JP5986625B2 - 新規のアミノピロリン誘導体、ならびにメタボリックシンドロームの予防および/または治療におけるその使用 - Google Patents
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Description
[式中
a)R12は、H、直鎖または分岐C1−C8アルキル、C2−C8アルケン、C1−C8アシル、C1−C8スルホニルアルキルであり、および
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、
H、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C8アルキル、C2−C8アルケン、直鎖または分岐C1−C8アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C5−C6ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、C1−C5ペルフルオロアルキル、C1−C8アシル、OH、SH、第一級、第二級または第三級アミン、CN、CO2H、CO2R’であり、ここでR’は、直鎖または分岐C1−C8アルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり、
また、R1とR2および/またはR2とR3および/またはR3とR4および/またはR4とR5は、可能な場合は、一緒になってC4−C6環を形成し、
R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、
H、直鎖または分岐C1−C8アルキル、C2−C8アルケン、C3−C6シクロアルキル、C1−C5ペルフルオロアルキルであり、
b)またはR12は、CH(R13)(CH2)nであり、CH2であるR5とC5−C7環を形成し、nは、1または2であり、R13は、HまたはCH3であり、さらにR1−R4およびR6−R11は、上述の定義どおりである]
である化合物、ならびに、薬理学的に許容可能なそれらの塩に関するが、
ただし、式(I)において:
R10またはR11の1つがメチルであり、もう一方がHであり、R1またはR5の1つがシクロプロピルであり、もう一方がHである場合、
R8またはR9の1つがメチルであり、もう一方がHであり、R1またはR5の1つがシクロプロピルであり、もう一方がHである場合、
R10またはR11の1つがメチルであり、もう一方がHであり、R1またはR5の1つが、塩素であり、もう一方がHである場合、
R10またはR11の1つがメチルであり、もう一方がHであり、R1またはR5の1つが塩素であり、もう一方がHであり、さらにR3がヨウ素である場合
の化合物を除くものとする。
a)R12は、Hであり、さらに
R1およびR2は、互いに独立して、
ハロゲン、直鎖または分岐C1−C8アルキル、C2−C8アルケン、直鎖または分岐C1−C8アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C5−C6ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、C1−C5ペルフルオロアルキル、C1−C8アシル、OH、SH、第一級、第二級または第三級アミン、CN、CO2H、CO2R’(R’は直鎖または分岐C1−C8アルキル、またはC3−C6シクロアルキル)であるか、または
R1およびR2は、一緒になってC5環を形成し、
R3、R4およびR5は、互いに独立して、
水素、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C8アルキル、C2−C8アルケン、直鎖または分岐C1−C8アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C5−C6ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、C1−C5ペルフルオロアルキル、C1−C8アシル、OH、SH、第一級、第二級または第三級アミン、CN、CO2H、CO2R’(R’は直鎖または分岐C1−C8アルキルまたはC3−C6シクロアルキル)であり、
R6、R7、R9およびR11は、水素であり、
R8およびR10は、水素およびC1−C5直鎖または分岐アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも1つは、直鎖または分岐C1−C5アルキルであり、
b)または、R12は、CH(R13)(CH2)であり、R5とC5環を形成し、R13は、HまたはCH3であり、
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C8アルキル、C2−C8アルケン、直鎖または分岐C1−C8アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C5−C6ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、C1−C5ペルフルオロアルキル、C1−C8アシル、−OH、−SH、第一級、第二級または第三級アミン、−CN、−CO2H、−CO2R’(R’は直鎖または分岐C1−C8アルキル、およびC3−C6シクロアルキル)からなる群より選択され、
R6、R7、R9およびR11は水素であり、
R8およびR10は、水素および直鎖または分岐C1−C5アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも1つは、直鎖または分岐C1−C5アルキルであり、
ただし、R1とR13のうちの少なくとも1つは、水素ではないものとする]
で示される化合物、ならびに薬理学的に許容可能なそれらの塩に関する。
≪直鎖または分岐C1−C8アルキル≫は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルまたはn−オクチルおよびそれらの全ての異性体、すなわち、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル、イソペンタン(または2−メチルブチル)またはネオペンタン(または2、2ジメチルプロピル)、2、2−ジメチルブタン、2、3−ジメチルブタン、2−メチルペンタン、3−メチルペンタン、2−メチルヘキサン、3−メチルヘキサン、2、2ジメチルペンタン、2、3−ジメチルペンタン、2、4−ジメチルペンタン、3、3−ジメチルペンタン、3−エチルペンタン、2、2、3−トリメチルブタン、2−メチルヘプタン、3−ジメチルヘプタン、4−メチルヘプタン、2、2−ジメチルヘキサン、2、3−ジメチルヘキサン、2、4−ジメチルヘキサン、2、5−ジメチルヘキサン、3、3−ジメチルヘキサン、3、4−ジメチルヘキサン、3−エチルヘキサン、2、2、3−トリメチルペンタン、2、2、4−トリメチルペンタン、2、3、3−トリメチルペンタン、2、3、4−トリメチルペンタン、2−メチル−3−エチルペンタン、3−メチル−3−エチルペンタン、テトラメチルブタンを意味する。
また、前記アルキルは、特に、アルコール、チオール、エーテル、ハロゲン、ニトリル、第一級、第二級または第三級アミンで置換され得る。
前記アルケンはまた、特に、アルコール、チオール、エーテル、ハロゲン、ニトリル、第一級、第二級または第三級アミンで置換され得る。
前記アルコキシはまた、特に、アルコール、チオール、エーテル、ハロゲン、ニトリル、第一級、第二級または第三級アミンで置換され得る。
≪C5−C6ビシクロアルキル≫は、2つのC5および/またはC6縮合シクロアルキル環を意味する。
前記シクロアルキルまたはビシクロアルキルはまた、特に、アルコール、チオール、エーテル、ハロゲン、ニトリル、第一級、第二級または第三級アミンで置換され得る。
n=0、5C環:
n=1、6C環:
n=2、7C環:
[式中
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、
H、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C8アルキル、C2−C8アルケン、直鎖または分岐C1−C8アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C5−C6ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、C1−C5ペルフルオロアルキル、C1−C8アシル、OH、SH、第一級、第二級または第三級アミン、CN、CO2H、CO2R’(R’は直鎖または分岐C1−C8アルキル、またはC3−C6シクロアルキル)であり、
R1とR2および/またはR2とR3および/またはR3とR4および/またはR4とR5はまた、可能な場合、一緒になってC4−C6環を形成し、
R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、
H、直鎖または分岐C1−C8アルキル、C2−C8アルケン、C3−C6シクロアルキルであり、
R12は、H、直鎖または分岐C1−C8アルキル、C2−C8アルケン、C1−C8アシル、C1−C8スルホニルアルキルである]
で示される、上記のような化合物に関する。
[式中、R8およびR10は、互いに独立して、Hまたは直鎖もしくは分岐C1−C5アルキル、特に、CH3であり、R3−R5は、上記定義の通りであり、R12は、H、C1−C6直鎖または分岐アルキル、C2−C8アルケン、C1−C8アシル、C1−C8スルホニルアルキルである]
で示される、上記のような化合物に関する。
[式中、
R3およびR12は水素であり、
R8およびR10は、水素および直鎖または分岐C1−C5アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも1つは、直鎖または分岐C1−C5アルキルであり、さらに
R4およびR5は、水素、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C3アルキル、C1−C3直鎖または分岐アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アシル、OH、SH、第一級、第二級または第三級アミン、CN、CO2HおよびCO2R’(R’は直鎖または分岐C1−C3アルキル)からなる群から独立して選択され、好ましくは、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C3アルキル、直鎖または分岐C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキルおよびC1−C3アシルからなる群から独立して選択される]
で示される、上記のような化合物に関する。
好ましくは、R4およびR5は水素である。
[式中、R8およびR10は、互いに独立して、HまたはC1−C5直鎖または分岐アルキル、特に、CH3であり、R1およびR2は、互いに独立して、H、CH3またはClであり、R3−R5は、上で定義した通りであり、R12は、H、直鎖または分岐C1−C8アルキル、C2−C8アルケン、C1−C8アシル、C1−C8スルホニルアルキルである]
で示される上記のような化合物に関する。
[式中、
R12は水素であり、
R8およびR10は、水素および直鎖または分岐C1−C5アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも1つは、直鎖または分岐C1−C5アルキルであり、
R1およびR2は、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C3アルキル、直鎖または分岐C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキルおよびC1−C3アシルからなる群から独立して選択され、さらに
R3、R4およびR5は、水素、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C3アルキル、直鎖または分岐C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アシル、OH、SH、第一級、第二級または第三級アミン、CN、CO2HおよびCO2R’(R’は直鎖または分岐C1−C3アルキル)からなる群から、好ましくは、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C3アルキル、直鎖または分岐C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキルおよびC1−C3アシルからなる群から独立して選択される]
で示される上記のような化合物に関する。
好ましくは、R3、R4およびR5は水素である。
([式中、R3およびR8は、上で定義した通りである]
で示される、上記のような化合物に関する。好ましくは、R8は直鎖または分岐C1−C5アルキル、特に、メチルまたはイソブチル、好ましくは、メチルである。好ましくは、R3は水素である。
(式中、R1、R2、R8およびR10は、上で定義した通りである)で示される、上記のような化合物に関する。好ましくは、R8およびR10は、水素および直鎖または分岐C1−C5アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも1つは、直鎖または分岐C1−C5アルキルである。さらに具体的には、R8およびR10は、前記二者のうちの1つが水素で、他がメチルまたはイソブチル、好ましくはメチルとなるように、水素およびメチルまたはイソブチルからなる群より選択される。好ましくは、R1およびR2は、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C8アルキル、直鎖または分岐C1−C8アルコキシ、C1−C5ペルフルオロアルキル、C1−C8アシル、OH、SH、第一級、第二級または第三級アミン、CN、CO2HおよびCO2R’(R’は直鎖または分岐C1−C8アルキル)からなる群より選択されるか、または一緒になってC5環を形成する。さらに具体的には、R1およびR2は、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C3アルキル、直鎖または分岐C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキルおよびC1−C3アシルからなる群より選択されるか、または一緒になってC5環を形成する。好ましくは、R1およびR2はそれぞれ独立してCH3またはClである。特に、R1はメチルで、R2はメチルまたは塩化物である。
一般式(Ic)の化合物の特定の一実施形態では、R1は水素ではない。
[式中、R1、R2、R3およびR4が、水素、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C3アルキル、直鎖または分岐C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アシル、OH、SH、第一級、第二級または第三級アミン、−CN、−CO2HおよびCO2R’(ここで、R’は直鎖または分岐C1−C3アルキルである)からなる群より選択され、
R8およびR10が、水素および直鎖または分岐C1−C5アルキルからなる群より選択され、前記二者のうち少なくとも一方は水素であり、
ただし、R1およびR13のうち少なくとも一方は水素でないものとする]
の、上記に定義されたような化合物に関する。
R2、R3、R4、R6、R7、R9、R10およびR11は水素であり、
R13はHであり、R1はハロゲンおよび直鎖または分岐C1−C3アルキルであるか、あるいは
R13はメチルであり、R1は水素、ハロゲンおよび直鎖または分岐C1−C3アルキルからなる群より選択され、かつ
R8およびR10は、水素および直鎖または分岐C1−C5アルキルからなる群より選択され、前記二者のうち少なくとも一方は水素である。
R2、R3、R4、R6、R7、R9、R10およびR11は水素であり、
R13はHであり、R1はメチルであるか、あるいは
R13はメチルであり、R1は水素およびメチルからなる群より選択され、かつ
R8およびR10は水素およびメチルからなる群より選択され、前記二者のうち少なくとも一方は水素である。
R9は水素であり、
R13はHであり、R1はハロゲンおよびC1−3直鎖または分岐アルキルであるか、あるいは
R13はメチルであり、R1は水素、ハロゲンおよび直鎖または分岐C1−C3アルキルからなる群より選択され、かつ
R8およびR10は、水素およびC1−C5直鎖または分岐アルキルからなる群より選択され、前記二者のうち少なくとも一方は水素である。
R9は水素であり、
R13はHであり、R1はメチルであるか、あるいは
R13はメチルであり、R1は水素およびメチルからなる群より選択され、かつ
R8およびR10は、水素およびメチルからなる群より選択され、前記二者のうち少なくとも一方は水素である。
以下の略語が使用される。
CDCl3:重水素化クロロホルム
iPrOH:イソプロパノール
Et2O:ジエチルエーテル
POCl3:三塩化リン
TEA:トリエチルアミン
TMG:テトラメチルグアニジン
α,β−不飽和エステル(39〜41)(1当量)を、アルゴン雰囲気下でニトロアルカン中に過剰量(5当量)で加えた。この混合物に触媒量のテトラメチルグアニジン(0.1当量)を加え、周囲温度で12時間、振盪下で放置した。過剰なニトロアルカンを減圧下で蒸留し、残渣を2N HClで処理した。
3−メチル−4−ニトロ酪酸メチル(35)。収率85%、無色の油状物、bp69〜70℃(3mmHg);1H NMR (CDCl3) δ4.47 (dd, 1H, 1/2-CH2, J=6.3, J=12.6); 4.34 (dd, 1H, 1/2-CH2, J=6.3, J= 12.6); 3.69 (s, 3H, CH3); 2.78 (qd, 1H, CH, J= 6.8, J= 13.5); 2.46 (dd, 1H, 1/2-CH2, J=6.7, J= 16.2); 2.35 (dd, 1H, 1/2-CH2, J= 6.8, J= 16.2); 1.09 (d, 3H, CH3, J= 6.8)。
ニトロエステル34〜38(100mmol)を250mlの氷酢酸に溶かし、500mgの10%Pd−Cを加えた。この混合物を周囲温度、大気圧下で12時間、水素化した。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。次に、この生成物を100mlの無水エタノールに溶かし、トリエチルアミン(TEA)でアルカリ化した。この混合物を還流下で12時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEt2Oで希釈し、IN HClを加えた。水相をEt2Oで2回抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物を減圧下での蒸留により精製したところ、ラクタム30〜33が得られた。
3−メチル−ピロリジン−2−オン(29)市販品
4−メチル−ピロリジン−2−オン(30)。収率83%、無色の油状物(後に結晶化)、bp103℃(6mmHg);1H NMR (CDCl3) δ6.75 (br s, 1H, NH); 3.46 (dd, 1H, 1/2-CH2, J=7.6, J=9.3); 2.93 (dd, 1H, 1/2-CH2, J=6.0, J=9.5); 2.53-2.44 (m, 1H, CH); 2.46 (dd, 1H, 1/2-CH2, J=6.9, J=16.3); 1.94 (dd, 1H, 1/2-CH2, J=7.0, J=16.2); 1.10 (d, 3H, CH3, J=6.9)。
1H NMR (CDCl3) δ6.68 (m, 1 H); 3.75-3.70 (m, 1 H); 2.38-2.19 (m, 3 H); 1.72-1.60 (m, 2H); 1.68 (m, 1 H), 1.52-1.42 (m, 1 H); 1.36-1.26 (m, 1 H) 0.93 (d, J=8 Hz, 6 H)。
ニトロインダン(異性体4および5の市販混合物)に対し、メタノール中で、10%Pd/Cを伴って周囲温度で12時間水素化を行った。インダニルアミンの2つの異性体をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt−ヘキサン、3−7)により分離したところ、インダン−4−イルアミン(結晶化する褐色油状物)が収率53%で得られ、インダン−5−イルアミン(結晶化する褐色油状物)が収率40%で得られた。
1H NMR (CDCl3) (イナン-4-イルアミン) δ7.69 (d, 1H, Har, J=8.1); 7.18 (t, 1H, Har, J=8.1); 7.04 (d, 1H, Har, J=8.0); 6.88 (br s, 2H, NH2); 2.93 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.84 (t, 2H, CH2, J=7.4); 2.11 (qn, 2H, CH2, J=7.5)。
インダン−4−イルアミンを0℃にて純粋な無水酢酸に溶かした。得られた沈殿(急速に生じる)を濾過し、水で洗浄した。この生成物は90%の収率で回収され(灰白色固体)、それ以上精製せずに次の工程に用いるのに十分な純度であった。
1H NMR (CDCl3) δ7.73 (d, 1H, Har, J=8.1); 7.15 (t, 1H, Har, J=8.1); 7.02 (d, 1H, Har, J=8.0); 6.96 (br s, 1H, NH); 2.95 (t, 2H, CH2, J= 7.5); 2.81 (t, 2H, CH2, J=7.4); 2.18 (s, 3H, CH3); 2.10 (qn, 2H, CH2, J=7.5)。
1H NMR (CDCl3) δ7.72 (d, 1H, Har, J=8.6); 7.12 (d, 1H, Har, J=8.6); 7.0 (br s, 1H NH); 2.99 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.87 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.16 (s, 3H, CH3); 2.11 (qn, 2H, CH2, J=7.5)。
1H NMR (CDCl3) δ7.01 (d, 1H, Har, J=8.4); 6.47 (d, 1H, Har, J=8.4); 3.55 (br s, 2H, NH2); 2.94 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.83 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.13 (qn, 2H, CH2, J=7.4)。
操作法は、塩素の代わりに臭素を用いたこと以外は、アニリン42の場合と同じであった。
化合物7−ブロモ−4−アセトアミドインダンは、92%の収率で白色固体の形態で得られた。
1H NMR (CDCl3) δ7.65 (d, 1H, Har, J=8.6); 7.28 (d, 1H, Har, J=8.6); 6.89 (br s, 1H, NH); 2.97 (t, 2H, CH2, J=7.6); 2.90 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.18 (s, 3H, CH3); 2.13 (qn, 2H, CH2, J= 7.6)。
1H NMR (CDCl3) δ7.57 (d, 1H, Har, J=8.2); 6.96 (d, 1H, Har, J=8); 6.89 (br s, 1H, NH); 2.86 (t, 2H, CH2, J=7.4); 2.82 (t, 2H, CH2, J=7.4); 2.22 (s, 3H, CH3(ar)); 2.17 (s, 3H, CH3); 2.10 (qn, 2H, CH2, J=7.5)。
1H NMR (CDCl3) δ6.81 (d, 1H, Har, J=7.7); 6.46 (d, 1H, Har, J=7.8); 3.44 (br s, 2H, NH2); 2.84 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.76 (t, 2H, CH2, J=7.4); 2.18 (s, 3H, CH3(ar)); 2.12 (qn, 2H, CH2, J=7.5)。
用いたプロトコールは、出発生成物がインダン−5−イルアミンである点以外は、誘導体42の場合と同じであった。
1H NMR (CDCl3) δ7.11 (s, 1H, Har); 6.72 (s, 1H, Har); 3.92 (br s, 2H, NH2); 2.81 (t, 4H, 2´CH2, J=7.5); 2.03 (qn, 2H, CH2, J=7.4)。
好適なラクタム28〜33(5mmol)と選択したアニリン誘導体の溶液をアルゴン雰囲気下、ジクロロエタン(10ml)中で調製した。POCl3(1当量)をこの混合物に滴下し、次にこれを6時間60℃に加熱した。この混合物を冷却し、5mlの飽和Na2CO3水溶液で加水分解した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt中3%TEA)により精製し、アミノピロリン1〜27のうちの1つを得た。
(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−ピロール−2−イル)−アミン塩酸塩(1)。
1H NMR (D2O) δ7.45 (d, 1H, Har, J=7.9); 7.25 (d, 1H, Har, J=7.9); 7.20 (t, 1H, Har, J=7.8); 3.73-3.68 (m, 1H, 1/2 CH2); 3.22-3.16 (m, 2H, 1/2 CH2 + CH); 2.77-2.71 (m, 2H, CH2); 2.22 (s, 3H, CH3); 1.10 (d, 3H, CH3, J= 6.5)。13C NMR (D2O) δ 169.1; 135.5; 133.4; 132.3; 130.1; 128.1; 125.3; 54.2; 37.9; 29.5; 18.1; 14.2。分析(C12H15ClN2,HCl) C, H, N。
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ7.54 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.36 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 0.95 (d, 6H, J= 8 Hz)。
13C NMR δ (100 MHz, MeOH-d4) δ131.2, 129.4, 126.5, 61.6, 61.4, 31.5, 31.4, 27.9, 27.8, 26.2, 23.6, 23.5, 22.6, 22.4, 15.2。
ESI-MS (m/z): C15H22ClN2の[M+H]+理論値: 265。測定値: 265。
1H NMR (D2O) δ7.24 (d, 1H, Har, J=7.6); 7.17 (t, 1H, Har, J=7.7); 7.06 (d, 1H, Har, J=7.6); 4.02 (h, 1H, CH, J=6.4); 3.09-2.97 (m, 2H, CH2); 2.37-2.31 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.24 (s, 3H, CH3); 2.08 (s, 3H, CH3); 1.86-1.75 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.13 (d, 3H, CH3, J=6.4)。13C NMR (D2O) δ168.2; 139.2; 133.5; 133.1; 131.2; 126.6; 124.0; 56.2; 43.8; 37.0; 28.6; 24.9; 17.2。
分析(C13H18N2.HCl) C, H, N。
1H NMR (CDCl3) δ7.41 (d, 1H, Har, J=7.8); 7.23 (d, 1H, Har, J=7.9); 7.18 (t, 1H, Har, J= 7.8); 4.02 (h, 1H, CH, J=6.4); 3.11-3.05 (m, 2H, CH2); 2.38-2.30 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.25 (s, 3H, CH3); 2.11 (s, 3H, CH3); 1.88-1.78 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.13 (d, 3H, CH3, J=6.4)。13C NMR (D2O) δ168.7; 139.5; 133.4; 132.8; 130.5; 126.8; 123.7; 56.2, 32.3; 30.5; 29.7; 24.9; 20.2。
分析(C12H15ClN2, HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.28 (d, 1H, Har, J=7.5); 7.21 (t, 1H, Har, J=7.6); 7.02 (d, 1H, Har, J=7.6); 4.07 (h, 1H, CH, J= 6.4); 3.04-2.88 (m, 2H, CH2); 2.88 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.74 (t, 2H, CH2, J=7.4); 2.37 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.00 (qn, 2H, CH2, J=7.3); 1.83-1.75 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.17 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ168.0; 147.6; 140.3; 130.7; 127.9; 125.0; 122.6; 56.8; 32.6; 30.1; 29.9; 28.2; 24.8; 19.9。分析(C14H18N2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.24 (d, 1H, Har, J=7.6); 7.17 (t, 1H, Har, J=7.7); 7.06 (d, 1H, Har, J=7.6); 4.02 (h, 1H, CH, J= 6.4);; 3.09-3.01 (m, 2H, CH2); 2.39-2.29 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.24 (s, 3H, CH3); 2.08 (s, 3H, CH3); 1.85-1.78 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.13 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ168.2; 139.2; 133.5; 133.1; 131.2; 126.6; 124.0; 56.2; 43.8; 37.0; 28.6; 24.9; 17.2。
分析(C13H18N2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.28 (d, 1H, Har, J= 7.5); 7.21 (t, 1H, Har, J= 7.6); 7.03 (d, 1H, Har, J= 7.5); 3.70 (dd, 1H, 1/2 CH2, J= 10.8, J= 7.8); 3.19 (dd, 1H, 1/2 CH2, J= 11, J= 6); 3.17-3.11 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.89 (t, 2H, CH2, J= 7.4); 2.74 (t, 2H, CH2, J= 7.4); 2.68-2.61 (m, 2H, CH + 1/2 CH2); 2.01 (qn, 2H, CH2, J= 7.5); 1.10 (d, 3H, CH3, J= 7)。13C NMR (D2O) δ168.3; 147.6; 140.2; 130.5; 127.9; 124.9; 122.5; 54.1; 37.8; 32.6; 29.9; 29.5; 24.7; 17.6。分析(C14H18N2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.22 (d, 1H, Har, J= 8.3); 7.01 (d, 1H, Har, J= 8.4); 3.70 (dd, 1H, 1/2 CH2, J= 10.9, J= 7.7); 3.20 (dd, 1H, 1/2 CH2, J= 10.9, J= 7.2); 3.15-3.09 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.93 (t, 2H, CH2, J= 7.6); 2.82 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.69-2.61 (m, 2H, CH + 1/2 CH2); 2.04 (qn, 2H, CH2, J=7.6); 1.08 (d, 3H, CH3, J=6.8)。13C NMR (D2O) δ168.5; 145.2; 142.4; 130.4; 129.1; 127.8; 124.5; 54.2; 37.9; 32.2; 30.9; 29.5; 23.8; 17.7。分析(C14H17ClN2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.06 (d, 1H, Har, J= 8); 6.95 (d, 1H, Har, J= 8); 3.7 (dd, 1H, 1/2 CH2, J= 10.8, J= 7.7); 3.21-3.09 (m, 2H, 1/2 CH2 + CH); 2.82 (t, 2H, CH2, J=7.5); 2.75 (t, 2H, CH2, J= 7.5); 2.70-2.64 (m, 2H, CH2); 2.19 (s, 3H, CH3); 2.01 (qn, 2H, CH2, J=7.5); 1.09 (d, 3H, CH3, J= 6.7)。13C NMR (D2O) δ168.4; 145.9; 139.8; 135.2; 132.4; 128.5; 128.1; 122.8; 54.0; 37.8; 31.3; 30.1; 29.6; 24.2; 18.1; 17.7。分析 (C15H20N2,HCl) C, H, N。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ7.44-7.29 (m, 4H); 4.74 (m, 1H); 3.86 (m, 2H); 6.62-3.56 (m, 2H); 3.29-3.23 (1H); 2.88-2.84 (m, 1H); 2.41-2.32 (m, 2H); 1.35 (d, 3H, J= 5 Hz)。
C-NMR δ(100 MHz, MeOH-d4 δ116.7; 140.5; 134.5; 129.3; 128.0; 127.9; 117.0; 61.8; 37.0; 33.1; 22.1; 19.3。
ESI-MS (m/z): C13H17N2の[M+H]+理論値: 201。測定値: 201。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ7.28-7.20 (m, 3H); 4.282-4.24 (m, 2H); 3.98-3.93 (m, 1H); 3.46-3.39 (m, 2H); 3.23-3.20 (m, 2H); 2.95-84 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 1.26 (d, 3H, J= 8 Hz)。
13C NMR δ(100 MHz, MeOH-d4) δ168.4; 140.1; 137.8; 131.9; 129.5; 128.8; 124.3; 57.0; 56.2; 54.9; 41.2; 31.6; 31.0; 19.4; 18.7.
ESI-MS (m/z): C13H19N2の[M+H]+理論値: 215。測定値: 215。
油状物、1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ7.43-7.17 (m, 4H); 5.30-5.28 (m, 1H); 3.96-3.85 (m, 2H); 3.53-3.27 (m, 3H); 2.91-2.74 (m, 3H); 1.32-1.04 (m, 6H)。
13C NMR δ(100 MHz, アセトン-d6) δ164.9 (164.4); 140.7; 134.2; 128.7; 127.4; 116.7 (116.6); 61.2 (61.1); 40.6 (40.4); 31.7; 30.4); 25.7; 19.9 (19.8); 18.0。
ESI-MS (m/z): C13H19N2の[M+H]+理論値: 215。測定値: 215。
mp173−4℃。1H NMR (D2O) δ7.67 (m, 1H, Har); 7.50-7.53 (m, 3H, Har); 4.21 (m, 1H, CH); 3.18 (m, 2H, CH2); 2.51 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.94 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.30 (d, 3H, CH3)。13C NMR (D2O) δ168.1; 132.5; 131.4; 131.3; 131.0; 129.3; 128.6; 57.9; 30.9; 28.8; 20.5。分析(C11H13ClN2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.20-7.09 (m, 3H, Har); 4.11 (hex, 1H, CH, J= 6.8); 3.09-2.98 (m, 2H, CH2); 2.42-2.37 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.25 (s, 3H, CH3); 1.85-1.73 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.08 (d, 3H, CH3, J= 6.5)。13C NMR (D2O) δ168.4; 154.3 (d, J1 C-F = 244.5); 135.7; 130.9; 126.9; 121.6 (d, J2 C-F = 13.2); 116.4 (d, J2 C-F = 19.5); 57.2; 30.5; 28.1; 21.3; 19.7. 19F NMR (D2O) δ-128.3。分析(C12H15FN2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.38 (dd, 1H, Har, J= 3.1., J= 7.8); 7.18 (d, 1H, Har, J= 2.9); 7.16 (dd, 1H, Har, J= 3.0, J= 7.7); 4.09-3.96 (m, 1H, CH); 3.07-2.94 (m, 2H, CH2); 2.41-2.33 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.24 (s, 3H, CH3); 1.82-1.72 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.16 (d, 3H, CH3, J= 6.3)。13C NMR (D2O) δ168.5; 139.4; 131.2; 130.2; 128.0; 126.8; 124.4; 57.1; 30.2; 28.1; 19.8; 19.7。分析(C12H15ClN2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.22 (dd, 1H, Har, J= 5.4, J=8.7); 7.09 (dd, 1H, Har, J= 2.9, J= 8.7); 7.0 (dt, 1H, Har, J= 2.9, J=8.8); 4.14 (hex, 1H, CH, J= 6.7); 3.11-3.03 (m, 2H, CH2); 2.45-2.97 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.17 (s, 3H, CH3); 1.81-1.74 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.11 (d, 3H, CH3, J=6.4)。13C NMR (D2O) δ169.8; 161.9 (d, J1 C-F = 248.8); 137.8; (d, J3 C-F) = 9.2); 129.3 (d, J4 C-F = 2.8); 128.3 (d, J3 C-F = 9.6); 117.5 (d, J2 C-F = 22.7); 114.2 (d, J2 C-F = 23.0); 55.6; 31.5; 28.8; 19.7; 19.5。19F NMR (D2O) δ 113.4。分析(C12H15FN2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.17 (d, 2H, Har, J= 7); 7.03 (t, 1H, Har, J=7.1); 4.06-4.00 (m, 1H, CH); 3.04-2.97 (m, 2H, CH2); 2.72 (t, 2H, CH2, J= 5.7); 2.51 (t, 2H, CH2, J= 5.9); 2.40-2.32 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.81-1.61 (m, 5H, 1/2 CH2 + 2´CH2); 1.15 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ168.6; 140.1; 133.9; 133.0; 130.2; 126.6; 123.6; 56.6; 29.9; 28.9; 28.2; 24.1; 22.1; 22.0; 19.8。分析(C15H20N2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.26 (d, 1H, Har, J= 8.0); 7.08 (d, 1H, Har, J= 1.5); 6.96 (dd, 1H, Har, J= 1.9, J= 7.9); 4.03 (h, 1H, CH, J= 6.6); 2.99-2.92 (m, 2H, CH2); 2.80 (t, 4H, 2´CH2, J= 7.5); 2.35-2.29 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.97 (qn, 2H, CH2, J= 7.5); 1.79-1.71 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.16 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ167.7; 145.7; 145.1; 132.7; 125.5; 121.9; 120.1; 56.9; 32.3; 32.0; 30.4; 28.0; 25.3; 19.8。分析(C14H18N2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.18 (s, 1H, Har); 6.91 (s, 1H, Har); 4.07 (h, 1H, CH, J= 6.6); 2.97-2.90 (m, 2H, CH2); 2.81 (t, 4H, 2´CH2, J= 7.5); 2.36-2.28 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.97 (qn, 2H, CH2, J= 7.5); 1.79-1.71 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.63 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ168.5; 145.3; 145.9; 133.4; 127.5; 122.7; 121.6; 57.2; 32.2; 31.8; 30.6; 27.9; 25.5; 21.1。分析(C14H17ClN2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.22 (d, 1H, Har, J= 8.3); 7.01 (d, 1H, Har, J= 8.4); 4.05 (h, 1H, CH, J= 6.4); 3.05-2.99 (m, 2H, CH2); 2.93 (t, 2H, CH2, J= 7.6); 2.81 (t, 2H, CH2, J= 7.5); 2.40-2.32 (m, 1H, 1/2 CH2); 2.03 (qn, 2H, CH2, J= 7.6); 1.82-1.77 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.17 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ168.4; 145.1; 142.5; 130.5; 129.2; 127.8; 124.4; 56.8; 32.6; 30.1; 29.9; 28.2; 24.8; 19.9。分析(C14H18ClN2, HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.21 (d, 1H, Har, J=7.7); 7.16 (t, 1H, Har, J=7.7); 7.03 (d, 1H, Har, J=7.6); 3.71-3.65 (m, 1H, 1/2 CH2); 3.23-3.17 (m, 2H, 1/2 CH2+ CH); 2.74-2.70 (m, 2H, CH2); 2.30 (s, 3H, CH3); 2.11 (s, 3H, CH3); 1.12 (s, 6H, 2´CH3)。13C NMR (D2O) δ168.7; 139.5; 133.4; 132.8; 130.5; 126.8; 123.7; 54.5; 43.7; 37.0; 25.6; 19.4; 12.3。分析(C13H18N2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.26 (d, 1H, Har, J= 8.0); 7.08 (d, 1H, Har, J= 1.5); 6.96 (dd, 1H, Har, J= 1.9, J= 7.9); 4.03 (h, 1H, CH, J= 6.6); 2.97-2.93 (m, 2H, CH2); 2.80 (t, 4H, 2´CH2, J= 7.5); 2.35-2.29 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.97 (qn, 2H, CH2, J= 7.5); 1.79-1.71 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.16 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ167.7; 145.7; 145.1; 132.7; 125.5; 121.9; 120.1; 56.9; 32.3; 32.0; 30.4; 28.0; 25.3; 19.8。分析(C14H18N2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.17 (d, 2H, Har, J= 7); 7.03 (t, 1H, Har, J= 7.1); 4.07-3.99 (m, 1H, CH); 3.04-2.96 (m, 2H, CH2); 2.72 (t, 2H, CH2, J= 5.7); 2.51 (t, 2H, CH2, J= 5.9); 2.39-2.33 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.81-1.61 (m, 5H, 1/2 CH2 + 2x CH2); 1.15 (d, 3H, CH3, J= 6.4)。13C NMR (D2O) δ168.6; 140.1; 133.9; 133.0; 130.2; 126.6; 123.6; 56.6; 29.9; 28.9; 28.2; 24.1; 22.1; 22.0; 19.8。分析(C15H20N2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.27 (t, 1H, Har, J= 8); 7.19 (d, 1H, Har, J= 7.5); 7.01 (d, 1H, Har, J= 7.6); 3.08 (t, 2H, CH2, J= 7.9); 2.88 (t, 2H, CH2, J= 7.5); 2.76 (t, 2H, CH2, J= 7.6); 2.13-1.95 (m, 4H, 2´CH2); 1.27 (s, 6H, 2´CH3)。13C NMR (D2O) δ166.7; 147.5; 140.3; 130.6; 127.9; 125.0; 122.7; 64.7; 34.3; 32.6; 30.0; 29.7; 26.8; 24.8。分析 (C15H21ClN2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.40 (d, 1H, Har, J= 7.9); 7.21 (d, 1H, Har, J= 7.9); 7.18 (t, 1H, Har, J= 7.8); 3.08 (t, 2H, CH2, J=7.6); 2.19 (s, 3H, CH3); 1.95 (t, 2H, CH2, J= 7.8); 1.26 (s, 6H, 2´CH3)。13C NMR (D2O) δ166.7; 135.5; 133.4; 130.1; 128.1; 125.3; 65.0; 37.4; 29.6; 26.8; 24.9。分析(C13H17ClN2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.24 (d, 1H, Har, J= 7.6); 7.17 (t, 1H, Har, J= 7.7); 7.06 (d, 1H, Har, J= 7.6); 3.32 (s, 2H, CH2); 2.87 (s, 2H, CH2); 2.25 (s, 3H, CH3); 2.09 (s, 3H, CH3); 1.16 (s, 6H, 2´CH3)。13C NMR (D2O) δ168.7; 139.5; 133.4; 132.8; 130.5; 126.8; 123.7; 59.2; 43.7; 37.0; 25.6; 19.4; 12.3。分析(C14H20N2,HCl) C, H, N。
1H NMR (D2O) δ7.45 (d, 1H, Har, J=7.9); 7.25 (d, 1H, Har, J=7.9); 7.20 (t, 1H, Har, J= 7.8); 3.70 (m, 1H, 1/2 CH2); 3.19 (m, 2H, 1/2 CH2 + CH); 2.74 (m, 2H, CH2); 2.22 (s, 3H, CH3); 1.10 (d, 3H, CH3, J= 6.5)。13C NMR (D2O) δ169.1; 135.5; 133.4; 130.1; 128.1; 125.3; 54.2; 37.9; 29.5; 18.1; 14.2。分析(C13H17ClN2,HCl) C, H, N。
実施例1:インビトロ実験
1.1 細胞培養
3T3−L1マウス前脂肪細胞を、4.5g/リットルのD−グルコース、10%FCSおよび抗生物質を含有するDMEM培地中において37℃でコンフルエンスになるまで培養した。コンフルエンスで、3T3−L1脂肪細胞の分化を、100μMのメチル−イソブチルキサンチン、100nmのデキサメタゾンおよび175nMのインスリンを含有する混合物の48時間にわたる添加によって開始させた。次いで、これらの細胞を、DMEM、10%のFCSおよび175nMのインスリン中で2〜3日ごとに継代した。コンフルエンスに達した10日後、95%を超える細胞が、成熟脂肪細胞の表現型を有していた。
脂肪細胞を、氷冷したPBSを用いて2回洗浄し、回収して、25mMのTris−HCl緩衝液、pH7.5、1mMのEDTAの中でホモジネートした。このホモジネートを、20,000×gで、15分間4℃で遠心分離して、その上清を、使用するまで−80℃で保管した。その残渣を、25mMのTris−HCl緩衝液、pH7.5、1mMのEDTA中に再懸濁して、−80℃で保管した。ホモジネートおよび上清のアリコートを用いて、タンパク質含量を、BSAタンパク質を標準として用いて決定した(BC Assay Uptima Kit、Interchim、モンリュソン、フランス国)。
1.3.1. 作業方法
特異的な競合結合アッセイを、0.5nMの[125I]−PICを用いて、3T3細胞の膜に関しては10μMのラウオルシンの存在下で、またはP12細胞の膜に関してはラウオルシンの非存在下において、アッセイすべきリガンドの6つの異なる濃度(10−9〜10−4M)で行った。
結果を図1に示す。
0.5nMの[125I]−PICの特異的結合を測定した。これは、3T3脂肪細胞の膜調製物においては2633〜6652cpmであって、PC12細胞の膜調製物においては、2100〜3400cpmであった。
1.4.1. 作業方法
成熟脂肪細胞によるアディポネクチンの分泌を決定するため、分化した3T3−L1脂肪細胞(コンフルエンス10日後)を、12ウェルのプレート中で培養し、DMEMを用いて3回洗浄し、次いでDMEM単独の中で、3μMの化合物1の非存在または存在下で6時間培養した。いくつかのウェルでは、イミダゾリン受容体I1に選択性のアンタゴニストであるエファロキサンを、化合物1に対する暴露の30分前に添加した(100μM)。
結果は、図2に示す。
2.1 作業方法
2.1.1 I1受容体の特異的結合アッセイ。
結合アッセイは、37℃で[125I]LNP 911を放射性リガンドとして用いて、記載されているが、洗浄された全血小板に適合化された一般的な手順(Greney,H.;Urosevic,D.;Schann,S.;Dupuy,L.;Bruban,V.;Ehrhardt,J,−D.;Bousquet,P.;Dontenwill,M.I1イミダゾリン受容体に選択性の高親和性放射性リガンドである[125I]2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−メチル−ピロリン(LNP911)([125I]2−(2−Chloro−4−iodo−phenylamino)−5−methyl−pyrroline(LNP911),a High−Affinity Radioligand Selective for I1 Imidazoline Receptors.)Mol.Pharmacol.2002,62,181−191)に従って行った。
膜調製物を、Newman−Tancredi,A.;Nicolas,J,−P.;Audinot,V.;Gavaudan,S.;Verriele,L.;Touzard,M.;Chaput,C.;Richard,N.;Millan,N.J.(α2Aおよび5−HT1A受容体でのα2アドレナリン作用性受容体リガンドの作用:アンタゴニストであるアチパメゾールおよびアゴニストであるデキサメデトミジンは、α2アドレナリン作用性受容体について高選択性である(Action of alpha2 Adrenoreceptor Ligands at alpha2A and 5−HT1A Receptors:the Antagonist,Atipamezole,and the Agonist,Dexmedetomidine,are Highly Selective for alpha2A Adrenoreceptors).Naunyn−Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1998,358,197−206)に記載のとおり調製した。
競合アッセイを、GraphPadプログラムを用いて非線形回帰によって分析した。
3.1 作業方法
文献中に記載され、実験に適合化された技術を用いて、種々の受容体、輸送体、および酵素に対して、化合物1を2つの濃度10−7(1.0E−07)Mおよび10−5(1.0E−05)でアッセイした。
これらを図3の表に示す。
4.1 作業方法
雄性のSprague−Dawleyラット(10週、Laboratoires Charles River、ラルブレル、フランス国)を、ウレタン(1.5g/kg(i.p.)、必要に応じて0.1g/kg(i.v.)を補充)で麻酔して、温かい毛布の上に置いて直腸温度を37℃で維持した。動脈圧の測定および化合物の投与のために、それぞれ、下腹部大動脈および下大静脈にカテーテルを挿入した。
結果を、図4A〜図4Cに示す。
5.1.作業方法
5.1.1 動物
12週齢の雄SHHFラット(自然発症高血圧、心不全)を、本研究に用いた(Charles River breeding centre、ラルブレル、フランス国)。
化合物1は、12週間20mg/kg/日(n=17)の用量で、飲料水中で投与した。水の消費を定期的に測定して、化合物1の濃度を調節した。処置していない対照群のSHHFラットは通常の水にアクセスした(n=10)。
ラットを、ペントバルビタール50mg/kg(i.p.)で麻酔して(Cea sante animale、リブルンヌ、フランス国)気管内切開した。大腿静脈および動脈に、それぞれ、物質の投与のため、および動脈圧の測定のためにカテーテルを挿入した。ラットを周囲の空気で換気して、臭化パンクロニウムの投与(1.5mg/kg,iv;Organon SA、フランス国)によって麻痺させた。動脈圧を、圧力変換器(Gould P23XL)およびレコーダー(Gould Electronics BS 272、ロンジュモー、フランス国)を用いて安定化後に記録した。平均動脈圧(MAP)は、拡張期圧に差分の動脈圧の三分の一を加えたものとして算出した。心拍数はまた、Gould Biotach増幅器を用いて圧力シグナルから記録した(モデル13−4615−66)。
12週の処置時間の後、18時間絶食後に麻酔した(2.5%イソフルラン,Abbott、ランジス、フランス国)ラットの尾静脈から血液サンプルを得た。
0.5g/kgのグルコース溶液を、静脈内経路を介して投与した。グルコースの血漿濃度を、18時間絶食させた動物への注入の前に、次いでグルコースの投与の3分、6分、10分、15分、30分および45分後に血糖計を用いて評価した(Accu Check Go,Roche Diagnostics、メーラン、フランス国)。次いで、曲線下面積(AUC)を決定して群を比較した。
5.2.1 体重および食物消費の測定
体重および食物消費に関する結果を図5Aおよび5Bに示す。
結果を、図7A〜図7Cおよび図8A〜図8Eに示す。
結果を図8Fおよび8Gに示す。
6.1 作業方法
成体の雄Wistarラットを、ペントバルビタール50mg/kg(i.p.)で麻酔して、その生理学的温度を一定に保持した。それらの動物を気管切開して、左の頸動脈にカテーテル挿入してi.v.投与を可能にした。それらの動物に臭化パンクロニウム(1mg/kg(i.v.);Organon SA、フランス国)を投与して麻痺させ、周囲の空気で換気した(Hugo Sachs electronic モデル 7025)。カテーテルを左の大腿動脈に挿入して、圧力変換器およびレコーダー(Gould electronics BS 272、ロンジュモー、フランス国)に接続した。心拍数、収縮期動脈圧、拡張期動脈圧および平均動脈圧(MAP)を、圧力シグナルから連続して記録した(Gould Biotach増幅器モデル13−4615−66);[MAP=DAP+1/3(SAP−DAP)]。平均動脈圧(MAP)および心拍数(HR)を90分間測定した。
結果を、水銀のmm(mmHg)で表した平均動脈圧の最大の変動として表し、心拍数は、処置前のベースライン値と比較した1分あたりの拍動(bpm)で表す。対応する変動のパーセンテージも決定した。結果は、変動がベースラインの値より10%高い場合に有意とみなす。
Claims (16)
- 以下の一般式(I):
[式中、
a)R12がHであり、かつ
R1およびR2が各々独立して、
ハロゲン、直鎖または分岐C1−C8アルキル、C2−C8アルケン、直鎖または分岐C1−C8アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C5−C6ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、C1−C5ペルフルオロアルキル、C1−C8アシル、OH、SH、第一級、第二級または第三級アミン、CN、CO2H、CO2R’であり、ここでR’は直鎖または分岐C1−C8アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであるか、あるいは
R1およびR2は一緒になってC5環を形成し
R3、R4およびR5は各々独立して、
水素、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C8アルキル、C2−C8アルケン、直鎖または分岐C1−C8アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C5−C6ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、C1−C5ペルフルオロアルキル、C1−C8アシル、OH、SH、第一級、第二級または第三級アミン、CN、CO2H、CO2R’であり、ここでR’は直鎖または分岐C1−C8のアルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり、
R6、R7、R9およびR11は、水素であり、
R8およびR10は、水素および直鎖または分岐C1−C5アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも1つが直鎖または分岐C1−C5アルキルであるか、
b)あるいはR12は、CH(R13)(CH2)であり、かつR5とC5環を形成し、R13は、HまたはCH3であり、
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C8アルキル、C2−C8アルケン、直鎖または分岐C1−C8アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C5−C6ビシクロアルキル、ポリエーテル鎖、C1−C5ペルフルオロアルキル、C1−C8アシル、−OH、−SH、第一級、第二級または第三級アミン、−CN、−CO2H、−CO2R’からなる群より選択され、ここでR’は直鎖または分岐C1−C8のアルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり、
R6、R7、R9およびR11は水素であり、
R8およびR10は、水素および直鎖または分岐C1−C5アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも1つが直鎖または分岐C1−C5アルキルであり、
ただし、R1およびR13のうちの少なくとも1つは水素ではないものとする]
の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩。 - R4およびR5が独立して、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C3アルキル、直鎖または分岐C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキルおよびC1−C3アシルからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。
- R4およびR5が水素である、請求項2に記載の化合物。
- 以下の一般式(Ib):
[式中、
R12は水素であり、
R8およびR10は、水素および直鎖または分岐C1−C5アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも1つは直鎖または分岐C1−C5アルキルであり、
R1およびR2は独立して、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C3アルキル、直鎖または分岐C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキルおよびC1−C3アシルからなる群より選択され、かつ
R3、R4およびR5は独立して、水素、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C3アルキル、直鎖または分岐C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アシル、OH、SH、第一級、第二級または第三級アミン、CN、CO2HおよびCO2R’からなる群より選択され、ここでR’は直鎖または分岐C1−C3アルキルである]
の請求項1に記載の化合物。 - R3、R4およびR5が独立して、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C3アルキル、直鎖または分岐C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキルおよびC1−C3アシルからなる群より選択される、請求項5に記載の化合物。
- R3、R4およびR5が水素である、請求項5に記載の化合物。
- R1およびR2が独立して、ハロゲンおよび直鎖または分岐C1−C3アルキルからなる群より選択される、請求項5〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下の一般式(Ic):
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロゲン、直鎖または分岐C1−C3アルキル、直鎖または分岐C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アシル、OH、SH、第一級、第二級または第三級アミン、−CN、−CO2Hおよび−CO2R’からなる群より選択され、ここでR’が直鎖または分岐C1−C3アルキルであり、
R8およびR10は、水素および直鎖または分岐C1−C5アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも1つは直鎖または分岐C1−C5アルキルであり、
ただし、R1およびR13のうちの少なくとも1つは水素ではないものとする]
の請求項1に記載の化合物。 - R2、R3、R4が水素であり、
R13がHであり、かつR1がハロゲンまたは直鎖もしくは分岐C1−C3アルキルであるか、または
R13がメチルであり、かつR1が、水素、ハロゲンおよび直鎖または分岐C1−C3アルキルからなる群より選択され、かつ
R8およびR10が、水素および直鎖または分岐C1−C5アルキルからなる群より選択され、前記二者のうちの少なくとも1つが直鎖または分岐C1−C5アルキルである、請求項10に記載の化合物。 - メタボリックシンドロームの予防および/または治療用の薬剤の製造のための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 有効成分として請求項1〜12のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物を、医薬的に許容可能なビヒクルと共に含んでいる医薬組成物。
- 経口経路を介して投与されるのに適している、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記有効成分の用量が、ヒトにおいて、1mg/kg〜100mg/kgである、請求項15に記載の医薬組成物。
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