CN103619814B

CN103619814B - 氨基-吡咯啉衍生物及其在预防和/或治疗代谢综合征中的用途

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Publication number: CN103619814B
Application number: CN201280019520.6A
Authority: CN
Inventors: 帕斯卡尔·布斯凯; 让·丹尼尔·埃拉尔特; 莱恩·费尔曼; 文森特·加什帕里克; 乌格斯·格勒内; 穆罕默德·海德耶瑞; 安德烈·曼; 娜莎莉·奈尔德胡夫; 斯蒂芬·珊
Original assignee: Universite de Strasbourg
Current assignee: Universite de Strasbourg
Priority date: 2011-04-19
Filing date: 2012-04-17
Publication date: 2016-01-20
Anticipated expiration: 2032-04-17
Also published as: ES2588059T3; SMT201600284B; JP2014514316A; PL2699545T3; WO2012143660A1; CN103619814A; US20140045910A1; HRP20161024T1; CA2833339C; SI2699545T1; PT2699545T; LT2699545T; CY1118117T1; HUE030432T2; JP5986625B2; RS55061B1; CA2833339A1; EP2699545A1; EP2699545B1; US9303019B2

Abstract

本发明公开了新的氨基-吡咯啉衍生物、它们的药理学上可接受的盐及其在预防和/或治疗代谢综合征中的用途。

Description

氨基-吡咯啉衍生物及其在预防和/或治疗代谢综合征中的用途

本发明涉及新的氨基-吡咯啉（amino-pyrrolinic）衍生物及其在预防和/或治疗代谢综合征中的用途。

代谢综合征（也称为X综合征或代谢障碍综合征）是心血管征状的组合，尤其是动脉高血压和代谢征状（高胆固醇血症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、腹部肥胖）的组合(Reaven,G.M.1998.Bantinglecture1988;Roleofinsulinresistanceinhumandisease.Diabetes37:1595-1607)。所有这些征状的组合被公认为会形成重大的心血管和代谢危险因素。该代谢综合征的并发症具体地是动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、肾功能衰竭、心力衰竭、糖尿病、肥胖。该危险因素的流行随国家而异。尽管如此，它倾向于在世界上任何地方的约30%的一般人群中发生。它的快速变化是最重要的，且引起重大公共卫生问题。

代谢综合征的当前药物治疗由药物联合形成，所述药物联合由各自仅作用于代谢综合征的3-6个要素中的一个要素的药物组成，其中包括：抗高血压药(有时是几种的联合)与降血糖药(有时是几种的联合)与降血脂药(有时是几种的联合)的组合。

这些组合会产生众多不良作用，且一些例如他汀类药物成本很高。

尽管几项研究已经证实，代谢综合征与甚至在没有高血压存在下通过肌肉交感神经活动(MSNA)的增加测得的交感神经活动过度有关(HuggettR.J.;BurnsJ.;MackintoshA.F.;MaryD.A.S.G.SympatheticNeuralActivationinNondiabeticMetabolicSyndromeandItsFurtherAugmentationbyHypertension.Hypertension,2004,44:847-852)，没有计划将目前可得的能够抑制交感神经系统的药物用于治疗代谢综合征和它的后果。

咪唑啉受体(IR)参与几种生物学调节系统。主要系统是通过交感神经系统对高血压的调节(Bousquet,P.;Feldman,J.DrugsActingonImidazolineReceptors:aReviewoftheirPharmacology,theirUseinBloodPressureControlandtheirPotentialInterestinCardioprotection.Drugs1999,58,799-812;Head,G.A.;Mayorov,D.N.ImidazolineReceptors,NovelAgentsandTherapeuticPotential.Cardiovasc.Hematol.AgentsMed.Chem.2006,4,17-32)。

它们也参与其它生理病理学功能诸如胰岛素分泌(Chan,S.L.F.Clonidine-displacingSubstanceanditsPutativeRoleinControlofInsulinSecretion:AMinireview.Gen.Pharmacol.1998,31,525-529)、眼内压的调节(Chu,T.C.;R,S.R.;Ogidigben,M.J.;Potter,E.D.PotentialMechanismsofMoxonidine-inducedOcularHypotension:RoleofNorepinephrine.J.Ocul.Pharmacol.Ther.1997,13,489-496)和心率控制(Roegel,J.C.;deJong,W.;Monassier,L.;Feldman,J.;Bousquet,P.ComparativeEffectsofIdazoxan,PrazocineandYohimbineonCoronaryLigation-inducedArrhythmiasinSpontaneouslyHypertensiveRats.J.Cardiovasc.Pharmacol.1996,27,226-234)。

IR被分类为3种主要亚型IR₁、IR₂和IR₃。第一种亚型IR₁位于脑干的延髓腹外侧区头端(RVLM)，且参与心血管功能的中枢调节。

IR₁对可乐定和其它咪唑啉类化合物敏感，但是对儿茶酚胺不敏感，因此不同于α₂-肾上腺素能受体(α₂RA)。

胍丁胺（可乐定置换物质）和哈尔碱是IR₁的内源配体。

IR₂对可乐定不敏感，但是对咪唑克生敏感。根据它们对阿米洛利的亲和力，将IR₂细分成2种亚型(Tesson,F.;Prib-Buus,C.;Lemoine,A.;Pegorier,J.P.;Parini,A.ASubcellularDistributionofImidazoline-GuanidiniumReceptiveSitesinHumanandRabbitLiver.MajorLocalizationtotheMitochondrialOuterMembrane.J.Biol.Chem.1991,266,155-160)。

第三种亚型IR₃被加入分类中，且参与胰岛素调节(Englen,R.M.;Hudson,A.L.;Kendall,D.A.;Nutt,D.J.;Morgan,N.G.;Wilson,V.G.;Dillon,M.P.“SeeingThroughaGlassDarkly”:CastingLightonImidazoline“I”Sites.TrendsPharmacol.Sci.1998,19,381-390)。

可乐定是作用于中枢神经的第一代抗高血压药的主要化合物。它结合IR₁和α₂AR。它的副作用，尤其是镇静，明显是由α₂AR的活化而引起(DeSarro,G.B.;Ascioti,C.;Froio,F.;Libri,V.;Nistico,G.EvidencethatLocusCoeruleusistheSitewhereClonidineandDrugsAcingonα₁-andα₂-AdrenoceptorsAffectSleepandArousalMechanisms.Br.J.Pharmacol.1987,90,675--685)。

诸如莫索尼定和利美尼定等药物具有对IR₁的选择性（相对于α₂-AR），因为它们对α₂-AR具有更低的亲和力，且因此在高血压患者中造成更少的副作用。

直到最近，IR-选择性的降血压药的缺乏已经成为对这些受体的研究的重大束缚。

一方面，降血压的咪唑啉药物诸如可乐定和它的类似物都是“杂合”药物，因为它们都与IR₁和与α₂AR结合。

另一方面，迄今已经可得到的、对IR₁高度选择性的少数化合物诸如AGN192403(Munk,S.A.;Lai,R.K.;Burke,J.E.;Arasasingham,P.N.;Kharlamb,A.B.;Manlapaz,C.A.;Padillo,E.U.;Wijono,M.K.;Hasson,D.W.;Wheeler,L.A.;Garst,M.E.SynthesisandPharmacologicEvaluationof2-endo-Amino-3-exo-isopropylbicyclo[2,2,1]heptane:APotentImidazoline₁ReceptorSpecificAgent.J.Med.Chem1996,39,1193-1195)、tracizoline和benazoline(Pigini,M.;Bousquet,P.;Carotti,A.;Dontenwill,M.;Giannella,M.;Moriconi,R.;Piergentili,A.;Quaglia,W.;Tayebati,S.K.;Brasili,L.ImidazolineReceptors:QualitativeStructure-ActivityRelationshipsandDiscoveryofTracizolineandBenazoline.TwoLigandswithHighAffinityandUnprecedentedSelectivity.Bioorg.Med.Chem.1997,5,833-841)不改变高血压或仅仅轻微改变高血压。

另外，存在几种与α₂-AR相比对IR₁具有选择性、但是与IR₂相比对IR₁不具有选择性的化合物，诸如S23757(Anastasiadou,M.;Danoun,S.;Crane,L.;Baziard-Mouysset,G.;Payard,M.;Caignard,D.-H.;Rettori,M.-C.;Renard,P.SynthesisandPharmacologicalEvaluationofImidazolineSitesI₁andI₂SelectiveLigands.Bioorg.Med.Chem.2001,9,585-592)和PMS952(Ye,H.F.;Dive,G.;Dehareng,D.;Heymans,F.;Godfroi,J.J.Structure-ActivityRelationshiponAdrenoreceptorsandImidazoline-PreferringBindingSites(I_1,2-PBS).Part1:WeakIntramolecularH-bondandConformationalFlexibilityinaNewI₁-PBS-SelectiveImidazolineAnalogue,trans1-(4’-5’-Dihydro-1’H-imidazol-2’-yl)methyl-2-hydroxyindance(PMS952).Bioorg.Med.Chem.2000,8,1861-1869)。

不同于上述的对IR₁受体具有纳摩尔亲和力的其它化合物，对IR₁具有选择性的化合物LNP911和LNP906（它们是氨基吡咯啉）近年来分别已经被开发为放射性配体和光亲和性的放射性配体(Greney,H.;Urosevic,D.;Schann,S.;Dupuy,L.;Bruban,V.;Ehrhardt,J.-D.;Bousquet,P.;Dontenwill,M.[¹²⁵I]2-(2-Chloro-4-iodo-phenylamino)-5-methyl-pyrroline(LNP911),aHigh-AffinityRadioligandSelectiveforI₁ImidazolineReceptors.Mol.Pharmacol.2002,62,181-191)，但是不具有任何降血压作用。LNP911更多地起拮抗剂的作用，而LNP906（它是光可活化的配体）不可用于体内实验中。

所以，需要开发对IR₁具有选择性的化合物，从而避免副作用，且其仍然具有降血压活性，且其能够用于代谢综合征的单一疗法中。

本发明的目的之一是，提供这样的化合物：其对IR₁具有选择性，且因此不会与α₂AR和IR₂相互作用或仅仅与α₂AR和IR₂轻微相互作用。另外，所述化合物是IR₁的激动剂。

本发明的另一个目的是，提供在代谢综合征中具有活性的药物，其可以用于单一疗法中，且不具有现有药物的副作用。

本发明的另一个目的是，提供包含所述活性药物的药物组合物。

因此，本发明涉及下述通式(I)的化合物及其药理学上可接受的盐：

其中：

a)R12代表H、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、C1-C8酰基、C1-C8磺酰基烷基，且

-R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地是：

H、卤素、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、直链或支链C1至C8烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C6二环烷基、聚醚链、C1-C5全氟烷基、C1-C8酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H、CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基或C3-C6环烷基，

R1和R2和/或R2和R3和/或R3和R4和/或R4和R5还可能一起形成C4-C6环，

-R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地是：

H、直链或支链C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C3-C6环烷基、C1-C5全氟烷基

b)或者R12代表CH(R13)(CH₂)n，并与代表CH₂的R5形成C5-C7环，n等于1或2，R13代表H或CH₃，且R1至R4和R6至R11是如上所定义，

不包括这样的式(I)的化合物，其中：

-R10或R11之一代表甲基，且另一个代表H，且R1或R5之一代表环丙基，且另一个代表H，

-R8或R9之一代表甲基，且另一个代表H，且R1或R5之一代表环丙基，且另一个代表H，

-R10或R11之一代表甲基，且另一个代表H，且R1或R5之一代表氯，且另一个代表H，

-R10或R11之一代表甲基，且另一个代表H，且R1或R5之一代表氯，且另一个代表H，且R3代表碘。

在一个有利的实施方案中，当R12代表H、R1和R2不是氢、R6、R7、R9和R11是氢、且R8和R10选自氢和直链或支链C1至C5烷基时，其中至少一个是直链或支链C1至C5烷基。优选地，R1和R2选自卤素、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、直链或支链C1至C8烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C6二环烷基、聚醚链、C1-C5全氟烷基、C1-C8酰基、-OH、-SH、伯、仲或叔胺、-CN、-CO₂H、-CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基和C3-C6环烷基，或者一起形成C5环。在一个优选实施方案中，R3是氢，尤其当R1和R2一起形成C5环时。

优选地，R3、R4和R5独立地各自代表H、卤素、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、直链或支链C1至C8烷氧基、C1-C5全氟烷基、C1-C8酰基、-OH、-SH、伯、仲或叔胺、-CN、-CO₂H或-CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基，优选地它们选自H、卤素、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H或CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C3烷基。在一个进一步优选的实施方案中，R3、R4和R5是氢。

优选地，R1和R2选自卤素、直链或支链C1至C8烷基、直链或支链C1至C8烷氧基、C1-C5全氟烷基、C1-C8脂环基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H和CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基，或者一起形成C5环。更具体地，R1和R2选自卤素、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1至C3烷氧基、C1-C3全氟烷基和C1-C3酰基，或者一起形成C5环。

优选地，R8和R10选自氢和甲基或异丁基，使得其中之一是氢，且其它是甲基或异丁基，优选甲基。

在另一个有利的实施方案中，当R12是CH(R13)(CH₂)并与R5形成C5环时，R13代表甲基。

在另一个有利的实施方案中，当R12是CH(R13)(CH₂)并与R5形成C5环时，R1不是氢。

在一个有利的实施方案中，当R12是CH(R13)(CH₂)并与R5形成C5环时，R13代表甲基和/或R1不是氢。换而言之，当R13是氢时，那么R1不是氢，或者R1和R13中的至少一个不是氢。

优选地，R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢、卤素、直链或支链C1-C8烷基、C2-C8烯烃、直链或支链C1至C8烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C6二环烷基、聚醚链、C1-C5全氟烷基、C1-C8酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H、CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基和C3-C6环烷基。具体地，R1、R2、R3和R4选自氢、卤素、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、直链或支链C1至C8烷氧基、聚醚链、C1-C5全氟烷基、C1-C8酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H和CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基，进一步优选地选自卤素、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1至C3烷氧基、C1-C3全氟烷基和C1-C3酰基。在一个优选实施方案中，R1是氢或直链或支链C1至C3烷基，优选氢或甲基。在另一个优选实施方案中，R2、R3和R4是氢。

因此，本发明具体地涉及通式(I)的化合物及其药理学上可接受的盐，其中：

a)R12代表H，且

-R1和R2彼此独立地是：

卤素、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、直链或支链C1至C8烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C6二环烷基、聚醚链、C1-C5全氟烷基、C1-C8酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H、CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基或C3-C6环烷基；或者

R1和R2一起形成C5环，

-R3、R4和R5彼此独立地是：

氢、卤素、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、直链或支链C1至C8烷氧基、C3至C6环烷基、C5-C6二环烷基、聚醚链、C1-C5全氟烷基、C1-C8酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H、CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基或C3-C6环烷基；

-R6、R7、R9和R11是氢；

-R8和R10选自氢和C1至C5直链或支链烷基，二者中的至少一个是直链或支链C1至C5烷基；

b)或者R12代表CH(R13)(CH₂)并与R5形成C5环，其中R13是H或CH₃；

-R1、R2、R3和R4选自氢、卤素、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、直链或支链C1至C8烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C6二环烷基、聚醚链、C1-C5全氟烷基、C1-C8酰基、-OH、-SH、伯、仲或叔胺、-CN、-CO₂H、-CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基和C3-C6环烷基；

-R6、R7、R9和R11是氢；

-R8和R10选自氢和直链或支链C1至C5烷基，二者中的至少一个是直链或支链C1至C5烷基，

前提条件是，R1和R13中的至少一个不是氢。

携带R13（当它不是H时）、或R6和R7（当它们彼此不同时）、或R8（如果不同于R9）和R10（如果不同于R11）的碳是不对称的，且所述碳中的每一个可以因此具有绝对构型(R)或(S)或(R,S)。

在整个说明书中，下述表述总是具有相同的含义：

-“直链或支链C1至C8烷基”是指甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基和所有它们的异构体即异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊烷(或2-甲基丁基)或新戊烷(或2,2二甲基丙基)、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2,2二甲基戊烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、3,3-二甲基戊烷、3-乙基戊烷、2,2,3-三甲基丁烷、2-甲基庚烷、3-二甲基庚烷、4-甲基庚烷、2,2-二甲基己烷、2,3-二甲基己烷、2,4-二甲基己烷、2,5-二甲基己烷、3,3-二甲基己烷、3,4-二甲基己烷、3-乙基己烷、2,2,3-三甲基戊烷、2,2,4-三甲基戊烷、2,3,3-三甲基戊烷、2,3,4-三甲基戊烷、2-甲基-3-乙基戊烷、3-甲基-3-乙基戊烷、四甲基丁烷。

所述烷基还可以具体地被醇、硫醇、醚、卤素、腈、伯、仲或叔胺取代；

-“C2-C8烯烃”是指乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯和所有它们的异构体。

所述烯烃还可以具体地被醇、硫醇、醚、卤素、腈、伯、仲或叔胺取代；

-“C1-C8酰基”是指C1-C8-C(O)-烷基，其烷基是如上面所定义；

-“C1-C8磺酰基烷基”是指S(O)₂O-烷基，其中C1-C8烷基是如上面所定义；

-卤素是指溴、氯、氟或碘；

-“直链或支链C1-C8烷氧基”是指通过氧与式(I)的分子连接的O-烷基，即具有与上面相同的定义的直链或支链C1-C8烷基。

所述烷氧基还可以具体地被醇、硫醇、醚、卤素、腈、伯、仲或叔胺取代；

-“C3-C6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

-“C5-C6二环烷基”是指2个C5和/或C6稠合的环烷基环；

所述环烷基或二环烷基还可以具体地被醇、硫醇、醚、卤素、腈、伯、仲或叔胺取代；

-聚醚链是指O-(CH₂-CH₂-O)_nCH₂-CH₂-OR”链，n在0-9之间变化，且R”代表如上定义的烷基或烯烃或环烷基；

-“C1-C5全氟烷基”是指如上定义的C1-C5烷基，其中所有氢被氟完全替代，例如CF₃、C₂F₅、C₃F₇、C₄F₉、C₅F₁₁，

-伯、仲或叔胺是指-NR_aR_b基团，其中R_a和R_b彼此独立地表示H、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6酰基。

当R12代表CH(R13)(CH₂)_n并与代表CH₂的R5形成5、6或7C环时，n等于0、1或2，R13代表H或CH₃，得到下式I-1至I-3：

-n=0；5C环：

-n=1；6C环：

-n=2；7C环：

在一个优选实施方案中，所述化合物由式I-1表示。

表述“药理学上可接受的盐”是指上面定义的式I的化合物，当它们具有代表胺的残基时，可以通过与胺上的无机酸或有机酸的反应以铵的形式存在。

可以得到药理学上可接受的盐的无机酸的例子包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、甲酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、高氯酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸。

可以得到药理学上可接受的盐的有机酸的例子包括但不限于乙酸、乳酸、丙酸、丁酸、异丁酸、棕榈酸、马来酸、谷氨酸、羟基马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、羟乙酸、软木酸、富马酸、扁桃酸、酞酸、水杨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、羟基萘甲酸。

还包括氨基酸盐诸如精氨酸盐和其等同物，以及有机酸（诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸）的盐和其等同物(参见例如Berge等人“PharmaceuticalSalts”,JournalofPharmaceuticalScience,1977,66,1-19)。

可以得到药理学上可接受的盐的烷基卤化物包括但不限于烷基溴化物、烷基碘化物、烷基氟化物或烷基氯化物，其中所述烷基残基是饱和的或不饱和的、具有1-20个碳原子的直链或支链，或具有3-8个碳原子的O-环烷基。

当本发明的式1的化合物具有代表酸或OH的残基（尤其是酚）时，它们可以通过酸、醇或酚与碱（例如诸如氢氧化钠、钾碱、氢氧化锂、氨…）的反应以例如钠、钾、锂或铵的羧酸盐、醇化物或酚盐形式存在。

发明人已经意外地发现，本发明的化合物通过它们的原始吡咯啉结构而具有对IR₁咪唑啉受体的选择性（与α₂-肾上腺素能受体相比），比率Ki(α₂AR)/Ki(IR₁)从100变化至超过10000。

本发明的化合物还具有对IR₁咪唑啉受体的选择性（与IR₂咪唑啉受体相比），比率Ki(IR₂)/Ki(IR₁)为约1000。

另外，本发明的化合物还具有对IR₁咪唑啉受体的选择性（相对于超过约50种其它潜在靶标、受体或酶，尤其是在图3的表中给出的那些）。

最后，为了表现出期望的治疗效果，本发明的化合物是IR₁咪唑啉受体的激动剂。使用本领域技术人员可利用的任何方法，可以测量该激动剂作用。具体地，可以通过测量化合物的降血压能力来进行测定。

在一个有利的实施方案中，本发明涉及如上定义的通式(I)的化合物，其中：

-R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地代表：

R1和R2和/或R2和R3和/或R3和R4和/或R4和R5还可能一起形成C4-C6环。

-R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地代表：

H、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、C3-C6环烷基

-R12代表H、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、C1-C8酰基、C1-C8磺酰基烷基。

在一个有利的实施方案中，本发明涉及如上定义的下述通式(Ia)的化合物：

其中R8和R10彼此独立地代表H或直链或支链C1至C5烷基，尤其是CH₃，R3至R5是如上所定义，且R12代表H、C1至C6直链或支链烷基、C2-C8烯烃、C1至C8酰基、C1至C8磺酰基烷基。

优选地，R12是氢，且R8和R10选自氢和直链或支链C1至C5烷基，二者中的至少一个是直链或支链C1至C5烷基。更具体地，R8和R10选自氢和甲基或异丁基，使得其中之一是氢，且另一是甲基或异丁基，优选甲基。在一个优选实施方案中，R3是氢。在另一个优选实施方案中，R3、R4和R5是氢。

在另一个有利的实施方案中，本发明涉及如上定义的下述通式(Ia)的化合物：

其中

R3和R12是氢，

R8和R10选自氢和直链或支链C1至C5烷基，二者中的至少一个是直链或支链C1至C5烷基，且

R4和R5独立地选自氢、卤素、直链或支链C1至C3烷基、C1至C3直链或支链烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H和CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C3烷基，优选地选自卤素、直链或支链C1至C3烷基、直链或支链C1至C3烷氧基、C1-C3全氟烷基和C1-C3酰基。

优选地，R4和R5是氢。

在另一个有利的实施方案中，本发明涉及如上定义的下述通式(Ib)的化合物：

其中R8和R10彼此独立地代表H或C1-C5直链或支链烷基，尤其是CH₃，R1和R2彼此独立地代表H、CH₃或Cl，R3至R5是如上所定义，且R12代表H、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、C1-C8酰基、C1-C8磺酰基烷基。

优选地，R12是氢。优选地，R8和R10选自氢和直链或支链C1至C5烷基，二者中的至少一个是直链或支链C1至C5烷基。更具体地，R8和R10选自氢和甲基或异丁基，使得其中之一是氢，且另一是甲基或异丁基，优选甲基。优选地，R1和R2彼此独立地代表CH₃或Cl。具体地，R1是甲基，且R2是甲基或氯化物。在另一个优选实施方案中，R3、R4和R5是氢。

其中

R12是氢；

R8和R10选自氢和直链或支链C1至C5烷基，二者中的至少一个是直链或支链C1至C5烷基；

R1和R2独立地选自卤素、直链或支链C1至C3烷基、直链或支链C1至C3烷氧基、C1-C3全氟烷基和C1-C3酰基；且

R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、直链或支链C1至C3烷基、直链或支链C1至C3烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H和CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C3烷基，优选地选自卤素、直链或支链C1至C3烷基、直链或支链C1至C3烷氧基、C1-C3全氟烷基和C1-C3酰基。

优选地，R1和R2独立地选自卤素和直链或支链C1至C3烷基。进一步优选地，R1和R2独立地代表CH₃或Cl。

优选地，R3、R4和R5是氢。

在另一个有利的实施方案中，本发明涉及如上定义的下述通式(Ia-1)的化合物：

其中R3和R8是如上所定义。优选地，R8是直链或支链C1至C5烷基，尤其是甲基或异丁基，优选甲基。优选地，R3是氢。

在另一个有利的实施方案中，本发明涉及如上定义的下式(Ib-1)的化合物：

其中R1、R2、R8和R10是如上所定义。优选地，R8和R10选自氢和直链或支链C1至C5烷基，二者中的至少一个是直链或支链C1至C5烷基。更具体地，R8和R10选自氢和甲基或异丁基，使得其中之一是氢，且另一是甲基或异丁基，优选甲基。优选地，R1和R2选自卤素、直链或支链C1至C8烷基、直链或支链C1至C8烷氧基、C1-C5全氟烷基、C1-C8酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H和CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基，或者一起形成C5环。更具体地，R1和R2选自卤素、直链或支链C1至C3烷基、直链或支链C1至C3烷氧基、C1-C3全氟烷基和C1-C3酰基，或者一起形成C5环。优选地，R1和R2各自独立地代表CH₃或Cl。具体地，R1是甲基，且R2是甲基或氯化物。

在另一个有利的实施方案中，本发明涉及如上定义的选自下式之一的化合物：

优选地，所述化合物选自：

在另一个有利的实施方案中，本发明涉及如上定义的下述通式(Ic)的化合物：

其中R1至R4和R6至R11是如上所定义，且R13代表H或CH₃。

在通式(Ic)的化合物的一个特定实施方案中，R13代表甲基。

在通式(Ic)的化合物的一个特定实施方案中，R1不是氢。

在通式(Ic)的化合物的一个优选实施方案中，R13是甲基和/或R1不是氢。因此，当R13是氢时，则R1不是氢。类似地，R1和R13中的至少一个不是氢。

R1选自氢、卤素、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、直链或支链C1至C8烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C6二环烷基、聚醚链、C1-C5全氟烷基、C1-C8酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H、CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基和C3-C6环烷基，优选地选自氢、卤素、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、直链或支链C1至C8烷氧基、聚醚链、C1-C5全氟烷基、C1-C8酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H和CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基，进一步优选地选自：氢、卤素、直链或支链C1至C3烷基、直链或支链C1至C3烷氧基、C1-C3全氟烷基和C1-C3酰基。在一个优选实施方案中，R1是氢或直链或支链C1至C3烷基，优选甲基。优选地，R2、R3和R4是氢。

在通式(Ic)的化合物的一个特定实施方案中，其R1、R2、R3和R4中的3个是氢，且最后一个选自H、卤素、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、直链或支链C1至C8烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C6二环烷基、聚醚链、C1-C5全氟烷基、C1-C8酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H、CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基和C3-C6环烷基，优选地选自H、卤素、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、直链或支链C1至C8烷氧基、聚醚链、C1-C5全氟烷基、C1-C8酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H和CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基，进一步优选地选自：H、卤素、直链或支链C1至C3烷基、直链或支链C1至C3烷氧基、C1-C3全氟烷基和C1-C3酰基。在一个优选实施方案中，其R1、R2、R3和R4中的3个是氢，且最后一个是氢或直链或支链C1至C3烷基，优选氢或甲基。优选地，R2、R3和R4是氢。

在通式(Ic)的化合物的一个特定实施方案中，R6、R7、R9和R11是氢，且R8和R10独立地选自H、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、C3-C6环烷基、C1-C5全氟烷基，优选地选自H和直链或支链C1至C8烷基，进一步优选地选自H和直链或支链C1至C3烷基。优选地，R8和R10中的至少一个是氢。在一个优选实施方案中，R6、R7、R9和R11是氢，且R8和R10选自H、直链或支链C1至C3烷基，优选地选自H和甲基，二者中的至少一个是氢。

本发明具体地涉及如上定义的通式(Ic)的化合物

其中：

-R1、R2、R3和R4选自氢、卤素、直链或支链C1至C3烷基、直链或支链C1至C3烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、-CN、-CO₂H和CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C3烷基；

-R8和R10选自氢和直链或支链C1至C5烷基，二者中的至少一个是氢，

前提条件是，R1和R13中的至少一个不是氢。

在通式(Ic)的化合物的一个特定实施方案中：

-R2、R3、R4、R6、R7、R9、R10和R11是氢；

-R13是H，且R1是卤素和直链或支链C1至C3烷基；或者

R13是甲基，且R1选自氢、卤素和直链或支链C1至C3烷基；且

-R8和R10选自氢和直链或支链C1至C5烷基，二者中的至少一个是氢。

在通式(Ic)的化合物的一个更具体的实施方案中：

-R2、R3、R4、R6、R7、R9、R10和R11是氢；

-R13是H，且R1是甲基；或者

R13是甲基，且R1选自氢和甲基；和

-R8和R10选自氢和甲基，二者中的至少一个是氢。

在另一个有利的实施方案中，本发明涉及如上定义的下式(Ic-1)的化合物：

其中R1、R8和R9是如上所定义，且R13代表H或CH₃。

优选地，R9是氢，且选自R1、R8和R13的至少一个基团不是氢。在一个实施方案中，选自R1、R8和R13的2个基团不是氢。

优选地，R1选自H、卤素、直链或支链C1至C8烷基、C2-C8烯烃、直链或支链C1至C8烷氧基、聚醚链、C1-C5全氟烷基、C1-C8酰基、OH、SH、伯、仲或叔胺、CN、CO₂H和CO₂R’，其中R’是直链或支链C1-C8烷基，进一步优选地选自H、卤素、直链或支链C1至C3烷基、直链或支链C1至C3烷氧基、C1-C3全氟烷基、C1-C3酰基。具体地，R1选自H、卤素、直链或支链C1-C3烷基。具体地，R1是H或甲基。

优选地，R8选自H、直链或支链C1至C8烷基，更优选地选自H和直链或支链C1至C3烷基。具体地，R8是H或甲基。

在通式(IC-1)的化合物的一个特定实施方案中：

-R9是氢；

-R13是H，且R1是卤素和C1至C3直链或支链烷基；或者

R13是甲基，且R1选自氢、卤素和直链或支链C1至C3烷基；且

-R8和R10选自氢和C1-C5直链或支链烷基，二者中的至少一个是氢。

在通式(Ic-1)的化合物的另一个特定实施方案中：

-R9是氢；

-R13是H，且R1是甲基；或者

R13是甲基，且R1选自氢和甲基；和

-R8和R10选自氢和甲基，二者中的至少一个是氢。

使用在文献中描述的和本领域技术人员已知的方法，从商购可得的化合物或使用技术人员已知的技术制备的化合物，可以合成本发明的化合物。

根据另一个方面，本发明涉及如上定义的化合物在预防和/或治疗代谢综合征中的用途。

本发明的对咪唑啉受体IR₁选择性的化合物，不仅允许提供不具有副作用（具体地与α2-肾上腺素能受体的相互作用有关，诸如镇静）并且维持降血压作用的化合物，而且其还可以用于单一疗法中以治疗代谢综合征的所有组分，即高血压、高胆固醇血症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良和腹部肥胖，由此避免产生多种副作用和健康保险系统的额外费用的3-6种药物的联合使用。

单一疗法和在动物中观察到的副作用（诸如镇静）的缺失允许本发明的化合物在处于所述组分中的一种或其它种的风险的患者中用于预防代谢综合征或代谢综合征的一种或多种组分。

根据另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含与药学上可接受的媒介物相结合的至少一种上面定义的化合物作为活性成分。

药学上可接受的媒介物应当理解为医药产品中的除了活性成分以外的任意物质。其添加意图给终产物赋予物理化学和/或生化特征，以促进经由下述途径的施用：经由口服、舌下、呼吸、直肠、鼻、肠、非肠道途径，经由静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下注射，或特定稠度或味道的其它特征，优选地避免与活性成分的共价化学相互作用。

本发明的药物组合物可以是简单的或糖包衣的丸剂、舌下片剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、片剂、注射用制剂、喷雾剂、滴鼻剂、栓剂、霜剂、膏剂或皮肤凝胶的形式。

根据另一个方面，本发明涉及一种治疗代谢综合征的方法，所述方法包括给患者施用（尤其是经由口服途径）药物组合物，所述药物组合物含有与药学上可接受的媒介物相结合的有效剂量的至少一种上面定义的化合物作为活性成分。

在一个有利的实施方案中，本发明涉及可以经由口服途径施用的如上定义的药物组合物。

在一个有利的实施方案中，以在人类中1mg/kg至100mg/kg之间的剂量，施用可以经由如上定义的口服途径施用的药物组合物的活性成分。

低于1mg/kg的剂量因为太小而不足以得到治疗代谢综合征的活性，高于100mg/kg时，存在副作用发作的风险。

下述实施例A和1-5和图1-8解释了本发明。

化学部分

使用的缩写：

CDCl₃：氘化的氯仿

iPrOH：异丙醇

Et₂O：乙醚

POCl₃：三氯化磷

TEA：三乙胺

TMG：四甲基胍

所有溶剂在使用之前按照标准规程进行纯化。在60F254硅胶(silica)平板(Merck)上进行薄层色谱法，并使用紫外灯使印迹显影。在SI60硅胶(40-63μm)固定相上进行快速色谱法。使用Gallenkamp仪器在开放式毛细管中测定熔点(m.p.)，且未经校正。在BruckerAV300波谱仪上在CDCl₃或D₂O中记录NMR谱。以百万份数(ppm)为单位表示化学位移(δ)，以赫兹(Hz)为单位表示偶合常数。多重峰的缩写如下所述：m：未指定的多重峰；s：单峰：d：双峰；t：三重峰；q：四重峰；qn：五重峰；hex：六重峰；h：七重峰。在法国斯特拉斯堡的UniversitéLouisPasteur的微量分析系进行元素分析。得到的C、H和N的分析结果在计算理论值的±0.4%内。以盐酸盐形式试验所有目标化合物。通过加入碱乙醇溶液(1当量)中，制备盐酸盐。在iPrOH-Et₂O中重结晶盐酸盐。

实施例A：用于制备本发明的氨基吡咯啉1-27的一般规程

通过在有POCl₃存在下使合适的内酰胺与对应的苯胺反应，合成化合物：

A.1：用于合成内酰胺L(28-33)的一般规程：

A.1.1：硝基酯35-38的制备：一般规程

在氩气氛中，将过量(5当量)的α,β-不饱和酯(39-41)(1当量)加入硝基烷烃中。将催化量的四甲基胍(0.1当量)加入混合物中，将其在环境温度在搅拌下放置12h。在减压下蒸馏过量的硝基烷烃，并用2NHCl处理残余物。

用Et₂O提取混合物。用水、然后在盐水中洗涤有机相，最后经无水Na₂SO₄干燥，然后蒸发溶剂。在减压下蒸馏产物，得到纯的硝基酯。

4-硝基-丁酸甲酯(34)市售产品

3-甲基-4-硝基丁酸甲酯(35)。收率85%，无色油，沸点69-70℃

(3mmHg)；¹HNMR(CDCl₃)δ4.47(dd,1H,1/2-CH₂,J=6.3,J=12.6)；4.34(dd,1H,1/2-CH₂,J=6.3,J=12.6)；3.69(s,3H,CH₃)；2.78(qd,1H,CH,J=6.8,J=13.5)；2.46(dd,1H,1/2-CH₂,J=6.7,J=16.2)；2.35(dd,1H,1/2-CH₂,J=6.8,J=16.2)；1.09(d,3H,CH₃,J=6.8)。

4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯(36)。收率55%，无色油，沸点71-72℃(2.5mmHg)；¹HNMR(CDCl₃)δ3.68(s,3H,OCH₃)；2.37-2.23(m,4H,2×CH₂)；1.59(s,6H,2×CH₃)。

3,3-二甲基-4-硝基-丁酸甲酯(37)。收率48%，无色油，沸点70-71℃(1.5mmHg)；¹HNMR(CDCl₃)δ4.52(s,2H,CH₂)；3.67(s,3H,CH₃)；2.45(s,2H,CH₂)；1.15(s,6H,2×CH₃)。

4-(2-甲基-丙基)-4-硝基-戊酸甲酯(38)。收率45%，油¹HNMR(CDC_l3)δ3.75(m,1H)；3.69(s,3H)；2.39-2.24(m,4H)；1.85(m,2H)；1.60(m,1H)；0.95(d,J=7Hz,6H)。

A.1.2.内酰胺L30-33的制备：

将硝基酯34-38(100mmol)溶解在250ml冰醋酸中，并加入500mg10%Pd-C。将混合物在环境温度和大气压氢化12h。将混合物过滤，并蒸发溶剂。然后将产物溶解在100ml绝对乙醇中，并用三乙胺(TEA)碱化。将混合物在回流下加热12h。在减压下蒸发溶剂；在Et₂O中稀释残余物，并加入1NHCl。用Et₂O提取水相2次。有机相经Na₂SO₄干燥，并蒸发溶剂。通过在减压下蒸馏，纯化产物，得到内酰胺30-33。

吡咯烷-2-酮(28)市售产品

3-甲基-吡咯烷-2-酮(29)市售产品

4-甲基-吡咯烷-2-酮(30)。收率83%，无色油(随后结晶)，沸点103℃(6mmHg)；¹HNMR(CDCl₃)δ6.75(brs,1H,NH)；3.46(dd,1H,1/2-CH₂,J=7.6,J=9.3)；2.93(dd,1H,1/2-CH₂,J=6.0,J=9.5)；2.53-2.44(m,1H,CH)；2.46(dd,1H,1/2-CH₂,J=6.9,J=16.3)；1.94(dd,1H,1/2-CH₂,J=7.0,J=16.2)；1.10(d,3H,CH₃,J=6.9)。

5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮(31)。收率61%，无色油(随后结晶)，沸点85-88℃(2mmHg)；¹HNMR(CDCl₃)δ6.52(brs,1H,NH):2.42(t,2H,CH₂,J=8.0)；1.92(t,2H,CH₂,J=8.0)；1.28(s,6H,2×CH₃)。

4,4-二甲基-吡咯烷-2-酮(32)。收率73%，无色油(随后结晶)，沸点94-95℃(2mmHg)；¹HNMR(CDCl₃)δ6.68(brs,1H,NH)；3.06(s,2H,CH₂)；2.11(s,2H,CH₂)；1.16(s,6H,2×CH₃)。

5-(2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-酮(33)。收率67%，粘稠油。

¹HNMR(CDCl₃)δ6.68(m,1H)；3.75-3.70(m,1H)；2.38-2.19(m,3H)；1.72-1.60(m,2H)；1.68(m,1H),1.52-1.42(m,1H)；1.36-1.26(m,1H)0.93(d,J=8Hz,6H)。

A.1.3茚满衍生物42-44的制备

a)茚满-4-基胺和茚满-5-基胺

在环境温度，在含有10%Pd/C的甲醇中对硝基茚满(市售的异构体4和5的混合物)进行氢化12h。通过快速色谱法(AcOEt-己烷,3-7)分离茚满胺的两种异构体，以53%收率得到茚满-4-基胺(褐色油，其结晶)，且以40%收率得到茚满-5-基胺(褐色油，其结晶)。

¹HNMR(CDCl₃)(茚满-4-基胺)δ7.69(d,1H,Har,J=8.1)；7.18(t,1H,Har,J=8.1)；7.04(d,1H,Har,J=8.0)；6.88(brs,2H,NH₂)；2.93(t,2H,CH₂,J=7.5)；2.84(t,2H,CH₂,J=7.4)；2.11(qn,2H,CH₂,J=7.5)。

b)茚满衍生物42的制备

在0℃，将茚满-4-基胺溶解在纯的乙酸酐中。过滤快速产生得到的沉淀物，并用水洗涤。以90%的收率收集产物(灰白色固体)，并且不经进一步纯化具有足以用于下一步骤的纯度。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.73(d,1H,Har,J=8.1)；7.15(t,1H,Har,J=8.1)；7.02(d,1H,Har,J=8.0)；6.96(brs,1H,NH)；2.95(t,2H,CH₂,J=7.5)；2.81(t,2H,CH₂,J=7.4)；2.18(s,3H,CH₃)；2.10(qn,2H,CH₂,J=7.5)。

将上述得到的产物(1g)溶解在20ml冰醋酸中，并加入氯在新鲜制备的冰醋酸中的溶液(1当量)中。20min以后，加入30ml水，并将混合物在搅拌下放置10min。过滤产生的沉淀物，并用饱和碳酸钠水溶液、用Na₂S₂O₅和用水洗涤。在干燥器中干燥产物，即以96%的收率产生化合物7-氯-4-乙酰氨基茚满，为白色固体形式。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.72(d,1H,Har,J=8.6)；7.12(d,1H,Har,J=8.6)；7.0(brs,1HNH)；2.99(t,2H,CH₂,J=7.5)；2.87(t,2H,CH₂,J=7.5)；2.16(s,3H,CH₃)；2.11(qn,2H,CH₂,J=7.5)。

将7-氯-4-乙酰氨基茚满(1g)再悬浮于50ml4NHCl中，并将混合物在回流下加热2h。冷却后，用AcOEt洗涤混合物，用NaOH片碱化，直到pH为弱碱性。用Et₂O提取混合物。用水、盐水洗涤有机相，并经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并以接近定量收率得到苯胺42。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.01(d,1H,Har,J=8.4)；6.47(d,1H,Har,J=8.4)；3.55(brs,2H,NH₂)；2.94(t,2H,CH₂,J=7.5)；2.83(t,2H,CH₂,J=7.5)；2.13(qn,2H,CH₂,J=7.4)。

c)茚满衍生物43的制备

操作方式与苯胺42相同，但是使用溴来替代氯。

以92%收率得到化合物7-溴-4-乙酰氨基茚满，为白色固体形式。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.65(d,1H,Har,J=8.6)；7.28(d,1H,Har,J=8.6)；6.89(brs,1H,NH)；2.97(t,2H,CH₂,J=7.6)；2.90(t,2H,CH₂,J=7.5)；2.18(s,3H,CH₃)；2.13(qn,2H,CH₂,J=7.6)。

将化合物7-溴-4-乙酰氨基茚满溶解在二噁烷(10ml)中，并将混合物脱气，放在氩气氛中。加入Pd(PPh₃)₄(10摩尔%)和5ml2NNa₂CO₃。然后使用注射器，将三甲基环三硼氧烷(1.5当量)加入混合物中，并将其整体在回流下加热10h。冷却后，用5ml水稀释反应混合物，并过滤。用二氯甲烷提取混合物，有机相经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法(AcOEt-己烷;3-7)纯化产物，以80%收率得到化合物7-甲基-4-乙酰氨基茚满，为白色固体形式。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.57(d,1H,Har,J=8.2)；6.96(d,1H,Har,J=8)；6.89(brs,1H,NH)；2.86(t,2H,CH₂,J=7.4)；2.82(t,2H,CH₂,J=7.4)；2.22(s,3H,CH3(ar))；2.17(s,3H,CH₃)；2.10(qn,2H,CH₂,J=7.5)。

以与上述7-氯-4-乙酰氨基茚满相同的方式，水解7-甲基-4-乙酰氨基茚满。以95%的收率，得到褐色油形式的化合物43。

¹HNMR(CDCl₃)δ6.81(d,1H,Har,J=7.7)；6.46(d,1H,Har,J=7.8)；3.44(brs,2H,NH₂)；2.84(t,2H,CH₂,J=7.5)；2.76(t,2H,CH₂,J=7.4)；2.18(s,3H,CH₃(ar))；2.12(qn,2H,CH₂,J=7.5)。

d)衍生物44的制备

方法与衍生物42相同，但是起始产物是茚满-5-基胺。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.11(s,1H,Har)；6.72(s,1H,Har)；3.92(brs,2H,NH₂)；2.81(t,4H,2×CH₂,J=7.5)；2.03(qn,2H,CH₂,J=7.4)。

A.1.4氨基吡咯啉1-27的制备

在氩气氛中，制备合适的内酰胺28-33(5mmol)和选择的苯胺衍生物在二氯乙烷(10ml)中的溶液。将POCl₃(1当量)逐滴加入混合物中，然后将其加热至60℃保持6h。冷却混合物，并用5ml饱和Na₂CO₃水溶液水解。用二氯甲烷提取水相2次。有机相经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法(AcOEt中3%TEA)纯化产物，得到氨基吡咯啉1-27之一。

在下面通过它们的NMR谱来表征得到的产物。

(3-氯-2-甲基-苯基)-(4-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(1)。

¹HNMR(D₂O)δ7.45(d,1H,Har,J=7.9)；7.25(d,1H,Har,J=7.9)；7.20(t,1H,Har,J=7.8)；3.73-3.68(m,1H,1/2CH₂)；3.22-3.16(m,2H,1/2CH₂+CH)；2.77-2.71(m,2H,CH₂)；2.22(s,3H,CH₃)；1.10(d,3H,CH₃,J=6.5)。¹³CNMR(D₂O)δ169.1;135.5;133.4;132.3;130.1;128.1;125.3;54.2;37.9;29.5;18.1;14.2。分析(C₁₂H₁₅ClN₂,HCl)C,H,N。

(3-氯-2-甲基-苯基)-(5-(2-甲基-丙基)-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(2)。

¹H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.54(d,1H,J=8Hz),7.36(m,2H),4.12(m,1H),3.18(m,2H),2.36(s,3H),1.95(s,1H),1.66(m,2H),1.46(m,1H),0.95(d,6H,J=8Hz)。

¹³CNMRδ(100MHz,MeOH-d4)δ131.2,129.4,126.5,61.6,61.4,31.5,31.4,27.9,27.8,26.2,23.6,23.5,22.6,22.4,15.2。

ESI-MS(m/z)：C₁₅H₂₂ClN₂的[M+H]⁺计算值：265。实测：265。

(2,6-二甲基-苯基)-(5-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(3)。

¹HNMR(D2O)δ7.24(d,1H,Har,J=7.6)；7.17(t,1H,Har,J=7.7)；7.06(d,1H,Har,J=7.6)；4.02(h,1H,CH,J=6.4)；3.09-2.97(m,2H,CH₂)；2.37-2.31(m,1H,1/2CH₂)；2.24(s,3H,CH₃)；2.08(s,3H,CH₃)；1.86-1.75(m,1H,1/2CH₂)；1.13(d,3H,CH₃,J=6.4)。¹³CNMR(D₂O)δ168.2;139.2;133.5;133.1;131.2;126.6;124.0;56.2;43.8;37.0;28.6;24.9;17.2。

分析(C₁₃H₁₈N₂.HCl)C,H,N。

(3-氯-2-甲基-苯基)-(5-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(4)。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.41(d,1H,Har,J=7.8)；7.23(d,1H,Har,J=7.9)；7.18(t,1H,Har,J=7.8)；4.02(h,1H,CH,J=6.4)；3.11-3.05(m,2H,CH₂)；2.38-2.30(m,1H,1/2CH₂)；2.25(s,3H,CH₃)；2.11(s,3H,CH₃)；1.88-1.78(m,1H,1/2CH₂)；1.13(d,3H,CH₃,J=6.4)。¹³CNMR(D₂O)δ168.7;139.5;133.4;132.8;130.5;126.8;123.7;56.2,32.3;30.5;29.7;24.9;20.2。

分析(C₁₂H₁₅ClN₂,HCl)C,H,N。

茚满-4-基-(5-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(5)。

¹HNMR(D₂O)δ7.28(d,1H,Har,J=7.5)；7.21(t,1H,Har,J=7.6)；7.02(d,1H,Har,J=7.6)；4.07(h,1H,CH,J=6.4)；3.04-2.88(m,2H,CH₂)；2.88(t,2H,CH₂,J=7.5)；2.74(t,2H,CH₂,J=7.4)；2.37(m,1H,1/2CH₂)；2.00(qn,2H,CH₂,J=7.3)；1.83-1.75(m,1H,1/2CH₂)；1.17(d,3H,CH₃,J=6.4)。¹³CNMR(D₂O)δ168.0;147.6;140.3;130.7;127.9;125.0;122.6;56.8;32.6;30.1;29.9;28.2;24.8;19.9。分析(C₁₄H₁₈N₂,HCl)C,H,N。

(2,3-二甲基-苯基)-(5-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(6)。

¹HNMR(D₂O)δ7.24(d,1H,Har,J=7.6)；7.17(t,1H,Har,J=7.7)；7.06(d,1H,Har,J=7.6)；4.02(h,1H,CH,J=6.4)；3.09-3.01(m,2H,CH₂)；2.39-2.29(m,1H,1/2CH₂)；2.24(s,3H,CH₃)；2.08(s,3H,CH₃)；1.85-1.78(m,1H,1/2CH₂)；1.13(d,3H,CH₃,J=6.4)。¹³CNMR(D₂O)δ168.2;139.2;133.5;133.1;131.2;126.6;124.0;56.2;43.8;37.0;28.6;24.9;17.2。

分析(C₁₃H₁₈N₂,HCl)C,H,N。

茚满-4-基-(4-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(7)。

¹HNMR(D₂O)δ7.28(d,1H,Har,J=7.5)；7.21(t,1H,Har,J=7.6)；7.03(d,1H,Har,J=7.5)；3.70(dd,1H,1/2CH₂,J=10.8,J=7.8)；3.19(dd,1H,1/2CH₂,J=11,J=6)；3.17-3.11(m,1H,1/2CH₂)；2.89(t,2H,CH₂,J=7.4)；2.74(t,2H,CH₂,J=7.4)；2.68-2.61(m,2H,CH+1/2CH₂)；2.01(qn,2H,CH₂,J=7.5)；1.10(d,3H,CH₃,J=7)。¹³CNMR(D₂O)δ168.3;147.6;140.2;130.5;127.9;124.9;122.5;54.1;37.8;32.6;29.9;29.5;24.7;17.6。分析(C₁₄H₁₈N₂,HCl)C,H,N。

(7-氯-茚满-4-基)-(4-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(8)。

¹HNMR(D₂O)δ7.22(d,1H,Har,J=8.3)；7.01(d,1H,Har,J=8.4)；3.70(dd,1H,1/2CH₂,J=10.9,J=7.7)；3.20(dd,1H,1/2CH₂,J=10.9,J=7.2)；3.15-3.09(m,1H,1/2CH₂)；2.93(t,2H,CH₂,J=7.6)；2.82(t,2H,CH₂,J=7.5)；2.69-2.61(m,2H,CH+1/2CH₂)；2.04(qn,2H,CH₂,J=7.6)；1.08(d,3H,CH₃,J=6.8)。¹³CNMR(D₂O)δ168.5;145.2;142.4;130.4;129.1;127.8;124.5;54.2;37.9;32.2;30.9;29.5;23.8;17.7。分析(C₁₄H₁₇ClN₂,HCl)C,H,N。

(7-甲基-茚满-4-基)-(4-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(9)。

¹HNMR(D₂O)δ7.06(d,1H,Har,J=8)；6.95(d,1H,Har,J=8)；3.7(dd,1H,1/2CH₂,J=10.8,J=7.7)；3.21-3.09(m,2H,1/2CH₂+CH)；2.82(t,2H,CH₂,J=7.5)；2.75(t,2H,CH₂,J=7.5)；2.70-2.64(m,2H,CH₂)；2.19(s,3H,CH₃)；2.01(qn,2H,CH₂,J=7.5)；1.09(d,3H,CH₃,J=6.7)。¹³CNMR(D₂O)δ168.4;145.9;139.8;135.2;132.4;128.5;128.1;122.8;54.0;37.8;31.3;30.1;29.6;24.2;18.1;17.7。分析(C₁₅H₂₀N₂,HCl)C,H,N。

1-(3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)-2-甲基吲哚啉盐酸盐(10)。

¹HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.44-7.29(m,4H)；4.74(m,1H)；3.86(m,2H)；6.62-3.56(m,2H)；3.29-3.23(1H)；2.88-2.84(m,1H)；2.41-2.32(m,2H)；1.35(d,3H,J=5Hz)。

C-NMRδ(100MHz,MeOH-d4δ116.7;140.5;134.5;129.3;128.0;127.9;117.0;61.8;37.0;33.1;22.1;19.3。

ESI-MS(m/z)：C₁₃H₁₇N₂的[M+H]⁺计算值：201。实测：201。

7-甲基-1-(3-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)吲哚啉盐酸盐(11)

¹HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.28-7.20(m,3H)；4.282-4.24(m,2H)；3.98-3.93(m,1H)；3.46-3.39(m,2H)；3.23-3.20(m,2H)；2.95-84(m,2H)；2.29(s,3H)；1.26(d,3H,J=8Hz)。

¹³CNMRδ(100MHz,MeOH-d4)δ168.4;140.1;137.8;131.9;129.5;128.8;124.3;57.0;56.2;54.9;41.2;31.6;31.0;19.4;18.7。

ESI-MS(m/z)：C₁₃H₁₉N₂的[M+H]⁺计算值：215。实测：215。

2-甲基-1-(3-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)吲哚啉盐酸盐(非对映异构体的混合物)(12)。

油,¹HNMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.43-7.17(m,4H)；5.30-5.28(m,1H)；3.96-3.85(m,2H)；3.53-3.27(m,3H)；2.91-2.74(m,3H)；1.32-1.04(m,6H)。

¹³CNMRδ(100MHz,丙酮-d6)δ164.9(164.4)；140.7;134.2;128.7;127.4;116.7(116.6)；61.2(61.1)；40.6(40.4)；31.7;30.4)；25.7;19.9(19.8)；18.0

ESI-MS(m/z)：C₁₃H₁₉N₂的[M+H]⁺计算值：215。实测：215。

(2-氯苯基)-(5-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(13)。

熔点173-4℃.¹HNMR(D₂O)δ7.67(m,1H,Har)；7.50-7.53(m,3H,Har)；4.21(m,1H,CH)；3.18(m,2H,CH₂)；2.51(m,1H,1/2CH₂)；1.94(m,1H,1/2CH₂)；1.30(d,3H,CH₃)。¹³CNMR(D₂O)δ168.1;132.5;131.4;131.3;131.0;129.3;128.6;57.9;30.9;28.8;20.5。分析(C₁₁H₁₃ClN₂,HCl)C,H,N。

(2-氟-5-甲基-苯基)-(5-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(14)。

¹HNMR(D₂O)δ7.20-7.09(m,3H,Har)；4.11(hex,1H,CH,J=6.8)；3.09-2.98(m,2H,CH₂)；2.42-2.37(m,1H,1/2CH₂)；2.25(s,3H,CH₃)；1.85-1.73(m,1H,1/2CH₂)；1.08(d,3H,CH₃,J=6.5)。¹³CNMR(D₂O)δ168.4;154.3(d,J¹ _C-F=244.5)；135.7;130.9;126.9;121.6(d,J² _C-F=13.2)；116.4(d,J² _C-F=19.5)；57.2;30.5;28.1;21.3;19.7.¹⁹FNMR(D₂O)δ-128.3。分析(C₁₂H₁₅FN₂,HCl)C,H,N。

(2-氯-5-甲基-苯基)-(5-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(15)。

¹HNMR(D₂O)δ7.38(dd,1H,Har,J=3.1.,J=7.8)；7.18(d,1H,Har,J=2.9)；7.16(dd,1H,Har,J=3.0,J=7.7)；4.09-3.96(m,1H,CH)；3.07-2.94(m,2H,CH₂)；2.41-2.33(m,1H,1/2CH₂)；2.24(s,3H,CH₃)；1.82-1.72(m,1H,1/2CH₂)；1.16(d,3H,CH₃,J=6.3)。¹³CNMR(D₂O)δ168.5;139.4;131.2;130.2;128.0;126.8;124.4;57.1;30.2;28.1;19.8;19.7。分析(C₁₂H₁₅ClN₂,HCl)C,H,N。

(4-氟-2-甲基-苯基)-(5-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(16)。

¹HNMR(D₂O)δ7.22(dd,1H,Har,J=5.4,J=8.7)；7.09(dd,1H,Har,J=2.9,J=8.7)；7.0(dt,1H,Har,J=2.9,J=8.8)；4.14(hex,1H,CH,J=6.7)；3.11-3.03(m,2H,CH₂)；2.45-2.97(m,1H,1/2CH₂)；2.17(s,3H,CH₃)；1.81-1.74(m,1H,1/2CH₂)；1.11(d,3H,CH₃,J=6.4)。¹³CNMR(D₂O)δ169.8;161.9(d,J¹ _C-F=248.8)；137.8；(d,J³ _C-F)=9.2)；129.3(d,J⁴ _C-F=2.8)；128.3(d,J³ _C-F=9.6)；117.5(d,J² _C-F=22.7)；114.2(d,J² _C-F=23.0)；55.6;31.5;28.8;19.7;19.5.¹⁹FNMR(D₂O)δ113.4。分析(C₁₂H₁₅FN₂,HCl)C,H,N。

(5,6,7,8-四氢-萘-1-基)-(5-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(17)。

¹HNMR(D₂O)δ7.17(d,2H,Har,J=7)；7.03(t,1H,Har,J=7.1)；4.06-4.00(m,1H,CH)；3.04-2.97(m,2H,CH₂)；2.72(t,2H,CH₂,J=5.7)；2.51(t,2H,CH₂,J=5.9)；2.40-2.32(m,1H,1/2CH₂)；1.81-1.61(m,5H,1/2CH₂+2×CH₂)；1.15(d,3H,CH₃,J=6.4)。¹³CNMR(D₂O)δ168.6;140.1;133.9;133.0;130.2;126.6;123.6;56.6;29.9;28.9;28.2;24.1;22.1;22.0;19.8。分析(C₁₅H₂₀N₂,HCl)C,H,N。

茚满-5-基-(5-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(18)。

¹HNMR(D₂O)δ7.26(d,1H,Har,J=8.0)；7.08(d,1H,Har,J=1.5)；6.96(dd,1H,Har,J=1.9,J=7.9)；4.03(h,1H,CH,J=6.6)；2.99-2.92(m,2H,CH₂)；2.80(t,4H,2×CH₂,J=7.5)；2.35-2.29(m,1H,1/2CH₂)；1.97(qn,2H,CH₂,J=7.5)；1.79-1.71(m,1H,1/2CH₂)；1.16(d,3H,CH₃,J=6.4)。¹³CNMR(D₂O)δ167.7;145.7;145.1;132.7;125.5;121.9;120.1;56.9;32.3;32.0;30.4;28.0;25.3;19.8。分析(C₁₄H₁₈N₂,HCl)C,H,N。

(6-氯-茚满-5-基)-(5-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(19)。

¹HNMR(D₂O)δ7.18(s,1H,Har)；6.91(s,1H,Har)；4.07(h,1H,CH,J=6.6)；2.97-2.90(m,2H,CH₂)；2.81(t,4H,2×CH₂,J=7.5)；2.36-2.28(m,1H,1/2CH₂)；1.97(qn,2H,CH₂,J=7.5)；1.79-1.71(m,1H,1/2CH₂)；1.63(d,3H,CH₃,J=6.4)。¹³CNMR(D₂O)δ168.5;145.3;145.9;133.4;127.5;122.7;121.6;57.2;32.2;31.8;30.6;27.9;25.5;21.1。分析(C₁₄H₁₇ClN₂,HCl)C,H,N。

(7-氯-茚满-4-基)-(5-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(20)。

¹HNMR(D₂O)δ7.22(d,1H,Har,J=8.3)；7.01(d,1H,Har,J=8.4)；4.05(h,1H,CH,J=6.4)；3.05-2.99(m,2H,CH₂)；2.93(t,2H,CH₂,J=7.6)；2.81(t,2H,CH₂,J=7.5)；2.40-2.32(m,1H,1/2CH₂)；2.03(qn,2H,CH₂,J=7.6)；1.82-1.77(m,1H,1/2CH₂)；1.17(d,3H,CH₃,J=6.4)。¹³CNMR(D₂O)δ168.4;145.1;142.5;130.5;129.2;127.8;124.4;56.8;32.6;30.1;29.9;28.2;24.8;19.9。分析(C₁₄H₁₈ClN₂,HCl)C,H,N。

(2,3-二甲基-苯基)-(4-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(21)。

¹HNMR(D₂O)δ7.21(d,1H,Har,J=7.7)；7.16(t,1H,Har,J=7.7)；7.03(d,1H,Har,J=7.6)；3.71-3.65(m,1H,1/2CH₂)；3.23-3.17(m,2H,1/2CH₂+CH)；2.74-2.70(m,2H,CH₂)；2.30(s,3H,CH₃)；2.11(s,3H,CH₃)；1.12(s,6H,2×CH₃)。¹³CNMR(D₂O)δ168.7;139.5;133.4;132.8;130.5;126.8;123.7;54.5;43.7;37.0;25.6;19.4;12.3。分析(C₁₃H₁₈N₂,HCl)C,H,N。

茚满-5-基-(4-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(22)。

¹HNMR(D₂O)δ7.26(d,1H,Har,J=8.0)；7.08(d,1H,Har,J=1.5)；6.96(dd,1H,Har,J=1.9,J=7.9)；4.03(h,1H,CH,J=6.6)；2.97-2.93(m,2H,CH₂)；2.80(t,4H,2×CH₂,J=7.5)；2.35-2.29(m,1H,1/2CH₂)；1.97(qn,2H,CH₂,J=7.5)；1.79-1.71(m,1H,1/2CH₂)；1.16(d,3H,CH₃,J=6.4)。¹³CNMR(D₂O)δ167.7;145.7;145.1;132.7;125.5;121.9;120.1;56.9;32.3;32.0;30.4;28.0;25.3;19.8。分析(C₁₄H₁₈N₂,HCl)C,H,N。

(5,6,7,8-四氢-萘-1-基)-(4-甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(23)。

¹HNMR(D₂O)δ7.17(d,2H,Har,J=7)；7.03(t,1H,Har,J=7.1)；4.07-3.99(m,1H,CH)；3.04-2.96(m,2H,CH₂)；2.72(t,2H,CH₂,J=5.7)；2.51(t,2H,CH₂,J=5.9)；2.39-2.33(m,1H,1/2CH₂)；1.81-1.61(m,5H,1/2CH₂+2xCH₂)；1.15(d,3H,CH₃,J=6.4)。¹³CNMR(D₂O)δ168.6;140.1;133.9;133.0;130.2;126.6;123.6;56.6;29.9;28.9;28.2;24.1;22.1;22.0;19.8。分析(C₁₅H₂₀N₂,HCl)C,H,N。

茚满-4-基-(5,5-二甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺(24)盐酸盐(24)。

¹HNMR(D₂O)δ7.27(t,1H,Har,J=8)；7.19(d,1H,Har,J=7.5)；7.01(d,1H,Har,J=7.6)；3.08(t,2H,CH₂,J=7.9)；2.88(t,2H,CH₂,J=7.5)；2.76(t,2H,CH₂,J=7.6)；2.13-1.95(m,4H,2×CH₂)；1.27(s,6H,2×CH₃)。¹³CNMR(D₂O)δ166.7;147.5;140.3;130.6;127.9;125.0;122.7;64.7;34.3;32.6;30.0;29.7;26.8;24.8。分析(C₁₅H₂₁ClN₂,HCl)C,H,N。

(3-氯-2-甲基-苯基)-(5,5-二甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(25)。

¹HNMR(D₂O)δ7.40(d,1H,Har,J=7.9)；7.21(d,1H,Har,J=7.9)；7.18(t,1H,Har,J=7.8)；3.08(t,2H,CH₂,J=7.6)；2.19(s,3H,CH₃)；1.95(t,2H,CH₂,J=7.8)；1.26(s,6H,2×CH₃)。¹³CNMR(D₂O)δ166.7;135.5;133.4;130.1;128.1;125.3;65.0;37.4;29.6;26.8;24.9。分析(C₁₃H₁₇ClN₂,HCl)C,H,N。

(2,3-二甲基-苯基)-(4,4-二甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(26)。

¹HNMR(D₂O)δ7.24(d,1H,Har,J=7.6)；7.17(t,1H,Har,J=7.7)；7.06(d,1H,Har,J=7.6)；3.32(s,2H,CH₂)；2.87(s,2H,CH₂)；2.25(s,3H,CH₃)；2.09(s,3H,CH₃)；1.16(s,6H,2×CH₃)。¹³CNMR(D₂O)δ168.7;139.5;133.4;132.8;130.5;126.8;123.7;59.2;43.7;37.0;25.6;19.4;12.3。分析(C₁₄H₂₀N₂,HCl)C,H,N。

(3-氯-2-甲基-苯基)-(4,4-二甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基)-胺盐酸盐(27)。

¹HNMR(D₂O)δ7.45(d,1H,Har,J=7.9)；7.25(d,1H,Har,J=7.9)；7.20(t,1H,Har,J=7.8)；3.70(m,1H,1/2CH₂)；3.19(m,2H,1/2CH₂+CH)；2.74(m,2H,CH₂)；2.22(s,3H,CH₃)；1.10(d,3H,CH₃,J=6.5)。¹³CNMR(D₂O)δ169.1;135.5;133.4;130.1;128.1;125.3;54.2;37.9;29.5;18.1;14.2。分析(C₁₃H₁₇ClN₂,HCl)C,H,N。

附图说明

图1A解释了与3T3细胞的膜中的[¹²⁵I]-PIC的竞争性结合测定，图1B解释了按照实施例1.3进行的与PC12细胞的膜中的[¹²⁵I]-PIC的竞争性结合测定。每个点是一式三份进行的2-4个实验的平均值。

图1A：Y-轴代表与[¹²⁵I]PIC的特异性结合，且X-轴代表可乐定(正方形)和根据本发明的化合物1(三角形)的log[M]。

图1B：Y-轴代表与[¹²⁵I]PIC的特异性结合，且X-轴代表化合物1的log[M]。

图2解释了在3μmol/l剂量的本发明的化合物1对脂连蛋白分泌的影响，按照实施例1.4在没有或有100μmol/l剂量的依法克生存在下测量所述脂连蛋白分泌。

***与对照相比，p<0.001；###与化合物1相比，P<0.001。

Y-轴代表以ng/ml/mg蛋白为单位表示的脂连蛋白的分泌。

X-轴从左至右代表：黑色直方图：对照组；白色直方图：用依法克生(100μmol/ml)治疗的组；灰色直方图：用化合物1(3μmol/ml)治疗的组；带有阴影线的直方图：用化合物1(3μmol/ml)+依法克生(100μmol/ml)治疗的组。

图3给出了系统的列表，在所述系统上，根据实施例3测量由化合物1实现的特异性结合的移位。

图4A-4C解释了按照实施例4使用10mg/kg(静脉内)的剂量的化合物1的急性治疗对用氨基甲酸酯(1.5g/kg，腹膜内)麻醉的Sprague-Dawley大鼠的血液动力学参数和交感神经活动的影响。

图4A显示了交感神经肾功能作为时间函数的变化。

Y-轴：交感神经肾活动的测量。

X-轴：按分钟计算的时间(箭头指示化合物1的施用时间)。

图4B显示了以mmHg为单位的动脉压作为时间函数的变化。黑色圆圈代表平均动脉压；朝上的黑色菱形代表收缩期动脉压，朝下的黑色菱形代表舒张期动脉压。

Y-轴：平均(MAP)、收缩期(SAP)和舒张期(DAP)动脉压的测量。

X-轴：按分钟计算的时间(箭头指示化合物1的施用时间)。

图4C显示了以bpm为单位的心率(HR)作为时间函数的变化。

Y-轴：以每分钟搏动(bpm)为单位的心率(HR)。

X-轴：按分钟计算的时间(箭头显示化合物1的施用时间)。

图5A和5B显示了按照实施例5测量的、在12周治疗期中使用化合物1(20mg/kg/d，在饮用水中)的慢性治疗对SHHF大鼠(自发性高血压，心力衰竭)的体重(图5A)和食物消耗(图5B)的影响。

图5A：Y-轴：以克为单位的体重；X-轴：以周为单位的时间。

黑色正方形代表对照，黑色圆圈代表用化合物1治疗的组。***：p<0.001(ANOVA2因子)。

图5B：Y-轴：以克/大鼠/天为单位的食物消耗；X-轴：以周为单位的时间。

图6A和6B显示了按照实施例5测得的使用化合物1(20mg/kg/d，在饮用水中)的12周治疗对SHHF大鼠的动脉压(图6A)和心率(图6B)的影响。

在治疗结束时，用戊巴比妥钠(50mg/jg/腹膜内)麻醉SHHF大鼠，进行气管切开术，并用环境空气通气。

借助于插入左股动脉中的导管，记录动脉压和心率。

图6A：Y-轴：以mmHg为单位的动脉压；从左至右：舒张期动脉压(DAP)、收缩期动脉压(SAP)和平均动脉压(MAP)。黑色直方图代表对照组，白色直方图代表用化合物1治疗的组。*：p<0.05(Student氏t-检验)。

图6B：Y-轴：以每分钟搏动(bpm)表示的心率(HR)：黑色直方图代表对照组，白色直方图代表用化合物1治疗的组。

图7A至7C显示了按照实施例5测量的、使用化合物1(20mg/kg/d，在饮用水中)的12周治疗对SHHF大鼠血浆中的总血浆胆固醇(图7A)、甘油三酯(图7B)和游离脂肪酸(图7C)的影响。

在治疗结束时，在18h的禁食时间以后，用异氟烷(2.5%)麻醉SHHF大鼠，并从尾静脉得到血液样品。

图7A：Y-轴：总胆固醇(mmol/l)；黑色直方图：对照组；白色直方图：用化合物1治疗的组。****：p<0.0001(Student氏t-检验)。

图7B：Y-轴：甘油三酯(mmol/l)；黑色直方图：对照组；白色直方图：用化合物1治疗的组。**：p<0.01。

图7C：Y-轴：游离脂肪酸(mmol/l)；黑色直方图：对照组；白色直方图：用化合物1治疗的组。

图8A至8G显示了按照实施例5测量的、使用化合物1(20mg/kg/d，在饮用水中)的12周治疗对SHHF大鼠的葡萄糖代谢的影响。

在治疗结束时，在18h的禁食时间以后，用戊巴比妥钠(50mg/kg腹膜内)麻醉SHHF大鼠。将导管插入左股静脉，以采取不同剂量的血液样品。为了进行葡萄糖耐量试验，施用葡萄糖溶液(0.5g/kg，静脉内)，并在3、6、10、15、30和45分钟以后确定葡萄糖的血浆浓度。

图8A：Y-轴：葡萄糖(mmol/l)；黑色直方图：对照组；白色直方图：用化合物1治疗的组。

图8B：Y-轴：胰岛素(ng/ml)；黑色直方图：对照组；白色直方图：用化合物1治疗的组。****：p<0.0001(Student氏t-检验)。

图8C：Y-轴(HOMA胰岛素抗性指数)；黑色直方图：对照组；白色直方图：用化合物1治疗的组。****：p<0.0001(Student氏t-检验)。

图8D：Y-轴：胰高血糖素；黑色直方图：对照组；白色直方图：用化合物1治疗的组。*：p<0.05(Student氏t-检验)。

图8E：Y-轴：脂连蛋白(μg/ml)；黑色直方图：对照组；白色直方图：用化合物1治疗的组。****：p<0.0001(Student氏t-检验)。

图8F：Y-轴：按分钟计算的时间(黑色正方形：对照组；白色圆圈：用化合物1治疗的组)。

图8G：Y-轴：葡萄糖耐量试验以后的曲线下面积(AUC)；黑色直方图：对照组；白色直方图：用化合物1治疗的组。

***：p<0.001(Student氏t-检验)。

图9给出了按照实施例6测量的、本发明的化合物1-27对麻醉的血压正常的大鼠的平均动脉压(MAP)和心率(HR)的药理学影响。

药理学部分

实施例1：体外实验

1.1细胞培养

将3T3-L1鼠前体脂肪细胞在含有4.5g/升的D-葡萄糖、10%FCS和抗生素的DMEM培养基中在37℃培养至汇合。在汇合时，通过历时48h加入含有100μM甲基-异丁基黄嘌呤、100nm地塞米松和175nM胰岛素的混合物，开始3T3-L1脂肪细胞的分化。然后在DMEM、10%FCS和175nM胰岛素中每2-3天将细胞传代。在达到汇合以后10天，超过95%的细胞具有成熟脂肪细胞表型。

在补充了10%FBS（通过在56℃处理灭活）、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM培养基(1000mg/l葡萄糖)中，在75cm²培养皿中培养PC-12细胞。当细胞达到汇合时(在开始培养后3-4天)，收获它们，并通过用0.25%胰蛋白酶在37℃作用2分钟进行传代。对于特异性结合测定，除去培养基，并通过冷冻至-20℃来保存细胞，直到与膜制品一起使用。

1.2膜制品和细胞提取物

用冰冷的PBS洗涤脂肪细胞2次，收获，并在25mMTris-HCl缓冲液（pH7.5）、1mMEDTA中均质化。将匀浆物在4℃在20,000xg离心15min，并将上清液在-80℃保存备用。将残余物再悬浮于25mMTris-HCl缓冲液（pH7.5）、1mMEDTA中，并在-80℃保存。使用BSA蛋白作为标准品，使用匀浆物和上清液的等分试样来确定蛋白质含量(BCAssayUptimaKit,Interchim,法国)。

通过在冰冷的Tris-HEPES缓冲液(5mMTris-HEPES,pH7.7,0.5mMEDTA,0.5mMEGTA和0.5mMMgCl₂)中刮擦，回收冷冻的PC12细胞，并用Potter匀浆化。在75,000g离心20min以后，在冰冷的Tris-HEPES缓冲液中洗涤残余物，然后再次离心。该最后一次操作进行2次。以1-2mg蛋白/ml的浓度，将残余物再悬浮于相同缓冲液中。将膜制品在-80℃保存备用。

1.3使用化合物1在脂肪细胞和PC12细胞的膜制品上的结合测定。

1.3.1.操作方式

在有10μM蛇根碱存在下（对于3T3细胞的膜），或在没有蛇根碱存在下（对于P12细胞的膜），使用0.5nM[¹²⁵I]-PIC，使用从10^-9至10^-4M的6种不同浓度的待测配体，进行特异性的竞争性结合测定。

通过以250μlTris-HEPES缓冲液(50mMTris-HEPES,pH7.7,0.5mMEDTA,0.5mMEGTA和0.5mMMgCl₂)的终体积加入3T3细胞膜(10-26μg蛋白)或PC12细胞膜(10-25g蛋白)，开始温育，并在25℃进行45min。

使用型过滤设备，通过穿过用0.3%PEI处理过的GF/B纤维玻璃过滤器的快速真空过滤，停止反应，随后使用3ml冰冷的50mMTris-HCl缓冲液（pH7.4）快速洗涤过滤器3次。使用Minaxiγ计数器(Packard,Meriden,CT,美国)，确定在干燥的过滤器上保留的放射性。在有10μMPIC存在下，通过[¹²⁵I]PIC结合来确定非特异性结合，且代表总放射性的约43%。10μMPIC的选择源自预实验，所述预实验表明在该浓度，用PIC得到的残余结合与用可乐定得到的残余结合类似。

1.3.2结果

结果显示在图1中。

测量了0.5nM[¹²⁵I]-PIC的特异性结合。在3T3脂肪细胞的膜制品中，它在2633-6652cpm之间，在PC12细胞的膜制品中，它在2100-3400cpm之间。

在(3T3)脂肪细胞膜制品中，可乐定（IR₁的参考分子）能够以两种亲和力(IC₅₀=54.9±5.4nM(总位点的57%)和8144±426nM,n=2)置换3T3细胞膜制品中的[¹²⁵I]-PIC的特异性结合，从而证实了I₁受体在3T3-L1膜制品中的存在。另外，选择性的化合物1会置换在I₁受体上的[¹²⁵I]-PIC对高亲和力位点的特异性结合(IC₅₀=104±7nM(n=4)(图1A))。

在PC12细胞的膜制品中，对I₁受体选择性的化合物1会以2种亲和力(高亲和力IC₅₀=3.2±0.7nM(55%)和低亲和力30698+5433nMn=2)置换[¹²⁵I]-PIC的特异性结合，如图1B所示。

测定了对α2-肾上腺素能受体的亲和力(参见项目2.2下面的表1)。在10^-5M的浓度，没有观察到显著的置换。

确定了化合物1对超过50种受体和转运蛋白的亲和力。化合物1没有表现出与对咪唑啉受体I₁的亲和力类似的任何亲和力(图3)。

1.4脂连蛋白的生产

1.4.1.操作方式

为了确定成熟脂肪细胞对脂连蛋白的分泌，将分化的3T3-L1脂肪细胞(汇合后10天)在12孔平板中培养，并用DMEM洗涤3次，然后在没有或有3μM化合物1存在下仅在DMEM中培养6h。在某些孔中，在暴露于化合物1之前30min，加入对咪唑啉受体I₁选择性的拮抗剂依法克生(100μM)。

然后回收培养基，在10000g离心3min以除去细胞污染物，并在-80℃保存上清液备用。在冷PBS中洗涤2次以后，在PBS中收集脂肪细胞，匀浆化，并在-80℃保存。保存脂肪细胞匀浆物的等分试样用于蛋白测定。使用ELISA试剂盒，按照生产商的推荐测量脂连蛋白。用细胞蛋白质含量将脂连蛋白浓度归一化。

1.4.2结果

结果给出在图2中。

3μmol/l的剂量的化合物1诱导了3T3-L1脂肪细胞的脂连蛋白分泌的增加(378±38ng/ml/mg的蛋白相对于212.6±19.1ng/ml/mg的蛋白，p<0.001)。与100μmol/l的剂量的依法克生（对I₁受体选择性的拮抗剂）一起预温育，会拮抗脂连蛋白分泌的增加(236±19.2ng/ml/mg的蛋白相对于378±38ng/ml/mg的蛋白，p<0.001)，而相同剂量的单独的依法克生与对照相比不具有任何显著影响(175.2±15.5ng/ml/mg的蛋白相对于212.6±19.1ng/ml/mg的蛋白，p<0.05)。

实施例2：在人血小板上的特异性结合测定

2.1操作方式

2.1.1I₁受体的特异性结合测定.

按照描述的一般规程，但是改进成洗涤整个血小板(Greney,H.;Urosevic,D.;Schann,S.;Dupuy,L.;Bruban,V.;Ehrhardt,J,-D.;Bousquet,P.;Dontenwill,M.[¹²⁵I]2-(2-Chloro-4-iodo-phenylamino)-5-methyl-pyrroline(LNP911),aHigh-AffinityRadioligandSelectiveforI₁ImidazolineReceptors.Mol.Pharmacol.2002,62,181-191)，使用[¹²⁵I]LNP911作为放射性配体，在37℃进行结合测定。

通过以500000/μl的浓度加入900-950μl血小板悬液，以1mlTyrode白蛋白的终体积开始温育，并在37℃进行5min(平衡条件)。在有递增浓度的合适的未标记的配体存在下，使用单一浓度的放射性配体(50pM,200000cpm)，进行竞争性测定。在有100nM未标记的LNP911存在下，通过[¹²⁵I]LNP911的结合来确定非特异性结合，并且当使用50pM[¹²⁵I]LNP911时，代表总放射性的约10%。

通过穿过GF/C纤维玻璃过滤器的快速真空过滤，停止反应，随后用3ml冰冷的Tyrode(137nMNaCl,2.7nMKCl,12nMNaHCO₃,0.36nMNaH₂PO₄,pH7.35)快速洗涤过滤器5次。使用γ计数器(Wallac1410)测量放射性。

2.1.2.α₂-肾上腺素能受体的结合测定

如Newman-Tancredi,A.;Nicolas,J,-P.;Audinot,V.;Gavaudan,S.;Verriele,L.;Touzard,M.;Chaput,C.;Richard,N.;Millan,N.J.(Actionofalpha2AdrenoreceptorLigandsatalpha2Aand5-HT1AReceptors:theAntagonist,Atipamezole,andtheAgonist,Dexmedetomidine,areHighlySelectiveforalpha2AAdrenoreceptors.Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.1998,358,197-206)所述，制备膜制品。

将这些膜(对于CHO-hα_2A和CHO-hα_2B而言，30μg蛋白/ml；对于CHO-hα_2C而言，100μg蛋白/ml)在环境温度在结合缓冲液(33mMTris-HCl,1mMEDTA,pH7.5)中以含有0.8或1或2nM[³H]RX821002（分别对于肾上腺素能受体hα_2A、hα_2B和hα_2C）的500μL终体积温育60min。

通过穿过GF/C玻璃纤维过滤器的快速真空过滤，停止温育，随后在冰冷的结合缓冲液中连续洗涤3次。

使用10μM酚妥拉明确定非特异性结合。

2.2结果

使用GraphPad程序，通过非线性回归来分析竞争性测定。

使用Cheng和Prussof描述的方法(Cheng,Y.C.;Prusoff,W.H.RelationshipbetweentheInhibitionConstant(Ki)andtheConcentrationofInhibitorwhichcauses50percentInhibition(I₅₀)ofanEnzymaticReaction.Biochem.Pharmacol.1973,22,3099-3108)，确定Ki值。

结果给出在下面表I中：

表I

#用[¹²⁵I]LNP911在血小板上测量，但是化合物13除外，其测量用[¹²⁵I]PIC在PC12细胞上进行；

§用酚妥拉明在CHO细胞上测量。

上面给出的结果清楚地表明了本发明的化合物与α₂-肾上腺素能受体相比对1型咪唑啉受体的特异性。

实施例3：化合物1对不同受体、转运蛋白和酶的特异性结合测定.

3.1操作方式

使用在文献中描述的和实验室改进的技术，在2个浓度10^-7(1.0E-07)M和10^-5(1.0E-05)，在不同受体、转运蛋白和酶上测定化合物1。

3.2结果

这些给出在图3的表中。

上面给出的结果清楚地表明，化合物1结合任何测定的受体、转运蛋白和酶的亲和力不会类似于化合物1对IR₁受体的亲和力。

实施例4：肾交感神经活动(RSNA)的测量：使用10mg/kg(静脉内)的化合物1的急性治疗对血液动力学参数和交感神经活动的影响.

4.1操作方式

用氨基甲酸酯(1.5g/kg腹膜内，如果必要的话，补充0.1g/kg静脉内)麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠(10周;LaboratoiresCharlesRiver,L’Arbresle,法国)，并放在热毛毯上，以维持直肠温度在37℃。将导管插入下腹主动脉和下腔静脉，分别用于测量动脉压和施用化合物。

小心地分离左肾神经，并将该神经的主要分支放在用有机硅凝胶(604A和B;WackerChemie,慕尼黑,德国)绝缘的两极铂-铱电极上。贯穿整个实验，借助于气管插管(7-8ml/kgx72个循环/min)，用氧和空气(约8%-20%)的混合物给大鼠通气。

通过将动脉导管连接至压力传感器(TNF-R;Ohmeda,Bilthoven,荷兰)，所述压力传感器联接至放大器(13-4615-52型;Gould,Cleveland,OH)，测量动脉压。

放大(x50,000)肾交感神经活动(RSNA)，过滤通带(300-3000Hz;P-511J型;Grass,Quincy,MA)，并用自制的模拟整流器（包括具有150Hz的截止频率的低频过滤器）矫正。

使用配有模拟数字转换器(AT-MIO-16型;NationalInstruments,Austin,TX)和LabVIEW5.1软件(NationalInstruments)的计算机，连续记录该2个参数。

在施用化合物1（10mg/kg，静脉内）之前（基线）和之后，记录动脉压和RSNA。在记录期间结束时，施用松达氯铵（一种神经节阻滞剂）（2.5mg/kg，静脉内），以评价背景噪音的水平，然后将其从所有RSNA数据中减去用于以后的分析。在实验结束时，用静脉内的过量剂量的戊巴比妥钠将大鼠安乐死。

4.2结果

结果给出在图4A至4C中。

10mg/kg剂量的化合物1（静脉内）造成肾交感神经活动的50%下降(图4A)。

平行地，相同浓度的化合物1造成动脉压(SAP：105.3±3mmHg相对于141.7±2.3mmHg，p<0.001；MAP：77.4±3.6mmHg相对于108.±3.4mmHg，p<0.0001；DAP：58.6±3.4mmHg相对于83.2±4mmHg，p>0.001)和心率(288.4±10.3bpm相对于331.4±14bpm，p>0.01)的大幅下降(图4B和4C)。肾交感神经活动、动脉压和心率的下降持续超过1小时。

实施例5：动脉压、心率、血浆生化参数和葡萄糖代谢的测量：以20mg/kg/d口服剂量施用化合物1持续12周的慢性治疗的效应。

5.1.操作方式

5.1.1动物

使用12周龄的雄性SHHF大鼠(自发性高血压，心力衰竭)进行该研究(CharlesRiverbreedingcentre,L’Arbresle,法国)。

将动物放入具有受控的温度和光的房间中，允许其自由地接近自来水，并饲喂标准饮食(A04,SAFE,Augy,法国)。按照惯例推荐和欧洲共同体关于实验动物使用规定的规则(L358-86/609/EEC)，进行该研究。

5.1.2使用化合物1的慢性治疗

以20mg/kg/d(n=17)的剂量，在饮用水中施用化合物1持续12周。定期测量水消耗，以调节化合物1的浓度。未治疗的对照SHHF大鼠可获取正常水(n=10)。

每天测量体重、水和食物摄入。在12周的治疗时间以后，采取血液样品。3天后，记录动脉压和心率，并进行葡萄糖耐量试验。

5.1.3动脉压和心率的记录

用戊巴比妥50mg/kg（腹膜内）（Céasantéanimale,Libourne,法国）麻醉大鼠，并切开气管。给股静脉和动脉插入导管，分别用于施用物质和测量动脉压。用环境空气给大鼠通气，并通过泮库溴铵(1.5mg/kg，静脉内；OrganonSA,法国)的施用进行麻痹。在用压力传感器(GouldP23XL)和记录仪(GouldElectronicsBS272,Longjumeau,法国)稳定化以后，记录动脉压。将平均动脉压(MAP)计算为舒张压+示差动脉压的1/3。还使用GouldBiotach放大器(13-4615-66型)，从压力信号记录心率。

结果给出在图6A和6B中。

在以20mg/kg/d的剂量用化合物1在饮用水中治疗12周以后，SHHF大鼠的动脉压表现出显著下降(153±7mmHg相对于176±6mmHg,p>0.05(图6A)，但是心率没有变化(367±6bpm相对于361±8bpm，p>0.05)(图6B)。

5.1.4血浆生化参数的测量

在12周的治疗时间以后，在18h的禁食时间后，从麻醉的大鼠(2.5%异氟烷,Abbott,Rungis,法国)的尾静脉获得血液样品。

将血液在2000g离心15分钟，并将血浆冷冻至-80℃，直到测定葡萄糖、总胆固醇、HDL和LDL胆固醇和脂肪酸。在下述中心进行这些测定：PlateauTechniqueBiologiquedesUniversitairesdeStrasbourg(Advia2400,BayerHealthCare)。

使用ELISA试剂盒(胰岛素:Mercodia,Uppsala,瑞典；瘦素:YanaiharaInstituteInc.,Shizuoka,日本；脂连蛋白:B-BridgeInternational,MountainView,美国；胰高血糖素:Gentaur,Kampenhout,比利时)，按照供应商的推荐，测定胰岛素、瘦素、脂连蛋白和胰高血糖素。

结果给出在图7A至7C和图8A至8E中。

在使用化合物1的12周治疗期以后，观察到总血浆胆固醇的大幅下降(2.7±0.09mmol/l相对于3.8±0.18mmol/l，p<0.0001)(图7A)。化合物1也造成血浆甘油三酯浓度的下降(3.8±0.25mmol/l相对于4.59±0.23mmol/l,p<0.01)(图7B)；游离脂肪酸不受治疗影响(图7C)。

禁食血糖不受治疗影响(图8A)，但是禁食血浆胰岛素显著下降(15.2±2ng/ml相对于46.8±3.7ng/ml,p<0.0001)(图8B)。

HOMA-IR指数的计算证实，与对照SHHF大鼠相比，经过治疗的SHHF大鼠具有提高的对胰岛素的敏感性(110±14相对于534±38,p<0.0001)(图8C)。最后，化合物1造成胰高血糖素的显著下降(77.3±14pg/ml相对于161.3±33pg/ml,p<0.05)(图6D)和血浆脂连蛋白浓度的大幅增加(10.6±0.52μg/l相对于5.54±0.14μg/l,p<0.0001)(图8E)。

5.1.5葡萄糖耐量试验(IVGTT)

经由静脉内途径，施用0.5g/kg的葡萄糖溶液。在对已经禁食18h的动物注射之前，和在施用葡萄糖以后3、6、10、15、30和45min，使用血糖仪(AccuCheckGo,RocheDiagnostics,Meylan,法国)评价葡萄糖的血浆浓度。然后确定曲线下面积值(AUC)，以对比各组。

5.2结果

5.2.1体重和食物消耗的测量

重量和食物消耗的结果给出在图5A和5B中。

在9周的治疗时间以后和直到治疗结束，用化合物1治疗的SHHF大鼠表现出与对照相比更低的体重；在1周治疗以后，它们的食物消耗已经低于对照的食物消耗(图5A和5B)。

5.2.2血浆生化参数的测量

结果给出在图7A至7C和图8A至8E中。

在使用化合物1的12周治疗以后，观察到总血浆胆固醇的大幅下降(2.7±0.09mmol/l相对于3.8±0.18mmol/l,p<0.0001)(图7A)。化合物1也造成血浆甘油三酯浓度的下降(3.8±0.25mmol/l相对于4.59±0.23mmol/l,p<0.01(图7B)；游离脂肪酸不受治疗影响(图7C)。

HOMA-IR指数的计算证实，与对照SHHF大鼠相比，经过治疗的SHHF大鼠对胰岛素更敏感(110±14相对于534±38,p<0.0001)(图8C)。最后，化合物1造成胰高血糖素的显著下降(77.3±14pg/ml相对于161.3±33pg/ml,p<0.05)(图6D)和血浆脂连蛋白浓度的大幅增加(10.6±0.52μg/l相对于5.54±0.14μg/l,p<0.0001)(图8E)。

5.2.3葡萄糖耐量试验(IVGTT)

结果给出在图8F和8G中。

化合物1增加了SHHF大鼠中的葡萄糖耐量(AUC:556±20相对于710±37mmol.min/l,p<0.001)(图8F和8G)。

实施例6：动脉压和心率的测量：经由静脉内或脑池内途径的急性治疗效应.

6.1操作方式

用戊巴比妥50mg/kg（腹膜内）麻醉成年雄性Wistar大鼠，使它们的生理温度保持恒定。将动物切开气管，并将导管插入左颈动脉，以允许静脉内给药。通过施用泮库溴铵(1mg/kg，静脉内;OrganonSA,法国)，使动物麻痹，并用环境空气通气(HugoSachselectronic7025型)。将导管插入左股动脉中，并连接至压力传感器和记录仪(GouldelectronicsBS272,Longjumeau,法国)。从压力信号连续记录心率、收缩期动脉压、舒张期动脉压和平均动脉压(MAP)(GouldBiotach放大器13-4615-66型)；[MAP=DAP+1/3(SAP-DAP)]。测量平均动脉压(MAP)和心率(HR)90分钟。

6.2结果

将结果表示为，与治疗之前的基线值相比，以毫米汞柱(mmHg)为单位的平均动脉压的最大变化，并以每分钟搏动(bpm)为单位表示心率。还确定了对应的百分比变化。当变化比基线值高10%时，认为结果是显著的。

在经由脑池内途径注射药物的实验中，在抽取等体积的脑脊液以后，注射0.2ml药物溶液。

结果给出在图9的表中。

Claims

1.下述通式(I)的化合物及其药理学上可接受的盐：

其中：

a)R12代表H，且

-R1和R2各自独立地是：

卤素、直链或支链C1至C3烷基、或直链或支链C1至C3烷氧基；或者

R1和R2一起形成C5环；

-R3、R4和R5各自独立地代表：

氢、卤素、直链或支链C1至C3烷基、或直链或支链C1至C3烷氧基；

-R6、R7、R9和R11代表氢；

-R8和R10选自氢和直链或支链C1至C5烷基，二者中的至少一个是直链或支链C1至C5烷基；

b)或者R12代表CH(R13)(CH₂)并与R5形成环，由下述通式(Ic)表示，R13代表H或CH₃，

-R1、R2、R3和R4选自氢、卤素、直链或支链C1至C3烷基、或直链或支链C1至C3烷氧基；

-R6、R7、R9和R11代表氢；

前提条件是，选自R1和R13的至少一个不是氢。

2.根据权利要求1所述的化合物，其由下述通式(Ia)表示：

其中：

R3和R12是氢；

R8和R10选自氢和直链或支链C1至C5烷基，二者中的至少一个是直链或支链C1至C5烷基；且

R4和R5独立地选自氢、卤素、和甲基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中R4和R5是氢。

4.根据权利要求2所述的化合物，其中R8和R10选自氢、甲基和异丁基，二者中的至少一个是甲基或异丁基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其由下述通式(Ib)表示：

其中：

R12是氢；

R1和R2独立地选自卤素和甲基；和

R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、和甲基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3、R4和R5是氢。

7.根据权利要求5所述的化合物，其中R8和R10选自氢、甲基和异丁基，二者中的至少一个是甲基或异丁基。

8.根据权利要求1所述的化合物，其选自下式之一：

9.根据权利要求1所述的化合物，其由下述通式(Ic)表示：

其中：

-R1、R2、R3和R4选自氢、卤素和甲基；

前提条件是，选自R1和R13的至少一个不是氢。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中：

-R2、R3、R4是氢，

-R13是H，且R1是卤素或甲基；或者

R13是甲基，且R1选自氢、卤素和甲基；且

-R8和R10选自氢、甲基和异丁基，二者中的至少一个是氢。

11.根据权利要求9所述的化合物，其选自下式之一：

12.权利要求1-11中的任一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗代谢综合征的药物中的应用。

13.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的媒介物相结合的、根据权利要求1-11中的任一项所述的至少一种化合物作为活性成分。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其适合经由口服途径施用。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中在人类中的所述活性成分的剂量是在1mg/kg至100mg/kg之间。