ES2272705T3 - Sulfonamidas. - Google Patents

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ES2272705T3 ES02725950T ES02725950T ES2272705T3 ES 2272705 T3 ES2272705 T3 ES 2272705T3 ES 02725950 T ES02725950 T ES 02725950T ES 02725950 T ES02725950 T ES 02725950T ES 2272705 T3 ES2272705 T3 ES 2272705T3
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alkyl
acid
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Dashyant Dhanak
Timothy F. Gallagher
Steven D. Knight
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): Fórmula (I) en la que: R1 es fenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, piridinilo, oxazolilo, indolilo, triazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, o pirazinilo, sin susti- tuir o sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de cualquiera de los siguientes: halógeno, CF3, OCF3, SCF3, NO2, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, NR5R6, CONR7R8, S-alquilo C1-6, CO2(alquilo C1-6) o (alquil C1-6)-CO2-( alquilo C1-6); R2 es hidrógeno, halógeno, CF3, CN o alquilo C1-4; R3, R4, R7, y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, o bencilo; R5, R6, y R9, son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; X es O, S, o CH2; n es 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; con la condición de que cuando n es 1, R1 no es fenilo.

Description

Sulfonamidas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a sulfonamidas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso como antagonistas de la urotensina II
Antecedentes de la invención
El control integral de la homeostasis cardiovascular se consigue a través de una combinación de ambos el control neuronal directo y la activación neurohormonal sistémica. Aunque la liberación resultante tanto de los factores contráctiles como de los factores relajantes está normalmente bajo una regulación restrictiva, una desviación en este statu quo puede dar como resultado una disfunción cardiohemodinámica con consecuencias patológicas.
Los principales factores vasoactivos en los mamíferos que comprenden este eje neurohumoral, principalmente angiotensina-II, endotelina-1, norepinefrina, funcionan todos por medio de una interacción con receptores específicos acoplados a la G-proteína (GPCR). La urotensina-II, representa un nuevo miembro de este eje neurohumoral.
En los peces, este péptido tiene importantes acciones hemodinámicas y endocrinas en diversos sistemas orgánicos y en los tejidos:
\bullet contracción del músculo liso
tanto de origen vascular como no vascular que incluye las preparaciones del músculo liso del tracto gastrointestinal y del tracto genitourinario. Después de la administración sistémica de un péptido exógeno se han descrito tanto actividad presora como depresora
\bullet osmorregulación:
efectos que incluyen la modulación del transporte transepitelial de iones (Na^{+}, Cl^{-}). Aunque se ha descrito un efecto diurético, se plantea que tal efecto es secundario para dirigir los efectos renovasculares (GFR elevados)
\bullet metabolismo:
la urotensina-II influye en la secreción de prolactina y presenta un efecto lipolítico en los peces (activación de la triacilglicerol-lipasa que da como resultado la movilización de ácidos grasos libres no esterificados)
(Pearson, et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 1980, 77, 5021; Conlon, et. al. J. Exp. Zool. 1996, 275, 226)
En estudios con humanos se ha encontrado que la urotensina-II:
\bullet
era un vasoconstrictor extremadamente potente y eficaz
\bullet
presentaba una actividad contráctil sostenida que era extremadamente resistente al lavado
\bullet
tenía efectos perjudiciales sobre el comportamiento cardíaco (contractilidad del miocardio)
La urotensina-II humana se evaluó en cuanto a su actividad contráctil en la aorta aislada de la rata y se demostró que era el agonista contráctil más potente identificado hasta la fecha.
Basándose en la farmacología in vitro y en el perfil hemodinámico in vivo de la urotensina-II humana, ésta desempeña un papel patológico en las enfermedades cardiovasculares caracterizado por una vasoconstricción excesiva o anormal y una disfunción miocárdica. (Ames et. al. Nature 1999, 401, 282; Douglas & Ohlstein (2001). Trends Cardiovasc. Med., 10: en imprenta). Los compuestos que antagonizan el receptor de la urotensina-II pueden ser útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, ictus, cardiopatía isquémica (angina, isquemia miocárdica), arritmia cardiaca, hipertensión (esencial y pulmonar), COPD, fibrosis (por ejemplo, fibrosis pulmonar), restenosis, ateroesclerosis, dislipidemia, asma, (Hai DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000, Br J Pharmacol: 131; 10-12), inflamación neurógena y vasculopatías metabólicas todas las cuales se caracterizan por una vasoconstrición anormal y/o disfunción miocárdica.
Puesto que la U-II y GPR14 se expresan ambas dentro del CNS de los mamíferos (Ames et. al. Nature 1999, 401, 282), también pueden ser útiles en el tratamiento de la adicción, esquizofrenia, trastornos cognitivos/enfermedad de Alzheimer, (Gartlon J. Psichopharmacology (Berl) 2001 June; 155(4):426-33), impulsividad, ansiedad, estrés, depresión, dolor, migraña, función neuromuscular, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento, ciclo sueño-vigilia, y motivación por estímulos (Clark et al. Brain Research 923 (2001) 120-127.
Los receptores funcionales de la U-II se expresan en las líneas celulares de los rabdomiosarcomas y pueden tener por tanto indicaciones oncológicas. La urotensina puede estar también implicada en diferentes enfermedades metabólicas tales como la diabetes (Ames et. al. Nature 1999, 401, 282, Nothacker et al., Nature Cell Biology 1: 383-385, 1999) y en diferentes trastornos gastrointestinales, trastornos de los huesos, cartílagos, y articulaciones (por ejemplo, artritis y osteoporosis); y trastornos genito-urinarios. Por tanto, estos compuestos pueden ser útiles para la prevención (tratamiento) del reflujo gástrico, motilidad gástrica y úlceras, artritis, osteoporosis e incontinencia urinaria.
El documento WO99/38845 describe sulfonamidas que son activas como modulares de PPAR-\gamma. El documento WO98/27081 describe sulfonamidas para el tratamiento de trastornos relacionados con el CNS.
Sumario de la invención
En un aspecto, esta invención proporciona sulfonamidas y composiciones farmacéuticas que las contienen.
En un segundo aspecto, esta invención proporciona el uso de sulfonamidas como antagonistas de la urotensina II, y como inhibidores de la urotensina II.
En otro aspecto, esta invención proporciona el uso de sulfonamidas para tratar enfermedades asociadas con el equilibrio de la urotensina II.
En otro aspecto más, esta invención proporciona el uso de sulfonamidas para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, ictus, cardiopatía isquémica (angina, isquemia miocárdica), arritmia cardiaca, hipertensión (esencial y pulmonar), enfermedad renal (insuficiencia renal aguda y crónica/enfermedad renal en etapa terminal) junto con enfermedad vascular periférica (disfunción eréctil del varón, retinopatía diabética, claudicación intermitente/enfermedad isquémica de los miembros) e ictus isquémico/hemorrágico, COPD, restenosis, asma, inflamación neurógena, migraña, vasculopatías metabólicas, enfermedades de los huesos/cartílagos/articulaciones, artritis y otras enfermedades inflamatorias, fibrosis (por ejemplo, fibrosis pulmonar), sepsis, ateroesclerosis, dislipidemia, adicción, esquizofrenia, trastornos cognitivos/enfermedad de Alzheimer, impulsividad, ansiedad, estrés, depresión, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento, ciclo sueño-vigilia, motivación por estímulos, dolor, función neuromuscular, diabetes, reflujo gástrico, trastornos de la motilidad gástrica, úlceras y enfermedades genitourinarias.
El antagonista de la urotensina se puede administrar solo o conjuntamente con uno o más de otros agentes terapéuticos, siendo seleccionados dichos agentes del grupo que consiste en los antagonistas del receptor de la endotelina, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ACE), antagonistas del receptor de la A-II, inhibidores de la vasopeptidasa, diuréticos, digoxina, y antagonistas duales no selectivos del receptor adrenérgico \beta y del receptor adrenérgico \alpha_{1}.
Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen además en la siguiente descripción detallada de sus realizaciones preferidas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I):
1
en la que:
R_{1} es fenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, piridinilo, oxazolilo, indolilo, triazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, o pirazinilo, sin sustituir o sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de cualquiera de los siguientes: halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, NR_{5}R_{6}, CONR_{7}R_{8}, S-alquilo C_{1-6}, CO_{2}(alquilo C_{1-6}) o (alquil C_{1-6})-CO_{2}(alquilo C_{1-6});
R_{2} es hidrógeno, halógeno, CF_{3}, CN o alquilo C_{1-4};
R_{3}, R_{4}, R_{7}, y R_{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o bencilo;
R_{5}, R_{6}, y R_{9}, son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
X es O, S, o CH_{2};
n es 0, 1, o 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que cuando n es 1, R_{1} no es fenilo.
Cuando se usa aquí, el término "alquilo" incluye todos los isómeros de cadena lineal y ramificada. Ejemplos representativos de los mismos incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Cuando se usan aquí, los términos "halógeno" y "halo" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, y radicales fluoro, cloro, bromo y yodo, respectivamente.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma racémica y en forma ópticamente activa. Todos estos compuestos y sus diastereoisómeros se considera que están dentro del alcance de la presente invención.
Preferiblemente R_{1} es fenilo, tienilo, o furanilo, sin sustituir o sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de cualquiera de los siguientes: halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, CO_{2}(alquilo C_{1-6}), (alquil C_{1-6})-CO_{2}(alquilo C_{1-6}), o NO_{2}.
Preferiblemente R_{2} es hidrógeno, halógeno, CF_{3}, o alquilo C_{1-4}; más preferiblemente R_{2} es halógeno o CF_{3}.
Preferiblemente R_{3} es hidrógeno.
Preferiblemente R_{4} es hidrógeno.
Preferiblemente R_{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Preferiblemente X es O.
Preferiblemente n es 1.
Los compuestos preferidos son:
(S)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-4,5-dibromotiofen-2-sulfonamida;
(R)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-4,5-dibromotiofen-2-sulfonamida;
(R)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-4-bromo-5-clorotiofen-2-sulfonamida;
(R)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-4-bromo-2,5-diclorotiofen-3-sulfonamida;
(R)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-2,4,5-tricloro-tiofen-3-sulfonamida;
(R)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-2,5-dicloro-4-metil-tiofen-3-sulfonamida;
[4-metil-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico;
[4-metil-3-((S)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico;
[3-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico;
[3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 4-bromo-5-cloro-tiofen-2-sulfónico;
[3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 4,5-dibromo-tiofen-2-sulfónico;
[3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico;
[3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfónico;
[3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 2,4,5-tricloro-tiofen-3-sulfónico;
(R)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-(2,5-dimetil-4-etoxicarbonil)-furan-3-sulfonamida;
[4-cloro-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-sulfónico;
[4-cloro-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 2,4-dietoxi-pirimidin-5-sulfónico;
[4-cloro-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 2-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-5-sulfónico;
[4-cloro-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfónico; o
[4-metil-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfónico.
Los compuestos más preferidos son:
(R)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-4-bromo-2,5-diclorotiofen-3-sulfonamida;
N-[3-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico; o
[3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 2,4,5-tricloro-tiofen-3-sulfónico.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar como se indica en el esquema 1.
Esquema 1
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2 
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Condiciones: a) bromuro de hidrógeno al 48%, ácido acético; b) hidrógeno (344,8 kPa), platino sobre carbón, acetato de etilo; c) dicarbonato de di-terc-butilo, tetrahidrofurano, a reflujo; d) DIAD, trifenilfosfina, tetrahidrofurano, 0ºC a temperatura ambiente; e) HCl 6 N en dioxano; f) R_{1}SO_{2}Cl, cloroformo, temperatura ambiente. (R_{1}, R_{2}, R_{9}, y n son como se han descrito anteriormente)
Por ejemplo, la desmetilación de los anisoles 1 mediada por un ácido dio los fenoles 2. La hidrogenación del grupo nitro proporcionó las anilinas 3, que fueron posteriormente protegidas como sus carbamatos de terc-butoxicarbonilo 4. Por alquilación de 4 con diferentes alcoholes usando las condiciones estándar de Mitsunobu, seguida por la separación del grupo protector del nitrógeno se obtuvieron las anilinas 6. Por subsiguiente sulfonilación de las anilinas se obtuvieron los compuestos 7 deseados.
Los análogos que contienen una cadena lateral sin sustituir en el N se pueden preparar según el esquema 2.
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Esquema 2
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3 
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Condiciones: a) cloruro de hidrógeno 6 N/dioxano, temperatura ambiente; b) dicarbonato de di-terc-butilo, tetrahidrofurano, temperatura ambiente; c) R_{1}-SO_{2}Cl, cloroformo, temperatura ambiente; después cloruro de hidrógeno 6 N/dioxano, temperatura ambiente. (R_{1}, R_{2}, R_{9}, y n son como se han descrito anteriormente)
Los análogos que contienen una cadena lateral sin sustituir en N se prepararon a partir de los correspondientes derivados 8 de terc-butoxicarbonilo. Así, la separación de los grupos protectores con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano proporcionó las aminas 9. La amina secundaria se protegió selectivamente como su carbamato de terc-butilo para dar la anilina 10. Por sulfonilación de 10, seguida por la separación del grupo protector se obtuvieron los compuestos 11 deseados.
Los compuestos en los que R_{2} es CF_{3} se pueden preparar como sigue:
Esquema 3
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4 
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Condiciones: a) peróxido de hidrógeno al 50%, ácido trifluoroacético, a reflujo; b) 1-R_{9}-pirrolidin-3-ol, hidruro de sodio, tetrahidrofurano, 0ºC; c) hidrógeno (344,8 kPa), platino sobre carbón, acetato de etilo; d) R_{1}-SO_{2}Cl, cloroformo, temperatura ambiente. (R_{1}, R_{2}, R_{9}, y n son como se han descrito anteriormente)
Por ejemplo, la oxidación de la anilina 12 dio el nitrobenceno 13. La sustitución del fluoruro de arilo con diferentes alcoholes dio los éteres 14. La hidrogenación del grupo nitro proporcionó las anilinas 15, que fueron posteriormente sulfoniladas con diferentes cloruros de sulfonilo para dar los compuestos 16 deseados.
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Esquema 4
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5 
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Condiciones: a) cloruro de 2,4-dihidroxi-pirimidin-5-sulfonilo, piridina, temperatura ambiente; b) oxicloruro de fósforo(III), a reflujo; después R-OH, temperatura ambiente. (R es alquilo C_{1-6}, R_{2}, R_{9}, y n son como se han descrito anteriormente).
Por ejemplo, se sulfoniló la anilina 17 con cloruro de 2,4-dihidroxi-pirimidin-5-sulfonilo para dar la sulfonamida 18. El tratamiento de 18 con diferentes alcoholes proporcionó los compuestos 19 deseados.
Con manipulación apropiada, que incluye el uso de un grupo o grupos alternativos protectores del nitrógeno, se realizó la síntesis de los restantes compuestos de la fórmula (I) por métodos análogos a los anteriores y a los descritos en la sección experimental.
Algunos de los cloruros de bencenosulfonilo opcionalmente sustituidos usados en la síntesis de los compuestos del epígrafe no estaban comercialmente disponibles y se prepararon según los esquemas 5, 6, y 7. El cloruro de 2,4-dibromo-5-metoxibencenosulfonilo se preparó como se describe en el documento WO9838182 y el cloruro de 2,4-dihidroxipirimidin-5-sulfonilo se preparó como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 401.
Esquema 5
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6 
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Los bencenos sustituidos 20 se trataron con ácido clorosulfónico para obtener los deseados cloruros de sulfonilo 21.
Condiciones: a) ácido clorosulfónico, diclorometano, de 0ºC a temperatura ambiente.
Esquema 6
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7 
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Condiciones: a) monocloruro de azufre, tricloruro de aluminio, cloruro de sulfurilo, 60ºC.
La cloración del tiofeno 22 proporcionó el cloruro de sulfonilo 23 deseado.
Esquema 7
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8 
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Condiciones: a) cloruro de sulfurilo, diclorometano, temperatura ambiente; después ácido clorosulfónico.
El tiofeno 24 se trató con ácido clorosulfónico para obtener el cloruro de sulfonilo 25 deseado.
Para usar un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de los seres humanos y otros mamíferos normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de una manera estándar para el tratamiento de las enfermedades indicadas, por ejemplo oralmente, parenteralmente, sub-lingualmente, transdérmicamente, rectalmente, por inhalación o por administración bucal.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran oralmente se pueden formular como jarabes, comprimidos, cápsulas y comprimidos para chupar. Una formulación en jarabe consistirá generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante. Cuando la composición está en la forma de comprimidos, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, terra alba, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en la forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación rutinaria, por ejemplo usando los vehículos mencionados en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en la forma de una cápsula de gelatina blanda se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal en un vehículo estéril acuoso o no acuoso que contiene opcionalmente un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete, o aceite de sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están en la forma de una solución, suspensión o emulsión que se pueden administrar como polvo seco o en la forma de un aerosol usando un propelente convencional tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano.
Una formulación típica de supositorios comprende un compuesto de la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es activo cuando se administra de este modo, con un agente aglutinante y/o lubrificante, por ejemplo glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales de bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos.
Las formulaciones transdérmicas típicas comprenden un vehículo convencional acuoso o no acuoso, por ejemplo una crema, pomada, loción o pasta o están en la forma de un emplasto, parche o membrana medicados.
Preferiblemente la composición está en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o una dosis en aerosol medida, de forma que los pacientes puedan administrarse a sí mismos una dosis individual.
Cada dosis unitaria para administración oral contiene de forma adecuada de 0,1 mg a 500 mg/Kg, y preferiblemente de 1 mg a 100 mg/Kg, y cada dosis unitaria para administración parenteral contiene de forma adecuada de 0,1 mg a 100 mg, de un compuesto de la fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables calculado como el ácido libre. Cada dosis unitaria para administración intranasal contiene de forma adecuada 1-400 mg y preferiblemente de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica contiene de forma adecuada de 0,01 a 1,0% de un compuesto de la fórmula (I).
El régimen de dosificación diario para administración oral es de forma adecuada de aproximadamente 0,01 mg/Kg a 40 mg/Kg, de un compuesto de la fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para administración parenteral es de forma adecuada de aproximadamente 0,001 mg/Kg a 40 mg/Kg, de un compuesto de la fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para administración intranasal e inhalación oral es de forma adecuada de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo se puede administrar de 1 a 6 veces al día, suficiente para presentar la actividad deseada.
Estos análogos de sulfonamida se pueden usar para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, ictus, cardiopatía isquémica (angina, isquemia miocárdica), arritmia cardiaca, hipertensión (esencial y pulmonar), enfermedad renal (insuficiencia renal aguda y crónica/enfermedad renal en etapa terminal) junto con enfermedad vascular periférica (disfunción eréctil del varón, retinopatía diabética, claudicación intermitente/enfermedad isquémica de los miembros) e ictus isquémico/hemorrágico, COPD, restenosis, asma, inflamación neurógena, migraña, vasculopatías metabólicas, enfermedades de los huesos/cartílagos/articulaciones, artritis y otras enfermedades inflamatorias, fibrosis (por ejemplo, fibrosis pulmonar), sepsis, ateroesclerosis, dislipidemia, adicción, esquizofrenia, trastornos cognitivos/enfermedad de Alzheimer, impulsividad, ansiedad, estrés, depresión, dolor, función neuromuscular, diabetes, reflujo gástrico, trastornos de la motilidad gástrica, úlceras y enfermedades genitourinarias.
El antagonista de la urotensina se puede administrar solo o conjuntamente con uno o más de otros agentes terapéuticos, siendo seleccionados dichos agentes del grupo que consiste en antagonistas del receptor de la endotelina, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ACE), inhibidores de la vasopeptidasa, diuréticos, digoxina, y antagonistas duales no selectivos del receptor adrenérgico \beta y del receptor adrenérgico \alpha_{1}.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando se administran los compuestos de la invención de acuerdo con la presente invención.
La actividad biológica de los compuestos de la fórmula (I) se demuestra por los siguientes ensayos:
Unión al radioligando
Se incubaron membranas celulares HEK-293 que contienen GPR-14 humano y de rata clonado estable (20 \mug/en-
sayo) con [^{125}I] h-U-II 200 pM (200 Ci/mmol^{-1}) en presencia de concentraciones crecientes de los compuestos del ensayo en DMSO (0,1 nM a 10 \muM), en un volumen final de incubación de 200 \mul (Tris-HCl 20 mM, MgCl_{2} 5 mM). Se llevó a cabo la incubación durante 30 minutos a temperatura ambiente seguida por filtración por filtros GF/B con un recolector de células Brandel. La unión de la U-II marcada con ^{125}I se cuantificó por conteo de radiaciones gamma. La unión no específica se definió por la unión de la ^{125}I U-II en presencia de U-II 100 nM humana sin marcar. El análisis de los datos se realizó por ajuste no lineal de los mínimos cuadrados.
Movilización del Ca^{2+}
Se utilizó el ensayo de FLIPR de movilización del Ca^{2+} basado en una placa de microtitulación (Molecular Devices, Sunnivale, CA)para la identificación funcional de las células HEK-293 activadoras del ligando que expresan GPR-14 recombinante (estable). Al día siguiente de la transfección, se extendieron las células en unas placas negras/transparentes de 96 pocillos recubiertas con poli-D-lisina. Después de 18-24 horas se aspiró el medio y las células recubiertas con Fluo 3AM se expusieron a diferentes concentraciones (10 nM a 30 \muM) de los compuestos de ensayo seguido por h-U-II. Una vez comenzado el ensayo, se leyó la fluorescencia cada segundo durante un minuto y después cada 3 segundos durante el siguiente minuto. Se calculó la concentración inhibidora del 50% (IC_{50}) para los diferentes compuestos de ensayo.
Ensayos de fosfatos de inositol
Las células HEK-293-GPR14 en un matraz T150 se premarcaron durante la noche con 1 \muCi de mio-[^{3}H] inositol por cada ml de medio de Eagel modificado por Dulbecco libre de inositol. Después del marcado, se lavaron las células dos veces con solución salina de Dulbecco tamponada con fosfato (DPBS) y después se incubaron en DPBS que contiene LiCl 10 mM durante 10 min a 37ºC. Se inició el experimento por la adición de concentraciones crecientes de h-U-II (1 pM a 1 \muM) en ausencia y presencia de tres concentraciones diferentes (0,3, 1 y 10 \muM) de los compuestos de ensayo y se continuó la incubación durante 5 min más a 37ºC, tras lo cual se terminó la reacción por la adición de ácido tricloroacético al 10% (concentración final) y centrifugación. Se neutralizaron los sobrenadantes con 100 \mul de base Trizma 1 M y se separaron los fosfatos de inositol sobre columnas AG 1-X8 (0,8 ml de empaquetado, mallas 100-200) en fase de formiato. Se eluyó el monofosfato de inositol con 8 ml de formiato de amonio 200 mM. Se eluyeron el di y tris fosfato de inositol reunidos con 4 ml de formiato de amonio 1 M/ácido fórmico 0,1 M. Se contaron las fracciones eluidas en un contador de beta-centelleo. Se calculó K_{B} basándose en el desplazamiento de la curva de control.
La actividad de los compuestos de esta invención (ensayo de unión del radioligando) varía de: Ki = 1 nM - 10000 nM (ejemplo 14, Ki = 590 nM).
Los siguientes ejemplos son ilustrativos pero no limitantes de las realizaciones de la presente invención.
Ejemplo 1 (R)-N-[4-Cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-4-bromo-2,5-diclorotiofen-3-sulfonamida
9
a) 2-Cloro-5-nitrofenol
Se recogió 2-cloro-5-nitroanisol (310 g, 1,7 mol) en una mezcla de HBr al 48% (1,5 l) y AcOH (1,2 l) y se calentó a reflujo durante 3 días. Se dejó que la solución oscura se enfriara a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo-agua (10 l), y se dejó en reposo durante 3 h. Se filtró el sólido amarillo oscuro resultante, se lavó con agua, y se secó en vacío (230 g, 79%): punto de fusión 115-117ºC.
b) 2-Cloro-5-aminofenol
Se trató una solución de 2-cloro-5-nitrofenol (114 g, 0,66 mol) en acetato de etilo (500 ml) con Pt al 5%/C (510 mg, 0,5% en peso) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (206,8 kPa) durante 6 h. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se lavó bien el residuo con acetato de etilo. La evaporación del acetato de etilo dio un sólido (95 g, 100% de rendimiento crudo) que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
c) Éster terc-butílico del ácido 4-cloro-3-hidroxifenilcarbámico
A una solución de 2-cloro-5-aminofenol (95 g, 0,66 mol) en THF (600 ml) se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (144 g, 0,66 mol) en THF (600 ml). Se calentó la reacción a reflujo durante 6 h, a cuyo tiempo se dejó que se enfriara a temperatura ambiente. Se separó el disolvente en vacío y se diluyó el residuo con éter (1000 ml) y se lavó con ácido cítrico 1 M (2 x 1000 ml). Los lavados acuosos se extrajeron con éter (500 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron. El sólido pardo resultante se trituró con hexano y se secó en vacío para dar 125 g (78%) del compuesto del epígrafe: punto de fusión 103-106ºC.
d) 4-Cloro-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-anilina
A una solución enfriada (0ºC) de éster terc-butílico del ácido 4-cloro-3-hidroxifenilcarbámico (55 g, 0,23 mol), (S)-1-metil-pirrolidin-3-ol (24 g, 0,24 mol), y trifenilfosfina (89 g, 0,34 mol) en THF (1,1 l), se añadió gota a gota por medio de un embudo de adición una solución de DIAD (67 ml, 0,34 mol) en THF (100 ml) a lo largo de 1 h. La solución resultante se dejó que se calentara lentamente a temperatura ambiente y se mantuvo durante 16 h. Se separó el THF en vacío y se trató el residuo con HCl 6 N (650 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, a cuyo tiempo se diluyó con agua (500 ml) y se filtró para separar el óxido de trifenilfosfina. Se lavó el filtrado con EtOAc (3 x 1 l) y cloroformo (5 x 1 l) para separar los sub-productos adicionales de la reacción. Se alcalinizó entonces la capa acuosa con NaOH sólido en lentejas y se extrajo con éter (2 x 1 l) y EtOAc (2 x 1 l). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO_{3} saturado (2 x 1 l) y salmuera (1 l), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron para dar 40 g (80%) del compuesto del epígrafe: MS (ES+) m/e [M+H]^{+} 227.
e) (R)-N-[4-Cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-4-bromo-2,5-diclorotiofen-3-sulfonamida
A una solución de 4-cloro-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-anilina (103 mg, 0,455 mmol) en 1,2-diclorometano (2 ml), se añadió cloruro de 4-bromo-2,5-dicloro-3-sulfonilo (150 mg, 0,455 mmol). Se mantuvo la solución resultante a temperatura ambiente durante 18 h en un agitador, y transcurrido ese tiempo se evaporó la solución y se disolvieron los sólidos en 0,5 ml de DMSO. El producto en DMSO se purificó por HPLC de fase reversa para obtener 85 mg (36%) del compuesto del epígrafe: (ES+) m/e [M+H]^{+} 521.
Ejemplo 7a
Cloruro de 2,4,5-tricloro-tiofen-3-sulfonilo
10
Se calentó una mezcla de cloruro de 2,5-diclorotiofen-3-sulfonilo (1,2 g, 5 mmol) y monocloruro de azufre (10 mg) en cloruro de sulfurilo (500 mg) a 60ºC durante 30 min, a cuyo tiempo se añadió gota a gota una mezcla de tricloruro de aluminio (10 mg) en cloruro de sulfurilo (500 mg). Se calentó la reacción a 60ºC durante 3 horas adicionales, a cuyo tiempo se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua fría (20 ml) y se extrajo la reacción con diclorometano (2 x 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron son solución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar un sólido ocre (420 mg, 33%).
Ejemplo 8a
Cloruro de 2,5-dicloro-4-metiltiofen-3-sulfonilo
11
A una solución enfriada (10ºC) de 3-metiltiofeno (5 g, 50 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió una solución de cloruro de sulfurilo (8,6 ml) en diclorometano (5 ml). Se mantuvo la mezcla de reacción a 10ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la reacción y se redisolvió en diclorometano (30 ml) y se enfrió a –10ºC. Se añadió a la solución enfriada ácido clorosulfónico (2 ml, 100 mmol). Se mantuvo la reacción a -10ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 16 horas, a cuyo tiempo se vertió sobre hielo-agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró hasta obtener un aceite pardo (3,3 g, 25%).
Los ejemplos 2-8 se prepararon como se indica en el Ejemplo 1 sustituyendo los materiales de partida apropiados.
12
13
Ejemplos 9-11
Sustituyendo el 2-cloro-5-aminofenol por 5-amino-o-cresol y sustituyendo el cloruro de 2,4,5-trimetoxibencenosulfonilo por diferentes cloruros de sulfonilo, se prepararon los ejemplos 9-11 siguiendo los procedimientos descritos en 1c-1e:
14
15
Ejemplo 12
16
[4-Cloro-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-sulfónico a) [4-Cloro-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 2,4-dihidroxi-pirimidin-5-sulfónico
Se disolvió (R)-3-(1-metil-3-pirrolidinil)-4-cloroanilina (500 mg, 2 mmol) en piridina (1 ml). Se añadió cloruro de 2,4-dihidroxi-pirimidin-5-sulfonilo (840 mg, 4 mmol) y se dejó la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo por HPLC en fase reversa (500 mg, 63%): MS (ES+) m/e [M+H]^{+} 401.
b) Se calentó a reflujo una solución de [4-cloro-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 2,4-dihidroxi-pirimidin-5-sulfónico (1,5 g, 3,8 mmol) en oxicloruro de fósforo(III) (300 ml) durante 5 horas, a cuyo tiempo se concentró la mezcla de reacción. Una porción del residuo (200 mg, 0,5 mmol) se agitó en metanol (25 ml) durante 16 horas, y después se concentró la reacción. La purificación del residuo por HPLC en fase reversa proporcionó el compuesto del epígrafe (6,3 mg, 1,4%): MS (ES+) m/e [M+H]^{+} 429.
Los ejemplos 13 y 14 se prepararon como se indica en el Ejemplo 12 sustituyendo los materiales de partida apropiados.
17
Ejemplo 15
18
Hidrocloruro de [((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico a) 2-Fluoro-4-nitrobenzotrifluoruro
Se calentó a reflujo una solución de 4-amino-2-fluorobenzotrifluoruro (25,0 g, 0,14 mol, 1,0 equivalente) en ácido trifluoroacético (140 ml) y después se trató con la adición gota a gota de peróxido de hidrógeno al 50% (66,7 ml, 1,18 mol, 8,4 equivalentes) a lo largo de 35 min. La reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h adicionales y después se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió sobre hielo-agua (1 l) y a continuación se agitó durante toda la noche. Se recogió el aceite que se había separado (decantando la fase acuosa) y después se diluyó con éter dietílico (150 ml). La solución etérea se lavó con HCl acuoso al 10% (100 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 ml), y salmuera (100 ml) y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación a presión reducida dio un aceite pardo anaranjado. Por destilación (1866 Pa, 88-90ºC) se obtuvo el producto como un líquido amarillo (15,0 g, 51%).
b) 2-((R)-1-Metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-nitrobenzotrifluoruro
Una solución de 2-fluoro-4-nitrobenzotrifluoruro (12,4 g, 59,3 mmol, 1,0 equivalentes) y (R)-1-metil-pirrolidin-3-ol (6,0 g, 59,3 mmol, 1,0 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) se enfrió a 0ºC y después se trató lentamente con porciones de hidruro de sodio al 60% (4,7 g, 0,12 mol, 2 equivalentes) a lo largo de 5 min. Sin separar el baño de hielo, se dejó que la reacción llegara a temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. Se sofocó con agua (50 ml) y salmuera (100 ml) y después se extrajo con éter dietílico (5 x 100 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y carbón decolorante durante 1 h. Se filtró a través de Celite. Se trató el filtrado con sílice (35 g) y después se evaporó para dar el producto crudo suspendido en sílice. La cromatografía en columna sobre sílice (MeOH 1%/EtOAc \rightarrow MeOH 5%/EtOAc) dio el producto (Rf\cong0,3 en MeOH 1% /EtOAc) como un aceite naranja (7,85 g, 46%).
c) 3-((R)-1-Metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenilamina
Una solución de 2-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-nitrobenzotrifluoruro (7,8 g, 26,9 mmol) en acetato de etilo (50 ml) se trató con platino al 10% sobre carbón (200 mg) y después se sometió a 275,8 kPa de presión de hidrógeno durante 3 h. Se trató la suspensión con sulfato de magnesio anhidro (5 g) y después se filtró a través de un lecho de Celite. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (2 x 25 ml) y después se evaporó el filtrado a presión reducida hasta un aceite. Se evaporó este aceite dos veces para que el diclorometano (50 ml) separe el acetato de etilo atrapado. Esto dio el producto como un aceite pardo claro límpido que se solidificó en reposo (6,9 g, 99%): LCMS 249 (M^{+} + H).
d) Hidrocloruro de [((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico
A una solución de ((R)-1-metilpirrolidin-3-iloxi)-trifluorometil-fenilamina (250 mg, 0,96 mmol) en cloroformo anhidro (5 ml), se añadió cloruro de 4-bromo-2,5-diclorotiofen-3-sulfonilo (317 mg, 0,96 mmol), neto. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, se separó el disolvente a presión reducida. El residuo oleoso resultante se recogió en cloruro de metileno y se lavó con solución de hidróxido de sodio al 1% y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución filtrada se evaporó hasta un aceite que se purificó por cromatografía rápida sobre sílice (gradiente de metanol al 1%/acetato de etilo hasta metanol al 5%/acetato de etilo) para dar la base libre como un aceite incoloro. Se recogió éste en cloruro de metileno (1 ml) y se trató con cloruro de hidrógeno 1 N en éter dietílico (1 ml). Por evaporación a presión reducida se obtuvieron 125 mg (22%) del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido: MS (ES+) m/e [M+H]^{+} 553.
Ejemplos 16-20
Sustituyendo la (R)-3-(1-metil-3-pirrolidinil)-4-cloroanilina por 3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenilamina y sustituyendo el cloruro de 2,4,5-trimetoxibencenosulfonilo por diferentes cloruros de sulfonilo, se prepararon los ejemplos 16-20 siguiendo el procedimiento descrito en 1e:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
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Ejemplo 21
Las formulaciones para uso farmacéutico que incorporan los compuestos de la presente invención se pueden preparar en diferentes formas y con numerosos excipientes. Ejemplos de tales formulaciones se dan a continuación.
\newpage
Comprimidos/Ingredientes Por comprimido
1. Ingrediente activo (Compuesto de la fórmula I) 40 mg
2. Almidón de maíz 20 mg
3. Ácido algínico 20 mg
4. Alginato de sodio 20 mg
5. Estearato de magnesio 1,3 mg
\overline{2.3 \ mg}
Procedimiento para comprimidos
Etapa 1
Mezclar los ingredientes No. 1, No. 2, No. 3 y No. 4 en un mezclador adecuado.
Etapa 2
Añadir suficiente agua en porciones a la mezcla de la Etapa 1 mezclando cuidadosamente después de cada adición. Seguir con tales adiciones de agua y mezclados hasta que la masa tenga una consistencia que permita su conversión en gránulos húmedos.
Etapa 3
La masa húmeda se convierte en gránulos al pasarla a través de un granulador oscilante usando un tamiz de malla No. 8 (2,38 mm).
Etapa 4
Los gránulos húmedos se introducen después en una estufa a 60ºC hasta que estén secos.
Etapa 5
Los gránulos secos se lubrifican con el ingrediente No. 5.
Etapa 6
Los gránulos lubrificados se comprimen en una máquina de comprimir adecuada.
Formulación inhalante
Un compuesto de la fórmula I, (de 1 mg a 100 mg) se convierte en aerosol desde un inhalador con dosis medidas para administrar la cantidad deseada de fármaco para uso.
Formulación parenteral
Una composición farmacéutica para administración parenteral se prepara disolviendo una cantidad apropiada de un compuesto de la fórmula I en polietilenglicol con calentamiento. Se diluye después esta solución con agua para inyección de la Ph. Eur. (hasta 100 ml). Se esteriliza después la solución por filtración a través de una membrana filtrante de 0,22 micras y se sella en envase estériles.
La anterior memoria descriptiva y ejemplos describen completamente cómo preparar y usar los compuestos de la presente invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las realizaciones particulares descritas anteriormente, sino que incluye todas sus modificaciones dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (8)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
20
en la que:
R_{1} es fenilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, piridinilo, oxazolilo, indolilo, triazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, o pirazinilo, sin sustituir o sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de cualquiera de los siguientes: halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, NR_{5}R_{6}, CONR_{7}R_{8}, S-alquilo C_{1-6}, CO_{2}(alquilo C_{1-6}) o (alquil C_{1-6})-CO_{2}-(alquilo C_{1-6});
R_{2} es hidrógeno, halógeno, CF_{3}, CN o alquilo C_{1-4};
R_{3}, R_{4}, R_{7}, y R_{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o bencilo;
R_{5}, R_{6}, y R_{9}, son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
X es O, S, o CH_{2};
n es 0, 1 o 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que cuando n es 1, R_{1} no es fenilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es tienilo, o furanilo, sin sustituir o sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de cualquiera de los siguientes: halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, CO_{2}(alquilo C_{1-6}),
(alquil C_{1-6})-CO_{2}(alquilo C_{1-6}), o NO_{2}; R_{2} es hidrógeno, halógeno, CF_{3}, o alquilo C_{1-4}; R_{3} es hidrógeno; R_{4} es hidrógeno; R_{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; X es O; y n es 1.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que R_{1} es tienilo sin sustituir o sustituido con uno, dos, tres, o cuatro de los siguientes: halógeno, CF_{3}, CN, metilo, metoxi; R_{2} es halógeno o CF_{3}, R_{3} es hidrógeno; R_{4} es hidrógeno; R_{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; X es O; y n es 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, elegido del grupo que consiste en:
(S)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-4,5-dibromotiofen-2-sulfonamida;
(R)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-4,5-dibromotiofen-2-sulfonamida;
(R)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-4-bromo-5-clorotiofen-2-sulfonamida;
(R)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-4-bromo-2,5-diclorotiofen-3-sulfonamida;
(R)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-2,4,5-tricloro-tiofen-3-sulfonamida;
(R)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-2,5-dicloro-4-metil-tiofen-3-sulfonamida;
[4-metil-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico;
[4-metil-3-((S)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico;
[3-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico;
[3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 4-bromo-5-cloro-tiofen-2-sulfónico;
[3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 4,5-dibromo-tiofen-2-sulfónico;
[3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico;
[3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfónico;
[3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 2,4,5-tricloro-tiofen-3-sulfónico;
(R)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-(2,5-dimetil-4-etoxicarbonil)-furan-3-sulfonamida;
[4-cloro-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-sulfónico;
[4-cloro-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 2,4-dietoxi-pirimidin-5-sulfónico;
[4-cloro-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 2-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-5-sulfónico;
[4-cloro-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfónico; o
[4-metil-3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfónico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, elegido del grupo que consiste en:
(R)-N-[4-cloro-3-(1-metil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-4-bromo-2,5-diclorotiofen-3-sulfonamida;
N-[3-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico; o
[3-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-4-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 2,4,5-tricloro-tiofen-3-sulfónico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con el equilibrio de la urotensina II por medio de antagonizar al receptor de la urotensina-II.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que la enfermedad es insuficiencia cardiaca congestiva, ictus, cardiopatía isquémica, angina, isquemia miocárdica, arritmia cardiaca, hipertensión esencial y pulmonar, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda y crónica, enfermedad renal en etapa terminal, enfermedad vascular periférica, disfunción eréctil del varón, retinopatía diabética, claudicación intermitente/enfermedad isquémica de los miembros, ictus isquémico/hemorrágico, COPD, restenosis, asma, inflamación neurógena, migraña, vasculopatías metabólicas, enfermedades de los huesos/cartílagos/articulaciones, artritis y otras enfermedades inflamatorias, fibrosis, fibrosis pulmonar, sepsis, ateroesclerosis, dislipidemia, adicción, esquizofrenia, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, impulsividad, ansiedad, estrés, depresión, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento, ciclo sueño-vigilia, motivación por estímulos, dolor, función neuromuscular, diabetes, reflujo gástrico, trastornos de la motilidad gástrica, úlceras o enfermedad genitourinaria.
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