
   残基を意味してもよく、そして ｎ＝１の場合、基R⁷およびR⁸はまた共同して
   メチレンジオキシ基を意味してもよい〕 を有する４−アミノ−２−ウレイド−ピリミジン
   −５−カルボン酸アニリド、ならびにその生理学
   的に受容され得る酸附加塩。 ２ ４−アミノ−２−（４，４−ジメチル−イミ
   ダゾリジン−２−オン−１−イル）−ピリミジン
   −５−カルボン酸−（３−トリフルオルメチル−
   アニリド）である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ ４−アミノ−２−（４，４−ジメチル−イミ
   ダゾリジン−２−オン−１−イル）−ピリミジン
   −５−カルボン酸−（３−クロル−２−メチル−
   アニリド）である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４ ４−アミノ−２−（４，４−ジメチル−イミ
   ダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−
   ５−カルボン酸−（２−フルオル−５−トリフル
   オルメチル−アニリド）である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ５ 一般式 〔式中R¹¹は水素、（C₁〜C₃）−アルキル、（C₂
   〜C₄）−アルケニルまたはフエニルであり、そし
   てR¹²およびR¹³は同じかあるいは相異なつてい
   てよく、それぞれ水素、あるいは（C₁〜C₃）−ア
   ルキル基を意味する〕を有する化合物もしくはそ
   の酸附加塩を、式（）を有する化合物の塩が使
   用される場合は塩基性化合物を添加して、式 〔式中、 R⁶は水素、（C₁〜C₃）−アルキル基あるいはベ
   ンジル基であり、 R⁷は水素、（C₁〜C₃）−アルキル基、ハロゲン
   原子、トリフルオルメチル基、（C₁〜C₂）−アル
   コキシカルボニル基、ニトロ基、（C₁〜C₄）−ア
   ルコキシ基あるいは基 （ここで式中Ｚは酸素あるいは硫黄原子であ
   り、そしてR⁹およびR¹⁰は同じかまたは相異なつ
   ていて、水素、（C₁〜C₃）−アルキル基あるいは
   （C₁〜C₂）−アルコキシ基、を意味する）であり、 R⁸はふつ素原子、塩素原子、メチル基、（C₁〜
   C₂）−アルコキシ基あるいはトリフルオルメチル
   基であり、ｎは０，１あるいは２であり、そして
   ｎ＝１の場合、R⁷およびR⁸はまた共同してメチ
   レンジオキシ基を意味してもよく、そしてR′は
   メチルまたはエチル基を示す〕 を有する化合物と反応させて後記一般式（式中
   Ｘは酸素原子であり、R₁，R⁴およびR⁵は水素で
   ありそしてR²およびR³は共同して （ここでR¹¹〜R¹³は前記の意味を有する）で
   表わされる基を意味し、R⁶，R⁷およびR⁸ならび
   にｎは前記した意味を有する）を有する化合物を
   形成させ、 そして場合によつては得られる後記一般式を
   有する化合物を無機もしくは有機酸を用いてその
   生理学的に受容され得る酸附加塩に変換すること
   を特徴とする、一般式 （式中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸お
   よびｎは前述の定義を有する）を有する４−アミ
   ノ−２−ウレイド−ピリミジン−５−カルボン酸
   アニリド、ならびにその生理学的に受容され得る
   酸附加塩の製造。 ６ 一般式 〔式中、 R¹は水素であり、 R⁴は水素であり、 R⁵は水素であり、 R⁶は水素であり、 R⁷は水素、（C₁〜C₃）−アルキル基、ハロゲン
   原子、トリフルオルメチル基あるいは基 （ここで式中Ｚは酸素原子であり、そしてR⁹
   およびR¹⁰は水素を意味する）であり、 R⁸はふつ素原子、塩素原子あるいはメチル基
   あるいはトリフルオルメチル基であり、 Ｘは酸素原子であり、そして ｎは０，１あるいは２であり、その際 基R²およびR³は、共同して２〜８個の炭素原
   子を有する枝分れしたかもしくは枝分れしていな
   いアルキレン残基を意味し、そして ｎ＝０の場合、基R⁷は水素以外の前述した基
   を意味する〕 を有する４−アミノ−２−ウレイド−ピリミジン
   −５−カルボン酸アニリド、ならびにその生理学
   的に受容され得る酸附加塩を有する肥胖病および
   脂質代謝障害の治療用医薬。