DE60005401T2 - Carboxamidderivate von pyrrolidine und piperidine als urotensin-ii rezeptorantagonisten - Google Patents

Carboxamidderivate von pyrrolidine und piperidine als urotensin-ii rezeptorantagonisten Download PDF

Info

Publication number
DE60005401T2
DE60005401T2 DE60005401T DE60005401T DE60005401T2 DE 60005401 T2 DE60005401 T2 DE 60005401T2 DE 60005401 T DE60005401 T DE 60005401T DE 60005401 T DE60005401 T DE 60005401T DE 60005401 T2 DE60005401 T2 DE 60005401T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrrolidin
benzamide
dichloro
yloxy
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60005401T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60005401D1 (de
Inventor
Dashyant Dhanak
David Steven KNIGHT
Jian Jin
McCulloch Richard KEENAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Application granted granted Critical
Publication of DE60005401D1 publication Critical patent/DE60005401D1/de
Publication of DE60005401T2 publication Critical patent/DE60005401T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen Pyrrolyl- und Pyridylderivate, Arzneimittel, die diese enthalten und ihre Verwendung als Urotensin-II-Antagonisten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die integrierte Regulierung der kardiovaskulären Hömöostase wird durch eine Kombination aus sowohl direkter neuronaler Kontrolle als auch systemischer neurohormonaler Aktivierung erreicht. Obwohl die resultierende Freisetzung sowohl kontraktiler als auch relaxierender Faktoren normalerweise strenger Regulierung unterliegt, kann eine Abweichung in diesem Status quo zu einer kardiohämodynamischen Dysfunktion mit pathologischen Folgen führen.
  • Die hauptsächlichen, vasoaktiven Faktoren in einem Säuger, die diese neurohumorale Achse umfassen, nämlich Angiotensin-II, Endothelin-I, Norepinephrin, wirken alle über eine Wechselwirkung mit spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Urotensin-II, stellt ein neues Mitglied dieser neurohumoralen Achse dar.
  • Im Fisch hat dieses Peptid signifikante hämodynamische und endokrine Wirkungen in diversen Endorgansystemen und Geweben:
    • – Kontraktion der glatten Muskeln sowohl vaskulären als nicht-vaskulären Ursprungs, enthaltend Präparate von glatten Muskeln aus dem Gastrointestinaltrakt und Urogenitaltrakt. Sowohl die blutdrucksteigernde als auch blutdrucksenkende Wirkung wurden bei systemischer Anwendung des exogenen Peptids beschrieben.
    • – Osmoregulation: Wirkungen, welche die Modulierung des transepithelialen Ionen-(Na+, Cl–)-Transports beinhalten. Obwohl eine diuretische Wirkung beschrieben wurde, wird von einer derartigen Wirkung postuliert, dass sie gegenüber den direkten renovaskulären Wirkungen (erhöhtes GFR) sekundär ist.
    • – Metabolismus: Urotensin-II beeinflusst die Prolaktinsekretion und weist im Fisch eine lipolytische Wirkung auf (Aktivierung der Triacylglycerollipase, die zur Mobilisierung der nicht veresterten freien Fettsäuren führt) (Pearson, et. al. Proc. Nati. Acad. Sci. (U. S. A.) 1980, 77, 5021; Conlon, et. al. J. Exp. Zool. 1996, 275, 226.)
  • In den Studien mit humanem Urotensin-II wurde festgestellt, dass es
    • – ein äußerst potenter und wirksamer Vasokonstriktor ist,
    • – eine verzögerte kontraktile Wirkung aufwies, die extrem beständig gegen das Auswaschen war,
    • – nachteilige Wirkungen auf die kardiale Leistung (myokardiale Kontraktilität) aufwies.
  • Das humane Urotensin-II wurde bezüglich seiner gefäßverengenden Wirkung an der isolierten Ratten-Aorta untersucht und erwies sich als der potenteste Kontraktionsagonist, der bis dato isoliert wurde. Basierend auf der in vitro -Pharmakologie und dem hämodynamischen Profil des humanen Urotensin-II in vivo, spielt es eine pathologische Rolle bei kardiovaskulären Krankheiten, die durch eine übermäßige oder abnormale Vasokonstriktion und myokardiale Dysfunktion gezeichnet sind (Ames et. al. Nature 1999, 401, 282).
  • Verbindungen, die am Urotensin-II-Rezeptor antagonistisch wirken, können in der Behandlung der dekompensierten Herzinsuffizienz, des Schlaganfalls, der ischämischen Herzerkrankung (Angina, myokardialen Ischämie), Herzrhythmusstörungen, (essentielle und pulmonale) Hypertonie, COPD, Restenosis, Asthma, (Hay DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000, Br J Pharmacol: im Druck) neurogenen Entzündung und metabolischen Vaskulopathien, die alle durch eine abnormale Vasokonstriktion und/oder myokardiale Dysfunktion charakterisiert sind, nützlich sein. Da U-II und GPR14 beide innerhalb der Säugetier-CNS exprimiert erwerden (Ames et. al. Nature 1999, 401, 282), können sie auch in der Behandlung von Sucht, Schizophrenie, Impulsivität, Angstzuständen, Stress, Depression und neuromuskulärer Funktion nützlich sein. Funktionelle U-II-Rezeptoren werden in Rhabdomyosarkom-Zell-Linien exprimiert und können daher onkologische Indikationen haben. Urotensin kann auch in verschieden metabolischen Krankheiten wie Diabetes mitinvolviert sein (Ames et. al. Nature 1999, 401, 282, Nothacker et al., Nature Cell Biologie, 1: 383–385, 1999)
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einer Ausführungsform stellt diese Erfindung Pyrrolyl- und Pyridylderivate und Arzneimittel bereit, die diese enthalten.
  • In einer zweiten Ausführungsform stellt diese Eifindung die Verwendung von Pyrrolyl- und Pyridylderivaten als Antagonisten des Urotensins II bereit.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Eifindung die Verwendung von Pyrrolyl- und Pyridylderivaten zur Behandlung von Zuständen bereit, die mit einem Urotensin-II-Ungleichgewicht verknüpft sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung die Verwendung dieser Pyrrolyl- und Pyridylderivate zur Behandlung der dekompensierten Herzinsuffizienz, des Schlaganfalls, ischämischen Herzerkrankung (Angina, Myokardischämie), Herzrhythrnusstörungen, (essentielle und pulmonale) Hypertonie, COPD, Restenose, Asthma, neurogene Entzündung und metabolischer Vaskulopathien, Sucht, Schizophrenie, Impulsivität, Angst, Stress, Depression, neuromuskulärer Funktion und Diabetes bereit.
  • Die Urotensin-Antagonisten können allein oder in Verbindung mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden, wobei die Mittel aus Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren, Diuretika, Digoxin und dualen nicht-selektiven β-Adrenorezeptor- und α1-Adrenoceptor-Antagonisten ausgewählt sind.
  • Weitere Ausführungsformen und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind weiter in der folgenden detaillierten Beschreibung ihrer bevorzugten Ausführungsformen beschrieben.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind durch die Strukturformel 1 wiedergegeben:
    Figure 00040001
    worin:
    n 1 oder 2 ist;
    m 1 oder 2 ist;
    R1 Benzofuranyl-, Naphthyl- oder Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder durch ein oder zwei Halogenatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylendioxygruppen substituiert ist;
    R2 Wasserstoff, ein oder zwei Halogenatome, Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder 2,3-(1,3-Butadien-1,4-yl)gruppen ist;
    R3 eine 3-Dimethylaminopropyl-, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl-, 2-(1-Morpholino)ethyl-, 2-(1-Piperazinyl)ethyl-, (1-Methylpyrrolidin-2(S)-yl)methyl-, 1-Methylpyrrolidin-3(±)-yl-, 1-Benzylpiperidin-4-yl-, 2(S)-(Aminocarbonyl)pyrrolidin-4(S)-yl-, Pyrrolidin-3(S)-yl-, Piperidin-4-yl-, Pyrrolidin-3(R)-yl- oder cis-4-Aminocyclohexylgruppe ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Wenn hier verwendet, beinhalten die Begriffe "Halogen" und "Halo-" Fluor, Chlor, Brom und Iod und jeweils Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in racemischer und optisch aktiver Form vorliegen. All diese Verbindungen und ihre Diastereoisomere werden dem Schutzumfang der vorliegenden Erfindung zugerechnet.
  • R1 ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, die mit einem oder zwei Halogenatomen oder Methylgruppen substituiert ist.
  • R2 ist vorzugsweise Wasserstoff, Halogen oder Methoxy.
  • R3 ist vorzugsweise 2-(1-Piperazinyl)ethyl-, Pyrrolidin-3(S)-yl, Piperidin-4-yl, Pyrrolidin-3(R)-yl, 1-Methylpyrrolidin-3(±)-yl- oder 3-Dimethylaminopropyl.
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
    3,4-Dichlor-N-{(S)-1-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}-benzamid;
    3,4-Dichlor-N-{(R)-1-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}benzamid;
    3,4-Dichlor-N-{1-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-benzyl]-piperidin-4-yl}-benzamid;
    3,4-Dichlor-N-{(S)-1-[4-Iod-3-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-benzyl}-pyrrolidin-3-yl)benzamid;
    N-{(S)-1-[3-Brom-4-(1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl)-3,4-dichlorbenzamid;
    4-Brom-N-{(S)-1-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}-benzamid;
    4-Brom-N-{ (R)-1-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}-benzamid;
    3,4-Dichlor-N-{(S)-1-[3-(3-dimethylamino-propoxy)-4-iodbenzyl]-pyrrolidin-3-yl}benzamid;
    3,4-Dichlor-N-{(S)-1-[3-chlor-4-(1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}-benzamid
    3,4-Dichlor-N-{(S)-1-[2-methoxy-4-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl)benzamid;
    N-{(S)-1-[3-Brom-4-(piperidin-4-yloxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl)-3,4-dichlor-benzamid;
    N-{(S)-1-[3-Brom-4-((R)-pyrrolidin-3-yloxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}-3,4-dichlorbenzamid,
    N-{(S)-1-[3-Chlor-4-(piperidin-4-yloxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl)-3,4-dichlor-benzamid,
    3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[4-(piperidin-4-yloxy)-3-hlorphenyl]-thyl}-pyrrolidin-3-yl)benzamid,
    3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[4-(piperidin-4-yloxy)-3-bromphenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl) benzamid,
    3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[3-(piperidin-4-yloxy)-phenyl]ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid,
    3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[3-(piperidin-4-yloxy)-4-methoxyphenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid
    3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[4-(pyrrolidin-3(S)-yloxy)-3-bromphenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid,
    3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[3-(trans-4-aminocyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-ethyl}pyrrolidin-3-yl)-benzamid,
    3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[4-(pyrrolidin-3(R)-yloxy)-3-bromphenyl}-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid,
    3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[4-(pyrrolidin-3(R)-yloxy)-3-nitrophenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid,
    3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[3-(pyrrolidin-3(R)-yloxy)-4-methoxyphenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid; oder
    3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[4-(pyrrolidin-3(R)-yloxy)-3-chlorphenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid,
  • Die Verbindungen der Formel (1) können, wie im nachstehenden Schema skizziert, hergestellt werden:
  • Schema 1:
    Figure 00060001
  • Bedingungen: a) 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid, Pyridin, CH2Cl2, 0°C – RT; b) 4 M HCl in 1,4-Dioxan, McOH, RT; c) 2,6-Dimethoxy-4-polystyrolbenzyloxy-benzaldehyd (DMHB-Harz), Na(Oac)3BH, Diisopropylethylamin, 1% Essigsäure in 1-Methyl-2-pyrrolidinon, RT; d) R1COOH, 1,3-Diisopropylcarbodiimid, 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, RT; e) K2CO3, PhSH, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, RT; f) (R2)(OH)PhCHO, Na(Oac)3BH, 10% Essigsäure in 1-Methyl-2-pyrrolidinon, RT; g) R3OH, Diisopropylazodicarboxylat, PPh3, Tetrahydrofuran, –78°C – RT; h) 50% Trifluoressigsäure 1,2-Dichlorethan, RT.
  • Wie in Schema 1 gezeigt, wurde 3(S)-(-)-(tert-Butoxycarbonyl-amino)pyrrolidin, 3(R)-(-)(tert-Butoxycarbonyl-amino)pyrrolidin oder 4-(tert-Butoxycarbonyl-amino)pyrrolidin (1) in das Anun-HCl-Salz 2 überführt, das mit 2,6-Dimethoxy-4-polystyrolbenzyloxybenzaldehyd (DMHB-Harz) umgesetzt wurde, um das an das Harz gebundene Amin 3 zu erhalten. Die Umsetzungen der an das Harz gebundene Amine 3 mit verschiedenen Säuren lieferten die Harz gebundenen Amide 4, die anschließend mit Kaliumcarbonat und Thiophenol behandelt wurden, um die sekundären Amine 5 zu ergeben. Die Umsetzungen der harzgebundenen Amine 5 mit verschiedenen Hydroxybenzaldehyden erzeugten die harzgebundenen Phenole 6. Dann wurden die Phenole 6 mit verschiedenen Alkoholen in Anwesenheit von Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat umgesetzt, um die entsprechenden harzgebundenen Phenolether zu ergeben, die mit 50% Trifluoressigsäure in 1,2-Dichlorethan behandelt wurden, um die Zielverbindungen 7 zu liefern.
  • Die Verbindungen von Formel (I) können durch das in Schema 2 skizzierte Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 2:
    Figure 00080001
  • Bedingungen: a) 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid, Pyridin, CH2Cl2, 0°C – RT, b) 4 M HCl in 1,4-Dioxan, McOH, RT; c) 2,6-Dimethoxy-4-polystyrolbenzyloxy-benzaldehyd (DMHB-Harz), Na(Oac)3BH, Diisopropylethylamin, 1% Essigsäure in 1-Methyl-2-pyrrolidinon, RT; d) RICOOH, 1,3-Diisopropylcarbodiimid, 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, RT; e) K2CO3, PhSH, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, RT; f) Bis-nosylate 8, Tetrabutylammonium-iodid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, RT bis 65°C, g) Kaliumtrimethylsilanolat, Tetrahydrofuran, RT; h) R3OH, Diisopropylazodicarboxylat, PPh3, Tetrahydrofuran, –78°C – RT; i) 50% Trifluoressigsäure in 1,2-Dichlorethan, RT; j) 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid, Natriumhydrid, Tetrahydrofuran, RT; k) Ether, Wasser, 0°C.
  • Wie in Schema 2 gezeigt, wurde 3(S)-(-)-(tert-Butoxycarbonyl-amino)pyrrolidin (1) in das Amin-HCl-Salz 2 überführt, das mit 2,6-Dimethoxy-4-polystyrolbenzyloxy-benzaldehyd (DMHB-Harz) umgesetzt wurde, um das harzgebundene Amin 3 (Schema 1) zu liefern. Die Umsetzungen des harzgebundenen Amins 3 mit verschiedenen Säuren lieferte die harzgebundenen Amide 4, die anschließend mit Kaliumcarbonat und Thiophenol behandelt wurden, um die sekundären Amine 5 zu ergeben. Die Bis-nosylate 8 wurden aus verschiedenen im Handel erhältlichen oder bekannten Hydroxyphenethylalkoholen synthetisiert. Die Phenole 9 wurden durch Umsetzungen der sekundären Amine 5 mit den Bis-nosylaten 8 in Gegenwart von Tetrabutylammoniumiodid, mit anschließender Hydrolyse der so erhaltenen Mononosylat-Zwischenstufen hergestellt. Danach wurden die Phenole 9 mit verschiedenen Alkoholen in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat umgesetzt, um die entsprechenden harzgebundenen Phenolether zu ergeben, die mit 50% Trifluoressigsäure in 1,2-Dichlorethan behandelt wurden, um die Zielverbindungen 10 zu liefern.
  • Um eine Verbindung der Formel (1) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz für die Behandlung von Menschen und anderen Säugern als Arzneimittel zu verwenden, wird es/sie gemäß pharmazeutischer Standardpraxis als Arzneimittel formuliert.
  • Die Verbindungen der Formel (1) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können nach einem Standardverfahren zur Behandlung der indizierten Krankheiten, zum Beispiel oral, parenteral, sublingual, transdermal, rektal, durch Inhalation oder durch bukkale Anwendung verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die wirksam sind, wenn sie oral gegeben werden, können als Sirupe, Tabletten, Kapseln und Pastillen formuliert werden. Eine Sirupformulierung besteht im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder eines Salzes in einem flüssigen Träger zum Beispiel in Ethanol, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin oder Wasser mit einem Aromatisierungs- oder Färbemittel. Wo die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt, kann jeder beliebige Arzneiträger, der routinemäßig zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird, verwendet werden. Beispiele für derartige Träger beinhalten Magnesiumstearat, Kaolin, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Stearinsäure, Stärke, Lactose und Saccharose. Wo die Zusammensetzung in Form einer Kapsel vorliegt, ist jedes Routine-Verkapselungsverfahren, zum Beispiel unter Verwendung der vorstehend genannten Träger in einer Hartgelatinekapselhülle, geeignet. Wo die Zusammensetzung in Form einer Weichgelatinekapsel vorliegt, kann jeder Arzneiträger, der routinemäßig zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendet wird, in Betracht gezogen werden, zum Beispiel wässrige Gummiarten, Cellulose-Arten, Silikate oder Öle, und in eine Weichgelatinekapselhülle eingebracht werden.
  • Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder eines Salzes in einem sterilen wässrigen oder nicht-wässrigen Träger, der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl, zum Beispiel Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnußöl oder Sesamöl enthalten kann.
  • Typische Zusammensetzungen zur Inhalation sind in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion, die als trockenes Pulver oder in Form eines Aerosols unter Verwendung eines herkömmlichen Treibmittels, wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan verabreicht werden können.
  • Eine typische Zäpfchenformulierung umfasst eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das/die wirksam ist, wenn sie/es auf diesem Wege verabreicht wird, mit einem Binde- und/oder einem Gleitmittel, zum Beispiel polymeren Glykolen, Gelatinearten, Kakaobutter oder anderen niedrig schmelzenden pflanzlichen Wachsen oder Fetten oder ihren synthetischen Analoga.
  • Typische transdermale Formulierungen umfassen einen herkömmlichen wässrigen oder nichtwässrigen Träger, zum Beispiel eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste oder liegen in Form eines mit Arzneistoff versehenen Pflasters, plastischen Masse oder Membran vor.
  • Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung als einzeldosierte Arzneiform, zum Beispiel eine Tablette, Kapsel oder eine abgemessene Dosis eines Aerosols vor, so dass sich der Patient selbst eine Einzeldosis verabreichen kann.
  • Jede Dosiseinheit zur oralen Anwendung enthält geeigneter Weise 0,1 mg bis 500 mg/kg, und vorzugsweise 1 mg bis 100 mg/kg, und jede Dosiseinheit zur parenteralen Anwendung enthält geeigneter Weise 0,1 mg bis 100 mg einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Säure. Jede Dosiseinheit zur intranasalen Anwendung enthält geeigneter Weise 1–400 mg und vorzugsweise 10 bis 200 mg pro Person. Eine topische Formulierung enthält geeigneter Weise 0,01 bis 1,0% einer Verbindung der Formel (I).
  • Die tägliche Dosierungsempfehlung zur oralen Anwendung beträgt geeigneter Weise 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Säure. Die tägliche Dosierungsempfehlung zur parenteralen Anwendung beträgt geeigneter Weise etwa 0,001 mg/kg bis 40 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, berechnet als freie Säure. Die tägliche Dosierungsempfehlung zur intranasalen Anwendung und oralen Inhalation beträgt geeigneter Weise etwa 10 bis etwa 500 mg/Person. Der Wirkstoff kann 1 bis 6-mal täglich verabreicht werden, ausreichend um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
  • Diese Pyrrolidinanaloga können zur Behandlung der dekompensierten Herzinsuffizienz, des Schlaganfalls, ischämischer Herzerkrankung (Angina, Myokardischämie), Herzrhythmusstörungen, (essentieller und pulmonaler) Hypertonie, COPD, Restenose, Asthma, neurogener Entzündung und metabolischer Vaskulopathien, Sucht, Schizophrenie, Impulsivität, Angstzuständen, Stress, Depression, neuromuskulärer Funktion und Diabetes verwendet werden.
  • Der Urotensin-Antagonist kann allein oder in Verbindung mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden, wobei die Mittel aus Endothelinrezeptor-Antagonisten, Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)-Hemmstoffen, Vasopeptidase-Inhibitoren, Diuretika, Digoxin, und dualen nicht-selektiven β-Adrenorezeptor- und α1-Adrenoceptor-Antagonisten ausgewählt sind.
  • Es werden keine unakzeptablen toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
  • Die biologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) wurde durch die folgenden Tests bewiesen.
  • Radioligand-Bindung:
  • HEK-Z93-Zellmembranen, die stabil kloniertes menschliches und Ratten-GPR-14 (20 μg/Assay) enthielten, wurden mit 200 pM [125I] h-U-II (200 Ci/mmol–1 in Gegenwart von steigenden Konzentrationen der Testverbindungen in DMSO (0,1 nM bis 10 μM), in einem End-Inkubationsvolumen von 200 μl (20 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2) inkubiert. Die Inkubation wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt und anschließend wurde durch GF/B Filter mit einer Brandel-Zellernte-Vorrichtung filtriert. Die 125I-markierte U-II-Bindung wurde durch Gamma-Zählung quantifiziert. Nicht-spezifische Bindungen wurden durch die 125I U-II-Bindung in Gegenwart von 100 nM eines nicht-markierten menschlichen U-II bestimmt. Die Analyse der Daten wurde durch nicht-lineares Einpassen der kleinsten Quadrate durchgeführt .
  • Ca2+-Mobilisierung:
  • Ein an eine Mikrotiter-Platte gebundenes Ca2+-Mobilisations-FLIPR-Assay (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) wurde für die Funktionsidentifizierung der ligandaktivierenden HEK-293 Zellen verwendet, die (stabiles) rekombinantes GPR-14 exprimierten. Am Tag nach der Transfektion, wurden die Zellen in mit Poly-D-Lysin beschichtete Platten mit 96 dunklen Vertiefungen/auf klaren Platten plattiert. Nach 18–24 Stunden wurde das Medium abgesaugt und die mit Fluo-3AM-beladenen Zellen verschiedenen Konzentrationen (10 nM bis 30 μM) der Testverbindungen und anschließend h-U-II ausgesetzt. Nach Start des Assays wurde die Fluoreszenz eine Minute lang jede Sekunde und anschließend in der folgenden Minute alle 3 Sekunden gemessen. Die Heminkonzentration bei 50% (IC50) wurde für verschiedene Testerbindungen berechnet.
  • Inositolphosphat-Assays:
  • HEK-293-GPR-14-Zellen in einem T150-Kolben wurden übernacht mit 1 μCi myo[3H]-Inositol pro ml in inositolfreiem Dulbecco modifiziertem Eagel's Medium vormarkiert. Nach der Markierung wurden die Zellen zweimal mit Dulbecco's Phosphatpuffer-Salzlösungen (DPBS) gewaschen und anschließend in DPBS mit 10 mM LiCl 10 min lang bei 37°C inkubiert. Das Experiment wurde durch Zugabe steigender Konzentrationen an h-U-II (1 pM bis 1 μM ) in Abwesenheit und Anwesenheit von drei verschiedenen Konzentrationen (0,3, 1 und 10 μM) der Testverbindungen gestartet und die Inkubation für weitere 5 min bei 37°C fortgesetzt, wonach die Reaktion durch Zugabe von 10% (Endkonzentration) Trichloressigsäure und Zentrifugieren beendet wurde. Die überstehenden Flüssigkeiten wurden mit 100 μl von 1 M Trizma Base neutralisiert und die Inositolphosphate wurden an AG 1-X8-Säulen (0,8 ml gepackt, 100–200 mesh) in Formiatphase getrennt. Das Inositolmonophosphat wurde mit 8 ml 200 mM Ammoniumformiat eluiert. Die vereinigten Inositol-di- und triphosphate wurden mit 4 ml 1 M Ammoniumformiad 0,1 M Ameisensäure eluiert. Die eluierten Fraktionen wurden in einem Beta-Szintillationszähler vermessen. Bezogen auf die Verschiebung aus der Kontrollkurve wurde KB berechnet.
  • Die Aktivität für die erfindungsgemäßen Verbindungen reicht von (Assay der Radioligandbindung): Ki = 1 nM – 10000 nM (Beispiel 13 Ki = 360 nM)
  • Beispiel 1
  • Herstellung des 3(S)-(3,4-Dichlorbenzoylamino)-1-[4-(3-dimethylaminopropoxy)benzyllpyrrolidins
  • a) 3(S)-Amino-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)pyrrolidin-HCl-Salz
  • Zu einer Lösung von 3(S)-(-)-(tert-Butoxycarbonyl-amino)pyrrolidin (20,12 g, 108 mmol) in 250 ml wasserfreien Methylenchlorid wurden bei 0 °C 13,1 ml (162 mmol) wasserfreies Pyridin zugegeben und anschließend langsam 25,2 g (113,4 mmol) 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid zugetropft. Das Gemisch wurde während 1 h auf RT erwärmt und bei RT für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde in 300 ml wässrige 1M NaHCO3-Lösung gegossen. Nachdem das so erhaltene Gemisch bei RT für 30 min gerührt wurde, wurde die organische Schicht abgetrennt und mit 500 ml einer wässrigen 1N HCl-Lösung zweimal gewaschen. Die so erhaltene organische Schicht wurde über MgSO4 konzentriert und mittels Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Zu einem Gemisch aus dem vorstehendem Rückstand in 140 ml wasserfreien McOH wurden 136 ml (544 mmol) 4 M HCl in 1,4-Dioxan-Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT 16 h lang gerührt, im Vakuum konzentriert und in einem Vakuumofen bei 35 °C 24 h lang weiter getrocknet, um 3(S)-Amino-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)pyrrolidin-HCl-Salz als gelben Feststoff zu erhalten (30,5 g, 92% über zwei Stufen): 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,63 (s, 3H), 8,08–7,98 (m, 2H), 7,96–7,83 (m, 2H), 3,88–3,77 (m, 1H), 3,66–3,56 (m, 2H), 3,46– 3,35 (m, 2H), 2,28–2,16 (m, 1H), 2,07–1,96 (m, 1H).
  • b) 3(S)-(3,4-Dichlorbenzoylamino)-1-[4-(3-dimethylaminopropoxy)benzyl]pyrrolidin
  • Zu einem Gemisch aus 15,0 g (21,6 mmol, 1,44 mmol/g) 2,6-Dimethoxy-4-polystyrolbenzyloxy-benzaldehyd (DMHB-Harz) in 326 ml 1% Eisessig in wasserfreiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden 20,0 g (65,1 mmol) aus Beispiel 1a und 18,9 ml (108,5 mmol) Diisopropylethylamin, und anschließend 23,0 g (108,5 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben. Nachdem das so erhaltene Gemisch bei RT 72 h lang geschüttelt wurde, wurde das Harz mit DMF (3 × 500 ml), CH2Cl2/MeOH (1 : 1, 3 × 500 ml) und McOH (3 × 500 ml) gewaschen. Das so erhaltene Harz wurde im Vakuumofen bei 35 °C 24 h lang getrocknet. Elementaranalyse: N: 4,16, S: 3,12.
  • Zu einem Gemisch von 10,0 g (10,75 mmol, 1,075 mmol/g) des vorstehenden Harzes in 164 ml wasserfreiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden 9,42 g (49,3 mmol) 3,4-Dichlorbenzoesäure und 1,34 g (9,86 mmol) 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol und anschließend 9,26 ml (59,2 mmol) 1,3-Diisopropylcarbodümid zugegeben. Nachdem das so erhaltene Gemisch bei RT 24 h lang gerührt wurde, wurde das Harz mit DMF (3 × 250 ml), CH2Cl2/MeOH (1 : 1, 3 × 250 ml) und McOH (3 × 250 ml) gewaschen. Das so erhaltene Harz wurde im Vakuumofen bei 35°C 24 h lang getrocknet. Eine analytische Menge Harz wurde mit 50% Trifluoressigsäure in Dichlorethan während 2 h bei RT gespalten. Die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum konzentriert: MS (ESI) 444 [M + H+].
  • Zum einem Gemisch des vorstehenden trockenen Harzes (10,75 mmol) in 329 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden 13,7 g (98,6 mmol) K2CO3 und 5,06 ml (49,3 mmol) PhSH gegeben. Nachdem das so erhaltene Gemisch bei RT 4 h lang geschüttelt wurde, wurde des Harz mit DMF (3 × 500 ml), H2O (3 × 500 ml), DMF (3 × 500 ml), CH2Cl2/MeOH (1 : 1, 3 × 500 ml) und McOH (3 × 500 ml) gewaschen. Das so erhaltene Harz wurde im Vakuumofen bei 35°C für 24 h getrocknet. Eine analytische Menge des Harzes wurde mit 50% Trifluoressigsäure in Dichlorethan während 2 h bei RT gespalten. Die so erhaltene Lösung wurde in Vakuum konzentriert: MS (ESI) 517 [2M + H]+, 259 [M + H]+.
  • Zum einem Gemisch aus 300 mg (0,320 mmol, 1,066 mmol/g) des vorstehenden trockenen Harzes in 10,7 ml an 10% HOAc in wasserfreier 1-Methyl-2-pyrrolidinon-Lösung wurden 390 mg (3,20 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd und 679 mg (3,20 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben. Nachdem das so erhaltene Gemisch bei RT für 72 h geschüttelt wurde, wurde das Harz mit DMF (3 × 15 ml), CH2Cl2/MeOH (1 : 1, 3 × 15 ml) und McOH (3 × 15 ml) gewaschen.
  • Das so erhaltene Harz wurde im Vakuumofen bei 35 °C 24 h lang getrocknet. Eine analytische Menge des Harzes wurde mit 50% Trifluoressigsäure in Dichlorethan 2 h lang bei RT getrocknet. Die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum konzentriert: MS (ESI) 365 [M + H]+.
  • Zu einem Gemisch des vorstehenden trockenen Harzes (0,320 mmol) in 17,7 ml wasserfreien THF wurden 379 μl (3,20 mmol) 3-Dimethylaminopropanol und 839 mg (3,20 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Nachdem das Gemisch auf –78°C abgekühlt wurde, wurden 630 μl (3,20 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zum kalten Gemisch gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Schütteln für 30 Minuten bei –70°C gehalten. Anschließend ließ man das Gemisch während einer Stunde auf 0°C erwärmen und bei RT 16 h lang schütteln. Das Harz wurde mit DMF (3 × 25 ml) CH2Cl2/MeOH (1 : 1, 3 × 25 ml) und McOH (3 × 25 ml) gewaschen. Das so erhaltene Harz wurde im Vakuumofen bei 35°C 24 h lang getrocknet. Das trockene Harz wurde mit 4 ml 50% Trifluoressigsäure in Dichlorethan bei RT während 2h gespalten. Nachdem die Lösung aus der Spaltung gesammelt wurde, wurde das Harz mit weiteren 4 ml der 50% Trifluoressigsäure in Dichlorethan bei RT 10 min lang behandelt. Die vereinigten Lösungen aus der Spaltung wurden im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines semi-präparativen HPLC-Systems von Gilson mit einer YMC ODS-A (C-18) Säule von 50 mm mal 20 mm ID gereinigt, wobei mit 10% B bis 90% B in 3,2 min eluiert, Anhalten für 1 min, wo A = H2O (0,1 % Trifluoressigsäure) und B = CH3CN (0,1 % Trifluoressigsäue) mit 25 ml/min gepumpt wurden, um 3(S)-(3,4-Dichlorbenzoylamino)-1-[4-(3-dimethylaminopropoxy)benzyl]pyrrolidin als Bis-trifluoressigsäure-Salz herzustellen (klares Öl, 150 mg, 69% über 5 Stufen): MS (ESI) 450 [M + H]+.
  • Von Schema 1 abgeleitete Verbindungen:
    Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Von Schema 1 abgeleitete Verbindungen:
    Figure 00190001
  • Beispiel 62
  • Herstellung des 3,4-Dichlor-((S)-1-(2-T4-(S)-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-ethyl)- pyrrolidin-3-yl)-benzamids
  • a) 3(S)-Amino-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)pyrrolidin HCI-Salz
  • Zu einer Lösung von 3(S)-(-)-(tert-Butoxycarbonyl-amino)pyrrolidin (20,12 g, 108 mmol) in 250 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei 0°C 13,1 ml (162 mmol) wasserfreies Pyridin, und anschließend langsam 25,2 g (113,4 mmol) 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde während einer 1 h auf RT erwärmt und bei RT für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde in 300 ml einer wässrigen 1 M NaHCO3-Lösung gegossen. Nachdem das so erhaltene Gemisch bei RT für 30 min gerührt wurde, wurde die organische Schicht abgetrennt und zweimal mit 500 ml einer wässrigen 1N HCl-Lösung gewaschen. Die so erhaltene organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
  • Zu einem Gemisch des vorstehenden Rückstands in 140 ml wasserfreiem McOH wurden 136 ml (544 mmol) einer 4 M HCl-Lösung in 1,4-Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde für 16 h bei RT gerührt, im Vakuum konzentriert und in einem Vakuumofen bei 35 °C 24 h lang weiter getrocknet, um 3(S)-Amino-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)pyrrolidin-HCl-Salz als gelben Feststoff zu erhalten (30,5 g, 92% über zwei Stufen): 1H-NMR (400 MHz. d6-DMSO) δ 8,63 (s, 3H), 8,08–7,98 (m, 2H), 7,96–7,83 (m, 2H), 3,88–3,77 (m, 1H), 3,66–3,56 (m, 2H), 3,46– 3,35 (m, 2H), 2,28–2,16 (m, 1H), 2,07–1,96 (m, 1H)
  • b) 2-Nitrobenzolsulfonsäure-2-[4-(2-nitrobenzolsulfonyloxy)-phenyl]-ethylester
  • Zu einem Gemisch von 2,76 g (20 mmol) 4-Hydroxyphenethylalkohol in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei RT 4,8 g (200 mmol) Natriumhydrid (95%, trockenes Pulver) gegeben. Nach dem Rühren bei RT für 10 min wurden 18,5 g (80 mmol) 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid zugegeben. Nachdem das so erhaltene Gemisch 16 h lang bei RT gerührt worden war, wurden 250 ml Ether zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt und langsam wurde dem Gemisch Wasser zugegeben, um den Überschuss an Natriumhydrid zu zersetzen. Nach dem Zersetzen wurden zusätzliche 300 ml Wasser zugegeben. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 2-Nitrobenzolsulfonsäure-2-[4-(2-nitrobenzolsulfonyloxy)-phenyl]-ethylester als weißes Pulver zu erhalten (9,13 g, 90%): MS (ESI) 509 [M + H]+.
  • c) 3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[4-((S)-Pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid
  • Zu einem Gemisch von 15,0 g (21,6 mmol, 1,44 mmol/g) 2,6-Dimethoxy-4polystyrolbenzyloxy-benzaldehyd (DMHB-Harz) in 326 ml 1% Essigsäure in wasserfreiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden 20,0 g (65,1 mmol) aus Beispiel 1a und 18,9 ml (108,5 mmol) Diisopropylethylamin und anschließend 23,0 g (108,5 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben. Nachdem das so erhaltene Gemisch bei RT für 72 h geschüttelt wurde, wurde das Harz mit DMF (3 × 500 ml), CH2Cl2/MeOH (1 : 1, 3 × 500 ml) und McOH (3 × 500 ml) gewaschen. Das so erhaltene Harz wurde im Vakuumofen bei 35 °C 24 h lang getrocknet. Elementaranalyse N: 4,16; S: 3,12.
  • Zu einem Gemisch von 10,0 g (10,75 mmol, 1,075 mmol/g) des vorstehenden Harzes in 164 ml wasserfreiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden 9,42 g (49,3 mmol) 3,4-Dichlorbenzoesäure und 1,34 g (9,86 mmol) 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol und anschließend 9,26 ml (59,2 mmol) 1,3-Diisopropylcarbodiimid gegeben. Nachdem das so erhaltene Gemisch bei RT für 24 h geschüttelt wurde, wurde das Harz mit DMF (3 × 250 ml), CH2Cl2/MeOH (1 : 1, 3 × 250 ml) und McOH (3 × 250 ml) gewaschen. Das so erhaltene Harz wurde im Vakuumofen bei 35°C 24 h lang getrocknet. Eine analytische Menge des Harzes wurde mit 50% Trifluoressigsäure in Dichlorethan während 2 Stunden bei RT gespalten. Die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum konzentriert: MS (ESI) 444 [M + H)+.
  • Zu einem Gemisch des vorstehenden trockenen Harzes (10,75 mmol) in 329 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden 13,7 g (98,6 mmol) K2CO3 und 5,06 ml (49,3 mmol) PhSH gegeben. Nachdem das so erhaltene Gemisch bei RT für 4 h geschüttelt wurde, wurde das Harz mit DMF (3 × 500 ml), H2O (3 × 500 ml), DMF (3 × 500 ml), CH2Cl2/MeOH (1 : 1, 3 × 500 ml) und McOH (3 × 500 ml) gewaschen. Das so erhaltene Harz wurde im Vakuumofen bei 35°C während 24 h getrocknet. Eine analytische Menge des Harzes wurde mit 50% Trifluoressigsäure in Dichlorethan während 2 h bei RT gespalten. Die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum konzentriert: MS (ESI) 517 [2M + H]+, 259 [M + H]+.
  • Zum einem Gemisch von 200 mg (0,2132 mmol, 1,066 mmol/g) des vorstehenden trockenen Harzes in 7,1 ml wasserfreier 1-Methyl-2-pyrrolidinon-Lösung wurden 543 mg (1,066 mmol) 2-Nitrobenzolsulfonsäure-2-[4-(2-nitrobenzolsulfonyloxy)phenyl)-ethylester und 788 mg (2,132 mmol) Tetrabutylammoniumiodid zugegeben. Nachdem das so erhaltene Gemisch bei RT für 8 Stunden und danach bei 65 °C für 20 h geschüttelt wurde, wurde das Harz mit DMF (3 × 10 ml), CH2Cl2/MeOH (1 : 1, 3 × 10 ml) und THF (3 × 10 ml) gewaschen. Das so erhaltene Harz wurde im Vakuumofen bei 35°C während 24 h getrocknet. Eine analytische Menge Harz wurde mit 50% Trifluoressigsäure in Dichlorethan während 2 h bei RT gespalten. Die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum konzentriert: MS (ESI) 564 [M + H]+.
  • Zu einem Gemisch des vorstehenden trockenen Harzes (0,2132 mmol) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 274 mg (2,132 mmol) Kaliumtrimethylsilanolat (90%) gegeben. Nachdem das Gemisch bei RT während 16 h geschüttelt wurde, wurde das Harz mit THF (3 × 10 ml) und CH2Cl2/MeOH (1 : 1, 6 × 10 ml) gewaschen. Das so erhaltene Harz wurde im Vakuumofen bei 35°C während 24 h getrocknet. Eine analytische Menge des Harzes wurde mit 50% Trifluoressigsäure in Dichlorethan während 2 h bei RT gespalten. Die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum konzentriert: MS (ESI) 379 [M + H]+.
  • Zu einem Gemisch des vorstehenden trockenen Harzes (0,2132 mmol) in 10,7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 399 mg (2,132 mmol) (R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1carbonsäure-tert-butylester (Kucznierz, et. al. J. Med. Chem. 1998, 41, 4983–4994) und 559 mg (2,13 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Nachdem das Gemisch auf –78°C abgekühlt wurde, wurden 420 μl (2,132 mmol) Diisopropylazodicarboxylat dem kalten Gemisch zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Schütteln während 30 Minuten bei –70°C gehalten. Anschließend ließ man das Gemisch über 1 h hinweg auf 0°C erwärmen und für 16 h bei RT schütteln. Das Harz wurde mit DMF (3 × 10 ml), CH2Cl2/MeOH (1 : 1, 3 × 10 ml) und McOH (3 × 10 ml) gewaschen. Das so erhaltene Harz wurde im Vakuumofen bei 35 °C 24 h lang getrocknet. Das trockene Harz wurde mit 4 ml 50% Trifluoressigsäure in Dichlorethan bei RT während 2h behandelt. Nach der Spaltung wurde die Lösung gesammelt und das Harz wurde mit weiteren 4 ml einer 50% Trifluoressigsäure in Dichlorethan bei RT während 10 min gespalten. Die vereinigten Lösungen aus der Spaltung wurden im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gilson semi-präparativen HPLC-Systems mit einer YMC ODS-A-(C-18) Säule mit 50 mm mal 20 mm ID gereinigt, mit 10% B bis 90% B in 3,2 min eluiert, Halt für 1 min, wobei A = H2O (0,1% Trifluoressigsäure) und B = CH3CN (0,1 %o Trifluoressigsäure) mit 2 ml/min eingepumpt wurden, um 3,4-Dichlor-N-((S)-1-{ 2-[4-((S)-Pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-ethyl }-pyrrolidin-3-yl)benzamid als ein Bis-trifluoressigsäure-Salz (klares Öl, 21 mg, 22 %o über 6 Stufen) zu erhalten: MS (ESI) 448 [M + H]+.
  • Von Schema 2 abgeleitete Verbindungen:
    Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • BEISPIEL 89
  • Formulierungen zur pharmazeutischen Verwendung, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einbringen, können in verschiedenen Formen und mit zahlreichen Exzipienten hergestellt werden. Beispiele für derartige Formulierungen sind nachstehend angegeben:
    Tabletten/Bestandteile pro Tablette
    1. Wirkstoff (Verbind. der Formel 1) 40 mg
    2. Maisstärke 20 mg
    3. Alginsäure 20 mg
    4. Natriumalginat 20 mg
    5. Mg-Stearat 1,3 mg
    2,3 mg
  • Verfahren für Tabletten:
    • Schritt 1: Mischen der Bestandteile Nr. 1, Nr. 2, Nr. 3 und Nr. 4 in einer geeigneten Mischvorrichtung.
    • Schritt 2: Portionsweises Zugeben von genügend Wasser zum Gemisch aus Schritt 1, wobei nach jeder Zugabe sorgfältig gemischt wird. Derartige Zugaben von Wasser und Mischen, bis die Masse eine Konsistenz hat, die ihre Verarbeitung zu feuchten Granulatkörnern erlaubt.
    • Schritt 3: Die feuchte Masse wird dadurch in Granulatkörner überführt, dass sie eine vibrierenden Granulationsvorrichtung passiert, die ein Sieb mit Nr. 8 mesh (2,38 mm) verwendet.
    • Schritt 4: Die feuchten Granulatkörner werden anschließend in einem Ofen von 140°F (60°C) bis zur Trockenheit getrocknet.
    • Schritt 5: Die trockenen Granulatkörner werden mit Bestandteil Nr. 5 geschmiert.
    • Schritt 6: Die geschmierten Granulatkörner werden auf einer geeigneten Tablettenpresse verpresst.
  • Inhalationsformulierung:
  • Eine Verbindung der Formel 1, (1 mg bis 100 mg) werden aus einer Inhalationsvorrichtung mit festgelegter Dosierung vernebelt, um die gewünschte Menge Arzneistoff pro Anwendung zu liefern.
  • Parenterale Formulierung
  • Ein Arzneimittel zur parenteralen Anwendung wird hergestellt, in dem eine geeignete Menge Verbindung der Formel 1 in Polyethylenglykol unter Erwärmen gelöst wird. Diese Lösung wird anschließend mit Wasser für Injektionszwecke Ph Eur. (auf 100 ml) verdünnt. Danach wird die Lösung durch Filtration durch einen 0,22 um Membranfilter sterilisiert und in sterilen Behältnissen versiegelt.

Claims (5)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00260001
    Formel (I) wobei: n gleich 1 oder 2 ist; m gleich 1 oder 2 ist; R1 eine Benzofuranyl-, Naphthyl- oder Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder durch ein oder zwei Halogenatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylendioxygruppen substituiert ist; R2 Wasserstoff, ein oder zwei Halogenatome, Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder 2,3-(1,3-Butadien-1,4-yl)-Gruppen ist; R3 eine 3-Dimethylaminopropyl-, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl-, 2-(1-Morpholino)ethyl-, 2-(1-Piperazinyl)ethyl-, (1-Methylpyrrolidin-2(S)-yl)methyl-, 1-Methylpyrrolidin-3(±)-yl-, 1-Benzylpiperidin-4-yl-, 2(S)-(Aminocarbonyl)pyrrolidin-4(S)-yl-, Pyrrolidin-3(S)-yl-, Piperidin-4-yl-, Pyrrolidin-3(R)-yl- oder cis-4-Aminocyclohexylgruppe ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 eine durch ein oder zwei Halogenatome oder Methylgruppen substituierte Phenylgruppe ist; R2 Wasserstoff, Halogen oder Methoxy ist; und R3 eine 2-(1-Piperazinyl)ethyl-, Pyrrolidin-3(S)-yl-, Piperidin-4-yl-, Pyrrolidin-3(R)-yl-, 1-Methylpyrrolidin-3(±)-yl- oder 3-Dimethylaminopropylgruppe ist.
  3. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, ausgewählt aus: 3,4-Dichlor-N-{(S)-1-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}benzamid; 3,4-Dichlor-N-{(R)-1-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}benzamid; 3,4-Dichlor-N-{1-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-benzyl]-piperidin-4-yl}-benzamid; 3,4-Dichlor-N-{(S)-1-[4-iod-3-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}benzamid; N-{(S)-1-[3-Brom-4-(1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}-3,4-dichlor-benzamid; 4-Brom-N-{(S)-1-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}-benzamid; 4-Brom-N-{(R)-1-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}-benzamid; 3,4-Dichlor-N-{(S)-1-[3-(3-dimethylamino-propoxy)-4-iod-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}benzamid; 3,4-Dichlor-N-{(S)-1-[3-chlor-4-(1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}benzamid; 3,4-Dichlor-N-{(S)-1-[2-methoxy-4-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}benzamid; N-{(S)-1-[3-Brom-4-(piperidin-4-yloxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}-3,4-dichlorbenzamid; N-{(S)-1-[3-Brom-4-((R)-pyrrolidin-3-yloxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl}-3,4-dichlorbenzamid; N-{(S)-1-[3-Chlor-4-(piperidin-4-yloxy)-benzyl]-pyrrolidin-3-yl }-3,4-dichlorbenzamid; 3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[4-(piperidin-4-yloxy)-3-chlorphenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)benzamid; 3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[4-(piperidin-4-yloxy)-3-bromphenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)benzamid; 3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[3-(piperidin-4-yloxy)-phenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)benzamid; 3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[3-(piperidin-4-yloxy)-4-methoxyphenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid; 3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[4-(pyrrolidin-3(S)-yloxy)-3-bromphenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid; 3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[3-(trans-4-aminocyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-ethyl}pyrrolidin-3-yl)-benzamid; 3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[4-(pyrrolidin-3(R)-yloxy)-3-bromphenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid; 3,4-Dichlor-N-((S)-1-{ 2-[4-(pyrrolidin-3(R)-yloxy)-3-nitrophenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid; 3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[3-(pyrrolidin-3(R)-yloxy)-4-methoxyphenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid oder 3,4-Dichlor-N-((S)-1-{2-[4-(pyrrolidin-3(R)-yloxy)-3-chlorphenyl]-ethyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid.
  4. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, die mit einem Urotensin-II-Ungleichgewicht durch Antagonisieren des Urotensin-II-Rezeptors im Zusammenhang stehen.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei es sich bei dem Zustand um dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall, ischämische Herzerkrankung, Angina, Myokardischämie, Herzrhythmusstörungen, essentielle Hypertonie, pulmonale Hypertonie, COPD, Restenose, Asthma, neurogene Entzündung, metabolische Vaskulopathie, Sucht, Schizophrenie, Impulsivität, Angst, Stress, Depression, neuromuskuläre Funktion oder Diabetes handelt.
DE60005401T 1999-12-21 2000-12-19 Carboxamidderivate von pyrrolidine und piperidine als urotensin-ii rezeptorantagonisten Expired - Fee Related DE60005401T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17290799P 1999-12-21 1999-12-21
US172907P 1999-12-21
PCT/US2000/034579 WO2001045711A1 (en) 1999-12-21 2000-12-19 Urotensin-ii receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60005401D1 DE60005401D1 (de) 2003-10-23
DE60005401T2 true DE60005401T2 (de) 2004-05-06

Family

ID=22629697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60005401T Expired - Fee Related DE60005401T2 (de) 1999-12-21 2000-12-19 Carboxamidderivate von pyrrolidine und piperidine als urotensin-ii rezeptorantagonisten

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6544992B1 (de)
EP (1) EP1244452B1 (de)
JP (1) JP2003518065A (de)
AT (1) ATE249831T1 (de)
DE (1) DE60005401T2 (de)
ES (1) ES2207566T3 (de)
WO (1) WO2001045711A1 (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1310490A4 (de) * 2000-07-04 2004-03-17 Takeda Chemical Industries Ltd Gpr14-antagonisten
WO2002015934A1 (fr) * 2000-08-25 2002-02-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents prophylactiques et remedes contre des maladies du systeme nerveux central
IL157093A0 (en) * 2001-03-27 2004-02-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines derivatives as urotensin ii receptor antagonists
WO2002078641A2 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidine sulfonamides
US6999972B2 (en) 2001-09-08 2006-02-14 Siemens Medical Systems Health Services Inc. System for processing objects for storage in a document or other storage system
DK1499607T3 (da) * 2001-12-04 2006-04-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(piperidyl- og pyrrolidyl-alkyl-ureido)-quinoliner som urotensin II-receptorantagonister
WO2003104216A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Urotensin ii receptor modulators
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US20040121964A1 (en) * 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7238724B2 (en) * 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
EA010027B1 (ru) 2002-11-27 2008-06-30 Инсайт Корпорейшн Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
WO2005019168A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
RU2006113948A (ru) 2003-09-26 2007-11-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд. (Ch) Производные пиридина и их применение в качестве антагонистов уротензина ii
US20070238753A1 (en) * 2004-02-27 2007-10-11 Madar David J Pharmaceutical Compositions as Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV (DPP-IV)
JP5139066B2 (ja) 2004-10-12 2013-02-06 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 結晶性硫酸塩としての１−［２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−３−（２−メチル−キノリン−４−イル）−尿素
CL2007002097A1 (es) * 2006-07-20 2008-01-18 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de pirrolidina o morfolina antagonistas de urotensina ii; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca isquemica, angina, isquemia del miocardio, vejiga hiperactiva, asma y/o copd, entre otras.
US8759342B2 (en) 2006-07-31 2014-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Benzo[1,4]oxazin-3-one, benzo[1,4]thiazin-3-one and quinolin-2-one urotensin II receptor antagonists
AR068887A1 (es) * 2007-10-18 2009-12-16 Speedel Experimenta Ag Piperidinas trisustituidas
ES2379762T3 (es) * 2008-08-02 2012-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antagonistas del receptor de la urotensina II
IN2014MN00226A (de) * 2011-07-05 2015-09-25 Lupin Ltd

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1425559A (en) * 1972-09-01 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine tetrahydropyridine and piperidine derivatives
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
US5210090A (en) 1989-09-05 1993-05-11 G. D. Searle & Co. Substituted N-benzylpiperidine amides and cardiac regulatory compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE60005401D1 (de) 2003-10-23
EP1244452A4 (de) 2003-01-15
ATE249831T1 (de) 2003-10-15
ES2207566T3 (es) 2004-06-01
EP1244452B1 (de) 2003-09-17
EP1244452A1 (de) 2002-10-02
WO2001045711A1 (en) 2001-06-28
JP2003518065A (ja) 2003-06-03
US6544992B1 (en) 2003-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60005401T2 (de) Carboxamidderivate von pyrrolidine und piperidine als urotensin-ii rezeptorantagonisten
DE60016397T2 (de) Pyrimidinonverbindung(en)
DE69927844T2 (de) N-substituierte 2-cyanopyrrolidine
DE60214428T2 (de) 1, 4-dihydro-1, 4-diphenylpyridin-derivate
DE60215699T2 (de) Quinolinone als prostaglandin rezeptor liganden
DE60311646T2 (de) 1-substituierten imidazol derivaten als nos inhibitoren
DE60215145T2 (de) Sulfonamide
DE10315572A1 (de) Substituierte Pyrazole
WO1997025324A1 (de) Substituierte aza- und diazacycloheptan- und -cyclooctanverbindungen und deren verwendung
DE69919171T2 (de) Muskarin-rezeptor antagonisten
DE4213919A1 (de) Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0524146A1 (de) Aminosubstituierte Piperazinderivate
DE3342164A1 (de) Antipsychotisch wirkende benzoxazine, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten
DE2939292A1 (de) N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69922594T2 (de) Indazol-Derivate als 5-HT1F agonists
DE60015187T2 (de) Urotensin-ii rezeptorantagonisten
DE19615232A1 (de) Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten
EP1558583A1 (de) Neue phenylethanolaminderivate und deren verwendung als beta-3-agonisten
EP0093252B1 (de) Thiomethylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3027169A1 (de) 3-methylenazetidin-verbindungen und pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten
DE69919575T2 (de) Benzoxazolderivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
DE19739332C1 (de) Piperidinylmethyloxazolidinon-Derivat
US20040142923A1 (en) Pyrrolidine sulfonamides
EP0124630A1 (de) Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE60022316T2 (de) 6-substituierte 7-heterochinoxalin-carbonsäure- derivate und ihre additionssalze und verfahren zur herstellung von beiden

Legal Events

Date Code Title Description
8339 Ceased/non-payment of the annual fee