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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Sulfonamide, diese enthaltende Arzneimittel
und ihre Verwendung als Urotensin-II-Antagonisten.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die
durchgängige
Regulation der kardiovaskulären
Homöostase
wird durch eine Kombination von sowohl direkter neuronaler Regulation
als auch systemischer neurohormonaler Aktivierung erzielt. Obwohl
die daraus resultierende Freisetzung von sowohl kontraktilen Faktoren
als auch Relaxansfaktoren gewöhnlich
unter strenger Regulation steht, kann eine Abweichung in diesem
status quo zu kardiohämodynamischer
Dysfunktion mit pathologischen Folgen führen.
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Die
wichtigsten vasoaktiven Faktoren bei Säugern, die diese neurohumorale
Achse umfassen, nämlich
Angiotensin II, Endothelin-1, Norepinephrin, fungieren alle über eine
Wechselwirkung mit spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren
(GPCR). Urotensin-II verkörpert
ein neues Glied dieser neurohumoralen Achse.
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Bei
Fischen hat dieses Peptid wesentliche hämodynamische und endokrine
Wirkungen in verschiedenen Endorgansystemen und -geweben:
- • Kontraktion
der glatten Muskulatur
sowohl der vaskulären als auch der nichtvaskulären dem
Ursprung nach, einschließlich
Präparaten
der glatten Muskulatur aus dem Magen-Darm-Trakt und dem Urogenitaltrakt.
Sowohl pressorische als auch depressorische Wirkung wurde nach systemischer
Verabreichung des exogenen Peptids beschrieben.
- • Osmoregulation:
Wirkungen,
welche die Modulation des transepithelialen Ionentransports (Na+, Cl-) einschließen. Obwohl eine
diuretische Wirkung beschrieben wurde, wird davon ausgegangen, dass
solch eine Wirkung zu direkten renovaskulären Wirkungen (erhöhte GFR)
sekundär
ist.
- • Stoffwechsel:
Urotensin-II
beeinflusst die Prolactinsekretion und besitzt eine lipolytische
Wirkung bei Fischen (Aktivierung der Triacylglycerollipase, was
zur Mobilisierung von unveresterten freien Fettsäuren führt)
(Pearson et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1980, 77, 5021; Conlon et al., J. Exp.
Zool. 1996, 275, 226)
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Bei
Untersuchungen mit humanem Urotensin-II wurde festgestellt, dass
es:
- • ein äußerst starker
und wirksamer Vasokonstriktor war
- • verlängerte kontraktile
Wirkung aufwies, die äußerst auswaschbeständig war,
- • detrimentale
Wirkungen auf die Herzleistung (myokardiale Kontraktilität) hatte.
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Humanes
Urotensin-II wurde nach der kontraktilen Wirkung an der isolierten
Aorta von Ratten beurteilt und erwies sich als der stärkste kontraktile
Agonist, der bis jetzt nachgewiesen wurde.
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Basierend
auf der In-vitro-Pharmakologie und dem hämodynamischen In-vivo-Profil
von humanem Urotensin-II spielt es eine pathologische Rolle bei
kardiovaskulären
Erkrankungen, die durch übermäßige oder abnormale
Vasokonstriktion und myokardiale Dysfunktion gekennzeichnet sind
(Ames et al., Nature 1999, 401, 282; Douglas & Ohlstein (2001), Trends Cardiovasc.
Med., 10: im Druck). Verbindungen, die den Urotensin-II-Rezeptor
antagonisieren, können
nützlich
sein bei der Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz, Schlaganfall,
ischämischer
Herzerkrankung (Angina, Myokardischämie), Herzrhythmusstörung, Hypertonie
(essentieller und pulmonaler), COPD, Fibrose (z. B. Lungenfibrose),
Restenose, Atherosklerose, Dyslipidämie, Asthma (D. W. P. Hay,
M. A. Luttmann, S. A. Douglas, Br. J. Pharmacol. 2000, 131: 10–12), neurogener Entzündung und
metabolischen Vaskulopathien, welche alle durch abnormale Vasokonstriktion
und/oder myokardiale Dysfunktion charakterisiert sind.
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Da
U-II und GPR 14 beide innerhalb des Säuger-ZNS exprimiert werden
(Ames et al., Nature 1999, 401, 282), können sie außerdem bei der Behandlung von
Abhängigkeit,
Schizophrenie, kognitiven Störungen/Alzheimer-Krankheit,
(Gartlon, J. Psychopharmacology (Berlin) 2001, 155 (4): 426–433), Impulsivität, Angstzuständen, Stress,
Depression, Schmerz, Migräne,
neuromuskulärer
Funktion, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen, Schlaf-Wach-Zyklus und Antriebsmotivation
(Clark et al., Brain Research 2001, 923, 120–127) nützlich sein.
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Funktionelle
U-II-Rezeptoren werden in Rhabdomyosarkomzelllinien exprimiert und
können
deshalb onkologische Indikationen aufweisen. Urotensin kann auch
mit verschiedenen Stoffwechselkrankheiten, wie Diabetes, (Ames et
al., Nature 1999, 401, 282; Nothacker et al., Nature Cell Biology
1999, 1: 383–385)
und verschiedenen Magen-Darm-Erkrankungen, Knochen-, Knorpel- und
Gelenkerkrankungen (z. B. Arthritis und Osteoporose) und Urogenitalerkrankungen
in Zusammenhang gebracht werden. Deshalb können diese Verbindungen zur
Vorbeugung (Behandlung) von gastrischem Rückfluss, Magenmotilität und Magengeschwüren, Arthritis,
Osteoporose und Harninkontinenz nützlich sein.
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WO99/38845
offenbart Sulfonamide, die als PPAR-γ-Modulatoren wirksam sind. WO98/27081
offenbart Sulfonamide zur Behandlung von mit dem ZNS in Zusammenhang
stehenden Erkrankungen.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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In
einer Ausführungsform
stellt diese Erfindung Sulfonamide und diese enthaltende Arzneimittel
bereit.
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In
einer zweiten Ausführungsform
stellt diese Erfindung die Verwendung von Sulfonamiden als Antagonisten
von Urotensin-II und als Inhibitoren von Urotensin-II bereit.
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In
einer weiteren Ausführungsform
stellt diese Erfindung die Verwendung von Sulfonamiden zur Behandlung
von Zuständen,
der mit einem Ungleichgewicht von Urotensin-II in Zusammenhang stehen,
bereit.
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In
noch einer weiteren Ausführungsform
stellt diese Erfindung die Verwendung von Sulfonamiden zur Behandlung
von dekompensierter Herzinsuffizienz, Schlaganfall, ischämischer
Herzerkrankung (Angina, Myokardischämie), Herzrhythmusstörung, Hypertonie
(essentieller und pulmonaler), Nierenerkrankung (akutem und chronischem
Nierenversagen/Nieren erkrankung im Endstadium) einher mit peripherer
Verschlusskrankheit (männlicher
erektiler Dysfunktion, diabetischer Retinopathie, Claudicatio intermittens/ischämischer
Gliedererkrankung) und ischämischem/hämorrhagischem
Schlaganfall, COPD, Restenose, Asthma, neurogener Entzündung, Migräne, metabolischen
Vaskulopathien, Knochen-, Sehnen-, Gelenkerkrankungen, Arthritis
und anderen entzündlichen
Erkrankungen, Fibrose (z. B. Lungenfibrose), Sepsis, Atherosklerose,
Dyslipidämie, Abhängigkeit,
Schizophrenie, kognitiven Störungen/Alzheimer-Krankheit,
Impulsivität,
Angstzuständen, Stress,
Depression, Parkinson-Krankheit,
Bewegungsstörungen,
Schlaf-Wach-Zyklus, Antriebsmotivation, Schmerz, neuromuskulärer Funktion,
Diabetes, gastrischem Rückfluss,
Magenmotilitätsstörungen,
Geschwüren
und Urogenitalerkrankungen zur Verfügung.
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Der
Urotensin-Antagonist kann allein oder in Verbindung mit einem oder
mehreren anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden, wobei
diese Mittel aus Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Inhibitoren des Angiotensin
konvertierenden Enzyms (ACE-Inhibitoren), AII-Rezeptor-Antagonisten, Vasopeptidase-Inhibitoren,
Diuretika, Digoxin und dualen nichtselektiven β-Adrenozeptor- und α1-Adrenozeptor-Antagonisten
ausgewählt
sind.
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Andere
Ausführungsformen
und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden in der folgenden
detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen davon weiter beschrieben.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit:
wobei:
R
1 Phenyl,
Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Oxazoyl, Indoyl, Triazinyl,
Imidazoyl, Pyrimidinyl, Oxadiazoyl, Pyrazoyl, Triazoyl, Thiazoyl,
Thiadiazoyl oder Pyrazinyl ist, unsubstituiert oder substituiert
mit einem, zwei, drei, vier oder fünf von einem der folgenden Reste:
Halogen, CF
3, OCF
3,
SCF
3, NO
2, CN, C
1-6-Alkyl, C
1-6-Alkoxy, NR
5R
6, CONR
7R
8, SC
1-6-Alkyl, CO
2(C
1-6-Alkyl) oder
C
1-6-Alkyl-CO
2(C
1-6-alkyl);
R
2 Wasserstoff,
Halogen, CF
3, CN oder C
1-4-Alkyl
ist;
R
3, R
4,
R
7 und R
8 unabhängig voneinander
Wasserstoff, C
1-6-Alkyl oder Benzyl sind;
R
5, R
6 und R
9 unabhängig
voneinander Wasserstoff oder C
1-6-Alkyl
sind;
X O, S oder CH
2 ist;
n 0,
1 oder 2 ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
mit
der Maßgabe,
dass, wenn n 1 ist, R
1 nicht Phenyl ist.
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Wenn
hierin verwendet, schließt
der Begriff „Alkyl" alle geradkettigen
und verzweigten Isomere ein. Repräsentative Beispiele davon schließen Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
sec-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl ein.
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Wenn
hierin verwendet, schließt
der Begriff „Halogen" Fluor, Chlor, Brom
bzw. Iod ein.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in
racemischer und optisch aktiver Form vorliegen. All diese Verbindungen
und ihre Diastereomere werden als im Umfang der vorliegenden Erfindung
befindlich betrachtet.
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Bevorzugt
ist R1 Phenyl, Thienyl oder Furanyl, unsubstituiert
oder substituiert mit einem, zwei, drei, vier oder fünf von einem
der folgenden Reste: Halogen, CF3, OCF3, CN, C1-6-Alkyl,
C1-6-Alkoxy,
CO2(C1-6-Alkyl), C1-6-Alkyl-CO2(C1-6-alkyl) oder NO2.
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Bevorzugt
ist R2 Wasserstoff, Halogen, CF3 oder
C1-4-Alkyl; stärker bevorzugt Halogen oder
CF3.
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Bevorzugt
ist R3 Wasserstoff.
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Bevorzugt
ist R4 Wasserstoff.
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Bevorzugt
ist R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl.
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Bevorzugt
ist X O.
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Bevorzugt
ist n 1.
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Bevorzugte
Verbindungen sind:
(S)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4,5-dibromthiophen-2-sulfonamid;
(R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4,5-dibromthiophen-2-sulfonamid;
(R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4-brom-5-chlorthiophen-2-sulfonamid;
(R)-N-[4-(Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4-brom-2,5-dichlorthiophen-3-sulfonamid;
(R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-2,4,5-trichlor-thiophen-3-sulfonamid;
(R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-2,5-dichlor-4-methyl-thiophen-3-sulfonamid;
4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[4-methyl-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid;
4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[4-methyl-3-((S)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid;
4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[3-(1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid;
4-Brom-5-chlor-thiophen-2-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid;
4,5-Dibrom-thiophen-2-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid;
2,5-Dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid;
5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid;
2,4,5-Trichlor-thiophen-3-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid;
(R)-N-[4-Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-(2,5-dimethyl-4-ethoxycarbonyl)-furan-3-sulfonamid;
2,4-Dimethoxy-pyrimidin-5-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pynolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid;
2,4-Diethoxy-pyrimidin-5-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid;
2-Chlor-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-pyrimidin-5-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid;
5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid oder
5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonsäure[4-methyl-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid.
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Stärker bevorzugte
Verbindungen sind:
(R)-N-[4-(Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4-brom-2,5-dichlorthiophen-3-sulfonamid;
4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure-N-[3-(1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid oder
2,4,5-Trichlor-thiophen-3-sulfonsäure[3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid.
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Verbindungen
der Formel (I) können,
wie im Schema 1 dargestellt hergestellt werden.
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Bedingungen:
a) 48 % Bromwasserstoff, Essigsäure;
b) Wasserstoff (50 psi), Platin auf Kohle, Ethylacetat; c) Di-tert-butyldicarbonat,
Tetrahydrofuran, Rückfluss;
d) DIAD, Triphenyl phosphin, Tetrahydrofuran, 0 °C bis Umgebungstemperatur; e)
6 N HCl in Dioxan; f) R1SO2Cl,
Chloroform, Umgebungstemperatur. (R1, R2, R9 und n haben
die vorstehende Bedeutung.)
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Beispielsweise
ergab die säurevermittelte
Demethylierung der Anisole 1 die Phenole 2. Hydrierung der Nitrogruppe
lieferte die Aniline 3, welche nachfolgend als ihre tert-Butoxycarbonylcarbamate
4 geschützt
wurden. Alkylierung von 4 mit verschiedenen Alkoholen unter Verwendung
von Mitsunobu-Standardbedingungen, gefolgt von Abspaltung der Stickstoffschutzgruppe,
lieferte die Aniline 6. Nachfolgende Sulfonylierung der Aniline
lieferte die Zielverbindungen 7.
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Analoga,
welche eine N-unsubstituierte Seitenkette enthalten, können gemäß Schema
2 hergestellt werden.
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Bedingungen:
a) 6 N Salzsäure/Dioxan,
Umgebungstemperatur; b) Di-tert-butyldicarbonat, Tetrahydrofuran,
Umgebungstemperatur; c) R1-SO2Cl,
Chloroform, Umgebungstemperatur; dann 6 N Salzsäure/Dioxan, Umgebungstemperatur.
(R1, R2 und n haben
die vorstehende Bedeutung.)
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Analoga,
welche eine N-unsubstituierte Seitenkette enthalten, wurden aus
den entsprechenden tert-Butoxycarbonylderivaten 8 hergestellt. So
lieferte die Abspaltung der Schutzgruppen mit 4 N Salzsäure in Dioxan
die Amine 9. Das sekundäre
Amin wurde selektiv als sein tert-Butylcarbamat geschützt, wodurch 10 geliefert wurde.
Sulfonylierung von 10, gefolgt von Abspaltung der Schutzgruppe,
lieferte die Zielverbindungen 11.
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Verbindungen,
wobei R2 CF3 ist,
können
wie folgt hergestellt werden:
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Bedingungen:
a) 50 % Wasserstoffperoxid, Trifluoressigsäure, Rückfluss; b) 1-R9-pyrrolidin-3-ol, Natriumhydrid,
Tetrahydrofuran, 0 °C;
c) Wasserstoff (50 psi), Platin auf Kohle, Ethylacetat; d) R1-SO2Cl, Chloroform,
Raumtemperatur. (R1, R9 und
n haben die vorstehende Bedeutung.)
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Beispielsweise
ergab die Oxidation von Anilin 12 Nitrobenzol 13. Substitution des
Arylfluorids mit verschiedenen Alkoholen lieferte die Ether 14.
Hydrierung der Nitrogruppe lieferte die Aniline 15, welche danach mit
verschiedenen Sulfonylchloriden sulfonyliert wurden, wodurch sich
die Zielverbindungen 16 ergaben.
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Bedingungen:
a) 2,4-Dihydroxy-pyrimidin-5-sulfonylchlorid, Pyridin, Umgebungstemperatur;
b) Phosphor(III)-oxychlorid, Rückfluss;
dann R-OH, Umgebungstemperatur. (R ist C1-6-Alkyl;
R2, R9 und n haben
die vorstehende Bedeutung.)
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Beispielsweise
wurde Anilin 17 mit 2,4-Dihydroxypyrimidin-5-sulfonylchlorid sulfonyliert,
wodurch sich Sulfonamid 18 ergab. Behandlung von 18 mit verschiedenen
Alkoholen lieferte die gewünschten
Verbindungen 19.
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Mit
entsprechender Manipulation, einschließlich der Verwendung alternativer
Stickstoffschutzgruppe(n), wurde die Synthese der verbleibenden
Verbindungen der Formel (I) mit Verfahren, analog den vorstehenden
und den im experimentellen Abschnitt beschriebenen, vollzogen.
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Einige
gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonylchloride, die bei der
Synthese der Titelverbindungen verwendet wurden, waren nicht im
Handel erhältlich
und wurden gemäß den Schemen
5, 6 und 7 hergestellt. 2,4-Dibrom-5-methoxybenzolsulfonylchlorid
wurde hergestellt, wie in WO9838182 beschrieben, und 2,4-Dihydroxypyrimidin-5-sulfonylchlorid
wurde hergestellt, wie in J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 401 beschrieben.
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Substituierte
Benzole 20 wurden mit Chlorsulfonsäure behandelt, wodurch die
gewünschten
Sulfonylchloride 21 geliefert wurden. (R hat die Bedeutung wie R1.)
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Bedingungen:
a) Chlorsulfonsäure,
Dichlormethan, 0 °C
bis Umgebungstemperatur.
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Bedingungen:
a) Schwefelmonochlorid, Aluminiumtrichlorid, Sulfurylchlorid, 60 °C.
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Chlorierung
von Thiophen 22 lieferte das gewünschte
Sulfonylchlorid 23.
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Bedingungen:
a) Sulfurylchlorid, Dichlormethan, Umgebungstemperatur; dann Chlorsulfonsäure.
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Thiophen
24 wurde mit Chlorsulfonsäure
behandelt, wodurch das gewünschte
Sulfonylchlorid 25 geliefert wurde.
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Um
eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon zur Behandlung von Menschen und anderen Säugern zu
verwenden, wird sie/es gewöhnlich
gemäß der üblichen
pharmazeutischen Praxis als Arzneimittel formuliert.
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Verbindungen
der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können auf übliche Art
zur Behandlung der indizierten Erkrankungen, z. B. oral, parenteral,
sublingual, transdermal, rektal, per Inhalation oder über bukkale
Applikation, verabreicht werden.
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Verbindungen
der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, welche bei oraler
Verabreichung wirksam sind, können
als Sirupe, Tabletten, Kapseln und Pastillen formuliert werden.
Eine Sirupformulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension
oder Lösung
der Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger, z. B. Ethanol, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin
oder Wasser, mit einem Aroma- oder Farbstoff bestehen. Wo die Zusammensetzung
in Form einer Tablette vorliegt, kann jeder Arzneimittelträger verwendet werden,
der routinemäßig zur
Herstellung fester Formulierungen verwendet wird. Beispiele derartiger
Träger schließen Magnesiumstearat,
Kaolin, Talkum, Gelatine, Agar-Agar, Pektin, Akazie, Stearinsäure, Stärke, Lactose
und Saccharose ein. Wo die Zusammensetzung in Form einer Kapsel
vorliegt, ist jede übliche
Einkapselung geeignet, z. B. die Verwendung der vorstehend erwähnten Träger in einer
Hartgelatinekapselhülle.
Wo die Zusammensetzung in Form einer Kapsel mit Weichgelatinehülle vorliegt,
kann jeder zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen routinemäßig verwendete
Arzneimittelträger
berücksichtigt
werden, z. B. wasserhaltige Gummis, Cellulosen, Silicate oder Öle, und
in eine Weichgelatinekapselhülle
eingebracht werden.
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Typische
parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder
Suspension der Verbindung oder des Salzes in einem sterilen wässrigen
oder nichtwässrigen
Träger,
der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl, z. B. Polyethylenglycol,
Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnussöl oder Sesamöl, enthält.
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Typische
Zusammensetzungen zur Inhalation liegen in Form eine Lösung, Suspension
oder Emulsion vor, die als Trockenpulver oder in Form eines Aerosols
unter Verwendung eines herkömmlichen
Treibgases, wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan, verabreicht
werden können.
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Eine
typische Zäpfchenformulierung
umfasst eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon, welches) beim Verabreichen auf diese Weise wirksam ist,
mit einem Bindemittel und/oder Gleitmittel, z. B. polymere Glycole,
Gelatinen, Kakaobutter oder andere niedrigschmelzende pflanzliche
Wachse oder Fette oder ihre synthetischen Analoga.
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Typische
transdermale Formulierungen umfassen ein herkömmliches wässriges oder nichtwässriges Vehikel,
z. B. eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste, oder liegen in Form
eines mit Arzneistoff imprägnierten Gipses,
Pflasters oder einer mit Arzneistoff imprägnierten Membran vor.
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Vorzugsweise
liegt die Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform vor, z. B. in
einer Tablette, Kapsel oder festgelegten Aerosoldosis, so dass der
Patient sich selbst eine Einzeldosis verabreichen kann.
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Jede
Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung enthält entsprechend zwischen 0,1
mg und 500 mg/kg und bevorzugt zwischen 1 mg und 100 mg/kg, und
jede Dosierungseinheit zur parenteralen Verabreichung enthält entsprechend
zwischen 0,1 mg und 100 mg, einer Verbindung der Formel (I) oder
eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon, berechnet als freie Säure. Jede Dosierungseinheit
zur intranasalen Verabreichung enthält entsprechend 1–400 mg
und bevorzugt 10 bis 200 mg pro Person. Eine topische Formulierung
enthält
entsprechend 0,01 bis 1,0 % einer Verbindung der Formel (I).
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Das
tägliche
Dosierungsregime zur oralen Verabreichung beträgt entsprechend etwa 0,01 mg/kg
bis 40 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes davon, berechnet als freie Säure. Das tägliche Dosierungsregime zur
parenteralen Verabreichung beträgt
entsprechend etwa 0,001 mg/kg bis 40 mg/kg einer Verbindung der
Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet
als freie Säure.
Das tägliche
Dosierungsregime zur intranasalen Verabreichung und oralen Inhalation
beträgt
entsprechend etwa 10 bis etwa 500 mg/Person. Der Wirkstoff kann
zwischen 1- bis 6-mal täglich
verabreicht werden, ausreichend, um die gewünschte Wirkung zu haben.
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Diese
Sulfonamid-Analoga können
zur Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz, Schlaganfall,
ischämischer
Herzerkrankung (Angina, Myokardischämie), Herzrhythmusstörung, Hypertonie
(essentieller und pulmonaler), Nierenerkrankung (akutem und chronischem
Nierenversagen/Nierenerkrankung im Endstadium) einher mit peripherer
Verschlusskrankheit (männlicher
erektiler Dysfunktion, diabetischer Retinopathie, Claudicatio intermittens/ischämischer
Gliedererkrankung) und ischämischem/hämorrhagischem
Schlaganfall, COPD, Restenose, Asthma, neurogener Entzündung, Migräne, metabolischen
Vaskulopathien, Knochen-, Sehnen-, Gelenkerkrankungen, Arthritis
und anderen entzündlichen
Erkrankungen, Fibrose (z. B. Lungenfibrose), Sepsis, Atherosklerose,
Dyslipidämie,
Abhängigkeit,
Schizophrenie, kognitiven Störungen/Alzheimer-Krankheit,
Impulsivität,
Angstzuständen,
Stress, Depression, Schmerz, neuromuskulärer Funktion, Diabetes, gastrischem
Rückfluss,
Magenmotilitätsstörungen,
Geschwüren
und Urogenitalerkrankungen verwendet werden.
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Die
Urotensin-Antagonisten können
allein oder in Verbindung mit einem oder mehreren anderen therapeutischen
Mitteln verabreicht werden, wobei diese Mittel aus Endothelin-Rezeptor-Antagonisten,
Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACE-Inhibitoren), Vasopeptidase-Inhibitoren,
Diuretika, Digoxin und dualen nichtselektiven β-Adrenozeptor- und α1-Adrenozeptor-Antagonisten
ausgewählt
sind.
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Keine
unverträglichen
toxikologischen Wirkungen werden erwartet, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung verabreicht werden.
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Die
biologische Aktivität
der Verbindungen der Formel (I) wird mit den folgenden Versuchen
demonstriert:
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Radioligandenbindung:
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Zellmembranen
von HEK-293, die stabilen geklonten GPR-14 vom Menschen und der
Ratte (20 μg/Assay)
enthielten, wurden mit 200 pM [25I] h-U-II
(200 Ci/mmol) in Gegenwart von steigenden Konzentrationen der Testverbindungen
in DMSO (0,1 nM bis 10 μM)
in einem Inkubationsendvolumen von 200 μl (20 mM Tris-HCl), 5 mM MgCl2) inkubiert. Die Inkubation wurde 30 Minuten
bei Raumtemperatur durchgeführt,
gefolgt von Filtration durch GF/B-Filter mit Brandel-Zellernter.
Mit 125I markierte U-II-Bindung wurde mit
Gamma-Zähler quantifiziert.
Die nichtspezifische Bindung wurde durch 125I-U-II-Bindung
in Gegenwart von 100 nM unmarkiertem humanen U-II bestimmt. Die
Analyse der Daten wurden mit nichtlinearer Kleinste-Quadrate-Anpassung durchgeführt.
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Ca2+-Mobilisierung:
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Ein
FLIPR-Assay zur Ca2+-Mobilisierung auf Mikrotiterplatte
(Molecular Devices, Sunnyvale, Kalifornien) wurde zur funktionellen
Identifizierung der ligandenaktivierenden Zellen HEK-293, die (stabilen)
rekombinanten GPR 14 exprimieren, verwendet. Am Tag nach der Transfektion
wurden die Zellen in eine schwarze/klare, mit Poly-D-Lysin beschichtete
Platte mit 96 Vertiefungen plattiert. Nach 18–24 Stunden wurde das Medium angesaugt
und mit Fluo 3 AM beladene Zellen wurden verschiedenen Konzentrationen
(10 nM bis 30 μM)
der Testverbindungen, gefolgt von h-U-II, ausgesetzt. Nach Beginn
des Assays wurde die Fluoreszenz jede Sekunde über eine Minute und anschließend aller
3 Sekunden über
die folgende eine Minute abgelesen. Die zu 50 % hemmende Konzentration
(IC50) wurde für verschiedene Testverbindungen
berechnet.
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Inositolphosphateassay
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Zellen
HEK-293-GPR 14 im T150-Kolben wurden über Nacht mit 1 μCi Myo[3H]Inositol pro ml inositolfreien Dulbecco's modifizierten Eagle-Mediums
vormarkiert. Nach Markieren wurden die Zellen zweimal mit Dulbecco's phosphatgepufferter
Kochsalzlösung
(DPBS) gewaschen und anschließend
in DPBS, die 10 mM LiCl enthielt, 10 min bei 37 °C inkubiert. Der Versuch wurde
durch den Zusatz von sich steigernden Konzentrationen von h-U-II
(1 pM bis 1 μM)
in Abwesenheit und Gegenwart von drei unterschiedlichen Konzentrationen (0,3;
1 und 10 μM)
der Testverbindungen gestartet und die Inkubation über weitere
5 min bei 37 °C
fortgesetzt, wonach die Umsetzung durch die Zugabe von 10 % (Endkonzentration)
Trichloressigsäure
und Zentrifugieren beendet wurde. Die Überstände wurden mit 100 μl 1 M Trizma-Base neutralisiert
und die Inositolphosphate wurden auf Säulen AC 1-X8 (0,8 ml gepackt,
100–200
mesh) in Formiatphase abgetrennt. Inositolmonophosphat wurde mit
8 ml 200 mM Ammoniumformiat eluiert. Die vereinigten Inositoldi-
und -triphosphate wurden mit 4 ml 1 M Ammoniumformiat/0,1 M Ameisensäure eluiert.
Die eluierten Fraktionen wurden in einem Beta-Szintillationszähler gezählt. Basierend
auf der Verschiebung von der Kontrollkurve wurde KB berechnet.
-
Die
Aktivität
bei den erfindungsgemäßen Verbindungen
reicht von (Radioligandenbindungsassay): Ki = 1 nM – 10000
nM (Beispiel 14, Ki = 590 Nm)
-
Die
folgenden Beispiele sind veranschaulichende, aber nicht beschränkende Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung.
-
BEISPIEL
1 (R)-N-[4-(Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4-brom-2,5-dichlorthiophen-3-sulfonamid
-
a) 2-Chlor-5-nitrophenol
-
2-Chlor-5-nitroanisol
(310 g; 1,7 mol) wurde in einem Gemisch von 48 % HBr (1,5 l) und
AcOH (1,2 l) aufgenommen und 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Die dunkle
Lösung
wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen,
in Eiswasser (10 l) gegossen und 3 h stehen gelassen. Der erhaltene
mattgelbe Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im
Vakuum getrocknet (230 g, 79 %): F. 115–117 °C.
-
b) 2-Chlor-5-aminophenol
-
Eine
Lösung
von 2-Chlor-5-nitrophenol (114 g; 0,66 mol) in Ethylacetat (500
ml) wurde mit 5 % Pt/C (510 mg; 0,5 Gew.-%) versetzt und das Gemisch
unter einer Wasserstoffatmosphäre
(30 psi) 6 h geschüttelt. Das
Gemisch wurde durch Celite® filtriert und der Rückstand
gründlich
mit Ethylacetat gewaschen. Verdampfen des Ethylacetats ergab einen
Feststoff (95 g, 100 % Rohausbeute), welcher direkt in den nächsten Schritt übernommen
wurde.
-
c) 4-Chlor-3-hydroxyphenylcarbamidsäure-tert-butylester
-
Zu
einer Lösung
von 2-Chlor-5-aminophenol (95 g; 0,66 mol) in THF (600 ml) wurde
eine Lösung
von Di-tert-butyldicarbonat (144 g; 0,66 mol) in THF (600 ml) zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt, nach dieser
Zeit wurde es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum abgetrennt und der Rückstand mit Ether (1000 ml)
verdünnt
und mit 1 M Citronensäure
(2 × 1000
ml) gewaschen. Die wässrigen
Wäschen
wurden mit Ether (500 ml) extrahiert und die vereinigten Organika
mit Salzlösung
(500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
eingeengt. Der erhaltene braune Feststoff wurde mit Hexanen verrieben
und im Vakuum getrocknet, wodurch 125 g (78 %) der Titelverbindung
erhalten wurden: F. 103–106 °C.
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d) 4-Chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)anilin
-
Einer
gekühlten
Lösung
(0 °C) von
4-Chlor-3-hydroxyphenylcarbamidsäure-tert-butylester
(55 g; 0,23 mol), (S)-1-Methyl-pyrrolidin-3-ol (24 g; 0,24 mol)
und Triphenylphosphin (89 g; 0,34 mol) in THF (1,1 l) wurde tropfenweise über einen
Zugabetrichter eine Lösung
von DIAD (67 ml; 0,34 mol) in THF (100 ml) über 1 h zugesetzt. Die erhaltene
Lösung
wurde langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 16 h gehalten.
Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 6 N HCl (650 ml)
behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt, nach
dieser Zeit wurde es mit Wasser (500 ml) verdünnt und anschließend gefiltert,
um das Triphenylphosphinoxid abzutrennen. Das Filtrat wurde mit
EtOAc (3 × 1
l) und Chloroform (5 × 1
l) gewaschen, um weitere Nebenprodukte zu entfernen. Die wässrige Schicht
wurde dann mit festen NaOH-Pellets basisch gemacht und mit Ether
(2 × 1
l) und EtOAc (2 × 1
l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden anschließend mit
gesättigter
NaHCO3-Lösung
(2 × 1
l) und Salzlösung
(1 l) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
eingeengt, wodurch 40 g (80 %) der Titelverbindung erhalten wurden: MS(ES+)
m/e [M+H]+ 227.
-
e) (R)-N-[4-(Chlor-3-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl]-4-brom-2,5-dichlorthiophen-3-sulfonamid
-
Zu
einer Lösung
von 4-Chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)anilin (103 mg; 0,455
mmol) in 1,2-Dichlormethan (2 ml) wurde 4-Brom-2,5-dichlor-3-sulfonylchlorid
(150 mg; 0,455 mmol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Umgebungstemperatur
18 h auf einer Schüttelmaschine
gehalten, nach dieser Zeit wurde die Lösung eingeengt und die Feststoffe
wurden in 0,5 ml DMSO gelöst.
Das Produkt in DMSO wurde mit Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch
85 mg (36 %) der Titelverbindung erhalten wurden: (ES+) m/e [M+H]+ 521.
-
BEISPIEL
7a 2,4,5-Trichlor-thiophen-3-sulfonylchlorid
-
Ein
Gemisch von 2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonylchlorid (1,2 g; 5 mmol)
und Schwefelmonochlorid (10 mg) in Sulfurylchlorid (500 mg) wurde
30 min auf 60 °C
erwärmt,
nach dieser Zeit wurde ein Gemisch von Aluminiumtrichlorid (10 mg)
in Sulfurylchlorid (500 mg) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde weitere 3 Stunden auf 60 °C
erwärmt,
nach dieser Zeit wurde es auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Kaltes
Wasser (20 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan
(2 × 20
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt,
wodurch ein gelbbrauner Feststoff (420 mg, 33 %) erhalten wurde.
-
BEISPIEL
8a 2,5-Dichlor-4-methylthiophen-3-sulfonylchlorid
-
Zu
einer gekühlten
(10 °C)
Lösung
von 3-Methylthiophen (5 g, 50 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde
eine Lösung
von Sulfurylchlorid (8,6 ml) in Dichlomethan (5 ml) hinzugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten auf 10 °C, dann 16 Stunden bei Umgebungstemperatur
gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und in Dichlomethan
(30 ml) wieder aufgelöst
und auf –10 °C abgekühlt. Zu
der gekühlten
Lösung wurde
Chlorsulfonsäure
(2 ml, 100 mmol) hinzugefügt.
Das Reaktionsgemisch wurde 30 min auf –10 °C, dann 16 Stunden bei Umgebungstemperatur
gehalten, nach dieser Zeit wurde es in Eiswasser (50 ml) gegossen und
mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde
getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wodurch
ein braunes Öl
(3,3 g; 25 %) geliefert wurde.
-
Die
Beispiele 2–8
wurden hergestellt, wie in Beispiel 1 dargestellt, durch Ersetzen
der entsprechenden Ausgangsstoffe.
-
-
BEISPIELE 9–11
-
Unter
Ersetzen von 2-Chlor-5-aminophenol durch 5-Amino-o-kresol und Ersetzen
von 2,4,5-Trimethoxybenzolsulfonylchlorid
durch verschiedene Sulfonylchloride wurden den in 1c–1e beschriebenen
Verfahren folgend die Beispiele 9–11 hergestellt.
-
-
BEISPIEL
12
2,4-Dimethoxypyrimidin-5-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid
-
a) 2,4-Dihydroxy-pyrimidin-5-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid
-
(R)-3-(1-Methyl-3-pyrrolidinyl)-4-chloranilin
(500 mg, 2 mmol) wurde in Pyridin (1 ml) gelöst. 2,4-Dihydroxy-pyrimidin-5-sulfonylchlorid
(840 mg, 4 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
16 Stunden rühren
gelassen. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit Umkehrphasen-HPLC
gereinigt (500 mg, 63 %): MS (ES+) m/e [M+H]+ 401.
- b) Eine Lösung
von 2,4-Dihydroxy-pyrimidin-5-sulfonsäure[4-chlor-3-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-amid
(1,5 g; 3,8 mmol) in Phosphor(III)-oxychlorid (300 ml) wurde 5 Stunden
unter Rückfluss
erhitzt, nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch eingeengt.
Ein Teil des Rückstandes
(200 mg; 0,5 mmol) wurde in Methanol (25 ml) 16 Stunden gerührt, nach
dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Reinigung des
Rückstands
mit Umkehrphasen-HPLC lieferte die Titelverbindung (6,3 mg; 1,4
%): MS (ES+) m/e [M+H]+ 429.
-
Die
Beispiele 13 und 14 wurden hergestellt, wie in Beispiel 12 dargestellt,
durch Ersetzen der entsprechenden Ausgangsstoffe
-
-
BEISPIEL
15
4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid-Hydrochlorid
-
a) 2-Fluor-4-nitrobenzotrifluorid
-
Eine
Lösung
von 4-Amino-2-fluorbenzotrifluorid (25,0 g; 0,14 mol; 1,0 Äquiv.) in
Trifluoressigsäure (140
ml) wurde unter Rückfluss
erhitzt, dann mit dem tropfenweisen Zusatz von 50 %igem Wasserstoffperoxid (66,7
ml; 1,18 mol; 8,4 Äquiv.) über 35 min
behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h unter Rückfluss
erhitzt, dann weiter auf Umgebungstemperatur abgekühlt. In
Eiswasser (1 l) gegossen, anschließend über Nacht gerührt. Das Öl, das abgetrennt
wurde, wurde gesammelt (Dekantieren der wässrigen Phase), dann mit Diethylether
(150 ml) verdünnt.
Die Etherlösung
wurde mit wässriger
10 %iger HCl-Lösung
(100 ml), gesättigter wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
(2 × 100
ml) und Salzlösung
(100 ml) gewaschen, anschließend über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen unter vermindertem Druck
ergab ein orangebraunes Öl.
Destillation (14 Torr), (18,7 mbar; 88–90 °C) ergab das Produkt als gelbe
Flüssigkeit
(15,0 g; 51 %).
-
b) 2-((R)-1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-nitrobenzotrifluorid
-
Eine
Lösung
von 2-Fluor-4-nitrobenzotrifluorid (12,4 g; 59,3 mmol; 1,0 Aquiv.)
und (R)-1-methyl-pyrrolidin-3-ol
(6,0 g; 59,3 mmol; 1,0 Äquiv.)
in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt, dann
langsam mit Teilen von 60 %igem Natriumhydrid (4,7 g; 0,12 mol;
2 Äquiv.) über 5 min
versetzt. Ohne Entfernen des Eisbades wurde das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur gelangen und 48 h rühren gelassen. Abgeschreckt
mit Wasser (50 ml) und Salzlösung
(100 ml), anschließend
in Diethylether (5 × 100
ml) extrahiert. Extrakte 1 h über
wasserfreiem Magnesiumsulfat und Entfärbungskohle getrocknet. Filtriert
durch Celite. Das Filtrat wurde mit Silica (35 g) behandelt, dann
eingeengt, wodurch das auf Silica suspendierte Rohprodukt erhalten
wurde. Säulenchromatographie über Silica
(1 % McOH/EtOAc → 5
% McOH/EtOAc) ergab das Produkt (Rf ≡ 0,3 in
1 % McOH/EtOAc) als oranges Öl
(7,85 g; 46 %).
-
c) 3-((R)-1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenylamin
-
Eine
Lösung
von 2-((R)-1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-nitrobenzotrifluorid (7,8
g; 26,9 mmol) in Ethylacetat (50 ml) wurde mit 10 % Platin auf Kohle
(200 mg) behandelt, anschließend
3 h einem Wasserstoffdruck von 40 psi ausgesetzt. Die Aufschlämmung wurde
mit wasserfreiem Magnesiumsulfat (5 g) behandelt, dann durch eine
Einlage aus Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat
(2 × 25
ml) gewaschen, anschließend
wurde das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt.
Dieses Öl
wurde zweimal mit Dichlormethan (50 ml) eingeengt, um eingeschlossenes
Ethylacetat zu entfernen. Das ergab das Produkt als klares hellbraunes Öl, das bei
Stehen fest wurde (6,9 g; 99 %): LC/MS 249 (M++H).
-
d) 4-Brom-2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsäure[((R)-1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-amid-Hydrochlorid
-
Zu
einer Lösung
von ((R)-1-Methylpyrrolidin-3-yloxy)-trifluormethyl-phenylamin (250
mg; 0,96 mmol) in wasserfreiem Chloroform (5 ml) wurde 4-Brom-2,5-dichlorthiophen-3-sulfonylchlorid
(317 mg; 0,96 mmol) unverdünnt
zugegeben. Nach Rühren
bei Umgebungstemperatur über
3 Tage wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene ölige Rückstand
wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit 1 %iger Natriumhydroxidlösung und
Salzlösung
gewaschen, anschließend über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Die filtrierte Lösung wurde zu einem Öl eingeengt,
das mit Flash-Chromatographie über
Silica (Gradient von 1 % Methanol/Ethylacetat bis 5 % Methanol/Ethylacetat)
gereinigt wurde, wodurch die freie Base als farbloses Öl erhalten
wurde. Dieses wurde in Methylenchlorid (1 ml) aufgenommen und mit
1 N Salzsäure
in Diethylether (1 ml) behandelt. Einengen unter vermindertem Druck
lieferte 125 mg (22 %) der Titelverbindung als blassgelben Feststoff:
MS (ES+) m/e [M+H]+ 553.
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BEISPIELE 16–20
-
Unter
Ersetzen von (R)-3-(1-Methyl-3-pyrrolidinyl)-4-chloranilin durch
3-((R)-1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluormethyl-phenylamin
und Ersetzen von 2,4,5-Trimethoxybenzolsulfonylchlorid durch verschiedene Sulfonylchloride
wurden dem in 1e beschriebenen Verfahren folgend die Beispiele 16–20 hergestellt:
-
BEISPIEL 21
-
Formulierungen
zur pharmazeutischen Verwendung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen
enthalten, können
in verschiedenen Formen und mit zahlreichen Exzipienten hergestellt
werden. Beispiele von derartigen Formulierungen sind nachstehend
angegeben.
Tabletten/Bestandteile | Pro
Tablette |
1.
Wirkstoff (Verbindung der Formel I) | 40
mg |
2.
Maisstärke | 20
mg |
3.
Alginsäure | 20
mg |
4.
Natriumalginat | 20
mg |
5.
Magnesiumstearat | 1,3
mg 2,3 mg |
-
Verfahren für Tabletten:
-
Schritt
1: Mischen der Bestandteile Nr. 1, Nr. 2, Nr. 3 und Nr. 4 in einem
geeigneten Mischer.
-
Schritt
2: Portionsweises Zusetzen von genügend Wasser zu dem Gemisch
von Schritt 1 unter sorgfältigem
Mischen nach jedem Zugeben. Solche Zusätze von Wasser und Mischen,
bis die Masse von einer Konsistenz ist, die ihre Umwandlung in Feuchtgranulatkörner zulässt.
-
Schritt
3: Die feuchte Masse wird durch Hindurchlaufenlassen durch einen
Schwinggranulator unter Verwendung eines Siebes Nr. 8 mesh (2,38
mm) in Granulatkörner
umgewandelt.
-
Schritt
4: Die Feuchtgranulatkörner
werden anschließend
in einem Ofen bei 140 °F
(60 °C)
getrocknet, bis sie trocken sind.
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Schritt
5: Die Trockengranulatkörner
werden mit Bestandteil Nr. 5 gleitfähig gemacht.
-
Schritt
6: Die gleitfähig
gemachten Granulatkörner
werden auf einer geeigneten Tablettenpresse gepresst.
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Inhalationsformulierung
-
Eine
Verbindung der Formel I (1 mg bis 100 mg) wird aus einem Inhalator
mit festgelegter Dosierung aerosolisiert, wodurch die gewünschte Arzneistoffmenge
pro Verwendung abgegeben wird.
-
Parenterale
Formulierung
-
Ein
Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung wird durch Lösen einer
entsprechenden Menge einer Verbindung der Formel I in Polyethylenglycol
unter Erwärmen
hergestellt. Diese Lösung
wird dann mit Wasser für
Injektionen Ph. Eur. (auf 100 ml) verdünnt. Die Lösung wird anschließend durch
Filtration durch einen Membranfilter von 0,22 μm sterilisiert und in sterilen
Behältern
verschlossen.
-
Die
vorstehende(n) Beschreibung und Beispiele offenbaren ausführlich,
wie die erfindungsgemäßen Verbindungen
herzustellen und zu verwenden sind. Die vorliegende Erfindung ist
jedoch nicht auf die speziellen Ausführungsformen, die vorstehend
beschrieben sind, beschränkt,
sondern schließt
alle Modifizierungen davon im Umfang der nachstehenden Ansprüche ein.