JP5139066B2 - 結晶性硫酸塩としての1−[2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−3−(2−メチル−キノリン−4−イル)−尿素 - Google Patents
結晶性硫酸塩としての1−[2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−3−(2−メチル−キノリン−4−イル)−尿素 Download PDFInfo
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Description
遊離塩基としての式Iの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素は、これが吸湿性であること、より高温およびより高湿度におけるその変色、並びにこれらの条件下でこれが物質ケークに固まってしまう点で不都合があった。従って、前記遊離塩基としての式Iの化合物は、医薬品製剤における取り扱いが容易でなかったため、これは、医薬品として適してない。加えて、前記式Iの化合物の大規模な生成および貯蔵も、前述の特性のために問題になる。
a)式Iの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素と有機溶媒とを混合して、硫酸の水溶液または硫酸の水と有機溶媒との混合物溶液を添加し、混合物を撹拌すること;または
b)式Iの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素と、有機溶媒と水との混合物とを混合して、硫酸の水溶液または硫酸の水と有機溶媒との混合物溶液を添加して、混合物を撹拌すること;または
c)固体としての、もしくは有機溶媒と水との混合物に溶解した式Iの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素を、硫酸の水溶液に、または硫酸の水と有機溶媒との混合物溶液に添加して、混合物を撹拌すること;または
d)固体としての、もしくは有機溶媒に溶解した式Iの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素を、硫酸の水溶液に、または硫酸の水と有機溶媒との混合物溶液に添加して、混合物を撹拌すること;または
e)定義されていない硫酸1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素水和物を水中で、水と有機溶媒との混合物中で攪拌することによって、または制御された相対湿度の雰囲気に曝露することによって水和すること。
略語の一覧:
aq. 水性の
DVS 動的蒸気吸収
HV 高真空状態
min 分
RH 相対湿度
r.t. 室温
V 体積
w 重量
XRD X線粉末回折
X線回折パターン(XRD)は、Cu-Kα(1.5418Å)供与源、40kV -30mA 発生装置を3 〜40°(2θ)の範囲で使用して、Bruker D5000で記録した。DVSは、重量測定法(10〜30mgの試料)に従って、制御された相対湿度下で、所与の温度にて行う。測定は、SMS(Surface Measurement Sytems) DVS 1000で行う。最初に、試料を乾燥窒素下で実験温度にて乾燥させる(0% RH)。次いで、相対湿度(RH)のサイクルを試料に適用する(一般に、たとえば20、40、60および80% RHのステップによって増加し、同じステップによって0% RHに減少させる)。RHのそれぞれのステップの期間は、重量平衡状態に達するには十分である。
硫酸1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素三水和物
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素(1当量)を25% w/wの濃度にてエタノールに溶解し、混合物を50℃にて加熱する。硫酸水溶液(1M、1.1当量)を添加する。任意に、実施例1(0.5%)の湿った種結晶によって結晶化を開始させる。懸濁液を15℃/hの冷却速度で0℃に冷却し、この温度にて少なくとも1時間維持した後、濾過してエタノール水溶液(50% W/W)で洗浄する。固体を湿った窒素の流れ(50% RH)の下で30℃にて乾燥させ、97.7%の純度で、およそ90%の収率で表題化合物を形成させる。
図1は、実施例1に記述した化合物のXRD回折パターンを示す。表1には、ピークおよびこれらの強度を要約する。
実施例1 タイプ:2Th/Thロックした−開始:3.000°−終わり:40.000°−ステップ:0.020°−ステップ時間:1s−温度:25℃(室温)−開始時間:3s−2θ:3.000°−θ:1.500°−φ:0.00°
DIF−Y :77.31 %:−d x by 1.-WL:1.54056 - 0-
式C25 H38 N4 O9 S1
結晶族 単斜晶 空間群 P 1 21/c 1
a 9.90180(10) α 90.02
b 11.62120(10) β 92.1147(5)
c 24.4348(2) γ 90.02。
S1 5 0.61225 0.30855 0.69926 1.00000 0.02322 0.02464 0.02313 0.00167 0.00063 0.00177
O2 4 0.75650 0.31402 0.71730 1.00000 0.02586 0.03254 0.02979 0.00278 -0.00447 0.00256
O3 4 0.58955 0.38261 0.65118 1.00000 0.03122 0.04462 0.03211 0.01219 -0.00409 0.00430
O4 4 0.57966 0.18851 0.68588 1.00000 0.03488 0.02929 0.04629 -0.00599 0.00578 -0.00161
O5 4 0.52793 0.35026 0.74402 1.00000 0.03548 0.03517 0.03507 -0.00384 0.01084 -0.00025
C6 1 1.06055 0.14970 0.64896 1.00000 0.02454 0.02130 0.02257 0.00206 0.00058 -0.00056
C7 1 1.12232 0.24424 0.61313 1.00000 0.03172 0.02449 0.02891 0.00194 0.00403 -0.00495
C8 1 1.11753 0.21849 0.55275 1.00000 0.02995 0.02402 0.02877 0.00430 0.00426 -0.00571
C9 1 1.21317 0.14730 0.52949 1.00000 0.03226 0.02742 0.03788 0.00418 0.00723 -0.00204
C10 1 1.20706 0.12488 0.47335 1.00000 0.05040 0.02742 0.04308 -0.00375 0.01655 -0.00362
C11 1 1.10561 0.17362 0.44020 1.00000 0.05518 0.03689 0.03007 -0.00216 0.00308 -0.01324
C12 1 1.01004 0.24365 0.46248 1.00000 0.03887 0.03909 0.03499 0.00696 -0.00108 -0.00786
C13 1 1.01638 0.26594 0.51861 1.00000 0.03167 0.03385 0.03080 0.00592 0.00465 -0.00114
C14 1 1.06064 0.19260 0.70839 1.00000 0.02371 0.02675 0.02450 -0.00049 -0.00073 -0.00262
C15 1 0.99245 0.10870 0.74596 1.00000 0.02345 0.02899 0.02040 0.00092 -0.00158 0.00013
N16 3 0.84909 0.08816 0.72582 1.00000 0.02198 0.02239 0.02046 0.00057 0.00103 -0.00159
C17 1 0.84692 0.03907 0.66903 1.00000 0.02489 0.02614 0.02038 -0.00248 0.00158 -0.00282
C18 1 0.91619 0.12027 0.62983 1.00000 0.02443 0.02694 0.02117 0.00136 0.00007 -0.00088
C19 1 0.77287 0.01423 0.76410 1.00000 0.02965 0.02321 0.02425 0.00293 0.00416 -0.00174
C20 1 0.72630 0.08309 0.81299 1.00000 0.03694 0.02660 0.02164 0.00124 0.00755 -0.00374
N21 3 0.65520 0.00988 0.84999 1.00000 0.03150 0.03283 0.01998 0.00113 0.00270 -0.00819
C22 1 0.70082 -0.00650 0.90231 1.00000 0.02529 0.02356 0.02126 -0.00087 0.00274 -0.00165
N23 3 0.61239 -0.07503 0.93170 1.00000 0.02335 0.02555 0.02022 0.00053 0.00116 -0.00338
C24 1 0.62202 -0.09992 0.98648 1.00000 0.02275 0.02173 0.02082 -0.00006 0.00294 0.00242
C25 1 0.52400 -0.17760 1.00846 1.00000 0.02295 0.02371 0.02385 0.00080 0.00346 0.00286
C26 1 0.53177 -0.20051 1.06518 1.00000 0.02457 0.02575 0.02287 0.00108 0.00249 0.00319
N27 3 0.63200 -0.14985 1.09755 1.00000 0.02772 0.03166 0.01952 0.00063 0.00208 0.00192
C28 1 0.72600 -0.08148 1.07716 1.00000 0.02478 0.03071 0.02230 -0.00180 0.00144 0.00249
C29 1 0.72175 -0.05396 1.02179 1.00000 0.02536 0.02706 0.02325 0.00002 0.00233 -0.00077
C30 1 0.83455 -0.03727 1.11567 1.00000 0.03160 0.04595 0.02380 -0.00433 -0.00394 -0.00283
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C33 1 0.33499 -0.30941 1.00057 1.00000 0.03129 0.03472 0.03698 0.00074 0.00063 -0.00758
C34 1 0.42228 -0.23517 0.97654 1.00000 0.02790 0.02945 0.02830 0.00056 0.00076 -0.00283
O35 4 0.80651 0.03300 0.92140 1.00000 0.03090 0.04063 0.02968 0.00500 0.00135 -0.01196
O36 4 1.13670 0.04565 0.64500 1.00000 0.02594 0.02489 0.02898 0.00159 0.00165 0.00240
O37 4 0.35801 0.20143 0.79365 1.00000 0.04596 0.05690 0.02594 0.00553 0.00357 -0.01359
O38 4 0.62759 0.54632 0.79414 1.00000 0.03006 0.03907 0.05616 -0.01265 -0.00524 0.00291
O39 4 0.90339 0.32234 0.81772 1.00000 0.05421 0.02870 0.04454 -0.00971 -0.01512 0.00371。
表2は、実施例1に記述した硫酸1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素三水和物のDVS測定(40℃)における2サイクル(0〜85%の相対湿度)の結果を要約する。
実施例2
硫酸1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素三水和物
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素(21.36kg)のCH3OH(178L)中の懸濁液にH2SO4水溶液(6L、9.91%)を10分間添加した。透明溶液を濾過し、さらにH2SO4水溶液(33.8L、1.07M)を45分間添加する。溶液を1.5時間の間-2℃に冷却し、-5〜-9℃にて1時間撹拌する。形成された沈殿物を濾過して、冷却したCH3OH(-5℃、54L)で洗浄し、窒素流の下で乾燥させ、定義されていない水和物として式Iの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素硫酸塩を形成させる。こうして得られた塩のH2O(16.2% w/w)中のスラリーを25℃にて3日間撹拌する。濾過して、湿った窒素流(50% RH)の下で30℃にて乾燥させて、表題化合物を形成させる。
図2は、実施例2に記述した化合物のXRD回折パターンを示す。表3は、ピークおよびこれらの強度を要約する。
実施例2 タイプ:2Th/Thロックした−開始 :3.000°−終わり:40.000°−ステップ:0.020°−ステップ時間 :1s −温度:30°-開始時間 :3s -2θ:3.000°−θ :1.500°−φ:0.00°-Aux1:0.0
DIF -Y :77.08%-d x by :1.-WL :1.54056-0。
実施例2に記述した硫酸1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素三水和物のDVS
表4は、実施例2に記述した硫酸1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素三水和物のDVS測定(25℃)における3サイクル(0〜85% 相対湿度)の結果を要約する。
硫酸1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素二水和物
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素(21.36kg)のCH3OH(178L)中の懸濁液にH2SO4水溶液(6L、9.91%)を10分間添加する。透明溶液を濾過し、さらにH2SO4水溶液(33.8L、1.07M)を45分間添加する。溶液を1.5時間の間-2℃に冷却し、-5〜-9℃にて1時間撹拌する。形成された沈殿物を濾過して、冷却したCH3OH(-5℃、54L)で洗浄して、窒素流の下で乾燥させて、定義されていない水和物として式Iの1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素硫酸塩を形成させる。こうして得られた塩は、25℃にて湿った大気(>70% RH)に曝露して、表題化合物を形成させる。
図3は、実施例3に記述した化合物のXRD回折パターンを示す。表5は、ピークおよびこれらの強度を要約する。
実施例3 タイプ:2Th/Thロックした−開始:4.010°−終わり:40.010°−ステップ:0.020 °−ステップ時間:1s−温度:25℃(室温)−開始時間:0s−2θ:4.010°
DIF Y :79.17 %:d x by 1.-WL:1.54056 -0-
硫酸1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素三水和物
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素(15.4kg、1当量)をエタノール(78L)に溶解し、混合物を50℃にて加熱する。硫酸水溶液(1M、1.1当量)を35分間添加する。後述するように、実施例1(1%)の湿った種結晶によって結晶化を開始させる。懸濁液を14℃/hの冷却速度で1℃に冷却し、この温度にて少なくとも11時間維持した後、濾過してエタノール水溶液(50% W/W、50L)で洗浄する。固体を湿った窒素流(33〜40% RH)の下で30℃にて乾燥させ、99.4%の純度で、およそ79%の収率で、表題化合物を形成させる。
硫酸1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素三水和物
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素(1.01kg、1当量)を攪拌(200±20rpm)下でエタノール(3.05kg)に溶解し、混合物を50℃にて加熱する。硫酸水溶液(1M、1.1当量)を20分間添加する。後述するように、実施例1(1%)の湿った種結晶によって、結晶化を開始させる。得られた混合物を50℃にて約15分間維持し、次いで、これを15℃/hの冷却速度で0℃に冷却し、この温度にて少なくとも1時間維持した後、濾過して、エタノール水溶液(50% W/W、3kg)で洗浄する。固体を伝導性撹拌型乾燥器において、35±3°の温度にて、湿った窒素流(45±5% RH)の下で、ケーク湿度が25%を下回る場合、任意に攪拌下で(最大、70rpm)乾燥させて、99.8%の純度で、およそ94%の収率で、表題化合物を形成させる。
Claims (3)
- X線粉末回折パターンにおいて、以下の回折(2θ)角度にピークを示す、請求項1に記載の結晶:
7.214;8.232;9.013;10.317;10.899;11.854;12.276;12.385;13.559;13.655;13.832;13.924;14 .267;14.379;14.894;15.022;15.312;15.4;15.762;16.195;16.7;17.15;17.242;17.322;17.88;17.998;18.34;18.481;19.076;19.681;20.08;20.829;21.32;21.836;22.614;22.891;23.483;23.706;24.046;24.6;25.011;25.4;25.76;25.863;26.217;26.384;27.449;28.191;29.144;29.305;29.9;30.08;30.56;30.997;31.155;31.809;32.444;33.568;35.804;36.484;37.241;39.54:
ここで、前記X線粉末回折パターンは、CuKα(1.5418Å)の線源を用いて測定され、前記回折(2θ)角度は、CuKα1(1.5406Å)の照射として得られる値である。 - 請求項1または2に記載の結晶と不活性キャリア物質とを含む医薬組成物。
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