KR20030094384A - 술폰아미드 - Google Patents

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KR20030094384A KR10-2003-7014447A KR20037014447A KR20030094384A KR 20030094384 A KR20030094384 A KR 20030094384A KR 20037014447 A KR20037014447 A KR 20037014447A KR 20030094384 A KR20030094384 A KR 20030094384A
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티모시에프. 갈라거
스티븐디. 나이트
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스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

본 발명은 술폰아미드, 이를 포함하는 제약학적 조성물, 및 유로텐신 II의 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

술폰아미드{SULFONAMIDES}
직접적인 신경세포 제어 및 전신 신경호르몬 활성화 두가지의 조합을 통하여 심혈관 항상성의 통합 제어가 이루어진다. 이로 인한 수축 인자 및 이완 인자의 방출이 보통 엄격한 규제 하에 있지만, 이 상태에서 벗어나면 병적 결과와 함께 심혈역학적 기능장애를 야기할 수 있다.
신경호르몬 축을 이루는 주요한 포유 동물 혈관작용 인자, 즉 안지오텐신-II, 엔도텔린-I, 노르에피네프린은 모두 특이적 G-단백질 연결 수용체 (GPCR)와 상호작용을 통하여 기능한다. 유로텐신-II는 신경호르몬 축의 새로운 일원이다. 어류에서, 이 펩타이드는 다양한 말단 기관계 및 조직에서 현저한 혈역학적 및 내분비 작용을 갖는다:
- 평활근 수축: 기원상 위장관 및 비뇨생식관으로부터의 평활근을 포함하는 혈관 및 비혈관 평활근 수축. 외인성 펩타이드의 전신 투여시의 승압제 및 감압제 활성이 기술되어 있다.
- 삼투압 조절: 상피통과 이온(Na+, Cl-) 수송의 조절을 포함하는 효과. 이뇨 효과가 기술되어 왔지만, 이러한 효과는 직접적인 신장혈관 효과 (상승된 GFR)에 이차적이라고 가정된다.
- 대사: 유로텐신-II는 프로락틴 분비에 영향을 주고, 어류의 지질분해 효과를 나타낸다(트리아실글리세롤 리파아제를 활성화시켜 비에스테르화 유리 지방산의 이동화를 야기함) (피어슨(Pearson) 등,Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 1980,77,5021; 콘론(Conlon) 등J. Exp. Zool. 1996,275,226.).
인간 유로텐신-II에 관한 연구에서 다음을 발견하였다:
- 인간 유로텐신-II은 매우 효능있고 효험있는 혈관 수축제이고
- 세척 제거에 매우 저항성인 지속적인 수축 활성을 보여주고
- 심장작업 수행능력에 불리한 영향을 준다 (심근 수축성).
인간 유로텐신-II을 래트 단리한 대동맥의 수축활성에 대해서 평가하여 이제까지 동정된 가장 효능있는 수축 작동제임을 알아 내었다. 인간 유로텐신-II의 생체외 약리학 및 생체내 혈역학적 프로파일에 기초할 때 인간 유로텐신-II은 과다한 또는 비정상적인 혈관 수축 및 심근 기능장애가 특징인 심혈관 질병에서 병리학적 역할을 담당한다 (아메스(Ames) 등Nature 1999,401,282; 더글라스 및 올스타인(Douglas & Ohlstein) (2001) Trends Cardiovasc. Med., 10: 인쇄중).
유로텐신-II 수용체와 길항하는 화합물은 울혈 심장 부전, 뇌졸중, 허혈 심장 질병 (협심증, 심근 허혈), 심장 부정맥, 고혈압 (본태적 및 폐동맥), COPD, 섬유증 (예를 들면 폐 섬유증), 재발협착증, 아테롬성 동맥 경화증, 이상지질혈증, 천식, (Hay DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000, Br J Pharmacol:131; 10-12) 신경성 염증 및 대사 혈관병증의 치료에 유용할 수 있으며 이들 모두는 비정상 혈관 수축 및(또는) 심근 기능장애라는 점으로 특징된다. 유로텐신 길항제는 혈압을 낮추는 것 외에 과민 집단(cohort)에서의 말단 기관 보호를 제공할 수 있다.
U-II 및 GPR14은 모두 포유 동물 CNS 내에서 발현되기 때문에 (아메스(Ames) 등Nature 1999,401,282), 이들은 또한 중독, 정신분열, 인지 장애/알츠하이머병, (갈트론(Gartlon) J. Psychopharmacology (Berl) 2001 June; 155 (4): 426-33), 충동, 불안, 스트레스, 울병, 동통, 편두통, 신경근육 기능, 파킨슨병, 운동 장애, 수면-각성 주기 장애, 및 유인 동기 장애 (클라크(Clark) 등Brain Research923 (2001) 120-127)의 치료에도 유용할 수 있다.
기능성 U-II 수용체는 횡문근 육종 세포주에서 발현되고, 따라서 종양 징후를 가질 수 있다. 유로텐신은 또한 여러가지 대사성 질병, 예를 들면 당뇨병 (아메스(Ames) 등Nature 1999,401,282; 노택커(Nothacker) 등,Nature Cell Biology1: 383-385,1999) 및 여러가지 위장 장애, 뼈, 연골 및 관절 장애 (예를 들면 관절염 및 골다공증); 및 비뇨생식기 장애에도 연관되어 있다. 따라서, 이들 화합물은 위 역류, 위 운동성 장애 및 궤양, 관절염, 골다공증 및 요실금의 방지(치료)에 유용할 수 있다.
본 발명은 술폰아미드, 이를 포함하는 제약학적 조성물 및 유로텐신 II 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
한 태양으로 본 발명은 술폰아미드 및 이를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
다른 태양으로, 본 발명은 유로텐신 II의 길항제 및 유로텐신 II의 억제제로서 술폰아미드의 용도를 제공한다.
다른 태양으로서, 본 발명은 유로텐신 II 불균형과 관련된 상태를 치료하기 위한 술폰아미드의 용도를 제공한다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 말초 혈관 질환 (남성 발기 기능장애, 당뇨성 망막병증, 간헐 파행/허혈성 사지 질환) 및 허혈/출혈성 뇌졸중, COPD, 재발협착증, 천식, 신경성 염증, 편두통, 대사 혈관병증, 뼈/연골/관절 질병, 관절염 및 기타 염증성 질병, 섬유증 (예를 들면 폐 섬유증), 패혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 이상지질혈증, 중독, 정신분열, 인지 장애/알츠하이머병, 충동, 불안, 스트레스, 울병, 파킨슨병, 운동 장애, 수면-각성 주기 장애, 유인 동기 장애, 동통, 신경근육 기능 장애, 당뇨병, 위 역류, 위 운동성 장애, 궤양 및 비뇨생식기 질병과 함께 울혈 심장 부전, 뇌졸중, 허혈 심장 질병 (협심증, 심근 허혈), 심장 부정맥, 고혈압 (본태적 및 폐동맥), 신장병 (급성 및 만성 신부전/말기 신장병)의 치료에 대한 술폰아미드의 용도를 제공한다.
유로텐신 길항제를 단독으로 또는 하나 이상의 기타 치료제와 함께 투여할 수 있다. 상기 시약은 엔도텔린 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, A-II 수용체 길항제, 바소펩티다아제 억제제, 이뇨제, 디곡신, 및 이중의 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 αl-아드레날린 수용체 길항제로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 기타 측면 및 이점을 다음의 바람직한 실시태양의 상세한 설명에서 추가로 설명한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적 허용가능한 염을 제공한다.
상기 화학식에서,
R1은 할로겐, CF3, OCF3, SCF3, NO2, CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, NR5R6, CONR7R8, SC1-6알킬, CO2(C1-6알킬), C1-6알킬-CO2(C1-6알킬) 중 어느 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이고;
R2는 수소, 할로겐, CF3, CN 또는 C1-4알킬이고;
R3, R4, R7, 및 R8는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 벤질이고;
R5, R6및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
X는 O, S, 또는 CH2이고;
n은 1이다.
본원에 사용한 바와 같이, 용어 "알킬"은 모든 직쇄 및 분지 이성체를 포함한다. 이들의 대표적 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 '할로겐'은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하고, '할로'는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 라세미형 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물 및 이들의 부분입체 이성체 모두가 본 발명의 범위 내로 간주된다.
바람직하게는 R1은 할로겐, CF3, OCF3, CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, CO2(C1-6알킬), C1-6알킬-C02(C1-6알킬), 또는 NO2중 어느 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이다.
바람직하게는 R2는 수소, 할로겐, CF3, 또는 C1-4알킬이다. 더욱 바람직하게는 R2는 할로겐 또는 CF3이다. 바람직하게는 R3는 수소이다. 바람직하게는 R4는 수소이다. 바람직하게는 R9는 수소 또는 C1-6알킬이다. 바람직하게는 X는 O이다.
바람직한 화합물은 다음과 같다:
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4,5-트리메톡시벤젠술폰아미드 히드로클로라이드;
(±)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
(±)-N-[4-클로로-3-(1-에틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
(S)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(±)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
(S)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
2-브로모-N-[4-클로로-3-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
4-브로모-2-클로로-N-[4-클로로-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-5-메톡시벤젠술폰아미드;
2,4-디브로모-N-[4-클로로-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-5-메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-에틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-에틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-클로로-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-메틸-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
(±)-N-[4-클로로-3-(1-이소프로필-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
(±)-N-[4-클로로-3-(1-이소프로필-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5- 디메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-이소프로필-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5- 디메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-메틸-4-브로모벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-이소프로필-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4,5-트리클로로벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,3,4,5,6-펜타메틸벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-메톡시-5-브로모벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-4-(메틸프로피오네이트)벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,5-디플루오로-4-브로모벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,3,4-트리클로로벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,3,5,6-테트라메틸벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-4-이소프로필벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-4-에틸벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-클로로-4-시아노벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,5-디플루오로-3,6-디브로모벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-트리플루오로메톡시-4-브로모벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-4-부틸벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4-디플루오로-5-브로모벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4-디플루오로-5-클로로벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3-플루오로-4-메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-클로로-4,5-디플루오로벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,5-디플루오로-4-클로로벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3-니트로-4-클로로벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,6-디메틸-4-브로모벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디브로모벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-5-플루오로-4-메톡시-2트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,5-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-6-브로모-2,3-디플루오로-4-메톡시-벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-4,5-디메톡시-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,6-디클로로-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4,6-트리플루오로-벤젠술폰아미드;
3,4-디메톡시-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드;
2-브로모-4,5-디메톡시-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드;
2-클로로-4,5-디메톡시-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드;
4,5-디메톡시-2-메틸-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드;
4-브로모-2-클로로-5-메톡시-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드;
2-브로모-4,5-디메톡시-N-[4-메틸-3-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드;
N-[4-클로로-3-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2-브로모-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
(±)-N-[4-클로로-3-(3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
(±)-N-[4-클로로-3-(3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
2-클로로-4,5-디메톡시-3-[((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
2,6-디클로로-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
2-브로모-4,5-디메톡시-N-[3-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
3,4-디메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
2,4,5-트리클로로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
2,3,4,5,6-펜타메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
4-브로모-2,5-디플루오로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
2,3,4-트리클로로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
4-이소프로필-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
2,4-디클로로-6-메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
3,4-디브로모-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
2,4,6-트리클로로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
5-브로모-2,4-디플루오로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
5-클로로-2,4-디플루오로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
4-클로로-2,5-디플루오로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
4-메톡시-2,3,6-트리메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸페닐]-벤젠술폰아미드;
3,5-디메톡시-2-메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
2,4-디브로모-5-메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
2-브로모-5,6-디플루오로-4-메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸페닐]-벤젠술폰아미드;
4,5-디메톡시-2-트리플루오로메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸페닐]-벤젠술폰아미드;
2,4,5-트리메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]벤젠술폰아미드; 및
4-브로모-2,6-디메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]벤젠술폰아미드.
더욱 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-클로로-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드;
2-브로모-4,5-디메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
2-클로로-4,5-디메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드; 및
2,6-디클로로-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드.
반응식 1에 개설한 바와 같이 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.
조건:a) 48％ 브롬산, 아세트산; b) 수소 (50 psi), 탄소상 백금, 에틸 아세테이트; c) 디-tert-부틸디카르보네이트, 테트라히드로푸란, 환류; d) 1-R9-피롤리딘-3-올, DIAD, 트리페닐포스핀, 테트라히드로푸란, 0℃ 내지 주위 온도; e) 디옥산 중 6 N HCl; f) R1SO2Cl, 클로로포름, 주위 온도.
예를 들면, 아니솔1을 산-매개 탈메틸화하여 페놀2를 얻는다.
니트로기를 수소화하여 아닐린3을 제공하고, 이어서 그들의 tert-부톡시카르보닐 카르바메이트4형태로 보호시켰다. 화합물4를 표준 미쯔노부 조건을 사용하여 여러가지 알콜로 알킬화하고, 다음에 질소 보호기를 제거하여 아닐린6을 얻었다. 이어서 아닐린을 술포닐화하여 목표 화합물7을 얻었다.
N-비치환 피롤리딘 측쇄를 포함하는 유사체를 반응식 2에 따라서 제조할 수 있다.
조건: a) 6 N 염산/디옥산, 주위 온도; b) 디-tert-부틸-디카르보네이트, 테트라히드로푸란, 주위 온도; c) R1-SO2Cl, 클로로포름, 주위 온도; 다음에 6 N 염산/디옥산, 주위 온도.
N-비치환 피롤리딘 측쇄를 포함하는 유사체를 상응하는 tert-부톡시카르보닐 유도체8로부터 제조하였다. 따라서, 디옥산 중 4 N 염산으로 보호기를 제거하여 아민9를 제공한다. 이차 아민을 그의 tert-부틸 카르바메이트로 선택적으로 보호하여 아닐린10을 제공하였다.10을 술포닐화하고 보호기를 제거하여 목표 화합물 11을 얻었다.
R2가 CF3인 화합물을 다음과 같이 제조할 수 있다:
조건: a) 50％ 과산화수소, 트리플루오로아세틱 아세트산, 환류; b) 1-R9-피롤리딘-3-올, 소듐 히드라이드, 테트라히드로푸란, 0℃; c) 수소 (50 psi), 탄소상 백금, 에틸 아세테이트; d) R1-SO2Cl, 클로로포름, 실온.
예를 들면, 아닐린12을 산화하면 니트로벤젠13이 얻어진다. 아릴 플루오라이드를 여러가지 알콜로 치환하여 에테르14를 얻는다. 니트로기를 수소화하여 아닐린15가 제공되고, 이어서 다양한 술포닐 클로라이드로 술포닐화하여 목표 화합물16을 얻었다.
다른 질소 보호기(들)의 사용을 포함한 적절한 조작으로, 상기 것들과 실험부분에서 기술된 것과 유사한 방법에 의하여 나머지 화학식 (I)의 화합물의 합성을 수행한다.
표제 화합물의 합성에 사용되는 다수의 임의로 치환된 벤젠술포닐 클로라이드는 상업적으로 구입가능하지 않으므로 반응식 4에 따라서 제조하였다. 2,4-디브로모-5-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 W0 9838182에 기술된 바와 같이 제조하였다.
치환된 벤젠20을 클로로술폰산으로 처리하여 원하는 술포닐 클로라이드21을 얻었다.
조건: a) 클로로술폰산, 디클로로메탄, 0 ℃ 내지 주위 온도.
인간 및 기타 포유동물을 치료하는 데 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적 허용가능한 염을 사용하기 위하여, 이들은 보통 표준 제약적 과정에 따라 제약학적 조성물로 제제화된다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염은 상기 질병의 치료를 위한 표준 방식으로, 예를 들면, 경구로, 비경구로, 설하로, 경피로, 직장으로, 흡입을 통해 또는 구강 투여를 통하여 투여될 수 있다.
경구로 투입될 경우 활성이 있는 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염은 시럽, 정제, 캡슐 및 로젠지로 제제화될 수 있다. 시럽 제제는 향미제 또는 착색제와 함께 액체 담체 예를 들면, 에탄올, 땅콩 오일, 올리브 오일, 글리세린 또는 물 중의 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 일반적으로 구성될 수 있다. 조성물이 정제의 형태인 경우, 고형 제제를 제조하는데 일상적으로 사용되는 임의의 제약학적 담체가 일상적으로 사용될 수 있다. 이러한 담체들의 예로서 마그네슘 스테아레이트, 백토, 활석, 젤라틴, 우무, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 슈크로오스를 포함한다. 조성물이 캡슐 형태인 경우, 예를 들면 경질 젤라틴 캡슐 쉘 내에 전술한 담체를 사용하는 임의의 평상적인 캡슐화가 적당하다. 조성물이 연질 젤라틴 쉘 캡슐의 형태인 경우, 분산액 또는 현탁액을 제조하는데 일상적으로 사용되는 임의의 제약학적 담체, 예를 들면 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일을 고려할 수 있고, 연질 젤라틴 캡슐 쉘 내에 혼입될 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 비경구적으로 허용가능한 오일, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 리시틴, 아라키스 오일, 또는 참기름을 임의로 함유하는 살균한 수성 또는 비수성 담체 중의 화합물 또는 염의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다.
전형적인 흡입용 조성물은 건조 분말로 또는 통상적인 포사약 예컨대 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄을 사용한 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 유화액으로 이루어진다.
전형적인 좌약 제제는 결합제 및(또는) 윤활제, 예를 들면 중합체성 글리콜, 젤라틴, 코코아-버터 또는 기타 저융점 식물성 왁스 또는 지방 또는 이들의 합성 유사체와 함께 상기 방식으로 투여되는 경우 활성이 있는 화학식 (1)의 화합물 또는 이들의 제약학적 허용가능한 염을 포함한다.
전형적인 경피 제제는 통상적인 수성 또는 비수성 부형제, 예를 들면 크림, 연고, 로션 또는 패이스트를 포함하거나 의료 플라스터, 패치 또는 반투막의 형태를 포함한다.
바람직하게는 조성물은 단위 투여형, 예를 들면 정제, 캡슐 또는 계량된 에어로졸 투여형이어서, 환자가 스스로 한번 용량을 투여할 수 있다.
경구 투여용 각 투여형은 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적 허용가능한 염을 유리 산으로서 계산하여 0.1 mg 내지 500 mg/Kg, 및 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg/Kg을 포함하는 것이 적합하고, 비경구 투여용 각 투여형은 0.1 mg 내지 100 mg을 포함하는 것이 적합하다. 비강내 투여용 각 단위 투여형은 한 사람당 1 내지 400 mg 및 바람직하게는 10 내지 200 mg을 포함하는 것이 적합하다. 국소 제제는 화학식 (I)의 화합물을 0.01 내지 1.0％를 포함하는 것이 적합하다.
경구 투여에 대한 일일 투여 처방은 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적 허용가능한 염이 유리산으로 계산했을 때 약 0.01 mg/Kg 내지 40 mg/Kg인 것이 적합하다. 비경구 투여에 대한 일일 투여 처방은 화학식 (I)의 화합물 또는 유리산으로 계산한 이들의 제약학적 허용가능한 염이 약 0.001 mg/Kg 내지 40 mg/Kg인 것이 적합하다. 비강 내 투여 및 구강 흡입에 대한 일일 투여 처방은 약 10 내지 약 500 mg/사람인 것이 적합하다. 원하는 활성을 나타내기에 충분하도록 활성 성분을 하루 1 내지 6 차례 투여할 수 있다.
울혈 심장 부전, 뇌졸중, 허혈 심장 질병 (협심증, 심근 허혈), 심장 부정맥, 고혈압 (본태적 및 폐동맥 고혈압), 신장병 (급성 및 만성 신부전/말기 신장병)과 함께 말초 혈관 질환 (남성 발기 기능장애, 당뇨성 망막병증, 간헐 파행/허혈성 사지 질환) 및 허혈/출혈성 뇌졸중, COPD, 재발협착증, 천식, 신경성 염증, 편두통, 대사 혈관병증, 뼈/연골/관절 질병, 관절염 및 기타 염증성 질병, 섬유증 (예를 들면 폐 섬유증), 패혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 이상지질혈증, 중독, 정신분열, 인지 장애/알츠하이머병, 충동, 불안, 스트레스, 울병, 동통, 신경근육 기능 장애, 당뇨병, 위 역류, 위 운동성 장애, 궤양 및 비뇨생식기 질병의 치료에 이들 술폰아미드 유사체를 사용할 수 있다.
단독으로 또는 엔도텔린 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, A-II 수용체 길항제, 바소펩티다아제 억제제, 이뇨제, 디곡신, 및 이중의 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기타 치료제와 함께 유로텐신 길항제를 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여할 경우 어떠한 허용불가능한 독성 효과가 예기되지 않았다.
화학식 (I)의 화합물의 생물적 활성은 하기의 시험에 의해 증명하였다:
방사성리간드 결합:
DMSO 중에 증가하는 농도 (0.1 nM 내지 10 uM)의 시험 화합물의 존재하에 최종 배양 부피 200 ul (20 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2)에서 200 pM [125I] h-U-II (200 Ci/mmol-1)를 사용하여 안정한 복제된 인간 및 래트 GPR-14 (20 ug/분석)을 포함하는 HEK-293 세포막을 배양하였다. 30 분간 실온에서 배양을 행한 후 브란델(Brandel) 세포 수집기를 사용하여 GF/B 필터 여과를 하였다.
125I 표지한 U-II 결합을 감마-계수에 의해 정량화하였다. 비표지 인간 U-II 100 nM의 존재 하에서125I U-II 결합에 의하여 비특이적 결합을 규정하였다. 비선형 최소자승법으로써 데이터의 분석을 수행하였다.
Ca 2+ -이동:
(안정한) 재조합 GPR-14을 발현하는 HEK-293 세포를 활성화하는 리간드를 기능적으로 동정하기 위해 마이크로타이터 플레이트 기초 Ca2+-이동 FLIPR검정(assay) (몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices), 서니베일, CA)을 사용하였다. 형질감염한 다음날에, 세포를 폴리-D-라이신 코팅한 96 웰 블랙/클리어 플레이트에 평판배양(plate)하였다. 18 내지 24 시간 후에 배지를 빨아내고 플루오3AM-부하 세포(Fluo3AM-loaded cell)를 여러가지 농도 (10 nM 내지 30 uM)의 시험 화합물에 노출하고 다음에 h-U-II에 노출하였다. 검정 개시 후에, 1분 동안은 1초마다 형광을 읽고, 다음 1분 동안은 3초마다 읽었다. 50% 억제 농도(IC50)를 여러 시험 화합물에 대하여 계산하였다.
이노시톨 포스페이트 검정:
T150 플라스크 중의 HEK-293-GPR14 세포를 무-이노시톨 둘베코(Dulbecco's) 변형 이글(Eagel) 배지 ml 당 1 uCi 미오-[3H] 이노시톨로 밤새 예비표지하였다. 표지 후에, 둘베코(Dulbecco's) 포스페이트-완충한 염수 (DPBS)로 세포를 두번 세척하고 다음에 10 mM LiCl를 포함하는 DPBS에서 37℃에서 10분간 배양하였다. 세개의 다른 농도 (0.3, 1 및 10 uM)의 시험 화합물의 존재 하에서 및 부재 하에서 증가하는 농도(1 pM 내지 1μM)의 h-U-II를 첨가함으로써 실험을 개시하고, 37℃에서 배양을 추가로 5 분간 계속하고, 그 후 10％ (최종 농도) 트리클로로아세트산을 첨가하고 원심분리로써 반응을 종결하였다. 상청액을 100㎕의 1M 트리즈마 염기(Trizma base)로 중화하고, 포르메이트상에서 AG 1-X8 칼럼(0.8 ml 충전, 100-200 메쉬) 상에서 이노시톨 포스페이트를 분리하였다. 200 mM 암모늄 포르메이트 8 ml로 이노시톨 모노포스페이트를 용출하였다. 합한 이노시톨 디포스페이트 및트리포스페이트를 1 M 암모늄 포르메이트/0.1 M 포름산 4ml으로 용출하였다. 용출된 분획물을 베타 신틸레이션 계수기로 계수하였다. 대조 곡선으로부터의 이동을 기준으로 KB를 계산하였다.
본 발명의 화합물의 활성은 다음과 같은 범위이다(방사성리간드 결합 검정):
Ki = 1 nM 내지 10000 nM (실시예 10, Ki = 270 nM).
다음의 실시예는 예시적이며 본 발명의 태양을 제한하지 않는다.
실시예 1
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4,5-트리메톡시벤젠술폰아미드 히드로클로라이드.
a) 2-클로로-5-니트로페놀
2-클로로-5-니트로아니솔 (310 g, 1.7 mol)을 48％ HBr (1.5 L) 및 AcOH (1.2 L)의 혼합물에 녹이고 3일동안 환류 가열하였다. 거무스름한 용액을 실온으로 냉각하고, 빙수 (10 L)에 붓고, 3시간 동안 정치시켰다. 이로 얻어진 흐린 노란 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하였다 (230 g, 79％): mp 115-117 ℃.
b) 2-클로로-5-아미노페놀
에틸 아세테이트 (500 mL) 중의 2-클로로-5-니트로페놀 (114 g, 0.66 mol) 용액을 5％ Pt/C (510 mg, 0.5 중량％)로 처리하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서(30 psi) 6시간 동안 진탕하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통하여 여과하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 고체를 얻고 (95 g, 100％ 조수율), 이를 바로 다음 단계에 사용하였다.
c) 4-클로로-3-히드록시페닐카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF (600 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (144 g, 0.66 mol) 용액을 THF (600 mL) 중의 2-클로로-5-아미노페놀 (95 g, 0.66 mol) 용액에 첨가하였다. 반응을 6시간 동안 환류 가열하고, 그 후 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에테르(1000 mL)로 희석하고, 1M 시트르산 (2 x 1000 mL)으로 세척하였다. 수성 세척물을 에테르 (500 mL)로 추출하고 합한 유기물을 염수 (500 mL)로 세척하고, MgS04로 건조하고 농축하였다. 이로 얻은 갈색 고체를 헥산으로 트리툴레이션하고 진공에서 건조하여 표제 화합물 125 g (78％)을 얻었다: mp 103-106℃.
d) 4-클로로-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시) 아닐린
THF (1.1 L)중의 4-클로로-3-히드록시페닐카르밤산 tert-부틸 에스테르 (55 g, 0.23 mol), (S)-1-메틸-피롤리딘-3-올 (24 g, 0.24 mol), 및 트리페닐포스핀 (89 g, 0.34 mol)의 냉각한 (0℃) 용액에, THF (100 mL) 중의 DIAD (67 mL, 0.34 mol) 용액을 첨가 깔때기를 사용하여 1시간 동안 적가하였다. 이로 얻은 용액을서서히 주위 온도로 승온하고 16시간 동안 유지하였다. 진공에서 THF를 제거하고, 잔류물을 6 N HCl (650 mL)로 처리하였다. 이로 얻은 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 그 후 물 (500 mL)로 희석하고 여과하여 트리페닐포스핀 옥시드를 제거하였다. 여과물을 EtOAc (3 x 1 L) 및 클로로포름 (5 x 1 L)으로 세척하고 추가 반응 부산물을 제거하였다. 다음에 수성 층을 고체 NaOH 펠렛으로 염기화하고 에테르 (2 x 1 L) 및 EtOAc (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3(2 x 1 L) 및 염수 (1 L)로 세척하고, MgS04로 건조하고, 농축하여 표제 화합물 40 g (80％)을 얻었다: MS (ES+) m/e [M+H]+227.
e) (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4,5-트리메톡시벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
(R)-3-(1-메틸-3-피롤리디닐)-4-클로로아닐린 (56 mg, 0.25 mmol)을 디클로로에탄 (4 mL)에 녹였다. 2,4,5-트리메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (66 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다 (85 mg, 69％): MS (ES+) m/e [M+H]+457.
실시예 2a
2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드
디클로로메탄 (100 mL) 중 4-브로모베라트롤 (15 mL, 100 mmol)의 냉각한(0℃) 용액에 클로로술폰산 (26 mL, 400 mmol)을 적가하였다. 반응을 서서히 주위온도로 가온하고 3시간 동안 유지하고, 그 후 농축하고 에테르 (300 mL)로 희석하였다. 이로 얻은 용액을 다음에 차가운 빙수로 (2 x 250 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 회색을 띈 분말을 얻었다 (25 g, 78％).
적절한 출발물질을 대체함으로써 실시예 2a에서 제시한 바와 같이 실시예 15a, 16a, 44a, 47a, 48a, 49a, 50a, 51a, 및 1a를 제조하였다.
실시예 화합물
2-클로로-4,5-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드
4,5-디메톡시-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드
4-브로모-2,6-디메틸-벤젠술포닐 클로라이드
4,5-디메톡시-2-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드
3,5-디플루오로-4-메톡시-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드
6-브로모-2,3-디플루오로-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드
4,5-디메톡시-2-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드
2,6-디클로로-4,5-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드
2,4,5-트리메톡시-벤젠술포닐클로라이드
실시예 2
(R2-브로모-N-[4-클로로-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-4,5-디메톡시 벤젠술폰아미드
a) 4-클로로-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시) 아닐린
4-클로로-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시) 아닐린을 1(a)-(d) 과정에 따라서 제조하였다.
b) 2-브로모-N-[(4-클로로-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-4,5-디메톡시-벤젠술폰아미드
1,2-디클로로에탄 (500 mL) 중 4-클로로-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시) 아닐린 (30 g, 132 mmol) 용액에 1,2-디클로로에탄 (300 mL) 중 2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (42 g, 135 mmol) 용액을 첨가하였다. 이로 얻은 용액을 주위 온도에서 14 시간 유지하고, 그 후 형성된 고체를 여과하고, 디클로로메탄및 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여(50℃) 표제 화합물 58 g (81％)을 얻었다: mp 214 ℃ (dec); MS (ES+) m/e [M+H]+505.
적합한 출발 물질을 대체함으로써 실시예 1에서 나타내는 바와 같이 실시예 3-53을 제조하였다.
실시예 화합물 MS (ES+) m/e [M+H]+
(±)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드 506
(±)-N-[4-클로로-3-(1-에틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 441
(S)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 427
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 427
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 503
(±)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 427
(S)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 503
2-브로모-N-[4-클로로-3-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-4,5-디메톡시-벤젠술폰아미드 506
4-브로모-2-클로로-N-[4-클로로-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-5-메톡시-벤젠술폰아미드 510
2,4-디브로모-N-[4-클로로-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-5-메톡시-벤젠술폰아미드 555
(R)-N-[4-클로로-3-(l-에틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 441
(R)-N-[4-클로로-3-(1-에틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드 520
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-클로로-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드 461
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-메틸-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드 441
(±)-N-[4-클로로-3-(1-이소프로필-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 455
(±)-N-[4-클로로-3-(l-이소프로필-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드 534
(R)-N-[4-클로로-3-(1-이소프로필-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드 534
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-메틸-4-브로모벤젠술폰아미드 460
(R)-N-[4-클로로-3-(l-이소프로필-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 455
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(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,5-디플루오로-4-메톡시-2-메틸벤젠술폰아미드 447
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-6-브로모-2,3-디플루오로-4-메톡시벤젠술폰아미드 512
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-4,5-디메톡시-2-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 495
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,6-디클로로-4,5-디메톡시-벤젠술폰아미드 495
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 453
(R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4,6-트리플루오로-벤젠술폰아미드 421
실시예 54-59
2-클로로-5-아미노페놀 대신 5-아미노-o-크레졸로 대체하고 2,4,5-트리메톡시벤젠술포닐 클로라이드 대신 여러가지 술포닐 클로라이드로 대체하여, 1c-1e에 기재한 과정에 따라서 실시예 54-59을 제조하였다:
실시예 화합물 MS (ES+) m/e [M+H]+
3,4-디메톡시-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드 407
2-브로모-4,5-디메톡시-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드 486
2-클로로-4,5-디메톡시-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드 441
4,5-디메톡시-2-메틸-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드 421
4-브로모-2-클로로-5-메톡시-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드 490
2-브로모-4,5-디메톡시-N-[4-메틸-3-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]벤젠술폰아미드 486
실시예 60
N-[4-클로로-3-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2-브로모-3,4-디메톡시-벤젠술폰아미드
a) (R)-3-(5-아미노-2-클로로페녹시)-피롤리딘
디옥산 (30 mL) 중의 (R)-3-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-클로로페녹시)-피롤리딘-1-카르복시산-tert-부틸 에스테르 (2 g, 4.9 mmol) 용액에 6 N 염산 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 후 농축하였다. 이로 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 트리튤레이션하고, 그 후 2.5 M 수산화칼륨 (50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 (R)-3-(5-아미노-2-클로로페녹시)-피롤리딘 (810 mg, 75％)을 얻었다.
b) (R)-3-(5-아미노-2-클로로페녹시)-피롤리딘-1-카르복시산-tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 (R)-3-(5-아미노-2-클로로페녹시)-피롤리딘 (810 mg, 3.9 mmol) 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (830 mg, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 이로 얻은 용액을 주위 온도에서 20 시간 동안 유지하고 그 후, 에테르 (100 mL)로 희석하고, 5％ 수성 시트르산 (100 mL), 물 (100 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용액을 농축하여 (R)-3-(5-아미노-2-클로로페녹시)-피롤리딘-1-카르복시산-tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 99％)를 얻었다.
c) N-[4-클로로-3-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2-브로모-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
클로로포름 (5 mL) 중의 (R)-3-(5-아미노-2-클로로페녹시)-피롤리딘-l-카르복시산-tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.33 mmol) 용액에 2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (120 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 이로 얻은 용액을 주위 온도에서 24시간 동안 유지하고 그 후 농축하였다. 잔류물을 디옥산 (4 mL) 및 6 N 염산 (2 mL)으로 희석하고 5 시간 동안 교반하고 그 후 농축하였다. 에탄올로 결정화하여 표제 화합물 (22 mg, 11％)을 얻었다. MS (ES+) m/e 492 [M+H]+
적절한 출발물질을 사용하여, 실시예 60에 따라서 다음의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물 MS (ES+) m/e [M+H]+
(±)-N-[4-클로로-3-(3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 413
(R)-N-[4-클로로-3-(3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 413
(±)-N-[4-클로로-3-(3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드 492
실시예 64
2-브로모-4,5-디메톡시-N-[3-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시-4-트리플루오로메틸-페닐] 벤젠술폰아미드
a) 2-플루오로-4-니트로벤조트리플루오라이드
트리플루오로아세트산 (140ml) 중의 4-아미노-2-플루오로벤조트리플루오라이드 (25.0g, 0.14mol, 1.0eq) 용액을 환류 가열하고 다음에 35분간 50％ 과산화수소 (66.7ml, 1.18mol, 8.4eq)를 적가 처리하였다. 반응을 추가로 1.5시간 동안 환류 가열하고 다음에 주위 온도로 냉각하였다. 빙수 (1L)에 붓고 다음에 밤새 교반하였다. 분리한 오일을 수집하고(수상을 따라부음으로써), 다음에 디에틸 에테르 (150ml)로 희석하였다. 에테르 용액을 수성 10％ HCI (100ml), 포화 수성 탄산수소나트륨 (2xl00ml), 및 염수 (100ml)로 세척하고 다음에 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 증발시켜 오렌지-갈색 오일을 얻었다. 증류 (14 torr, 88-90 ℃)하여 노란색 액체 (15.0g, 51％)로서 생성물을 얻었다.
b) 2-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-니트로벤조트리플루오라이드
무수 테트라히드로푸란 (150ml) 중의 2-플루오로-4-니트로벤조트리플루오라이드 (12.4g, 59.3mmol, 1.0eq) 및 (R)-1-메틸피롤리딘-3-올 (6.0g, 59.3mmol, 1.0eq) 용액을 0 ℃로 냉각하고, 다음에 5분동안 60％ 소듐 히드라이드 (4.7g, 0.12mol, 2eq) 부분으로 서서히 처리하였다. 얼음조를 제거하지 않고, 반응을 실온으로 가게 하고 48시간 동안 교반하였다. 물 (50ml) 및 염수 (100ml)로 켄칭하고 다음에 디에틸 에테르 (5xlOOml)로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘 및 탈색 활성탄으로 1시간 동안 건조하였다. 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 여과물을 실리카 (35g)로 처리하고 다음에 증발시켜 실리카 상에 현탁된 조생성물을 얻었다. 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피(1％ MeOH/EtOAc → 5％ MeOH/EtOAc)를 통과시켜 오렌지 오일로 생성물을 얻었다 (1 ％ MeOH/EtOAc 중에서 Rf= 약 0.3) (7.85g, 46％).
c) 3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐아민
에틸 아세테이트 (50 ml) 중의 2-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-니트로벤조트리플루오라이드 (7.8 g, 26.9 mmol) 용액을 10％ 탄소상 백금 (200mg)으로 처리하고 그 다음에 3시간 동안 40 psi 수소 압력을 가하였다. 슬러리를 무수 황산마그네슘 (5 g)으로 처리하고, 다음에 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (2x25 ml)로 세정하고 그 다음 여과물을 감압하에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 디클로로메탄 (50 ml)으로 두번 증발시켜 포획된 에틸 아세테이트를 제거시켰다. 그렇게 하여 생성물을 정치시에 고화되는 투명한 연한 갈색 오일로 얻었다 (6.9 g, 99％): LCMS 249 (M++ H).
d) 2-브로모-4,5-디메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸 페닐]-벤젠술폰아미드
무수 1,2-디클로로에탄 (5 ml) 중의 3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐아민 (250 mg,0.96 mmol) 및 2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술포닐클로라이드 (303 mg, 0.96 mmol) 용액을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 검을 얻고 다음에 디메틸술폭시드 (3 ml)에 녹이고 분취용 HPLC로 정제하였다. 합한 분획물들을 감압 하에서 증발시켜 TFA 염으로서 생성물을 얻었다. 이를 수성 10％ NaOH (50 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (50 ml)로 처리하였다. 이로 얻은 현탁액을 격렬하게 20 분 간 교반하고, 여과하여 불용성 생성물 유리 염기를 수집하였다. 건조한 유리 염기를 메탄올 (5 ml)에 녹이고, 다음에 진한 염산 (0.1 ml)로 처리하였다. 감압하에서 증발시켜 생성물 히드로클로라이드 염을 흐린 노란색 고체로서 얻었다 (347 mg, 63％): MS (ES+) m/e [M+H]+539.
실시예 65-85
(R)-3-(1-메틸-3-피롤리디닐)-4-클로로아닐린 대신에 3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐아민으로 대체하고 2,4,5-트리메톡시벤젠술포닐 클로라이드 대신에 여러가지 술포닐 클로라이드로 대체함으로써 실시예 65-85를 1e에서의 과정에 따라서 제조하였다 :
실시예 화합물 MS (ES+) m/e [M+H]+
2-클로로-4,5-디메톡시-3-[((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 495
2,6-디클로로-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 537
3,4-디메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 461
2,4,5-트리클로로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 503
2,3,4,5,6-펜타메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 471
4-브로모-2,5-디플루오로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 516
2,3,4-트리클로로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 503
4-이소프로필-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 443
2,4-디클로로-6-메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 483
3,4-디브로모-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 559
2,4,6-트리클로로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 503
5-브로모-2,4-디플루오로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 516
5-클로로-2,4-디플루오로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 471
4-클로로-2,5-디플루오로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 471
4-메톡시-2,3,6-트리메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 473
3,5-디메톡시-2-메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 475
2,4-디브로모-5-메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 589
2-브로모-5,6-디플루오로-4-메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 546
4,5-디메톡시-2-트리플루오로메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 529
2,4,5-트리메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 491
4-브로모-2,6-디메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드 508
실시예 86
본 발명의 화합물을 혼입한 제약학으로 사용되는 제제를 수많은 부형제를 사용하고 여러가지 형태로 제조할 수 있다. 상기 제제의 예는 하기와 같이 주어진다.
정제/성분 정제당
1. 활성 성분 (화학식 I 형태 화합물)40 mg
2. 옥수수 전분 20 mg
3. 알긴산20 mg
4. 알긴산 나트륨20 mg
5. Mg 스테아레이트1.3 mg
2.3 mg
정제 제조 방법:
단계 1: 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4 성분들을 적합한 믹서/블렌더에서 블렌드한다.
단계 2: 충분한 물을 단계 1의 블렌드에 일부분씩 매 첨가후마다 세심히 혼합하면서 여러번 첨가하였다. 덩어리가 젖은 과립으로 전환되는 것이 가능한 컨시스턴시가 될 때까지 이렇게 물을 첨가하고 혼합하였다.
단계 3: 젖은 덩어리를 8번 메쉬 (2.38 mm) 스크린을 사용하여 진동 과립기(oscillating granulator)에 통과시켜 과립으로 전환하였다.
단계 4: 다음에 젖은 과립을 오븐에서 140 ℉ (60 ℃) 건조될 때까지 건조시켰다.
단계 5: 건조된 과립을 성분 5로 매끄럽게 하였다.
단계 6: 매끄럽게 한 과립을 적합한 정제 프레스 상에서 압축하였다.
흡입 제제
화학식 I의 화합물 (1 mg 내지 100 mg)을 사용시마다 원하는 양의 약을 전달하도록 계량된 분량의 흡입기로부터 에어로졸화하였다.
비경구 제제
가열하면서 폴리에틸렌 글리콜 중에 적절한 양의 화학식 I의 화합물을 녹임으로써 비경구 투여용 제약학적 조성물을 제조하였다. 다음에 이 용액을 유럽약전(Ph Eur.)대로 제조한 주사액으로 희석하였다 (100 ml까지). 이 용액을 0.22 미크론 멤브레인 필터를 통하여 여과시킴으로써 살균하고 살균 용기 내에 밀봉하였다.
상기 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 화합물을 어떻게 제조하고 사용하는지를 충분히 개시한다. 하지만, 본 발명은 앞서 기재된 특정 실시태양에 제한되지 않으며 다음의 청구항의 범위 내에 있다면 이들 태양의 변형도 포함한다. 본원에서 인용된 저널, 특허 및 기타 간행물에 대한 각종 문헌들이 당업계의 기술 상태를 이루고 이들은 본원에서 충분히 나타낸 것처럼 참고 문헌으로 인용된다.

Claims (11)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 화학식에서,
    R1이 할로겐, CF3, OCF3, SCF3, NO2, CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, NR5R6, CONR7R8, SC1-6알킬, CO2(C1-6알킬), C1-6알킬-CO2(C1-6알킬) 중 어느 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이고;
    R2가 수소, 할로겐, CF3, CN 또는 C1-4알킬이고;
    R3, R4, R7, 및 R8가 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 벤질이고;
    R5, R6및 R9가 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    X가 O, S, 또는 CH2이고;
    n은 1이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 할로겐, CF3, OCF3, CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, CO2(C1-6알킬), C1-6알킬-CO2(C1-6알킬), 또는 NO2중 어느 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이고; R2가 수소, 할로겐, CF3, 또는 C1-4알킬이고; R3는 수소이고; R4가 수소이고; R9가 수소 또는 C1-6알킬이고; 및 X가 O인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 할로겐, CF3, CN, 메틸, 메톡시 중 어느 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이고; R2가 할로겐 또는 CF3이고, R3가 수소이고; R4가 수소이고; R9이 수소 또는 C1-6알킬이고; 및 X가 O인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 하기의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물:
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4,5-트리메톡시벤젠술폰아미드 히드로클로라이드;
    (±)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (±)-N-[4-클로로-3-(1-에틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (S)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
    (±)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (S)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
    2-브로모-N-[4-클로로-3-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
    4-브로모-2-클로로-N-[4-클로로-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-5-메톡시벤젠술폰아미드;
    2,4-디브로모-N-[4-클로로-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-5-메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-에틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-에틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-클로로-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-메틸-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (±)-N-[4-클로로-3-(1-이소프로필-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (±)-N-[4-클로로-3-(1-이소프로필-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5- 디메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-이소프로필-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5- 디메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-메틸-4-브로모벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-이소프로필-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4,5-트리클로로벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,3,4,5,6-펜타메틸벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-메톡시-5-브로모벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-4-(메틸프로피오네이트)벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,5-디플루오로-4-브로모벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,3,4-트리클로로벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,3,5,6-테트라메틸벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-4-이소프로필벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-4-에틸벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-클로로-4-시아노벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,5-디플루오로-3,6-디브로모벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-트리플루오로메톡시-4-브로모벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3-플루오로벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-4-부틸벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4-디플루오로-5-브로모벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4-디플루오로-5-클로로벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3-플루오로-4-메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-클로로-4,5-디플루오로벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,5-디플루오로-4-클로로벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3-니트로-4-클로로벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,6-디메틸-4-브로모벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디브로모벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-5-플루오로-4-메톡시-2트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,5-디플루오로-4-메톡시-2-메틸-벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-6-브로모-2,3-디플루오로-4-메톡시-벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-4,5-디메톡시-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,6-디클로로-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,4,6-트리플루오로-벤젠술폰아미드;
    3,4-디메톡시-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2-브로모-4,5-디메톡시-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2-클로로-4,5-디메톡시-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드;
    4,5-디메톡시-2-메틸-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드;
    4-브로모-2-클로로-5-메톡시-N-[4-메틸-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2-브로모-4,5-디메톡시-N-[4-메틸-3-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤젠술폰아미드;
    N-[4-클로로-3-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2-브로모-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (±)-N-[4-클로로-3-(3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(3-피롤리디닐옥시)-페닐]-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (±)-N-[4-클로로-3-(3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
    2-클로로-4,5-디메톡시-3-[((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2,6-디클로로-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
    2-브로모-4,5-디메톡시-N-[3-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    3,4-디메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2,4,5-트리클로로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2,3,4,5,6-펜타메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    4-브로모-2,5-디플루오로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2,3,4-트리클로로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    4-이소프로필-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2,4-디클로로-6-메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    3,4-디브로모-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    5-브로모-2,4-디플루오로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2,4-디플루오로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    4-클로로-2,5-디플루오로-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    4-메톡시-2,3,6-트리메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸페닐]-벤젠술폰아미드;
    3,5-디메톡시-2-메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2,4-디브로모-5-메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2-브로모-5,6-디플루오로-4-메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸페닐]-벤젠술폰아미드;
    4,5-디메톡시-2-트리플루오로메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸페닐]-벤젠술폰아미드;
    2,4,5-트리메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]벤젠술폰아미드; 및
    4-브로모-2,6-디메틸-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]벤젠술폰아미드.
  5. 제 1항에 있어서, 하기의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물:
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-브로모-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2-클로로-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
    (R)-N-[4-클로로-3-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)-페닐]-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드;
    2-브로모-4,5-디메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2-클로로-4,5-디메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-벤젠술폰아미드; 및
    2,6-디클로로-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드.
  6. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물:
    2-브로모-4,5-디메톡시-N-[3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-4-트리플루오로메틸-페닐]벤젠술폰아미드; 또는
    2-브로모-N-[4-클로로-3-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-4,5-디메톡시벤젠술폰아미드.
  7. 제 1항의 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  8. 제 5항의 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  9. 유로텐신-II 수용체를 길항함으로써, 유로텐신-II 불균형과 관련된 병의 치료를 요하는 환자에게 제 1항의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 유로텐신-II 불균형과 관련된 증상의 치료 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 질병이 울혈 심장 부전, 뇌졸중, 허혈 심장 질병, 협심증, 심근 허혈, 심장 부정맥, 본태적 및 폐동맥 고혈압, 신장병, 급성 및 만성 신부전, 말기 신장병, 말초 혈관 질병, 남성 발기 기능장애, 당뇨성 망막병증, 간헐 파행/허혈성 사지 질환, 허혈/출혈성 뇌졸중, COPD, 재발협착증, 천식, 신경성 염증, 편두통, 대사 혈관병증, 뼈/연골/관절 질병, 관절염 및 기타 염증성 질병, 섬유증, 폐 섬유증, 패혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 이상지질혈증, 중독, 정신분열, 인지 장애, 알츠하이머병, 충동, 불안, 스트레스, 울병, 파킨슨병, 운동 장애, 수면-각성 주기 장애, 유인 동기 장애, 동통, 신경근육 기능 장애, 당뇨병, 위 역류, 위 운동성 장애, 궤양 및 비뇨생식기 질병인 치료 방법.
  11. 화학식 (II)의 화합물을 수소화하여 화학식 (III)의 화합물을 얻는 단계, 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 반응하는 단계, 및 바람직하거나 또는 필요하다면 R1및(또는) R9를 전환하여 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제 1항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적 허용가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    상기 식에서, R9및 n은 제 1항에서 기술한 바와 같거나 또는 이들로 전환가능한 기이고; R1은 제 1항에서 기술한 바와 같거나 또는 이들로 전환가능한 기이다.
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