ES2375094T3 - Antagonistas del receptor de urotensina ii. - Google Patents

Antagonistas del receptor de urotensina ii. Download PDF

Info

Publication number
ES2375094T3
ES2375094T3 ES07717845T ES07717845T ES2375094T3 ES 2375094 T3 ES2375094 T3 ES 2375094T3 ES 07717845 T ES07717845 T ES 07717845T ES 07717845 T ES07717845 T ES 07717845T ES 2375094 T3 ES2375094 T3 ES 2375094T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
dimethoxy
piperazin
ethyl
dioxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07717845T
Other languages
English (en)
Inventor
Bruce E. Maryanoff
William A. Kinney
Edward C. Lawson
Diane K. Luci
Nikolay Marchenko
Sergey Sviridov
Ghosh Shyamali
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2375094T3 publication Critical patent/ES2375094T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I); Fórmula (I) en la que: cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-14 o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D: estando el alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor, y estando el cicloalquilo C3-14 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes alquilo C1-3; o, cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8 o heterocicliloxi, estando el alcoxi C1-8 sustituido con uno de amino, (alquil C1-8)amino, di(alquil C1-8)amino, (bencil)amino o [(bencil)(alquil C1-4)]amino, y estando el heterocicliloxi opcionalmente sustituido en el heterociclilo con uno, dos o tres sustituyentes alquilo C1- 3; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, y alquinilo C2-8; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y ciclopropilo; L está ausente o es alquileno C1-4; D es arilo (distinto de naftalen-2-ilo), cicloalquilo C3-14 , cicloalquenilo C5-14, heterociclilo o heteroarilo, estando el arilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquenilo C2-8, alqueniloxi C2-3, hidroxi, alquiltio C1-3, flúor, cloro, ciano, alquilcarbonilo C1-3, (alquilcarbonil C1-3)amino, (alquil C1-3)amino, di(alquil C1-3)amino y cicloalquilo C3-14, estando el cicloalquilo C3-14 opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes alquilo C1-3, con la condición de que D sea distinto de 2-hidroxi 5-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-etil-fenilo, 6,6-dimetilbiciclo[ 3.1.1]hept-2-en-2-il-metilo, ciclohex-3-enilo, 2,6-dicloro-fenilo y 2-cloro-4-fluoro-fenilo; A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 opcionalmente insaturado, a-3, a-4, a-5 opcionalmente insaturado y a-6, en el que, la parte inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 o 4 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I); estando a-1, a-2, a-3, a-4 y a-5 opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes alquilo C1-4; con la condición de que A sea distinto de cis-(1,2)-ciclohexildiamino; R4 es hidrógeno o alquilo C1-8; L2 está ausente o es -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-, en la que r es 0, 1 o 2; y en la que R5, R6, y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; con la condición de que L2 sea distinto de -CH(R-carboximetil)-; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un heteroarilo que no está condensado con otro anillo, fenilo y alquilo C1-6, estando el fenilo opcionalmente sustituido con (R200-alquil C1-6)amino, o [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, y estando el alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con carboxi, hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200-alcoxi C1-6, R200-oxi, aminocarbonilo, carboxi-alcoxi C1-6, aminocarbonil-alcoxi C1-6, (alquil C1-8)aminocarbonilo, di(alquil C1-8) aminocarbonilo, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200- alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6-alquilcarbonil C1- 9)amino, (R200-carbonil)amino, (amino-alquilcarbonil C1-6)amino, [(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-8]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil) 5 amino, ureido, tioureido, acetamidino, guanidino, {[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, [(R200-oxicarbonil)(Ra)]amino, [(R200)(Ra)]aminocarboniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-6, (alquilsulfonil C1-6)amino, (R200-alquilsulfonil C1- 6)amino, (R200-alquenilsulfonil C2-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-8)amino, R200-sulfoniloxi, aminosulfoniloxi, (alquil C1-6)aminosulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, (alquil C1- 6)aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, [(R200-oxisulfonil)(Ra)]amino, [(R200-sulfonil)(Ra)]amino, [(R200)(Ra)]aminosulfoniloxi, o ({[(R200)(Ra)]aminosulfonil}(Rc)) amino; Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo; R200 es arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trihalo-alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-9, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, bromo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-6, arilsulfonilo y heteroaril-sulfonilo, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes oxo; B es arilo C6-10, tetralinilo, indanilo o un heteoarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, imidazol-1-ilo, tien-2-ilo, isoquinolinilo, indolilo, quinolinilo y tiazol-5-ilo, estando B opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C(C1-4) fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), dialquilaminocarbonilo (C1-4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-4), dialquilaminosulfonilo (C1-4), hidroxisulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino (C1-4), dialquilaminosulfonilamino (C1-4), aminosulfoniloxi, (C1-4)alquilaminosulfoniloxi y di(C1-4)alquilaminosulfoniloxi, con la condición de que cuando B se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10, tetralinilo, indanilo, tien-2-ilo, y indolilo, entonces B está independientemente sustituido con dos a tres sustituyentes seleccionados 30 entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3 e hidroxi, con la condición de que cuando B es fenilo sustituido en las posiciones 3,4-, 3,5- o 4,5 con un sustituyente alcoxi C1-3 no ramificado en cada posición, entonces el fenilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente en una posición 3, 4 o 5 abierta restante con un sustituyente alcoxi C1-3 o hidroxi adicional, y con la condición de que B sea distinto de 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo y 3-(n-propiloxi)-4-metoxi-fenilo; E es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-3, alquil C2-5-RE, o -CH=CH-alquil C0-3-RE; seleccionándose RE entre el grupo que consiste en carboxi, amino, (alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-6)aminocarbonilo, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, (alquil C1-6)carbonilamino, alcoxicarbonilamino C1-6, aminocarbonilalcoxi (C1-6), ureido, tioureido, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfoniloxi, (alquil C1-6)aminosulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, (alquil C1-6)aminosulfonilamino, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, (R200)(Ra)aminocarbonil- (Rc)amino, R200carbonilamino, R200oxicarbonil-(Ra)amino, (R200)(Ra)aminocarboniloxi, R200oxisulfonil-(Ra)amino, R200sulfonil-(Ra)amino, (R200)(Ra)aminosulfoniloxi y (R200)(Ra)aminosulfonil-(Rc)amino; X e Y son independientemente O o S; y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Antagonistas del receptor de Urotensina II
Campo de la invención
La presente invención se refiere a determinados compuestos novedosos, la solicitud enseña procedimientos para preparar compuestos, composiciones, intermedios y derivados de los mismos y procedimientos para tratar trastornos mediados por Urotensina II. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de Urotensina II útiles para tratar trastornos mediados por Urotensina II.
Antecedentes de la invención
Urotensina II (U-II) es un péptido cíclico enlazado a cisteína, que ejerce efectos potentes sobre los sistemas cardiovascular, renal, pancreático y nervioso central. Originalmente, esta sustancia se aisló a partir de la urófisis (un órgano neurosecretor caudal) del pez gobio (Gillichthys mirabilis) como un AGTAD-ciclo(CFWKYC)-V de 12 unidades (D. Pearson. J. E. Shively, B. R. Clark, I.I. Geschwind. M. Barkley, R. S. Nishioka. H. A. Bern. Proc. Natl. Acad Sci. EE.UU. 1980, 77, 5021-5024), pero ahora se ha identificado en todas las clases de vertebrados. La composición de U-II varía de 11 aminoácidos en seres humanos a 14 aminoácidos en ratones, siempre con un macrociclo enlazado a cisteína conservado, CFWKYC. Recientemente, se ha identificado el receptor de U-II (R. S. Ames, H. M. Sarau, J. K. Chambers, R. N. Willette, N. V. Aiyar, A. M. Romanic, C. S. Louden, J. J. Foley, C. F. Sauermelch, R. W. Coatney, Z. Ao, J. Disa, S. D. Holmes, J. M. Stadel, J. D. Martin, W.-S. Liu, G. I. Glover, S. Wilson, D. E. McNulty, C. E. Ellis, N. A. Elshourbagy, U. Shabon, J. J. Trill, D. W. P. Hay, E. H. Ohlstein, D. J. Bergsma, S. A. Douglas. Nature (Londres) 1999, 401, 282-286) como un receptor acoplado a proteína G (GPCR) conocido previamente como el receptor huérfano GPR14 (M. Tal, D. A. Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Naim, D. A. Thompson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 752-759; and A. Marchese, M. Heiber, T. Nguyen, H. H. Q. Heng, V. R. Saldivia, R. Cheng, P. M. Murphy, L.-C. Tsui, X. Shi, P. Gregor, S. R. George, B. F. O’Dowd, J. M. Docherty, Genomics 1995, 29, 335-344) que se expresa principalmente en tejidos cardiovasculares.
La U-II de gobio posee actividad vasoconstrictora potente en peces, mamíferos y seres humanos (J. M. Conlon, K. Yano, D. Waugh, N. Hazon, J. Exp. Zool. 1996, 275, 226-238; F. Böhm, J. Pernow, Br. J. Pharmacol. 2002, 135, 2527). Además, la misma parece ser el vasoconstrictor más potente conocido, (S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229-237), provocando contracción dependiente de concentración de anillos arteriales aislados de ratas y seres humanos con un valor de CE50 de menos de 1 nM, lo cual es aproximadamente diez veces más potente que endotelina-1. Recientemente, Kikkawa, H. y Kushida, H. en la Publicación Internacional WO2005/072226 divulgaron el uso de antagonistas de Urotensina II para la prevención y/o tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias que incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y colitis inflamatoria causada por bacterias, isquemia, radiación, fármacos o sustancias químicas.
Con relación al papel de U-II en enfermedad vascular crónica, este péptido se ha informado que induce hipertrofia en cardiomiocitos (Y. Zou, R. Nagai, T. Yamazaki, FEBS Letters 2001, 508, 57-60) y la proliferación de células de músculo liso (T. Watanabe, R. Pakala, T. Katagiri, C. R. Benedict, Circulation 2001, 104, 16-18), lo cual siguiere una participación en insuficiencia cardíaca y ateroesclerosis. Adicionalmente, U-II ha demostrado que aumenta el tono vascular periférico, una característica de insuficiencia cardíaca crónica (M. Lim, S. Honisett, C. D. Sparkes, P. Komesaroff, A. Kompa, H. Krum, Circulation 2004, 109, 1212-1214). Resultados recientes han demostrado niveles de receptor de U-II aumentados observados en lesiones ateroescleróticas de la aorta humana (N. Bousette, L. Patel,
S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, A. Giaid, Atherosclerosis 2004, 176, 117-123).
Con relación a individuos sanos, la expresión de inmunoreactividad similar a U-II fue 2 veces más elevada en el plasma de pacientes con disfunción renal que no estaban en diálisis y 3 veces más elevada en aquellos en hemodiálisis (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, F. Satoh, S. Ito, Y. Kimura, H. Sasano, O. Murakami, Lancet 2001, 358, 810-811). Recientemente, Kinoshita, M. y Kushida, H. en la Publicación Internacional WO 2005/034873 divulgaron el uso de antagonistas de Urotensina II para reducir la nefrotoxicidad y diarrea causadas por agentes antineoplásicos.
Se ha descrito U-II como un mediador potencial en la diabetes. Por ejemplo, se ha demostrado que U-II inhibe la liberación de insulina en el páncreas de rata perfundido como respuesta a niveles de glucosa crecientes (R. A. Silvestre, J. Rodriguez-Gallardo, E. M. Egido, J. Marco, Horm. Metab. Res. 2001, 33, 379-381). Se observaron niveles de U-II elevados en pacientes con diabetes mellitus (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, S. Ito, O. Murakami, Clin. Sci. 2003, 104, 1-5) aun sin insuficiencia renal.
Un antagonista de U-II puede ser útil para el tratamiento de dolor, afecciones neurológicas y psiquiátricas, migraña, déficit neuromuscular y trastornos cardiovasculares. La administración ICV (intracerebroventricular) de U-II aumenta el desarrollo, el acicalado y la actividad motora lo que sugiere una actividad estimuladora del SNC (J. Gartlon, F. Parker, D. C. Harrison, S. A. Douglas, T. E. Ashmeade, G. J. Riley, Z. A. Hughes, S. G. Taylor, R. P. Munton, J. J. Hagan, J. A. Hunter, D. N. C. Jones, Psychopharmacology 2001, 155, 426-433). U-II aumenta la expresión de Fos en las regiones de la corteza cingulada y la materia gris periacueductal importantes en las respuestas cognitiva, emocional y motora; las percepciones de dolor; y respuestas de pánico (J. E. Gartlon, T. Ashmeade, M. Duxon, J. J.
Hagan, D. N. C. Jones. Eur. J. of Pharmacol. 2004, 493, 95-98). U-II induce respuestas similares a anxiógeno en roedores en las pruebas de laberinto en cruz elevado y de tablero con agujeros (Y. Matsumoto, M. Abe, T. Watanabe, Y. Adachi, T. Yano, H. Takahashi, T. Sugo, M. Mori, C. Kitada, T. Kurokawa, M. Fujino, Neuroscience Letters 2004, 358, 99-102).
5 La Patente de Estados Unidos Nº 6.911.464 y las Publicaciones de Solicitud US2004/0259873 y US2005/0203090 (equivalentes a Man, H-W. y Muller, G.W. Publicación Internacional WO/2004080422) divulgan compuestos de Nalquil-ácido hidroxámico-isoindolilo para el tratamiento o prevención de diversas enfermedades y trastornos mediados por la inhibición de PDE4, asociados con niveles de TNA-alfa anormales y/o mediados por inhibición de MMP.
10 La Patente de Estados Unidos Nº 7.043.052 y las Publicaciones de Solicitud US2004/0259873 y US2005/0203090 (equivalentes a Man, H-W., Muller, G.W. y Zhang, W. Publicación Internacional WO2004/080423) divulgan compuestos de 7-amido-isoindolilo para el tratamiento, prevención o manejo de diversas enfermedades y trastornos, incluyendo pero sin limitación cáncer, enfermedad intestinal inflamatoria y síndrome mielodisplásico.
Kawasaki, H., Shinagawa, Y., y Mimura, T. en la Publicación Internacional WO98/52919 divulgan derivados de
15 ftalamida y un agente antialérgico que contiene los mismos, que tienen actividades inhibidoras de la producción de IgE e IL-5 selectivas.
La Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos US2004/0267051 (de la Publicación Internacional WO2003/014061) describe un procedimiento para la producción de aminas mediante la aminación reductora de compuestos carboxilo en condiciones de hidrogenación de transferencia.
20 La patente de los Estados Unidos 6.884.887 (de la publicación PCT WO2001/005741) describe un procedimiento para producir aminas mediante la aminación reductora catalizada de forma homogénea de compuestos carbonilo.
Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que sean antagonistas de Urotensina II útiles para tratar trastornos mediados por Urotensina II. Es otro objeto de la divulgación proporcionar un procedimiento para preparar compuestos, composiciones, intermedios y derivados de los mismos. Es un objeto
25 adicional de la invención proporcionar compuestos para su uso en procedimientos para tratar trastornos mediados por Urotensina II que incluyen, pero sin limitación, hipertensión vascular, insuficiencia cardíaca, ateroesclerosis, insuficiencia renal, nefrotoxicidad y diarrea causadas por agentes antineoplásicos, post infarto de miocardio, hipertensión/fibrosis pulmonar, diabetes e indicaciones del SNC incluyendo dolor, Alzheimer, convulsiones, depresión, migraña, psicosis, ansiedad, déficit neuromuscular y apoplejía.
30 Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I):
en la que:
cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-14 o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
en el que el alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor, y en el que el cicloalquilo C3-14 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes alquilo C1-3; o,
cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8 o heterocicliloxi, en el que el alcoxi C1-8 está sustituido con uno de amino, (alquil C1-8)amino, di(alquil C1-8)amino, (bencil)amino o [(bencil)(alquil C1-4)]amino, y
en el que el heterocicliloxi está opcionalmente sustituido en el heterociclilo con uno, dos o tres sustituyentes alquilo C1-3;
5 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, y alquinilo C2-8;
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y ciclopropilo;
L está ausente o es alquileno C1-4;
D es arilo (distinto de naftalen-2-ilo), cicloalquilo C3-14, cicloalquenilo C5-14, heterociclilo o heteroarilo,
en el que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
10 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquenilo C2-8, alqueniloxi C2-3, hidroxi, alquiltio C1-3, flúor, cloro, ciano, alquilcarbonilo C1-3, (alquilcarbonil C1-3)amino, (alquil C13)amino, di(alquil C1-3)amino y cicloalquilo C3-14, estando el cicloalquilo C3-14 opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes alquilo C1-3,
con la condición de que D sea distinto de 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, 3-metoxifenilo, 4-etil-fenilo, 6,6-dimetil15 biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il-metilo, ciclohex-3-enilo, 2,6-dicloro-fenilo y 2-cloro-4-fluoro-fenilo;
A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 opcionalmente insaturado, a-3, a-4, a-5 opcionalmente insaturado y a-6,
en el que, la parte inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 o 4 de la parte de anillo de benceno de Fórmula (I);
en las que a-1, a-2, a-3, a-4 y a-5 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes alquilo C1-4;
con la condición de que A sea distinto de cis-(1,2)-ciclohexildiamino;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-8;
L2 está ausente o es -C(R2)(R5)-(CR6R7)-, en la que r es 0, 1 o 2; y en el que R5, R6, y R7 son 25 independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;
con la condición de que L2 sea distinto de -CH(R-carboximetil)-;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un heteroarilo que no está condensado con otro anillo, fenilo y alquilo C1-6,
estando el fenilo opcionalmente sustituido con (R200-alquil C1-6)amino o [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, y
30 estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxi, hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200-alcoxi C1-6, R200-oxi, aminocarbonilo, carboxi-alcoxi C1-6, aminocarbonil-alcoxi C1-6, (alquil C1-6)aminocarbonilo, di(alquil C1-6) aminocarbonilo, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (C1-6alcoxi-alquilcarbonil C16)amino, (R200-carbonil)amino, (amino-alquilcarbonil C1-6)amino, [(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino,
35 [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil)amino, ureido, tioureido, acetamidino, guanidino, {[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, [(R200-oxicarbonil)(Ra)]amino, [(R200)(Ra)]aminocarboniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-6, (alquilsulfonil C1-6)amino, (R200-alquilsulfonil C16)amino, (R200-alquenilsulfonil C2-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino, R200-sulfoniloxi, aminosulfoniloxi, (alquil C1-6)aminosulfoniloxi, di(alquil C1-8)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, (alquil C1
40 6)aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfanil)(Ra)]amino, [(R200-oxisulfonil)(Ra)]amino, [(R200-sulfonil)(Ra)]amino, [(R200)(Ra)]aminosulfoniloxi o ({[(R200)(Ra)]aminosulfonil}(Rc))amino;
Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo;
R200 es arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo
5 C1-4, alcoxi C1-4, trihalo-alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, bromo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-6, arilsulfonilo y heteroaril-sulfonilo,
estando el heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes oxo;
B es arilo C6-10, tetralinilo, indanilo o un heteoarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo,
10 piridin-4-ilo, pirazol-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, imidazol-1-ilo, tien-2-ilo, isoquinolinilo, indolilo, quinolinilo y tiazol-5-ilo,
estando B opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi (C1-4) fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), dialquilaminocarbonilo (C1-4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-4),
15 dialquilaminosulfonilo (C1-4), hidroxisulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino (C1-4), dialquilaminosulfonilamino (C1-4), aminosulfoniloxi, alquilaminosulfoniloxi (C1-4) y dialquilaminosulfoniloxi (C1-4),
con la condición de que cuando B se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10, tetralinilo, indanilo, tien-2-ilo e indolilo, entonces B esté independientemente sustituido con dos a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3 e hidroxi,
20 con la condición de que cuando B es fenilo sustituido en las posiciones 3,4-, 3,5- o 4,5 con un sustituyente alcoxi C1-3 no ramificado en cada posición, entonces el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido en una posición 3-, 4- o 5- abierta restante con un sustituyente alcoxi C1-3 o hidroxi adicional, y
con la condición de que B sea distinto de 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo y 3-(n-propiloxi)-4-metoxi-fenilo;
E es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-3, alquil C2-5-RE o -CH=CH-alquil C0-3-RE;
25 en el que RE se selecciona entre el grupo que consiste en carboxi, amino, (alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-6)aminocarbonilo, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, (alquil C1-6)carbonilamino, alcoxicarbonilamino C1-6, aminocarbonilalcoxi (C1-6), ureido, tioureido, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, amino-sulfoniloxi, (alquil C1-6)aminosulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, (alquil C1-6)aminosulfonilamino, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, (R200)(Ra)aminocarbonil
30 (Rc)amino, R200carbonilamino, R200oxicarbonil-(Ra)amino, (R200)(Ra)aminocarboniloxi, R200oxisulfonil-(Ra)amino, R200sulfonil-(Ra)amino, (R200)(Ra)aminosulfoniloxi y (R200)(Ra)aminosulfonil-(Rc)amino;
X e Y son independientemente O o S;
y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El Ejemplo 1 de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24,
35 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describe a continuación en el presente documento, están excluidos del género de Fórmula (I) descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 1a de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del género de Fórmula (I) descrito anteriormente en el presente documento.
40 La presente invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (II):
en la que: R1 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y ciclopropilo; o, cuando cada uno de R1 y D es distinto de hidrógeno, R1 y D se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes alquilo C1-3;
5 L está ausente o es alquileno C1-4;
D es hidrógeno; arilo (distinto de naftalen-2-ilo); alquilo C1-8; alquenilo C1-8; cicloalquilo C3-14 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes alquilo C1-3; cicloalquenilo C5-14 (distinto de ciclohex-3-enilo) opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes alquilo C1-3; heterociclilo; o heteroarilo;
estando el arilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados
10 independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alqueniloxi C2-3, hidroxi, alquiltio C1-3, flúor, cloro, ciano, alquilcarbonilo C1-3, alquilcarbonilamino C1-3, alquilamino C1-3 y di(alquil C1-3)amino;
o D es -O(CH2)1-3O- unido a dos tomos de carbono adyacentes;
A es un birradical seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 opcionalmente insaturado, y a-3 de tal forma que la parte inferior de A está unida al anillo de fenilo de Fórmula (II);
en la que a-1, a-2 y a-3 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes alquilo C1-4 que, cuando están unidos a tomos de carbono adyacentes, se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 5 a 8 miembros;
Z es O, CH2 o NH;
20 R4 es hidrógeno o alquilo C1-8;
L2 está ausente o es -C(R2)(R5)(CR6R7)r-, en la que r es de 0 a 2; y en el que R5, R6, y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un heteroarilo que no está condensado con otro anillo, fenilo y alquilo C1-6; estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxi, hidroxi, NRaRb, R200oxi, aminocarbonilo, 25 (alquil C1-6)aminocarbonilo, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, (alquil C1-6)carbonilamino, alcoxicarbonilamino C1-6, aminocarbonilalcoxi (C1-6), ureido, tioureido, (R200)(Ra)aminocarbonil-(Rc)amino, R200carbonilamino, R200oxicarbonil-(Ra)amino, (R200)(Ra)aminocarboniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfoniloxi, (alquil C1-6)aminosulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, (alquil C16)aminosulfonilamino, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, R200oxisulfonil-(Ra)amino, R200sulfonil-(Ra)amino,
30 (R200)(Ra)aminosulfoniloxi o (R200)(Ra)aminosulfonil-(Rc)amino;
en los que Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo;
y en los que R200 es arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo; y R200 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi
35 C1-4, cloro y flúor;
B es arilo C6-10, tetralinilo, indanilo o un heteoarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, imidazol-1-ilo, tien-2-ilo, isoquinolinilo, indolilo, quinolinilo y tiazol-5-ilo;
estando B opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el
40 grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C(C1-4) fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), dialquilaminocarbonilo (C1-4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-4), dialquilaminosulfonilo (C1-4), hidroxisulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino (C1-4), dialquilaminosulfonilamino (C1-4), aminosulfoniloxi, alquilaminosulfoniloxi (C1-4) y dialquilaminosulfoniloxi (C1-4);
con la condición de que cuando B se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10, tetralinilo, indanilo, tien-2-ilo e indolilo, B esté independientemente sustituido con dos a tres sustituyentes alcoxi C1-3 sin ramificar o hidroxi;
y con la condición adicional de que cuando B es fenilo, el fenilo esté sustituido en las posiciones 3,4- 3,5- o 4,5con dos sustituyentes alcoxi C1-3 sin ramificar, y el fenilo esté opcionalmente sustituido en la posición 3-, 4- o 5- con un sustituyente alcoxi C1-3 o hidroxi adicional;
E es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-3, alquil C2-5-RE o -CH=CH-alquil C0-3-RE; en el que RE se selecciona entre el grupo que consiste en carboxi, amino, (alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, (alquil C16)aminocarbonilo, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, (alquil C1-6)carbonilamino, alcoxicarbonilamino C1-6, aminocarbonilalcoxi (C1-6), ureido, tioureido, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfoniloxi, (alquil C1-4)aminosulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, (alquil C16)aminosulfonilamino, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, (R200)(Ra)aminocarbonil-(Rc)amino, R200carbonilamino, R200oxicarbonil-(Ra)amino, (R200)(Ra)aminocarboniloxi, R200oxisulfonil-(Ra)amino, R200sulfonil-(Ra)amino, (R200)(Ra)aminosulfoniloxi y (R200)(Ra)aminosulfonil-(Rc)amino;
X e Y son independientemente O o S;
y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
con la condición de que el compuesto de Fórmula (II) sea distinto de
un compuesto en el que D es fenilo, L está ausente, R1 es (R)-metilo, A es piperazinilo, E es H, X es O, Y es O, L2 es -CH2-, y B es 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo;
un compuesto en el que D es 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, L está ausente, R1 es H, A es piperazinilo, E es H, X es O Y es O, L2 es -CH2-, y B es 3,4-dimetoxi-fenilo;
un compuesto en el que D es 3-metoxi-fenilo, L está ausente, R1 es H, A es piperazinilo, E es H, X es O Y es O L2 es -CH2-, y B es 3,4-dimetoxi-fenilo;
un compuesto en el que D es 4-etil-fenilo, L está ausente, R1 es H, A es piperazinilo, E es H, X es O Y es O L2 es -CH2-, y B es 3,4-dimetoxi-fenilo;
un compuesto en el que D es 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-eno-2-metilo, L está ausente, R1 es H, A es piperazinilo, E es H, X es O Y es O, L2 es -CH2-, y B es 3,4-dimetoxi-fenilo;
un compuesto en el que D es 2,6-dicloro-fenilo, L está ausente, R1 es H, A es piperazinilo, E es H, X es O, Y es O, L2 es -CH2-, y B es 3,4-dimetoxi-fenilo;
un compuesto en el que D es 2-cloro-4-fluoro-fenilo, L está ausente, R1 es H, A es piperazinilo, E es H, X es O, Y es O, L2 es -CH2-, y B es 3,4-dimetoxi-fenilo;
un compuesto en el que D es fenilo, L está ausente, R1 es H, A es cis-(1,4)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, E es H, X es O, Y es O, L2 es -CH2-, y B es 3,4-dimetoxi-fenilo;
un compuesto en el que D es fenilo, L está ausente, R1 es H, A es cis-(1,2)-ciclohexildiamino, E es H, X es O, Y es O, L2 es -CH2-, y B es 3,4-dimetoxi-fenilo;
un compuesto en el que D es fenilo, L está ausente, R1 es (R)-metilo, A es piperazinilo, E es H, X es O, Y es O, L2 es -CH(R-carboximetil)-, y B es 3,4-dimetoxi-fenilo; o
un compuesto en el que D es fenilo, L está ausente, R1 es (R)-metilo, A es piperazinilo, E es H, X es O, Y es O, L2 es -CH2-, y B es 3-(n-propiloxi}-4-metoxi-fenilo.
El Ejemplo 2 de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85 y 86, como se describen en el presente documento, están excluidos del género de Fórmula (II) descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 2a de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del género de Fórmula (II) descrito anteriormente en el presente documento.
Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I) o de Fórmula (II). Es ilustrativo de la invención un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de Fórmula (I) o de Fórmula (II) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere adicionalmente a compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento o mejora de un trastorno mediado por Urotensina II. En particular, los compuestos son útiles en procedimientos dirigidos a tratar o mejorar un trastorno mediado por Urotensina II incluyendo, pero sin limitación, hipertensión vascular, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, insuficiencia renal, nefrotoxicidad y diarrea provocada por agentes anti-neoplásicos, tras infarto de miocardio, hipertensión pulmonar/fibrosis, diabetes e indicaciones del SNC incluyendo dolor, Alzheimer, convulsiones, depresión, migrañas, psicosis, ansiedad, deficiencia neuromuscular e ictus.
La presente divulgación también se refiere a procedimientos para producir los compuestos de la presente invención y composiciones farmacéuticas y medicamentos de los mismos.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, con respecto a los sustituyentes, el término &quot;independientemente&quot; se refiere a que cuando es posible más de uno de dichos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
La expresión &quot;alquilo C1-8&quot; se refiere a un radical alquilo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada o grupo de unión alquildiilo, respectivamente, que comprende de 1 a 8 átomos de carbono, en el que el radical se obtiene por la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual y el grupo de unión alquildiilo se obtiene por la retirada de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, butilo terciario (también denominado t-butilo o terc-butilo), 1pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y similares. Otros ejemplos incluyen grupos alquilo C1-4. El alquilo C1-8 está sustituido en uno o más átomos de carbono disponibles de la cadena con uno o más sustituyentes cuando esté permitido por las valencias disponibles.
La expresión &quot;alquileno C1-8&quot; se refiere a un sustituyente birradical formado a partir de un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento, en el que el birradical se forma por la retirada de dos átomos de hidrógeno.
Las expresiones &quot;alquenilo C2-8&quot; y &quot;alquinilo C2-8&quot; se refieren a cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo, donde una cadena alquenilo C2-8 tiene al menos un doble enlace en la cadena y una cadena alquinilo C2-8 tiene al menos un triple enlace en la cadena.
La expresión &quot;alcoxi C1-8&quot; se refiere a un radical hidrocarburo alquilo de cadena lineal o ramificada o grupo de unión alquildiilo de la fórmula -O-alquilo C1-8, que comprende de 1 a 8 átomos de carbono, en el que el grupo de unión alquildiilo se obtiene a por la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono en la cadena. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi y similares. Otros ejemplos incluyen grupos alcoxi C1-4 y alqueniloxi C2-3. El alcoxi C1-8 está sustituido en uno o más átomos disponibles de la cadena con uno o más sustituyentes cuando esté permitido por las valencias disponibles.
La expresión &quot;cicloalquilo C3-14&quot; se refiere a un radical de sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o policíclico, saturado o parcialmente insaturado, obtenido a partir de la retirada de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono del anillo. El término incluye también sistemas de anillo cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C5-6, cicloalquilo C5-8, cicloalquilo C5-12, cicloalquilo C9-13, cicloalquenilo C5-14 o cicloalquilo C3-14 benzocondensados. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1H-indenilo, indanilo, 9H-fluorenilo, tetrahidronaftalenilo, acenaftenilo, adamantanilo, biciclo[2.2.1]heptenilo y similares. Los radicales cicloalquilo C3-14 pueden estar fijados a una molécula central y sustituidos adicionalmente en cualquier átomo cuando esté permitido por las valencias disponibles.
El término &quot;arilo&quot; se refiere a sistemas de anillo aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, que contienen de 6 a 12 carbonos en el anillo. Los ejemplos incluyen fenilo, bifenilo, naftaleno (denominado también naftalenilo y naftilo), azulenilo, antracenilo y similares. Los radicales arilo pueden estar fijados a una molécula central y estar sustituidos adicionalmente en cualquier átomo cuando esté permitido por las valencias disponibles.
El término &quot;hetero&quot;, cuando se usa como un prefijo para un sistema de anillo, se refiere a la sustitución de al menos un miembro de átomo de carbono en el sistema de anillo con un heteroátomo seleccionado entre N, O, S, S(O), o SO2. Un hetero anillo puede tener 1, 2, 3 o 4 miembros de átomos de carbono reemplazados por un átomo de nitrógeno. Como alternativa, un anillo puede tener 0, 1, 2 o 3 miembros de átomo de nitrógeno y 1 miembro de átomo de oxígeno o azufre. Como alternativa, hasta dos miembros adyacentes del anillo pueden ser heteroátomos, siendo un heteroátomo nitrógeno y el otro heteroátomo se selecciona entre N, S u O.
El término &quot;heterociclilo&quot; se refiere a un radical de sistema de anillo &quot;hetero&quot; monocíclico o policíclico, saturado o parcialmente insaturado, que tiene un anillo de cicloalquilo como la molécula central. Los sistemas de anillo de heterociclilo incluyen 2H-pirrol, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo (denominado también 4,5-dihidro-1H-imidazolilo), imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, tetrazolidinilo, piperidinilo, 1,4dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azetidinilo, azepanilo, hexahidro-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-piridazinilo y similares.
El término &quot;heterociclilo&quot; también incluye un radical sistema de anillo de heterociclilo benzocondensado y similares, tal como indolinilo (denominado también 2,3-dihidro-indolilo), benzo[1,3]dioxolilo (denominado también 1,3benzodioxolilo), 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,2-dihidro-ftalazinilo y similares. Los radicales de heterociclilo pueden estar fijados a una molécula central y sustituidos adicionalmente en cualquier átomo cuando esté permitido por las valencias disponibles.
El término &quot;heteroarilo&quot; se refiere a un radical heterociclilo aromático, monocíclico o policíclico. Los sistemas de anillo de heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1H-imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, 1H-[1,2,3]triazolilo, 2H-[1,2,3]triazolilo, 4H-[1,2,4]triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y similares. Los radicales de heteroarilo pueden estar fijados a una molécula central y sustituidos adicionalmente en cualquier átomo cuando esté permitido por las valencias disponibles.
El término &quot;heteroarilo&quot; también incluye un radical de sistema de anillo heteroarilo benzocondensado y similares, tal como indolizinilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, indazolilo, azaindazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, 4Hquinolizinilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, cinnolinilo, ftalzinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo y similares. Los radicales de heteroarilo benzocondensados pueden estar fijados a una molécula central y sustituidos adicionalmente en cualquier átomo cuando esté permitido por las valencias disponibles.
El término &quot;benzocondensado&quot;, cuando se usa como un prefijo para un sistema de anillo, se refiere a un radical formado por cualquier radical monocíclico condensado con un anillo de benceno; pudiendo estar el radical benzocondensado fijado a una molécula central a través de cualquier anillo del sistema bicíclico.
El término &quot;alcoxicarbonilo C1-8&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -C(O)-O-alquilo C1-8. Los ejemplos incluyen alcoxicarbonilo C1-6.
El término &quot;(alcoxicarbonil C1-8)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C(O)-O-alquilo C1-8. Los ejemplos incluyen (alcoxicarbonil C1-6)amino.
El término &quot;(alcoxi C1-6-alquilcarbonil C1-6)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C(O)-alquil C1-6-O- alquilo C1-6.
El término &quot;(alquil C1-8)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo C1-8. Los ejemplos incluyen (alquil C13)amino.
El término &quot;di(alquil C1-8)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -N(alquil C1-8)2, Los ejemplos incluyen di(alquil C1-3) amino.
El término &quot;alquilcarbonilo C1-8&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -C(O)-alquilo C1-8. Los ejemplos incluyen alquil C1-3 carbonilo.
El término &quot;alquil C1-8 tio&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -S-alquilo C1-8.
El término &quot;(alquilcarbonil C1-8)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C(O)-C1-8alquilo. Los ejemplos incluyen (alquilcarbonil C1-6)amino y (alquilcarbonil C1-3)amino.
El término &quot;(amino-alquilcarbonil C1-8)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C(O)-alquil C1-8-NH2, Los ejemplos incluyen (alquilcarbonil C1-6)amino y (alquilcarbonil C1-3)amino.
El término &quot;[(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C(O)-alquil C1-6NH-alquilo C1-6.
El término &quot;[di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C (O)-alquil C1-6(alquil C1-6)2.
El término &quot;alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C(O)-CH(CN)C(O)-alquilo C1-6. El término &quot;alquilsulfonilo C1-6&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -SO2-alquilo C1-6.
El término &quot;(alquilsulfonil C1-6)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-SO2-alquilo C1-6. El término &quot;(alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-SO2-alquil C1-6-SO2alquilo C1-6.
El término &quot;(alquenilsulfonil C2-6)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-SO2-alquenilo C2-6. El término &quot;amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH2. El término &quot;(alquil C1-6)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo C1-6. Los ejemplos incluyen
alquilamino (C1-4).
El término &quot;di(alquil C1-6)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -N(alquil C1-6)2. Los ejemplos incluyen dialquil(C1-4)amino. El término &quot;aminocarbonilo&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -C(O)-NH2. El término &quot;aminocarboniloxi&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -O-C(O)-NH2.
El término &quot;aminocarbonil-C1-6alcoxi&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquil C1-6-C(O)-NH2. El término &quot;(alquil C1-6)aminocarbonilo&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -C(O)-NH-alquilo C1-6. Los ejemplos incluyen alquil (C1-4)aminocarbonilo.
El término &quot;di(alquil C1-6)aminocarbonilo&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -C(O)-N(alquil C1-6)2. Los ejemplos incluyen dialquil (C1-4)aminocarbonilo.
El término &quot;aminosulfonilo&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -SO2-NH2. El término &quot;(alquil C1-6)aminosulfonilo&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -SO2-NH-alquilo C1-6. Los ejemplos incluyen (alquil C1-4)aminosulfonilo.
El término &quot;di(alquil C1-6)aminosulfonilo&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -SO2-N(alquil C1-6)2. Los ejemplos incluyen di(alquil C1-4)aminosulfonilo.
El término &quot;aminosulfonilamino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-SO2-NH2. El término &quot;(alquil C1-6)aminosulfonilamino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-SO2-NH-alquilo C1-6. Los ejemplos incluyen (alquil C1-4)aminosulfonilamino.
El término &quot;di(alquil C1-6)aminosulfonilamino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-SO2-N(alquil C1-6)2. Los ejemplos incluyen di(alquil C1-4)aminosulfonilamino.
El término &quot;aminosulfoniloxi&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -O-SO2-NH2. El término &quot;(alquil C1-6)aminosulfoniloxi&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -O-SO2-NH-alquilo C1-6. Los ejemplos incluyen (alquil C1-4)aminosulfoniloxi.
El término &quot;di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -O-SO2-N(alquil C1-6)2. Los ejemplos incluyen di(alquil C1-4)aminosulfoniloxi. El término &quot;(bencil)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-CH2-fenilo. El término &quot;[(bencil)(alquil C1-4)]amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -N(alquil C1-4)-CH2-fenilo.
El término &quot;carboxi&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -C(O)OH. El término &quot;carboxi-alcoxi C1-8&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquil C1-8-C(O)OH. Los ejemplos incluyen carboxi-alcoxi C1-6.
El término &quot;aril-alquilo C1-6&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -alquil C1-6-arilo. El término &quot;aril-sulfonilo&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -SO2-arilo. El término &quot;heterocicliloxi&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -O-heterociclilo. El término &quot;heteroaril-sulfonilo&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -SO2-heteroarilo. El término &quot;oxi&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -O-. El término &quot;ureido&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C(O)-NH2; denominado también &quot;aminocarbonilamino." El término &quot;tioureido&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C(S)-HH2. El término &quot;acetamidino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -C(NH)-NH2. El término &quot;guanidino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C(NH)-NH2. El término &quot;halógeno&quot; o &quot;halo&quot; se refiere al grupo cloro, bromo, fluoro o yodo. Los sustituyentes que están sustituidos
con múltiples halógenos están sustituidos de una manera que proporciona compuestos, que son estables. El término &quot;trihalo-alquilo C1-4&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -alquil C1-4 (halo)3, en la que uno o más átomos de halógeno pueden estar sustituidos en el alquilo C1-4 cuando esté permitido por las valencias disponibles.
El término &quot;trihalo-alcoxi C1-4&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquil C1-4 (halo)3, en la que uno o más átomos de halógeno pueden estar sustituidos en el alquilo C1-4 cuando esté permitido por las valencias disponibles.
El término &quot;alcoxi (C1-4) fluorado&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquil C1-4 (fluoro)n, donde n representa uno
o más átomos de halógeno sustituido en el alquilo C1-4 cuando esté permitido por las valencias disponibles.
5 El término &quot;(trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C(O)-alquil C1-4 (halo)3, en la que uno o más átomos de halógeno pueden estar sustituidos en el alquilo C1-4 cuando esté permitido por las valencias disponibles.
El término &quot;hidroxisulfonilo&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -SO2-OH.
El término &quot;(hidroxisulfonil)amino&quot; se refiere a un radical de la fórmula: -NH-SO2-OH.
10 Cuando el término &quot;alquilo&quot; o &quot;arilo&quot; o cualquiera de sus raíces o prefijos aparezca en el nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalquilo, alquilamino) se interpretará como que incluye aquellas limitaciones dadas anteriormente para &quot;alquilo&quot; y &quot;arilo&quot;. Los números indicados de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C6) se referirán, independientemente, al número de átomos de carbono en un resto alquilo o a la parte alquilo de un sustituyente más grande en el que el alquilo aparece como su raíz o prefijo. Para los sustituyentes alquilo y alcoxi el número indicado
15 de átomos de carbono incluye todos los miembro independientes incluidos en el intervalo especificado individualmente y todas las combinaciones de intervalos dentro del intervalo especificado. Por ejemplo, alquilo C1-6 incluiría metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo individualmente, así como sub-combinaciones de los mismos (por ejemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc.).
En general, según las reglas de la nomenclatura convencional usadas a lo largo de esta divulgación, la parte
20 terminal de la cadena lateral indicada se describe en primer lugar, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión.
Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente &quot;fenil-alquil C1-6-amino-carbonil-alquilo C1-6&quot; se refiere a un grupo de la fórmula:
25 Además, cuando se hace referencia a una sustitución en el compuesto de Fórmula (I), la presente invención usa el siguiente sistema de numeración para designar el punto de unión para sustituyentes relativos al átomo de nitrógeno de Fórmula (I):
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula sea
30 independiente de sus definiciones en cualquier otra parte en esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por un experto en la materia para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la técnica, así como los procedimientos expuestos en el presente documento.
El término “sujeto” como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, 35 más preferentemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o ser humano que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro clínico que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
40 Como se usa en el presente documento, el término “composición” tiene por objeto abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se produce como resultado, directamente o indirectamente, a partir de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Como se usa en el presente documento, el término “neoplasia” se refiere a un crecimiento normal de células o tejido que se comprende que incluye crecimientos benignos, es decir, no cancerosos y malignos, es decir, crecimientos cancerosos. El término “neoplásico” se refiere a, o está relacionado con, neoplasia.
Como se usa en el presente documento, se entiende que el término “agente” se refiere a una sustancia que produce
5 un efecto deseado en un tejido, sistema, animal, mamífero (en particular ser humano) u otro sujeto. Por consiguiente, se entiende que el término “agente antineoplásico” se refiere a una sustancia que produce un efecto antineoplásico en un tejido, sistema, animal, mamífero (en particular ser humano) u otro sujeto. Se comprende que un “agente” puede ser un compuesto único o una combinación o composición de dos o más compuestos.
Algunos de los agentes antineoplásicos típicos incluyen agentes alquilantes tales como melfalan, clorambucilo,
10 ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, busulfan, carmustina, lomustina y dacarbazina; antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mercaptopurina y tioguanina; agentes antimitóticos tales como paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina; inhibidores de topoisomerasa I tales como irinotecan, camptotecina y derivados de camptotecina, por ejemplo topotecan; inhibidores de topoisomerasa II tales como doxorrubicina; y complejos de coordinación de platino tales como cisplatino y carboplatino.
15 Un ejemplo 3 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que:
cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-14 o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
estando el alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; o,
20 cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8 o heterocicliloxi, estando el alcoxi C1-8 sustituido con uno de di(alquil C1-8)amino, (bencil)amino o [(bencil)(alquil C1-4)]amino, y estando el heterocicliloxi opcionalmente sustituido en el heterociclilo con alquilo C1-3; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y alquinilo C2-8; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y ciclopropilo;
25 L está ausente o es alquileno C1-4; D es arilo (distinto de naftalen-2-ilo), cicloalquilo C3-14 o heteroarilo, estando el arilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, flúor, cloro y ciano, con la condición de que D sea distinto de 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-etil-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo y 30 2-cloro-4-fluoro-fenilo;
A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 opcionalmente insaturado, a-3, a-4, a-5 opcionalmente insaturado y a-6, en el que, la parte inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 o 4
de la parte de anillo de benceno de Fórmula (I);
en la que a-1 está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes alquilo C1-4;
con la condición de que A sea distinto de cis-(1,2)-ciclohexildiamino; R4 es hidrógeno; L2 está ausente o es -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-, en la que r es 0, 1 o 2; y en la que R5, R6, y R7 son hidrógeno, con la condición de que L2 sea distinto de -CH(R-carboximetil)-;
5 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, y alquilo C1-6, estando el fenilo opcionalmente sustituido con (R200-alquil C1-6)amino, o [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, y
estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxi, hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6
10 alquilcarbonil C1-6)amino, (R200-carbonil)amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino, {[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (alquilsulfonil C1-6) amino, (R200-alquilsulfonil C1-6)amino, (R200-alquenilsulfonil C2-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino, R200-sulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;
15 Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, heteroarilo o heterociclilo;
R200 es arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6,
20 hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, bromo, heteroarilo, aril-alquilo C1-6, aril-sulfonilo y heteroaril-sulfonilo,
estando el heterociclilo opcionalmente sustituido con dos sustituyentes oxo;
B es arilo C6-10, indanilo o un heteoarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-4-ilo y imidazol-1-ilo,
estando B opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el 25 grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, e hidroxi,
con la condición de que cuando B se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10 e indanilo, entonces B está independientemente sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C13 e hidroxi, y
con la condición de que B sea distinto de 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo y 3-(n-propiloxi)-4-metoxi-fenilo;
30 E es hidrógeno, halógeno o -CH=CH-sulfonil-alquilo C1-6;
X e Y son O;
y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El Ejemplo 3a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 55, 56, 57, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el
35 presente documento, están excluidos del Ejemplo 3 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 3b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 3 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 4 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que:
cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-14 o 40 un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
o, cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8,
estando el alcoxi C1-8 sustituido con uno de di(alquil C1-8)amino; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y alquinilo C2-8; R11 es hidrógeno; L está ausente o es alquileno C1-4;
5 D es arilo (distinto de naftalen-2-ilo), cicloalquilo C3-14 o heteroarilo,
estando el arilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3 o flúor, con la condición de que D sea distinto de 4-etil-fenilo; A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 y a-4,
10 en el que, la parte inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la 3 posición en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I):
L2 es -CH(R2)-;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, y alquilo C1-6,
15 estando el fenilo opcionalmente sustituido con (R200-alquil C1-6)amino, o [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, y
estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200-alcoxi C1-6, carboxialcoxi C1-6, (R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquil C1-6-carbonil)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (C1-6alcoxi-alquilcarbonil C16)amino. (R200-carbonil)amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo
20 carbonil) amino, acetamidino, guanidino, {[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (alquilsulfonil C1-6)amino, (R200alquilsulfonil C1-6)amino, (R200-alquenilsulfonil C2-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino, R200sulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es 25 hidrógeno, alquilo C1-6, heteroarilo o heterociclilo;
R200 es arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6; (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, bromo, heteroarilo, aril-alquilo C1-6, aril-sulfonilo y heteroaril-sulfonilo,
30 estando el heterociclilo opcionalmente sustituido con dos sustituyentes oxo;
B es arilo C6-10 o indanilo, cada uno sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-4 e hidroxi, con la condición de que B sea distinto de 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo y 3(n-propiloxi)4-metoxi-fenilo;
E es hidrógeno, halógeno o -CH=CH-sulfonil-alquilo C1-6;
35 X e Y son O;
y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El Ejemplo 4a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 24, 29, 33, 36, 40, 46, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 4 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 4b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 4 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 5 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que:
cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, indanilo, adamantanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
estando el alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor, y estando el indanilo, adamantanilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes alquilo C1-3; o,
10 cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8, pirrolidinil-oxi, o piperidiniloxi, estando el alcoxi C1-8 sustituido con uno de amino, (alquil C1-8)amino, di(alquil C1-8)amino, (bencil)amino o
[(bencil) (alquil C1-4)]amino, y estando el pirrolidinil-oxi y el piperidinil-oxi opcionalmente sustituidos en el pirrolidinilo y el piperidinilo con uno,
15 dos o tres sustituyentes alquilo C1-3; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, y alquinilo C2-8; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y ciclopropilo; L está ausente o es alquileno C1-4; D se selecciona entre fenilo, ciclopentilo, cicloalquenilo C5-14, heterociclilo, furanilo, tienilo o piridinilo,
20 estando el fenilo y furanilo opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquenilo C2-8, alqueniloxi C2-3, hidroxi, alquiltio C1-3, flúor, cloro, ciano, alquilcarbonilo C1-3, (alquilcarbonil C1-3)amino, (alquil C1-3)amino, di(alquil C1-3)amino y cicloalquilo C3-14, estando el cicloalquilo C3-14 opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes alquilo C1-3,
25 con la condición de que D sea distinto de 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-etil-fenilo, 6,6-dimetil
biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il-metilo, ciclohex-3-enilo, 2,6-dicloro-fenilo y 2-cloro-4-fluoro-fenilo; A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 opcionalmente insaturado, a-3, a-4, a-5 opcionalmente insaturado y a-6,
en el que, la parte inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 o 4 30 de la parte de anillo de benceno de Fórmula (I);
en las que a-1, a-2, a-3, a-4 y a-5 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes alquilo C1-4; con la condición de que A sea distinto de cis-(1,2)-ciclohexildiamino; R4 es hidrógeno o alquilo C1-8; L2 está ausente o es -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-, en la que r es 0, 1 o 2; y en la que R5, R6, y R7 son
independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;
con la condición de que L2 sea distinto de -CH(R-carboximetil)-;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un heteroarilo que no está condensado con otro anillo, fenilo y alquilo C1-6,
estando el fenilo opcionalmente sustituido con (R200-alquil C1-6)amino, o [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, y
estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxi, hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200-alcoxi C1-6, R200-oxi, aminocarbonilo, carboxi-alcoxi C1-6, aminocarbonil-alcoxi C1-6, (alquil C1-6)aminocarbonilo, di(alquil C1-6) aminocarbonilo, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (C1-6alcoxi-alquilcarbonil C16)amino, (R200-carbonil)amino, (amino-alquilcarbonil C1-6)amino, [(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil) amino, ureido, tioureido, acetamidino, guanidino, {[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, [(R200-oxicarbonil)(Ra)]amino, [(R200)(Ra)]aminocarboniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-6, (alquilsulfonil C1-6)amino, (R200-alquilsulfonil C16)amino, (R200-alquenilsulfonil C2-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino, R200-sulfoniloxi, aminosulfoniloxi, (alquil C1-6)aminosulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, (alquil C16)aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, [(R200-oxisulfonil)(Ra)]amino, [(R200-sulfonil)(Ra)]amino, [(R200)(Ra)]aminosulfoniloxi o ({[(R200)(Ra)]aminosulfonil}(Rc))amino:
Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, piridinilo, pirimidinilo, cicloalquilo C3-8, piperidinilo o 4,5-dihidro-1H-pirrolilo;
R200 es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trihalo-alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, bromo, arilo, isoxazolilo, fenil-alquilo C1-6, fenil-sulfonilo y tienil-sulfonilo,
estando el tetrahidro-tienil opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes oxo;
B es fenilo, tetralinilo, indanilo o un heteoarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-4ilo, pirazol-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, imidazol-1-ilo, tien-2-ilo, isoquinolinilo, indolilo, quinolinilo y tiazol-5-ilo,
estando B opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C(C1-4) fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), dialquilaminocarbonilo (C1-4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-4), dialquilaminosulfonilo (C1-4), hidroxisulfonilo, aminosulfonilamino, (C1-4)alquilaminosulfonilamino, dialquilaminosulfonilamino (C1-4), aminosulfoniloxi, alquilaminosulfoniloxi (C1-4) y dialquilaminosulfoniloxi (C1-4),
con la condición de que cuando B se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, tetralinilo, indanilo, tien-2ilo, e indolilo, entonces B está independientemente sustituido con dos a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3 e hidroxi,
con la condición de que cuando B es fenilo sustituido en las posiciones 3,4-, 3,5- o 4,5- con un sustituyente alcoxi C1-3 no ramificado en cada posición, entonces el fenilo puede estar adicionalmente opcionalmente sustituido en una posición 3-, 4-, o 5- abierta restante con un sustituyente alcoxi C1-3 o hidroxi adicional, y
con la condición de que B sea distinto de 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo y 3-(n-propiloxi)-4-metoxi-fenilo;
E es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-3, alquil C2-5-RE, o -CH=CH-alquil C0-3-RE;
seleccionándose RE entre el grupo que consiste en carboxi, amino, (alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-6)aminocarbonilo, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, (alquil C1-6)carbonilamino, alcoxicarbonilamino C1-6, aminocarbonilalcoxi (C1-6), ureido, tioureido, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, amino-sulfoniloxi, (alquil C1-6)aminosulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, (alquil C1-6)aminosulfonilamino, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, (R200)(Ra)aminocarbonil(Rc)amino, R200carbonilamino, R200oxicarbonil-(Ra)amino, (R200)(Ra)aminocarboniloxi, R200oxisulfonil-(Ra)amino, R200sulfonil-(Ra)amino, (R200)(Ra)aminosulfoniloxi y (R200)(Ra)aminosulonil-(Rc)amino;
X e Y son independientemente O o S;
y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El Ejemplo 5a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 5 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 5b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 5 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 6 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en el que
cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, indanilo, adamantanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
10 estando el alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con tres sustituyentes flúor; o, cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8, pirrolidinil-oxi, o piperidinil-oxi, estando el alcoxi C1-8 sustituido con uno de di(alquil C1-8)amino, (bencil)amino o [(bencil)(alquil C1-4)]amino, y estando el pirrolidinil-oxi y piperidinil-oxi opcionalmente sustituidos en el pirrolidinilo y piperidinilo con uno, dos o tres
sustituyentes alquilo C1-3;
15 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y alquinilo C2-8; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y ciclopropilo; L está ausente o es alquileno C1-4; D se selecciona entre fenilo, ciclopentilo, furanilo, tienilo, o piridinilo, estando fenilo y furanilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados
20 entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, flúor, cloro y ciano,
con la condición de que D sea distinto de 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-etil-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo y 2cloro-4-fluoro-fenilo; A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 opcionalmente
insaturado, a-3, a-4, a-5 opcionalmente insaturado y a-6, 25 en el que, la parte inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 o 4 en la parte del anillo de benceno de Fórmula (I);
estando a-1 opcionalmente sustituido con dos sustituyentes alquilo C1-4; con la condición de que A sea distinto de cis-(1,2)-ciclohexildiamino;
30 R4 es hidrógeno; L2 está ausente o es -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-, en la que r es 0, 1 o 2; y en la que R5, R6, y R7 son hidrógeno; con la condición de que L2 sea distinto de -CH(R-carboximetil)-; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, y alquilo C1-6,
estando el fenilo opcionalmente sustituido con (R200-alquil C1-6)amino, o [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, y estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxi, hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C16, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquil C1-6carbonil)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6-alquilcarbonil C1-6)amino,
5 (R200-carbonil)amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino, {[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (alquilsulfonil C1-6)amino, (R200-alquilsulfonil C16)amino, (R200-alquenilsulfonil C2-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino, R200-sulfoniloxi, di(alquil C16)amino-sulfoniloxi, aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200sulfonil) (Ra)]amino;
10 Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo o 4,5-dihidro-1H-pirrolilo;
R200 es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
15 independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, (C1-6alquilcarbonil) amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, bromo, isoxazolilo, fenil-alquilo C1-6, fenil-sulfonilo y tienil-sulfonilo,
estando el tetrahidro-tienilo opcionalmente sustituido con dos sustituyentes oxo;
B es fenilo, indanilo o un heteoarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-4-ilo 20 y imidazol-1-ilo,
estando B opcionalmente sustituido con dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno e hidroxi,
con la condición de que cuando B se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, e indanilo, entonces B está independientemente sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3 e
25 hidroxi, y con la condición de que B sea distinto de 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo y 3-(n-propiloxi)-4-metoxi-fenilo; E es hidrógeno, halógeno o -CH=CH-sulfonil-alquilo C1-6; X e Y son O;
y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El Ejemplo 6a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 55, 56, 57, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el
30 presente documento, están excluidos del Ejemplo 6 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 6b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 6 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 7 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, adamantanilo, ciclobutilo, ciclohexilo, o un
35 resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
o, cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8, estando el alcoxi C1-8 sustituido con uno de di(alquil C1-6)amino;
40 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y alquinilo C2-8; R11 es hidrógeno; L está ausente o es alquileno C1-4; D se selecciona entre fenilo, ciclopentilo, furanilo, tienilo, o piridinilo, estando fenilo y furanilo opcionalmente
sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C145 3 y flúor, con la condición de que D sea distinto de 4-etil-fenilo; A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 y a-4, en el que, la
parte inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I);
estando a-1 opcionalmente sustituido con dos sustituyentes alquilo C1-4;
5 L2 es -CH(R2)-;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, y alquilo C1-6,
estando el fenilo opcionalmente sustituido con (R200-alquil C1-6)amino, o [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, y estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, [(R200alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquilcarbonil C1-6)amino,
10 (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6-alquilcarbonil C1-6)amino, (R200-carbonil) amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino, {[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (alquilsulfonil C1-6)amino, (R200-alquilsulfonil C1-6)amino, (R200alquenilsulfonil C2-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino, R200-sulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;
15 Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo o 4,5-dihidro-1H-pirrolilo;
R200 es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente
20 entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, bromo, isoxazolilo, fenilalquilo C1-6, fenil-sulfonilo y tienil-sulfonilo,
estando el tetrahidro-tienilo opcionalmente sustituido con dos sustituyentes oxo;
B es fenilo o indanilo, cada uno sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
25 que consiste en alcoxi C1-4 e hidroxi, con la condición de que B sea distinto de 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo y 3-(npropiloxi)-4-metoxi-fenilo;
E es hidrógeno, halógeno o -CH=CH-sulfonil-alquilo C1-6; X e Y son O;
y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El Ejemplo 7a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 24,
30 29, 33, 36, 40, 46, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 7 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 7b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 7 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 8 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que
35 cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-14 o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
estando el alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; o,
cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8 o heterocicliloxi, en el que el alcoxi C1-8 está sustituido con uno de di(alquil C1-8)amino, (bencil)amino o [(bencil)(alquil C1-4)]amino, y en el que el heterocicliloxi está opcionalmente sustituido en el heterociclilo con alquilo C1-3. El Ejemplo 8a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23,
5 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se han
descrito en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 8 descrito anteriormente en el presente documento. El Ejemplo 8b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 8 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 9 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que
10 cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-14 o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
o, cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8, 15 estando el alcoxi C1-8 sustituido con uno de di(alquil C1-8)amino. El Ejemplo 9a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 9 descrito anteriormente en el presente documento.
20 El Ejemplo 9b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 9 descrito anteriormente en el presente documento. Un ejemplo 10 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, indanilo,
adamantanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
estando el alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor,
estando el indanilo, adamantanilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes alquilo C1-3; o,
cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8, pirrolidinil-oxi, o piperidinil-oxi,
30 en el que el alcoxi C1-8 está sustituido con uno de amino, (alquil C1-8)amino, di(alquil C1-8)amino, (bencil)amino o [(bencil) (alquil C1-4)]amino, y
estando el pirrolidinil-oxi y piperidinil-oxi opcionalmente sustituidos en el pirrolidinilo y piperidinilo con uno, dos o tres sustituyentes alquilo C1-3.
El Ejemplo 10a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23,
35 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 10 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 10b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 10 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 11 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que
cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, adamantanilo, ciclobutilo, ciclohexilo o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
o,
cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8, en el que el alcoxi C1-8 está sustituido con uno de di(alquil C1-8)amino.
El Ejemplo 11a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 11 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 11b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 11 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 12 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que D es arilo (distinto de naftalen-2-ilo), cicloalquilo C3-14 o heteroarilo,
estando el arilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, flúor, cloro y ciano,
con la condición de que D sea distinto de 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-etil-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo y 2cloro-4-fluoro-fenilo.
El Ejemplo 12a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 12 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 12b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 12 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 13 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que D es arilo (distinto de naftalen-2-ilo), cicloalquilo C3-14 o heteroarilo,
estando el arilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3 o flúor, con la condición de que D sea distinto de 4etil-fenilo.
El Ejemplo 13a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 33, 34, 36, 40, 46, 47, 52, 55, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 13 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 13b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 13 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 14 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que D se selecciona entre fenilo, ciclopentilo, cicloalquenilo C5-14, heterociclilo, furanilo, tienilo o piridinilo, estando el fenilo y furanilo opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquenilo C2-8, alqueniloxi C2-3, hidroxi, alquiltio C1-3, flúor, cloro, ciano, alquilcarbonilo C1-3, (alquilcarbonil C1-3)amino, (alquil C1-3)amino, di(alquil C1-3)amino y cicloalquilo C3-14, estando el cicloalquilo C3-14 opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes alquilo C1-3,
con la condición de que D sea distinto de 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-etil-fenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1] hept-2-en-2-il-metilo, ciclohex-3-enilo, 2,6-dicloro-fenilo y 2-cloro-4-fluoro-fenilo.
El Ejemplo 14a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 14 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 14b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 14 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 15 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que D se selecciona entre fenilo, ciclopentilo, furanilo, tienilo, o piridinilo,
5 estando el fenilo y furanilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, flúor, cloro y ciano,
con la condición de que D sea distinto de 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-etil-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo y 2cloro-4-fluoro-fenilo.
El Ejemplo 15a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23,
10 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 15 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 15b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 15 descrito anteriormente en el presente documento.
15 Un ejemplo 16 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que D se selecciona entre fenilo, ciclopentilo, furanilo, tienilo, o piridinilo,
estando el fenilo y furanilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3 y flúor, con la condición de que D sea distinto de 4etil-fenilo.
20 El Ejemplo 16a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 33, 34, 36, 40, 46, 47, 52, 55, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 16 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 16b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 16 descrito anteriormente en el presente documento.
25 Un ejemplo 17 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 opcionalmente insaturado, a-3, a-4, a-5 opcionalmente insaturado y a-6,
en el que, la parte inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 o 4 de la parte de anillo de benceno de Fórmula (I);
estando a-1 opcionalmente sustituido con dos sustituyentes alquilo C1-4, con la condición de que A sea distinto de cis-(1,2)-ciclohexildiamino; y R4 es hidrógeno. El Ejemplo 17a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23,
35 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 17 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 17b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 17 descrito anteriormente en el presente documento.
40 Un ejemplo 18 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 y a-4, en el que, la parte inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I);
El Ejemplo 18a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 18 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 18b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 18 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 19 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en piperazina y 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano fijado, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I).
El Ejemplo 19a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 19 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 19b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 19 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 20 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que A es un birradical piperazina fijado, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I).
El Ejemplo 20a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 20 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 20b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 20 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 21 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que L2 está ausente o es -C (R2)(R5)-(CR6R7)r-, en la que r es 0, 1 o 2, y en la que R5, R6, y R7 son hidrógeno, con la condición de que L2 sea distinto de -CH (R-carboximetil)-.
El Ejemplo 21 a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 21 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 21b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 21 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 22 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que L2 es -CH(R2)-, con la condición de que L2 sea distinto de -CH(R-carboximetil)-.
El Ejemplo 22a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 22 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 22b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 22 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 23 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, y alquilo C1-6,
estando el fenilo opcionalmente sustituido con (R200-alquil C1-6)amino, o [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, y estando el alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con carboxi, hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C16, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquilcarbonil C16)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6-alquilcarbonil C1-6)amino. (R200carbonil)amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino, {[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (alquilsulfonil C1-6)amino, (R200-alquilsulfonil C16)amino, (R200-alquenilsulfonil C2-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino, R200-sulfoniloxi, di(alquil C16)amino-sulfoniloxi, aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200sulfonil) (Ra)]amino.
El Ejemplo 23a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 23 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 23b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 23 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 24 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, heteroarilo o heterociclilo.
Un ejemplo 25 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C610, piridinilo, pirimidinilo, cicloalquilo C3-8, piperidinilo o 4,5-dihidro-1H-pirrolilo.
Un ejemplo 26 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que R200 es arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, bromo, heteroarilo, aril-alquilo C1-6, aril-sulfonilo y heteroaril-sulfonilo, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido con dos sustituyentes oxo.
Un ejemplo 27 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que R200 es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trihalo-alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, bromo, arilo, isoxazolilo, fenil-alquilo C1-6, fenil-sulfonilo y tienil-sulfonilo,
estando el tetrahidro-tienilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes oxo.
Un ejemplo 28 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que B es arilo C6-10, indanilo o un heteoarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-4-ilo y imidazol-1-ilo,
estando B opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, e hidroxi,
con la condición de que cuando B se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10 e indanilo, entonces B está independientemente sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3 e hidroxi, y con la condición de que B sea distinto de 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo y 3-(n-propiloxi)-4-metoxi-fenilo.
El Ejemplo 28a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 55, 56, 57, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 28 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 28b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 28 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 29 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que B es arilo C6-10 o indanilo, cada uno sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-4 e hidroxi, con la condición de que B sea distinto de 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo y 3-(n-propiloxi)-4-metoxi-fenilo.
El Ejemplo 29a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 24, 29, 31, 33, 36, 38, 40, 44, 46, 56, 57, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 29 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 29b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 29 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 30 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que E es hidrógeno, 5 halógeno o -CH=CH-sulfonil-C1-6alquilo.
El Ejemplo 30a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 30 descrito anteriormente en el presente documento.
10 El Ejemplo 30b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 30 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 31 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que
cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-14 o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
o,
cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8, en el que el alcoxi C1-8 está sustituido con uno de di(alquil C1-8)amino; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8; R11 es hidrógeno: L está ausente;
20 D es arilo (distinto de naftalen-2-ilo) o heteroarilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con un sustituyente flúor;
A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en piperazina y 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano fijado, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I); L2 está ausente o-CH(R2)-;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, y alquilo C1-6,
25 estando el fenilo opcionalmente sustituido con (R200-alquil C1-6)amino, o [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, y estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, [(R200alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (C1-6alcoxi-alquilcarbonil C1-6)amino, (R200-carbonil) amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino,
30 guanidino, {[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (alquilsulfonil C1-6)amino, (R200-alquilsulfonil C1-6)amino, (R200alquenilsulfonil C2-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino, R200-sulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, heteroarilo o heterociclilo;
35 R200 es arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-a, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, heteroarilo, aril-alquilo C1-6 y heteroaril-sulfonilo,
estando el heterociclilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes oxo;
40 B es arilo C6-10 o indanilo opcionalmente sustituido con dos sustituyentes alcoxi C1-4, con la condición de que B sea distinto de 3-(n-propiloxi)-4-metoxi-fenilo; E es hidrógeno o halógeno; X e Y son O;
y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El Ejemplo 31 a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 17, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 31 descrito
45 anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 31b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 31 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 32 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, adamantanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
o,
cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8,
en el que el alcoxi C1-8 está sustituido con uno de di(alquil C1-8)amino;
10 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8;
R11 es hidrógeno;
L está ausente;
D es fenilo, furanilo, tienilo o piridinilo,
estando el fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente flúor;
15 A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en piperazina y 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano fijado, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I);
L2 está ausente o es -CH(R2)-;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, y alquilo C1-6,
20 estando el fenilo opcionalmente sustituido con (R200-alquil C1-6)amino, o [(hidroxisulfonil)(Ra))amino, y estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, [(R200alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6-alquilcarbonil C1-6)amino, (R200-carbonil) amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino,
25 guanidino, {[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (alquilsulfonil C1-6)amino, (R200-alquilsulfonil C1-6)amino, (R200alquenilsulfonil C2-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino, R200-sulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, heteroarilo o heterociclilo;
30 R200 es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, isoxazolilo, fenil-alquilo C1-6
35 y tienil-sulfonilo, estando el tetrahidro-tienilo sustituido con dos sustituyentes oxo;
B es fenilo o indanilo opcionalmente sustituido con dos sustituyentes alcoxi C1-4, con la condición de que B sea distinto de 3-(n-propiloxi)-4-metoxi-fenilo;
E es hidrógeno o halógeno;
X e Y son O;
40 y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El Ejemplo 32a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 17, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 32 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 32b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 32 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 33 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que G es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-14 o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
5 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8; R11 es hidrógeno; L está ausente; D es arilo (distinto de naftalen-2-il) o heteroarilo; 10 A es un birradical piperazina fijado, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I); L2 es -CH(R2)-;
R2 es alquilo C1-6,
estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, R200, NRaRb, R200-alcoxi C1-6, [(R200-alquil C1
15 6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6-alquilcarbonil C1-6)amino, (R200carbonil)amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino, (R200-alquilsulfonil C1-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino, di(alquil C16)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200
20 sulfonil)(Ra)]amino;
Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es heteroarilo o heterociclilo;
R200 es arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4,
25 alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, heteroarilo y heteroaril-sulfonilo, estando el heterociclilo sustituido con dos sustituyentes oxo;
B es arilo C6-10 sustituido con dos sustituyentes alcoxi C1-4, con la condición de que B sea distinto de 3-(n-propiloxi)4-metoxi-fenilo;
E es hidrógeno;
30 X e Y son O;
y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El Ejemplo 33a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 33 descrito anteriormente en el presente documento.
35 El Ejemplo 33b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 33 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 34 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que G es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8; R11 es hidrógeno; L está ausente; D es fenilo, furanilo, tienilo o piridinilo;
5 A es un birradical piperazina fijado, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I); L2 es -CH(R2)-;
R2 es alquilo C1-6,
estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, R200, NRaRb, R200-alcoxi C1-6, [(R200-alquil C1
10 6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6-alquilcarbonil C1-6)amino, (R200carbonil)amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino, (R200-alquilsulfonil C1-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino, di(alquil C16)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6) aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200
15 sulfonil)(Ra)]amino;
Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es piridinilo, pirimidinilo o 4,5-dihidro-1H-pirrolilo;
R200 es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, benzoimidazolilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, cada uno
20 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, amino-sulfonilo, cloro, isoxazolilo y tienil-sulfonilo, estando el tetrahidro-tienilo sustituido con dos sustituyentes oxo;
B es fenilo sustituido con dos sustituyentes alcoxi C1-4, con la condición de que B sea distinto de 3-(n-propiloxi)-425 metoxi-fenilo;
E es hidrógeno;
X e Y son O;
y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El Ejemplo 34a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 78, 79, 81, 82, 83, 30 84, y 86, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 34 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 34b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 34 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 35 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que G es hidrógeno, alquilo 35 C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-14 o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8; R11 es hidrógeno; L está ausente;
40 D es arilo (distinto de naftalen-2-il) o heteroarilo; A es un birradical piperazina fijado, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I); L2 es -CH(R2)-;
R2 es alquilo C1-6,
estando el alquilo C1-6 sustituido con NRaRb, R200-alcoxi C1-6, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquilcarbonil C1-6)amino, (C1-6alcoxi-alquilcarbonil C1-6)amino, (R200-carbonil)
5 amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino, (R200-alquilsulfonil C1-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino. aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6) aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es heteroarilo o heterociclilo;
R200 es arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres
10 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aminosulfonilo y cloro,
estando el heterociclilo sustituido con dos sustituyentes oxo;
B es arilo C6-10 sustituido con dos sustituyentes alcoxi C1-4, con la condición de que B sea distinto de 3-(n-propiloxi)4-metoxi-fenilo; E es hidrógeno; X e Y son O;
15 y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El Ejemplo 35a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 35 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 35b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H 20 están excluidos del Ejemplo 35 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 36 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que G es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8;
25 R11 es hidrógeno; L está ausente; D es fenilo, furanilo, tienilo o piridinilo; A es un birradical piperazina fijado, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de
anillo de benceno de Fórmula (I); 30 L2 es -CH(R2)-;
R2 es alquilo C1-6,
estando el alquilo C1-6 sustituido con NRaRb, R200-alcoxi C1-6, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6-alquilcarbonil C1-6)amino, (R200-carbonil) amino, (di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonilamino C1-6, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino,
35 guanidino, (R200-alquilsulfonil C1-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino, aminosulfonilamino, [di(alquil C16)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200-sulfonil)(Ra)]amino; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es pirimidinilo o 4,5-dihidro-1H-pirrolilo;
R200 es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo o pirrolidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, 40 dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aminosulfonilo y cloro,
estando el tetrahidro-tienilo sustituido con dos sustituyentes oxo;
B es fenilo sustituido con dos alcoxi C1-4 sustituyentes, con la condición de que B sea distinto de 3-(n-propiloxi)-4metoxi-fenilo; E es hidrógeno; X e Y son O;
y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El Ejemplo 36a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 78, 79, 81, 82, 83, 84, y 86, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 36 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 36b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 36 descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo 37 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que G es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-14 o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
10 R1 es alquilo C1-8;
R11 es hidrógeno; L está ausente; D es arilo (distinto de naftalen-2-ilo) o heteroarilo; A es un birradical piperazina fijado, con respecto al átomo de
15 nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I); L2 es -CH(R2)-;
R2 es alquilo C1-6 sustituido con (alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6-alquilcarbonil C1-6)amino, (R200-carbonil)amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil)amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200-sulfonil)(Ra)]amino; Ra es hidrógeno;
20 R200 es heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes alquilo C1-4; B es arilo C6-10 sustituido con dos sustituyentes alcoxi C1-4, con la condición de que B sea distinto de 3-(n-propiloxi)4-metoxi-fenilo;
E es hidrógeno; X e Y son O; 25 y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Un ejemplo 38 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que G es alquilo C1-8, ciclobutilo, ciclopentilo o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
R1 es alquilo C1-8;
30 R11 es hidrógeno; L está ausente; D es fenilo o furanilo; A es un birradical piperazina fijado, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de
anillo de benceno de Fórmula (I); 35 L2 es-CH(R2)-; R2 es alquilo C1-6 sustituido con (alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6-alquilcarbonil C1-6)amino, (R200-carbonil)amino,
(alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil)amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra es hidrógeno;
R200 es tienilo, imidazolilo, pirazolilo o tetrahidro-furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes alquilo C1-4;
5 B es fenilo sustituido con dos sustituyentes alcoxi C1-4, con la condición de que B sea distinto de 3-(n-propiloxi)-4metoxi-fenilo; E es hidrógeno; X e Y son O; y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 10 Un ejemplo 39 de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que G es etilo, isopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
R1 es metilo; R11 es hidrógeno;
15 L está ausente; D es fenilo o furanilo; A es piperazina fijada, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de
benceno de Formula (I); L2 es-CH(R2)-; 20 R2 es 3-[(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il-sulfonil)-amino]-prop-1-ilo, 3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]-prop-1ilo, 3-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]-prop-1-ilo, 3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]-prop-1-ilo, 3[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]-prop-1-ilo, 3-{[(1H-pirazol-4-il)-carbonil]-amino}-prop-1-ilo, 3-(tetrahidrofuran-2-il-carbonil-amino)-prop-1-ilo, 3-(etil-carbonil-amino)-prop-1-ilo, 3-[(metoxi-etil-carbonil)-amino]-prop-1-ilo, 3[(metoxi-metil-carbonil)-amino]-prop-1-ilo, 3-[(etoxi-metil-carbonil)-amino]-prop-1-ilo, 3-[(etoxi-etil-carbonil)-amino]
25 prop-1-ilo, 3-(t-butil-carbonil-amino)-prop-1-ilo, 3-[(metil-carbonil-acetonitrilo-carbonil)-amino]-prop1-ilo, 3-(tien-2-ilsulfonil-amino)-prop-1-ilo o 3-(hidroxi-sulfonil-amino)-prop-1-ilo; B es 3,4-dimetoxi-fenilo; E es hidrógeno; X e Y son O;
30 y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Un ejemplo 40 de la presente invención se refiere a compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en (los compuestos marcados con un * no son realizaciones de la invención como se reivindica):
El Ejemplo 40a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 40 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 40b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 40 descrito anteriormente en el presente documento.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención se refieren a &quot;sales farmacéuticamente aceptables&quot; no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con la presente invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácidos que pueden estar formadas, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Adicionalmente, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Por lo tanto, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
Los ácidos y bases representativos que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes: ácidos incluyendo ácido acético, ácido 2,2-dicloroáctico, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido (+)-alcanfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido (+)-(1S)-alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DLláctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácido, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico; y bases incluyendo amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina e hidróxido de cinc.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que pueden convertirse fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los procedimientos de tratamiento de la presente invención, el término &quot;administrar&quot; abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto desvelado específicamente o con un compuesto que puede no haberse desvelado específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en &quot;Design of Prodrugs&quot;, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Formas de Compuesto
El término &quot;forma&quot; significa, en referencia a los compuestos de la presente invención, que los mismos pueden existir, sin limitación, una sal, estereoisómero, tautómero, cristalina, polimorfo, amorfo, solvato, hidrato, éster, forma de profármaco o metabolito. La presente invención abarco la totalidad de dichas formas de compuesto y mezclas de las mismas.
La expresión &quot;forma aislada&quot; significa, en referencia a los compuestos de la presente invención, que los mismos pueden existir en un estado esencialmente puro, tal como, sin limitación, un enantiómero, una mezcla racémica, un isómero geométrico (tal como un estereoisómero cis o trans), una mezcla de isómeros geométricos y similares. La presente invención abarca la totalidad de dichas formas de compuestos y mezclas de las mismas.
Ciertos compuestos de Fórmula (I) pueden existir en diversas formas estereoisoméricas o tautoméricas y mezclas de las mismas. La invención abarca la totalidad de dichos compuestos, incluyendo compuestos activos en la forma de enantiómeros esencialmente puros, mixtures mezclas racémicas y tautómeros.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicamentos, las &quot;sales farmacéuticamente aceptables&quot; de los compuestos de la presente invención se refieren a formas salinas no tóxicas ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácidos farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.
Además, cuando los compuestos de la presente invención portan un resto ácidos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales sólidas y potásicas; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados con, por ejemplo sales de amonio cuaternario. Por lo tanto, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato (o canforsulfonato), carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tartrato, tosilato.
La invención incluye compuestos de diversos isómeros y mezclas de los mismos. El término &quot;isómero&quot; se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en propiedades físicas y/o químicas. Dichas sustancias tiene el mismo número y clase de átomos pero diferente estructura. La diferencia estructural puede ser en constitución (isómeros geométricos) o en una capacidad para girar en el plano de luz de luz polarizada (estereoisómeros).
La expresión &quot;isómero óptico&quot; se refiere a isómeros de constitución idéntica que se diferencian únicamente en la disposición espacial de sus grupos. Los isómeros ópticos giran en el plano de la luz polarizada en diferentes direcciones. La expresión &quot;actividad óptica&quot; se refiere al grado en el que gira un isómero óptico entorno al plano de la luz polarizada.
La expresión &quot;racemato&quot; o &quot;mezcla racémica&quot; se refiere a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, en la que cada una de las especies aisladas gira en el plano de luz polarizada en dirección opuesta de manera que la mezcla es desprovista de actividad óptica.
El término &quot;enantiómero&quot; se refiere a un isómero que tiene una imagen especular no superponible. El término &quot;diastereómero&quot; se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros.
El término &quot;quiral&quot; se refiere a una molécula en la que, en una configuración dada, no puede superponerse sobre su imagen especular. Esto contrasta con moléculas aquirales que puede superponerse sobre sus imágenes especulares.
Se ha considerado que la invención incluya las formas tautoméricas de todos los compuestos de Fórmula I. Además, para realizaciones quirales de la invención, se ha considerado que la invención incluya enantiómeros puros, mezclas racémicas, así como mezclas de enantiómeros que tengan del 0,001% al 99,99% de exceso enantiomérico. Además, algunos de los compuestos representados por la fórmula I pueden ser profármacos, es decir, derivados de un fármaco que poseen capacidad de liberación y valores terapéuticos superiores en comparación con el fármaco activo. Los profármacos se transforman en fármacos activos mediante procesos químicos o enzimáticos in vivo.
Las dos versiones distintas de imagen especular de la molécula quiral también se conocen como levo (levógiro), abreviado L, o dextro (dextrógiro), abreviado D, dependiendo de la manera en la que giren la luz polarizada. Los 5 símbolos &quot;R&quot; y &quot;S&quot; representan la configuración de los grupos en torno a un átomo o átomos carbono estereogénicos.
Un ejemplo de una forma enriquecida enantioméricamente aislada de una mezcla racémica incluye un enantiómero dextrógiro, en el que la mezcla está sustancialmente libre del enantiómero levógiro. En este contexto, sustancialmente libre significa que el isómero levógiro puede, en un intervalo, comprender menos del 25% de la
10 mezcla, menos del 10%, menos del 5%, menos del 2% o menos del 1% de la mezcla de acuerdo con la fórmula:
De forma análoga, un ejemplo de una forma enriquecida enantioméricamente aislada de una mezcla racémica incluye un enantiómero levógiro, en el que la mezcla está sustancialmente libre del isómero dextrógiro. En este contexto, sustancialmente libre significa que el isómero dextrógiro puede, en un intervalo, comprender menos del
15 25% de la mezcla, menos del 10%, menos del 5%, menos del 2% o menos del 1% de la mezcla de acuerdo con la fórmula:
&quot;Isómero geométrico&quot; se refiere a isómeros que se diferencian en la orientación de los átomos sustituyentes en relación a un doble enlace carbono-carbono, a un anillo cicloalquilo o a un sistema bicíclico puenteado. Los átomos
20 sustituyentes (distintos de hidrógeno) en cada lado de un doble enlace carbono-carbono pueden estar en una configuración E o Z. En la configuración &quot;E&quot;, los sustituyentes están en lados opuestos en relación al doble en lace carbono-carbono. En la configuración &quot;Z&quot;, los sustituyentes están orientados en el mismo lado en relación al doble enlace carbono-carbono.
Los átomos sustituyentes (distintos de hidrógeno) acoplados a un sistema de anillos pueden estar en una
25 configuración cis o trans. En la configuración &quot;cis&quot;, los sustituyentes están en el mismo lado en relación al plano del anillo; en la configuración &quot;trans&quot;, los sustituyentes están en lados opuestos en relación al plano del anillo. Los compuestos que tienen una mezcla de especies &quot;cis&quot; y &quot;trans&quot; se designan &quot;cis/trans&quot;.
Los descriptores isoméricos (&quot;R,&quot; &quot;S,&quot; &quot;E&quot; y &quot;Z&quot;) indican configuraciones atómicas en relación a la molécula central y pretenden usarse como se define en la bibliografía.
30 Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica o pueden prepararse enantiómeros individuales tanto por síntesis estereoespecífica como por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros de componente por técnicas convencionales, tales como la formación de pares diastereoméricos por
35 formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-Itartárico seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de amidas o ésteres diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos puede resolverse usando una columna de HPLC quiral.
Además, compuestos de la presente invención pueden tener al menos una forma cristalina, polimorfa o amorfa. La
40 pluralidad de dichas formas se incluye en el alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos puede formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes (por ejemplo, ésteres orgánicos, tales como etanolato y similares). La pluralidad de dichos solvatos también pretende incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede
45 ser necesario y/o deseable proteger grupos reactivos o sensibles en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los que se describen en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene &amp; P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wily &amp; Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos de la técnica.
50 Incluso aunque los compuestos de la presente invención (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables) pueden administrarse solos, se administrarán generalmente en mezcla con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico seleccionado con respecto a la ruta de administración pretendida y a la práctica farmacéutica o veterinaria habitual. Por lo tanto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y veterinarias que comprenden compuestos de Fórmula (I) y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
A modo de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas y veterinarias de la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con cualquier aglutinante o aglutinantes, lubricante o lubricantes, agente o agentes de suspensión, agente o agentes de revestimiento y/o agente o agentes solubilizantes adecuados.
Se pueden administrar comprimidos o cápsulas de los compuestos de forma única o dos o más al mismo tiempo, según sea apropiado. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida.
Como alternativa, los compuestos de la Fórmula general (I) se pueden administrar mediante inhalación o en forma de un supositorio o supositorio vaginal o los mismos se pueden aplicar por vía tópica en forma de una loción, solución, crema, ungüento o polvos de uso de externo. Un medio alternativo de administración transdérmica es mediante el uso de un parche dérmico. Por ejemplo, los mismos se pueden incluir en una crema que consiste en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. Los mismos también se pueden incluir, en una concentración de entre el 1 y el 10% en peso, en un ungüento que consiste en una cera blanca o una base de parafina suave blanca junto con estabilizantes y conservantes según sea necesario.
Para algunas aplicaciones, preferentemente las composiciones se administran por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa o en cápsulas u óvulos en solitario o en mezcla con excipientes o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes saporíferos o colorantes.
Las composiciones (así como los compuestos en solitario) también se pueden inyectar por vía parenteral, por ejemplo por vía intracavernosa, por vía intravenosa, por vía intramuscular o por vía subcutánea. En este caso, las composiciones comprenderán un vehículo o diluyente adecuado.
Para administración parenteral, las composiciones se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o monosacáridos suficientes para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.
Para administración bucal o sublingual las composiciones se pueden administrar en forma de comprimidos o grageas que se pueden formular de una manera convencional.
A modo de ejemplo adicional, las composiciones farmacéuticas y veterinarias que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en el presente documento como el ingrediente activo se pueden preparar mezclando de forma íntima el compuesto o compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas de formación de compuestos convencionales. El vehículo puede tener una diversidad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Por tanto para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceite, alcoholes, agentes saporíferos, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también se pueden revestir con sustancias tales como azúcares o pueden llevar un revestimiento entérico de forma de modular el sitio principal de absorción. Para administración parenteral el vehículo habitualmente consistirá en agua estéril y se pueden añadir otros ingredientes para aumentar la solubilidad o conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados.
De forma provechosa, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria única o la dosis diaria se puede administrar en dosis divididas en dos, tres o cuatro veces al día. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de parches transdérmicos bien conocidos por los expertos en la materia. Para administrarse en forma de un sistema de administración transdérmico, la administración de la dosis, por supuesto, será continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación.
También es evidente para un experto en la materia que la dosis terapéuticamente eficaz de compuestos activos de la invención o una composición farmacéutica de los mismos variará de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, las dosis óptimas que se tienen que administrar se pueden determinar fácilmente y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación y el progreso de la patología. Adicionalmente, los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, incluyendo la edad del sujeto, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosis anteriores son por tanto ilustrativas del caso promedio. Puede haber, por supuesto, casos individuales en los que se requieran intervalos de dosis más elevados o más bajos y los mismos están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriores o por medio de aquellas composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que sea necesario el uso de los compuestos de la invención como analgésicos para un sujeto que los necesita.
La invención también proporciona un envase o kit farmacéutico o veterinario que comprende uno o más recipientes cargados con uno más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas y veterinarias de la invención. Opcionalmente asociados con tales recipientes puede haber un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la preparación, el uso o la venta de productos farmacéuticos o biológicos, aviso que refleja la aprobación por la agencia de la preparación, uso o venta para administración humana.
La presente invención incluye el uso de un compuesto presente en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por Urotensina II.
La presente invención también se refiere a compuestos para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno mediado por Urotensina II. Una realización de la presente invención es un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno que incluye, pero sin limitación, hipertensión vascular, insuficiencia cardíaca, ateroesclerosis, insuficiencia renal, nefrotoxicidad y diarrea causadas por agentes antineoplásicos, post infarto de miocardio, hipertensión/fibrosis pulmonar, diabetes e indicaciones del SNC que incluyen dolor, Alzheimer, convulsiones, depresión, migraña, psicosis, ansiedad, déficit neuromuscular y apoplejía.
El presente procedimiento de uso de los antagonistas del receptor de Urotensina II para reducir diarrea y nefrotoxicidad inducidas por agentes antineoplásicos es aplicable en cualquier situación en la que se estén administrando agentes antineoplásicos (tales como cisplatino, cis-diaminadicloroplatino) para tratar cánceres o tumores. Sin embargo, la mayoría de las veces los antagonistas de UII se usan cuando los tumores o cánceres que se están tratando son aquellos de malignidades sólidas, en particular aquellos de la vejiga, cérvix, pulmón, ovario y testículo tal como tumor testicular; cáncer de la vejiga; tumor ureteral pielonefrítico, cáncer prostático; cáncer ovárico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer esofágico, cáncer cervical; neuroblastoma; cáncer gástrico; cáncer de pulmón de células pequeñas; cáncer óseo; linfoma no de Hodgkin; tumores de cerebro, endometrio, tracto gastrointestinal superior, cabeza y cuello y timo; neuroblastoma; y sarcoma de hueso y tejido blando.
Datos recientes (American Heart Association Scientific Sessions 2005, &quot;SB-611812 in the treatment of heart failure&quot;, por Nicolas Bousette en el Hospital General de Montreal, Canadá) han demostrado que los antagonistas de receptores de Urotensina II pueden ser útiles para mejorar la función cardíaca y para remodelación cardíaca asociada con insuficiencia cardíaca crónica (ICC).
Una cantidad terapéuticamente eficaz para su uso en los presentes compuestos o una composición farmacéutica de los mismos comprende un intervalo de dosis desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 3000 mg, desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 500 mg o desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg de ingrediente activo en un régimen de aproximadamente 1 a 4 veces por día para un ser humano promedio (70 kg); sin embargo, es evidente para un experto en la materia que la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto activo de la invención variará a medida que varían las afecciones que se estén tratando.
Las dosis óptimas de los compuestos de Fórmula (I) que se tienen que administrar para el tratamiento de o prevención de trastornos mediados por Urotensina II se pueden determinar fácilmente por los expertos en la materia y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación y el progreso de la patología. Además, los factores asociados con el paciente particular que se está tratando, incluyendo edad, peso, dieta del paciente y momento de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosis.
Para administración oral, una composición farmacéutica se proporciona preferentemente en la forma de comprimidos que contienen 0,01, 10,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis para el sujeto que se tiene que tratar.
Ejemplo 41 de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o una forma de los mismos como se describen en el presente documento seleccionados entre el grupo que consiste en: (los compuestos marcados con un * no son realizaciones de la invención según se reivindica)
Compuesto Nombre
*
1 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 2 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 3 2-[(S)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 4 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
5 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
6 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
7 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
8 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
9 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-cloro-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
10 4-cloro-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 11 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(5,6-dimetoxi-indan-1-il)-isoindol-1,3-diona,
*
12 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
13 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1-fenil-propil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
14 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1S)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
15 2-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
16 4-[4-(2,6-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
17 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(3-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
18 2-(4-etoxi-3-metoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 19 4-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona, 20 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-indan-1-il-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 21 2-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
22 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-fenetil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona
*
23 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-isoindol-1,3-diona,
*
24 4-[4-(2,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
25 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-isoindol-1,3-diona,
*
26 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
27 4-[4-(ciclopropil-fenil-metil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
28 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
29 4-[4-(2,5-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
30 ácido (S)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-propiónico,
*
31 4-[4-(2-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
32 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[8-(1-fenil-etil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-isoindol-1,3-diona,
*
33 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
34 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
35 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1-fenil-prop-2-inil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
36 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
37 4-(1R,2R)-(2-bencilamino-ciclohexilamino)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
38 2-{4-[2-(3,4-dimetoxi-bencil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrilo,
*
39 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-piridin-4-ilmetil-isoindol-1,3-diona,
*
40 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
41 2-(3-metoxi-4-propoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
42 (3R,5S)-4-(4-bencil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
43 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(2-piridin-4-il-etil)-isoindol-1,3-diona,
*
44 4-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
45 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-(3,5-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
46 4-[4-(3,5-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
47 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(3-imidazol-1-il-propil)-isoindol-1,3-diona,
*
48 4-(2-bencilamino-etilamino)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona, 49 2-[(3,4-dimetoxi-fenil)-fenil-metil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona,
*
50 4-(8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
51 (3R,5S)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[3,5-dimetil-4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
52 4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
53 4-[2-(bencil-metil-amino)-etoxi]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
54 4-(2-bencilamino-etoxi)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona.
*
55 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-isoindol-1,3-diona,
*
56 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(3,4-dimetoxi-bencil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
57 4-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
58 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-isoindol-1,3-diona,
*
59 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-piridin-2-ilmetil-isoindol-1,3-diona,
*
60 4-(4-isobutil-piperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona, 61 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-isoindol-1,3-diona
*
62 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(2-metanosulfonil-vinil)-7-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3
diona, 63 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-dimetilamino-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 64 2-[2-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 65 éster terc-butílico del ácido (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]
1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-carbámico, 66 2-[4-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 67 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)-metanosulfonamida, 68 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido tiofen-2-sulfónico,
69 éster terc-butílico del ácido (5-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]
1,3-dihidro-isoindol-2-il}-pentil)-carbámico, 70 2-[5-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-pentil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 71 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico, 72 éster terc-butílico del ácido (2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}-etil)-carbámico, 73 éster terc-butílico del ácido (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propil)-carbámico, 74 (2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}etil)-amida del ácido tiofen-2-sulfónico, 75 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido tiofen-2-sulfónico,
*
76 4-(1-bencil-piperidin-4-il-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
77 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
78 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona,
*
79 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona,
*
80 4-(4-ciclopentilmetil-piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
81 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-tiofen-2-ilmetil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona,
*
82 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-isobutil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona,
*
83 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona,
*
84 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona,
*
85 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
86 (E)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(2-metil-but-2-enil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
87 4-(4-adamantan-2-il-piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona, 88 éster metílico del ácido 5-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butilsulfamoil)-4-metoxi-tiofen-3-carboxílico, 89 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-metil-2-trifluorometil-furan-3-sulfónico, 90 éster metílico del ácido 5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxe-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-furan-2-carboxílico, 91 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 92 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil)-amida del ácido 4-bencenosulfonil-tiofen-2-sulfónico, 93 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico, 94 éster metílico del ácido 3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-tiofen-2-carboxílico, 95 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil)-amida del ácido 5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfónico, 96 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-bencenosulfonamida, 97 N-[5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, 98 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etilppiperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico, 99 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil) piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil)-amida del ácido 2,5-dimetil-furan-3-sulfónico, 100 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-bromo-tiofen-2-sulfónico, 101 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil}-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 102 N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}etil)-2-piridin-4-il-acetamida, 103 N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-2-piridin-4-il-acetamida, 104 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil)-amida del ácido tiofen-2-carboxílico, 105 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido tiofen-3-sulfónico, 106 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)-amida del ácido piridin-3-sulfónico, 107 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)
butil)-amida del ácido piridin-2-sulfónico, 108 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-sulfónico, 109 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)-amida del ácido quinolin-8-sulfónico, 110 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-C-metanosulfonil-metanosulfonamida, 111 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 2-fenil-etenosulfónico, 112 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico, 113 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico, 114 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 115 N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-[4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)]-N,N-dimetil-sulfamida, 116 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3-sulfónico, 117 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil}-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-C-fenil-metanosulfonamida, 118 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 119 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (S)-tiofen-2-sulfónico, 120 1-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-3-tiofen-2-il-urea, 121 1-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-3-tiofen-2-il-urea, 122 N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)]-sulfamida, 123 2-[1,2-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 124 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)-amida del ácido (R)-2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico, 125 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil)-1H-pirazol-4-sulfónico, 126 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-tiofen-2-sulfónico, 127 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico, 128 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 129 ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il)-butil)-sulfámico, 130 (R)-N-[5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida. 131 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2,5-dimetil-tiofen-3-sulfónico, 132 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 133 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1I6-tiofen-3-sulfónico, 134 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-etil-1H-pirazol-4-sulfónico, 135 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-sulfónico (, 136 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico, 137 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil}-amida del ácido (R)-5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico, 138 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-sulfónico, 139 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico; 140 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 141 (R)-N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol2-il}-butil)]-sulfamida,
142 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(piridin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol1,3-diona, 143 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-dimetilamino-acetamida, 144 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, 145 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pirimidin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]isoindol-1,3-diona, 146 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-guanidina, 147 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico, 148 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil}-amida del ácido (R)-1-metil-5-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico, 149 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-acetil-pirrolidin-2-carboxílico, 150 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-piridin-2-carboxílico, 151 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il)-butil)-nicotinamida, 152 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico, 153 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxílic, 154 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-isonicotinamida, 155 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico, 156 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2-metil-tiazol-4-carboxílico, 157 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil)-amida del ácido (R)-5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico, 158 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3-metil-isoxazol-4-carboxílico, 159 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)‘(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-3-carboxílico, 160 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-piridazin-4-carboxílico, 161 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico, 162 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-4,5-dimetil-furan-2-carboxílico, 163 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tiazol-4-carboxílico, 164 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, 165 (R)-2-[4-(4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilamino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin1-il]-isoindol-1,3-diona, 166 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il)-butil)-acetamidina, 167 [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 168 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 169 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 170 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 171 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil)amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 172 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il}-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 173 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-3-carboxílico, 174 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-isobutiramida,
175 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-metoxi-acetamida. 176 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-butiramida, 177 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-metoxi-propionamida, 178 del ácido (R)-ciclobutanocarboxílico (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il} butil)-amida, 179 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-ciclopentanocarboxílico, 180 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-propionamida, 181 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-metil-butiramida, 182 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-etoxi-acetamida, 183 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, 184 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico, 185 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il)-butil)-2,2-dimetil-propionamida, 186 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-furan-3-carboxílico, 187 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-isoxazol-5-carboxílico, 188 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, 189 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-etoxi-propionamida, 190 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1H-pirazol-4-carboxílico, 191 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (S)-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico, 192 [4-[4-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico. 193 [4-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil)amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 194 [4-[4-(4-alil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 195 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 196 [4-[4-(4-ciclohexil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 197 éster terc-butílico del ácido (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3dihidro-isoindol-2-il]-butil}-carbámico, 198 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 199 (R)-2-ciano-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-3-oxo-butiramida, 200 (R)-N-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}
isobutiramida, 201 (R)-2-[4-benciloxi-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 202 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del
ácido (R)-ciclobutanocarboxílico, 203 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 204 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 205 (R)-N-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}
isobutiramida, 206 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 207 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-etoxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 208 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil éster del
ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 209 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil éster del
ácido (R)-dimetil-sulfámico, 210 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-isobutoxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 211 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
propil)-amida del ácido (R)-2-metil-tiazol-4-carboxílico, 212 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2,2,2-trifluoro-acetamida, 213 (R)-2-terc-butoxi-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3
dihidro-isoindol-2-il}-butil)-acetamida, 214 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(tiofen-2-ilmetoxi)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 215 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-pheny)-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)
butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico, 216 éster bencílico del ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-carbámico, 217 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, 218 ácido (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butoxi}acético, 219 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 220 ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-propil)-sulfámico, 221 (R)-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-propil)-isonicotinamida, 222 (R)-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-propil)-C-fenil-metanosulfonamida, 223 del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-amida, 224 {4-(3,4-dimetoxi-fenil}-4-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico,
*
225 2-(2-bromo-4,5-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
226 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-5-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 227 (R)-2-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3diona, 228 ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-metil-sulfámico, 229 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del
ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 230 2-[(3-bencilamino-fenil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 231 ácido (3-{(3,4-dimetoxi-fenil)-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metil}-fenil)
sulfámico, 232 2-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 233 ácido 4-{2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-etil}
piperidina-1-sulfónico, 234 2-{1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[1-(tiofen-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-etil}-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol
1,3-diona, 235 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-imidazol-1-il-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 236 (R)-2-[4-(bencil-metil-amino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, y 237 (R)-2-[4-benzoimidazol-1-il-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona.
El Ejemplo 41a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 41 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 41b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 41 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 42 de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o una forma de los mismos como se describe en el presente documento, seleccionados entre el grupo que consiste en
(los compuestos marcados con un * no son realizaciones de la invención como se reivindica).
Compuesto Nombre
*
1 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 2 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 3 2-[(S)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 4 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
5 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
6 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
7 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona, 8 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
9 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-cloro-2-(3,4-dimetoxi bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
10 4-cloro-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 11 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(5,6-dimetoxi-indan-1-il)-isoindol-1,3-diona,
*
12 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
13 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-14-(l-fenil-propil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
14 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1S)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
15 2-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
16 4-[4-(2,6-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
62 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(2-metanosulfonil-vinil)-7-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol
1,3-diona, 63 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-dimetilamino-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 64 2-[2-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 65 éster terc-butílico del ácido (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]
1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-carbámico, 66 2-[4-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 67 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)-metanosulfonamida, 68 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido tiofen-2-sulfónico, 70 2-[5-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-pentil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
76 4-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
77 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
78 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona,
*
83 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona,
*
86 (E)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(2-metil-but-2-enil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
87 4-(4-adamantan-2-il-piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona, 88 éster metílico del ácido 5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metoxi-tiofen-3-carboxílico, 89 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-metil-2-trifluorometil-furan-3-sulfónico, 90 éster metílico del ácido 5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-furan-2-carboxílico, 91 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 92 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 4-bencenosulfonil-tiofen-2-sulfónico, 93 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico, 94 éster metílico del ácido 3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-tiofen-2-carboxílico, 95 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfónico, 96 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-bencenosulfonamida, 97 N-[5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, 98 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico, 99 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 2,5-dimetil-furan-3-sulfónico, 100 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-bromo-tiofen-2-sulfónico, 101 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
102 N-(2-{3,4-dimetoxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}etil)-2-piridin-4-il-acetamida,
103 N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-2-piridin-4-il-acetamida, 104 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido tiofen-2-carboxílico, 105 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido tiofen-3-sulfónico, 106 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido piridin-3-sulfónico, 107 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido piridin-2-sulfónico, 108 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-sulfónico, 109 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido quinolin-8-sulfónico, 110 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-C-metanosulfonil-metanosulfonamida, 111 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 2-fenil-etenosulfónico, 112 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico, 114 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 115 N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)]-N,N-dimetil-sulfamida, 117 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-C-fenil-metanosulfonamida, 118 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 119 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (S)-tiofen-2-sulfónico, 120 1-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-3-tiofen-2-il-urea, 121 1-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil} piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-3-tiofen-2-il-urea, 122 N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)]-sulfamida, 123 2-[1,2-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 124 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)-amida del ácido (R)-2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico, 125 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 126 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-tiofen-2-sulfónico, 127 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico, 128 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 129 ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-sulfámico, 130 (R)-N-[5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, 131 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2,5-dimetil-tiofen-3-sulfónico, 132 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 133 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1I6-tiofen-3-sulfónico, 134 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-etil-1H-pirazol-4-sulfónico, 135 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-sulfónico, 136 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico, 138 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-{1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-sulfónico, 139 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico, 140 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 141 (R)-N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol2-il}-butil)]-sulfamida, 142 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(piridin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol1,3-diona, 143 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-dimetilamino-acetamida, 144 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico. 145 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pirimdin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]isoindol-1,3-diona, 146 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-guanidina, 147 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico, 148 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-5-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico, 149 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-acetil-pirrolidin-2-carboxílico, 150 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-piridin-2-carboxílico, 151 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-nicotinamida, 152 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico, 153 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico, 154 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-isonicotinamida, 155 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico, 156 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2-metil-tiazol-4-carboxílico, 157 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil}-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico, 158 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3-metil-isoxazol-4-carboxílico, 159 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-3-carboxílico, 160 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-piridazin-4-carboxílico, 161 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico, 162 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-4,5-dimetil-furan-2-carboxílico, 163 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tiazol-4-carboxílico, 164 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, 165 (R)-2-[4-(4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilamino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin1-il]-isoindol-1,3-diona, 166 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-acetamidina, 167 [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 168 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 169 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 170 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 171 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 172 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}
amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 173 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-3-carboxílico, 174 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-isobutiramida, 175 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-metoxi-acetamida, 176 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-butiramida, 177 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-metoxi-propionamida, 178 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-ciclobutanocarboxílico, 179 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-ciclopentanocarboxílico, 180 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-propionamida, 181 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-metil-butiramida, 182 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-etoxi-acetamida, 183 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, 184 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico, 185 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2,2-dimetil-propionamida, 186 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-furan-3-carboxílico, 187 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-isoxazol-5-carboxílico, 188 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, 189 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-etoxi-propionamida, 190 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1H-pirazol-4-carboxílico, 191 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (S)-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico, 192 [4-[4-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 193 [4-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 194 [4-[4-(4-alil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 196 [4-[4-(4-ciclohexil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 197 éster terc-butílico del ácido (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3dihidro-isoindol-2-il]-butil}-carbámico, 198 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 199 (R)-2-ciano-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro
isoindol-2-il}-butil)-3-oxo-butiramida, 201 (R)-2-[4-benciloxi-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 202 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del
ácido (R)-ciclobutanocarboxílico, 203 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 204 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del
ácido (R)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 206 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 207 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-etoxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 208 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil éster del
ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 209 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil éster del ácido (R)-dimetil-sulfámico,
211 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-2-metil-tiazol-4-carboxílico, 212 (R)-N-(4-(3,4-d)metoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-pheny)-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-2,2,2-trifluoro-acetamida, 213 (R)-2-terc-butoxi-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3dihidro-isoindol-2-il}-butil)-acetamida, 215 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico, 216 éster bencílico del ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-carbámico, 217 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, 218 ácido (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butoxi}acético, 219 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 220 ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-propil)-sulfámico, 221 (R)-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-propil)-isonicotinamida, 222 (R)-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-propil)-C-fenil-metanosulfonamida, 223 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 224 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 227 (R)-2-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3diona, 228 ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-metil-sulfámico, 229 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del
ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 230 2-[(3-bencilamino-fenil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 231 ácido (3-{(3,4-dimetoxi-fenil)-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metil}-fenil)
sulfámico, 232 2-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 233 ácido 4-{2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-etil}
piperidina-1-sulfónico, 234 2-{1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[1-(tiofen-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-etil}-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol
1,3-diona, 235 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-imidazol-1-il-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 236 (R)-2-[4-(bencil-metil-amino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, y
237 (R)-2-[4-benzoimidazol-1-il-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona.
El Ejemplo 42a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 16, 77, 78, 83, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 42 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 42b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 42 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 43 de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o una forma de los mismos como se describe en el presente documento, seleccionados entre el grupo que consiste en
(los compuestos marcados con un * no son realizaciones de la invención como se reivindica)
Compuesto Nombre
*
1 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 2 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 3 2-[(S)-1-(3,4-dimetoxi-phénil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 4 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
5 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
6 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
7 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona, 8 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
9 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-cloro-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona,
*
10 4-cloro-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 11 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(5,6-dimetoxi-indan-1-il)-isoindol-1,3-diona,
*
12 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
13 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1-fenil-propil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
14 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1S)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 63 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-dimetilamino-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 64 2-[2-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazln-1-il]-isoindol-1,3-diona, 65 éster terc-butílico del ácido (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]
1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-carbámico, 66 2-[4-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-[4(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 67 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)-metanosulfonamida, 68 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido tiofen-2-sulfónico, 70 2-[5-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-pentil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
78 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona,
*
83 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona,
*
86 (E)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(2-metil-but-2-enil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
*
87 4-(4-adamantan-2-il-piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona, 88 éster metílico del ácido 5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metoxi-tiofen-3-carboxílico, 90 éster metílico del ácido 5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-furan-2-carboxílico, 91 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 93 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico, 94 éster metílico del ácido 3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butilsulfamoil)-tiofen-2-carboxílico, 95 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfónico, 96 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-bencenosulfonamida, 97 N-[5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, 98 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico, 99 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 2,5-dimetil-furan-3-sulfónico, 101 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 102 N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}etil)-2-piridin-4-il-acetamida, 103 N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-2-piridin-4-il-acetamida, 104 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido tiofen-2-carboxílico, 105 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido tiofen-3-sulfónico, 106 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido piridin-3-sulfónico, 107 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido piridin-2-sulfónico, 108 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-sulfónico, 109 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido quinolin-8-sulfónico, 110 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-C-metanosulfonil-metanosulfonamida, 111 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 2-fenil-etenosulfónico, 112 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico,
114 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico,
115 N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)]-N,N-dimetil-sulfamida, 117 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-C-fenil-metanosulfonamida, 118 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 119 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (S)-tiofen-2-sulfónico, 120 1-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-3-tiofen-2-il-urea, 121 1-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-3-tiofen-2-il-urea, 122 N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)]-sulfamida, 123 2-[1,2-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 124 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)-amida del ácido (R)-2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico, 125 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 126 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-tiofen-2-sulfónico, 127 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico, 128 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 129 ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-sulfámico, 130 (R)-N-[5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, 131 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2,5-dimetil-tiofen-3-sulfónico, 132 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-pipereizin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 133 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1I6-tiofen-3-sulfónico, 134 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-etil-1H-pirazol-4-sulfónico, 135 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-sulfónico, 136 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico, 138 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-sulfónico, 139 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico, 140 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 141 (R)-N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol2-il}-butil)]-sulfamida, 142 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(piridin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol1,3-diona, 143 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-dimetilamino-acetamida, 144 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, 145 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pirimidin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]isoindol-1,3-diona, 146 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-guanidina, 147 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico, 148 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-5-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico, 149 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-acetil-pirrolidin-2-carboxílico, 150 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)-amida del ácido (R)-piridin-2-carboxílico, 151 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-nicotinamida, 152 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico, 153 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico, 154 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-isonicotinamida, 155 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil) piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico, 156 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2-metil-tiazol-4-carboxílico, 157 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico, 158 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3-metil-isoxazol-4-carboxílico, 159 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-3-carboxílico, 160 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-piridazin-4-carboxílico, 161 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico, 162 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-4,5-dimetil-furan-2-carboxílico, 163 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tiazol-4-carboxílico, 164 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, 165 (R)-2-[4-(4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilamino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin1-il]-isoindol-1,3-diona, 166 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-acetamidina, 167 [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 168 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 169 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 170 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 171 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 172 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 173 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil) piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-3-carboxílico, 174 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-isobutiramida, 175 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-metoxi-acetamida, 176 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-butiramida, 177 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)-3-metoxi-propionamida, 178 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-ciclobutanocarboxílico, 179 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-ciclopentanocarboxílico, 180 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-propionamida, 181 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-metil-butiramida, 182 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-etoxi-acetamida, 183 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)-amida del ácido (R)-5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, 184 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-{1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico, 185 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2,2-dimetil-propionamida, 186 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-furan-3-carboxílico, 187 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-isoxazol-5-carboxílico, 188 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)amida del ácido (R)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, 189 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-etoxi-propionamida. 190 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1H-pirazol-4-carboxílico, 191 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)-amida del ácido (S)-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico, 192 [4-[4-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 193 [4-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 194 [4-[4-(4-alil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 196 [4-[4-(4-ciclohexil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 197 éster terc-butílico del ácido (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3dihidro-isoindol-2-il]-butil}-carbámico, 198 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 199 (R)-2-ciano-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro
isoindol-2-il}-butil)-3-oxo-butiramida, 201 (R)-2-[4-benciloxi-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 202 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del
ácido (R)-ciclobutanocarboxílico, 203 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 204 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del
ácido (R)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 206 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 207 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-etoxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 208 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil éster del
ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 209 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil éster del ácido (R)-dimetil-sulfámico, 211 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-2-metil-tiazol-4-carboxílico, 212 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)-2,2,2-trifluoro-acetamida, 213 (R)-2-terc-butoxi-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)piperazin-1-il]-1,3dihidro-isoindol-2-il}butil)acetamida, 215 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico, 216 éster bencílico del ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-carbámico, 217 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, 218 ácido (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butoxi}acético, 219 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 220 ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-propil)-sulfámico, 221 (R)-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-propil)isonicotinamida, 222 (R)-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}propil)-C-fenil-metanosulfonamida,
223 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 224 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 227 (R)-2-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3diona, 228 ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-metil-sulfámico, 229 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-{2-dimetilamino-etoxi}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del
ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 230 2-[(3-bencilamino-fenil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 231 ácido (3-{(3,4-dimetoxi-fenil)-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metil}-fenil)
sulfámico, 232 2-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 233 ácido 4-{2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-etil}
piperidina-1-sulfónico, 234 2-{1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[1-(tiofen-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-etil}-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol
1,3-diona, 235 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-imidazol-1-il-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 236 (R)-2-[4-(bencil-metil-amino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, y 237 (R)-2-[4-benzoimidazol-1-il-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona.
El Ejemplo 43a de la presente invención se refiere a una realización en la que los Compuestos 5, 12, 78, 83, 86 y 87, como se describen en el presente documento, están excluidos del Ejemplo 43 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 43b de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo43 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 44 de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o una forma de los mismos como se describe en el presente documento, seleccionados entre el grupo que consiste en
(los compuestos marcados con un * no son realizaciones de la invención como se reivindica):
Compuesto Nombre
* 1 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 2 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 68 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)-amida del ácido tiofen-2-sulfónico, 91 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 94 éster metílico del ácido 3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-tiofen-2-carboxílico, 95 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfónico, 96 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-bencenosulfonamida, 97 N-[5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, 98 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico, 101 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 102 N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}etil)-2-piridin-4-il-acetamida, 103 N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-2-piridin-4-il-acetamida, 104 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido tiofen-2-carboxílico, 105 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido tiofen-3-sulfónico, 106 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido piridin-3-sulfónico, 107 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido piridin-2-sulfónico, 108 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
butil)-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-sulfónico, 109 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido quinolin-8-sulfónico, 110 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-C-metanosulfonil-metanosulfonamida, 112 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico, 114 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 115 N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)]-N,N-dimetil-sulfamida, 117 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-C-fenil-metanosulfonamida, 118 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 119 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (S)-tiofen-2-sulfónico, 122 N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)]-sulfamida, 124 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico, 125 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 126 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-tiofen-2-sulfónico, 127 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico, 128 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 129 ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-sulfámico, 130 (R)-N-[5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, 132 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 133 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1I6-tiofen-3-sulfónico, 134 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)amida del ácido (R)-1-etil-1H-pirazol-4-sulfónico, 135 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-sulfónico, 136 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico, 138 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-sulfónico, 139 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-1-fenil-etil) piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico, 140 (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 141 (R)-N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol2-il}-butil)]-sulfamida, 142 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(piridin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol1,3-diona, 143 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-dimetilamino-acetamida, 144 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, 145 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pirimidin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]isoindol-1,3-diona, 146 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)guanidina, 147 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico, 148 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-5-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico, 149 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2
il}butil)-amida del ácido (R)-1-acetil-pirrolidin-2-carboxílico, 150 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-piridin-2-carboxílico, 151 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-nicotinamida, 152 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico, 153 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico, 154 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-isonicotinamida, 155 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico, 156 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)amida del ácido (R)-2-metil-tiazol-4-carboxílico, 157 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico, 158 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3-metil-isoxazol-4-carboxílico, 159 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-3-carboxílico, 160 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-piridazin-4-carboxílico, 161 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)amida del ácido (R)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico, 162 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-4,5-dimetil-furan-2-carboxílico, 163 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tiazol-4-carboxílico, 164 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, 165 (R)-2-[4-(4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilamino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)piperazin1-il]-isoindol-1,3-diona, 166 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-acetamidina, 167 [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 168 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 169 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 170 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 171 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 172 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 173 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-3-carboxílico, 174 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-isobutiramida, 175 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-metoxi-acetamida, 176 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-butiramida, 177 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-metoxi-propionamida. 178 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-ciclobutanocarboxílico, 179 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-ciclopentanocarboxílico, 180 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-propionamida, 181 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-metil-butiramida, 182 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2
il}-butil)-2-etoxi-acetamida, 183 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)-amida del ácido (R)-5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, 184 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico, 185 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2,2-dimetil-propionamida, 186 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-furan-3-carboxílico, 187 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-isoxazol-5-carboxílico, 188 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, 189 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-etoxi-propionamida, 190 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1H-pirazol-4-carboxílico, 191 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (S)-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico, 192 [4-[4-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 193 [4-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 194 [4-[4-(4-alil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 196 [4-[4-(4-ciclohexil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 197 éster terc-butílico del ácido (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3dihidro-isoindol-2-il]-butil}-carbámico, 198 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 199 (R)-2-ciano-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro
isoindol-2-il}-butil)-3-oxo-butiramida, 201 (R)-2-[4-benciloxi-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona 203 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del
ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 204 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del
ácido (R)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 206 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 209 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil éster del
ácido (R)-dimetil-sulfámico, 211 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-2-metil-tiazol-4-carboxílico, 212 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2,2,2-trifluoro-acetamida, 213 (R)-2-terc-butoxi-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3dihidro-isoindol-2-il}-butil)-acetamida, 215 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico, 216 éster bencílico del ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-carbámico, 217 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, 219 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 220 ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-propil)-sulfámico, 221 (R)-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-propil)-isonicotinamida, 222 (R)-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-propil)-C-fenil-metanosulfonamida, 223 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 228 ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-metil-sulfámico, 233 ácido 4-{2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-etil}
piperidina-1-sulfónico, 234 2-{1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[1-(tiofen-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-etil}-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol
1,3-diona, 235 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-imidazol-1-il-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 236 (R)-2-[4-(bencil-metil-amino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, y 237 (R)-2-[4-benzoimidazol-1-il-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona.
El Ejemplo 44a de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo44 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 45 de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o una forma de los mismos como se describe en el presente documento, seleccionados entre el grupo que consiste en
(los compuestos marcados con un * no son realizaciones de la invención reivindicadas):
* 1 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 91 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 94 éster metílico del ácido 3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-tiofen-2-carboxílico, 98 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico, 101 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 102 N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}etil)-2-piridin-4-il-acetamida, 103 N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-2-piridin-4-il-acetamida, 106 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido piridin-3-sulfónico, 107 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido piridin-2-sulfónico, 108 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-sulfónico, 109 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido quinolin-8-sulfónico, 110 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-C-metanosulfonil-metanosulfonamida, 112 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico, 114 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 115 N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)]-N,N-dimetil-sulfamida, 117 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-C-fenil-metanosulfonamida, 118 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 122 N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-{1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)]-sulfamida, 124 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico, 125 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 127 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico, 128 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 129 ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-sulfámico, 132 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 133 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1I6-tiofen-3-sulfónico,
134 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-etil-1H-pirazol-4-sulfónico,
136 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico, 138 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-sulfónico, 139 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil}-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico, 140 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 141 (R)-N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol2-il}-butil)]-sulfamida, 143 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-dimetilamino-acetamida, 144 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, 145 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pirimidin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]isoindol-1,3-diona, 146 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-guanidina, 147 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico, 148 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-5-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico, 149 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-acetil-pirrolidin-2-carboxílico, 150 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-piridin-2-carboxílico, 151 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil}-nicotinamida, 152 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil)-amida del ácido (R)-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico, 153 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico, 154 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-isonicotinamida, 155 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico, 156 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-{1-fenil-etil)-piperazln-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2-metil-tiazol-4-carboxílico, 157 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico, 158 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3-metil-isaxazol-4-carboxílico, 159 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-3-carboxílico, 160 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-piridazin-4-carboxílico, 161 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico, 162 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-4,5-dimetil-furan-2-carboxílico, 163 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tiazol-4-carboxílico, 164 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, 165 (R)-2-[4-(4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilamino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin1-il]-isoindol-1,3-diona, 166 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-acetamidina, 167 [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 168 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 169 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 170 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico,
171 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 172 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 173 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-3-carboxílico, 174 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-isobutiramida, 175 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-metoxi-acetamida, 176 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-butiramida, 177 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-metoxi-propionamida, 178 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-ciclobutanocarboxílico, 179 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-ciclopentanocarboxílico, 180 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-propionamida, 181 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1- fenil-etil)-piperazin-1I-il]-1,3-dihidro-isoindol2-il}-butil)-3-metil-butiramida, 182 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-etoxi-acetamida, 183 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil)-amida del ácido (R)-5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, 184 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico, 185 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2,2-dimetil-propionamida, 186 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-furan-3-carboxílico, 187 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-isoxazol-5-carboxílico, 188 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, 189 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-etoxi-propionamida, 190 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butilramida del ácido (R)-1H-pirazol-4-carboxílico, 191 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (S)-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico, 192 [4-[4-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 193 [4-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butilamida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 194 [4-[4-(4-alil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 196 [4-[4-(4-ciclohexil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 198 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 199 (R)-2-ciano-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro
isoindol-2-il}-butil)-3-oxo-butiramida, 201 (R)-2-[4-benciloxi-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 204 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del
ácido (R)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 211 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-2-metil-tiazol-4-carboxílico, 212 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2,2,2-trifluoro-acetamida, 213 (R)-2-terc-butoxi-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3dihidro-isoindol-2-il}-butil)-acetamida, 215 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico, 217 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
propil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, 219 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, 220 ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-propil)-sulfámico, 221 (R)-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-propil)-isonicotinamida, 222 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-propil)-C-fenil-metanosulfonamida, 223 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 228 ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-metil-sulfámico, y 236 (R)-2-[4-(bencil-metil-amino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona.
El Ejemplo 45a de la presente invención se refiere a una realización en la que los compuestos en los que R2 es H están excluidos del Ejemplo 45 descrito anteriormente en el presente documento.
El Ejemplo 46 de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o una forma de los mismos como se describen en el presente documento, seleccionados entre el grupo que consiste en:
Compuesto Nombre
127 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil)-amida del ácido (R)-2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico, 128 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 129 ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-sulfámico, 132 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil}-amida del ácido (R)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, 136 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil}-amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico, 155 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico, 168 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 170 {4-(3-,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 175 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-metoxi-acetamida, 177 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-metoxi-propionamida, 180 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-propionamida, 182 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2-etoxi-acetamida, 185 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil}-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-2,2-dimetil-propionamida, 189 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-3-etoxi-propionamida, 190 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (R)-1H-pirazol-4-carboxílico, 192 [4-[4-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 193 [4-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 198 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 199 (R)-2-ciano-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-3-oxo-butiramida, y 204 {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico.
Procedimientos Sintéticos Generales
Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos
sintéticos generales que de describen posteriormente y se ilustran en los esquemas que les siguen. Puesto que los esquemas son una ilustración, la invención no debe interpretarse que queda limitada a las condiciones y reacciones químicas expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas entra dentro de la habilidad de los expertos en la materia.
Las abreviaturas usadas en la actual memoria descriptiva, particularmente los Esquemas y Ejemplos, son como se indican a continuación:
Abreviatura Significado
Bn o Bzl bencilo Boc terc-butoxicarbonilo Bop-Cl cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico Reactivo BOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio BSA Albúmina de suero bovino CBZ Benciloxicarbonilo DBC Cloruro de 2,6-diclorobenzoílo DCM Diclorometano DEAD Azodicarboxilato de dietilo DIC Cloruro clorhidrato de 2-dimetilaminoisopropilo DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DIPEA Diisopropiletilamina dppf 1,1’-bis(Fenilfosfino)ferroceno EDC etil-dimetilaminopropil-carbodiimida EDTA Ácido etilendiaminatetraacético Et3N trietilamina EDAC Clorhidrato de N-etil-N’-dimetilaminopropilcarbodiimida Et2O Éter dietílico EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol h Hora HBTU Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio HOBt Hidrato de hidroxibenzotriazol HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio HPLC Cromatografía líquida de alta presión HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etanosulfónico KOAc Acetato potásico LAH Hidruro de litio y aluminio Me Metilo MEON Metanol min Minutos Me Metilo MeCN Acetonitrilo MPK Miligramos por kilogramo NH4OAc Acetato amónico NMM N-metil-morfolina NE No ensayado PBS solución de tampón fosfato Pd(OH)2/C Hidróxido de paladio sobre carbono Ph Fenilo (o-tolil)3P tri-o-tolilfosfina Pd/C paladio sobre carbono activado Pd(dppf)2Cl)2-CH2Cl2 dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (ii)·diclorometano Pd2(dba)3-CHCl3 Aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)·cloroformo Pd(OAc)2 Acetato de paladio (ii) Ph3P Trifenilfosfina PS-HOBt hidroxibenzotriazol, unido a polímero 0,9 mmol/g (resina de poliestireno) PPT Precipitado MPa (psi) Megapascales (libras por pulgada cuadrada) Ta temperatura ambiente SDS Dodecasulfato sódico TBDMS-Cl cloruro de terc-butiidimetilsililo [(t-BuhP]2Pd bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) TEA Trietilamina THF Tetrahidrofurano
Thi Tienil TMS Tetrametilsilano TFA Ácido trifluoroacético Tol Tolueno (R)-tol-BINAP (R)-(+)-2,2’-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1’-binaftilo
Procedimientos Sintéticos Generales
Pueden sintetizarse compuestos representativos de la presente invención de acuerdo con los procedimientos sintéticos generales que se describe posteriormente y se ilustran más particularmente en los esquemas que les siguen. Puesto que los esquemas son una ilustración, la invención no debe interpretarse como que queda limitada por las condiciones y reacciones químicas expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas usados entra dentro de la habilidad de los expertos en la materia.
El Esquema A describes la síntesis de compuestos de la presente invención, en la que A es un anillo de fórmula a-1.
10 Un anhídrido ftálico disponible en el mercado o que puede prepararse fácilmente de fórmula A1 puede hacerse reaccionar con una amina de fórmula A2 en presencia de una base adecuada, tal como una amina terciaria para dar un compuesto de fórmula A3, en la que el sustituyentes OH puede convertirse en un triflato u otro grupo saliente adecuado (GS) usando procedimientos y reactivos químicos convencionales ara dar un compuesto de fórmula A4. Ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen flúor, bromo, yodo, triflato, mesilato y similares.
El grupo saliente de fórmula A4 puede desplazarse con una piperazina mono-protegida (en la que P es un grupo protector amino adecuado) para dar un compuesto de fórmula A5. La retirada del grupo protector P usando procedimientos convencionales proporciona un compuesto de fórmula A6
20 La alquilación de los compuesto de fórmula A6 con un compuesto de fórmula A7 proporciona un compuesto de Fórmula (I)-1. El grupo GS se define en el presente documento como un grupo saliente sujeto a desplazamiento nucleófilo. Se han descrito anteriormente ejemplos de grupos salientes adecuados.
El Esquema B describe la síntesis de compuestos de la presente invención, en el que sustituyente A es un anillo opcionalmente insaturado de fórmula a-2 o a-5.
Un compuesto de fórmula B1 puede convertirse en su triflato de vinilo correspondiente, que después puede convertirse en un borato de vinilo de fórmula B3 usando procedimientos conocidos para el experto en la materia.
El Compuesto A4 puede acoplarse con un boronato de fórmula B3 usando catalizador de paladio para dar un compuesto de fórmula B4.
10 La retirada del grupo protector P seguido de alquilación con un compuesto de fórmula A7, como se describe en el presente documento, proporciona un compuesto de Fórmula (I)-2, en la que el sustituyente A es un anillo insaturado de fórmula a-2.
Otros compuestos representativos de la presente invención, en los que el sustituyente A es un anillo de fórmula a-2
o un anillo opcionalmente insaturado de fórmula a-5, pueden prepararse por técnicas conocidas para los expertos en 15 la materia.
El Esquema C describe la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención.
Un alcohol de fórmula C1 está disponible en el mercado o puede prepararse o usando procedimientos convencionales y materiales de partida y reactivos conocidos. El grupo hidroxi del compuesto de fórmula C1 puede 20 activarse a través de la conversión del grupo hidroxi en un grupo saliente adecuado, GS (como se ha definido
anteriormente) para proporcionar un compuesto de fórmula C2.
El desplazamiento nucleófilo del grupo saliente por la porción de amino del sustituyente A sobre un compuesto de fórmula C3, proporciona un compuesto de Fórmula (I)-3.
El Esquema D describe la síntesis de compuestos de la presente invención, en los que el sustituyente A está ausente y Rg representa OH o GS (un grupo saliente como se ha definido anteriormente).
Un compuesto de fórmula D1 (en la que Rg es OH) puede acoplarse con un compuesto de fórmula D2 (cuando Z es O) para proporcionar un compuesto de Fórmula (I)-4.
10 Esta transformación puede completarse usando una reacción de acoplamiento, tal como una reacción de Mitsunobu, en presencia de un agente de acoplamiento apropiado y agentes de activación, tales como trifenilfosfina, en un disolvente aprótico.
Como alternativa, el tratamiento del compuesto de fórmula D2 con una base (tal como hidruro sódico y similares) forma un grupo alcoxi nucleófilo para desplazar un grupo saliente en el compuesto de fórmula D1 (en el que Rg es
15 un grupo saliente adecuado, tal como fluoruro, bromuro, yoduro, triflato, mesilato y similares).
Un compuesto de fórmula D2 (cuando Z es NH) puede acoplarse con un compuesto de fórmula D1 (en la que Rg es un grupo saliente) para proporcionar un compuesto de Fórmula (I)-4 usando un procedimiento adaptado del Esquema A para preparar el compuesto de fórmula A5.
El Esquema E describe la síntesis de compuestos de la presente invención, en la que el sustituyente A es un anillo 20 de formula a-4.
Un diéster de fórmula E1 puede reducirse en presencia de una fuente de hidruro para dar el diol E2, que después puede convertirse en el bis-cloruro correspondiente de fórmula E3 usando cloruro de cionilo, cloruro de oxalilo o similar.
La reacción de un compuesto de fórmula E3 con alilamina proporciona un compuesto de fórmula E4. La retirada posterior del grupo alilo usando procedimientos químicos de desprotección de N-alilamino convencionales proporciona una amina de fórmula E5.
La reacción de un compuesto de fórmula A4 con un compuesto de fórmula E5 proporciona un compuesto de 10 Fórmula (I)-5.
El Esquema F describe la preparación de ciertos compuestos de la presente invención.
La aminación de a cetona de fórmula F1 con el grupo amino de un sustituyente A mono-protegido proporciona unos compuestos de fórmula F2 (en la que R11 es hidrógeno). La retirada del grupo protector seguido de reacción con el 15 Compuesto A4, como se describen en el presente documento, proporciona un compuesto de Fórmula (I)-6.
Como alternativa, la aminación reductora de una cetona de fórmula F1 con el compuesto de fórmula A6, como se describen en el presente documento, proporciona un compuesto de Fórmula (I)-6 (en la que R11 es hidrógeno).
El Esquema G describe la síntesis de ciertos intermedios de la presente invención, en los que B es un sustituyente fenilo independientemente sustituido con dos a tres grupos alcoxi C1-3 no ramificados.
Un aminofenol de fórmula G1 puede protegerse con amino y posteriormente O-alquilarse usando procedimientos químicos conocidos para los expertos en la materia, para dar un compuesto de fórmula G3.
La retirada del grupo protector amino P proporciona un compuesto de fórmula G4. Después, un compuesto de 10 fórmula G4 sustituirse por un compuestos de fórmula A2 del Esquema A para preparar ciertos compuestos de la presente invención.
El Esquema H describe la preparación de ciertos compuestos intermedios de amino de fórmula A2, en la que L2 es CH(R2)-(CR6R7)r-.
15 Un compuesto de fórmula H1 pueden convertirse en un amida de Weinreb correspondiente usando procedimientos químicos conocidos para los expertos en la materia. La amida Weinreb de fórmula H2 puede tratarse con un reactivo organometálico, tal como un reactivo de Grignard para dar una cetona de fórmula H3. La aminación reductora de de la funcionalidad cetona de un compuesto de fórmula H3 proporciona ciertos intermedios de A2.
Los expertos en la materia reconocerán que los compuestos de fórmula H4 pueden prepararse
20 estereoselectivamente usando una adaptación de los procedimientos a los que se hace referencia en la bibliografía, tales como Kadyrov, R. y Riermeier, T. Angew. Chem. int. Ed. 2003, 42, 5472-5474.
El Esquema I describe la preparación de ciertos compuestos de la presente invención, en los que el sustituyente E es -alquil C2-5-RE o -CH=CH-alquil C0-3-RE.
Un grupo alquenilo sustituido con RE- puede instalarse mediante una reacción de acoplamiento carbono-carbono catalizada por paladio. En particular, un compuesto de fórmula I1 (en la que E es cloro) puede acoplarse con un compuesto de fórmula I2 para producir compuestos de Fórmula (I)-7 de la presente invención. La Hidrogenación de
5 un compuesto de fórmula (I)-7 completa la conversión de la funcionalidad alquenilo en su derivado alquilo correspondiente, como se representa en los compuestos de Fórmula (I)-8.
El Esquema J describe la síntesis de compuestos de la presente invención, en los que el sustituyente birradical A es un anillo de fórmula a-2.
10 El Compuesto B4 puede reducirse en presencia de catalizador de rodio en una atmósfera de hidrógeno para dar un compuesto de Fórmula J1. La retirada del grupo protector P, seguido de las reacciones descritas en el Esquema B proporcionan compuestos representativos adicionales de los compuestos de Fórmula (I).
El Esquema K describe la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención.
15 Un compuesto de fórmula K1 puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula K2 en presencia de una base adecuada y catalizador metálico para dar un compuesto de fórmula K3.
El Esquema L describe la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención.
El alcohol de un compuesto de fórmula L1 puede convertirse en un grupo saliente de fórmula L2.
El desplazamiento nucleófilo del grupo saliente por la porción heteroátomo de un heterociclo o heteroarilo de formula R200, proporciona un compuesto de Fórmula (I)-9.
El Esquema M describe la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención.
El alcohol de un compuesto de fórmula M1 puede eliminarse para dar el alqueno de fórmula M2.
El acoplamiento de un compuesto de fórmula M2 con R200-LG, puede completarse por metodología convencional de acoplamiento de C-C catalizado por metal de transición para dar un compuesto de Fórmula (I)-10.
El compuesto de Fórmula (I)-10 puede hacerse reaccionar con paladio al 10% sobre carbono en una atmósfera de hidrógeno para dar un compuesto de Fórmula (I)-11.
Ejemplos específicos
Los compuestos marcados con un * no son realizaciones de la invención que se reivindiquen. Ejemplo 1 Compuesto 16 *: 4-[4-(2,6-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona
10 A. Un matraz de fondo redondo de 200 ml se cargó con el Compuesto 1a (anhídrido ftálico, 3,07 g, 0,019 mol) y tolueno seco (94 ml). Se añadieron a la mezcla veratrilamina (2,8 ml, 0,019 mol) y TEA (3,6 ml, 0,026 mol). Se colocó una trampa Dean-Stark en el matraz y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con HCl 1,0 N (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron usando MgSO4, se filtraron a través de Celite®, y se concentraron al vacío para dar 5,6 g
15 (96%) del Compuesto 1b en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,70-7,86 (m, 1 H), 7,57 (ovdd, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,91-7,01 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), y 3,85 (s, 3 H); EM (EN+) 314 (M+1).
B. Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con el Compuesto 1b (5,90 g, 0,019 mol), DCM (80 ml), y Et3N (3,6 ml, 0,026 mol). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Una solución de cloruro de 20 trifluorometanosulfonilo (2,2 ml, 0,021 mol) en DCM (20 ml) se añadió gota a gota mediante un embudo de adición. Después, la mezcla se agitó durante 1 h en un baño de hielo/agua. Después, la mezcla se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con una solución de HCl 1,0 N (100 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 8,20 g (97%) del Compuesto 1c en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,78-7,87 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,99-7,02 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1
25 H), 4,79 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), y 3,84 (s, 3 H); EM (EN+) 446 (M+1).
C. Un tubo de sellado hermético de 10 ml se cargó con el Compuesto 1c (0,50 g, 1,12 mmol), 1-Boc-piperazina (0,22 g, 1,18 mmol), tolueno (1,3 ml), y Et3N (0,2 ml, 1,43 mmol). El tubo se cerró herméticamente en atmósfera de argón y se calentó a 110 ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice de 60 Å con 230-400 de malla, 80:20 hexanos:EtOAc) para dar 0,33 g (61%) de Compuesto 1d en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, MeOH) 5 7,61-7,67 (ovdd, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,86-6,93 (m, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,61-3,65 (m, 4 H), 3,27-3,31 (m, 4 H), y 1,48 (s, 9 H); EM (EN+) 482 (M+1).
5 D. Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 1d (0,33 g, 0,69 mmol) y DCM (3,0 ml). Se añadió TFA (0,7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. El aceite en bruto (Compuesto 1e) se disolvió en THF (3,4 ml). Se añadieron bromuro de 2,6-difluorobencilo (0,20 g, 0,97 mmol) y DIPEA (0,26 ml, 1,49 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h y se evaporó. El aceite enbruto se purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (10u, 100Å C18, longitud de la
10 columna 250x50 mm, gradiente 80:20 - 0:100 H2O:MeCN) para dar 369,0 mg (87%) del denominado Compuesto 16
* en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,62 (ovdd, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,46-7,54 (m, 2 H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,07 (ovdd, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,93-6,96 (m, 3 H), 6,80 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,42 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,53-3,62 (m, 4 H), y 3,27-3,47 (m, 4 H); EM (EN+) 508 (M+1); Análisis calculado para C28H27F2N3O4·1,4 CF3CO2H·0,3 H2O: C, 55,00; H, 4,35; N, 6,25; F, 17,51; H2O, 0,80. Encontrado: C,
15 54,83; H, 3,96; N, 6,09; F, 17,30; H2O, 0,60.
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
*
23 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,65 (t, J =8 Hz,1H), 7,32 (d, J =7 Hz,1H), 7,27 (d, J = 8 Hz,1H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,17 (s a, 1H), 5,99 (s a, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,73 (s a, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,3 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,23 (s, 3H). Pico Padre Observado 444; EM calculado 443,6
*
77 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,17 (s a, 1H), 5,99 (s a, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,73 (s a, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,3 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
*
78 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,64 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,73 (s a, 6H), 3,40 (s, 2H), 3,3 (m, 4H), 2,6 (m, 4H).
*
79 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (400MHz, CDCl3) 58,54 (s,1H), 8,48 (m, 1H), 7,74 (d, J =7 Hz, 1H), 7,65 (t, J =7 Hz,1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,73 (s a, 6H), 3,6 (s, 2H), 3,3 (m, 4H), 2,6 (m, 4H).
*
80 4-(4-ciclopentilmetil-piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,65 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,8-1,1 (m, 8H).
*
81 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-tiofen-2-ilmetil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (400MHz, CDCl3) 57,65 (t, J=7 Hz,1H), 7,43 (m, 1H),7,32 (d, J =7 Hz,1H), 7,28 (d, J=8 Hz, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 2,6 (m, 4H).
*
82 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-isobutil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,65 (t, J =8 Hz,1H), 7,32 (d, J =7 Hz,1H), 7,28 (d, J = 8 Hz,1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,72 (s a, 6H), 3,3 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 0,91 (d, J = 7 Hz, 6H).
*
83 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,6-7,4 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,3-6,9 (m, 5H), 6,78 (m, J = 8 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,4 (m, 4H), 2,7 (m, 4H).
*
84 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona EM (EN+) 473,3 (M+1).
*
85 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona EM (EN+) 488,4 (M+1).
(continúa)
Compuesto Nombre
*
86 (E)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(2-metil-but-2-enil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona EM (EN+) 450,4 (M+1).
*
87 4-(4-adamantan-2-il-piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona EM (EN+) 516,4 (M+1).
*
225 2-(2-bromo-4,5-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,65 (ovdd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,43-7,52 (m, 6 H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1H), 6,77 (s,1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,30-4,37 (m, 1 H), 3,74-4,00 (m, 10H), 3,41-3,57 (m, 2H), 3,02-3,19 (m, 2 H), y 1,84 (d, J = 7,0 Hz, 6 H); EM (EN+) 564,2 (M), 566,2 (M+2).
Ejemplo 2
5 Compuesto 12 *: 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona
El Compuesto 12 * se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para la síntesis de Compuesto 1 *, sustituyendo bromuro de 4-fluorobencilo (0,03 ml) por bromuro de 2,6-difluorobencilo y sustituyendo K2CO3 (0,084 g) por DIEA en el Ejemplo 1, Etapa D. El Compuesto 12 * se aisló en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) 490 (M+1); HRMS (FAB+) m/z 490,2127 (490,2142 calculado para C28H28aN3O4F + H+).
10 Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 2, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
*
5 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,23-7,60 (ovdd, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,39-7,50 (m, 6 H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,90-6,97 (m, 2 H), 6,37 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,27 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,66-3,77 (m, 4 H), 3,41-3,48 (m, 2 H), y 3,143,18 (m, 2 H); EM (EN+) 472 (M+1).
*
6 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-y1]-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,51 (ovdd, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,31-7,38 (m, 6 H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,96-7,00 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,44 (c, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,30-3,33 (m, 4 H), 2,70-2,76 (m, 2 H), 2,60-2,65 (m, 2 H), y 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); EM (EN+) 486 (M+1); Análisis calculado para C29H31N3O4: C, 71,73; H, 6,43; N, 8,65. Encontrado: C, 71,40; H, 6,45; N, 8,42.
11 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(5,6-dimetoxi-indan-1-il)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,62 (ovdd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,28-7,34 (m, 1 H), 7,12-7,19 (m, 3 H), 6,91-6,98 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), y 3,13-3,75 (m, 8 H); EM (EN+) 498,0 (M+1).
*
13 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1-fenil-propil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,36-7,63 (m, 7 H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,82-7,02 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,10-4,17 (m, 1 H), 3,75-3,98 (m, 9 H), 3,38-3,62 (m, 3 H), 3,08-3,22 (m, 2 H), 2,21-2,31 (m, 2 H), y 0,81 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (EN+) 500 (M+1).
*
17 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(3-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) 490 (M+1); HRMS (FAB+) m/z 490,2129 (490,2142 calculado para C28H28N3O4F + H+).
*
22 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-fenetil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,63 (ovdd, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,21-7,37 (m, 5 H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,96-6,98 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3:84 (s, 3 H), 2,77-3,81 (m, 4 H), 3,46-3,52 (m, 2 H), 3,233,32 (m, 2 H), y 3,11-3,20 (m, 4 H); EM (EN+) 486 (M+1); Análisis calculado para C29H31N3O4·1,2 CF3CO2H·0,1 H2O: C, 60,42; H, 5,23; N, 6,73; F, 10,95; H2O, 0,29. Encontrado: C, 60,32; H, 5,25; N, 6,60; F, 10,55; H2O, 0,31.
(continúa)
Compuesto Nombre
*
24 4-[4-(2,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,49-7,65 (m, 3 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,92-7,04 (m, 4 H), 6,78-6,86 (m, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 4,35 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,60-3,81 (m, 4 H), y 3,24-3,46 (m, 4 H); EM (EN+) 508 (M+1).
*
27 4-[4-(ciclopropil-fenil-metil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,38-7,68 (m, 7 H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,87-7,05 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,16-4,20 (m, 1 H), 3,71-3,95 (m, 8 H), 3,33-3,62 (m, 2 H), 3,02-3,18 (m, 2 H), 2,48-2,54 (m, 2 H), 1,00-1,10 (m, 1 H), y 0,73-0,88 (m, 4 H); EM (EN+) 512 (M+1).
*
28 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,56-7,61 (m, 2 H), 7,38-7,53 (m, 5 H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,85-6,87 (m, 2 H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,42-3,63 (m, 6 H), 3,01-3,34 (m, 2 H), y 1,88 (s, 6 H); EM (EN+) 500 (M+1).
*
29 4-[4-(2,5-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,63 (dd, J = 8,1 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40-7,51 (m, 6 H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,76-5,81 (m, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,64-3,81 (m, 7 H), 3,16-3,45 (m, 5 H), 2,88-2,98 (m, 1 H), 2,48-2,60 (m, 1 H), y 2,34-2,45 (m, 1 H); EM (EN+) 508,8 (M+1).
*
31 4-[4-(2-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) 507 (M+1); HRMS (FAB+) m/z 528,1682 (528,1666 calc. para C28H28N3O4Cl + Na+).
*
33 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo.EM (EN+) 486 (M+1); HR (FAB+) m/z 486,2375 (486,2393 calc. para C29H31N3O4 + H+).
*
34 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona Pico Padre Observado 502; EM calc. 501,6
*
35 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1-fenil-prop-2-inil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,48-7,67 (m, 7 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,96-7,00 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 3,72-3,91 (m, 8 H), 3,34-3,68 (m, 4 H), y 3,00 (s, 1 H); EM (EN+) 496 (M+1).
*
36 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) 486 (M+1); HRMS (FAB) m/z 486,2377 (486,2393 calc. para C29H31N3O4 + H+).
*
38 2-{4-[2-(3,4-dimetoxi-bencil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrilo Aislado en forma de un sólido de color amarillo.EM (EN+) 497 (M+1); HRMS (FAB+) m/z 497,2181 (497,2189 calc. para C29H28N4O4 + H+).
*
40 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo.EM (EN+) 486 (M+1); HRMS (FAB+) m/z 486,2378 (486,2393 calc. para C29H31N3O4 + H+).
*
43 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(2-piridin-4-il-etil)-isoindolo-1,3-diona Pico Padre Observado 427; EM calc. 426,5
*
44 4-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) 507 (M+1); HRMS (FAB+) m/z 506,1839 (506,1847 calc. para C28H28N3O4Cl + H+).
*
46 4-[4-(3,5-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,60-7,65 (ovdd, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,92-7,04 (m, 5 H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3H), 3,77-3,81 (m,4 H), 3,45-3,51 (m, 2 H), y 3,16-3,22 (m, 2 H);EM (EN+) 508 (M+1).
*
47 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(3-imidazol-1-il-propil)-isoindolo-1,3-diona Pico Padre Observado 430; EM calc. 429,5
(continúa)
Compuesto Nombre
*
52 4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona Pico Padre Observado 466; EM calc. 453,5
*
55 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-isoindolo-1,3-diona Pico Padre Observado 430; EM calc. 429,5
*
56 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(3,4-dimetoxi-bencil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona Pico Padre Observado 532; EM calc. 531,6
*
57 4-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) 507 (M+1).
*
58 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,2 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,42-7,54 (m, 6 H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 4,29 (s, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,69-3,77 (m, 4 H), 3,43-3,51 (m, 2 H), y 3,12-3,22 (m, 2 H); EM (EN+) 443,0 (M+1).
*
60 4-(4-isobutil-piperazin-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona Pico Padre Observado 467; EM calc. 467,6
Ejemplo 3
Compuesto 19: 4-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-(3,4-dimetoxibencil)-isoindolo-1,3-diona
A. Un tubo de presión de 20 ml se cargó con el Compuesto 1c (0,50 g, 1,12 mmol), el boronato 3a (0,32 g, 1,08 mmol), Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 (0,08 g, 0,11 mmol), K2CO3 (0,47 g, 3,4 mmol), DMF (5,4 ml), y se cerró herméticamente. La mezcla se calentó a 100 ºC durante 17 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró
10 a través de Celite®. El filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice de 60 Å con 230-400 de malla,
70:30 hexanos:EtOAc) para dar 0,53 g (98%) del Compuesto 3b en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,76 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,63 (ovdd, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,99-7,01 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,85-5,99 (m, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,09-4,14 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,683,71 (m, 2 H), 2,54-2,62 (m, 2 H), y 1,51 (s, 9 H); EM (EN+) 479 (M+1).
15 B. Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 3b (0,53 g, 1,10 mmol) y DCM (4,4 ml). Se añadió una parte de TFA (1,1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y después se disolvió en THF (5,6 ml). Se añadieron bromuro de bencilo (0,15 ml, 1,26 mmol) y K2CO3 (0,49 g, 3,54 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. El aceite en bruto se purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (101, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 80:20 - 0:100
20 H2O:MeCN) para dar 250,0 mg (48%) del denominado Compuesto 19 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,77-7,88 (m, 2 H), 7,52-7,62 (m, 6 H), 7,00 (s, 1 H), 6,86-6,93 (m, 2 H), 5,84-5,91 (m, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 3,89-3,94 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,29-3,32 (m, 2 H), y 2,75-2,95 (m, 2 H); EM (EN+) 469 (M+1); Análisis calculado paraC29H28N2O4·1,4 CF3CO2H·0,4 H2O: C, 60,11; H, 4,79; N, 4,11; F, 12,56; H2O, 1,13. Encontrado: C, 59,97; H, 4,67; N, 4,33; F, 12,57; H2O, 0,98.
Ejemplo 4
Compuesto 14 *: 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1S)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona
A. Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con alcohol de R-fenetilo (0,87 g, 7,12 mmol) y DCM (36,0 ml). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió trietilamina (1,2 ml, 8,61 mmol) a la mezcla seguido de 10 la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (0,61 ml, 7,88 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h en el baño de hielo/agua y después se lavó con HCl 1 N (50 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, y se filtró a través de Celite®. Se añadieron el Compuesto 1e (3,52 g, 7,11 mmol) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,7 ml, 15,9 mmol) a la solución de DCM en bruto. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y seconcentró al vacío. El aceite en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice de 60 Å con 230-400 de
15 malla, gradiente 99:1-95:5 DCM:MeOH) para dar 2,4 g (70%) del Compuesto 14 * en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,52 (ovdd, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,26-7,37 (m, 6 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,95-7,00 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,44 (c, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,303,39 (m, 4 H), 2,73-2,75 (m, 2 H), 2,62-2,65 (m, 2 H), y 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H); EM (EN+) 486 (M+1); (a)D -18,3 (c 1,04, CHCl3, 23°C).
20 Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 4, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
* 1 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,53 (ovdd, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,24-7,37 (m, 6 H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,97-7,00 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,46 (c, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,28-3,38 (m, 4 H), 2,72-2,76 (m, 2 H), 2,60-2,66 (m, 2 H), y 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); EM (EN+) 486 (M+1); (a)D +18,6 (c 1,00, CHCl3, 23°C); Análisis calculado para C29H31N3O4·1,2 HCl·0,6 H2O: C, 64,49; H, 6,23; N, 7,78; Cl, 7,88; H2O, 2,00, Encontrado: C, 64,71; H, 5,97; N, 7,58; Cl, 8,04; H2O, 2,20.
30 Ácido (S)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-propiónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,53 (dd, J = 8,3 Hz, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,41-7,47 (m, 4 H), 7,35-7,39 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,98-7,07 (m, 2 H), 6,78-6,81 (m, 1 H), 5,65-5,71 (m, 1 H), 4,30-4,37 (m, 1 H), 3,59-3,98 (m, 11 H), 2,96-3,22 (m, 4 H), y 1,78 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (EN+) 544,2 (M+1).
Ejemplo 5
25 Compuesto 42 *: (3R,5S)-4-(4-bencil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-2-(3,4-dimetoxibencil)-isoindolo-1,3-diona
El Compuesto 42 * se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para la síntesis del Compuesto 16 *, sustituyendo 2,6-dimetilpiperazina (26 mg) por 1-Boc-piperazina en el Ejemplo 1, Etapa C; y sustituyendo bromuro de bencilo (0,05 ml) por bromuro de 2,6-difluorobencilo y K2CO3 (0,09 g) por DIEA en Ejemplo1, Etapa D. El Compuesto 42 * se aisló en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,51-7,87 (m, 7 H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,91-6,94 (m, 2 H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,71-3,75 (m, 2 H), 3,43-3,52 (m, 4 H), y 1,71 (d, J = 5,9 Hz, 6 H): EM (EN+) 500 (M+1); Análisis calculado para C30H33N3O4·1,67 CF3CO2H·0,3 H2O: C, 57,58; H, 5,11; N, 6,04; F, 13,69; H2O, 0,78. Encontrado: C, 57,24; H,
5 5,08; N, 6,27; F, 13,33; H2O, 0,45.
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 5, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
*
37 4-(1R,2R)-(2-bencilamino-ciclohexilamino)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,38-7,43 (m, 1 H), 7,26-7,28 (m, 5 H), 6,94-7,01 (m, 3 H), 6,79-6,82 (m, 1 H), 6,17-6,21 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,31-3,41 (m, 1 H), 2,48-2,55 (m, 1 H), 2,00-2,19 (m, 2 H), 1,64-1,76 (m, 2 H),y 1,18-1,38 (m, 4 H): EM (EN+) 500 (M+1).
*
48 4-(2-bencilamino-etilamino)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,42-7,59 (m, 7 H), 6,88-7,14 (m, 4 H), 4,70 (s, 2 H), 4,26 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,71-3,75 (m, 2 H), y 3,303,36 (m, 2 H); EM (EN+) 446 (M+1).
*
51 (3R,5S)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[3,5-dimetil-4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 7,49-7,69 (m, 7 H), 6,96-7,18 (m, 3 H), 6,84-6,93 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 3,90-4,19 (m, 2 H), 3,72-3,87 (m, 7 H), 3,33-3,69 (m, 4 H), 1,94 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,63 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), y 1,38 (d, J =6,2 Hz, 3 H); EM (EN+) 514 (M+1).
10 Ejemplo 6
Compuesto 50: 4-(8-bencil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)-2-(3,4-dimetoxibencil)-isoindolo-1,3-diona
A. Un matraz de fondo redondo de 300 ml se cargó con el Compuesto 6a (1,0 g, 4,44 mmol) y THF (30 ml). La
mezcla se enfrió a -78 ºC usando un baño de hielo seco/acetona. Se añadió gota a gota una solución al 20% de 15 LiN(SiMe3)2 en THF (5,0 ml, 5,32 mmol) durante 15 min. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 40 min. Se añadió gota a gota mediante un embudo de adición una solución de PhN(SO2CF3)2 (1,6 g, 4,48 mmol) en THF (33 ml). La mezcla se agitó durante 18 h con calentamiento gradual a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y sepurificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice de 60 Å con 230-400 de malla, 95:5 hexanos:EtOAc) para dar 1,0 g (63%) del Compuesto 6b en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 6,08 (d, J = 5,3 Hz, 1
5 H), 4,31-4,45 (m, 2 H), 3,04-3,21 (m, 2 H), 1,97-2,24 (m, 4 H), y 1,46 (s, 9 H).
B. Un matraz de fondo redondo de 200 ml se cargó con el Compuesto 6b (1,4 g, 3,92 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0,09 g, 0,12 mmol), K2CO3 (1,15 g, 11,7 mmol), y dioxano (23,0 ml). Se añadió bis(pinacolato)diboro (1,1 g, 4,33 mmol) y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida(gel de sílice de 60 Å con 230-400 de malla, DCM) para dar 1,0 g (76%) del Compuesto 6c en forma de un sólido de
10 color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 6,76 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,27-4,35 (m, 2 H), 2,80-2,90 (m, 1 H), 2,03-2,12 (m, 1 H), 1,88-1,94 (m, 4 H), 1,44 (s, 9 H), y 1,26 (s, 12 H).
C. Un tubo de sellado hermético de 20 ml se cargó con el Compuesto 1c (0,10 g, 0,22 mmol), el Compuesto 6c (0,8 g, 0,24 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0,025 g, 0,03 mmol), K2CO3 (0,13 g, 0,94 mmol) y DMF (1,2 ml). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 17 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. El filtrado se purificó
15 por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice de 60 Å con 230-400 de malla, 99:1 DCM:MeOH) para dar 80,0 mg (71%) del Compuesto 6d en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,92 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,73-7,81 (m, 2 H), 6,71-6,84 (m, 3 H), 6,08 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 4,12-4,20 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,28-3,35 (m, 1 H), 2,30-2,38 (m, 2 H), 2,03-2,21 (m, 4 H), y 1,50 (s, 9 H)..
D. Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 6d (0,05 g, 0,099 mmol) y DCM (0,4 ml). Se
20 añadió una parte de TFA (0,1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para dar en bruto el Compuesto 6e. El Compuesto 6e se disolvió en THF (0,5 ml). Se añadieron bromuro de bencilo (0,15 ml, 1,26 mmol) y K2CO3 (0,05 g, 3,54 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. El aceite enbruto se purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (101, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 80:20 - 0:100 H2O:MeCN) para dar 35,8 mg (73%) del denominado Compuesto 50 *
25 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,48-7,86 (m, 8 H), 6,83-7,04 (m, 3 H), 6,026,07 (m, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,72 (s, 2 H), 3,30-3,32 (m, 2 H), 2,88-3,03 (m, 1 H), y 2,232,64 (m, 5 H); EM (EN+) 495 (M+1).
Ejemplo 7
Compuesto 53 *: 4-[2-(bencil-metil-amino)-etoxi]-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona
Un matraz de fondo redondo de 40 ml se cargó con el Compuesto 1b (254 mg, 0,812 mmol), 2
(bencilmetilamino)etanol (126 ml, 0,812 mmol), PPh3 (231 mg, 0,881 mmol) y THF (4,0 ml). La mezcla se enfrió
usando un baño de hielo/agua y se añadió DEAD (138 ml, 0,877 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición
en forma de solución en THF (3,0 ml) durante 20 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, se 35 concentró al vacío, y se disolvió en EtOAc (25 ml). La solución se lavó con NaOH 1 N (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml).
La fase orgánica se secó usando Na2SO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío. El aceite en bruto se
purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (101, 100Å C18, longitud de la columna
250x50 mm, gradiente 80:20 - 0:100 H2O:MeCN) para dar 52,3 mg (14%) del Compuesto 53 * en forma de un aceite
de aspecto vítreo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,61 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,38-7,46 (m, 6 H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 40 6,88-6,91 (m, 2 H), 6,71 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,65 (s a, 2 H), 4,10-4,55 (m, 4 H), 3,76 (s, 6 H), 2,90 (s, 3
H); EM (EN+) 461 (M+1).
Ejemplo 8
Compuesto 54 *: 4-(2-bencilamino-etoxi)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona A. Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 2-bencilamino-etanol 8a (284 mg, 1,85 mmol), dioxano (4,0 ml), y NaOH 1 N (4,0 ml); y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió a la mezcla una parte de dicarbonato de diterc-butilo (500 mg, 2,29 mmol), que se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. El pH se ajustó a 4 con HCl 1
5 N y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó usando Na2SO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 330 mg (70%) del Compuesto 8b en forma de un aceite transparente de aspecto vítreo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,24-7,33 (m, 5 H), 4,48 (s a, 2 H), 3,56-3,74 (s a, 2 H), 3,29-3,44 (s a, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
B. El Compuesto 8c se preparó usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 8 para la preparación del
10 Compuesto 53 *, sustituyendo el Compuesto 8b (330 mg) por 2-(bencilmetilamino)-etanol. El Compuesto 8c se aisló en forma de un aceite de aspecto vítreo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 7,64 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,01-7,33 (m, 9 H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,75 (s, 2 H), 4,22-4,30 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,58-3,65 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H).
C. Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 8c (50 mg, 0,09 mmol) y DCM (4,8 ml). Se
15 añadió una parte de TFA (1,2 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min y se concentró al vacío para dar 48,1 mg (98%) del Compuesto 54 en forma de un aceite transparente. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,56 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,19-7,43 (m, 6 H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,86-6,87 (m, 2 H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,13-4,36 (s a, 4 H), 3,76 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 2,82-3,35 (s a, 2 H); EM (EN+) 447 (M+1).
Ejemplo 9
20 Compuesto 7 *: 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2-(3,4-dimetoxibencil)-isoindolo-1,3-diona A. Un matraz de fondo redondo de 300 ml se cargó con el Compuesto 9a (7,1 g, 23,3 mmol) y THF (24 ml). La mezcla se enfrió a -78 ºC usando un baño de hielo seco/acetona. Se añadió una solución 1,0M de LAH en THF (100 ml, 100 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 1 h. El baño de hielo seco/acetona se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después se enfrió la mezcla usando un baño de hielo/agua y la reacción se interrumpió por adición de agua lentamente hasta que cesó la liberación de hidrógeno. La mezcla se diluyó con DCM (500 ml) y se lavó con agua (300 ml).La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 3,59 g (70%) del Compuesto 9b en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) 222 (M+1).
B. Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con el Compuesto 9b (3,59 g, 23,3 mmol) y CHCl3 (160 ml). Se añadió cloruro de tionilo (6,0 ml, 82,2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío para dar en bruto el Compuesto 9c. El Compuesto 9c se disolvió en MeCN (230 ml). Se añadieron alilamina (1,2 ml, 16,0 mmol), Nal (6,1 g, 40,7 mmol), y NaHCO3 (13,5 g, 160,7 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (400 ml), y se lavó con NaOH 1 N (300 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío. El aceite en bruto sepurificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice de 60 Å con 230-400 de malla, gradiente 98:2 - 95:5 DCM: MeOH) para producir 1,53 g (39%) del Compuesto 9d en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) 243 (M+1).
C. Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con el Compuesto 9d (1,53 g, 6,32 mmol) y DCM (32 ml). Se añadieron Pd2(dba)3·CHCl3 (0,65 g, 0,63 mmol), Ph3P (0,66 g, 2,51 mmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (1,48 g, 9,48 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con HCl 1 N (200 ml). La fase acuosa se basificó con NaOH 3N y se extrajo con EtOAc (300 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 1,22 g (96%) del Compuesto 9e en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,23-7,40 (m, 5 H), 3,48 (s, 2 H), 2,99-3,06 (m, 3 H), 2,57-2,62 (m, 2 H), 2,00-2,09 (m, 4 H), y 1,72-1,77 (m, 2 H): EM (EN+) 203 (M+1).
D. Un tubo de presión de 20 ml se cargó con el Compuesto 1c (0,20 g, 0,45 mmol), el Compuesto 9e (0,1 g, 0,50 mmol), Et3N (0,15 ml, 1,08 mmol), tolueno (0,45 ml), y se cerró herméticamente. La mezcla se calentó a 110 ºC durante 72 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílicede 60 Å con 230-400 de malla, DCM) para dar 179,4 mg (80%) del Compuesto 7 * en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,40-7,51 (m, 7 H), 6,98-7,06 (m, 3 H), 6,77-6,80 (m, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,58-3,64 (m, 4 H), 3,29 (s a, 2 H), 3,12-3,16 (m, 2 H), y 2,06-2,15 (m, 4 H): EM (EN+) 498 (M+1).
Ejemplo 10
Compuesto 32 *: 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-[8-(1-fenil-etil)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-isoindolo-1,3-diona
El Compuesto 7 (50 mg, 0,10 mmol) se hidrogenó (H2 a 0.,34 MPa (50 psi) con Pd/C al 10% (5 mg) en EtOAc (1,0 ml) durante 5 h. La mezcla se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío. El aceite en bruto se disolvió en THF
5 (0,4 ml). Se añadieron 1-bromoetilbenceno (0,03 ml, 0,22 mmol) y K2CO3 (36 mg, 0,26 mmol). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío. El aceite en bruto se purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (10
1, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 90:10- 0:100 H2O:MeCN) para dar 19,7 mg (38%) del denominado Compuesto 32 * en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,71 (ovdd, J = 7,6 Hz, 1 H),
10 7,49-7,60 (m, 6 H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,94-7,00 (m, 1 H), 6,86-6,91 (m, 2 H), 4,73 (s, 2 H), 4,00-4,11 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,43-3,60 (m, 4 H), 2,67-2,75 (m, 2 H), 2,43-2,51 (m, 2 H), 2,17-2,25 (m, 2 H), y 1,82 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); EM (EN) 512,
Ejemplo 11
Compuesto 20: 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-indan-1-il-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona
A. Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con N-Boc-piperazina (4,25 g, 22,8 mmol), el Compuesto 11a (1,04 g, 7,87 mmol) y MeOH (140 ml). Se añadieron acido acético (1,8 ml, 31,4 mmol) y NaCNBH4 (0,72 g, 11,5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (300 ml), y se lavó con H2O (100 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se
20 concentró al vacío para dar 1,68 g (73%) del Compuesto 11b en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,76-7,88 (m, 1 H), 7,56-7,68 (m, 1 H), 7,37-7,47 (m, 1 H), 7,16-7,26 (m, 1 H), 4,31-4,45 (m, 1 H), 3,41-3,52 (m, 4 H), 3,17-3,21 (m, 2 H), 2,69-3,01 (m, 2 H), 2,39-2,57 (m, 2 H), 2,08-2,13 (m, 2 H), y 1,48 (s, 9 H); EM (EN+) 303 (M+1).
B. Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 11b (1,68 g, 5,56 mmol) y DCM (24,0 ml).
25 Después de la adición de TFA (6,0 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío para dar una mezcla en bruto del Compuesto 11c. Un tubo se presión de 20 ml se cargó con el Compuesto 1c (0,10 g, 0,22 mmol), el Compuesto crudo 11c (78 mg, 0,25 mmol), Et3N (0,08 ml, 0,57 mmol) y tolueno (0,22 ml), y se cerró herméticamente. Después la mezcla se calentó a 110 ºC durante 20 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El aceite en bruto se purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa
30 (101, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 90:10-0:100 H2O:MeCN) para dar 17,9 mg (15%) del denominado Compuesto 20 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,62 (ovdd, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,20-7,43 (m, 6 H), 6,85-6,99 (m, 3 H), 4,70 (s, 2 H), 4,38-4,40 (m,1H), 3,80 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,293,37 (m, 4 H), 2,64-2,94 (m, 6 H), y 2,15-2,24 (m, 2 H); EM (EN+) 498 (M+1).
Ejemplo 12
35 Compuesto 59 *: 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2-piridin-2-ilmetilisoindolo-1,3-diona
El Compuesto 59 * se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para la síntesis del Compuesto 16 * sustituyendo 2-(aminometil)piridina (0,07 ml) por veratrilamina en el Ejemplo 1, Etapa A, y sustituyendo Compuesto 9e (120,0 mg) por N-Boc-piperazina en el Ejemplo 1, Etapa C. Compuesto 59 * se aisló en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,76 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,05 (ovdd, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,287,65 (m, 9 H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,21 (s, 2 H), 3,88-4,04 (m, 2 H), 3,64-3,74 (m, 4 H), 2,62-2,65 (m, 2 H), y 2,25-2,29 (m, 2 H); EM (EN+) 439 (M+1); Análisis calculado para C27H26N4O2·2,1 CF3CO2H·0,4 H2O: C,
5 54,69; H, 4,25; N, 8,18; F, 17,47; H2O, 1,05. Encontrado: C, 54,47; H, 4,31; N, 8,09; F, 17,27; H2O, 0,85.
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 12, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
*
25 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,28-7,61 (m, 7 H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,77-6,81 (m, 3 H), 3,85-3,89 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,61 (s, 2 H), 3,54-3,58 (m, 2 H), 3,21-3,31 (m, 2 H), 3,09-3,18 (m, 2 H), 2,89-2,98 (m, 2 H), y 2,07-2,19 (m, 4 H); EM (EN+) 512 (M+1).
*
26 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,62 (ovdd, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46-7,51 (m, 6 H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,62-6,69 (m, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 4,20-4,23 (m, 2 H), 4,01-4,04 (m, 2 H), 3,84 (s, 6 H), 3,81 (s, 3 H), 3,72-3,77 (m, 2 H), 3,61-3,65 (m, 2 H), 2,68-2,72 (m, 2 H), y 2,29-2,33 (m, 2 H); EM (EN+) 528 (M+1).
*
39 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2-piridin-4-ilmetil-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,79 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,69 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40-7,55 (m, 7 H), 4,97 (s, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,42-3,55 (m, 4 H), 2,61-2,70 (m, 2 H), y 2,28-2,39 (m, 4 H); EM (EN+) 439 (M+1).
*
45 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2-(3,5-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,60 (ovdd, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,45-7,50 (m, 6 H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,51-6,53 (m, 2 H), 6,34-6,36 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,20-4,26 (m, 2 H), 4,01-4,06 (m, 2 H), 3,76-3,88 (m, 8 H), 3,57-3,72 (m, 2 H), 2,69-2,73 (m, 2 H), y 2,28-2,32 (m, 2 H); EM (EN+) 498 (M+1).
61 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,71 (ovdd, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,47-7,57 (m, 6 H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,94-7,01 (m, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 3,99-4,07 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,79-3,83 (m, 2 H), 3,65-3,69 (m, 2 H), 2,73-2,76 (m, 2 H), y 2,29-2,32 (m, 2 H); EM (EN+) 484 (M+1).
10 Ejemplo 13
Compuesto 18 *: 2-(4-etoxi-3-metoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona A. Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con clorhidrato de 4-hidroxi-3-metoxibencilamina (Compuesto 13a, 5,0 g, 26,4 mmol), Et3N (12,0 ml, 86,1 mmol) y DCM (930 ml). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (5,8 g, 26,6 mmol) en tres partes. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se diluyó con DCM (300 ml), y se lavó con HCl 1 N (100 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 6,5 g (97%) del Compuesto 13b en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 6,75-6,87 (m, 3 H), 4,78 (s a, 1 H), 4,22 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), y 1,46 (s, 9 H).
B. Un tubo de presión de 20 ml se cargó con el Compuesto 13b (0,2 g, 0,79 mmol), yodoetano (0,12 ml, 1,5 mmol), K2CO3 (0,2 g, 1,45 mmol), acetona (1,4 ml), y se cerró herméticamente. La mezcla se calentó a 60 ºC durante 4 d, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (50 ml), y se lavó con H2O (20 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 0,22 g (98%) del Compuesto 13c en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 6,79-6,82 (m, 3 H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 4,23 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), y 1,42-1,47 (m, 12 H).
C. Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 13c (0,22 g, 0,79 mmol) y DCM (3,2 ml). Se añadió TFA (0,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para dar 0,23 g (99%) del Compuesto 13d en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 6,86-6,90 (m, 3 H), 4,05-4,15 (m, 4 H), 3,83 (s, 3 H), y 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
D. Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con alcohol de S-fenetilo (Compuesto 13e, 5,0 ml, 41,3 mmol) y DCM (210 ml). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió trietilamina (7,0 ml, 50,2 mmol) a la mezcla seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (3,6 ml, 46,5 mmol). La mezcla se agitó durante 4h en un baño de hielo/agua y después se lavó con HCl 1 N (50 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se filtró a través de Celite® para dar el Compuesto 13f. Se añadieron 1-Boc-piperazina (7,70 g, 41,3 mmol) y 2,2,6,6tetrametilpiperidina (15,4 ml, 90,7 mmol) a la solución en bruto del Compuesto 13f en DCM. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El aceite en bruto se purificó porcromatografía ultrarrápida (gel de sílice de 60 Å con 230-400 de malla, gradiente 100:0- 90:10 DCM:MeOH) para dar 8,92 g (74%) del Compuesto 13 g en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,29-7,32 (m, 5 H), 3,34-3,41 (m, 5 H), 2,29-2,44 (m, 4 H), 1,43 (s, 9 H), y 1,36 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).
E. Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 13 g (8,92 g, 30,8 mmol) y DCM (120 ml). Se añadió TFA (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. El aceite en bruto se disolvió en DCM (400 ml) y se lavó con NaOH 1 N (200 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar el Compuesto 13h en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,36-7,40 (m, 5 H), 4,98 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,45-3,48 (m, 4 H), 3,24-3,33 (m, 2 H), 3,09-3,13 (m, 2 H), y 1,64 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).
F. El Compuesto 18 * se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para la síntesis del compuesto 1, sustituyendo el Compuesto 13d (233 mg) por veratrilamina en el Ejemplo 1, Etapa A, y sustituyendo el Compuesto 13h (200 mg) por N-Boc-piperazina en el Ejemplo 1, Etapa C. El Compuesto 18 * se aisló en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,50-7,59 (m, 1 H), 7,30-7,38 (m, 6 H), 7,22-7,27 (m, 1 H), 6,90-6,98 (m, 2 H), 6,76-6,81 (m, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,01-4,10 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,28-3,57 (m, 5 H), 2,71-2,75 (m, 2 H), 2,58-2,65 (m, 2 H), y 1,38-1,46 (m, 6 H); EM (EN+) 500.
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 13, se 5 prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
21 2-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,49-7,59 (m, 1 H), 7,25-7,38 (m, 6 H), 7,08-7,15 (m, 1 H), 6,96-7,00 (m, 2 H), 6,76-6,82 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,05-4,13 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,63-3,67 (m, 1 H), 3,30-3,59 (m, 4 H), 2,71-2,77 (m, 2 H), 2,58-2,65 (m, 2 H), y 1,36-1,48 (m, 6 H); EM (EN+) 500 (M+1).
41 2-(3-metoxi-4-propoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona Aislado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,50-7,59 (m, 1 H), 7,26-7,38 (m, 6 H), 7,08-7,15 (m, 1 H), 6,94-6,98 (m, 2 H), 6,76-6,82 (m, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 3,84-3,96 (m, 5 H), 3,32-3,59 (m, 5 H), 2,71-2,76 (m, 2 H), 2,60-2,65 (m, 2 H), 1,79-1,87 (m, 2 H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), y 0,98-1,03 (m, 3 H); EM (EN+) 514 (M+1).
Ejemplo 14
Compuesto 2: 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona
El Compuesto 2 se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para la síntesis del compuesto 1
10 *, sustituyendo clorhidrato de 1-(3,4-dimetoxifenil)-etilamina (175,0 mg) por veratrilamina en el Ejemplo 1, Etapa A, y sustituyendo el Compuesto 13h (200,0 mg) por N-Boc-piperazina en el Ejemplo 1, Etapa C. El Compuesto 2 se aisló en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,51-7,55 (m, 1 H), 7,24-7,36 (m, 6 H), 7,067,14 (m, 3 H), 6,77-6,87 (m, 1 H), 5,41-5,49 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,31-3,59 (m, 5 H), 2,73-2,76 (m, 2 H), 2,60-2,64 (m, 2 H), 1,86 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), y 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); EM (EN+) 500 (M+1).
15 Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 14, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
8 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,58 (dd, J = 8,1 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42-7,53 (m, 6 H), 7,02-7,11 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,06-5,12 (m, 1 H), 4,35 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,62-3,72 (m, 3 H), 3,01-3,49 (m, 4 H), 2,40-2,65 (m, 1 H), 2,21-2,35 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), y 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (EN+) 514,1 (M+1).
49 2-[(3,4-dimetoxi-fenil)-fenil-metil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona Pico Padre Observado 562; EM calc. 561,7
63 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-dimetilamino-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,57 (ovdd, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,40-7,48 (m, 6 H), 7,04-7,09 (m, 3 H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,62-5,66 (m, 1 H), 4,71-4,79 (m, 1 H), 3,65-4,09 (m, 10 H), 3,22-3,49 (m, 2 H), 2,54-3,06 (m, 10 H), y 1,85 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); EM (EN+) 543,9 (M+1).
Ejemplo 15
20 Compuesto 10 *: 4-cloro-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona
El Compuesto 10 * se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para la síntesis del compuesto 1 *, sustituyendo anhídrido 3,6-dicloroftálico (3,30 g) por anhídrido 3-hidroxiftálico en el Ejemplo 1, Etapa A, y sustituyendo el Compuesto 13h (4,30 g) por N-Boc-piperazina en el Ejemplo 1, Etapa C. El Compuesto 10 se aisló en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,43 (d, J = 8,8, 1 H), 7,24-7,36 (m, 5 H), 6,98
25 7,06 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,44 (c, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,28-3,33 (m, 4 H), 2,69-2,77 (m, 2 H), 2,58-2,65 (m, 2 H), y 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); EM (EN+) 521 (M+1).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 15, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
* 9 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-7-cloro-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,43-7,57 (m, 6 H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,95-6,99 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,21 (s, 2 H), 3,92-3,96 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,75-3,80 (m, 2 H), 3,61-3,66 (m, 2 H), 2,67-2,70 (m, 2 H), y 2,28-2,31 (m, 2 H); EM (EN+) 532 (M+1).
Ejemplo 16
Compuesto 62 *: 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(2-metanosulfonil-vinil)-7-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3diona
5 Un tubo de sellado hermético de 10 ml se cargó con el Compuesto 10 * (100,0 mg, 0,19 mmol), acetato sódico (22,0 mg, 0,27 mmol), bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (13,0 mg, 0,03 mmol), metil vinil sulfona (0,02 ml, 0,23 mmol), y dimetilacetamida (1,0 ml). El tubo se cargó con argón y se cerró herméticamente. La mezcla se calentó a 150 ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílicede 60 Å con 230-400 de malla, gradiente 90:10 - 50:50 hexanos:acetato de etilo) para dar 21,7 mg (19%) del
10 Compuesto 62 * en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,44 (d, J = 15,6, 1 H), 7,487,53 (m, 5 H), 7,01-7,08 (m, 3 H), 6,70-6,90 (m, 3 H), 4,64 (s, 2 H), 4,42 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,33-3,80 (m, 8 H), 3,07 (s, 3 H), y 1,86 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); EM (EN+) 590 (M+1).
Ejemplo 17
Compuesto 76 *: 4-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona
A. 4-(1-Bencil-piperidin-4-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindolo-1,3-diona. Una botella de hidrogenación Parr se cargó con el Compuesto 3b (130 mg, 0,27 mmol), rodio al 5% sobre carbono (100 mg), etanol (12 ml), y acetato de etilo (8 ml). El recipiente se puso a una presión de hidrógeno de 0,32 MPa (47 psi) y se agitó durante 16 h. Después, la mezcla se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar el Compuesto 76*. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5
20 7,64-7,76 (m, 3 H), 7,45-7,49 (m, 5 H), 6,95-7,00 (m, 2 H), 6,78-6,82 (m, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,67-3,71 (m, 1 H), 2,82-3,20 (m, 3 H), 2,28-2,40 (m, 2 H), y 1,91-2,11 (m, 2 H); EM (EN+) 471 (M+1).
Ejemplo 18
Compuesto 3: 2-[(S)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona
A. Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con una solución de sulfuro de dimetil borano en tolueno (0,4 ml, 0,8 mmol) y tolueno (6,0 ml). Se añadió octanol (0,32 ml, 2,01 mmol) gota a gota a la mezcla. La mezcla se agitó a 34 ºC durante 1 h. Se disolvió (S)-a,a-difenil-2-pirrolidina metanol (0,14 g, 0,55 mmol) en tolueno (6,0 ml) y se añadió a la mezcla seguido de agitación durante 1 h a 34 ºC. Se añadió una solución de sulfuro de dimetil borano en tolueno 30 (2,8 ml, 1,40 mmol) seguido de la adición gota a gota de una solución de 3,4-dimetoxiacetofenona (Compuesto 18a, 1,0 g, 5,55 mmol) en tolueno (6,0 ml) durante 1 h mediante un embudo de adición. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió con HCl 1 N (20 ml). La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico (50 ml) y cloruro sódico (50 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 820 mg del
35 Compuesto 18b en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 6,82-6,95 (m, 3 H), 4,86 (c, J = 3,3 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 1,83 (s, 1 H), y 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
B. Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con el Compuesto 18b (0,40 g, 2,20 mmol) y diclormetano (11,0 ml). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió trietilamina (0,37 ml, 2,65 mmol) a la mezcla seguido de adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (0,19 ml, 2,45 mmol). La mezcla se agitó durante 4h en un baño hielo/agua y después se lavó con HCl 1 N (5 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se filtró a través de Celite® para dar el Compuesto 18c.
C. Se añadieron dialilamina (0,27 ml, 2,19 mmol) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,82 ml, 4,83 mmol) a la solución en bruto del Compuesto 18c en diclorometano. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió a temperaturaambiente, y se concentró al vacío. El aceite en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice de 60 Å
10 con 230-400 de malla, gradiente 100:0 - 98:2 CH2Cl2:MeOH) para dar 0,4 g de Compuesto 18d en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 6,78-6,87 (m, 3 H), 5,78-5,91 (m, 2 H), 5,09-5,20 (m, 4 H), 4,18 (c, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,90 (m, 3 H), 3,86 (m, 3 H), 3,00-3,17 (m, 4 H), y 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
D. Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 18d (0,40 g, 1,53 mmol) y diclorometano (8,0 ml). Se añadieron Pd2(dba)3·CHCl3 (0,16 g, 0,15 mmol), trifenilfosfina (0,16 g, 6,1 mmol) y ácido 1,3
15 dimetilbarbiturico (0,79 g, 5,06 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo de decantación, y se extrajo con HCl 1 N (50 ml). La fase acuosa se basificó con NaOH 3N y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se filtró a través de Celite® para dar el Compuesto 18e en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 6,74-6,85 (m, 3 H), 3,96-4,08 (m, 1 H), 3,83 (m, 3 H), 3,80 (m, 3 H), 1,87-1,97 (s a, 2 H), y 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
20 E. El Compuesto 3 se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 13 para la síntesis del compuesto 18, sustituyendo el Compuesto 18e (0,14 g) por el Compuesto 13d. El Compuesto 3 se aisló en forma de un sólido de color amarillo. [a] D +13,8° (c = 1,18, MeOH; 23°C); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,35-7,54 (m, 7 H), 6,93-7,07 (m, 3 H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,36 (c, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,21 (c, J = 5,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,36-3,64 (m, 6 H), 3,79-3,16 (m, 2 H), 1,83 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), y 1,79 (d, J = 7,4 Hz, 3 H); EM (EN+) 500
25 (M+1).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 18, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
4(R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona (R)-a,a-difenil-2-pirrolidina metanol (0,14 g) se sustituyó por (S)-a,a-difenil-2-pirrolidina metanol. El Compuesto 4 se aisló en forma de un sólido de color amarillo. [a]D +11,6° (c = 1,17, MeOH; 23°C); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,56-7,61 (m, 1 H), 7,42-7,52 (m, 6 H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,00-7,02 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,43 (c, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,36 (c, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,71-3,78 (m, 2 H), 3,40-3,60 (m, 2 H), 2,81-3,25 (m, 4 H), 1,87 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), y 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (EN+) 500 (M+1).
30 Ejemplo 19
Compuesto 15*: 2-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona
A. Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con el Compuesto 13b (0,5 g, 2,0 mmol) y diclorometano (16 ml). Se añadieron dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmol), trietilamina (0,7 ml, 5,0 mmol) y cloruro de terc
35 butildimetilsililo (0,47 g, 3,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (50 ml).
La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar el Compuesto 19a en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 6,56-6,70 (m, 3 H), 4,08-4,10 (s, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 1,32 (s, 9 H), 0,85 (s, 9 H), y 0,01 (m, 6 H).
B. El Compuesto 19a se disolvió en diclorometano (8,0 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío para dar el Compuesto 19b en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 6,65-6,78 (m, 3 H), 3,88-4,06 (s, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 0,84 (s, 9 H), y 0,01 (m, 6 H).
C. Un tubo de sellado hermético de 50 ml se cargó con el Compuesto 19b (0,75 g, 2,81 mmol), el Compuesto 1a
10 (0,32 g, 1,95 mmol) y tolueno (10,0 ml). Se añadieron trietilamina (0,7 ml, 5,02 mmol) y tamices moleculares de 4Å (0,64 g) y el tubo se lavó abundantemente con argón y se cerró herméticamente. La mezcla se calentó a 125 ºC durante 22 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclormetano (100 ml), y se transfirió a un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (40 ml), se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar Compuesto 19c en forma de aceite bruto. Un matraz de fondo redondo de
15 50 ml se cargó con el Compuesto 19c en bruto (0,88 g, 2,13 mmol), diclorometano (10 ml), y trietilamina (0,33 ml, 2,37 mmol). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió cloruro de trifluorometanosulfonilo (0,25 ml, 2,35 mmol) gota a gota. Después, la mezcla se agitó durante 1 h en un baño de hielo/agua. Después, la mezcla se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución de HCl 1,0 N (100 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar el Compuesto 19d en forma de un
20 sólido en bruto de color amarillo.
D. Un tubo de sellado hermético de 10 ml se cargó con el Compuesto 19d en bruto (1,1 g, 2,02 mmol), el Compuesto 13h (0,40 g, 2,11 mmol), tolueno (2,0 ml), y trietilamina (0,65 ml, 4,66 mmol). El tubo se cerró herméticamente en atmósfera de argón y se calentó a 110 ºC durante 22 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla en 25 bruto se concentró al vacío y se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4,6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para dar un aceite en brutoque se purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (101, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 90:10 - 0:100 H2O:MeCN) para dar 122,0 mg del denominado Compuesto 15* en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5, 7,52-7,57 (m, 1 H), 7,44-7,49 (m, 6 H), 7,04 (d, J
30 = 8,2 Hz, 1 H), 6,75-6,93 (m, 3 H), 4,65 (d, 2 H), 4,36 (c, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,68-3,75 (m, 2 H), 3,52-3,68 (m, 2 H), 3,01-3,08 (m, 4 H), y 1,84 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (EN+) 472 (M+1).
Ejemplo 20
Compuesto 65: éster terc-butílico del ácido (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-carbámico
5 A. Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con el Compuesto 20a (4,2 g, 20,6 mmol) y dimetilformamida (207 ml). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió trietilamina (8,8 ml, 63,1 mmol) a la mezcla seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (10,0 g, 22,6 mmol). Se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,1 g, 31,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (500 ml) y se transfirió a un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó
10 con HCl 1 N (300 ml) y agua (2 x 300 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, seconcentró al vacío, y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice de 60 Å con 230-400 de malla, gradiente
100:0 - 90:10 DCM:MeOH) para dar 5,08 g del Compuesto 20b en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 3,65 (s, 3 H), 3,22-3,21 (m, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 2,45-2,54 (m, 2 H), 1,80-1,89 (m, 2 H), y 1,42 (s, 9 H).
15 B. Un matraz de fondo redondo de 1 l se cargó con el Compuesto 20b (5,08 g, 20,7 mmol) y tetrahidrofurano (415 ml). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Una solución de bromuro de 3,4-dimetoxifenil magnesio bromuro en tetrahidrofurano (207 ml, 104 mmol) se añadió gota a gota mediante un embudo de adición durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. Se añadió agua (150 ml) a la mezcla y se concentró al vacío. La mezcla se extrajo con diclorometano (600 ml) y se lavó con agua (2 x 300 ml). La
20 fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró a través de Celite®, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice de 60 Å con 230-400 de malla, gradiente 90:10 - 50:50 Hexanos:Acetato de Etilo) para dar 4,0 g del Compuesto 20c en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 3,27-3,34 (m, 2 H), 2,97-3,02 (m, 2 H), 1,921,99 (m, 2 H), y 1,42 (s, 9 H).
25 C. Un matraz de fondo redondo de 300 ml se cargó con el Compuesto 20c (4,0 g, 12,4 mmol), acetato amónico (9,5 g, 123,2 mmol) y metanol (42,0 ml). Se añadió cianoborohidruro sódico (0,55 g, 8,8 mmol) y la mezcla se calentó a 40 ºC durante 22 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaOH 1 N (200 ml). La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). La fase orgánica se secó con
30 MgSO4, se filtró a través de Celite®, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice de 60 Å con 230-400 de malla, gradiente 100:0 - 90:10 CH2Cl2:metanol) para dar 2,0 g del Compuesto 20d en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 6,83-6,87 (m, 3 H), 4,53-4,60 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,10-3,15 (m, 2 H), 1,63-1,71 (m, 5 H), y 1,43 (s, 9 H).
D. El Compuesto 65 se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 13 para la síntesis del
35 compuesto 18 *, sustituyendo el Compuesto 20d (0,65 g) por el Compuesto 13d. El Compuesto 65 se aisló en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,49-7,54 (m, 2 H), 7,30-7,41 (m, 6 H),7,07-7,10 (m, 2 H), 6,76-6,80 (m, 1 H), 5,17-5,23 (m, 1 H), 4,47-4,52 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,40-3,57 (m, 2 H), 3,413,47 (m, 4 H), 3,14-3,19 (m, 2 H), 2,52-2,88 (m, 6 H), 2,21-2,30 (m, 2 H), 1,74 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), y 1,41 (s, 9 H); EM (EN+) 643 (M+1).
40 Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 20, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
69 éster terc-butílico del ácido (5-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}-pentil)-carbámico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,29-7,79 (m, 8 H), 6,68-6,96 (m, 3 H), 5,28-5,35 (m, 1 H), 4,59-4,74 (m, 1 H), 3,75-4,06 (m, 8 H), 3,20-3,53 (m, 6 H), 2,16-2,41 (m, 7 H), y 1,21-1,59 (m, 12 H); EM (EN+) 643,4 (M+1).
72 éster terc-butílico del ácido (2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}-etil)-carbámico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,59 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,41-7,54 (m, 6 H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,97-7,11 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,24-5,39 (m, 1 H), 4,59-4,71 (m, 1 H), 4,34-4,41 (m, 1 H), 4,08-4,19 (m, 1 H), 3,74-3,91 (m, 8 H), 3,37-3,60 (m, 6 H), 2,98-3,17 (m, 2 H), 1,85 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,38 (s, 9 H); EM (EN+) 615,4 (M+1).
73 éster terc-butílico del ácido (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-carbámico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,61 (ovdd, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,44-7,51 (m, 6 H), 6,97-7,13 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,35-5,40 (m, 1 H), 4,60-4,77 (m, 1 H), 4,28-4,39 (m, 1 H), 3,68-3,94 (m, 8 H), 3,38-3,54 (m, 3 H), 2,92-3,27 (m, 5 H), 2,62-2,71 (m, 1 H), 2,33-2,45 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,38 (s, 9 H); EM (EN+) 629,8 (M+1).
123 2-[1,2-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,51-7,74 (m, 6 H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,03-7,14 (m, 3 H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,66-6,72 (m, 3 H), 5,43-5,49 (m, 1 H), 4,32-4,38 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,35-3,64 (m, 8 H), 2,85-3,16 (m, 2 H), y 1,85 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (EN+) 636,2 (M+1).
Ejemplo 21
Compuesto 66: 2-[4-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-[4-(1R)-(1-feniletil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona
Un matraz de fondo redondo de 10 ml se cargó con el Compuesto 65 (0,15 g, 2,0 mmol) y diclorometano (2,0 ml). Se
5 añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío para dar el Compuesto 66 (113 mg) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,63-7,69 (m, 1 H), 7,50-7,56 (m, 5 H), 7,40-7,42 (m, 1 H), 7,26-7,29 (m, 1 H), 7,13-7,18 (m, 1 H), 7,02-7,06 (m, 1 H), 6,88-6,92 (m, 1 H), 5,25 (c, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,47 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,47-3,60 (m, 3 H), 3,32-3,36 (m, 4 H), 2,96-3,07 (m, 3 H), 2,54-2,67 (m, 1 H), 2,32-2,42 (m, 1 H), 1,80 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) y
10 1,64-1,69 (s, 2 H); EM (EN+) 543 (M+1).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 21, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
64 2-[2-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 7,61 (ovdd, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,23-7,39 (m, 7 H), 7,08-7,11 (m, 1 H), 7,01-7,04 (m, 1 H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,22-5,32 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,43-3,56 (m, 4 H), 3,31-3,34 (m, 3 H), 2,59-2,77 (m, 4 H) y 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); EM (EN+) 515,8 (M+1).
70 2-[5-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-pentil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,31-7,75 (m, 8 H), 6,88-7,13 (m, 3 H), 5,21-5,26 (m, 1 H), 4,50-4,61 (m, 1 H), 3,66-3,89 (m, 7 H), 3,47-3,58 (m, 3 H), 2,92-3,33 (m, 6 H), 2,53-2,61 (m, 1 H), 2,25-2,33 (m, 1 H), 1,82 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,61-1,75 (m, 2 H) y 1,29-1,49 (m, 2 H); EM (EN+) 542,3 (M+1).
15 Ejemplo 22
Compuesto 68: (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihy-dro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico
Un matraz de fondo redondo de 10 ml se cargó con el Compuesto 66 (20,0 mg, 0,04 mmol), carbonato potásico (8,0 mg, 0,06 mmol), y diclorometano (0,5 ml). Se añadió cloruro de tiofeno-2-sulfonilo (8,0 mg, 0,04 mmol) y la mezcla 20 se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice de 60 Å con 230-400 de malla, gradiente 100:0 - 95:5 CH2Cl2:metanol) para dar 9,8 mg del Compuesto 68 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,71-7,74 (m, 1 H), 7,51-7,61
(m, 3 H), 7,29-7,38 (m, 6 H), 7,02-7,18 (m, 3 H), 6,73-6,80 (m, 1 H), 5,10-5,17 (m, 1 H), 4,50-4,57 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,31-3,39 (m, 4 H), 3,06-3,11 (m, 4 H), 2,65-2,74 (m, 2 H), 2,45-2,55 (m, 1 H), 2,20-2,31 (m, 1 H), 1,58-1,63 (m, 2 H), y 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (EN+) 689 (M+1).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 22, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
67 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)-metanosulfonamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,58 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42-7,51 (m, 7 H), 7,02-7,12 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,16-5,21 (m, 1 H), 4,29-4,36 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,42-3,73 (m, 6 H), 3,06-3,26 (m, 4 H), 2,93 (s, 3 H), 2,52-2,59 (m, 1 H), 2,28-2,38 (m, 1 H), y 1,59-1,89 (m, 5 H); EM (EN+) 621,9 (M+1).
71 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,51-7,61 (m, 1 H), 7,29-7,48 (m, 7 H), 6,74-7,16 (m, 5 H), 5,10-5,27 (m, 1 H), 4,62-4,73 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,40-3,78 (m, 6 H), 2,70-3,25 (m, 4 H), 2,51-2,58 (m, 1 H), 2,23-2,47 (m, 1 H) y 1,53-1,94 (m, 5 H); EM (EN+) 723,7 (M+1).
74 (2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-etil)amida del ácido tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,49-7,63 (m, 9 H), 7,11-7,13 (m, 1 H), 7,02-7,05 (m, 1 H), 6,92-6,97 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 5,32-5,37 (m, 1 H), 4,97-5,05 (m, 1 H), 4,36-4,39 (m, 1 H), 4,10-4,24 (m, 1 H), 3,60-3,92 (m, 8 H), 3,34-3,51 (m, 4 H), 2,93-3,06 (m, 2 H), y 1,86 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (EN+) 661,8 (M+1).
75 (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il}-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,48-7,61 (m, 8 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,98-7,05 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,31-5,39 (m, 1 H), 4,74-4,82 (m, 1 H), 4,36-4,42 (m, 1 H), 3,63-3,91 (m, 8 H), 3,39-3,57 (m, 3 H), 2,95-3,18 (m, 4 H), 2,63-2,81 (m, 1 H), 2,37-2,72 (m, 1 H), y 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (EN+) 675,8 (M+1).
88 éster metílico del ácido 5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3dihidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metoxi-tiofeno-3-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,16 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,2 Hz, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,23-7,39 (m, 6 H), 7,01-7,14 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,07-5,19 (m, 1 H), 4,81-4,90 (m, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,40-3,51 (m, 1 H), 3,23-3,38 (m, 4 H), 2,98-3,05 (m, 2 H), 2,412,80 (m, 4 H), 2,19-2,33 (m, 1 H), y 1,40-1,59 (m, 5 H); EM (EN+) 755,8 (M+1).
89 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido 5-metil-2-trifluorometil-furano-3-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,59 (dd, J = 8,2 Hz, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,23-7,37 (m, 6 H), 6,96-7,19 (m, 3 H), 6,92 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,07-5,19 (m, 1 H), 4,61-4,79 (m, 1 H), 3,43-3,52 (m, 1 H), 3,19-3,31 (m, 4 H), 2,48-2,78 (m, 7 H), 2,21-2,34 (m, 1 H), 1,49-1,58 (m, 2 H), y 1,43 (d, J = 6,6 Hz, 1 H); EM (EN+) 755,8 (M+1)
90 éster metílico del ácido 5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3dihidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-furano-2-carboxílico EM (EN+) 731,7 (M+1).
91 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-pheny-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,59 (ovdd, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,27-7,42 (m, 6 H), 6,98-7,13 (m, 3 H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,04-5,13 (m, 1 H), 4,29-4,38 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 3,21-3,52 (m, 5 H), 2,89-2,98 (m, 3 H), 2,44-2,53 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,18-2,29 (m, 1 H) y 1,41-1,72 (m, 5 H); EM (EN+) 715,7 (M+1).
92 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-y)]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido 4-bencenosulfonil-tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,20 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,28-7,67 (m, 13 H), 6,96-7,19 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,11-5,18 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,46-3,68 (m, 4 H), 2,79-3,18 (m, 5 H), 2,48-2,65 (m, 1 H), 2,19-2,40 (m, 1 H) y 1,44-1,93 (m, 5 H); EM (EN+) 701,8 (M+1).
93 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil}amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,92 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,33-7,58 (m, 8 H), 6,98-7,12 (m, 3 H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,09-5,23 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,34-3,62 (m, 6 H), 2,76-3,09 (m, 4 H), 2,48-2,67 (m, 1 H), 2,13-2,31 (m, 1 H) y 1,48-1,86 (m, 5 H); EM (EN+) 764,7 (M+1).
94 éster metílico del ácido 3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3dihidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-tiofeno-2-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,41-7,53 (m, 3 H), 7,21-7,40 (m, 6 H), 6,98-7,12 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,19-6,24 (m, 1 H), 5,04-5,13 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (m, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,273,51 (m, 5 H), 2,96-3,05 (m, 2 H), 2,58-2,83 (m, 3 H), 2,41-2,52 (m, 1 H), 2,18-2,32 (m, 1 H) y 1,371,65 (m, 5 H); EM (EN+) 746,7 (M).
95 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-y1)-butilamida del ácido 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfónico EM (EN+) 756 (M+1).
96 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-bencenosulfonamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,68-7,75 (m, 2 H), 7,39-7,58 (m, 3 H), 7,28-7,37 (m, 7 H), 6,97-7,12 (m, 3 H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,07-5,14 (m, 1 H), 4,39-4,47 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,42-3,61 (m, 1 H), 3,27-3,35 (m, 4 H), 2,62-2,85 (m, 3 H), 2,39-2,57 (m, 1 H), 2,11-2,28 (m, 1 H) y 1,45-1,72 (m, 5 H); EM (EN+) 683,8 (M+1).
97 N-[5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,54 (ovdd, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,36-7,42 (m, 6 H), 7,02-7,13 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,01-5,24 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (m, 3 H), 3,27-3,61 (m, 5 H), 3,05-3,17 (m, 2 H), 2,59-2,83 (m, 3 H), 2,40-2,56 (m, 4 H), 2,19-2,35 (m, 4 H) y 1,40-1,58 (m, 5 H); EM (EN+) 761,7 (M+1).
98 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,58 (ovdd, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,28-7,43 (m, 8 H), 6,99-7,12 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,05-5,16 (m, 1 H), 3,92-4,02 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,21-3,50 (m, 1 H), 3,26-3,39 (m, 4 H), 2,97-3,07 (m, 2 H), 2,58-2,81 (m, 3 H), 2,41-2,55 (m, 1 H), 2,19-2,33 (m, 1 H) y 1,0-1,67 (m, 5 H); EM (EN+) 687,8 (M+1).
99 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido 2,5-dimetil-furan-3-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,59 (ovdd, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,46-7,53 (m, 5 H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,99-7,04 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,06-5,21 (m, 1 H), 4,43-4,58 (m, 1 H), 4,26-4,41 (m, 1 H), 3,82-4,01 (m, 7 H), 3,63-3,78 (m, 2 H), 3,24-3,48 (m, 3 H), 2,98-3,17 (m, 4 H), 2,41-2,68 (m, 6 H), 2,19-2,37 (m,4 H), 1,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H) y 1,42-1,61 (m,2 H); EM (EN+) 701,8 (M+1).
100 (4-(3,4-dimetoxi-fenil}-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,58 (ovdd, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,19-7,38 (m, 7 H), 6,95-7,10 (m, 4 H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,10-5,16 (m, 1 H), 4,52-4,61 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,44-3,59 (m, 1 H), 3,26-3,35 (m, 4 H), 3,01-3,11 (m, 2 H), 2,62-2,85 (m, 3 H), 2,42-2,58 (m, 1 H), 2,11-2,28 (m, 1 H) y 1,43-1,74 (m, 5 H); EM (EN+) 689,8 (M+1).
101 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,52 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23-7,39 (m, 6 H), 7,02-7,12 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,09-5,21 (m, 1 H), 4,51-4,62 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,27-3,60 (m, 5 H), 2,97-3,05 (m, 2 H), 2,61-2,82 (m, 3 H), 2,49-2,55 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,18-2,30 (m, 1 H) y 1,42-1,73 (m, 5 H); EM (EN+) 736,7 (M+1).
105 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido tiofeno-3-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,93 (s, 1 H), 7,60 (ovdd, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,45-7,50 (m, 5 H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 7,28-7,31 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,91-7,02 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,10-5,15 (m, 1 H), 4,60-4,71 (m, 1 H), 4,36-4,40 (m, 1 H), 3,92-3,95 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,69-3,77 (m, 2 H), 3,40-3,60 (m, 3 H), 2,85-3,26 (m, 4 H), 2,41-2,60 (m, 1 H), 2,01-2,32 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) y 1,47-1,54 (m, 2 H); EM (EN+) 689,8 (M+1).
(continúa)
Compuesto Nombre
106 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido piridina-3-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 9,05 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,53 (ovdd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,29-7,43 (m, 7 H), 7,00-7,11 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,11-5,20 (m, 1 H), 4,62-4,72 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,31-3,62 (m, 5 H), 3,01-3,08 (m, 2 H), 2,44-2,73 (m, 4 H), 2,17-2,29 (m, 1 H) y 1,42-1,62 (m, 5 H); EM (EN+) 684,7 (M
107 (4-(3,4-dimetoxi-fenil}-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido piridina-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,58-8,63 (m, 1 H), 7,87-8,02 (m, 2 H), 7,40-7,62 (m, 9 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,91-7,03 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,11-5,16 (m, 1 H), 4,97-5,03 (m, 1 H), 4,79-4,83 (m, 1 H), 4,31-4,38 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,68-3,75 (m, 2 H), 3,46-3,51 (m, 4 H), 3,05-3,19 (m, 4 H), 2,55-2,62 (m, 1 H), 2,22-2,36 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) y 1,40-1,46 (m, 2 H); EM (EN+) 684,7 (M+1).
108 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,59 (ovdd, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44-7,50 (m, 5 H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,02-7,20 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,16-5,21 (m, 1 H), 4,32-4,40 (m, 1 H), 3,94-4,00 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,72-3,80 (m, 2 H), 3,41-3,65 (m, 5 H), 3,05-3,21 (m, 2 H), 2,69-2,82 (m, 1 H), 2,24-2,47 (m, 4 H), 1,85 (d, J = 6,9 H, 1 H), y 1,57-1,74 (m, 2 H); EM (EN+) 688,8 (M+1).
109 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido quinolina-8-sulfónico EM (EN+) 734,8 (M+1).
110 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)-C-metanosulfonil-metanosulfonamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,28-7,61 (m, 7 H), 7,01-7,12 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,165,26 (m, 2 H), 4,36-4,71 (m, 2 H), 3,63-3,94 (m, 9 H), 3,27-3,48 (m, 5 H), 3,02-3,19 (m, 5 H), 2,23-2,76 (m, 2 H), 1,85 (d, J = 6,7 Hz, 2 H) y 1,58-1,64 (m, 2 H); EM (EN+) 699,7 (M+1).
111 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1,3-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 2-fenil-etenosulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,28-7,61 (m, 14 H), 6,91-7,10 (m, 3 H), 6,69-6,83 (m, 1 H), 5,15-5,21 (m, 1 H), 4,31-4,39 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,35-3,72 (m, 5 H), 3,04-3,14 (m, 2 H), 2,452,97 (m, 4 H), 2,25-2,37 (m, 1 H), y 1,32-1,94 (m, 5 H); EM (EN+) 709,8 (M+1).
112 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,53 (ovdd, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,31-7,48 (m, 6 H), 7,02-7,20 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,12-5,21 (m, 1 H), 4,54-4,58 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,32-3,63 (m, 5 H), 2,88-3,04 (m, 2 H), 2,49-2,83 (m, 7 H), 2,37 (s, 3 H), 2,17-2,30 (m, 1 H) y 1,36-1,75 (m, 5 H); EM (EN+) 702,8 (M+1).
113 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido 2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,55 (ovdd, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,35-7,43 (m, 6 H), 7,01-7,16 (m, 4 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,12-5,33 (m, 1 H), 4,80-4,94 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,24-3,48 (m, 4 H), 2,68-3,20 (m, 6 H), 2,49-2,62 (m, 1 H), 2,17-2,33 (m, 1 H), y 1,29-1,64 (m, 5 H); EM (EN+) 758,7 (M+1).
114 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil}amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,53 (dd, J = 8,2 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,31-7,40 (m, 7 H), 7,01-7,10 (m, 3 H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,10-5,15 (m, 1 H), 4,91-4,95 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,40-3,49 (m, 5 H), 2,98-3,03 (m, 2 H), 2,62-2,94 (m, 3 H), 2,40-2,55 (m, 1 H), 2,33 (s, 13 H), 2,17-2,28 (m, 1 H) y 1,44-1,69 (m, 5 H); EM (EN+) 701,8 (M+1).
(continúa)
Compuesto Nombre
115 N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)]-N,N-dimetil-sulfamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,53 (ovdd, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,29-7,51 (m, 6 H), 7,06-7,11 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,17-5,22 (m, 1 H), 4,06-4,14 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,37-3,49 (m, 6 H), 3,06-3,13 (m, 4 H), 2,76 (s, 6 H), 2,49-2,59 (m, 1 H), 2,17-2,33 (m, 1 H) y 1,49-1,62 (m, 5 H); EM (EN+) 650,8 (M+1).
116 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido benzo[b]tiofeno-3-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,20 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,287,54 (m, 9 H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,89-6,99 (m, 2 H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,02-5,12 (m, 1 H), 4,65-4,69 (m, 1 H), 3,87 (s, 6 H), 3,55-3,60 (m, 1 H), 3,20-3,38 (m, 4 H), 2,94-3,04 (m, 2 H), 2,592,83 (m, 3 H), 2,36-2,45 (m, 1 H), 2,07-2,19 (m, 1 H) y 1,29-1,65 (m, 5 H); EM (EN+) 739,7 (M+1).
117 N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-C-fenil-metanosulfonamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,54 (ovdd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,30-7,49 (m, 11 H), 7,03-7,15 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,12-5,18 (m, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 4,07-4,19 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,26-3,62 (m, 5 H), 2,96-3,05 (m, 2 H), 2,55-2,80 (m, 3 H), 2,39-2,52 (m, 1 H), 2,18-2,28 (m, 1 H) y 1,33-1,61 (m, 5 H); EM (EN+) 697,8 (M+1).
Ejemplo 23
Compuesto 118: (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-di-hidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con el Compuesto 23a (4,2 g, 20,6 mmol) y dimetilformamida (207 ml). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió trietilamina (8,8 ml, 63,1 mmol) a la mezcla seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (10,0 g, 22,6 mmol). Se añadió 10 clorhidrato de N,O-dimetil-hidroxil-amina (3,1 g, 31,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24
h. La mezcla se concentró al vacío. El aceite en bruto se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se transfirió a un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 300 ml), NaOH 1 N (2 x 300 ml), y agua (2 x 300 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 5,08 g del Compuesto 23b en forma de un aceite transparente. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,26-7,41 (m, 5 H), 5,09 (s, 2 H),
15 3,19-3,37 (m, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 2,87-2,97 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H) y 1,83-1,90 (m, 2 H).
Un matraz de fondo redondo de 1 l se cargó con el Compuesto 23b (5,08 g, 20,7 mmol) y tetrahidrofurano (415 ml). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió una solución de bromuro de 3,4-dimetoxi-fenil magnesio en tetrahidrofurano (207 ml, 104 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. Se añadió agua (150 ml) a la mezcla y 20 se concentró al vacío. La mezcla se extrajo con diclorometano (600 ml) y se lavó con agua (2 x 300 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró a través de Celite®, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografíaultrarrápida (gel de sílice de 60 Å con 230-400 de malla, gradiente 90:10 - 50:50 Hexanos:Acetato de Etilo) para dar 4,0 g del Compuesto 23c en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,29-7,44 (m, 5 H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 3,27-3,34 (m,
25 2 H), 2,97-3,02 (m, 2 H) y 1,92-2,01 (m, 2 H); EM (EN+) 358 (M+1).
Un tubo Schlenk de 200 ml se cargó con [RuCl2(benceno)]2 (2,0 g, 4,0 mmol) y R-tol-BINAP (5,7 g, 8,4 mmol). El tubo se puso al vacío durante 15 minutos y después se lavó abundantemente con argón. Se añadió
dimetilformamida (133 ml, desgasificada con argón) al tubo y la mezcla se lavó abundantemente con argón. El tubo se cerró y se calentó a 100 ºC durante 10 minutos (con agitación). Después se eliminó la DMF a alto vacío y 70 ºC para dar [((R)-tol-binap)RuCl2(DMF)x] en forma de un sólido rojizo marrón (ver, Org. Syn. 71, 1993, 1-13).
5 Un tubo de sellado hermético de 200 ml se cargó con el Compuesto 23c (8,66 g, 24,2 mmol), [((R)-tol-binap)RuCl2(DMF)x] (2,1 g, 2,5 mmol), formiato amónico (15,3 g, 242,6 mmol) y una solución 2,0M de amoniaco en metanol (97 ml). El tubo se lavó abundantemente con argón y se cerró herméticamente. La mezcla se calentó a 85 ºC durante 22 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el tubo de sellado hermético se abrió cuidadosamente debido al aumento de presión producido por el exceso de amoniaco. La mezcla se concentró al
10 vacío y se diluyó con HCl 1 N (300 ml) y etanol (150 ml). Se calentó a reflujo durante 2 h, y después se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con éter dietílico (1 x 500 ml). La fase acuosa se basificó con NaOH 3 N a pH > 10. Se extrajo usando diclorometano (3 x 400 ml) seguido del secado de las fases orgánicas con MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 15,66 g del Compuesto 23d en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,30-7,34 (m, 5 H), 6,81-6,87 (m, 3 H), 5,08 (s, 2 H), 3,83-3,90 (m, 7 H), 3,16
15 3,22 (m, 2 H) y 1,38-1,71 (m, 6 H); EM (EN+) 359 (M+1); Daicel Chiralpak AD-H, 4,6mm x 15 cm, Hex:IPA:0,1%DEA (86:14), 1,0 ml/min, enantiómero S 13,57 min, enantiómero R 15,67 min (23d), 96% ee.
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con el Compuesto 23d (15,66 g, 0,044 mol) y diclormetano (220 ml). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió trietilamina (7,4 ml, 0,053 mol) seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (6,8 ml, 0,049 mol). Después de 3 horas la mezcla se extrajo con
20 diclorometano (200 ml) y se lavó con HCl 1 N (1 x 100 ml), NaOH 1 N (1 x 100 ml), y agua (1 x 100 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para dar 19,49 g (98%) del Compuesto 23e en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,31-7,35 (m, 5 H), 6,80-6,89 (m, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 4,81-4,93 (m, 1 H), 3,87 (ovs, 6 H), 3,13-3,28 (m, 2 H), 1,80-2,00 (m, 2 H) y 1,42-1,59 (m, 2 H); EM (EN+) 455 (M+1).
Un matraz de hidrogenación de 500 ml se cargó con el Compuesto 23e (19,49 g, 0,043 mol), acetato de etilo (80 ml), etanol (70 ml), HCl 1 N (20 ml), y paladio al 10% sobre carbono (2,0 g). La mezcla se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 0,34 MPa (50 psi) durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para dar 13,77 g (90%) del Compuesto 23f en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,29
30 7,33 (m, 5 H), 6,81-6,86 (m, 3 H), 5,07 (s, 2 H), 4,80-4,89 (m, 1 H), 3,86 (ovs, 6 H), 3,15-3,25 (m, 2 H) y 1,35-1,64 (m, 6 H); EM (EN+) 321 (M+1).
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con el Compuesto 23f (16,85 g, 0,047 mol), diclorometano (220 ml), y trietilamina (14,0 ml, 0,10 mol). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió dicarbonato de diterc-butilo (9,77 g, 0,045 mol) en una sola adición. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
35 mezcla se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con HCl 1 N (1 x 100 ml), NaOH 1 N (1 x 100 ml), y agua (1 x 100 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 12,78 g (64%) del Compuesto 23 g en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 6,81-6,85 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 4,86-4,94 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,87 (s, 1 H), 3,09-3,24 (m, 2 H), 1,82-2,00 (m, 2 H), 1,47-1,57 (m, 2 H) y 1,44 (s, 9 H).
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con el Compuesto 23 g (12,78 g, 0,030 mol), tetrahidrofurano (150 ml), metanol (40 ml), e hidróxido sódico 3 N (30 ml). Después de 3 horas la mezcla se diluyó con diclorometano (500 ml) y se lavó con agua (1 x 100 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice de 60 Å con 230-400 de malla, gradiente 90:10 - 40:60 hexanos:EtOAc) para dar 9,73 g (99%) del Compuesto 23h en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 6,87 (s, 1 H), 6,82-6,84 (m, 2 H), 3,84-3,90 (m, 7 H), 3,08-3,14 (m, 2 H), 1,62-1,71 (m, 4 H) y 1,43 (s, 9 H); EM (EN+) 325 (M+1).
10 Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 1a: anhídrido ftálico (1,1 g, 6,70 mmol) y tolueno seco (30 ml). Se añadieron el Compuesto 23h (2,2 g, 6,79 mmol) y trietilamina (1,2 ml, 8,61 mmol) a la mezcla. Se colocó una trampa Dean-Stark en el matraz y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (200 ml), y se lavó con HCl 1,0 N (100 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 3,1 g (98%) del Compuesto 23i
15 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,66-7,70 (m, 1 H), 7,52-7,57 (m, 1 H), 7,067,16 (m, 1 H), 6,79-6,88 (m, 3 H), 5,16-5,21 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,06-3,19 (m, 1 H), 2,49-2,56 (m, 1 H), 2,26-2,33 (m, 1 H), 1,46-1,56 (m, 2 H) y 1,42 (s, 9 H).
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con el Compuesto 23i (6,60 g, 0,014 mol), DCM (60 ml) y Et3N (2,3 ml, 0,017 mol). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió una solución de cloruro de 20 trifluorometanosulfonilo (1,6 ml, 0,015 mol) en diclormetano (10 ml) gota a gota mediante un embudo de adición. La mezcla se agitó durante 1 h en un baño de hielo/agua. La mezcla se diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó con HCl 1,0 N (100 ml), y bicarbonato sódico acuoso saturado (1 x 100 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 7,06 g (84%) del Compuesto 23j en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz,CDCl3) 5 7,76-7,83 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,07-7,12 (m, 2 H), 6,80 (d, J
25 = 8,0 Hz, 1 H), 5,22-5,27 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,16-3,26 (m, 2 H), 2,42-2,59 (m, 1 H), 2,29-2,40 (m, 1 H), 1,55-1,66 (m, 2 H), y 1,42 (s, 9 H); EM (EN+) 603 (M+1).
Un tubo de sellado hermético de 50 ml se cargó con el Compuesto 23j (7,53 g, 0,013 mol), el Compuesto 13h (2,50 g, 0,013 mol), tolueno (13 ml), y Et3N (2,4 ml, 0,017 mol). El tubo se cerró herméticamente en atmósfera de argón y 30 se calentó a 110 ºC durante 21 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice de 60 Å con 230-400 de malla, 80:20 hexanos:EtOAc) para dar 4,61 g (57%) del Compuesto 23k en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,48-7,54 (m, 1 H),
7,23-7,36 (m, 7 H), 7,07-7,11 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,18-5,23 (m, 1 H), 4,08-4,16 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,26-3,45 (m, 4 H), 3,14-3,22 (m, 2 H), 2,72-2,76 (m, 2 H), 2,55-2,64 (m, 2 H), 2,44-2,52 (m, 1 H), 2,232,30 (m, 1 H) y 1,38-1,54 (m, 14 H); EM (EN+) 643 (M+1).
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 23k (1,90 g, 2,95 mmol) y dioxano (15,0 ml). Se añadió HCl 4,0N en dioxano (10,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío. El Compuesto 23l sólido en bruto (1,0 g, 1,63 mmol) se disolvió en diclorometano (8,2 ml).
Se añadió trietilamina (0,7 ml, 5,02 mmol) seguido de cloruro de 2-tiofenosulfonilo (0,37 g, 2,03 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se concentró al vacío. El aceite en bruto se purificó en un HPLC Gilson
10 con una columna Kromasil de fase inversa (101, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 80:20
0:100 H2O:MeCN). El material purificado se disolvió en diclorometano (50 ml), se trató con HCl 1 M en éter dietílico (10 ml), y se concentró al vacío. Este procedimiento se repitió dos veces más para dar 1,18 g (96%) del denominado Compuesto 118 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,68-7,71 (m, 2 H), 7,45-7,61 (m, 7 H), 7,12-7,21 (m, 1 H), 6,98-7,10 (m, 3 H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,06-5,15 (m, 1 H), 4,76-4,80 (m, 1 H),
15 3,92-4,20 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,61-3,77 (m, 3 H), 3,25-3,41 (m, 1 H), 3,01-3,16 (m, 4 H), 2,49-2,60 (m, 1 H), 2,19-2,27 (m, 1 H), 1,98 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), y 1,42-1,59 (m, 2 H); EM (EN+) 689 (M+1); Análisis Calculado para C36H40N4O6S2·1,4 HCl·0,6 H2O: C, 57,60; H, 5,72; N, 7,46; Cl, 6,61; H2O, 1,44. Encontrado: C, 57,91; H, 5,64; N, 7,17; Cl, 6,84; H2O, 1,63; [a]25D = +40,2 (qr 1,0, CHCl3).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación
20 de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 23, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
120 1-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)3-tiofen-2-il-urea RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,39-7,62 (m, 7 H), 6,74-7,12 (m, 5 H), 6,61-6,67 (m, 1 H), 5,13-5,22 (m, 1 H), 4,28-4,42 (m, 1 H), 3,81-3,95 (m, 7 H), 3,61-3,76 (m, 2 H), 3,21-3,50 (m, 5 H), 2,93-3,15 (m, 2 H), 2,48-2,51 (m, 1 H), 2,12-2,29 (m, 1 H), 1,84 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,43-1,58 (m, 2 H); EM (EN+) 668,2 (M+1).
121 1-(3-(3,4-dimetoxifenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil}-3-tiofen-2-il-urea RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,51-7,56 (m, 1 H), 4,71-7,49 (m, 6 H), 7,22-7,38 (m, 3 H), 6,81-6,87 (m, 3 H), 6,21-6,49 (m, 1 H), 5,17-5,23 (m, 1 H), 4,12-4,19 (m, 1 H), 3,74-3,90 (m, 7 H), 3,35-3,68 (m, 5 H), 2,98-3,28 (m, 6 H), 2,72-2,86 (m, 1 H), 2,24-2,32 (m, 1 H), y 1,85 (d, J = 6,9 Hz, , 5 H); EM (EN+) 654,8 (M+1).
124 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,60 (ovdd, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,44-7,51 (m, 5 H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,99-7,03 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,10-5,16 (m, 1 H), 4,84-4,95 (m, 1 H), 4,37-4,42 (m, 1 H), 3,93-3,97 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,69-3,77 (m, 2 H), 3,383,51 (m, 3 H), 2,98-3,25 (m, 4 H), 2,68 (s, 3 H), 2,46-2,60 (m, 4 H), 2,19-2,37 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) y 1,45-1,62 (m, 2 H); EM (EN+) 718,8 (M+1).
(continúa)
Compuesto Nombre
125 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido 3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfónico. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,59 (ovdd, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,45-7,52 (m, 5 H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,97-7,02 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,09-5,14 (m, 1 H), 4,374,42 (m, 1 H), 3,94-4,07 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,67-3,77 (m, 2 H), 3,38-3,54 (m, 3 H), 2,98-3,13 (m, 4 H), 2,47-2,57 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,17-2,27 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,42-1,57 (m, 2 H); EM (EN+) 701,8 (M+1).
126 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,59 (ovdd, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,45-7,53 (m, 5 H),7,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,98-7,03 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,10-5,16 (m, 1 H), 4,47-4,60 (m, 1 H), 4,35-4,39 (m, 1 H), 3,91-4,09 (1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,62-3,72 (m, 2 H), 3,34-3,52 (m, 2 H), 2,96-3,28 (m, 5 H), 2,44-2,61 (m, 4 H), 2,18-2,35 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,7 Hz, 3 H) y 1,29-1,67 (m, 2 H); EM (EN+) 703,8 (M+1).
127 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del acido 2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,62 (s, 1 H), 7,56 (ovdd, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,44-7,51 (m, 5 H), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,96-7,02 (m, 2 H), 6,76-6,91 (m, 2 H), 5,11-5,16 (m, 1 H), 4,26-4,35 (m, 1 H), 3,60-3,87 (m, 12 H), 3,43-3,58 (m, 3 H), 2,99-3,30 (m, 4 H), 2,52-2,69 (m, 4 H), 2,14-2,21 (m, 1 H), 1,83 (d. J = 6,8 Hz, 3 H) y 1,48-1,61 (m, 2 H); EM (EN+) 701,8 (M+1).
128 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,71 (s, 1 H), 7,59 (ovdd, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,45-7,52 (m, 5 H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,91-7,03 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,10-5,15 (m, 1 H), 4,53-4,63 (m, 1 H), 4,30-4,39 (m, 1 H), 3,93-4,10 (1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,60-3,72 (m, 2 H), 3,36-3,50 (m, 3 H), 2,98-3,34 (m, 4 H), 2,47-2,58 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,21-2,31 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) y 1,46-1,57 (m, 2 H); EM (EN+) 701,8 (M+1).
130 (R)-N-[5-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2il)-butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,58 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46-7,51 (m, 5 H), 7,40 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,91-7,01 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,08-5,14 (m, 1 H), 4,794,83 (m, 1 H), 4,29-4,35 (m, 1 H); 3,97 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,32-3,76 (m, 4 H), 2,683,16 (m, 7 H), 2,59 (s, 3 H), 2,06-2,48 (m, 4 H), 1,88 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) y 1,49-1,60 (m, 2 H); EM (EN+) 761,7 (M+1).
131 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido 2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfónico. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,35-7,71 (m, 7 H), 6,91-7,14 (m, 3 H), 6,76-6,83 (m, 2 H), 5,10-5,16 (m, 1 H), 4,35-4,39 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,16-3,59 (m, 5 H), 2,98-3,11 (m, 2 H), 2,41-2,85 (m, 7 H), 2,09-2,36 (m. 4 H) y 1,43-1,81 (m, 5 H); EM (EN+) 718,2 (M+1).
132 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,69 (s, 1 H), 7,36-7,61 (m, 7 H), 6,91-7,11 (m, 3 H), 6,77 (d. J = 8,2 Hz, 1 H), 5,10-5,19 (m, 1 H), 4,31-4,40 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,29-3,72 (m, 5 H), 2,96-3,10 (m, 2 H), 2,66-2,88 (m, 3 H), 2,38-2,56 (m, 4 H), 2,17-2,29 (m, 1 H) y 1,43-1,78 (m, 5 H); EM (EN+) 701,2 (M+1).
133 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofeno-3-sulfónico. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,55 (ovdd, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,35-7,40 (m, 6 H), 7,03-7,12 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,16-5,22 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,06-3,63 (m, 10 H), 2,63-2,97 (m, 3 H), 2,45-2,61 (m, 5 H), 2,13-2,33 (m, 1 H) y 1,42-1,83 (m, 8 H); EM (EN+) 725,3 (M+1).
134 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1-etil-1H-pirazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,78 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,37-7,63 (m, 7 H), 7,01-7,12 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,12-5,17 (m, 1 H), 4,30-4,40 (m, 1 H), 4,18 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,20-3,78 (m, 5 H), 2,99-3,06 (m, 2 H), 2,56-2,86 (m, 3 H), 2,47-2,52 (m, 1 H), 2,17-2,30 (m, 1 H) y 1,43-1,74 (m, 8 H); EM (EN+) 701,2 (M+1).
(continúa)
Compuesto Nombre
135 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,89 (s, 1 H), 7,40-7,76 (m, 7 H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,91-7,04 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,11-5,16 (m, 1 H), 4,15-4,29 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,63-3,74 (m, 2 H), 3,27-3,49 (m, 2 H), 2,98-3,02 (m, 4 H), 2,55-2,74 (m, 1 H), 2,13-2,28 (m, 1 H), 1,96-2,10 (m, 2 H) y 1,43-1,70 (m, 5 H); EM (EN+) 655,8 (M+1).
136 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,77 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,32-7,65 (m, 7 H), 6,91-7,15 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,03-5,17 (m, 1 H), 4,48-4,60 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,27-3,69 (m, 5 H), 2,97-3,04 (m, 2 H), 2,69-2,88 (m, 3 H), 2,49-2,58 (m, 1 H), 2,20-2,32 (m, 1 H) y 1,43-1,72 (m, 5 H); EM (EN+) 687,8 (M+1).
137 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,71-7,79 (m, 1 H), 7,50-7,55 (m, 1 H), 7,31-7,45 (m, 7 H), 7,20-7,26 (m, 1 H), 7,12 (d. J = 8,0 Hz, 1 H), 6,92-7,02 (m, 3 H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,05-5,16 (m, 1 H), 4,845,01 (m, 1 H), 3,78-3,85 (m, 7 H), 3,43-3,76 (m, 3 H), 3,05-3,19 (m, 4 H), 2,93-3,01 (m, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 2,42-2,58 (m, 1 H), 2,18-2,27 (m, 1 H), 1,78-2,02 (m, 2 H) y 1,41-1,68 (m, 5 H): EM (EN+) 771,7 (M+1).
138 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,42-7,64 (m, 7 H), 7,38 (d. J = 8,2 Hz, 1 H), 7,01-7,13 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,16-5,21 (m, 1 H), 4,21-4,30 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,59-3,68 (m, 3 H), 3,34-3,48 (m, 1 H), 3,01-3,16 (m, 6 H), 2,62-2,70 (m, 1 H), 2,20-2,33 (m, 4 H), 1,94 (d, J = 6,0 Hz, 3 H) y 1,63-1,82 (m, 2 H); [a]25D = +31,4 (c 0,98, CHCl3).
139 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,38-7,69 (m, 8 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,97-7,06 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,01-5,20 (m, 2 H), 3,92-4,19 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,61-3,80 (m, 3 H), 3,33-3,44 (m, 1 H), 2,98-3,25 (m, 4 H), 2,61 (s, 3 H), 2,43-2,55 (m, 1 H), 2,38 (s, 1 H), 2,21-2,34 (m, 1 H), 1,98 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) y 1,52-1,62 (m, 2 H); EM (EN+) 702,8 (M+1); [a]25D = +43,0 (c 1,29, CHCl3).
140 (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,33-7,75 (m, 8 H), 6,98-7,11 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,115,17 (m, 1 H), 4,22-4,26 (m, 1 H), 3,92-4,19 (m, 14 H), 3,32-3,49 (m, 1 H), 3,18-3,29 (m, 1 H), 2,993,15 (m, 2 H), 2,73 (s, 3 H), 2,53-2,61 (m, 1 H), 2,17-2,35 (m, 1 H), 1,98 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) y 1,501,61 (m, 2 H); EM (EN+) 701,8 (M+1); [a]25D = +26,0 (c 1,18, CHCl3).
168 (R)-{4-(3,4-dimetoxifenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il]-butil}-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,54-7,64 (m, 3 H), 7,44 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,02-7,06 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,10-5,19 (m, 1 H), 4,64-4,76 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,74-3,78 (m, 2 H), 3,50-3,66 (m, 2 H), 3,09-3,37 (m, 6 H), 2,52-2,65 (m, 1 H), 2,05-2,30 (m, 3 H), 1,50-1,61 (m, 2 H) y 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (EN+) 613,3 (M+1).
169 (R)-{4-(3,4-dimetoxifenil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il]-butil}-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,54-7,64 (m, 3 H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,02-7,06 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,13-5,19 (m, 1 H), 4,62-4,77 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,64-3,72 (m, 4 H), 3,39-3,56 (m, 2 H), 3,05-3,26 (m, 4 H), 2,92 (s, 3 H), 2,52-2,64 (m, 1 H), 2,19-2,31 (m, 1 H) y 1,47-1,60 (m, 2 H); EM (EN+) 599,2 (M+1).
197 Éster terc-butílico del ácido (R)-{4-(3,4-dimetoxifenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3dihidroisoindol-2-il]-butil}-carbámico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,61 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,2-7,0 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,21 (m, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,76 (m, 4 H), 3,46 (m, 2 H), 3,3-3,1 (m, 4 H), 2,7-2,2 (m, 6 H), 1,6-1,4 (m, 3 H), 1,42 (s, 9 H); EM (EN+) 567,5 (M+1).
(continúa)
Compuesto Nombre
203 (R)-{4-(3,4-dimetoxifenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il]-butil}-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,6 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,1-7,0 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,97 (m, 1 H), 5,16 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,8-2,2 (m, 14 H), 2,45 (s, 3 H), 1,54 (m, 2 H), 1,43 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (EN+) 625,3 (M+1).
204 (R)-{4-(3,4-dimetoxifenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il]-butil}-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,62 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,1-7,0 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 4,49 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,8-2,2 (m, 14 H), 2,44 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 1,53 (m, 2 H), 1,44 (t, J = 7,3 H, 3 H); EM (EN+) 639,3 (M+1).
216 Éster bencílico del ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxifenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidroisoindol-2-il}-propil)-carbámico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,58 (ovdd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,42-7,47 (m, 6 H), 7,28-7,41 (m, 5 H), 7,01-7,13 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,94-5,31 (m, 3 H), 4,31-4,38 (m, 1 H), 3,84-3,92 (m, 7 H), 3,59-3,77 (m, 2 H), 2,93-3,46 (m, 7 H), 2,61-2,78 (m, 1 H), 2,38-2,52 (m, 1 H) y 1,84 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (EN+) 663,2 (M+1).
219 (R)-(3-(3,4-dimetoxifenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}propil)-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,57 (ovdd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,47-7,52 (m, 5 H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,01-7,10 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,35-5,45 (m, 1 H), 4,34-4,41 (m, 1 H), 3,81-3,89 (m, 7 H), 3,62-3,71 (m, 4 H), 3,37-3,58 (m, 4 H), 3,03-3,18 (m, 2 H), 2,91-2,98 (m, 2 H), 2,72-2,84 (m, 1 H), 2,34-2,52 (m, 4 H) y 1,87 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (EN+) 687,5 (M+1).
222 (R)-N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}propil)-C-fenil-metanosulfonamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,59 (ovdd, J =7,8 Hz, 1 H), 7,43-7,48 (m, 5 H), 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,97-7,01 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,22-5,29 (m, 1 H), 4,46-4,57 (m, 1 H), 4,33-4,39 (m, 1 H), 3,81-3,99 (m, 8 H), 3,58-3,77 (m, 3 H), 3,42-3,52 (m, 3 H), 2,84-3,91 (m, 3 H), 2,71-2,82 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H) y 1,87 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (EN+) 683,4 (M+1).
223 (R)-(3-(3,4-dimetoxifenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}propil)-amida del ácido 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,60 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45-7,48 (m, 5 H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,28-7,34 (m, 5 H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,98-7,04 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,245,29 (m, 1 H), 4,37-4,42 (m, 1 H), 4,23-4,30 (m, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 3,68-3,90 (m, 8 H), 3,38-3,52 (m, 3 H), 2,65-3,11 (m, 6 H), 2,31-2,60 (m, 1 H) y 1,85 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (EN+) 687,5 (M+1).
Ejemplo 24
Compuesto 129: ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-feniletil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol2-il}-butil)-sulfámico.
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con el Compuesto 231 (2,0 g, 3,26 mmol) y cloroformo (18 ml). La
mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió trietilamina (1,6 ml, 11,5 mmol) a la mezcla seguido de ácido clorosulfónico (0,28 ml, 4,19 mmol). Después de 4 h el material en bruto se concentró al vacío. El material en bruto se purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (Å C18, longitud de la
1, 0 columna 250x50 mm, gradiente 90:10 -0:100 H2O:MeCN). El material purificado se disolvió en diclorometano (100
5 ml), se trató con HCl 1 M en éter dietílico (30 ml), y se concentró al vacío. Este procedimiento se repitió dos veces más para dar 1,40 g del denominado Compuesto 129 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 11,02 (s a, 1 H), 7,55-7,60 (m, 2 H), 7,31-7,44 (m, 5 H), 6,91-7,20 (m, 3 H), 6,73-6,76 (m, 1 H), 5,19-5,30 (m, 1 H), 4,22-4,37 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,34-3,76 (m, 8 H), 2,85-3,07 (m, 4 H), 2,08-2,28 (m, 2 H) y 1,21-1,27 (m, 3 H); EM (EN+) 623 (M+1).
10 Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 24, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
220 ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxifenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2il}-propil)-sulfámico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,33-7,58 (m, 7 H), 6,91-7,09 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,235,40 (m, 1 H), 4,21-4,32 (m, 1 H), 3,78-3,92 (m, 7 H), 3,26-3,49 (m, 2 H), 2,89-3,17 (m, 4 H), 2,22-2,78 (m, 6 H) y 1,84 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (EN+) 609,2 (M+1).
Ejemplo 25
15 Compuesto 228: ácido (R)-(4-(3,4-d)metoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-feniletil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol2-il}-butil)-metilsulfámico
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 23k (480 mg, 0,75 mmol) y dimetilformamida (7,5 ml). Se añadió hidruro sódico al 95% (28 mg, 1,17 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 20 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,05 ml, 0,80 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se diluyó con DCM (200 ml), se lavó con HCl 1,0 N (100 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (1 x 100 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 150 mg del Compuesto 25a. Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 25a sólido en bruto (600 mg, 0,91 mmol) y dioxano (1,8 ml). Se añadió HCl 4,0N en dioxano (1,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
25 ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío para dar 380 mg del Compuesto 25b.
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 25b (380 mg, 0,61 mmol) y cloroformo (3,0 ml). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió trietilamina (0,3 ml, 2,15 mmol) a la mezcla seguido de ácido clorosulfónico (0,05 ml, 0,75 mmol). Después de 4 h el material en bruto se concentró al vacío. El material enbruto se purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (101, 100Å C18, longitud de la 5 columna 250x50 mm, gradiente 90:10 - 0:100 H2O:MeCN). El material purificado se disolvió en diclormetano (100 ml), se trató con HCl 1 M en éter dietílico (30 ml), y se concentró al vacío. Este procedimiento se repitió dos veces más para dar 1,40 g del denominado Compuesto 228 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 11,08 (s a, 1 H), 7,28-7,45 (m, 7 H), 6,99-7,20 (m, 3 H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,19-5,24 (m, 1 H), 4,214,35 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,25-3,42 (m, 6 H), 2,60-3,10 (m, 6 H), 2,50 (s, 3 H), 1,91-2,16 (m, 2 H), y
10 1,24-1,28 (m, 3 H); EM (EN+) 637 (M+1).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 25, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
236 (R)-2-[4-(bencil-metil-amino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,61 (ovdd, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,33-7,51 (m, 6 H), 6,99-7,18 (m, 3 H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,15-5,24 (m, 1 H), 4,28, 4,05 (cAB, J = 13,0 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,72-3,80 (m, 4 H), 3,43-3,59 (m, 2 H), 3,18-3,29 (m, 6 H), 2,57-2,70 (m, 4 H), 2,29-2,44 (m, 1 H), 1,67-1,81 (m, 2 H) y 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (EN+) 571,3 (M+1).
15 Ejemplo 26
Compuesto 119: 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)amida del ácido (S)-tiofeno-2-sulfónico
El Compuesto 119 se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 23 para la síntesis del compuesto 119, sustituyendo (S)-tol-BINAP (0,03 ml) por (R)-tol-BINAP en el Ejemplo 23, Etapa C. El Compuesto
20 119 se aisló en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,68-7,72 (m, 2 H), 7,33-7,58 (m, 8 H), 6,98-7,14 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,11-5,16 (m, 1 H), 4,50-4,54 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,41-3,47 (m, 1 H), 3,25-3,35 (m, 4 H), 2,62-2,74 (m, 2 H), 2,54-2,60 (m, 2 H), 2,47-2,52 (m, 1 H), 2,21-2,31 (m, 1 H), 1,46-1,54 (m, 3 H) y 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); EM (EN+) 689 (M+1); [a]25D = -4,7 (c 1,0, CHCl3).
Ejemplo 27
25 Compuesto 201: (R)-2-[4-benciloxi-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etilpiperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona
Compuesto 206: (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-butil]-4-(4-etilpiperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona
Compuesto 209: éster (R)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butílico del ácido dimetil-sulfámico
30 Un matraz de fondo redondo de 1 l se cargó con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (20,2 g, 0,21 mol) y diclorometano (260 ml). La mezcla se enfrió a -10°C usando un baño de acetona en el que se añade cuidadosamente hielo seco. Se añadió trimetilaluminio (100 ml, 0,20 mol) gota a gota mediante un embudo de adición. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. El Compuesto 27a (5,1 ml, 0,067 mmol) se disolvió en diclorometano (73 ml) y se añadió lentamente
35 mediante un embudo de adición. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se interrumpió con KHSO4 1 M (250 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para dar 8,83 g del Compuesto 27b. Un matraz de fondo redondo de 1 l se cargó con el Compuesto 27b (8,83 g, 0,06 mol) y tetrahidrofurano (300 ml). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió hidruro sódico al 95% (1,7 g, 0,07 mol) en dos porciones. La mezcla se agitó en un baño de hielo/agua durante 20 minutos. Se añadió bromuro de bencilo (7,9 ml, 0,066 mol) gota a gota mediante una jeringa y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió agua (200 ml) a la mezcla, seguido de la extracción con diclorometano (500 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4 se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó en un Analogix IntelliFlash 280 con una columna Super Flash de fase normal (SF65-400 g, gradiente 90:10 - 0:100 Heptano:EtOAc) para dar 6,74 g del Compuesto 27c. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,27-7,38 (m, 5 H), 4,51 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,54 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,55 (t, J = 7,4 Hz, 2 H) y 1,91-2,01 (m, 2 H); EM (EN+) 238 (M+1).
Un matraz de fondo redondo de 1 l se cargó con el Compuesto 27c (6,74 g, 28,4 mmol) y tetrahidrofurano (500 ml).
10 La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió una solución de bromuro de 3,4-dimetoxifenil magnesio en tetrahidrofurano (284 ml, 142 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió agua (150 ml) a la mezcla y se concentró al vacío. La mezcla se extrajo con diclorometano (600 ml) y se lavó con NaOH 1 N (1 x 200 ml), HCl 1 N (1 x 200 ml), y agua (1 x 200 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró a través de Celite®, se concentró al
15 vacío para dar 8,11 g del Compuesto 27d en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,26-7,39 (m, 5 H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 3,60 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,08 (t, J = 7,2 Hz, 2 H) y 2,04-2,13 (m, 2 H): EM (EN+) 315 (M+1).
Un tubo de sellado hermético de 200 ml se cargó con el Compuesto 27d (8,01 g, 25,5 mmol), [((R)-tol-binap)RuCl2(DMF)x] (2,3 g, 2,7 mmol), formiato amónico (16,6 g, 263,2 mmol) y una solución de amoniaco 2,0M en 20 metanol (102 ml). El tubo se lavó abundantemente con argón y se cerró herméticamente. La mezcla se calentó a 85°C durante 22 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el tubo de sellado hermetico se abrio cuidadosamente debido al aumento de presión producido por el exceso de amoniaco. La mezcla se concentró al vacío y se diluyó con HCl 1 N (300 ml) y etanol (150 ml) y después se calentó a reflujo durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se lavó con éter dietílico (1 x 500 ml). La fase acuosa se
25 basificó con NaOH 3 N a pH > 10 y después se extrajo usando diclorometano (3 x 200 ml). Las fases orgánicas se secaron con MgSO4, se filtraron a través de Celite®, y se concentraron al vacío para dar 5,14 g del Compuesto 27e en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,24-7,36 (m, 5 H), 6,79-6,87 (m, 3 H), 4,47 (s, 2 H), 3,80-3,92 (m, 7 H), 3,44-3,50 (m, 2 H) y 1,44-1,78 (m, 6 H); EM (EN+) 316 (M+1); Daicel Chiralpak AD-H, 4,6 mm x 25 cm, Hex:IPA:0,1%DEA (97:3), 1,0 ml/min, enantiómero S 25,92 min, enantiómero R 27,17 min (27e), 95% ee.
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 1a: anhídrido ftálico (2,71 g, 16,5 mmol) y tolueno seco (85 ml). Se añadieron el Compuesto 27e (5,14 g, 16,3 mmol) y trietilamina (3,2 ml, 23,0 mmol) a la mezcla. Se colocó una trampa Dean-Stark en el matraz y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (300 ml), y se lavó con HCl 1,0 N (200 ml). La fase orgánica se secó
35 usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 7,52 g del Compuesto 27f en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,51-7,56 (m, 2 H), 7,07-7,36 (m, 6 H), 6,79-6,84 (m, 3 H), 5,19-5,29 (m, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,50-3,54 (m, 2 H), 2,52-2,63 (m, 1 H), 2,33-2,45 (m, 1 H) y 1,60-1,69 (m, 2 H).
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con el Compuesto 27f (2,41 g, 5,23 mmol), DCM (26 ml), y Et3N (0,87 ml, 6,24 mmol). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió cloruro de trifluorometanosulfonilo (0,61 ml, 5,73 mmol) gota a gota mediante una jeringa. Después, la mezcla se agitó durante 5 1 h en un baño de hielo/agua. Después, la mezcla se diluyó con DCM (150 ml) y se lavó con HCl 1,0 N (50 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (1 x 50 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (1 x 50 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío para dar 2,96 g del Compuesto 27 g en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,75-7,84 (m, 2 H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,237,36 (m, 5 H), 7,11 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,25-5,28 (m, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H),
10 3,51 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,53-2,66 (m, 1 H), 2,37-2,49 (m, 1 H) y 1,58-1,68 (m, 2 H).
Un tubo de sellado hermético de 20 ml se cargó con el Compuesto 27 g (2,96 g, 4,99 mmol), N-etilpiperazina (0,63 ml, 4,96 mmol), tolueno (5,0 ml), y Et3N (0,97 ml, 6,96 mmol). El tubo se cerró herméticamente en atmósfera de argón y se calentó a 130°C durante 19 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se purifico en un Analogix
15 IntelliFlash 280 con una columna Super Flash de fase normal (SF 65-150 g, gradiente 100:0 - 90:10 CH2Cl2:CH3OH) para dar 2,32 g del Compuesto 201 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,50-7,55 (m, 2 H), 7,23-7,35 (m, 5 H), 7,08-7,13 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,22-5,28 (m, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,49-3,53 (m, 2 H), 3,35-3,38 (m, 4 H), 2,72-2,79 (m, 4 H), 2,50-2,65 (m, 3 H), 2,31-2,43 (m, 1 H), 1,58-1,68 (m, 2 H), y 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (EN+) 558 (M+1).
20 Un matraz de hidrogenación de 500 ml se cargó con el Compuesto 201 (2,26 g, 4,06 mmol), acetato de etilo (20 ml), etanol (20 ml), HCl 1 N (2,0 ml) y Pd/C al 20% (0,23 g). La mezcla se puso a una presión de hidrógeno de 0,34 MPa (50 psi) usando un agitador Parr durante 48 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para dar 2,04 g del Compuesto 206 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 7,70 (dd, J = 8,2 Hz, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1 H),
25 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,23-5,28 (m, 1 H), 3,86-3,97 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,64-3,72 (m, 2 H), 3,543,63 (m, 2 H), 3,21-3,36 (m, 6 H), 2,49-2,62 (m, 1 H), 2,27-2,39 (m, 1 H), 1,46-1,56 (m, 2 H) y 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (EN+) 468 (M+1).
Un matraz de fondo redondo de 10 ml se cargó con el Compuesto 206 (50,0 mg, 0,10 mmol) y dimetilformamida (0,5 ml). Se añadió hidruro sódico al 95% (6,9 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió cloruro de N,N-Dimetilsulfamoílo (0,01 ml, 0,11 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se purificó en un Analogix IntelliFlash 280 con una columna Super Flash de fase 5 normal (SF 25-40 g, gradiente 100:0 - 90:10 CH2Cl2:CH3OH). El material purificado se disolvió en diclormetano (10 ml), se trató con HCl 1 M en éter dietílico (1 ml), y se concentró al vacío. Este procedimiento se repitió dos veces más para dar 15,3 mg del Compuesto 209 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,58-7,70 (m, 1 H), 7,42-7,45 (m, 1 H), 7,06-7,18 (m, 3 H), 6,61-6,79 (m, 1 H), 5,19-5,25 (m, 1 H), 4,17-4,28 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,62-3,77 (m, 6 H), 3,10-3,30 (m, 4 H), 2,88 (s, 3 H), 2,86 (s, 1 H), 2,61-2,65 (m, 1 H),
10 2,44-2,58 (m, 1 H), 1,65-1,79 (m, 2 H) y 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (EN+) 575 (M+1).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 27, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
207 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-etoxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,53 (dd, J = 8,3 Hz, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,09-7,15 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,20-5,27 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,30-3,57 (m, 8 H), 2,65-2,71 (m, 3 H), 2,49-2,63 (m, 4 H), 2,22-2,46 (m, 1 H), 1,54-1,63 (m, 2 H), y 1,11-1,21 (m, 6 H); EM (EN+) 496,4 (M+1).
208 éster (R)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butílico del ácido tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,02-8,17 (m, 1 H), 7,29-7,81 (m, 3 H), 6,92-7,21 (m, 3 H), 6,69-6,87 (m, 2 H), 5,17-5,27 (m, 1 H), 4,05-4,23 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,11-3,79 (m, 6 H), 2,22-2,79 (m, 6 H), 1,60-1,84 (m, 2 H) y 1,16-1,42 (m, 5 H).
210 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-isobutoxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 7,71 (ovdd, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,01-7,05 (m, 1 H), 6,86-6,91 (m, 1 H), 5,23-5,30 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,60-3,73 (m, 7 H), 3,33-3,47 (m, 3 H), 2,52-2,68 (m, 1 H), 2,28-2,49 (m, 2 H), 1,71-1,80 (m, 1 H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) y 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); EM (EN+) 524,4 (M+1).
214 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(tiofen-2-ilmetoxi)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 5 7,56-7,69 (m, 2 H), 7,48-7,49 (m, 2 H), 7,15-7,25 (m, 2 H), 7,05-7,08 (m, 2 H), 6,78-6,83 (m, 1 H), 5,19-5,24 (m, 1 H), 4,94 (s, 2 H), 3,52-3,98 (m, 18 H), 2,52-2,65 (m, 1 H), 2,26-2,46 (m, 1 H), 1,72-1,81 (m, 2 H) y 1,55 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (EN+) 564,3 (M+1).
227 (R)-2-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,60 (ovdd, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,29-7,39 (m, 1 H), 7,03-7,24 (m, 3 H), 6,85-6,91 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,18-5,23 (m, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,63-3,78 (m, 4 H), 3,46-3,60 (m, 4 H), 3,14-3,23 (m, 4 H), 2,48-2,61 (m, 1 H), 2,28-2,39 (m, 1 H), 1,54-1,64 (m, 2 H) y 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (EN+) 594,3 (M+1).
15 Ejemplo 28
Compuesto 218: ácido (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butoxi}acético Un matraz de fondo redondo de 10 ml se cargó con el Compuesto 206 (61,0 mg, 0,12 mmol) y dimetilformamida
(0,61 ml). Se añadió hidruro sódico al 95% (8,6 mg, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
15 minutos. Se añadió bromoacetato de terc-butilo (0,02 ml, 0,14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 20 h. La mezcla se purificó en un Analogix IntelliFlash 280 con una columna Super Flash de fase normal (SF
5 25-40 g, gradiente, 100:0 -90:10 CH2Cl2:CH3OH). Un matraz de fondo redondo de 10 ml se cargó con el sólido
purificado (30 mg, 0,052 mmol) y dioxano (0,5 ml). Se añadió HCl 4,0N en dioxano (0,5 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío para dar 13,8 mg del Compuesto 218. RMN 1H
(300 MHz, CDCl3) 5 12,34 (s a, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,0 Hz, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,05-7,13 (m, 3
H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,24-5,29 (m, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,40-3,79 (m, 8 H), 3,1410 3,22 (m, 4 H), 2,73-2,85 (m, 1 H), 2,15-2,27 (m, 1 H), 1,64-1,71 (m, 2 H) y 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (EN+) 526
(M+1).
Ejemplo 29
Compuesto 230: 2-[(3-bencilamino-fenil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona
15 Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con el Compuesto 29a (5,0 g, 21,1 mmol) y dimetilformamida (70 ml). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió trietilamina (8,8 ml, 63,1 mmol) a la mezcla seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (10,5 g, 23,7 mmol). Se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,19 g, 32,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24
h. La mezcla se concentró al vacío. El aceite en bruto se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se transfirió a un
20 embudo de decantación. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (100 ml), NaOH 1 N (100 ml), y agua (100 ml). La fase orgánica se secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para dar 5,80 g del Compuesto 29b. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,63-7,69 (m, 1 H), 7,53-7,59 (m, 1 H), 7,31-7,35 (m, 2 H), 6,71 (s a, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), y 1,52 (s, 9 H); EM (EN+) 281 (M+1).
Un matraz de fondo redondo de 1 l se cargó con el Compuesto 29b (5,90 g, 21,1 mmol) y tetrahidrofurano (400 ml).
25 La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Una solución de bromuro de 3,4-dimetoxifenil magnesio en tetrahidrofurano (230 ml, 115 mmol) se añadió gota a gota mediante un embudo de adición durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió agua (150 ml) a la mezcla y se concentró al vacío. La mezcla se extrajo con diclorometano (500 ml) y se lavó con NaOH 1 N (100 ml), HCl 1 N (100 ml), y agua (100 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para
30 dar 6,56 g del Compuesto 29c en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,66 (s, 1 H), 7,40-7,50 (m, 3 H), 6,88-6,92 (m, 2 H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H) y 1,52 (s, 9 H); EM (EN+) 358 (M+1).
Un matraz de fondo redondo de 300 ml se cargó con el Compuesto 29c (2,08 g, 5,83 mmol), acetato amónico (4,5 g, 58,4 mmol) y metanol (19,0 ml). Se añadió cianoborohidruro sódico (0,27 g, 4,30 mmol) y la mezcla se calentó a 40 ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaOH 1 N (50 ml). La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío. La mezcla se purificó en un Analogix IntelliFlash 280 con una columna Super Flash de fase normal (SF 40-150 g, gradiente 100:0 - 90:10 CH2Cl2:CH3OH) para dar 1,01 g del Compuesto 29d en forma de un compuesto de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 7,68 (s, 1 H), 7,32-7,42 (m, 2 H), 6,98-7,10 (m, 4 H), 5,55 (s, 1 H), 4,95 (s, 6 H) y 1,55 (s, 9 H); EM (EN+) 359 (M+1).
10 Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 1a: anhídrido ftálico (232 mg, 1,41 mmol) y tolueno seco (7,0 ml). Se añadieron el Compuesto 29d (500 mg, 1,40 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 1,94 mmol) a la mezcla. Se colocó una trampa Dean-Stark en el matraz y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con 1,0 N HCl (10 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron usando MgSO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío. La mezcla se purificó
15 en un Analogix IntelliFlash 280 con una columna Super Flash de fase normal (SF 40-80 g, gradiente 90:10 - 60:40 heptano:EtOAc) para dar 250 mg del Compuesto 29e en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,52-7,62 (m, 2 H), 7,37-7,39 (m, 2 H), 7,25-7,28 (m, 1 H), 7,10-7,19 (m, 2 H), 6,91-6,98 (m, 2 H), 6,81-6,84 (m, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), y 1,48 (m, 9 H).
20 Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con el Compuesto 29e (200 mg, 0,40 mmol), DCM (2,0 ml), y Et3N (0,07 ml, 0,50 mmol) y después de enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió cloruro de trifluorometanosulfonilo (0,05 ml, 0,47 mmol) gota a gota mediante una jeringa y después la mezcla se agitó durante 45 minutos con refrigeración en un baño de hielo/agua. La mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con HCl 1,0 N (10 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (10 ml). La fase orgánica se
25 secó usando MgSO4, se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para dar 173 mg del Compuesto 29f en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,79-7,89 (m, 2 H), 7,53-7,60 (m, 2 H), 7,27 (dd, J = 10,2 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,93-6,99 (m, 3 H), 6,80-6,83 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H) y 1,47 (m, 9 H).
30 Un tubo de sellado hermético de 5 ml se cargó con el Compuesto 29f (173 mg, 0,27 mmol), N-etilpiperazina (0,04 ml, 0,31 mmol), tolueno (0,4 ml), y Et3N (0,05 ml, 0,36 mmol). El tubo se cerró herméticamente en atmósfera de argón y se calentó a 130 ºC durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó en un Analogix IntelliFlash 280 con una columna Super Flash de fase normal (SF 25-40 g, gradiente 100:0 - 90:10 CH2Cl2:CH3OH) para dar 126 mg de Compuesto 29 g en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,54-7,59 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,22-7,28 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,93-7,01 (m, 3 H),
5 6,79-6,82 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,37-3,49 (m, 4 H), 2,65-2,72 (m, 4 H), 2,52 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,47 (m, 9 H) y 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (EN+) 601 (M+1).
Un matraz de fondo redondo de 10 ml se cargó con el Compuesto 29 g (43 mg, 0,07 mmol) y tetrahidrofurano (0,72 ml). Se añadió hidruro sódico al 95% (2,6 mg, 0,11 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió bromuro de bencilo (0,01 ml, 0,08 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
10 h. La mezcla en bruto se purificó en un Analogix IntelliFlash 280 con una columna Super Flash de fase normal (SF 25-40 g, gradiente 100:0 - 90:10 CH2Cl2:CH3OH) para dar 40 mg del Compuesto 29h en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 7,54-7,60 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,05-7,23 (m, 9 H), 6,88-6,93 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,38-3,49 (m, 4 H), 2,622,72 (m, 4 H), 2,53 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,37 (m, 9 H) y 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (EN+) 691 (M+1).
Un matraz de fondo redondo de 5 ml se cargó con el Compuesto 29h (40,0 mg, 0,06 mmol) y dioxano (0,5 ml). Se añadió HCl 4 N en dioxano (0,5 ml, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío y se trituró con heptano (1 ml). El sólido se puso en alto vacío durante 24 h para dar 18,9 mg del Compuesto 230 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,52-7,65 (m, 1 H), 7,46 (d,
20 J = 7,2 Hz, 1 H), 7,15-7,35 (m, 9 H), 6,57-7,02 (m, 4 H), 6,49 (s, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,533,71 (m, 4 H), 3,26-3,30 (m, 2 H), 2,91-3,14 (m, 4 H), y 1,25-1,39 (m, 3 H); EM (EN+) 591 (M+1).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 29, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
231 ácido (3-{(3,4-dimetoxi-fenil)-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metil}-fenil)sulfámico RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 7,57-7,65 (m, 2 H), 7,19-7,48 (m, 6 H), 6,91 (s, 1 H), 6,83 (s, 3 H), 6,54 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 4,08-4,12 (m, 1 H), 3,82-3,95 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,52-3,60 (m, 3 H), 3,17-3,24 (m, 4 H) y 0,82 (t, J = 8,7 Hz, 3 H); EM (EN+) 581,3 (M+1).
232 2-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,61 (dd, J = 7,5, 8,0 Hz, 1H), 7,33-7,45 (m, 6 H), 7,0-7,19 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,26 (dd, J = 7,8, 8,5 Hz, 1 H), 4,13 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,73-3,80 (m, 4 H), 3,43-3,58 (m, 4 H), 3,11-3,22 (m, 4 H), 2,45-2,60 (m, 4 H), 2,25-2,34 (m, 1 H), 1,77-1,96 (m, 4 H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (EN+) 597 (M+1).
233 Ácido 4-{2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-etil}piperidina-1-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,62 (dd, J = 7,6, 7,9 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,03-7,19 (m, 3 H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,25-5,34 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,70-3,80 (m, 4 H), 3,403,55 (m, 2 H), 2,95-3,25 (m, 6 H), 2,68-2,95 (m, 4 H), 1,95-2,11 (m, 3 H), 1,52-1,73 (m, 2 H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (EN+) 587 (M+1).
234 2-{1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[1-(tiofeno-2-sulfonil)piperidin-4-il]-etil}-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3diona RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,57-7,65 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,02-7,15 (m, 4 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,29 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,50-3,80 (m, 10 H), 3,05-3,25 (m, 4 H), 2,43-2,53 (m, 1 H), 2,19-2,29 (m, 3 H), 1,80-1,88 (m, 2 H), 1,10-1,55 (m, 4 H); EM (EN+) 653 (M+1).
Ejemplo 30 Compuesto 226*: 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-5-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo-1,3-diona
Un matraz de fondo redondo de 200 ml se cargó con el Compuesto 30a: anhídrido 4-bromoftálico (2,0 g, 8,81 mmol)
5 y tolueno seco (44 ml). Se añadieron veratrilamina (1,6 ml, 10,6 mmol) y trietilamina (1,8 ml, 12,9 mmol) a la mezcla. Se colocó una trampa Dean-Stark en el matraz y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclormetano (200 ml) y se lavó con HCl 1,0 N (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron usando MgSO4, se filtraron a través de Celite®, y se concentraron al vacío para dar 1,67 g del Compuesto 30b en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,97 (s, 1 H), 7,84 (d, J =
10 7,9 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,99-7,02 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), y 3,84 (s, 3 H).
Un tubo de sellado hermético de 5 ml se cargó con el Compuesto 30b (202 mg, 0,54 mmol), bromuro de cetiltrimetilamonio (11,0 mg, 0,030 mmol), Bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (29 mg, 0,023 mmol), el Compuesto 13h 15 (120 mg, 0,63 mmol), tolueno (0,53 ml), y KOH acuoso al 45% (0,07 ml). El tubo se cerró herméticamente en atmósfera de argón y se calentó a 90 ºC durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró alvacío. El aceite en bruto se purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (101, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 80:20 -0:100 H2O:MeCN). El material purificado se disolvió en diclormetano (50 ml), se trató con HCl 1 M en éter dietílico (10 ml), y se concentró al vacío. Este procedimiento se
20 repitió dos veces más para dar 34,1 mg del denominado Compuesto 226 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,22-7,42 (m, 7 H), 6,95-7,01 (m, 2 H), 6,77-6,81 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,07-4,13 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,34-3,44 (m, 4 H), 2,49-2,67 (m, 4 H), y 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); EM (EN+) 486 (M+1).
Ejemplo 31
25 Compuesto 145: (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pirimidin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]isoindolo-1,3-diona
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con el Compuesto 23I (30,0 mg, 0,05 mmol) y etanol (0,5 ml). Se añadió bicarbonato sódico (12,8 mg, 0,15 mmol) a la mezcla seguido de 2-cloropirimidina (8,0 mg, 0,07 mmol). La 30 mezcla se calentó a 90 ºC durante 24 h. El material en bruto se purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (101, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 80:20 - 0:100 H2O:MeCN)
para dar 9,9 mg del denominado Compuesto 145 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,53-8,62 (m, 1 H), 8,01-8,10 (m, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,4 Hz, 8,0 Hz, 1 H), 7,43-7,50 (m, 5 H), 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,91-7,10 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,68-6,71 (m, 1 H), 5,20-5,25 (m, 1 H), 4,32-4,41 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,45-3,73 (m, 6 H), 2,82-3,07 (m, 4 H), 2,58-2,61 (m, 1 H), 2,36-2,45 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3
5 H), y 1,62-1,73 (m, 2 H); EM (EN+) 621 (M+1).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 31, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
142 (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(piridin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindolo1,3-diona EM (EN+) 620,3 (M+1).
10 Ejemplo 32
Compuesto 165: (R)-2-[4-(4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilamino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin1-il]-isoindolo-1,3-diona
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 2-pirrolidinona (4,1 mg, 0,05 mmol) y diclorometano (0,5 ml).
15 Se añadió tetrafluoroborato de trietiloxonio (7,4 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se disolvió el Compuesto 23I (30,0 mg. 0,05 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y se añadió a la mezcla y se agitó a 40 ºC durante 24 h. El material en bruto se purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de faseinversa (101, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 80:20 - 0:100 H2O:MeCN) para dar 28,5 mg del denominado Compuesto 165 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,59 (dd, J =
20 8,0 Hz, 7,4 Hz, 1 H), 7,45-7,50 (m, 5 H), 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,91-7,11 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,145,20 (m, 1 H), 4,30-4,38 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,62-3,77 (m, 4 H), 3,42-3,52 (m, 2 H), 3,24-3,31 (m, 2 H), 2,93-3,08 (m, 2 H), 2,56-2,74 (m, 2 H), 2,02-2,49 (m, 6 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,60-1,66 (m, 2 H); EM (EN+) 610 (M+1).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación
25 de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 32, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
146 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil)-guanidina RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (m, 5 H), 7,39 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,1-7,0 (m, 3 H), 6,7 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,18 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,9-2,2 (m, 13 H), 1,83 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,57 (m, 2 H); EM (EN+) 585,2 (M+1).
166 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil}-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-acetamidina EM (EN+) 584,2 (M+1).
Ejemplo 33
Compuesto 167: (R)-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico
Compuesto 170: (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil}-4-[4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]butil}-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico
Un tubo de sellado hermético de 20 ml se cargó con el Compuesto 33a (2,52 g, 3,96 mmol, preparado análogamente a 23j), 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (0,75 g, 4,03 mmol), tolueno (4,0 ml), y trietilamina (0,8 ml, 5,74 mmol). El tubo se cerró herméticamente en atmósfera de argón y se calentó a 110 ºC durante 22 h. La mezcla se enfrió a
10 temperatura ambiente y se purificó en un Analogix IntelliFlash 280 con una columna Super Flash de fase normal (SF 40-150 g, gradiente 80:20 - 40:60 Heptano:EtOAc) para dar 1,1 g del Compuesto 33b en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,54 (dd, J = 8,2 Hz, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,29-7,37 (m, 6 H), 7,06-7,13 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,18-5,30 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,65-3,68 (m, 4 H), 3,24-3,29 (m, 6 H), 2,49-2,59 (m, 1 H), 2,26-2,36 (m, 1 H), 1,49 (s, 9 H), y 1,24-1,28 (m, 2 H); EM (EN+) 673 (M+1).
Un vaso de hidrogenación de 250 ml se cargó con el Compuesto 33b (0,45 g, 0,68 mmol), acetato de etilo (10 ml), hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (0,1 g), HCl 1 N acuoso (1,0 ml), y etanol (10 ml). La mezcla se colocó a una presión de hidrógeno de 0,34 MPa (50 psi) usando un agitador Parr durante 24 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para dar 0,33 g del Compuesto 33c en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H
20 (300 MHz, CDCl3) 5 7,49-7,60 (m, 1 H), 7,20-7,29 (m, 1 H), 6,91-7,10 (m, 3 H), 6,76-6,79 (m, 1 H), 5,21-5,25 (m, 1 H), 3,87-3,93 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,60-3,68 (m, 4 H), 3,23-3,36 (m, 4 H), 3,07-3,15 (m,2 H), 2,542,80 (m, 2 H), 1,70-1,86 (m, 2 H) y 1,47 (s, 9 H);EM (EN+) 539 (M+1).
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con el Compuesto 33c (0,25 g, 0,43 mmol) y diclorometano (21,5 ml). Se añadió trietilamina (0,21 ml, 1,51 mmol) seguido de cloruro de 2-tiofenosulfonilo (86,4 mg, 0,47 mmol). La 25 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se concentró al vacío. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó en un Analogix IntelliFlash 280 con una columna Super Flash de fase normal (SF 40-150 g, gradiente 99:1 - 80:20 CH2Cl2:EtOH:0,1%Et3N) para dar 0,28 g del Compuesto 33d en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,52-7,61 (m, 3 H), 7,35 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,03-7,12 (m, 4 H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,13-5,19 (m, 1 H), 4,43-4,47 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,65-3,74 (m, 4 H), 3,23-3,35 (m, 4
30 H), 3,06-3,13 (m, 2 H), 2,49-2,59 (m, 1 H), 2,24-2,34 (m, 1 H), 1,49 (s, 9 H), y 1,22-1,27 (m, 2 H); EM (EN+) 685 (M+1).
Un matraz de fondo redondo de 5 ml se cargó con el Compuesto 33d (0,28 g, 0,41 mmol) y dioxano (8,0 ml). Se añadió HCl 4 N en dioxano (8,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío. El aceite en bruto se purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (101,100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 90:10-0:100 H2O:MeCN) para dar 0,26 g del Compuesto 167 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,52-7,63 (m, 3 H), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,03-7,18 (m, 4 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,14-5,26 (m, 1 H), 4,77-4,84 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,49-3,63 (m, 8 H), 3,04-3,10 (m, 2 H), 2,53-2,65 (m, 1 H), 2,21-2,39 (m, 1 H), y 1,25-1,47 (m, 2 H); EM (EN+) 585 (M+1).
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 167 (20,0 mg, 0,032 mmol) y dicloroetano (4,0 ml). Se añadió trietilamina (5,0 1l) seguido de 3-furaldehído (6,0 mg, 0,06 mmol) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (11,8 mg, 0,045 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml). La fase orgánica 15 se secó usando Na2SO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío. El aceite en bruto se purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (101, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 90:10 - 0:100 H2O:MeCN) para dar 13,7 mg del Compuesto 170 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,50-7,64 (m, 5 H), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,00-7,06 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,12-5,23 (m, 1 H), 4,61-4,74 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,63
20 3,75 (m, 4 H), 3,41-3,51 (m, 2 H), 2,94-3,35 (m, 4 H), 2,53-2,65 (m, 1 H), 2,18-2,30 (m, 1 H), y 1,46-1,71 (m, 2 H); EM (EN+) 665 (M+1).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 33, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
171 (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]butil}-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 9,00 (s, 1 H), 8,79 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,6-7,5 (m, 3 H), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,1-7,0 (m, 4 H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,16 (m, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,8-2,7 (m, 10 H), 2,2-1,4 (m, 4 H); EM (EN+) 676,3 (M+1).
172 (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]butil}-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,7-7,4 (m, 6 H), 7,20 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,17,0 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,2-2,2 (m, 10 H), 1,5-1,2 (m, 4 H); EM (EN+) 681,3 (M+1).
192 (R)-[4-[4-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]amida del ácido tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,6-7,5 (m, 3 H), 7,44 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,17,0 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 4,61 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,3-1,3 (m, 20 H); EM (EN+) 639,3 (M+1).
194 (R)-[4-[4-(4-alil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il-4-(3,4-dimetoxi-fenil)butil]-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,52-7,64 (m, 3 H), 7,44 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,00-7,06 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,58-6,03 (m, 1 H), 5,52-5,13 (m, 2 H), 5,12-5,19 (m, 1 H), 4,54-4,61 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,69-3,75 (m, 4 H), 3,41-3,56 (m, 2 H), 3,07-3,28 (m, 4 H), 2,52-2,64 (m, 1 H), 2,19-2,38 (m, 2 H), 1,97-2,09 (m, 1 H), y 1,47-1,60 (m, 2 H); EM (EN+) 625,3 (M+1).
195 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil)-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,6-7,5 (m, 3 H), 7,35 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,2-7,0 (m, 4 H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,4-2,9 (m, 8 H), 2,6-2,0 (m, 4 H), 1,6-1,3 (m, 4 H) ; EM (EN+) 667,3 (M+1).
196 (R)-[4-[4-(4-ciclohexil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]amida del ácido tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,6-7,5 (m, 3 H), 7,45 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,1-7,0 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,8-3,1 (m, 11 H), 2,6-1,3 (m, 14 H); EM (EN+) 667,3 (M+1).
198 (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}amida del ácido tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,6-7,5 (m, 3 H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,17,0 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,16 (m, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,8-3,0 (m, 9 H), 2,7-1,4 (m, 6 H), 144 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); EM (EN+) 627,3 (M+1).
Ejemplo 34
Compuesto 193: (R)-[4-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]amida del ácido tiofeno-2-sulfónico
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 167 (10,0 mg, 0,016 mmol) y dicloroetano (2,3
ml). Se añadió trietilamina (2,5 1l, 0,018 mmol) seguido de ciclopentanona (7,1 1l, 0,06 mmol) y triacetoxiborohidruro
sódico (4,7 mg, 0,022 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se inactivó con
bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml). La fase orgánica se secó usando 10 Na2SO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío. El aceite en bruto se purificó en un HPLC Gilson con
una columna Kromasil de fase inversa (101, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 75:25 - 0:100
H2O:MeCN) para dar 5,1 mg del Compuesto 193 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3)
5 7,53-7,64 (m, 3 H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,91-7,06 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
6,56 (s, 1 H), 5,13-5,19 (m, 1 H), 4,51-4,64 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,73-3,83 (m, 2 H), 3,42-3,64 (m, 2 15 H), 2,78-3,22 (m, 6 H), 2,48-2,61 (m, 1 H), 1,88-2,31 (m, 4 H), 1,47-1,69 (m, 4 H), y 1,27-1,33 (m, 4 H); EM (EN+) 653
(M+1).
Ejemplo 35
Compuesto 141: (R)-N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-feniletil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)]-sulfamida
5 Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con el Compuesto 23I (120 mg, 0,195 mmol) y dioxano (10 ml). Se añadió sulfamida (56 mg, 0,585 mmol) seguido de diisopropiletilamina (68,0 ml, 0,391 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (30 ml), hidróxido sódico 1 N (30 ml), y ácido cítrico acuoso al 2% (30 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron usando Na2SO4, se filtraron a través de Celite®, y se concentraron al vacío. El material en bruto se
10 purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (101, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 80:20 - 0:100 H2O:MeCN) para dar 24,6 mg del denominado Compuesto 141 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,41-7,71 (m, 7 H), 7,01-7,13 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,15-5,21 (m, 1 H), 4,02-4,23 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,61-3,80 (m, 6 H), 3,33-3,49 (m, 5 H), 2,943,09 (m, 2 H), 2,50-2,63 (m, 1 H), 2,22-2,34 (m, 1 H), 1,99 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), y 1,59-1,67 (m, 5 H); EM (EN+) 622
15 (M+1); [a]25D = +53,6 (c 1,41, CHCl3).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 35, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
122 N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)]-sulfamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,58 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45-7,51 (m, 5 H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,91-7,11 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,17-5,23 (m, 1 H), 4,26-4,39 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,62-3,73 (m, 2 H), 3,38-3,59 (m, 4 H), 2,86-3,25 (m, 4 H), 2,60-2,67 (m, 1 H), 2,12-2,33 (m, 1 H), 1,84 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) y 1,40-1,66 (m, 2 H); EM (EN+) 622 (M+1).
20 Ejemplo 36
Compuesto 190: (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 23I (30 mg, 0,05 mmol) y dimetilformamida (1,0 ml). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadieron N-metilmorfolina (NMM) (16,0 1l, 0,147 mmol), ácido 4-pirazol-carboxílico (9,0 mg, 0,08 mmol), hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT) (6,0 mg, 0,044 mmol) y hexafluorofosfato de O-benzotiazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU) (37 mg, 0,10 mmol). La mezcla se agitó a 5 temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con hidróxido sódico 1 N (2 x 30 ml), y cloruro sódico acuoso saturado (30 ml). La fase orgánica se secó usando Na2SO4, se filtró a través de Celite®, y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó en un HPLC Gilson con una columna Kromasil defase inversa (101, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 85:15 - 0:100 H2O:MeCN) para dar 10,0 mg del denominado Compuesto 190 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,07 (s, 1
10 H), 7,58 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,41-7,49 (m, 6 H), 6,98-7,09 (m, 3 H), 6,77-6,88 (m, 3 H), 6,40-6,51 (m, 1 H), 5,205,24 (m, 1 H), 4,34-4,36 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,71-3,80 (m, 3 H), 3,36-3,51 (m, 5 H), 2,92-3,18 (m, 3 H), 2,62-2,74 (m, 1 H), 2,19-2,28 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 5,9 Hz, 3 H), y 1,51-1,75 (m, 2 H); EM (EN+) 637,3 (M+1).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 36, se
15 prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
102 N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-etil)2-piridin-4-il-acetamida. El Compuesto 66 se sacó adelante. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,30-8,36 (m, 2 H), 7,53 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,21-7,37 (m, 7 H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,88-7,02 (m, 3 H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,98-6,03 (m, 1 H), 5,41-5,49 (m, 1 H), 4,23-4,37 (m, 1 H), 3,72-3,98 (m, 8 H), 3,44 (s, 2 H), 3,26-3,33 (m, 4 H), 2,67-2,76 (m, 2 H), 2,522,65 (m, 2 H), y 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (EN+) 635,0 (M+1).
103 N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-(4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-2-piridin-4-il-acetamida. El Compuesto 66 se sacó adelante. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,52-8,59 (m, 2 H), 7,49 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,18-7,37 (m, 7 H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,98-7,05 (m, 3 H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,58-5,62 (m, 1 H), 5,14-5,22 (m, 1 H), 3,73-3,94 (m, 9 H), 3,49 (s, 2 H), 3,26-3,41 (m, 4 H), 3,02-3,19 (m, 1 H), 2,67-2,76 (m, 2 H), 2,542,65 (m, 2 H), 2,31-2,51 (m, 1 H), y 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (EN+) 648,8 (M+1).
104 (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido tiofeno-2-carboxílico. El Compuesto 66 se sacó adelante. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,30-7,61 (m, 9 H),7,03-7,11 (m, 4 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,096,14 (m, 1 H), 5,19-5,24 (m, 1 H), 4,21-4,38 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,62-3,76 (m, 2 H), 3,47-3,59 (m, 6 H), 2,91-3,10 (m, 2 H), 2,54-2,67 (m, 1 H), 2,08-2,33 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,54-1,74 (m, 2 H); EM (EN+) 653,8 (M+1).
143 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil)-2-dimetilamino-acetamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 5,30-8,37 (s a, 1 H), 7,57 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45-7,49 (m, 5 H), 6,91-7,08 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,17-5,25 (m, 1 H), 4,27-4,32 (m, 1 H), 3,91-3,96 (m, 1 H), 3,82-3,86 (m, 8 H), 3,22-3,59 (m, 6 H), 2,88 (s, 6 H), 2,33-2,75 (m, 4 H), 2,04-2,23 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), y 1,41-1,53 (m, 2 H); EM (EN+) 629,9 (M+2).
144 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,46 (s, 1 H), 7,52 (ovdd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,28-7,36 (m, 6 H), 7,05-7,14 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,93-6,01 (m, 1 H), 5,20-5,25 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,26-3,56 (m, 7 H), 2,59-2,72 (m, 7 H), 2,22-2,36 (m, 1 H), 1,58-1,78 (m, 2 H), y 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); EM (EN+) 652 (M+1).
147 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,58 (dd, J = 8,2 Hz, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,48-7,52 (m, 5 H), 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,03-7,11 (m, 3 H), 6,77-6,79 (m, 1 H), 6,70-6,73 (m, 1 H), 6,50-6,52 (m, 1 H), 6,05-6,10 (m, 1 H), 5,85-5,92 (m, 1 H), 5,19-5,22 (m, 1 H), 4,34-4,36 (m, 1 H), 3,81-3,93 (m, 10 H), 3,72-3,75 (m, 2 H), 3,39-3,48 (m, 6 H), 3,00-3,05 (m, 2 H), 2,92-2,37 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 0,92-1,03 (m, 2 H); EM (EN+) 650,3 (M+1).
148 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1-metil-5-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,58 (ovdd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,42-7,54 (m, 6 H), 7,43 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,01-7,09 (m, 3 H), 6,84-6,89 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,07-6,13 (m, 1 H), 5,21-5,26 (m, 1 H), 4,36-4,46 (m, 1 H), 3,78-3,96 (m, 10 H), 3,34-3,62 (m, 6 H), 2,89-3,05 (m, 2 H), 2,64-2,72 (m, 1 H), 2,17-2,23 (m, 1 H), 1,84 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,62-1,75 (m, 2 H); EM (EN+) 729,2 (M+1).
149 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)-amida del ácido (R)-1-acetil-pirrolidina-2-carboxílico EM (EN+) 682,3 (M+1).
150 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,52 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,03-8,10 (m, 1 H), 7,84 (dd, J = 7,6 Hz, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,58 (ovdd, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,43-7,50 (m, 5 H), 6,77-6,82 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,04-7,10 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8:3 Hz, 1 H), 5,21-5,25 (m, 1 H), 4,34-4,41 (m, 1 H), 3,84-3,91 (m, 17 H), 3,69-3,75 (m, 2 H), 3,46-3,54 (m, 5 H), 3,01-3,06 (m, 2 H), 2,52-2,59 (m, 1 H), 2,35-2,41 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,62-1,65 (m, 2 H); EM (EN+) 648,2 (M+1).
151 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-nicotinamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,59 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,41-7,52 (m, 7 H), 7,01-7,15 (m, 3 H), 6,78-6,83 (m, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,50-6,54 (m, 1 H), 6,04-6,09 (m, 1 H), 5,82-5,91 (m, 1 H), 5,18-5,23 (m, 1 H), 4,32-4,40 (m, 1 H), 3,81-3,97 (m, 7 H), 3,63-3,78 (m, 3 H), 3,37-3,58 (m, 4 H), 2,96-3,10 (m, 2 H), 2,51-2,63 (m, 1 H), 2,23-2,41 (m, 1 H), 1,84 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,52-1,61 (m, 2 H); EM (EN+) 648,2 (M+1).
152 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,35 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,57 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45-7,49 (m, 5 H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,00-7,09 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,18-5,24 (m, 1 H), 4,324,39 (m, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3:24-3,70 (m, 6 H), 2,87-3,09 (m, 4 H), 2,612,69 (m, 1 H), 2,18-2,32 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,52-1,64 (m, 2 H); EM (EN+) 651,8 (M+1).
153 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,22 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,56 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45-7,49 (m, 5 H), 7,40 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,00-7,07 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,18-5,26 (m, 1 H), 4,254,34 (m, 1 H), 3,65-3,97 (m, 12 H), 3,22-3,58 (m, 4 H), 2,92-3,15 (m, 3 H), 2,61-2,69 (m, 1 H), 2,152,24 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,52-1,66 (m, 2 H); EM (EN+) 651,3 (M+1).
154 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-isonicotinamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,59 (dd, J = 8,3 Hz, J =7,3 Hz, 1 H), 7,41-7,54 (m, 7 H), 7,02-7,14 (m, 3 H), 6,78-6,82 (m, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,49-6,55 (m, 1 H), 6,03-6,09 (m, 1 H), 5,88-5,92 (m, 1 H), 5,195,24 (m, 1 H), 4,31-4,42 (m, 1 H), 3,82-3,99 (m, 7H), 3,63-3,77 (m, 3H), 3,39-3,61 (m,4 H), 2,92-3,10 (m, 2 H), 2,56-2,68 (m, 1 H), 2,22-2,38 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,56-1,78 (m, 2 H); EM (EN+) 648,2 (M+1).
155 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,52 (ovdd, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,38-7,46 (m, 5 H), 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,94-7,08 (m, 3 H), 6,68-6,70 (m, 2 H), 5,02-5,14 (m, 1 H), 4,23-4,39 (m, 2 H), 3,77-3,89 (m, 8 H), 3,53-3,67 (m, 3 H), 2,95-3,43 (m, 7 H), 2,38-2,51 (m, 1 H), 2,15-2,26 (m, 2 H), 1,70-1,99 (m, 6 H), y 1,38-1,48 (m, 2 H); EM (EN+) 641,3 (M+1).
156 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,95 (s, 1 H), 7,58 (dd, J =8,1 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,41-7,48 (m, 6 H), 7,03-7,11 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,18-5,24 (m, 1 H), 4,35-4,42 (m, 1 H), 3,84-3,94 (m, 7 H), 3,70-3,77(m, 2 H), 3,37-3,52 (m, 5 H), 3,01-3,13 (m, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 2,50-2,63 (m, 1 H), 2,282,47 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,57-1,66 (m, 2 H); EM (EN+) 668,2 (M+1).
157 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil}-amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,62-7,66 (m, 3 H), 7,48-7,60 (m, 6 H), 6,91-7,16 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,16-6,23 (m, 1 H), 5,18-5,24 (m, 1 H), 4,30-4,41 (m, 1 H), 3,70-3,95 (m, 8 H), 3,39-3,62 (m, 5 H), 3,20 (s, 3 H), 2,48-3,11 (m, 6 H), 2,09-2,43 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), y 1,57-1,69 (m, 2 H); EM (EN+) 731,2 (M+1).
158 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 3-metil-isoxazol-4-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,75 (s, 1 H), 7,60 (ovdd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,41-7,49 (m, 6 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,00-7,08 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,01-6,16 (m, 1 H), 5,18-5,23 (m, 1 H), 4,37-4,41 (m, 1 H), 3,92-3,98 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,63-3,79 (m, 2 H), 3,37-3,76 (m, 5 H), 2,97-3,15 (m, 2 H), 2,63-2,74 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,19-2,36 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,54-1,70 (m, 2 H); EM (EN+) 652,2 (M+1).
159 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)amida del ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,59 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,41-7,48 (m, 6 H), 7,02-7,14 (m, 3 H), 6,77-6,82 (m, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 5,18-5,23 (m, 1 H), 4,36-4,50 (m, 1 H), 3,23-3,94 (m, 14 H), 3,033,13 (m, 2 H), 2,51-2,61 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,18-2,37 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), y 1,501,65 (m, 2 H); EM (EN+) 652,2 (M+1).
160 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido piridazina-4-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 9,61 (s, 1 H), 9,32-9,43 (m, 1 H), 7,96 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,33-7,62 (m, 6 H), 6,95-7,13 (m, 4 H), 6,76-6,81 (m, 1 H), 5,21-5,26 (m, 1 H), 4,44-4,47 (m, 1 H), 3,94-3,98 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,38-3,68 (m, 4 H), 3,01-3,22 (m, 3 H), 2,84-2,95 (m, 2 H), 2,62-2,78 (m, 1 H), 2,18-2,54 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), y 1,44-1,73 (m, 2 H); EM (EN+) 648,9 (M+1).
161 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 9,17 (s a, 1 H), 7,57 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,44-7,51 (m, 5 H), 7,39 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,03-7,11 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,19-5,24 (m, 1 H), 4,31-4,37 (m, 1 H), 4,11 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,59-3,71 (m, 2 H), 3,24-3,52 (m, 5 H), 2,92-3,18 (m, 3 H), 2,57-2,67 (m, 1 H), 2,21-2,31 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,57-1,65 (m, 2 H); EM (EN+) 651,9 (M+1).
162 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 4,5-dimetil-furan-2-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,58 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46-7,52 (m, 5 H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,03-7,11 (m, 3 H), 6,86 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,23-6,30 (m, 1 H), 5,18-5,23 (m, 1 H), 4,33-4,37 (m, 1 H), 3,84-3,93 (m, 7 H), 3,65-3,80 (m, 2 H), 3,25-3,60 (m, 5 H), 2,83-3,11 (m, 2 H), 2,48-2,61 (m, 1 H), 2,26-2,43 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,531,63 (m, 2 H); EM (EN+) 665,8 (M+1).
163 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,73 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,58 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,41-7,48 (m, 6 H), 7,03-7,14 (m, 3 H), 6,78 d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,19-5,25 (m, 1 H), 4,33-4,40 (m, 1 H), 3,97-4,10 (m, 1 H), 3,83-3,93 (m, 7 H), 3,70-3,77 (m, 1 H), 3,47-3,54 (m, 5 H), 2,99-3,12 (m, 2 H), 2,52-2,64 (m, 1 H), 2,24-2,40 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,57-1,67 (m, 2 H); EM (EN+) 654,9 (M+1).
164 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,57 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45-7,49 (m, 5 H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,01-7,12 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,61-5,70 (m, 1 H), 5,17-5,23 (m, 1 H), 4,37-4,43 (m, 1 H), 3,90-3,99 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,61-3,76 (m, 2 H), 3,38-3,58 (m, 5 H), 2,83-3,24 (m, 2 H), 2,57-2,67 (m, 4 H), 2,40 (s, 3 H), 2,18-2,34 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,55-1,69 (m, 2 H); EM (EN+) 666,9 (M+1).
173 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,29-7,61 (m, 7 H), 6,97-7,20 (m, 3 H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,615,68 (m, 1 H), 5,09-5,14 (m, 1 H), 3,64-3,93 (m, 10 H), 3,30-3,58 (m, 5 H), 3,10-3,25 (m, 2 H), 2,602,99 (m, 4 H), 2,42-2,55 (m, 1 H), 2,00-2,29 (m, 3 H), y 1,32-1,87 (m, 15 H); EM (EN+) 641,3 (M+1).
174 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-isobutiramida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,53 (ovdd, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31-7,46 (m, 6 H), 7,06-7,11 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,39-5,47 (m, 1 H), 5,18-5,23 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,21-3,59 (m, 6 H), 2,43-2,78 (m, 5 H), 2,07-2,36 (m, 2 H), 1,38-1,68 (m, 5 H), y 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 6 H); EM (EN+) 613,3 (M+1).
175 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-2-metoxi-acetamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,36-7,69 (m, 7 H), 7,06-7,18 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,496,53 (m, 1 H), 5,17-5,30 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,85 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,30-3,72 (m, 10 H), 2,632,92 (m, 3 H), 2,46-2,59 (m, 1 H), 2,14-2,35 (m, 1 H), y 1,47-1,83 (m, 5 H); EM (EN+) 615,5 (M+1).
176 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-butiramida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,33-7-68 (m, 7 H), 6,91-7,11 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,305,41 (m, 1 H), 5,16-5,22 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,61-3,77 (m, 2 H), 3,26-3,41 (m, 5 H), 2,55-2,86 (m, 3 H), 2,17-2,28 (m, 1 H), 2,11 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,83-1,99 (m, 1 H), 1,47-1,69 (m, 7 H), y 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (EN+) 613,4 (M+1).
177 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-3-metoxi-propionamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,52 (ovdd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,28-7,35 (m, 6 H), 7,07-7,10 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,16-6,21 (m, 1 H), 5,18-5,23 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,60 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,27-3,43 (m, 8 H), 2,56-2,84 (m, 3 H), 2,39-2,51 (m, 3 H), 2,19-2,31 (m, 1 H), y 1,38-1,62 (m, 5 H); EM (EN+) 629,4 (M+1).
178 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,33-7,67 (m, 7 H), 7,05-7,11 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,305,39 (m, 1 H), 5,16-5,22 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,19-3,59 (m, 5 H), 2,88-3,03 (m, 3 H), 2,47-2,68 (m, 3 H), 2,07-2,30 (m, 5 H), 1,77-1,97 (m, 3 H), y 1,44-1,70 (m, 5 H); EM (EN+) 625,3 (M+1).
179 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido ciclopentanocarboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,28-7,72 (m, 7 H), 7,03-7,13 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,485,76 (m, 1 H), 5,16-5,22 (m, 1 H), 3,97-4,10 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,48-3,77 (m, 3 H), 3,25-3,34 (m, 4 H), 2,40-2,62 (m, 3 H), 2,17-2,32 (m, 1 H), y 1,41-2,07 (m, 15 H); EM (EN+) 639,5 (M+1).
180 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-propionamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,33-7,70 (m, 7 H), 7,04-7,13 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,405,49 (m, 1 H), 5,16-5,22 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,40-3,78 (m, 5 H), 3,22-3,32 (m, 2 H), 2,69-3,13 (m, 3 H), 2,47-2,60 (m, 1 H), 2,13-2,31 (m, 3 H), 1,47-1,94 (m, 5 H), y 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 6 H); EM (EN+) 599,4 (M+1).
181 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-3-metil-butiramida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,34-7,68 (m, 7 H), 7,02-7,13 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,455,59 (m, 1 H), 5,16-5,28 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,55-3,72 (m, 5 H), 3,20-3,48 (m, 2 H), 2,71-3,02 (m, 3 H), 2,46-2,59 (m, 1 H), 2,22-2,32 (m, 1 H), 1,81-2,17 (m, 6 H), 1,41-1,69 (m, 2 H), y 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); EM (EN+) 627,5 (M+1).
182 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-2-etoxi-acetamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,34-7,72 (m, 7 H), 7,02-7,13 (m, 3 H), 6,77-6,81 (m, 1 H), 6,51-6,58 (m, 1 H), 5,14-5,23 (m, 1 H), 3,92-4,12 (m, 1 H), 3,84-3,89 (m, 8 H), 3,51-3,66 (m, 6 H), 3,21-3,45 (m, 2 H), 2,81-3,05 (m, 3 H), 2,51-2,64 (m, 1 H), 2,22-2,45 (m, 1 H), 1,43-1,67 (m, 5 H), y 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (EN+) 686,4 (M+1).
183 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}butil)-amida del ácido 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,90 (s, 1 H), 7,33-7,60 (m, 7 H), 7,05-7,11 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz,1 H), 6,11-6,14 (m, 3 H), 5,19-5,24 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,42-3,74 (m, 7 H), 2,78-3,01 (m, 3 H), 2,54-2,69 (m, 3 H), 2,24-2,36 (m, 1 H), y 1,44-1,88 (m, 5 H); EM (EN+) 686,4 (M+1).
184 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,33-7,75 (m, 7 H), 7,04-7,11 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,565,59 (m, 1 H), 5,19-5,24 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,61-3,79 (m, 8 H), 3,40-3,51 (m, 2 H), 2,81-3,25 (m, 3 H), 2,49-2,60 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,22-2,36 (m, 1 H), y 1,54-1,94 (m, 5 H); EM (EN+) 679,5 (M+1).
185 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-2,2-dimetil-propionamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,50-7,60 (m, 1 H), 7,33-7,49 (m, 6 H), 7,10-7,21 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,61-5,66 (m, 1 H), 5,17-5,30 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,11-3,62 (m, 7 H), 2,53-2,88 (m, 4 H), 2,07-2,29 (m, 1 H), 1,38-1,52 (m, 5 H), y 1,18 (s, 9 H); EM (EN+) 627,5 (M+1).
186 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido furano-3-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,93 (s, 1 H), 7,36-7,70 (m, 8 H), 7,05-7,13 (m, 3 H), 6,74-6,84 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,83-5,92 (m, 1 H), 5,19-5,30 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,20-3,61 (m, 7 H), 2,58-2,96 (m, 4 H), 2,21-2,33 (m, 1 H), y 1,43-1,67 (m, 5 H); EM (EN+) 637,3 (M+1).
187 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,30 (s, 1 H), 7,52 (ovdd, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,31-7,49 (m, 7 H), 7,03-7,11 (m, 3 H), 6,77-6,88 (m, 2 H), 6,53-6,61 (m, 1 H), 5,20-5,26 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,203,70 (m, 6 H), 2,61-2,96 (m, 5 H), 2,30-2,40 (m, 1 H), y 1,42-1,65 (m, 5 H); EM (EN+) 638,4 (M+1).
188 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,33-7,85 (m, 7 H), 7,00-7,16 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,705,88 (m, 1 H), 5,18-5,30 (m, 1 H), 3,94-4,13 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,64-3,77 (m, 3 H), 3,33-3,46 (m, 6 H), 2,46-2,67 (m, 4 H), 2,19-2,35 (m, 4 H), 1,76-2,07 (m, 3 H), y 1,54-1,63 (m, 2 H); EM (EN+) 664,5 (M+1).
189 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil)-3-etoxi-propionamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,33-7,72 (m, 7 H), 7,05-7,19 (m, 3 H), 6,77-6,80 (m, 1 H), 6,24-6,32 (m, 1 H), 5,17-5,22 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,63 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,45-3,59 (m, 2 H), 3,253,32 (m, 2 H), 2,64-2,93 (m, 3 H), 2,45-2,62 (m, 1 H), 2,42 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,19-2,31 (m, 1 H), 1,43-1,81 (m, 5 H), y 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (EN+) 643,5 (M+1).
191 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido (S)-1-metil-pirrolidina-2-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,58 (ovdd, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,39-7,48 (m, 6 H), 7,04-7,12 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 5,19-5,32 (m, 1 H), 4,15-4,49 (m, 4 H), 3,62-3,99 (m, 8 H), 2,92-3,48 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 1,95-2,76 (m, 6 H), 1,84-1,87 (m, 3 H), y 1,48-1,61 (m, 2 H); EM (EN+) 654,5 (M+1).
202 (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido ciclobutanocarboxílico. Usando el procedimiento del Ejemplo 23 y sustituyendo N-etilpiperazina, el producto se sacó adelante. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,61 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,1-7,0 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,41 (m, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,8-2,9 (m, 10 H). 2,6-1,5 (m, 13 H), 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (EN+) 549,3 (M+1).
211 (R)-(3-(3,4-dimetoxi-phenyt)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,81 (s, 1 H), 7,56 (ovdd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,42-7,50 (m, 5 H), 7,39 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,04-7,09 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,29-5,33 (m, 1 H), 4,32-4,38 (m, 1 H), 3,68-3,90 (m, 9 H), 3,43-3,52 (m, 5 H), 2,89-3,23 (m, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,48-2,58 (m, 1 H), y 1,85 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); EM (EN+) 654,2 (M+1).
212 (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il]butil)-2,2,2-trifluoro-acetamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,60 (ovdd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,42-7,49 (m, 6 H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,01-7,05 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,36-6,45 (m, 1 H), 5,16-5,21 (m, 1 H), 4,34-4,39 (m, 1 H), 3,62-4,10 (m, 8 H), 3,38-3,52 (m, 6 H), 2,96-3,19 (m, 2 H), 2,51-2,64 (m, 1 H), 2,18-2,31 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,44-1,63 (m, 2 H); EM (EN+) 639,2 (M+1).
213 (R)-2-terc-butoxi-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-acetamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,60 (ovdd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,42-7,53 (m, 6 H), 7,02-7,13 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,15-6,41 (s a, 1 H), 5,18-5,23 (m, 1 H), 4,36-4,42 (m, 1 H), 3,83-3,96 (m, 9 H), 3,68-3,79 (m, 2 H), 3,32-3,56 (m, 5 H), 2,97-3,14 (m, 2 H), 2,44-2,58 (m, 1 H), 2,22-2,32 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,48-1,59 (m, 2 H), y 1,21 (s, 9 H); EM (EN+) 657,5 (M+1).
215 (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-amida del ácido 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,34-7,62 (m, 7 H), 7,01-7,12 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,226,41 (s a, 1 H), 5,14-5,24 (m, 1 H), 4,33-4,41 (m, 1 H), 3,80-3,88 (m, 7 H), 3,34-3,72 (m, 6 H), 2,863,21 (m, 6 H), 2,54-2,73 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,19-2,37 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,521,69 (m, 2 H).
217 (R)-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-ypiperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,31 (s, 1 H), 7,60 (ovdd, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,46-7,50 (m, 5 H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,01-7,04 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,98-6,03 (m, 1 H), 5,26-5,35 (m, 1 H), 4,36-4,41 (m, 1 H), 3,81-3,90 (m, 7 H), 3,60-3,78 (m, 3 H), 3,38-3,58 (m, 3 H), 3,17-3,28 (m, 1 H), 2,73-3,08 (m, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 2,41-2,56 (m, 1 H), y 1,86 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); EM (EN+) 638,2 (M+1).
221
(R)-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}
propil)-isonicotinamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 8,76-8,83 (m, 2 H), 7,81-7,89 (m, 2 H), 7,60 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,42-7,52 (m, 6 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,02-7,06 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,32-5,36
(m, 1 H), 4,31-4,38 (m, 1 H), 3,83-3,96 (m, 7 H), 3,65-3,78 (m, 3 H), 3,34-3,56 (m, 3 H), 2,93-3,19 (m, 3 H), 2,79-2,84 (m, 1 H), 2,53-2,63 (m, 1 H), y 1,85 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); EM (EN+) 634,3 (M+1).
Ejemplo 37
Compuesto
199: (R)-2-ciano-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil}-piperazin-1-il]-1,3-dihidro
isoindol-2-il}-butil)-3-oxo-butiramida
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con resina de poliestireno hidrato de hidroxibenzotriazol (250 mg, 0,9 mmol). Se añadió una solución de ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (83 mg, 0,65 mmol) y 4-(dimetilamino)-piridina (83 mg, 0,68 mmol) en diclorometano (1,0 ml) y tetrahidrofurano (2,0 ml) seguido de clorhidrato de cloruro de dimetilaminoisopropilo (363 ml, 2,50 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La 10 resina se lavó con diclormetano (3 x 3 ml) y se secó en una corriente de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió una solución del Compuesto 23I (30 mg, 0,05 mmol) en diclormetano (2,0 ml) seguido de diisopropiletilamina (32 ml, 0,18 mmol) y tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se filtró y la resina se lavó con diclorometano (3 x 3 ml). El filtrado se concentró al vacío y se purificó en un HPLC Gilson conuna columna Kromasil de fase inversa (101, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 85:15 - 0:100
15 H2O:MeCN) para dar 17,0 mg del denominado Compuesto 199 en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,60 (ovdd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,43-7,50 (m, 6 H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,03-7,06 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,90-5,99 (m, 1 H), 5,18-5,22 (m, 1 H), 4,38-4,42 (m, 1 H), 3,88-3,95 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,65-3,78 (m, 2 H), 3,35-3,49 (m, 5 H), 3,01-3,18 (m, 2 H), 2,45-2,62 (m, 1 H), 2,23-2,32 (m, 4 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), y 1,56-1,62 (m, 2 H); EM (EN+) 652 (M+1).
20 Ejemplo 38
Compuesto 224: (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoin-dol-2-il]-butil}
amida del ácido tiofeno-2-sulfónico
Se combinaron el Compuesto 23i (141 mg, 0,30 mmol), 3-dimetilaminopropanol (34 mg, 0,33 mmol) y trifenilfosfina
25 (118 mg, 0,45 mmol) en THF (3 ml) y se enfriaron a 0 ºC con un baño de hielo. Se añadió azodicarboxilato de dietilo (78 mg, 0,45 mmol) en tetrahidrofurano (0,50 ml) durante 1 minuto, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se evaporó al vacío y el producto en bruto se purificó mediante una columna ultrarrápida (DCM:M:NH4OH 80:4:1) para dar el Compuesto 38a en forma de un aceite (120 mg, 74%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,56-7,61 (m, 1 H). 7,33-7,40 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,08-7,11 (m, 2 H), 6,77-6,87 (m, 2 H),
30 5,20-5,28 (m, 1 H), 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,25-3,10 (m, 2 H), 2,50-2,60 (m, 2 H), 2,26 (s, 6 H), 2,20-2,3 (m, 2 H), 2,05-2,15 (m, 2 H), 1,50-1,60 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H); EM (EN+) 556 (M+1).
Se disolvió el Compuesto 38a (90 mg, 0,16 mmol) en dioxano (2,0 ml) y se enfrió con un baño de hielo mientras se añadía HCl 4,0 M en dioxano (2,0 ml, 8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y el disolvente se evaporó al vacío para dar la sal del ácido clorhídrico del Compuesto 38b en forma de un sólido blanco: EM (EN+) 456 (M+1).
Una parte del Compuesto 38b (64 mg, 0,11 mmol) se combinó con trietilamina (34 mg, 0,33 mmol) en diclorometano (4 ml) y se añadió cloruro de 2-tiofenosulfonilo (21,3 mg, 0,117 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó una vez con bicarbonato sódico saturado, una vez con salmuera,
10 después se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para dar un aceite en bruto. El aceite en bruto se purificó por HPLC de fase inversa en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (101, 100Å C18, gradiente 90:10
0:100 H2O:MeCN) y la solución acuosa / TFA se congeló y liofilizó para dar la sal trifuoroacética del Compuesto 224 en forma de un sólido blanco (40 mg): RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,57-7,66 (M, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,01-7,12 (m, 4 H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,62 (s a, 1 H), 5,29 (dd, J = 3,9, 12,3 Hz, 1 H), 4,30-4,44 (m,
15 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,30-3,63 (m, 4 H), 3,16 (d, J = 3,7 Hz, 3 H), 3,05 (d, J = 3,6 Hz, 3 H), 2,9-3,1 (m, 1 H), 2,20-2,50 (m, 2 H), 1,90-2,10 (m, 2 H), 1,50-1,65 (m, 2 H); EM (EN+) 602 (M+1).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 38, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
200 (R)-N-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(1-metil)-pirrolidin-3-iloxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}isobutiramida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,68 (dd, J = 7,7, 8,0 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,06-7,09 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,5-5,62 (m, 1 H), 5,30 (s a, 1 H), 5,20 (dd, J = 6,7, 9,4 Hz, 1 H), 4,3-4,6 (m, 2 H), 3,9-4,0 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,25-3,33 (m, 4 H), 3,13 (s a, 3 H), 2,30-2,60 (m, 5 H), 1,45-1,60 (m, 2 H), y 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6 H); EM (EN+) 524 (M+1).
205 (R)-N-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}isobutiramida RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,66 (dd, J = 7,4, 8,2 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,06-7,11 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,45-5,52 (m, 1 H), 5,21 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1 H), 4,92 (s a, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,30-3,50 (m, 6 H), 2,87 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 2,10-2,55 (m, 8 H), 1,50-1,60 (m, 2 H), y 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6 H); EM (EN+) 538 (M+1).
229 (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,64 (dd, J = 7,7, 8,0 Hz, 1 H), 7,45-7,53 (m, 3 H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,02-7,07 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 5,18 (dd, J = 5,3, 10,9 Hz, 1 H), 4,654,75 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,58-3,61 (m, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 2,80-3,01 (m, 2 H), 2,05-2,20 (m, 2 H), y 1,40-1,65 (m, 2 H); EM (EN+) 588 (M+1).
20 Ejemplo 39 Compuesto 235: (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-)midazol-1-il-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con el Compuesto 206: (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-butil]-4(4-etil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona (787 mg, 1,56 mmol) y diclorometano (7,0 ml). Se añadió trietilamina (0,87 ml, 6,24 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml, 1,56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se
diluyó con acetato de etilo, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para dar el Compuesto 39a (0,84 g, 1,54 mmol) en forma de un aceite en bruto.
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con imidazol (192 mg, 2,88 mmol) y tetrahidrofurano (5,0 ml). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo/agua. Se añadió hidruro sódico al 95% (72 mg, 3,00 mmol) y la mezcla se agitó en un baño de hielo/agua durante 1 h seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Un tubo de sellado hermético de 100 ml se cargó con el Compuesto 39a (131 mg, 0,24 mmol), tetrahidrofurano (3,0 ml), y
15 dimetilformamida (0,5 ml). La solución de imidazol se transfirió mediante una jeringa, se lavó el tubo abundantemente con argón y se cerró herméticamente. La mezcla se calentó a 55 ºC durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El aceite en bruto se purificó por HPLC defase inversa en un HPLC Gilson con una columna Kromasil de fase inversa (101, 100Å C18, gradiente 90:10 - 0:100 H2O:MeCN). El material purificado se disolvió en diclormetano (10 ml), se trató con HCl 1 M en éter dietílico (1 ml), y
20 se concentró al vacío. Este procedimiento se repitió dos veces más para dar el Compuesto 235 (26,73 mg) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, d-DMSO) 5 7,61-7,69 (m, 2 H), 7,28-7,30 (m, 2 H), 7,09-7,12 (m, 1 H), 6,98-7,02 (m, 1 H), 6,88-6,93 (m, 3 H), 5,14-5,18 (m, 1 H), 3,95-4,02 (m, 2 H), 3,56-3,86 (m, 10 H), 3,19-3,45 (m, 5 H), 2,40-2,57 (m, 3 H), 2,10-2,19 (m, 1 H), 1,63-1,76 (m, 2 H), y 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); EM (EN+) 518,4 (M+1).
Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse por los expertos en la materia mediante la variación
25 de los materiales de partida, los reactivos y las condiciones utilizadas. Usando el procedimiento del Ejemplo 39, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto Nombre
237 (R)-2-[4-benzoimidazol-1-il-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindolo-1,3-diona RMN 1H (300 MHz, d-DMSO) 5 7,62-7,91 (m, 4 H), 7,24-7,52 (m, 4 H), 6,82-7,03 (m, 3 H), 5,13-5,24 (m, 1 H), 4,29-4,56 (m, 2 H), 2,98-3,81 (m, 13 H), 2,43-2,58 (m, 1 H), 2,18-2,37 (m, 1 H), 1,81-1,99 (m, 3 H), y 1,19-138 (m, 5 H); EM (EN+) 568,8 (M+1).
Ejemplos biológicos
Los compuestos marcados con un * no son realizaciones de la invención como se reivindica.
Ejemplo 1
Ensayo FLIPR de movilización de calcio de UII de rata
Un ensayo de movilización de calcio en base a un Lector de Placa de Formación de Imágenes de Fluorescencia (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) se usó para determinar la actividad antagonista, después de una 5 incubación de 5 min, en respuesta al péptido cíclico agonista (Ac)-CFWK(2-Nal)C-NH2 (CE50 de FLIPR = 0,54 ± 0,2 nM, rU-II Ki = 0,12 ± 0,05 nM) a 1 nM (W. A. Kinney, H. R. Almond, Jr., J. Qi, C. E. Smith, R. J. Santulli, L. de Garavilla, P. Andrade-Gordon, D. S. Cho, A. M. Everson, M. A. Feinstein, P. A. Leung, B. E. Maryanoff, Angew. Chem., Intl. Ed. 2002, 41, 2940-2944), en células CHO transfectadas con GPR14 de rata (receptor de U-II) (M. Tal,
D. A. Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Naim, D. A. Thompson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 10 752-759. A. Marchese, M. Heiber, T. Nguyen, H. H. Heng, V. R. Saldivia, R. Cheng, P. M. Murphy, L. C. Tsui, X. Shi,
P. Gregor, Genomics 1995, 29, 335-344.).
Para obtener estas células, se amplificó la secuencia codificante completa de U-II de rata (Nº de acceso de Genbank U32673) mediante PCR anidada a partir de ADNc marathon-Ready de corazón de ratón. La PCR se llevó a cabo usando la PFU de ADN polimerasa (Stratagene) siguiendo las condiciones sugeridas por el fabricante. Los productos 15 de PCR se clonaron en pcDNA3 (Invitrogen) digerido con EcoR I y Xba I. Los clones que contienen receptor de U-II de rata se verificaron mediante secuenciación completa del inserto del receptor de U-II para asegurar una carencia de errores introducidos por PCR. El vector construido se transfectó en células CHO mediante el uso del lipofectamina (GIBCO BRL). Las células CHO con expresión elevada de receptor de U-II de rata se seleccionaron y establecieron como líneas de células estables mediante el uso de G418. Las células CHO se sembraron a 25.000 20 células por pocillo en placas de microtitulación de fondo transparente de pared negra de 96 pocillos 24 h antes del ensayo. Las células en medio de cultivo (DMEM/F12 que contiene HEPES 15 mM, L-glutamina, clorhidrato de piridoxina; suero fetal bobino al 10%; 1mg/ml de sulfato de G418; antibióticos-antimicóticos; pH 7,4) se cargaron con colorante patentado, del Kit de Ensayo de Calcio FLIPR (Molecular Devices), se prepararon en tampón de ensayo (Solución de Sales Equilibradas de Hanks, HEPES 20 mM, BSA al 0,1%, probenecid 2,5 mM, pH 7,4) y se incubaron
25 durante 1 h a 37ºC. Las determinaciones de movilización de calcio se realizaron a temperatura ambiente (23ºC). El uso de GPR14 de rata se consideró aceptable, debido a que la U-II humana tiene afinidad similar por GPR14 humano o de rata en las células transfectadas (S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229-237).
Los resultados de la Movilización de Calcio mediante el uso del ensayo FLIPR UII de rata se muestran en la Tabla 1 30 y Tabla 2. La Tabla 2 contiene valores de CI50 que representan un valor promedio para el compuesto ensayado.
TABLA 1
Inhibición de movilización de Ca2+ inducida por Acetil- [Cys-Phe-Trp-Lys-(2-Nal)-Cys]-NH2 cíclico * (FLIPR) en células CHO transfectadas con receptor de UII de rata.
Comp
CI50 ( ) DT N (!M) % I a ( ) DT N 10 (!M) % I a ( )SE N 50 (!M)
*1
0,046, 0,005, 2 99 1 2 99
0,084 0,014
2
0,07 0,01 3 101 0 2 103 1
3
0,13 0,02 2 100 1 3 101 1
4
0,15 0,01 3 100 1 3 100 1
*5
0,151 0,011 2 99 1 2 99 1
*6
0,16 0,078 3 103 2 2 102 1
*7
0,22, 0,05, 3, 2 89, 74 11, 26 3 80, 25 1
0,18
0,01
8
0,18 0,03 3 100 1 3 100 1
*9
0,19 0,03 2 91 10 3 81 1
Comp
CI50 (!M) ( ) DT N % I a 10 (!M) ( ) DT N % I a 50 (!M) ( )SE N
*10
0,21 1 100 1 2 106 1
11
0,34 0,08 2 100 0 3 101 1
*12
2,8 (orig batch), 0,37 0,07 1,2 77, 101 10, 0 2
*13
0,41 0,06 2 95 5 3 99 1
*14
0,49 0,13 2 98 6 3 101 1
*15
0,82 0,06 2 100 1 3 100 1
*16
0,86,1,1 0,02 2, 1 91, 99 7 3,1 97 1
*17
1,1 0,1 2 99 2 3 101 1
*18
1,4 0,35 4 98 2 4 101 1
19
1,5 0,5 2 94 5 2 100 1
20
1,5 0,12 3 78 23 4 15 1
21
1,7 0,48 4 90 3 4 98 1
*22
1,9 0,1 2 100 1 2 100 1
*23
1,9 0,1 2 62 34 2 101 6 2
*24
2,1 0,42 2 96 3 3 100 1
*25
2,8 1,09 4 90 9 4 100 1
*26
3,4 1,78 3 81 12 3 94 1
*27
3,8 0,81 3 78 6 3 100 1
*28
4,2 1,53 4 75 7 4 101 1
*29
4,4 0,45 3 77 3 3 95 1
30
4,4 1,56 3 80 11 3 99 1
*31
4,5 0,5 2 65 3 2 89 10 2
*32
4,9 1,75 3 73 11 3 93 1
*33
5 1 60 1 97 1
*34
5,9 1,27 3 64 15 3 94 1 2
*35
6,3 1,92 4 55 11 5 65 19 2
*36
6,5 1,5 2 63 3 2 82 9 2
*37
6,9 3,15 2 62 10 2 71 1
*38
7,6 2,6 2 56 1 2 94 1
*39
8,9 1,85 2 47 5 3 101 1
*40
9 1 47 1 87 1
*41
9,8 1,63 4 57 4 4 69 1 2
Comp
CI50 (!M) ( ) DT N % I a 10 (!M) ( ) DT N % I a ( )SE 50 (!M) N
*42
10 2,56 7 55 8 7 78 9 2
*43
10 2,73 3 50 8 4 97 2 2
*44
12 1 42 1 79 1
*45
13 7,27 6 55 6 8 40 1
*46
14 1 48 1 54 1
*47
15 1 25 0 2 78 1
*48
16 1 41 10 2 78 1
49
16 7,21 58 12 4 61 1
*50
17 1 42 17 2 77 1
*51
18 4,91 43 8 3 65 1
*52
18 1 17 1 71 1
*53
21 1 22 7 2 78 1
*54
21 1 15 10 2 81 1
*55
24 1 12 1 75 1
*56
25 1 21 6 2 68 1
*57
30 1 19 1 58 1
*58
32 1 25 14 2 60 1
*59
34 1 11 1 2 56 1
*60
42 1 8 1 52 1
61
48 1 31 16 2 49 1
*62
0,72 1 99 2 2 102 1
63
0,4 0,1 2 102 2 3 102 1
64
0,3 0 2 101 2 3 98 1
65
0,2 0 3 103 1 3 102 1
66
0,2 0 3 101 1 3 97 1
67
0,1,0,11 0,01 3 101 0 3 99 1
68
0,1, 0,01 3 98 3 3 99 1
0,080
69
65 0 1 11 2 52 1
70
0,3,0,27 0 2 102 1 3 101 1
71
1,7 0,3 2 58 3 37 1
*76
0,96 0,02 2 98 1 3 99 1
TABLA 2 CI50 Promedio de FLIPR de UII de rata (!M)
Comp CI50 Comp CI50
*77
0,85 157 0,032
*78
0,27 158 0,016
*79
1,2 159 0,034
*80
1,3 160 0,012
*81
1,4 161 0,019
*82
4,7 162 0,035
*83
0,23 163 0,015
*84
2,8 164 0,013
*85
2,2 165 0,018
*86
0,29 166 0,026
*87
0,48 167 0,04
88
0,32 168 0,0048
89
0,54 169 0,016
90
0,13 170 0,0084
91
0,015 171 0,011
92
0,92 172 0,011
93
0,18 173 0,011
94
0,065 174 0,011
95
0,089 175 0,0061
96
0,097 176 0,013
97
0,063 177 0,0071
98
0,018 178 0,013
99
0,17 179 0,024
100
0,57 180 0,0088
101
0,030 181 0,012
102
0,049 182 0,0096
103
0,035 183 0,019
104
0,053 184 0,015
105
0,068 185 0,0098
106
0,016 186 0,013
107
0,025 187 0,011
108
0,014 188 0,02
109
0,027 189 0,0086
Comp
CI50 Comp CI50
110
0,019 190 0,0061
111
0,15 191 0,031
112
0,069 192 0,0070
113
2,6 193 0,0079
114
0,017 194 0,010
115
0,028 195 2,1
116
1,4 196 0,022
117
0,058 197 0,082
118
0,029 198 0,0035
119
0,069 199 0,0093
120
0,31 200 4,0
121
0,27 201 0,049
122
0,012 202 0,12
123
0,25 203 0,14
124
0,028 204 0,0075
125
0,011 205 3,7
126
0,081 206 0,69
127
0,0064 207 0,20
128
0,0089 208 0,32
129
0,0094 209 0,10
130
0,054 210 6,2
131
0,12 211 0,019
132
0,0098 212 0,019
133
0,014 213 0,017
134
0,019 214 9,5
135
0,056 215 0,011
136
0,0062 216 0,064
137
2,2 217 0,014
138
0,020 218 0,24
139
0,029 219 0,022
140
0,014 220 0,023
142
0,097 221 0,015
143
0,028 222 0,025
144
0,011 223 0,012
145
0,016 224 0,34
Comp CI50 Comp CI50
146 0,029 * 225 1,5
147 0,032 * 226 10
148 0,018 227 0,16
149 0,015 228 0,049
150 0,038 229 >0,1
151 0,014 230 0,29
152 0,017 231 0,68
153 0,013 232 0,41
154 0,013 233 0,66
155 0,0094 234 0,051
156 0,035
* Se hace referencia en: &quot;Structure- Function Analysis of Urotensin II and Its Use in the Construction of a Ligand-Receptor Working Model&quot; W, A, Kinney, H, R, Almond, Jr,, J, Qi, C, E, Smith, R, J, Santulli, L, de Garavilla, P, Andrade-Gordon, D, S, Cho, A, M, Everson, M, A, Feinstein, P, A, Leung, B, E, Maryanoff, Angewandte Chemie, Int, Ed, 2002, 41, 2940-2944.
Ejemplo 2
Ensayo de Unión a Radioligando Humano
Mioblastos de Músculo Esquelético Humano (HSMM) se obtuvieron en Cambrex y se cultivaron de acuerdo con la instrucción del fabricante. La viabilidad celular se examinó mediante exclusión con azul de tripano. Se usaron células 5 a menos de 4 pases en todos los estudios. Para los experimentos de unión a (125)-U-II (descritos en &quot;Characterization of Functional Urotensin II Receptors in Human Skeletal Muscle Myoblasts: Comparison with Angiotensin II Receptors&quot; J. Qi, L. K. Minor, C. Smith, B, Hu, J. Yang, P. Adrade-Gordon, B. Damiano, Peptides 2005, 26, 683-690.), los HSMM se sembraron en placas Costar de 12 pocillos en medio completo durante 48 h para alcanzar confluencia del 70%. El medio de unión usado fue medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que
10 contiene 2 mg/ml BSA y HEPES 25 mM (pH 7,4). Las células se lavaron a temperatura ambiente 2x con el medio de unión y se incubaron con 0,2 ml por pocillo de medio de unión preparado que contiene (125I)-U-II 0,150 nM y compuestos durante 3 h. Las células se lavaron 4x con el medio de unión y se solubilizaron en SDS al 1% y NaOH 0,5 N. La radiactividad se cuantificó mediante recuento gamma.
El (125I)-U-II marcado radiactivamente se unió específicamente y de forma saturable a HSMM adherentes intactos
15 (Figura 1A). Los ensayos de unión se realizaron a 25ºC para reducir la captación inespecífica de (125I)-U-II por las células que se observó a 37ºC. Mediante el uso de este procedimiento, la unión inespecífica estuvo por debajo del 10% de unión total. El análisis de los datos de saturación usando la técnica de ajuste de curva no lineal de GraphPad Prism Versión 3.0 reveló que el mejor ajuste observado fue para un modelo de un sitio. El valor de Kd obtenido fue 0,309 ± 0,22 nM (N=3 experimentos) con la pendiente de Hill cercana a la unidad. En base al número
20 de células en un pocillo y el valor de Bmax, el número de receptores de UT en HSMM fue 2311 ± 236 por célula (N=3 experimentos). Un experimento de evolución temporal demostró que la unión de (125I)-U-II a HSMM alcanzó un estado estacionario a 3 h y permaneció constante hasta 5 h, el punto de tiempo más largo medido. U-II humana, cuando se añade en el momento 0, desplazó eficazmente la unión específica de (125I)-U-II con una Ki de 0,425 ± 0,096 nM (N=3 experimentos). Los datos resultantes se muestran en la Tabla 3 y Tabla 4. La Tabla 4 contiene
25 valores de CI50 que representan un valor promedio para el compuesto ensayado.
TABLA 3 Inhibición de unión de UII humana a mioblastos de músculo esquelético humano que contienen receptor endógeno de UII humana Comp Ki (!M) DT (±) N Ki est (!M)
*1 0,57 0,19 2 2 0,31 3 0,16 0,012 3 4 0,23 1 *5 1,5 1 *6 1,2 1 *7 0,2 0,034 2 8 0,31 1 *9 0,66 0,325 2 *12 4,5 1 *13 4 0,2 2 *15 5,2 1,3 2 *16 39% a 4 !M *17 3,5 1 *18 2,9 1 19 5,2 1 *28 5,5 1 63 2,8 1 64 0,7 1 65 0,20 0,06 2 66 3,2 1 67 1,4 1 68 0,076 1 69 >10 1 70 5,4 1 *76 1,5 1
TABLA 4 Ki de Unión Promedio de UII Humana (!M)
Comp Ki de unión Comp Ki de unión
*77
7,2 160 0,14
*78
2,6 161 0,12
*79
>10 162 0,17
*80
>10 163 0,095
*81
>10 164 0,1
*82
10 165 0,35
*83
1,6 166 0,51
*84
10 167 0,15
*85
3,6 168 0,035
*86
1,3 169 0,059
88
0,35 170 0,031
89
0,89 171 0,37
90
0,32 172 0,026
91
0,15 173 0,066
93
0,46 174 0,019
94
0,042 175 0,026
95
0,11 176 0,024
96
0,097 177 0,093
97
0,18 178 0,022
98
0,042 179 0,043
99
0,62 180 0,023
101
0,12 181 0,041
102
0,099 182 0,04
103
0,20 183 0,055
104
0,12 184 0,056
105
0,065 185 0,023
106
0,080 186 0,037
107
0,01 187 0,05
108
0,031 188 0,12
109
0,019 189 0,057
110
0,025 190 0,02
112
0,026 191 0,069
114
0,011 192 0,03
Comp
Ki de unión Comp Ki de unión
115
0,039 193 0,086
117
0,032 194 0,17
118
0,049 196 0,38
119
0,12 197 0,22
122
0,12 198 0,045
123
0,57 199 0,027
124
0,32 201 0,21
125
0,013 202 0,15
126
0,34 203 0,097
128
0,1 206 0,066
129
0,009 207 >0,3
130
>0,3 208 0,20
131
>0,3 209 0,29
132
0,072 210 >0,3
133
0,059 211 0,089
134
0,068 212 0,026
135
0,19 213 0,054
136
0,061 214 >0,3
138
0,032 215 0,087
139
0,046 216 0,13
140
0,016 217 0,032
141
0,017 218 >0,3
142
0,30 219 0,044
144
0,13 220 0,011
145
0,12 221 0,072
146
0,64 222 0,14
147
0,16 223 0,12
148
>0,2 224 >0,3
149
0,071 *225 >0,3
150
0,074 *226 >0,3
151
0,074 227 >0,3
152
0,069 228 0,025
153
0,088 229 0,32
154
0,084 230 >0,3
155
0,045 231 0,511
Comp Ki de unión Comp Ki de unión
156 0,084 232 >0,3
157 0,26 233 0,057
158 0,099 234 0,28
159 0,15
Ejemplo 3
Ensayo de Movilización de Calcio de UII Humana
Células de rabdomiosarcoma humano 6D9 se sembraron en placas de fondo transparente de pared negra de 384
5 pocillos tratadas para cultivo de tejido (3712, Coming Incorporated, Corning, NY) a 8.000 células/pocillo en 25 !l de medio de cultivo y se mantuvieron en una incubadora (CO2 al 5% a 37ºC) durante 22 h antes del ensayo de movilización de calcio. 25 !l de la solución colorante se añadieron a los pocillos de forma que el volumen de líquido final antes del tratamiento con agonista/antagonista era 50 !l para todos los ensayos. Las placas de células se incubaron a 37ºC durante 45 minutos y la intensidad de fluorescencia se midió en un lector de placas de formación
10 de imágenes fluorométrico (FLIPRTETRA, Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
Se añadieron antagonista y agonista de U-II a temperatura ambiente en el FLIPRTETRA y se midió la intensidad de fluorescencia antes y después de la adición durante un periodo de 4 minutos. El tiempo de incubación con colorante y la temperatura así como el ajuste del instrumento se ajustaron de forma que la intensidad de fluorescencia se pudiera comparar entre las placas en el mismo día. Se analizaron CE50 y CI50 usando software GraphPad Prism 4
15 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
Materiales y Preparación de reactivo: células de rabdomiosarcoma humano (6D9: aisladas mediante subclonación de dilución de células RMS13, número de ATCC®: CRL-2061, Colección Americana de Cultivos Tipo ATCC, Manassas, VA) se mantuvieron en medio RPMI-1640 (30-2001, ATCC, Manassas, VA) complementado con suero fetal bovino al 10% (v/v) (SH30071.03, Hyclone, Logan, UT).
20 Preparación de colorante: el Kit de Ensayo de Calcio BDT (80500-301, BD Biosciences, Rockville, MD) se preparó de acuerdo con la instrucción del fabricante en solución salina equilibrada de Hanks 1X (HBSS, 21-023-CV, Mediatech, Inc. Herndon, VA) que contiene tampón HEPES 20 mM (25-060-CI. Mediatech, Inc. Herndon, VA). Las condiciones de carga de colorante finales incluyeron probenecid 1,25 mM (P36400, Invitrogen, Carlsbad, CA) y FBS al 0,01%.
25 Preparación de agonista y antagonista: Se preparó reserva de U-II humana (U-7257, Sigma, St. Louis, MO) en agua acidificada (pH 4,95) a 5 mM. Se preparó urantida (PUT-3639-PI, Peptide International, Louisville, KY) en agua a 5 mM. Para ensayos, agonista de U-II, antagonista de U-II y urantida se diluyeron con HBSS/HEPES que contenía FBS al 0,01%.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO a una concentración de 10 mM. Se llevaron a cabo diluciones 30 en serie en HBSS/HEPES. La concentración de DMSO final más elevada fue del 0,1%.
TABLA 5
CI50 Promedio de Movilización de Ca+ de UII Humana (!M)
Comp CI50 Comp CI50
*87 1,5 168 0,15 88 >3 169 0,22 89 >10 170 0,41 90 0,56 171 1,0 91 0,31 172 0,22 93 >3 173 0,80 94 0,43 174 0,62
Comp CI50 Comp CI50
95 0,20 175 0,41 96 0,76 176 0,85 97 0,70 177 1,1 98 0,35 178 0,56 99 2,7 179 1,1 101 0,30 180 0,57 102 0,52 181 0,97 103 0,59 182 0,58 104 0,17 183 1,3 105 0,11 184 1,1 106 0,23 185 1,0 107 0,44 186 0,82 108 0,046 187 0,91 109 0,30 188 1,3 110 0,25 189 1,1 112 1,4 190 0,29 114 0,47 191 1,5 115 0,46 192 0,64 117 0,70 193 0,52 118 0,24 194 0,99 119 0,26 195 >10 122 0,50 196 1,2 123 3,1 197 0,54 124 0,30 198 0,15 125 0,047 199 0,16 127 0,35 200 >10 128 0,28 201 >3 129 0,16 202 0,96 132 0,34 203 0,81 136 0,36 204 0,20 138 0,13 205 >3 139 0,29 206 0,68 140 0,22 207 1,4 142 1,1 208 4,5 143 0,69 209 3,8
Comp
CI50 Comp CI50
144
0,76 210 >10
145
0,75 211 1,2
146
2,7 212 0,79
147
2,1 213 0,73
148
1,1 214 >10
149
0,76 215 0,037
150
0,86 217 1,0
151
1,0 218 2,4
152
0,66 219 1,0
153
1,2 220 0,17
154
1,2 221 0,91
155
0,40 222 1,5
156
0,49 223 0,24
157
0,68 224 2,0
158
0,33 *225 >10
159
0,75 *226 >10
160
0,40 227 2,9
161
0,63 228 0,78
162
0,43 229 1,7
163
0,50 230 1,9
164
0,30 231 3,4
165
1,1 232 4,1
166
2,6 233 0,77
167
0,50 234 1,7
Aunque la memoria descriptiva anterior enseña los principios de la presente invención, proporcionándose ejemplos con fines de ilustración, se comprenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (31)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula (I);
    Fórmula (I)
    en la que: cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-14 o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
    estando el alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor, y
    10 estando el cicloalquilo C3-14 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes alquilo C1-3; o, cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8 o heterocicliloxi, estando el alcoxi C1-8 sustituido con uno de amino, (alquil C1-8)amino, di(alquil C1-8)amino, (bencil)amino o [(bencil)(alquil C1-4)]amino, y estando el heterocicliloxi opcionalmente sustituido en el heterociclilo con uno, dos o tres sustituyentes alquilo C1
    15 3; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, y alquinilo C2-8; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y ciclopropilo; L está ausente o es alquileno C1-4; D es arilo (distinto de naftalen-2-ilo), cicloalquilo C3-14 , cicloalquenilo C5-14, heterociclilo o heteroarilo,
    20 estando el arilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquenilo C2-8, alqueniloxi C2-3, hidroxi, alquiltio C1-3, flúor, cloro, ciano, alquilcarbonilo C1-3, (alquilcarbonil C1-3)amino, (alquil C1-3)amino, di(alquil C1-3)amino y cicloalquilo C3-14, estando el cicloalquilo C3-14 opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes alquilo C1-3,
    25 con la condición de que D sea distinto de 2-hidroxi 5-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-etil-fenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il-metilo, ciclohex-3-enilo, 2,6-dicloro-fenilo y 2-cloro-4-fluoro-fenilo; A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 opcionalmente insaturado, a-3, a-4, a-5 opcionalmente insaturado y a-6, en el que, la parte inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 o 4
    estando a-1, a-2, a-3, a-4 y a-5 opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes alquilo C1-4; con la condición de que A sea distinto de cis-(1,2)-ciclohexildiamino; R4 es hidrógeno o alquilo C1-8;
    35 L2 está ausente o es -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-, en la que r es 0, 1 o 2; y en la que R5, R6, y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; con la condición de que L2 sea distinto de -CH(R-carboximetil)-; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un heteroarilo que no está condensado con otro anillo, fenilo y alquilo C1-6, estando el fenilo opcionalmente sustituido con (R200-alquil C1-6)amino, o [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, y
    40 estando el alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con carboxi, hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200-alcoxi C1-6, R200-oxi, aminocarbonilo, carboxi-alcoxi C1-6, aminocarbonil-alcoxi C1-6, (alquil C1-8)aminocarbonilo, di(alquil C1-8) aminocarbonilo, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6-alquilcarbonil C19)amino, (R200-carbonil)amino, (amino-alquilcarbonil C1-6)amino, [(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino,
    5 [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-8]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo-carbonil) amino, ureido, tioureido, acetamidino, guanidino, {[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, [(R200-oxicarbonil)(Ra)]amino, [(R200)(Ra)]aminocarboniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-6, (alquilsulfonil C1-6)amino, (R200-alquilsulfonil C16)amino, (R200-alquenilsulfonil C2-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-8)amino, R200-sulfoniloxi, aminosulfoniloxi, (alquil C1-6)aminosulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, (alquil C16)aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, [(R200-oxisulfonil)(Ra)]amino, [(R200-sulfonil)(Ra)]amino, [(R200)(Ra)]aminosulfoniloxi, o ({[(R200)(Ra)]aminosulfonil}(Rc)) amino; Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo; R200 es arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o
    15 tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trihalo-alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-9, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, bromo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-6, arilsulfonilo y heteroaril-sulfonilo, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes oxo; B es arilo C6-10, tetralinilo, indanilo o un heteoarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, imidazol-1-ilo, tien-2-ilo, isoquinolinilo, indolilo, quinolinilo y tiazol-5-ilo, estando B opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C(C1-4) fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, aminocarbonilo,
    25 alquilaminocarbonilo (C1-4), dialquilaminocarbonilo (C1-4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-4), dialquilaminosulfonilo (C1-4), hidroxisulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino (C1-4), dialquilaminosulfonilamino (C1-4), aminosulfoniloxi, (C1-4)alquilaminosulfoniloxi y di(C1-4)alquilaminosulfoniloxi, con la condición de que cuando B se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10, tetralinilo, indanilo, tien-2-ilo, y indolilo, entonces B está independientemente sustituido con dos a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3 e hidroxi, con la condición de que cuando B es fenilo sustituido en las posiciones 3,4-, 3,5- o 4,5 con un sustituyente alcoxi C1-3 no ramificado en cada posición, entonces el fenilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente en una posición 3, 4 o 5 abierta restante con un sustituyente alcoxi C1-3 o hidroxi adicional, y con la condición de que B sea distinto de 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo y 3-(n-propiloxi)-4-metoxi-fenilo;
    35 E es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-3, alquil C2-5-RE, o -CH=CH-alquil C0-3-RE; seleccionándose RE entre el grupo que consiste en carboxi, amino, (alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-6)aminocarbonilo, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, (alquil C1-6)carbonilamino, alcoxicarbonilamino C1-6, aminocarbonilalcoxi (C1-6), ureido, tioureido, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfoniloxi, (alquil C1-6)aminosulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, (alquil C1-6)aminosulfonilamino, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, (R200)(Ra)aminocarbonil(Rc)amino, R200carbonilamino, R200oxicarbonil-(Ra)amino, (R200)(Ra)aminocarboniloxi, R200oxisulfonil-(Ra)amino, R200sulfonil-(Ra)amino, (R200)(Ra)aminosulfoniloxi y (R200)(Ra)aminosulfonil-(Rc)amino; X e Y son independientemente O o S; y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    45 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-14 o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
    estando el alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; o, cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8 o heterocicliloxi, estando el alcoxi C1-8 sustituido con uno de di(alquil C1-8)amino, (bencil)amino o [(bencil)(alquil C1-4)]amino, y estando el heterocicliloxi opcionalmente sustituido en el heterociclilo con alquilo C1-3; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y alquinilo C2-8; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y ciclopropilo; L está ausente o es alquileno C1-4; D es arilo (distinto de naftalen-2-ilo), cicloalquilo C3-14 o heteroarilo, estando el arilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, flúor, cloro y ciano, con la condición de que D sea distinto de 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-etil-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo y
    2-cloro-4-fluoro-fenilo; A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 opcionalmente insaturado, a-3, a-4, a-5 opcionalmente insaturado y a-6, en el que, la parte inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 o 4
    estando a-1 opcionalmente sustituido con dos sustituyentes alquilo C1-4; con la condición de que A sea distinto de cis-(1,2)-ciclohexildiamino; R4 es hidrógeno;
    10 L2 está ausente o es -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-, en la que r es 0,1 o 2; y en la que R5, R6, y R7 son hidrógeno; con la condición de que L2 sea distinto de -CH(R-carboximetil)-; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, y alquilo C1-6, estando el fenilo opcionalmente sustituido con (R200-alquil C1-6)amino, o [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, y estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxi, hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200alcoxi C1-6,
    15 carboxi-alcoxi C1-6, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6alquilcarbonil C1-6) amino, (R200carbonil)amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6acetonitrilo-carbonil) amino, acetamidino, guanidino, {[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (alquilsulfonil C16)amino, (R200-alquilsulfonil C1-6)amino, (R200-alquenilsulfonil C2-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1
    20 6)amino, R200-sulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200-sulfonil)(Ra)]amino; Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6: y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, heteroarilo o heterociclilo; R200 es arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o
    25 tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, bromo, heteroarilo, aril-alquilo C1-6, aril-sulfonilo y heteroaril-sulfonilo, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido con dos sustituyentes oxo; B es arilo C6-10, indanilo o un heteoarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-4-ilo,
    30 pirazol-4-ilo y imidazol-1-ilo, estando B opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, e hidroxi, con la condición de que cuando B se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10 e indanilo, entonces B está independientemente sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C13 e hidroxi, y con la condición de que B sea distinto de 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo y 3-(n-propiloxi)-4-metoxi-fenilo; E
    35 es hidrógeno, halógeno o -CH=CH-sulfonil-alquilo C1-6; X e Y son O; y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, indanilo, adamantanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un resto -C[(R 1)(R11)]-L-D:
    40 estando el alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con tres sustituyentes flúor; o, cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8, pirrolidinil-oxi, o piperidiniloxi, estando el alcoxi C1-8 sustituido con uno de di(alquil C1-8)amino, (bencil)amino o [(bencil)(alquil C1-4)]amino, y 45 estando el pirrolidinil-oxi y el piperidinil-oxi opcionalmente sustituidos en el pirrolidinilo y piperidinilo con uno, dos
    o tres sustituyentes alquilo C1-3; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y alquinilo C2-8; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y ciclopropilo; L está ausente o es alquileno C1-4;
    50 D se selecciona entre fenilo, ciclopentilo, furanilo, tienilo, o piridinilo, estando el fenilo y el furanilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, flúor, cloro y ciano, con la condición de que D sea distinto de 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-etil-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo y 2-cloro-4-fluoro-fenilo; A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 opcionalmente insaturado, a-3, a-4, a-5 opcionalmente insaturado y a-6, en el que, la parte inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 o 4
    10 en las que a-1 está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes alquilo C1-4; con la condición de que A sea distinto de cis-(1,2)-ciclohexildiamino; R4 es hidrógeno; L2 está ausente o es -C(R2)(R5)-(CR8R7)r-, en la que r es 0, 1 o 2; y en la que R5, R6, y R7 son hidrógeno; con la condición de que L2 sea distinto de -CH(R-carboximetil)-;
    15 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, y alquilo C1-6, estando el fenilo opcionalmente sustituido con (R200-alquil C1-6)amino, o [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, y estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxi, hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6
    20 alquilcarbonil C1-6)amino, (R200-carbonil)amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino, {[(R200)(Ra)aminocarbonil-(Rc)}amino, (alquilsulfonil C16)amino, (R200-alquilsulfonil C1-6)amino, (R200-alquenilsulfonil C2-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C16)amino, R200-sulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;
    25 Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo o 4,5-dihidro-1H-pirrolilo; R200 es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
    30 independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C16, alcoxicarbonilo C1-6, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, bromo, isoxazolilo, fenil-alquilo C1-6, fenil-sulfonilo y tienil-sulfonilo, estando el tetrahidro-tienilo opcionalmente sustituido con dos sustituyentes oxo; B es fenilo, indanilo o un heteoarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirazol
    35 4-ilo y imidazol-1-ilo, estando B opcionalmente sustituido con dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno e hidroxi, con la condición de que cuando B se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, e indanilo, entonces B está independientemente sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3 e
    40 hidroxi, y con la condición de que B sea distinto de 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo y 3-(n-propiloxi)-4-metoxi-fenilo; E es hidrógeno, halógeno o -CH=CH-sulfonil-alquilo C1-6; X e Y son O; y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  3. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    45 cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, indanilo, adamantanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
    estando el alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor, estando el indanilo, adamantanilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes alquilo C1-3; o,
    cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8, pirrolidinil-oxi, o piperidiniloxi, estando el alcoxi C1-8 sustituido con uno de amino, (alquil C1-8)amino, di(alquil C1-8)amino, (bencil)amino o [(bencil)(alquil C1-4)]amino, y estando el pirrolidinil-oxi y el piperidinil-oxi opcionalmente sustituidos en el pirrolidinilo y el piperidinilo con uno , dos o tres sustituyentes alquilo C1-3.
  4. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    cuando A está presente, entonces G se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, adamantanilo,
    ciclobutilo, ciclohexilo o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
    o, cuando A está ausente y R2 es distinto de benciloximetilo, entonces G es alcoxi C1-8, estando el alcoxi C1-8 sustituido con uno de di(alquil C1-8)amino.
  5. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    15 D es arilo (distinto de naftalen-2-ilo), cicloalquilo C3-14 o heteroarilo, estando el arilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, flúor, cloro y ciano, con la condición de que D sea distinto de 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-etil-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo y 2-cloro-4-fluoro-fenilo.
    20 7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    D es arilo (distinto de naftalen-2-ilo), cicloalquilo C3-14 o heteroarilo, estando el arilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3 o flúor, con la condición de que D sea distinto de 4-etil-fenilo.
    25 8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    D se selecciona entre fenilo, ciclopentilo, cicloalquenilo C5-14, heterociclilo, furanilo, tienilo o piridinilo, estando el fenilo y el furanilo opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquenilo C2-8, alqueniloxi C2-3, hidroxi, alquiltio C1-3, flúor, cloro, ciano, alquilcarbonilo C1-3, (alquilcarbonil C1-3)amino, (alquil C1-3)amino, di(alquil
    30 C1-3)amino y cicloalquilo C3-14, estando el cicloalquilo C3-14 opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes alquilo C1-3, con la condición de que D sea distinto de 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-etil-fenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il-metilo, ciclohex-3-enilo, 2,6-dicloro-fenilo y 2-cloro-4-fluoro-fenilo.
  6. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    35 D se selecciona entre fenilo, ciclopentilo, furanilo, tienilo, o piridinilo, estando el fenilo y el furanilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, flúor, cloro y ciano, con la condición de que D sea distinto de 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-etil-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo y 2-cloro-4-fluoro-fenilo.
    40 10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    D se selecciona entre fenilo, ciclopentilo, furanilo, tienilo, o piridinilo, estando el fenilo y el furanilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3 y flúor, con la condición de que D sea distinto de 4-etil-fenilo.
    45 11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 opcionalmente insaturado, a-3, a-4, a-5 opcionalmente insaturado y a-6, en el que, la parte inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 o 4 de la parte de anillo de benceno de Fórmula (I);
    estando a-1 opcionalmente sustituido con dos sustituyentes alquilo C1-4, con la condición de que A sea distinto de cis-(1,2)-ciclohexildiamino; y R4 es hidrógeno.
  7. 12.
    El compuesto de la reivindicación 9, en el que
    A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el grupo que consiste en a-1, a-2 y a-4, en el que, la parte inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I);
  8. 13.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es un birradical opcionalmente presente seleccionado entre el
    10 grupo que consiste en piperazina y 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano fijado, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I).
  9. 14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es un birradical piperazina fijado, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I).
  10. 15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L2 está ausente o es -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-, en la que r es 0, 1 o 2, 15 y en la que R5, R6, y R7 son hidrógeno, con la condición de que L2 sea distinto de -CH(R-carboximetil)-.
  11. 16.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que L2 es -CH(R2)-, con la condición de que L2 sea distinto de -CH(Rcarboximetil)-.
  12. 17.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, y alquilo C1-6,
    20 estando el fenilo opcionalmente sustituido con (R200-alquil C1-6)amino, o [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, y estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxi, hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C1-6)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxicarbonil C1-6)amino, (R200-alcoxicarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6-alquilcarbonil C1-6)amino, (R200-carbonil)amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilo
    25 carbonil)amino, acetamidino, guanidino, {[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (alquilsulfonil C1-6)amino, (R200alquilsulfonil C1-6)amino, (R200-alquenilsulfonil C2-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C1-6)amino, R200sulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200-sulfonil)(Ra)]amino.
  13. 18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que 30 consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, heteroarilo o heterociclilo.
  14. 19.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ra y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, piridinilo, pirimidinilo, cicloalquilo C3-8, piperidinilo o 4,5-dihidro-1H-pirrolilo.
  15. 20.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    35 R200 es arilo C1-6, heteroarilo, cicloalquilo C3-6, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, bromo, heteroarilo, aril-alquilo C1-6, aril-sulfonilo y heteroaril-sulfonilo, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido con dos sustituyentes oxo.
  16. 21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    R200 es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
    5 independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trihalo-alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, (alquilcarbonil C1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, flúor, bromo, arilo, isoxazolilo, fenil-alquilo C1-6, fenil-sulfonilo y tienil-sulfonilo, estando el tetrahidro-tienilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes oxo;
  17. 22. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    B es arilo C6-10, indanilo o un heteoarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-4-ilo y imidazol-1-ilo, estando B opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, e hidroxi, con la condición de que cuando B se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10 e indanilo, entonces B
    15 está opcional e independientemente sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3 e hidroxi, y con la condición de que B sea distinto de 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo y 3-(n-propiloxi)-4metoxi-fenilo;
  18. 23.
    El compuesto de la reivindicación 9, en el que B es arilo C6-10 o indanilo, cada uno sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-4 e hidroxi, con la condición de que B sea distinto de 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo y 3-(n-propiloxi)-4-metoxi-fenilo.
  19. 24.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que E es hidrógeno, halógeno o -CH=CH-sulfonil-alquilo C1-6.
  20. 25.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    G es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-14 o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D
    25 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8; R11 es hidrógeno: L está ausente; D es arilo (distinto de naftalen-2-il) o heteroarilo; A es un birradical piperazina fijado, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I); L2 es -CH(R2)-; R2 es alquilo C1-6, estando el alquilo C1-6 sustituido con NRaRb, R200-alcoxi C1-6, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C16)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6-alquilcarbonil C1-6)amino,
    35 (R200-carbonil)amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilocarbonil)amino, acetamidino, guanidino, (R200-alquilsulfonil C1-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C16)amino, aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200sulfonil)(Ra)]amino; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es heteroarilo o heterociclilo; R200 es arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aminosulfonilo y cloro, estando el heterociclilo sustituido con dos sustituyentes oxo; B es arilo C6-10 sustituido con dos sustituyentes alcoxi C1-4, con la condición de que B sea distinto de 3-(n
    45 propiloxi)-4-metoxi-fenilo; E es hidrógeno; X e Y son O; y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  21. 26. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    G es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un resto -C[(R1)(R11)]-L-D:
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8; R11 es hidrógeno; L está ausente;
    5 D es fenilo, furanilo, tienilo o piridinilo; A es un birradical piperazina fijado, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I); L2 es -CH(R2)-; R2 es alquilo C1-6,
    10 estando el alquilo C1-6 sustituido con NRaRb, R200-alcoxi C1-6, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (alquilcarbonil C16)amino, (trihalo-alquilcarbonil C1-4)amino, (R200-alquilcarbonil C1-6)amino, (alcoxi C1-6-alquilcarbonil C1-6)amino, (R200-carbonil)amino, [di(alquil C1-6)amino-alquilcarbonil C1-6]amino, (alquilcarbonil C1-6-acetonitrilocarbonil)amino, acetamidino, guanidino, (R200-alquilsulfonil C1-6)amino, (alquilsulfonil C1-6-alquilsulfonil C16)amino, aminosulfonilamino, [di(alquil C1-6)aminosulfonil]amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino o [(R200
    15 sulfonil)(Ra)]amino; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; y Rb es pirimidinilo o 4,5-dihidro-1Hpirrolilo; R200 es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, quinolinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo o pirrolidinilo, cada uno opcionalmente
    20 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aminosulfonilo y cloro, estando el tetrahidro-tienilo sustituido con dos sustituyentes oxo; B es fenilo sustituido con dos sustituyentes alcoxi C1-4, con la condición de que B sea distinto de 3-(n-propiloxi)4-metoxi-fenilo;
    25 E es hidrógeno: X e Y son O; y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  22. 27. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    G es etilo, isopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o un resto -C[(R 1)(R11)]-L-D:
    30 R1 es metilo; R11 es hidrógeno; L está ausente; D es fenilo o furanilo; 35 A es piperazina fijada, con respecto al átomo de nitrógeno de Fórmula (I), a la posición 3 en la parte de anillo de benceno de Fórmula (I); L2 es-CH(R2)-; R2 es 3-[(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il-sulfonil)-amino]-prop-1-ilo, 3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]prop-1-ilo, 3-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]-prop-1-ilo, 3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il-sulfo-nil)-amino]40 prop-1-ilo, 3-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]-prop-1-ilo, 3-{[(1H-pirazol-4-il)-carbonil]-amino}-prop-1-ilo, 3-(tetrahidro-furan-2-il-carbonil-amino)-prop-1-ilo, 3-(etil-carbonil-amino)-prop-1-ilo, 3-[(metoxi-etil-carbonil)amino]-prop-1-ilo, 3-[(metoxi-metil-carbonil)-amino]-prop-1-ilo, 3-[(etoxi-metil-carbonil)-amino]-prop-1-ilo, 3-[(etoxietil-carbonil)-amino]-prop-1-ilo, 3-(t-butil-carbonil-amino)-prop-1-ilo, 3-[(metil-carbonil-acetonitrilo-carbonil)-amino]prop1-ilo, 3-(tien-2-il-sulfonil-amino)-prop-1-ilo o 3-(hidroxi-sulfonil-amino)-prop-1-ilo; 45 B es 3,4-dimetoxi-fenilo; E es hidrógeno; X e Y son O; y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  23. 28. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
    50 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 2-[(S)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(5,6-dimetoxi-indan-1-il)-isoindol-1,3-diona, 4-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-2-(3,4-dimetoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona, 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-(4-indan-1-il-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 2-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, ácido (S)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propiónico, 2-[(3,4-dimetoxi-fenil)-fenil-metil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 4-(8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-isoindol-1,3-diona 2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-dimetilamino-etil]-4-[4-(1R)-(1-feniletil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, 2-[2-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, éster terc-butílico del ácido (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-carbámico, 2-[4-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)metanosulfonamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido tiofen-2-sulfónico, éster terc-butílico del ácido (5-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-pentil)-carbámico, 2-[5-amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-pentil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico, éster terc-butílico del ácido (2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-etil)-carbámico, éster terc-butílico del ácido (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-propil)-carbámico, (2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-etil)-amida del ácido tiofen-2-sulfónico, (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-amida del ácido tiofen-2-sulfónico, éster metílico del ácido 5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metoxitiofen-3-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 5-metil-2-trifluorometil-furan-3-sulfónico, éster metílico del ácido 5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butilsulfamoil)-furan-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 4-bencenosulfonil-tiofen-2-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico, éster metílico del ácido 3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butilsulfamoil)-tiofen-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfónico, N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)bencenosulfonamida, N-[5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 2,5-dimetil-furan-3-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 5-bromo-tiofen-2-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-etil)-2-piridin-4il-acetamida, N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propil)-2-piridin4-il-acetamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-ppiperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido tiofen-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R}-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido tiofen-3-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido piridin-3-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido piridin-2-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido quinolin-8-sulfónico, N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-Cmetanosulfonilmetanosulfonamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 2-fenil-etenosulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 2,5-dicloro-tiofen-3-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)]-N,Ndimetil-sulfamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3-sulfónico, N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-Cfenilmetanosulfonamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (S)-tiofen-2-sulfónico, 1-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-3-tiofen-2il-urea, 1-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-3-tiofen2-il-urea, N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)]sulfamida, 2-[1,2-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-5-metil-tiofen-2-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)sulfámico, (R)-N-[5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-feniletil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butilsulfamoil)-4-metiltiazol-2-il]-acetamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-2,5-dimetil-tiofen-3-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-I6-tiofen-3-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-pip-erazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1-etil-1H-pirazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, (R)-N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-feniletil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)]sulfamida, (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(piridin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-2dimetilamino-acetamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pirimidin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)guanidina, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1-metil-5-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico, (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1-acetil-pirrolidin-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-piridin-2-carboxílico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)nicotinamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)isonicotinamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-pip-erazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-2-metil-tiazol-4-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-3-metil-isoxazol-4-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-3-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-piridazin-4-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-4,5-dimetil-furan-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-tiazol-4-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, (R)-2-[4-(4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilamino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol1,3-diona, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)acetamidina, [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2sulfónico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen2-sulfónico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)tiofen-2-sulfónico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-3-carboxílico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)isobutiramida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-2metoxi-acetamida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)butiramida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-3metoxi-propionamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-ciclobutanocarboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-ciclopentanocarboxílico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)propionamida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-3metil-butiramida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-2etoxi-acetamida, (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-2,2dimetil-propionamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-furan-3-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-isoxazol-5-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-3etoxi-propionamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1H-pirazol-4-carboxílico, (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (S)-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico, [4-[4-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)tiofen-2-sulfónico, [4-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, [4-[4-(4-alil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)tiofen-2-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, [4-[4-(4-ciclohexil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, éster terc-butílico del ácido (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]butil}-carbámico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)tiofen-2-sulfónico, (R)-2-ciano-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-3-oxo-butiramida, (R)-N-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(1-metil- pirrolidin-3-iloxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}isobutiramida, (R)-2-[4-benciloxi-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)ciclobutanocarboxílico, {4-(3,4-dimetoxifenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-di-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-1,2dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, {4-(3,4-dimetoxifenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-di-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-1,3,5trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, (R)-N-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-isobutiramida, (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-etoxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil éster del ácido (R)-tiofen-2
    sulfónico, 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil éster del ácido (R)-dimetilsulfámico, (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-isobutoxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-amida del ácido (R)-2-metil-tiazol-4-carboxílico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-2,2,2trifluoro-acetamida, (R)-2-terc-butoxi-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2il}-butil)-acetamida, (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(tiofen-2-ilmetoxi)-butil]-4-(4- etil- piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico, éster bencílico del ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-propil)-carbámico, (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, ácido (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butoxi}-acético, (3-(3,4-dimetoxifenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)sulfámico, (R)-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)isonicotinamida, (R)-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-Cfenilmetanosulfonamida, (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-propil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)tiofen-2-sulfónico, (R)-2-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)metil-sulfámico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)tiofen-2-sulfónico, 2-[(3-bencilamino-fenil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4-(4-etilpiperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, ácido (3-{(3,4-dimetoxi-fenil)-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metil}-fenil)-sulfámico, 2-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-(4-etilpiperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, ácido 4-{2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-etil}-piperidin-1sulfónico, 2-{1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[1-(tiofen-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-etil}-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-imidazol-1-il-butil]-4-(4-etilpiperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, (R)-2-[4-(bencil-metil-amino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, y (R)-2-[4-benzoimidazol-1-il-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etilpiperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona.
  24. 29. El compuesto de la reivindicación 28 seleccionado entre el grupo que consiste en:
    2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido tiofen-2-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, éster metílico del ácido 3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butilsulfamoil)-tiofen-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfónico, N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)bencenosulfonamida, N-[5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butilsulfamoil)-4-metiltiazol-2-il]-acetamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-etil)-2-piridin-4il-acetamida,
    N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-2-piridin
    4-il-acetamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido tiofen-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido tiofen-3-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido piridin-3-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido piridin-2-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido quinolin-8-sulfónico, N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-Cmetanosulfonilmetanosulfonamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)]-N,Ndimetil-sulfamida, N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-Cfenilmetanosulfonamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (S)-tiofen-2-sulfónico, N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)]sulfamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-5-metil-tiofen-2-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butil)sulfámico, (R)-N-[5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-feniletil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butilsulfamoil)-4-metiltiazol-2-il]-acetamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1I6-tiofen-3-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1-etil-1H-pirazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido (R)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-y)]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-sulfónico, (R)-3,6-dimetil-isoxazol-4-sulfónico ácido (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida, (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, (R)-N’-[(4-(3,4-dimetoxi-fenil)4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-feniletil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)]sulfamida, (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(piridin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-2dimetilaminoacetamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(pirimidin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)guanidina, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1-metil-5-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico, (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1-acetil-pirrolidin-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-piridin-2-carboxílico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)nicotinamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-buti)-amida del ácido (R)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)isonicotinamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido (R)-2-metil-tiazol-4-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido (R)-5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-3-metil-isoxazol-4-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-3-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R}-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-piridazin-4-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}butil)amida del ácido (R)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-4,5-dimetil-furan-2-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-tiazol-4-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, (R)-2-[4-(4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilamino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol1,3-diona, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)acetamidina, [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2sulfónico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen2-sulfónico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)tiofen-2-sulfónico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-3-carboxílico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)isobutiramida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-2metoxi-acetamida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)butiramida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-3metoxi-propionamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-ciclobutanocarboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-ciclopentanocarboxílico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)propionamida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-3metil-butiramida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-buti)-2etoxi-acetamida, (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-14-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-2,2dimetilpropionamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-furan-3-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-isoxazol-5-carboxílico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-3etoxi-propionamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1H-pirazol-4-carboxílico, (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (S)-1-metil-pirrolidin-2-carboxílico, [4-[4-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)tiofen-2-sulfónico, [4-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, [4-[4-(4-alil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)tiofen-2-sulfónico, [4-[4-(4-ciclohexil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, éster terc-butílico del ácido (R)-{4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]butil}-carbámico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)tiofen-2-sulfónico, (R)-2-ciano-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-3-oxo-butiramida, (R)-2-[4-benciloxi-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona {4-(3,4-dimetoxifenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-1,2dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, {4-(3,4-dimetoxifenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-1,3,5trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil éster del ácido (R)-dimetilsulfámico, (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-pip-erazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-amida del ácido (R)-2-metil-tiazol-4-carboxílico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-2,2,2trifluoro-acetamida, (R)-2-terc-butoxi-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-di-hidro-isoindol-2il}-butil)-acetamida, (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico, éster bencílico del ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-propil)-carbámico, (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-amida del ácido (R)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, (3-(3,4-dimetoxifenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-amida del ácido (R)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico, ácido (R)-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)sulfámico, (R)-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)isonicotinamida, (R)-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-propil)-Cfenilmetanosulfonamida, (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-propil)-amida del ácido (R)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)metil-sulfámico, ácido 4-{2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-etil}piperidina-1sulfónico, 2-{1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[1-(tiofen-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-etil}-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, (R)-2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-imidazol-1-il-butil]-4-(4-etilpiperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, (R)-2-[4-(bencil-metil-amino)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona, y (R)-2-[4-benzoimidazol-1-il-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-4-(4-etilpiperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona.
  25. 30.
    El compuesto de la reivindicación 29 seleccionado entre el grupo que consiste en:
    (4-(3,4-dimetoxifenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, ácido (R)-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)sulfámico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-y)]-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)amida del ácido (R)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen2-sulfónico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-2metoxi-acetamida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-3metoxi-propionamida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)propionamida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-2etoxi-acetamida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-2,2dimetilpropionamida, (R)-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-3etoxi-propionamida, (4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butil)-amida del ácido (R)-1H-pirazol-4-carboxílico, [4-[4-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)tiofen-2-sulfónico, [4-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butil]-amida del ácido (R)-tiofen-2-sulfónico, {4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)tiofen-2-sulfónico, (R)-2-ciano-N-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1R)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}butil)-3-oxo-butiramida, y {4-(3,4-dimetoxifenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-di-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butil}-amida del ácido (R)-1,3,5trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico.
  26. 31.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  27. 32.
    Una composición veterinaria que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo, excipiente o diluyente veterinariamente aceptable.
  28. 33.
    Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por Urotensina-II en un mamífero que necesita del mismo comprendiendo dicho procedimiento administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
  29. 34.
    El compuesto de la reivindicación 1, para su uso en el procedimiento definido en la reivindicación 33, en el que dicha cantidad comprende un intervalo de dosis de desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 1000 mg.
  30. 35.
    El compuesto de la reivindicación 1, para su uso en el procedimiento definido en la reivindicación 33, en el que el
    5 trastorno mediado por Urotensina-II se selecciona entre el grupo que consiste en hipertensión vascular, insuficiencia cardíaca, ateroesclerosis, insuficiencia renal, nefrotoxicidad y diarrea causadas por agentes antineoplásicos, post infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar y diabetes o indicaciones del SNC seleccionadas entre el grupo que consisten en dolor, Alzheimer, convulsiones, depresión, migraña, psicosis, ansiedad, déficit neuromuscular y apoplejía.
    10 36. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso en el procedimiento definido en la reivindicación 35, en el que el trastorno mediado por Urotensina-II se selecciona entre el grupo que consiste en insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal.
  31. 37. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por Urotensina-II.
    15 38. El uso de la reivindicación 37, en el que el trastorno mediado por Urotensina-II se selecciona entre el grupo que consiste en hipertensión vascular, insuficiencia cardíaca, ateroesclerosis, insuficiencia renal, nefrotoxicidad y diarrea causadas por agentes antineoplásicos, post infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar y diabetes
    o indicaciones del SNC seleccionadas entre el grupo que consiste en dolor, Alzheimer, convulsiones, depresión, migraña, psicosis, ansiedad, déficit neuromuscular y apoplejía.
    20 39. El uso de la reivindicación 38, en el que el trastorno mediado por Urotensina-II se selecciona entre el grupo que consiste en insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal.
ES07717845T 2006-01-10 2007-01-10 Antagonistas del receptor de urotensina ii. Active ES2375094T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75769206P 2006-01-10 2006-01-10
US757692P 2006-01-10
PCT/US2007/000644 WO2007081995A2 (en) 2006-01-10 2007-01-10 Urotensin ii receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2375094T3 true ES2375094T3 (es) 2012-02-24

Family

ID=38257012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07717845T Active ES2375094T3 (es) 2006-01-10 2007-01-10 Antagonistas del receptor de urotensina ii.

Country Status (14)

Country Link
US (3) US7915260B2 (es)
EP (1) EP1993554B1 (es)
JP (2) JP5249783B2 (es)
KR (1) KR20090005288A (es)
CN (1) CN101410116A (es)
AR (1) AR058968A1 (es)
AT (1) ATE534628T1 (es)
AU (1) AU2007204892A1 (es)
BR (1) BRPI0706493A2 (es)
CA (1) CA2636545A1 (es)
ES (1) ES2375094T3 (es)
IL (1) IL192693A0 (es)
TW (1) TW200804347A (es)
WO (1) WO2007081995A2 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200804347A (en) * 2006-01-10 2008-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin II receptor antagonists
EP2049120A4 (en) 2006-07-31 2011-09-07 Janssen Pharmaceutica Nv UROTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS
PA8782701A1 (es) 2007-06-07 2009-01-23 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor de urotensina ii
EP2326644B1 (en) * 2008-08-02 2012-02-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Urotensin ii receptor antagonists
EP2163541A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Piperazine derivatives for binding and imaging amyloid plaques and their use
CN102971304A (zh) 2010-02-01 2013-03-13 日本化学医药株式会社 Gpr119激动剂
CN102603676B (zh) * 2012-02-20 2014-02-12 徐江平 一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂
CN104961672B (zh) * 2015-05-20 2017-10-20 沈阳药科大学 一种n‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法
CN106995401B (zh) * 2016-01-29 2019-07-26 浙江京新药业股份有限公司 一种制备高光学纯度阿普斯特的方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022A (en) * 1845-05-01 Improvement in machines for hackling and cleaning hemp and flax
US6546112B1 (en) * 1993-11-18 2003-04-08 Digimarc Corporation Security document with steganographically-encoded authentication data
JP2921760B2 (ja) * 1997-05-21 1999-07-19 日本たばこ産業株式会社 フタルイミド誘導体及びそれら誘導体を含んでなる医薬
WO1998052919A1 (fr) 1997-05-21 1998-11-26 Japan Tobacco Inc. Derives de phtalimide et produit pharmaceutique contenant ces derives
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
DE19933611A1 (de) * 1999-07-17 2001-01-18 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von Aminen durch homogen katalysierte reduktive Aminierung von Carbonylverbindungen
JP2002138053A (ja) * 2000-08-25 2002-05-14 Takeda Chem Ind Ltd 中枢神経系疾患予防・治療剤
GB0027705D0 (en) * 2000-11-11 2000-12-27 S P A Novel compounds
EP1351688A4 (en) * 2000-12-11 2006-01-04 Smithkline Beecham Corp UROTENSIN-II RECEPTOR ANTAGONISTS
NZ527276A (en) * 2001-03-27 2004-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as urotensin II receptor antagonists
DE10138140A1 (de) * 2001-08-09 2003-02-20 Degussa Verfahren zur Herstellung von Aminen durch reduktive Aminierung von Carbonylverbindungen unter Transfer-Hydrierungsbedingungen
US6660736B2 (en) * 2002-03-27 2003-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Phthalimido derivatives and a process for their preparation
US20040077529A1 (en) * 2002-06-10 2004-04-22 Per-Fredrik Lehmann Urotensin II receptor agents
DE10238865A1 (de) 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10241196A1 (de) 2002-09-05 2004-03-25 Siemens Ag Kommunikationseinrichtung mit einer prozessorlosen Grundplatine
CA2515780C (en) * 2003-02-20 2012-12-11 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
WO2004078114A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-ii receptor antagonists.
KR101138064B1 (ko) * 2003-03-12 2012-04-23 셀진 코포레이션 Ｎ-알킬-히드록삼산-이소인돌릴 화합물 및 그의 제약학적용도
ES2436606T3 (es) 2003-03-12 2014-01-03 Celgene Corporation Compuestos de 7-amido-isoindolilo y sus usos farmacéuticos
WO2005034873A2 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Smithkline Beecham Corporation A method for reducing anti-neoplastic agent induced side-effects
BRPI0416739A (pt) * 2003-12-08 2007-01-16 Warner Lambert Co derivados de indano substituìdo heterocìclico e compostos afins para o tratamento de esquizofrenia
WO2005072226A2 (en) 2004-01-19 2005-08-11 Smithkline Beecham Corporation Use of urotensin-ii receptor antagonists in the treatment of inflammatory bowel diseases
JP2007533760A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 セルジーン・コーポレーション 肺高血圧症を治療し管理するための、ｐｄｅ４モジュレーターの使用方法及びｐｄｅ４モジュレーターを含む組成物
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
TW200804347A (en) * 2006-01-10 2008-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin II receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007081995A3 (en) 2007-12-13
ATE534628T1 (de) 2011-12-15
BRPI0706493A2 (pt) 2011-03-29
EP1993554A2 (en) 2008-11-26
US20110136824A1 (en) 2011-06-09
JP5249783B2 (ja) 2013-07-31
KR20090005288A (ko) 2009-01-13
EP1993554A4 (en) 2010-08-04
CN101410116A (zh) 2009-04-15
AU2007204892A1 (en) 2007-07-19
EP1993554B1 (en) 2011-11-23
US20120214817A1 (en) 2012-08-23
US8536174B2 (en) 2013-09-17
WO2007081995A2 (en) 2007-07-19
US7915260B2 (en) 2011-03-29
JP2013060473A (ja) 2013-04-04
US8193191B2 (en) 2012-06-05
AR058968A1 (es) 2008-03-05
JP2009528262A (ja) 2009-08-06
US20070191391A1 (en) 2007-08-16
TW200804347A (en) 2008-01-16
CA2636545A1 (en) 2007-07-19
IL192693A0 (en) 2009-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2375094T3 (es) Antagonistas del receptor de urotensina ii.
CN105814021B (zh) 作为激酶抑制剂的取代的烟酰胺衍生物
ES2855135T3 (es) Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
KR20190101406A (ko) Egfr 단백질분해 표적화 키메라 분자 및 관련 사용 방법
KR20190113842A (ko) 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법
BR112020011779A2 (pt) derivados de sulfonil ureia como moduladores de inflamassona nlrp3
CN107011330A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
KR20150042269A (ko) N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 피라졸
KR101920472B1 (ko) 오렉신 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체
EP3194403A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
CA3172589A1 (en) Piperidine-2,6-diones as small molecule degraders of helios and methods of use
AU2008262360B2 (en) Urotensin II receptor antagonists
ES2379762T3 (es) Antagonistas del receptor de la urotensina II
ES2362237T3 (es) Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-bencilamina como isrs.
TW202342061A (zh) Ｌｏｎｐ１抑制劑、用途及方法