BRPI0706493A2 - antagonistas de receptor de urotensina ii, composição farmcêutica e veterinária que os contém e uso dos mesmos - Google Patents

antagonistas de receptor de urotensina ii, composição farmcêutica e veterinária que os contém e uso dos mesmos Download PDF

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Bruce E Maryanoff
William A Kinney
Edward C Lawson
Diane K Luci
Nikolay Marchenko
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Abstract

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE UROTENSINA II, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E VETERINáRIA QUE OS CONTéM E USO DOS MESMOS. A invenção é direcionada a antagonistas de Urotensina II. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a certos novos compostos, métodos para preparar compostos, composições, intermediários e derivados destes e métodos para tratar distúrbios mediados por Urotensina-Il. São também descritos composições e métodos farmacêuticos e veterinários de tratar distúrbios cardiovasculares e vários outros estados ou condições de doença utilizando os compostos da invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTAGO-NISTAS DE RECEPTOR DE UROTENSINA II".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este presente pedido reivindica o benefício de Pedido de Paten-te Provisório dos Estados Unidos Número de Série 60/757.692, depositadoem 10 de janeiro de 2006, que é incorporado aqui por referência em sua to-talidade e para todos os propósitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a certos novos compostos, méto-dos para preparar compostos, composições, intermediários e derivados des-tes e métodos para tratar distúrbios mediados por Urotensina-II. Mais parti-cularmente, os compostos da presente invenção são antagonistas de recep-tor de Urotensina-Il úteis para tratar distúrbios mediados por Urotensina-II.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A Urotensina-Il (U-II) é um peptídeo cíclico ligado à cisteína, queexerce potentes efeitos sobre os sistemas cardiovascular, renal, pancreático,e nervoso central. Originalmente, esta substância foi isolada da urófise (umórgão neurosecretor caudal) do peixe goby (Gillichthys mirabilis) como um12-mer, AGTAD-ciclo(CFWKYC)-V (D. Pearson. J. E. Shively, B. R. Clark, I.I. Geschwind, M. Barkley, R. S. Nishioka, H. A. Bem, Proc. Nati Acad. Sei.USA 1980, 77, 5021-5024), porém foi atualmente identificado em todas asclasses de vertebrados. A composição de U-Il varia de 11 aminoácidos emhumanos a 14 aminoácidos em camundongos, sempre com um macrocicloligado à cisteína conservada, CFWKYC. Recentemente, o receptor U-Il foiidentificado (R. S. Ames, Η. M. Sarau, J. K. Chambers, R. N. Willette, Ν. V.Aiyar, A. M. Romanic, C. S. Louden, J. J. Foley, C. F. Sauermelch, R. W.Coatney, Z. Ao, J. Disa1 S. D. Holmes, J. M. Stadel, J. D. Martin, W.-S. Liu,G. I. Glover, S. Wilson, D. E. McNuIty, C. E. Ellis, N. A. Elshourbagy, U. Sha-bon, J. J. Trill, D. W. P. Hay, Ε. H. Ohlstein, D. J. Bergsma, S. A. Douglas,Nature (London) 1999, 401, 282-286) como um receptor acoplado à proteínaG (GPCR) previamente conhecido como o receptor órfão GPR14, (M. Tal, D.A. Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Naim, D. A. Thompson, Biochem.Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 752-759; e A. Marchese, Μ. Heiber, Τ.Nguyen1 Η. Η. Q. Heng, V. R. Saldivia, R. Cheng1 Ρ. Μ. Murphyl L.-C. Tsui,Χ. Shi, Ρ. Gregor, S. R. George, Β. F. O1Dowd, J. Μ. Docherty, Genomics1995, 29, 335-344) que é expresso predominantemente em tecidos cardio-vasculares.
Goby U-Il possui atividade vasoconstritora poderosa em peixe,mamíferos, e humanos (J. M. Conlon, K. Yano, D. Waugh, N. Hazon, J. Exp.Zooi 1996, 275, 226-238; F. Bóhm, J. Pernow, Br. J. Pharmacoi 2002, 135,25-27). Além disso, ele parece ser o vasoconstritor mais podente conhecido,(S. A. Douglas, Ε. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229-237),causando contração dependente da concentração de anéisarteriais isoladosde ratos e humanos com um valor de EC50 menor do que 1 nM, que é apro-ximadamente dez vezes mais potente do que a endotelina-1. Recentemente,Kikkawa, H. e Kushida, H. em Publicação Internacional WO 2005/072226descreveram o uso de antagonistas de Urotensina-Il para a prevenção e/outratamento de doenças do intestino inflamatórias incluindo, porém não limi-tadas a, Doença de Crohn, colite ulcerativa, e colite inflamatória causada porbactérias, isquemia, radiação, fármacos, ou substâncias químicas.
Com relação ao papel de U-Il em doença vascular crônica, estepeptídeo foi reportado induzi a hipertrofia em cardiomiócitos (Y. Zou1 R. Na-gai, T. Yamazaki, FEBS Letters 2001, 508, 57-60) e a proliferação de célulasde músculo liso(T. Watanabe1R. Pakala, T. Katagiri, C. R. Benedict, Circula-tion 2001, 104, 16-18), que sugere um envolvimento em insuficiência cardía-ca e aterosclerose. Além disso, U-Il foi mostrado aumentar o tônus vascularperiférico, uma característica de insuficiência cardíaca crônica (M. Lim, S.Honisett, C. D. Sparkes, P. Komesaroff, A. Kompa, H. Krum, Circulation2004, 109, 1212-1214). Recentes resultados mostraram níveis de receptorU-Il aumentados observados nas lesões ateroscleróticas da aorta humana(N. Bousette, L. Patel, S. A. Douglas, Ε. H. Ohlstein, A. Giaid, Aterosclerose2004,776,117-123).
Com relação a indivíduos sadios, a expressão de imunorreativi-dade tipo U-Il foi 2 vezes maior no plasma de pacientes com disfunção renalque não estavam erri diálise, e 3 vezes maior naqueles em hemodiálise (K.Totsune1 K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, F. Satoh, S. Ito, Y. Kimural H.Sasano, O. Murakami, Lancet 2001, 358, 810-811). Recentemente, Kinoshi-ta, M. e Kushida, H. na Publicação Internacional WO 2005/034873 descreve-ram o uso de antagonistas e Urotensina-Il para reduzir a nefrotoxicidade ediarréia causada por agentes anti-néoplásicos.
U-II foi descrita como um potencial mediador em diabetes. Porexemplo, U-II foi mostrada inibir a liberação de insulina no pâncreas de ratoperfundido em resposta aos níveis de glicose crescentes (R. A. Silvestre, J.Rodríguez-Gallardo, Ε. M. Egido, J. Marco, Horm. Metab. Res. 2001, 33,379-381). Os níveis de U-Il elevados foram observados em pacientes comdiabetes melito (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, S. Ito, O.Murakami, Clin. Sei. 2003, 104, 1-5) mesmo sem insuficiência renal.
Um antagonista de U-II pode ser útil para o tratamento de dor,condições neurológicas e psiquiátricas, hemicrânia, déficit neuromuscular, edistúrbios cardiovasculares. Administração ICV (intracerebroventricular) deU-II aumenta a atividade levantamento, treinamento e motora sugerindo u-maatividade estimuladora do CNS (J. Gartlon, F. Parker, D. C. Harrison, S.A. Douglas, Τ. E. Ashmeade, G. J. Riley, Z. A. Hughes, S. G. Taylor, R. P.Munton, J. J. Hagan, J. A. Hunter, D. N. C. Jones, Psychopharmacology2001, 155, 426-433). U-II aumenta a expressão de Fos no córtex cingulado eregiões cerebrais cinzas periaquedutal importantes em respostas cognitivas,emocionais e motoras; as percepções de dor; e respostas de pânico (J. E.Gartlon, T. Ashmeade, M. Duxon, J. J. Hagan, D. N. C. Jones, Eur. J. ofPharmaeol. 2004, 493, 95-98). U-II induz respostas tipo ansiogênicas emroedores em testes labirinto positivo elevado e habitação-refeição (Y. Mat-sumoto, M. Abe, T. Watanabe, Y. Adachi, T. Yano, H. Takahashi, T. Sugo,M. Mori, C. Kitada, T. Kurokawa, M. Fujino, Neuroscienee Letters 2004, 358,99-102).
A Patente dos Estados Unidos 6.911.464 e Publicações de Pe-dido US2004/0259873 e US2005/0203090 (equivalentes a Man, Η-W. e Mul-ler, Publicação Internacional G.W. WO72004080422) descreve compostos deisoindolil de ácido N-alquil-hidroxâmico para o tratamento ou prevenção devárias doenças e distúrbios mediados por inibição de PDE4, associada comníveis TNA-alfa anormais, e/ou mediados por inibição de MMP.
A Patente dos Estados Unidos 7.043.052 e Publicações de Pe-dido US2004/0259873 e US2005/0203090 (equivalentes a Man, H-W., Mul-ler, G.W., e Zhang, Publicação Internacional W. W02004/080423) descrevecompostos 7-amido-isoindolila para o tratamento, prevenção ou controle devárias doenças e distúrbios, incluindo, porém não limitados a câncer, doençado intestino inflamatória e síndrome mielodisplásica .
Kawasaki, H., Shinagawa, Y., e Mimura, T. na Publicação Inter-nacional W098/52919 descreve derivados de ftalamida e um agente antia-lérgico contendo os mesmos, tendo atividades inibidoras de produção de IgEe IL-5 seletiva.
Publicação de Pedido de Patente dos Estados UnidosUS2004/0267051 (de Publicação Internacional W02003/014061) descreveum método para a produção de aminas por aminação redutiva de compostosde cabonila sob condições de transfer-hidrogenação.
A Patente dos Estados Unidos 6.884.887 (de publicação PCTW02001/005741) descreve um método para produzir aminas por aminaçãoredutiva homogeneamente catalizada de compostos de carbonila.
Conseqüentemente, é um objeto da presente invenção fornecercompostos quesejam antagonistas de Urotensina-Il úteis para tratar distúr-bios mediados por Urotensina-II. É outro objeto da invenção fornecer umprocesso para preparar compostos, composições, intermediários e derivadosdestes. É também outro objetivo da invenção fornecer métodos para tratardistúrbios mediados por Urotensina-Il incluindo, porém não limitados a, hi-pertensão vascular, insuficiência cardíaca, aterosclerose, insuficiência renal,nefrotoxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, pós-infartomiocárdico, fibrose/hipertensão pulmonar, diabetes, e indicações do CNSincluindo dor, AIzheimer1S, convulsões, depressão, hemicrânia, psicose, an-siedade, déficit neuromuscular, e acidente vascular cerebral.
SUMÁRIO DA INVENÇÃOA presente invenção é direcionada a um composto de Fórmula
<formula>formula see original document page 06</formula>
em que :
quando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,
Ci.8alquila, C2-8alquenila, C3-i4Cicloalquila ou uma porção -C[(Ri)(Rn)]-L-D:
<formula>formula see original document page 06</formula>
em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um, dois outrês substituintes de flúor, e
em que Cs-ucicloalquila é opcionalmente substituída com um,dois ou três sibstituintes de Ci.3alquila; ou,
quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila, então G é Ci-8alcóxi ou heterociclilóxi,
em que C1-Salcoxi é substituído com um dentre amino, (C1.8aquil)amino, di(Ci.8aquil)amino, (benzil)amino ou [(benzil)(Ci.4aquil)]amino,e
em que heterociclilóxi é opcionalmente substituído em heteroci-clila com um, dois ou três substituintes C1-3 alquila;
Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.8alquila, C2-8alquenila, e C2-8alquinila;R11 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.
salquila e ciclopropila;L é ausente ou C1^alquileno;D é arila (exceto naftalen-2-ila), C3.14cicloalquila, C5.14cicloalquenila, heterociclila, ou heteroarila,
em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em Ci.3alquila, Ci-3alcóxi, C2-ealquenila, C2-3alquenilóxi,hidróxi, Ci-3aquiltio, fluoro, cloro, ciano, Ci-3aquilcarbonila, (Ci-3aquilcarbonil)amino, (Ci-3aquil)amino, di(Ci-3aquil)amino e C3.i4cicloalquila,em que C3.i4cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ouquatro substituintes C1-3 alquila,
contanto que D seja exceto 2-hidróxi-5-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-etil-fenila, 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il-metila, cicloex-3-enil, 2,6-dicloro-fenila e 2-cloro-4-fluoro-fenila;
A é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em a-1, opcionalmente insaturado a-2, a-3, a-4, opcionalmenteinsaturado a-5 e a-6,
em que, a porção inferior de A é ligada, com relação ao átomode nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 ou 4 sobre a porção de anel ben-zeno de Fórmula (I);
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que a-1, a-2, a-3, a-4 e a-5 são opcionalmente substituídos com um adois substituintes C1-4 alquila ;
contanto que A seja exceto cis-(1,2)-cicloexildiamino;
R4 é hidrogênio ou C1-8 alquila;
L2 é ausente ou -C(R2)(R5)-(CR6Ry)C-, em que r é 0, 1 ou 2; eem que R5, R6, e R7 são independentemente hidrogênio ou Ci-3alquila;
contanto que L2 seja exceto-CH(fí-carboximetil)-;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma hete-roarila que não é fundida a outro anel, fenila, e Ci-6alquila,
em que fenila é opcionalmente substituído com (R2oo-Ci.6alquil)amino, ou [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino, e
em que Ci-6alquila é opcionalmente substituída com carbóxi, hi-dróxi, R200, NRaRbl C1-6alcóxi, R200-C1-6alcóxi, R200-óxi, aminocarbonila, car-bóxi-C1-6alcóxi, aminocarbonil-C1-6alcóxi, (C1-6aquil)aminocarbonila, di(C1-6aquil)aminocarbonila, [(R200-C1-6aquil)(Ra)]amino, (C1-6aquilcarbonil)amino,(trihalo-C1-4aquilcarbonil)amino, (R200-C1-6aquilcarbonil)amino, (C1-6alcoxicarbonil)amino, 200-CvealcoxicarboniOamino, (C1-6alcóxi-C1-6aquilcarbonil)amino, (R200-carbonil)amino, (amino-C1-6aquilcarbonil)amino,[(C1-6aquil)amino-C1-6aquilcarbonil]amino, [di(C1-6aquil)amino-C1-6aquilcarbonil]amino, (C1-6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, ureído,tioureído, acetamidino, guanidino, {[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino,[(R200-oxicarbonil)(Ra)]amino, [(R200)(Ra)]aminocarbonilóxi, aminossulfonila,C1-6aquilsulfonila, (C1-6aquilsulfonil)amino, (R200-C1-6aquilsulfonil)amino,(R200-C2-6alquenilsulfonil)amino, (C1=6aquilsulfonil-C1-6aquilsulfonil)amino,R2OO-SUlf onilóxi, aminossulfonilóxi, (C1-6aquil)aminossulfonilóxi, di(C1-6aquil)aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, (C1-6aquil)aminossulfonilamino, [di(C1-6aquil)aminossulfonil]amino, [(hidroxissul-fonil)(Ra)]amino, [(R200-oxissulfonil)(Ra)]amino, [(R200-sulfonil)(Ra)]amino,[(R2oo)(Ra)]aminossulfonilóxi, ou ({[(R200)(Ra)]aminossulfonil}(Rc))amino;
Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio e C1-6alquila; e Rb é hidrogênio, C1-6alquila, C6-ioarila,heteroarila, C3-8Cicloalquila, ou heterociclila;
R200 é C6-ioarila, heteroarila, C3-8Cicloalquila, ou heterociclila, ca-da qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em C^alquila, trihalo-C1-4alquila, C1-4alcóxi, trihalo-C1-4alcóxi, C1-6aquilcarbonila, C1-6alcoxicarbonila, (C1-6aquilcarbonil)amino, C1-6aquilsulfonila, hidroxissulfonila,aminossulfonila, cloro, fluoro, bromo, arila, heteroarila, aril-C1-6alquila, aril-sulfonila e heteroaril-sulfonila,
em que heterociclila é opcionalmente substituído com um, doisou três substituintes oxo;
B é C6-10arila, tetralinila, indanila, ou uma heteroarila selecionadado grupo que consiste em piridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazol-4-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, imidazol-1-ila, tien-2-ila, isoquinolinila, indoli-la, quinolinila, e tiazol-5-ila,
em que B é opcionalmente substituído com um, dois ou trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1.4alquila, Ci^alcóxi, (Ci-4)alcóxi fluorado, halogênio, ciano, hidróxi, aminocar-bonila, (Ci-4)aquilaminocarbonila, di(Ci-4)aquilaminocarbonila, aminossulfoni-Ia1 (Ci-4)aquilaminossulfonila, di(Ci-4)aquilaminossulfonila, hidroxissulfonila,aminossulfonilamino, (Ci-4)aquilaminossulfonilamino, di(Ci.
4)aquilaminossulfonilamino, aminossulfonilóxi, (Ci-4)aquilaminossulfonilóxi, edi(C1-4)aquilaminossulfonilóxi,contanto que quando B for selecionado do grupo consistindo emC6-10arila, tetralinila, indanila, tien-2-ila, e indolila, então B seja independen-temente substituído com dois a três substituintes selecionados do grupo queconsiste em Ci.3alcóxi e hidróxi,
contanto que,quando B for fenila substituída nas posições 3,4-,3,5- ou 4,5- com um substituinte C1-3 alcóxi não-ramifiçado em cada posição,então fenila possa ser também opcionalmente substituída em uma aberturasubsistente na posição 3, 4, ou 5 com um substituinte de C1-3 alcóxi ou hi-dróxi adicional, e
contanto que B seja exceto 3-hidróxi-4-metóxi-fenila e 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;
E é hidrogênio, halogênio, C1-3alcóxi, C2-Saquil-RE, ou -CH=CH-C0-3aquil-RE;
em que Re é selecionado do grupo consistindo em carbóxi, ami-no, (C-6aquil)amino, di(Ci-6aquil)amino, aminocarbonila, (Ci-6aquil)aminocarbonila, di(Ci-6aquil)aminocarbonila, (Ci.6aquil)carbonilamino,C1-6alcoxicarbonilamino, aminocarbonil(Ci-6)alcóxi, ureído, tioureído, ami-nossulfonila, Ci-6aquilsulfonila, Ci-6aquilsulfonilamino, aminossulfonilóxi, (C-i-6aquil)aminossulfonilóxi, di(Ci-6aquil)aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino,(C1-6aquil)aminossulfonilamino, di(Ci-6aquil)aminossulfonilamino,
(R2oo)(Ra)aminocarbonil-(Rc)amino, R2oocarbonilamino, R2oooxicarbonil-(Ra)amino, (R2oo)(Ra)aminocarbonilóxi, R2ooOxissulfonil-(Ra)amino,R200 Sulfonil-(Ra)amino, (R2oo)(Ra)aminossulfonilóxi, e(R2oo)(Ra)aminossulfónil-(Rc)amino;
XeY são independentemente O ou S;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
Exemplo 1 da presente invenção é direcionada a uma modalida-de em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40,44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 e 87, co-mo descrito aqui abaixo, são excluídos do gênero de Fórmula (I) descritoaqui acima.
Exemplo 1a da presente invenção é direcionado a uma modali-dade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do gênero de Fórmu-la (I) descrito anteriormente.
A presente invenção é também direcionada a um composto deFórmula (II):
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que:
Ri é um a dois substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em hidrogênio, Ci.8alquila, C2-Salquenila, C2.8alquinila,e ciclopropila; ou, quando Ri e D são cada qual exceto hidrogênio, R1 e Dsão opcionalmente tomados juntamente com os átomos aos quais eles sãoligados para formar um anel de 5 a 8 membros opcionalmente substituídocom um a três substituintes C1-3 alquila;
Lé ausente ou Ci^alquileno;
D é hidrogênio; arila (exceto naftalen-2-ila); Ci-8alquila; Ci-8alquenila; C3-i4Cicloalquila opcionalmente substituído com um a quatrosubstituintes C1-3 alquila; C5-i4cicloalquenila (exceto cicloex-3-enil) opcional-mente substituído com um a quatro substituintes C1-3 alquila; heterociclila;ou heteroarila;
em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum a três substituintes independentemente selecionados do grupo que con-siste em Ci-3alquila, Ci-3alcóxi, C2.3alquenilóxi, hidróxi, Ci-3aquiltio, fluoro,cloro, ciano, Ci-3aquilcarbonila, Ci.3aquilcarbonilamino, Ci-3aquilamino, edi(Ci.3aquil)amino;
ou, D é -0(CH2)i-30- ligado a dois átomos de carbono adjacen-tes;
A é um bi-radical selecionado do grupo que consiste em a-1, op-cionalmente insaturado a-2, e a-3 tal que a porção inferior de A seja ligadaao anel fenila de Fórmula (II);
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que a-1, a-2, e a-3 são opcionalmente substituídos com um a dois substi-tuintes C1-4 alquila que, quando ligados a átomos de carbono adjacentes,são opcionalmente tomados juntamente com os átomos aos quais eles sãoligados para formar uma cicloalquila de 5 a 8 membros;
Z é O, CH2, ou NH;
R4 é hidrogênio ou Ci-8alquila;
L2 é ausente Ou -C(R2)(R5) (CR6R7) r-, em que r é 0 a 2; e emque R5, R6, e R7 são independentemente hidrogênio ou Ci-3alquila;R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma hete-
roarila que não é fundida a outro anel, fenila, e Ci-6alquila; em que Ci-6alquila é opcionalmente substituída com carbóxi, hidróxi, NRaRb, R2ooóxi,aminocarbonila, (Ci-6aquil)aminocarbonila, di(Ci.6aquil)aminocarbonila, (C-i-6aquil)carbonilamino, Ci-6alcoxicarbonilamino, aminocarbonil(Ci-6)alcóxi, ure-ido, tioureído, (R20o)(Ra)aniinocarbonil-(Rc)amino, R2oocarbonilamino,R2ooOxicarbonil-(Ra)amino, (R20o)(Ra)aminocarbonilóxi, aminossulfonila, Ci-6aquilsulfonila, Ci-6aquilsulfonilamino, aminossulfonHóxi, (Ci.6aquil)aminossulfonilóxi, di(Ci-6aquil)aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino,(Ci-6aquil)aminossulfonilamino, di(Ci-6aquil)aminossulfonilamino,R200Oxissulfonil-(Ra)amino), R2ooSulfonil-(Ra)aminoI(R200)(Ra)aminossulfonilóxi, ou (R20o)(Ra)aminossulfonil-(Rc)amino;
em que Ra e Rc são independentemente selecionados do grupoque consiste em hidrogênio e Ci-6alquila; e Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, C6-10arila, heteroarila, C3-8Cicloalquila, ou heterociclila;
e, em que R2oo é C6-ioarila, heteroarila, C3-8Cicloalquila, ou hete-rociclila; e R200 é opcionalmente substituído com um a três substituintes in-dependentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, cloro, e fluoro;
B é C6--Ioarila, tetralinila, indanila, ou uma heteroarila selecionadado grupo que consiste em piridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazol-4-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, imidazol-1-ila, tien-2-ila, isoquinolinila, indoli-Ia, quinolinila, e tiazol-5-ila;
em que B é opcionalmente substituído com um a três substituin-tes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquila,Ci-4alcóxi, (C1 4)alcóxi fluorado , halogênio, ciano, hidróxi, aminocarbonila,(Ci-4)aquilaminocarbonila, di(Ci-4)aquilaminocarbonila, aminossulfonila, (Ci.4)aquilaminossulfonila, di(Ci.4)aquilaminossulfonila, hidroxissulfonila, ami-nossulfonilamino, (Ci-4)aquilaminossulfonilamino, di(Ci-4)aquilaminossulfonilamino, aminossulfonilóxi, (Ci-4)aquilaminossulfonilóxi, edi(Ci-4)aquilaminossulfoniloxi;
contanto que quando B for selecionado do grupo consistindo em2C6-ioarila, tetralinila, indanila, tien-2-ila, e indolila, B seja independentementesubstituído com dois a três substituintes C1-3 alcóxi ou hidróxi não-ramificado;
e também contanto que, quando B for fenila, a fenila seja substi-tuída nas posições 3,4-, 3,5- ou 4,5- com dois substituintes C1-3 alcóxi não-ramificados, e a fenila é opcionalmente substituída na posição 3, 4, ou 5 comum substituinte de C1-3 alcóxi ou hidróxi adicional;
E é hidrogênio, halogênio, Ci-3alcóxi, C2-5aquil-RE, ou -CH=CH-Co-3aquil-RE; em que Re é selecionado do grupo consistindo em carbóxi, a-mino, (Ci.6aquil)amino, di(Ci-6aquil)amino, aminocarbonila, (Qi.6aquil)aminocarbonila, di(Ci.6aquil)aminocarbonila, (Ci.6aquil)carbonilamino,Ci.6alcoxicarbonilamino, aminocarbonil(Ci-6)alcóxi, ureído, tioureído, ami-nossulfonila, Ci-6aquilsulfonila, Ci-6aquilsulfonilamino, aminossulfonilóxi, (Ci-6aquil)aminossulfonilóxi, di(Ci-6aquil)aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino,(Ci-6aquil)aminossulfonilamino, di(Ci-6aquil)aminossulfonilamino,
(R2oo)(Ra)aminocarbonil-(Rc)amino, R2OocarboniIamino, R2oooxicarbonil-(Ra)amino, (R2oo)(Ra)aminocarbonilóxi, R20oOxissulfonil-(Ra)amino,R200Sulfonil-(Ra)amino, (R200)(Ra)aminossulfonilóxi, e
(R2oo)(Ra)aminossulfonil-(Rc)amino;
XeY são independentemente O ou S;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes;
contanto que o composto de Fórmula (II) seja excetoum composto em que D é fenila, L é ausente, Ri é (R)-metila, Aé piperazinila, E é Η, X é O, Y é O, L2 é -CH2-, e B é 3-hidróxi-4-metóxi-fenila;
um composto em que D é 2-hidróxi-5-cloro-fenila, L é ausente,Ri é Η, A é piperazinila, E é Η, X é O, Y é O, L2 é -CH2-, e B é 3,4-dimetóxi-fenila;
um composto em que D é 3-metóxi-fenila, L é ausente, Ri é Η, Aé piperazinila, E é Η, X é O, Y é O, L2 é -CH2-, e B é 3,4-dimetóxi-fenila;
um composto em que D é 4-etil-fenila, L é ausente, Ri é Η, A épiperazinila, E é Η, X é O, Y é O, L2 é -CH2-, e B é 3,4-dimetóxi-fenila;
um composto em que D é 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-eno-2-metila, L é ausente, Ri é Η, A é piperazinila, E é Η, X é O, Y é O, L2 é -CH2-,e B é 3,4-dimetóxi-fenila;
um composto em que D é 2,6-dicloro-fenila, L é ausente, Ri é H,A é piperazinila, E é Η, X é O, Y é O, L2 é -CH2-, e B é 3,4-dimetóxi-fenila;
um composto em que D é 2-cloro-4-fluoro-fenila, L é ausente, Rié Η, A é piperazinila, E é Η, X é O, Y é O, L2 é -CH2-, e B é 3,4-dimetóxi-fenila;
um composto em que D é fenila, L é ausente, Ri é Η, A é cis-(1,4)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ila , E é Η, X é O, Y é O, L2 é -CH2-, e Bé 3,4-dimetóxi-fenila;
um composto em que D é fenila, L é ausente, Ri é Η, A é cis-(1,2)-cicloexildiamino, E é Η, X é O, Y é O, L2 é -CH2-, e B é 3,4-dimetóxi-fenila;
um composto em que D é fenila, L é ausente, Ri é (R)-metila, Aé piperazinila, E é Η, X é O, Y é O, L2 é -CH(f?-carboximetil)-, e B é 3,4-dimetóxi-fenila; ou
um composto em que D é fenila, L é ausente, Ri é (R)-metila, Aé piperazinila, E é Η, X é O, Y é O, L2 é -CH2-, e B é 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila.
Exemplo 2 da presente invenção é direcionado a uma modalida-de em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40,44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, e 86, comodescrito aqui, são excluídos do gênero de Fórmula (II) descrito aqui acima.
O Exemplo 2a da presente invenção é direcionado a uma moda-lidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do gênero de Fór-20 mula (II) descrito aqui acima.
É ilustrativo da invenção uma composição farmacêutica quecompreendeosto de Fórmula (I) ou Fórmula (II). É ilustrativo da invenção umprocesso para a preparação de uma composição farmacêutica compreen-dendo misturar um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) e um veículo25 farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção é também direcionada a métodos para tra-tar ou melhorar um distúrbio mediado por Urotensina II. Em particular, o mé-todo da presente invenção é direcionada a tratamento ou melhora de umdistúrbio mediado por Urotensina Il incluindo, porém não limitado a, hiper-30 tensão vascular, insuficiência cardíaca, aterosclerose, insuficiência renal,nefrotoxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, pós-infartomiocárdico, fibrose/hipertensão pulmonar, diabetes, e indicações do CNSincluindo dor, AIzheimer1S, convulsões, depressão, hemicrânia, psicose, an-siedade, déficit neuromuscular, e acidente vascular cerebral.
A presente invenção é também direcionada a métodos para pro-duzir os presentes compostos e composições farmacêuticas e medicamen-tos destes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como aqui usado, com referência a substituintes, o termo "inde-pendentemente" significa que quando mais do que um de tais substituintes épossível, tais substituintes podem ser iguais ou diferentes um do outro.
O termo "C-i-eaquila" significa um um radical alquila de hidrocar-boneto de cadeia linear ou ramificada ou grupo de ligação alquildiila, respec-tivamente, compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono, em que o radical éderivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo decarbono e o grupo de ligação alquildiila é derivado pela remoção de um áto-mo de hidrogênio de cada de dois átomos de carbono na cadeia. Exemplosincluem metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, butila terciária(também referido como f-butila ou terc-butila), 1 -pentila, 2-pentila, 3-pentila,1-hexila, 2-hexila, 3-hexila e similares. Outros Exemplos incluem grupos C1-4alquila. C1-Salquila é substituída em um ou mais átomos de cadeia de carbo-no disponível com um ou mais substituintes onde permitido por valênciasdisponíveis.
O termo "Ci-ealquileno" significa um substituinte de bi-radicalformado de um grupo alquila, como definido aqui, em que o bi-radical é for-mado pela remoção de dois átomos de hidrogênio.
Os termos "C2^alquenila" e "C2.8alquinila" significam cadeias decarbono lineares ou ramificadas tendo 2 a 8 átomos de carbono ou qualquernúmero dentro desta faixa, em que a cadeia de C2.8 alquenila tem pelo me-nos uma ligação dupla na cadeia e a cadeia C2-8 alquinila tem pelo menosuma ligação tripla na cadeia.
O termo "Ci-8 alcóxi" significa um radical alquila de hidrocarbone-to de cadeia linear ou ramificada ou grupo de ligação alquildiila da fórmula -O-C1-8 alquila, compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono, em que o grupode ligação alquildiila é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio deum átomo de carbono na cadeia. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi esimilares. Outros Exemplos incluem grupos Ci.4alcóxi e C2-3 alquenilóxi. C1-8alcóxi é substituído em um ou mais átomos de cadeia de carbono disponí-veis com um ou mais substituintes onde permitido por valências disponíveis.
O termo "C3-i4cicloáquilã" significa um radical de sistema de anelde hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insa-turado, derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo decarbono de único anel . O termo também inclui sistemas de anel C3.ecicloalquila, C3-i0cicloalquila, C5-6Cicloalquila, Cs-ecicloalquila, C5-12cicloalquila, C9-I3CicIoaIquiIa, C5.i4cicloalquenil ou C3-i4cicloalquila benzo-fundida. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, ciclooctila, 1 H-indenila, indanila, 9H-fluorenila, tetraidro-naftalenila, acenaftenila, adamantanila, bici-clo[2.2.1]heptenila e similares. Os radicais de C3-Hcicloalquila podem serligados a uma molécula núcleo e também substituídos em qualquer átomoonde permitido por valências disponíveis.
O termo "arila" significa sistemas de anel aromático monocíclicoou bicíclico contendo de 6 a 12 carbonos no anel. Exemplos incluem fenila,bifenila, naftaleno (também referido como naftalenila e naftila), azulenila, an-thracenila e similares. Os radicais arila podem ser ligados a uma moléculanúcleo e também substituído em qualquer átomo onde permitido por valên-cias disponíveis.
O termo "hetero," quando utilizado como um prefixo para um sis-tema de anel, refere-se a substituiçãoi de pelo menos um membro de átomode carbono no sistema de anel com um heteroátomo selecionado de N, O, S,S(O), ou SO2. Um anel hetero pode ter 1, 2, 3, ou 4 membros de átomo decarbono substituídos por um átomo de nitrogênio. Alternativamente, um anelpode ter O, 1, 2, ou 3 membros de átomo de nitrogênio e 1 membro de átomode oxigênio ou enxofre. Alternativamente, até dois membros de anel adja-centes podem ser heteroátomos, em que um heteroátomo é nitrogênio e ooutro heteroátomo é selecionado de N, S, ou O.O termo "heterociclila" significa um radical de sistema de anel"hetero" monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado ten-do um anel cicloalquila como a molécula núcleo. Os sistemas de anel hete-rociclila incluem 2H-pirrol, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, 1,3-dioxolanila, 2-imidazolinila (também referido como 4,5-diidro-1H-imidazolila),imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, tetrazolidinila, piperidinila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, azetidinila, aze-panila, hexahidro-1,4-diazepinila, hexahidro-1,4-oxazepanila, tetraidro-furanila, tetraidro-tienila, tetraidro-piranila, tetraidro-piridazinila e similares.
O termo "heterociclila" também inclui um radical de sistema deanel heterociclila benzofundido e similares, tais como indolinila (também re-ferido como 2,3-diidro-indolil), benzo[1,3]dioxolila (também referido como1,3-benzodioxolila), 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila, 2,3-diidro-benzofuranila,1,2-diidro-ftalazinila e similares. Os radicais heterociclila podem ser ligados auma molécula núcleo e também substituídos em qualquer átomo onde per-mitido por valências disponíveis.
O termo "heteroarila" significa um radical heterociclil monocíclicoou policíclico aromático. Os sistemas de anel heteroarila incluem furila, tieni-la, pirrolila, oxazolila, tiazolila, 1 H-imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazoli-Ia, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, 1 H-tetrazolila, 2H-tetrazolila, M-I-[1,2,3]triazolila, 2H-[1,2,3]triazolila, 4H-[1,2,4]triazolila, piridinila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila e similares. Os radicais heteroarila podem ser ligados auma molécula núcleo e também substituídos em qualquer átomo onde per-mitido por valências disponíveis.
O termo "heteroarila" também inclui um radical de sistema deanel heteroarila benzofundido e similares, such as indolizinila, indolila, indoli-nila, azaindolila, isoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tienila, indazolila, aza-indazolila, benzoimidazolila, benzotiazolila, benzooxazolila, benzoisoxazolila,benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, isoqui-nolinila, cinolinila, ftalzinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteri-dinila e similares. Os radicais heteroarila benzofundidos podem ser ligados auma molécula núcleo e também substituídos em qualquer átomo onde per-mitido por valências disponíveis.
O termo "benzofundido," quando utilizado como um prefixo paraum sistema de anel, refere-se a um radical formed por qualquer radical mo-nocíclico fundido com um anel benzeno; O radical benzofundido pode serligado a uma molécula núcleo por meio de qualquer anel do sistema bicícli-co.
O termo "Ci-8alcoxÍcarbonila" significa um radical da fórmula: -C(0)-0-Ci-8aquila. Exemplos incluem Ci-6alcoxicarbonila.
O termo "(Ci-8alcoxicarbonil)amino" significa um radical da fór-mula: -NH-C(0)-0-Ci-8aquila. Exemplos incluem (Ci-6alcoxicarbonil)amino.
O termo "(Ci-6alcóxi-Ci-6aquilcarbonil)amino" significa um radicalda fórmula: -NH-C(0)-Ci-6aquil-0-Ci-6aquila.
O termo "(Ci-8aquil)amino" significa um radical da fórmula: -NH-Ci-8aquila. Exemplos incluem (Ci-3aquil)amino.
O termo "di(Ci-8aquil)amino" significa um radical da fórmula: -N(Ci.8aquil)2. Exemplos incluem di(Ci-3aquil)amino.
O termo "Ci-8aquilcarbonila" significa um radical da fórmula: -C(0)-Ci-8aquila. Exemplos incluem Ci-3aquilcarbonila.
O termo "Ci-8aquiltio" significa um radical da fórmula: -S-Ci-8aquila.
O termo "(Ci.8aquilcarbonil)amino" significa um radical da fórmu-la: -NH-C(0)-Ci.8alquila. Exemplos incluem (Ci-6aquilcarbonil)amino e (Ci-3aquilcarbonil)amino.
O termo "(amino-Ci-8aquilcarbonil)amino" significa um radical dafórmula: -NH-C(0)-Ci.8aquil-NH2. Exemplos incluem (Ci-6aquilcarbonil)aminoe (Ci-3aquilcarbonil)amino.
O termo "[(Ci.6aquil)amino-Ci-6aquilcarbonil]amino" significa umradical da fórmula: -NH-C(0)-Ci-6aquil-NH-Ci-6alquila.
O termo "[di(Ci-6aquil)amino-Ci-6aquilcarbonil]amino" significaum radical da fórmula: -NH-C(0)-Ci-6aquil-N(Ci-6aquil)2.
O termo "Ci-6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino" significaum radical da fórmula: -NH-C(0)-CH(CN)-C(0)-Ci-6alquila.O termo "Cveaquilsulfonila" significa um radical da fórmula: -SO2-C1-6alquila.
O termo "(Ci-6aquilsulfonil)amino" significa um radical da fórmu-la: -NH-S02-Ci-6alquila.
O termo "(C1-6aquilsulfonil-C1- 6aquilsulfonil)amino" significa umradical da fórmula: -NH-S02-C1-6aquil-S02-C1-6alquila.
O termo "(C2-6alquenil-sulfonil)amino" significa um radical dafórmula: -NH-SO2-C2-SaIquenila.
O termo "amino" significa um radical da fórmula: -NH2.
O termo "(C1-6aquil)amino" significa um radical da fórmula: -NH-C1-6alquila. Exemplos incluem (C1-4)aquilamino.
O termo "di(C1-6aquil)amino" significa um radical da fórmula: -N(C1-6aquiI)2. Exemplos incluem di(C1-4)aquilamino.
O termo "aminocarbonila" significa um radical da fórmula: -C(O)-NH2.
O termo "aminocarbonilóxi" significa um radical da fórmula: -O-C(O)-NH2.
O termo "aminocarbonil-Ci-6alcóxi" significa um radical da fórmu-la: -0-C1-6aquil-C(0)-NH2.
O termo "(Ci 6aquil)aminocarbonila" significa um radical da fór-mula: -C(0)-NH-Ci-6alquila. Exemplos incluem (Ci-4)aquilaminocarbonila.
O termo "di(Ci-6aquil)aminocarbonila" significa um radical dafórmula: -C(0)-N(Ci-6aquil)2. Exemplos incluem di(Ci-4)aquilaminocarbonila.
O termo "aminossulfonila" significa um radical da fórmula: -SO2-NH2.
O termo "(Ci-6aquil)aminossulfonila" significa um radical da fór-mula: -S02-NH-Ci-6alquila. Exemplos incluem (Ci-4aquil)aminossulfonila.
O termo "di(Ci-6aquil)aminossulfonila" significa um radical dafórmula: -S02-N(Ci-6aquil)2. Exemplos incluem di(Ci-4aquil)aminossulfonila.
O termo "aminossulfonilamino" significa um radical da fórmula: -NH-SO2-NH2.
O termo "(Ci-6aquil)aminossulfonilamino" significa um radical dafórmula: -NH-S02-NH-Ci-6alquila. Exemplos incluem (Ci-4aquil)aminossulfonilamino.
O termo "di(Ci-6aquil)aminossulfonilamino" significa um radicalda fórmula: -NH-S02-N(Ci-6aquil)2. Exemplos incluem di(Ci-4aquil)aminossulfonilamino.
O termo "aminossülfonilóxi" significa um radical da fórmula: -O-SO2-NH2.
O termo "(Ci-6aquil)aminossulfonilóxi" significa um radical dafórmula: -0-S02-NH-Ci.6alquila. Exemplos incluem (Ci-4aquil)aminossulfonilóxi.
O termo "di(Ci-6aquil)aminossulfonilóxi" significa um radical dafórmula: -0-S02-N(Ci-6aquil)2. Exemplos incluem di(Ci-4aquil)aminossulfonilóxi.
O termo "(benzil)amino" significa um radical da fórmula: -NH-CH2-fenila.
O termo "[(benzil)(Ci-4aquil)]amino" significa um radical da fór-mula: -N(Ci-4aquil)-CH2-fenila.
O termo "carbóxi" significa um radical da fórmula: -C(O)OH.O termo "carbóxi-Ci-ealcóxi" significa um radical da fórmula: -O-Ci-8aquil-C(0)0H. Exemplos incluem carbóxi-Ci-6alcóxi.
O termo "aril-Ci-6aquila" significa um radical da fórmula: -C-i.6aquil-arila.
O termo "aril-sulfonila" significa um radical da fórmula: -S02-arila.O termo "heterociclilóxi" significa um radical da fórmula: -O-heterociclila.
O termo "heteroaril-sulfonila" significa um radical da fórmula: -SO2-IieteroariIa.
O termo "óxi" significa um radical da fórmula: -O-.O termo "ureído" significa um radical da fórmula : -NH-C(O)-NH2;também referido como "aminocarbonilamino."
O termo "tioureído" significa um radical da fórmula: -NH-C(S)-NH2.O termo "acetamidino" significa um radical da fórmula: -C(NH)-NH2.
O termo "guanidino" significa um radical da fórmula: -NH-C(NH)-NH2.
O termo "halogênio" ou "halo" significa o grupo cloro, bromo, flu-oro ou iodo. Substituintes que são substituídos com halogênios múltiplos sãosão substituídos de uma maneira que fornece compostos, que são estáveis.
O termo "trihalo-C1-4aquila" significa um radical da fórmula: -C1-4aquil(halo)3, em que urri ou mais átomos de halogênio podem ser substituí-dos em C1-4alquila onde permitido por valências disponíveis.
O termo "trihalo-C1-4alcóxi" significa um radical da fórmula: -O-C1-4aquil(halo)3, em que um ou mais átomos de halogênio podem ser substi-tuídos em C1-4alquila onde permitido por valências disponíveis.
O termo "(C1-4)alcóxi fluorado" significa um radical da fórmula: -O-C1-4aquil(fluoro)n, onde η representa um ou mais átomos de halogêniosubstituídos em Ci.4alquila onde permitido por valências disponíveis.
O termo "(trihalo-C1-4aquilcarbonil)amino" significa um radical dafórmula: -NH-C(O)-C1-4aquil(halo)3, em que um ou mais átomos de halogêniopodem ser substituídos em Ci-4alquila onde permitido por valências disponí-veis.
O termo "hidroxissulfonila" significa um radical da fórmula: -SO2-OH.
O termo "(hidroxissulfonil)amino" significa um radical da fórmula:-NH-SO2-OH.
Onde o termo "alquila" ou "arila" ou qualquer de suas raízes pre-
fixo aparece em um nome de substituinte (por exemplo, arilalquila, aquilami-no) deve ser interpretado como incluindo aquelas limitações mencionadasacima para "alquila" e "arila." Os números designados de átomos de carbono(por exemplo, C1-C6) devem referir-se independentemente ao número deátomos de carbono em uma porção alquila ou à porção alquila de um substi-tuinte maior em que a alquila aparece como uma raiz de prefixo. Para alqui-la, e substituintes alcóxi o número designado de átomos de carbono incluitodos os membros independentes incluídos na faixa especificada individual-mente e todas as combinações de faixas dentro da faixa especificada. Porexemplo, C1-6 alquila incluiria metila, etila, propila, butila, pentila e hexila in-dividualmente, bem como sub-combinações destes (por exemplo, C1-2, C1-3,C1-4, Oi-5, C2-61 C3-6, C4-6, C5-6) C2-5, etc.).
Em geral, sob normas de nomenclatura padrão utilizadas emtoda esta descrição, a porção terminal da cadeia lateral designada é descritaprimeiro seguido pela funcionalidade adjacente para o ponto de ligação.
Desse modo, por exemplo, um substituinte "fenil-Ci-6aquil-amino-carbonil-Ci-6aquila" refere-se a um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Além disso, quando referindo-se à substituição no composto deFórmula (I), a presente invenção utiliza o seguinte sistema de numeraçãopara designar o ponto de ligação para substituintes com relação ao átomo denitrogênio de Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 22</formula>
É pretendido que a definição de qualquer substituinte ou variávelem uma localização particular em uma molécula seja independente de suasdefinições em outro lugar naquela molécula. É entendido que os substituin-tes e os padrões de substituição nos compostos desta invenção podem serselecionados por alguém versado na técnica para fornecer compostos quesão quimicamente estáveis e que podem ser facilmente sintetizados por téc-nicas conhecidas na arte, bem como aqueles métodos mencionados aqui.
O termo "indivíduo" como aqui usado, refere-se a um animal,preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano, que foi oobjeto de tratamento, observação ou experimento.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui utiliza-do, significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêuticoque elicia a resposta biológica ou médica em um sistema de tecido, animalou humano que está sendo pesquisado por um pesquisador, veterinário,médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou dis-túrbio que está sendo tratado.
Como usado aqui, O termo "composição" destina-se a abrangerum produto que compreende os ingredientes específicos nas quantidadesespecificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indi-retamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidadesespecificadas.
Como usado aqui, O termo "neoplasma" refere-se a um cresci-mento anormal de células ou tecido e é entendido incluir crescimentos be-nignos, isto é, não-cancerosos, e crescimentos malignos, isto é, cancerosos.O termo "neoplásico" significa ou está relacionado a neoplasma.
Como usado aqui, o termo "agente" é entendido significar umasubstância que produz um efeito desejado em um tecido, sistema, animal,mamíferol (em particular humano), ou outro indivíduo. Consequentemente, otermo "agente anti-neoplásico" é entendido significar uma substância queproduz um efeito anti-neoplásico em um tecido, sistema, animal, mamíferol(em particular humano), ou outro indivíduo. É entendido que um "agente"pode ser um composto simples ou uma combinação ou composição de doisou mais compostos.
Some of the typical agentes anti-neoplásicos inciude aquilatingagents such as melphalan, chlorambucil, ciclofosphamide, mechloretamina,hexametilmelamina, busulfan, carmustine, lomustine, e dacarbazine; antime-tabolites such as 5-fluorouracil, metotrexate, cytarabine, mecaptopurine, etioguanine; antimitotic agents such as paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vin-cristina; inibidores de topoisomerase I tal como irinotecan, camptotecina ederivados de camptotecina, por exemplo topotecan; inibidores de topoisome-rase II tais como doxorubicina; e complexos de coordenação de platina taiscomo cisplatina e carboplatina.
Um Exemplo 3 da presente invenção é direcionada a um com-posto de Fórmula (I) em que :quando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,
C1-8alquila, C2-8alquenila, C3-i4Cicloalquila ou uma porção de -C[(R1)(R11)]-L-
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um, dois outrês substituintes de flúor; ou,
quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila, então G é Ci-8alcóxi ou heterociclilóxi,
em que Ci.8alcóxi é substituído com um dentre di(Ci-8aquil)amino, (benzil)amino ou [(benzil)(Ci.4aquil)]amino, eem que heterociclilóxi é opcionalmente substituído em heteroci-clila com C1-3alquila;
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci 8alquilae C2.8alquinila;
Rn é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila e ciclopropila;
L é ausente ou Ci-4alquileno;
Dê arila (exceto naftalen-2-ila), C3-i4Cicloalquilã ou heteroarila,em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em Ci.3alquila, Ci-3alcóxi, hidróxi, fluoro, cloro e ciano,
contanto que D seja exceto 2-hidróxi-5-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-etil-fenila, 2,6-dicloro-fenila e 2-cloro-4-fluoro-fenila;
A é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em a-1, opcionalmente insaturado a-2, a-3, a-4, opcionalmenteinsaturado a-5 e a-6,
em que, a porção inferior de A é ligada, com relação ao átomode nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 ou 4 sobre a porção de anel ben-zeno de Fórmula (I);<formula>formula see original document page 25</formula>
em que a-1 é opcionalmente substituído com dois substituintes C1-4 alquila ;contanto que A seja exceto cis-(1,2)-cicloexildiamino;
R4 é hidrogênio;
L2 é ausente ou -C(R2)(RsMCReRy)r-, em que r é 0, 1 ou 2; eem que R5, R6> e R7 são hidrogênio,
contanto que L2 seja exceto -CH(A-CarboximetiI)-;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, fenila, eCi-6alquila,
em que fenila é opcionalmente substituído com (R200-Ci-6aquil)amino, ou [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino, e
em que Ci.6alquila é opcionalmente substituída com carbóxi, hi-dróxi, R2OO, NRaRb, Ci-6alcóxi, R200-Ci.6alcóxi, carbóxi-Ci-6alcóxi, [(R200-Ci-6aquil)(Ra)]amino, (Ci-6aquilcarbonil)amino, (trihalo-Ci.4aquilcarbonil)amino,(R2OO-Ci .6aquilcarbonil)amino, (Ci-6alcoxicarbonil)amino, (R200-C1.6alcoxicarbonil)amino, (Ci-6alcóxi-Ci-6aquilcarbonil)amino, (R2oo-carbonil)amino, [di(Ci-6aquil)amino-Ci-6aquilcarbonil]amino, (Ci.6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino,{[(R200)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (Ci-6aquilsulfonil)amino, (R200-Ci-6aquilsulfonil)amino, (R200-C2-6alquenilsulfonil)amino, (Ci-eaquilsulfonil-C.i-6aQuilsulfonil)amino, R200-Sulfoniloxi, di(Ci-6aquil)aminossulfonilóxi, aminos-sulfonilamino, [di(Ci-6aquil)aminossulfonil]amino, [(hidroxissulfonil)(Ra)]aminoou [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio e Ci-ealquila; e Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, heteroari-la ou heterociclila;
R200 é C6-ioarila, heteroarila, C3-8Cicloalquila, ou heterociclila, ca-da qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila, trihalo-C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-6aquilcarbonila, C1-6alcoxicarbonila, (C1-6aquilcarbonil)amino, C1-6aquilsulfonila, hidroxissulfonila, aminossulfonila,cloro, fluoro, bromo, heteroarila, aril-C1-6alquila, aril-sulfonils e heteroaril-sulfonila,
em que heterociclilá é opcionalmente substituído com dois subs-tituintes oxo;
B é C6-10arila, indanila, ou uma heteroarila selecionada do grupoque consiste em piridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazol-4-ila e imidazol-1-ila,
em que B é opcionalmente substituído com um, dois ou trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila, C1-4alcóxi, halogênio, e hidróxi,
contanto que quando B for selecionado do grupo consistindo emC6-10arila e indanila, então B seja independentemente substituído com doissubstituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3alcóxi e hidróxi, econtanto que B seja exceto 3-hidróxi-4-metóxi-fenila e 3-{n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;
E é hidrogênio, halogênio ou -CH=CH-sulfonil-C1-6alquila;
XeYsãoO;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
O Exemplo 3a da presente invenção é direcionado a uma moda-lidade em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 36, 38, 40,44, 46, 47, 55, 56, 57, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 e 87, como des-crito aqui, são excluídos do Exemplo 3 descrito aqui acima.
Exemplo 3b da presente invenção é direcionado a uma modali-dade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 3 descri-to anteriormente.
Um Exemplo 4 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que :
quando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,C1-8alquila, C2-Salquenila, C3-14cicloalquila ou uma porção -C[(R1)(Rn)]-L-D:<formula>formula see original document page 27</formula
quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila, então G é Ci-ealcóxi,
em que C1-8alcóxi é substituído com um dentre di(Ci-8aquil)amino;
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1^alquilae C2-8alquinila;
R11 é hidrogênio;L é ausente ou Ci 4alquileno;
D é arila (exceto naftalen-2-ila), C3-I4CiCloaIquiIa ou heteroarila,em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em Ci.3alquila ou fluoro,contanto que D seja exceto 4-etil-fenila;
A é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em a-1, a-2 e a-4,em que, a porção inferior de A é ligada, com relação ao átomode nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno deFórmula (I);
<formula>formula see original document page 27</formula>
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, fenila, eC1-6alquila,
em que fenila é opcionalmente substituído com (R2oo-Ci-6aquil)amino, ou [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino, eem que Ci-6alquila é opcionalmente substituída com hidróxi,R2OO, NRaRb, Ci -6âlcóxi, R2oo-Ci-6alcóxi, carbóxi-Ci-6alcóxi, [(R200-C1.6aquil)(Ra)]amino, (Ci-6aquilcarbonil)amino, (trihalo-Ci-4aquilcarbonil)amino,(R2oo-Ci.6aquilcarbonil)amino, (Ci-6alcoxicarbonil)amino, (R200-C1.6alcoxicarbonil)amino, (Ci-6alcóxi-Ci-6aquilcarbonil)amino, (R200-carbonil)amino, [di(Ci-6aquil)amino-Ci.6aquilcarbonil]amino, (Ci-6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbónil)amino, acetamidino, guanidino,{[(R2oo)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (Ci-6aquilsulfonil)amino, (R200-C1.6aquilsulfonil)amino, (R2oo-C2-6alquenilsulfonil)amino, (Ci-6aquilsulfonil-Ci.6aquilsulfonil)amino, R2oo-sulfonilóxi, di(Ci-6aquil)aminossulfonilóxi, aminos-sulfonilamino, [di(Ci-6aquil)aminossulfonil]amino, [(hidroxissulfonil)(Ra)]aminoou [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio e Ci-6alquila; e Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, heteroari-la ou heterociclila;
R2oo é C6-ioarila, heteroarila, C3.8cicloalquila, ou heterociclila, ca-da qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em Ci^alquila, trihalo-Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-6aquilcarbonila, Ci6alcoxicarbonila, (Ci-6aquilcarbonil)amino, Ci-6aquilsulfonila, hidroxissulfonila, aminossulfonila,cloro, fluoro, bromo, heteroarila, aril-Ci-ealquila', aril-sulfonila e heteroaril-sulfonila,
em que heterociclila é opcionalmente substituído com dois subs-tituintes oxo;
B é C6-ioarila ou indanila cada qual substituído com dois substitu-intes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alcóxie hidróxi, contanto que B seja exceto 3-hidróxi-4-metóxi-fenila e 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;
E é hidrogênio, halogênio ou -CH=CH-sulfonil-Ci-6alquila;
X e Y são O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e sais
farmaceuticamente aceitáveis destes.
O Exemplo 4a da presente invenção é direcionado a uma moda-Iidade em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 24, 29, 33, 36, 40, 46, 77, 78,79, 80, 81, 82, 83, 84, 86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exem-plo 4 descrito aqui acima.
O Exemplo 4b da presente invenção é direcionado a uma moda-lidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 4 des-crito anteriormente.
Um Exemplo 5 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que :
quando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,Ci-8alquila, C2-Salquenila, indanila, adamantanila, ciclobutila, ciclopentila, ci-
cloexila ou uma porção <formula>formula see original document page 29</formula>
em que Cr-8alquila é opcionalmente substituída com um, dois outrês substituintes de flúor, e
em que indanila, adamantanila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexi-la são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes C1-3alquila; ou,
quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila, então G é Ci-8alcóxi, pirrolidinil-óxi, ou piperidinil-óxi,
em que Ci.8alcóxi é substituído com um dentre amino, (C-i-8aquil)amino, di(Ci-8aquil)amino, (benzil)amino ou [(benzil)(Ci-4aquil)]amino,e
em que pirrolidinil-óxi e piperidinil-óxi são opcionalmente substi-tuídos em pirrolidinila e piperidinila com um, dois ou três substituintes C1-3alquila;
Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C2.8alquenila, e C2-8alquinila;
R11 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila e ciclopropila;
L é ausente ou Ci.4alquileno;
D é selecionado de fenila, ciclopentila, C5.i4cicl0alquenila, hete-rociclila, furanila, tienila ou piridinila,
em que fenila e furanila sãp opcionalmente substituídas com um,dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em Ci.3alquila, C1-3alcóxi, C2-Salquenila, C2.3alquenilóxi, hidróxi,C1-3aquiltio, fluoro, cloro, ciano, C1-3aquilcarbonila, (C1-3aquilcarbonil)amino,(C1-3aquil)amino, di(C1-3aquil)amino e C3-14cicl0alquila, em que C3.ucicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro subs-tituintes C1-3 alquila,
contanto que D seja exceto 2-hidróxi-5-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-etil-fenila, 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il-metila, cicloex-3-enil, 2,6-dicloro-fenila e 2-cloro-4-fluoro-fenila;
A é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em a-1, opcionalmente insaturado a-2, a-3, a-4, opcionalmenteinsaturado a-5 e a-6,
em que, a porção inferior de A é ligada, com relação ao átomode nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 ou 4 sobre a porção de anel ben-zeno de Fórmula (I);
<formula>formula see original document page 30</formula
em que a-1, a-2, a-3, a-4 e a-5 são opcionalmente substituídos com um adois substituintes C1 -4 alquila ;
contanto que A seja exceto cis-(1,2)-cicloexildiamino;R4 é hidrogênio ou Ci-ealquila;
L2 é ausente ou -C(R2)(R5)-(CR6Ry)^, em que r é 0, 1 ou 2; eem que R5, R6, e R7 são independentemente hidrogênio ou Ci-3alquila;contanto que L2 seja exceto -CH(R-Carboximetil)-;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma hete-roarila que não é fundida a outro anel, fenila, e C1-6alquila,em que fenila é opcionalmente substituído com (R200-C1.6aquil)amino, ou [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino, e
em que Ci.6alquila é opcionalmente substituída com carbóxi, hi-dróxi, R200. NRaRb, Ci-6alcóxi, R2oo-Ci.6alcóxi, R2oo-óxi, aminocarbonila, car-bóxi-Ci-6alcóxi, aminocarbonil-Ci-6alcóxi, (Ci,6aquil)aminocarbonila, di(Ci-6aquil)aminocarbonila, [(R2oo-Ci-6aquil)(Ra)]amino, (Ci-6aquilcarbonil)amino,(trihalo-Ci.4aquilcarbonil)amino, (R200-Ci-6aquilcarbonil)amino, (Ci-6alcoxicarbonil)amino, (R2oo-Ci.6alcoxicarbonil)amino, (Ci-6alcóxi-Ci-6aquilcarbonil)amino, (R200-carbonil)amino, (amino-Ci-6aquilcarbonil)amino,[(Ci-eaquiOamino-CveaquilcarbonilJamino, [di(Ci.6aquil)amino-Ci.6aquilcarbonil]amino, (Ci-6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, ureído,tioureído, acetamidino, guanidino, {[(R2oo)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino,[(R200-oxicarbonil)(Ra)]amÍno, [(R2oo)(Ra)]aminocarbonilóxi, aminossulfonila,Ci-6aquilsulfonila, (Ci.6aquilsulfonil)amino, (R200-Ci-6aquilsulfonil)amino,(R2oo-C2-6alquenilsulfonil)amino, (Ci-6aquilsulfonil-Ci-6aquilsulfonil)amino,R20o-sulfonilóxi, aminossulfonilóxi, (Ci-6aquil)aminossulfonilóxi, di(Ci-6aquil)aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, (Ci.6aquil)aminossulfonilamino, [di(Ci-6aquil)aminossulfonil]amino, [(hidroxissul-fonil)(Ra)]amino, [(R200-oxissulfonil)(Ra)]amino, [(R20o-sulfonil)(Ra)]amino,[(R2oo)(Ra)]aminossulfonilóxi, ou ({[(R2oo)(Ra)]aminossulfonil}(Rc))amino;
Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio e Ci-6alquila; e Rb é hidrogênio, Ci-ealquila, C6-ioarila,piridinila, pirimidinila, C3-8Cicloalquila, piperidinila ou 4,5-diidro-1 H-pirrolila;
R2oo é fenila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, iso-xazolila, tiazolila, piridinila, piridazinila, quinolinila, benzotienila, benzoimida-zolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, ciclobutila, ciclopentila, tetraidro-furanila, tetrai-dro-tienila, pirrolidinila, ou piperidinila, cada qual opcionalmente substituídocom um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do gru-po que consiste em Ci.4alquila, trihalo-Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, trihalo-Ci-4alcóxi, Ci-6aquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, (Ci.6aquilcarbonil)amino, Ci-6aquilsulfonila, hidroxissulfonila, aminossulfonila, cloro, fluoro, bromo, arila,isoxazolila, fenil-Ci-6alquila, fenil-sulfonila e tienil-sulfonila,
em que tetraidro-tienila é opcionalmente substituído com um,dois ou três substituiiites oxo;
B é fenila, tetralinila, indanila, ou uma heteroarila selecionada dogrupo que consiste em piridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazol-4-ila, pirimidin-4-ila,pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, imidazol-1-ila, tien-2-ila, isoquinolinila, indolila,quinolinila, e tiazol-5-ila,
em que B é opcionalmente substituído com um, dois ou trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila, C1-4alcóxi, (C1-4)alcóxi fluorado , halogênio, ciano, hidróxi, amino-carbonila, (C1-4)aquilaminocarbonila, di(C1-4)aquilaminocarbonila, aminossul-fonila, (C1-4)aquilaminossulfonila, di(C1-4)aquilaminossulfonila, hidroxissulfoni-la, aminossulfonilamino, (C1-4)aquilaminossulfonilamino, di(Ci.4)aquilaminossulfonilamino, aminossulfonilóxi, (C1-4)aquilaminossulfonilóxi, edi(C1-4)aquilaminossulfonilóxi,
contanto que quando B for selecionado do grupo consistindo emfenila, tetralinila, indanila, tien-2-ila, e indolila, então B seja independente-mente substituído com dois a três substituintes selecionados do grupo queconsiste em C1-3alcóxi e hidróxi,
contanto que, quando B for fenila substituída nas posições 3,4-,3,5- ou 4,5-com um substituinte C1-3 alcóxi não-ramificado em cada posição,então fenila possa ser também opcionalmente substituída em uma aberturasubsistente na posição 3, 4, ou 5 com um substituinte de C1-3 alcóxi ou hi-dróxi adicional, e
contanto que B seja exceto 3-hidróxi-4-metóxi-fenila e 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;
E é hidrogênio, halogênio, C1-3alcóxi, C2-5aquil-RE, ou -CH=CH-C0-3aquil-RE;
em que Re é selecionado do grupo consistindo em carbóxi, ami-no, (C1-6aquil)amino, difCveaquiOamino, aminocarbonila, (C1-6aquil)aminocarbonila, di(C1-6aquil)aminocarbonila, (C1-6aquil)carbonilamino,C1-6alcoxicarbonilamino, aminocarbonil(C1-6)alcóxi, ureído, tioureído, ami-nossulfonila, C1-6aquilsulfonila, C1-6aquilsulfonilamino, aminossulfonilóxi, (C1.6aquil)aminossulfonilóxi, di(C1-6aquil)aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino,(Ci.6aquil)aminossulfonilamino, di(Ci-6aquil)aminossulfonilamino,(R2oo)(Ra)aminocarbonil-(Rc)amino, R2oocarbohilamino, R2oooxicarbonil-(Ra)amino, (R2oo)(Ra)aminocarbonilóxi, R2ooOxissulfonil-(Ra)amino,R2ooSulfonil-(Ra)amino, (R2oo)(Ra)aminossulfonilóxi, e
(R20o)(Ra)aminossulfonil-(Rc)amino;
XeY são independentemente O ou S;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
Exemplo 5a da presente invenção é direcionado a uma modali-dade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34,36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85,86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 5 descrito aqui aci-ma.
Exemplo 5b da presente invenção é direcionado a uma modali-dade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 5 descri-to anteriormente.
Um Exemplo 6 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que
quando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,
Ci-ealquila, C2.8alquenila, indanila, adamantanila, ciclobutila, ciclopentila, ci-ü
VR11
cloexila, ou uma porção-C[(Ri)(Rn)]-L-D: 1,
em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com três substi-tuintes de flúor; ou,
quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila, então G é Ci-8alcóxi, pirrolidinil-óxi, ou piperidinil-óxi,
em que Ci.8alcóxi é substituído com um dentre di(Ci-8aquil)amino, (benzil)amino ou [(benzil)(Ci-4aquil)]amino, e
em que pirrolidinil-óxi e piperidinil-óxi são opcionalmente substi-tuídas na pirrolidinila e piperidinila com um, dois ou três substituintes C1-3alquila;Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-ealquilae C2-Salquinila;
Rn é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila e ciclopropila;
L é ausente ou Ci^alquileno;D é selecionado de fenila, ciclopentila, furanila, tienila, ou piridini-la,
em que fenila e furanila são opcionalmente substituídas com umou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consis-te em Ci-3alquila, Ci-3alcóxi, hidróxi, fluoro, cloro e ciano,
contanto que D seja exceto 2-hidróxi-5-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-etil-fenila, 2,6-dicloro-fenila e 2-cloro-4-fluoro-fenila;
A é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em a-1, opcionalmente insaturado a-2, a-3, a-4, opcionalmenteinsaturado a-5 e a-6,
em que, a porção inferior de A é ligada, com relação ao átomode nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 ou 4 sobre a porção de anel ben-zeno de Fórmula (I);
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que a-1 é opcionalmente substituído com dois substituintes C1-4 alquila ;contanto que A seja exceto cis-(1,2)-cicloexildiamino;R4 é hidrogênio;
L2 é ausente ou -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-, em que r é 0, 1 ou 2; eem que R5, Re, e R7 são hidrogênio;
contanto que L2 seja exceto -CH(fl-carboximetil)-;R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, fenila, eCi-6alquila,em que fenila é opcionalmente substituído com (R200-C1-6aquil)amino, ou [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino, e
em que Ci-6alquila é opcionalmente substituída com carbóxi, hi-dróxi, R200, NRaRb, Ci-6alcóxi, R2oo-Ci-6alcóxi, carbóxi-Ci.6alcóxi, [(R200-C1.6aquil)(Ra)]amino, (Ci-6aquilcarbonil)amino, (trihalo-Ci-4aquilcarbonil)amino,(R2oo-Ci-6aquilcarbonil)amino, (Ci.6alcoxicarbonil)amino, (R200-C1.6alcoxicarbonil)amino, (Ci.6alcóxi-Ci-6aquilcarbonil)amino, (R200-carbonil)amino, [di(Ci-6aquil)amino-Ci.6aquilcarbonil]amino, (Ci-6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino,{[(R2oo)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (Ci-6aquilsulfonil)amino, (R200-C1-6aquilsulfonil)amino, (R2oo-C2-6alquenilsulfonil)amino, (Ci-6aquilsulfonil-Ci-6aquilsulfonil)amino, R2oo-sulfonilóxi, di(Ci-6aquil)aminossulfonilóxi, aminos-sulfonilamino, [di(Ci-6aquil)aminossulfonil]amino, [(hidroxissulfonil)(Ra)]aminoou [(R2oo-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio e Ci-6alquila; e Rb é hidrogênio, Ci-ealquila, piridinila,pirimidinila, piperidinila ou 4,5-diidro-1 H-pirrolila;
R200 é fenila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, iso-xazolila, tiazolila, piridinila, piridazinila, quinolinila, benzotienila, benzoimida-zolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, ciclobutila, ciclopentila, tetraidro-furanila, tetrai-dro-tienila, pirrolidinila, ou piperidinila, cada qual opcionalmente substituídocom um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do gru-po que consiste em Ci.4alquila, trihalo-Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-6aquilcarbonila, Ci.6alcoxicarbonila, (Ci-6aquilcarbonil)amino, Ci-eaquilsulfonila, hidroxissulfonila, aminossulfonila, cloro, fluoro, bromo, isoxa-zolila, fenil-Ci-6alquila, fenil-sulfonila e tienil-sulfonila,
em que tetraidro-tienila é opcionalmente substituído com doissubstituintes oxo;
B é fenila, indanila, ou uma heteroarila selecionada do grupo queconsiste em piridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazol-4-ila e imidazol-1-ila,em que B é opcionalmente substituído com two ou três substitu-
intes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquila, Ci^alcóxi, halogênio e hidróxi,contanto que quando B for selecionado do grupo consistindo emfenila, e indanila, então B seja independentemente substituído com doissubstituintes selecionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi e hidróxi, econtanto que B seja exceto 3-hidróxi-4-metóxi-fenila e 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;
E é hidrogênio, halogênio ou -CH=CH-sulfonil-Ci-6alquila;X e Y são O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
Exemplo 6a da presente invenção é direcionado a uma modali-dade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 36,38, 40, 44, 46, 47, 55, 56, 57, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 e 87, co-mo descrito aqui, são excluídos do Exemplo 6 descrito aqui acima.
Exemplo 6b da presente invenção é direcionado a uma modali-dade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 6 descri-to anteriormente.
Um Exemplo 7 da presente invenção é direcionada a um com-posto de Fórmula (I) em que
quando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,Ci-8alquila, C2-Salquenila, adamantanila, ciclobutila, cicloexila, ou uma porção
-C[(Ri)(Rii)]-L-D: Rl; ou,
quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila, então G é Ci.8alcóxi,
em que Ci-8alcóxi é substituído com um dentre di(Ci-8aquil)amino;
Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquilae C2.8alquinila;
Rn é hidrogênio;L é ausente ou Ci.4alquileno;D é selecionado de fenila, ciclopentila, furanila, tienila, ou piridini-em que fenila e furanila são opcionalmente substituídas com umou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consis-te em Ci-3alquila e fluoro,5 contanto que D seja exceto 4-etil-fenila;
A é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em a-1, a-2 e a-4,
em que, a porção inferior de A é ligada, com relação ao átomode nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno deFórmula (I);
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que a-1 é opcionalmente substituído com dois substituintes C1-4 alquila ;L2 is -CH(R2)-;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, fenila, e
C1-6alquila,
1em que fenila é opcionalmente substituído com (R200-C1-6aquil)amino, ou [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino, eem que Ci-6alquila é opcionalmente substituída com hidróxi,R200. NRaRb, Ci-6alcóxi, R2oo-Ci-6alcóxi, carbóxi-Ci-6alcóxi, [(R200-C1-6aquil)(Ra)]amino, (Ci.6aquilcarbonil)amino, (trihalo-Ci-4aquilcarbonil)amino,(R200-C1-6aquilcarbonil)amino, (C1alcoxicarboniOamino, (R200-C1-6alcoxicarbonil)amino, (Ci-6alcóxi-Ci-6aquilcarbonil)amino, (R200-carbonil)amino, [di(Ci.6aquil)amino-Ci-6aquilcarbonil]amino, (Ci-6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino,{[(R2oo)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (C1 -6aquilsulfonil)amino, (R2oo"Ci.6aquilsulfonil)amino, (R2oo-C2-6alquenilsulfonil)amino, (Ci^aquilsulfonil-Ci-6aquilsulfonil)amino, R2oo-sulfonilóxi, di(Ci-6aquil)aminossulfonilóxi, aminos-sulfonilamino, [di(Ci-6aquil)aminossulfonil]amino, [(hidroxissulfonil)(Ra)]aminoou [(R2oo-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio e Ci-6alquila; e Rb é hidrogênio, Ci.6alquila, piridinila,pirimidinila, piperidinila ou 4,5-diidro-1 H-pirrolila;
R200 é fenila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, iso-xazolila, tiazolila, piridinila, piridazinila, quinolinila, benzoimidazolila, imida-zo[2,1-b]tiazolila, ciclobutila, ciclopentila, tetraidro-furanila, tetraidro-tienila,pirrolidinila, ou piperidinila, cada qual opcionalmente substituído com um,dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em Ci-4alquila, trihalo-Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-6aquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, (Ci-6aquilcarbonil)amino, Ci-6aquilsulfonila, hidroxissulfonila,aminossulfonila, cloro, fluoro, bromo, isoxazolila, fenil-Ci.6alquila, fenil-sulfonila e tienil-sulfonila,
em que tetraidro-tienila é opcionalmente substituído com doissubstituintes oxo;
B é fenila ou indanila cada qual substituído com dois substituin-tes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alcóxi ehidróxi, contanto que B seja exceto 3-hidróxi-4-metóxi-fenila e 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;
E é hidrogênio, halogênio ou -CH=CH-sulfonil-Ci-6alquila;X e Y são O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
O Exemplo 7a da presente invenção é direcionado a uma moda-Iidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 24, 29, 33, 36, 40,46, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86 e 87, como descrito aqui, são excluídosdo Exemplo 7 descrito aqui acima.
O Exemplo 7b da presente invenção é direcionado a uma moda-lidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 7 des-crito anteriormente.
Um Exemplo 8 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em quequando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,
Ci-salquila, C2.8alquenila, C3-i4Cicloalquila ou uma porção -C[(Ri)(Rn)]-L-D:
em que Ci.8alquila é opcionalmente substituída com um, dois outrês substituintes de flúor; ou,
quando A é ausente e Ffe é exceto benziloximetila, então G é Ci-8alcóxi ou heterociclilóxi,
em que Ci-8alcóxi é substituído com um dentre di(Ci.8aquil)amino, (benzil)amino ou [(benzil)(Ci-4aquil)]amino, e
em que heterociclilóxi é opcionalmente substituído em heteroci-clila com Ci-3alquila.
Exemplo 8a da presente invenção é direcionado a uma modali-dade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34,36, 38, 4.0, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85,86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 8 descrito aqui aci-ma.
Exemplo 8b da presente invenção é direcionado a uma modali-dade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 8 descri-to anteriormente.
Um Exemplo 9 da presente invenção é direcionada a um com-posto de Fórmula (I) em que
quando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,Ci-ealquila, C2-Salquenila, C3-i4Cicloalquila ou uma porção -C[(Ri)(Rn)]-L-D:
quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila,, então G é Ci-8alcóxi,
em que C-i.8alcóxi é substituído com um dentre di(Ci-8aquil)amino.O Exemplo 9a da presente invenção é direcionado a uma moda-lidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33,34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,85, 86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 9 descrito aquiacima.
O Exemplo 9b da presente invenção é direcionado a uma moda-lidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 9 des-crito anteriormente.
Um Exemplo 10 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que
quando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,Ci-ealquila, C2-ealquenila, indanila, adamantanila, ciclobutila, ciclopentila, ci-cloexila ou uma porção-C[(Ri)(Rn)]-L-D: R\
em que Ci-ealquila é opcionalmente substituída com um, dois outrês substituintes de flúor,
em que indanila, adamantanila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexi-Ia são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes C1-3alquila; ou,
quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila, então G é Ci-salcóxi, pirrolidinilóxi, ou piperidinilóxi,
em que Ci-ealcóxi é substituído com um dentre amino, (C1-8aquil)amino, di(Ci-8aquil)amino, (benzil)amino ou [(benzil)(Ci-4aquil)]amino,e
em que pirrolidinilóxi e piperidinilóxi são opcionalmente substitu-idas na pirrolidinila e piperidinila com um, dois ou três substituintes C1.3 al-quila.
O Exemplo 10a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33,34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,85, 86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 10 descrito aquiacima.
O Exemplo 10b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 10descrito anteriormente.
posto de Fórmula (I) em que
quando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,
Ci-8alquila, C2-Salquenila, adamantanila, ciclobutila, cicloexila ou uma porção
dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33,34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,85, 86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 11 descrito aquiacima.
O Exemplo 11 b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 11descrito anteriormente.
Um Exemplo 12 da presente invenção é direcionada a um com-posto de Fórmula (I) em que
D é arila (exceto naftalen-2-ila), C3.i4cicloalquila ou heteroarila,em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com
um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em Ci-3alquila, Ci-3alcóxi, hidróxi, fluoro, cloro e ciano,
contanto que D seja exceto 2-hidróxi-5-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-etil-fenila, 2,6-dicloro-fenila e 2-cloro-4-fluoro-fenila.O Exemplo 12a da presente invenção é direcionado a uma mo-
O Exemplo 11 da presente invenção é direcionado a um com-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33,34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,85, 86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 12 descrito aquiacima.
O Exemplo 12b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 12descrito anteriormente.
O Exemplo 13 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em queD é arila (exceto naftalen-2-ila), C3-i4cicloalquila ou heteroarila,
em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em Ci-3alquila ou fíuoro,
contanto que D seja exceto 4-etil-fenila.O Exemplo 13a da presente invenção é direcionado a uma mo-
dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 33, 34,36, 40, 46, 47, 52, 55, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86 e 87, como des-crito aqui, são excluídos do Exemplo 13 descrito aqui acima.
O Exemplo 13b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 13descrito anteriormente.
O Exemplo 14 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que
D é selecionado de fenila, ciclopentila, C5.14 cicloalquenila, hete-rociclila, furanila, tienila ou piridinila,
em que fenila e furanila são opcionalmente substituídas com um,dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em Ci-3alquila, Ci-3alcóxi, C2.8alquenila, C2.3alquenilóxi, hidróxi,C1-Saquiltio, fluoro, cloro, ciano, Ci-3aquilcarbonila, (Ci-3aquilcarbonil)amino,(Ci-3aquil)amino, di(Ci-3aquil)amino e C3.i4cicloalquila, em que C3.i4cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro subs-tituintes C1-3 alquila,contanto que D seja exceto 2-hidróxi-5-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-etil-fenila, 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il-metila, cicloex-3-enila, 2,6-dicloro-fenila e 2-cloro-4-fluoro-fenila.
O Exemplo 14a da presente invenção é direcionado a uma mo·dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33,34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,85, 86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 14 descrito aquiacima.
O Exemplo 14b da presente invenção é direcionado a uma mo·dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 14descrito anteriormente.
O Exemplo 15 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em queD é selecionado de fenila, ciclopentila, furanila, tienila, ou piridini-Ia,
em que fenila e furanila são opcionalmente substituídas com umou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consis-te em Ci-3alquila, Ci-3alcóxi, hidróxi, fluoro, cloro e ciano,
contanto que D seja exceto 2-hidróxi-5-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-etil-fenila, 2,6-dicloro-fenila e 2-cloro-4-fluoro-fenila.
O Exemplo 15a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33,34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,85, 86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 15 descrito aquiacima.
O Exemplo 15b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 15descrito anteriormente.
O Exemplo 16 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que
D é selecionado de fenila, ciclopentila, furanila, tienila, ou piridini-la,em que fenila e furanila são opcionalmente substituídas com umou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consis-te em Ci-3alquila e fluoro,contanto que D seja exceto 4-etil-fenila.
O Exemplo 16a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 33, 34,36, 40, 46, 47, 52, 55, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86 e 87, como des-crito aqui, são excluídos do Exemplo 16 descrito aqui acima.
O Exemplo 16b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 16descrito anteriormente.
O Exemplo 17 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que
A é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em a-1, opcionalmente insaturado a-2, a-3, a-4, opcionalmenteinsaturado a-5 e a-6,
em que, a porção inferior de A é ligada, com relação ao átomode nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 ou 4 sobre a porção de anel ben-zeno de Fórmula (I);
em que a-1 é opcionalmente substituído com dois substituintes C1-4 alquila ,contanto que A seja exceto cis-(1,2)-cicloexildiamino; eR4 seja hidrogênio.
O Exemplo 17a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33,34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,85, 86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 17 descrito aquiacima.O Exemplo 17b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H, são excluídos do Exemplo 17descrito anteriormente.
O Exemplo 18 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que
A é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em a-1, a-2 e a-4,
em que, a porção inferior de A e ligada, com relação ao átomode nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno deFórmula (I);
Exemplo 18a da presente invenção é direcionado a uma modali-dade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34,36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85,86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 18 descrito aqui aci-ma.
Exemplo 18b da presente invenção é direcionado a uma modali-dade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 18 des-crito anteriormente.
Um Exemplo 19 da presente invenção é direcionada a um com-posto de Fórmula (I) em que A é um bi-radical opcionalmente presente sele-cionado do grupo que consiste em piperazine e 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octane ligados, com relação ao átomo de nitrogênio de Fórmula(I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno de Fórmula (I).
O Exemplo 19a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33,34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,85, 86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 19 descrito aquiacima.
O Exemplo 19b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H, são excluídos do Exemplo 19descrito anteriormente.
O Exemplo 20 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que A é um bi-radical de piperazina ligado, com re-lação ao átomo de nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção deanel benzeno de Fórmula (I).
O Exemplo 20a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33,34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,85, 86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 20 descrito aquiacima.
O Exemplo 20b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H, são excluídos do Exemplo 20descrito anteriormente.
O Exemplo 21 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que L2 é ausente ou -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-, em que ré 0, 1 ou 2, e em que R5, R6> e R7 são hidrogênio, contanto que L2 seja ex-ceto -CH(fl-carboxÍmetil)-.
O Exemplo 21a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33,34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,85, 86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 21 descrito aquiacima.
O Exemplo 21b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H, são excluídos do Exemplo 21descrito anteriormente.
O Exemplo 22 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que L2 is -CH(R2)-, contanto que L2 seja exceto -CH(/?-carboximetil)-.
O Exemplo 22a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33,34, 36, 38, 40, 44, 46, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85,86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 22 descrito aqui aci-ma.
O Exemplo 22b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 22descrito anteriormente.
O Exemplo 23 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em queR2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, fenila, eCi.6alquila,
em que fenila é opcionalmente substituído com (R200-C1-6aquil)amino, ou [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino, e
em que Ci-6alquila é opcionalmente substituída com carbóxi, hi-dróxi, R2001 NRaRb, Ci-6alcóxi, R2oo"Ci-6alcóxi, carbóxi-C-i-6alcóxi, [(R2oo"Ci-6aquil)(Ra)]amino, (Ci.6aquilcarbonil)amino, (trihalo-Ci.4aquilcarbonil)amino,(R2oo-Ci-6aquilcarbonil)amino, (Ci-6alcoxicarbonil)amino, (R2Oo-C1.6alcoxicarbonil)amino, (Ci,6alcóxi-Ci-6aquilcarbonil)amino, (R200-carbonil)amino, [di(Ci-6aquil)amino-Ci.6aquilcarbonil]amino, (Ci.6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino,{[(R2oo)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (Ci-6aquilsulfonil)amino, (R200-C1.6aquilsulfonil)amino, (R2oo-C2-6alquenilsulfonil)amino, (Ci-6aquilsulfonil-Ci.6aquilsulfonil)amino, R2oo-sulfonilóxi, di(Ci-6aquil)aminossulfonilóxi, aminos-sulfonilamino, [di(Ci-6aquil)aminossulfonil]amino, [(hidroxissulfonil)(Ra)]aminoou [(R2oo-sulfonil)(Ra)]amino.
O Exemplo 23a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33,34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,85, 86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 23 descrito aquiacima.
O Exemplo 23b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 23descrito anteriormente.
O Exemplo 24 da presente invenção é direcionada a um com-posto de Fórmula (I) em que Ra e Rc são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em hidrogênio e Ci-6alquila; e Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, heteroarila ou heterociclila.
O Exemplo 25 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que Ra e Rc são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em hidrogênio e Ci.6alquila; e Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, C6-ioanla, piridinila, pirimidinila, C3-8Cicloalquila, piperidinila ou 4,5-diidro-1 H-pirrolila.
O Exemplo 26 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que
R200 é C6-ioarila, heteroarila, C3-8Cicloalquila, ou heterociclila, ca-da qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.4alquila, trihalo-Ci.4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-6aquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, (C1-6aquilcarbonil)amino, Ci-6aquilsulfonila, hidroxissulfonila, aminossulfonila,cloro, fluoro, bromo, heteroarila, aril-Ci-6alquila, aril-sulfonila e heteroaril-sulfonila,
em que heterociclila é opcionalmente substituído com dois subs-tituintes oxo.
O Exemplo 27 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que
R200 é fenila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, iso-xazolila, tiazolila, piridinila, piridazinila, quinolinila, benzotienila, benzoimida-zolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, ciclobutila, ciclopentila, tetraidro-furanila, tetrai-dro-tienila, pirrolidinila, ou piperidinila, cada qual opcionalmente substituídocom um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do gru-po que consiste em Ci-4alquila, trihalo-Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, trihalo-Ci-4alcóxi, Ci-6aquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, (Ci-6aquilcarbonil)amino, Ci-6aquilsulfonila, hidroxissulfonila, aminossulfonila, cloro, fluoro, bromo, arila,isoxazolila, fenil-Ci-6alquila, fenil-sulfonila e tienil-sulfonila,em que tetraidro-tienila é opcionalmente substituído com um,dois ou três substituintes oxo.
O Exemplo 28 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que
B é C6-ioarila, indanila, ou uma heteroarila selecionada do grupoque consiste em piridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazol-4-ila e imidazol-1-ila,
em que B é opcionalmente substituído com um, dois ou trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, halogênio, e hidróxi,
contanto que quando B for selecionado do grupo consistindo emC6-ioarila e indanila, então B seja independentemente substituído com doissubstituintes selecionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi e hidróxi, e
contanto que B seja exceto 3-hidróxi-4-metóxi-fenila e 3-(/>propilóxi)-4-metóxi-fenila.
O Exemplo 28a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33,36, 38, 40, 44, 46, 47, 55, 56, 57, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 e 87,como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 28 descrito aqui acima.
O Exemplo 28b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 28descrito anteriormente.
O Exemplo 29 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que B é C6-Ioarila ou indanila cada qual substituídocom dois substituintes independentemente selecionados do grupo que con-siste em Ci-4alcóxi e hidróxi, contanto que B seja exceto 3-hidróxi-4-metóxi-fenila e 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila.
O Exemplo 29a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 24, 29, 31, 33, 36,38, 40, 44, 46, 56, 57, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 e 87, como des-crito aqui, são excluídos do Exemplo 29 descrito aqui acima.
O Exemplo 29b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 29descrito anteriormente.
O Exemplo 30 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que E é hidrogênio, halogênio ou -CH=CH-SuIfoniI-Ci-6alquila.
O Exemplo 30a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33,34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,85, 86 e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 30 descrito aquiacima.
O Exemplo 30b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 30descrito anteriormente.
O Exemplo 31 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em quequando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,
Ci-salquila, C2-Salquenila, C3-i4Cicloalquila ou uma porção -C[(Ri)(Rn)]-L-D:quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila, então G é Ci-8alcóxi,
em que Ci-8alcóxi é substituído com um dentre di(Ci.8aquil)amino;
Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-8alquila;
Rn é hidrogênio;L é ausente;
D é arila (exceto naftalen-2-ila) ou heteroarila,em que arila é opcionalmente substituído com um substituinteflúor;
A é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em piperazine e 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octane ligados, com re-lação ao átomo de nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção deanel benzeno de Fórmula (I);
L2 é ausente ou -CH(R2)-;R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, fenila, eCi-6alquila,
em que fenila é opcionalmente substituído com (R2oo-Ci-6aquil)amino, ou [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino, e
em que Ci-6alquila é opcionalmente substituída com hidróxi,R20O, NRaRb, Ci-6alcóxi, R2oo-Ci-6alcóxi, carbóxi-Ci-6alcóxi, [(R2oo-Ci.6aquil)(Ra)]amino, (Ci-6aquilcarbonil)amino, (trihalo-Ci-4aquilcarbonil)amino,(R20o-Ci.6aquilcarbonil)amino, (Ci-6alcoxicarbonil)amino, (R2oo-Ci-6alcoxicarbonil)amino, (Ci-6alcóxi-Ci-6aquilcarbonil)amino, (R200-carbonil)amino, [diíC^eaquiOamino-Ci-eaquilcarbonillamino, (C1-
6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino,{[(R2oo)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (Ci-6aquilsulfonil)amino, (R2oo-Ci.6aquilsulfonil)amino, (R200-C2-6alquenilsulfonil)amino, (Ci-6aquilsulfonil-Ci-6aquilsulfonil)amino, R2oo-sulfonilóxi, di(Ci-6aquil)aminossulfonílóxi, aminos-sulfonilamino, [dKC^eaquiOaminossulfonillamino, [(hidroxissulfonil)(Ra)]aminoou [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio e Ci-6alquila; e Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, heteroari-Ia ou heterociclila;
R200 é C6-ioarila, heteroarila, C3-8Cicloalquila, ou heterociclila, ca-da qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em Ci^alquila, trihalo-Ci^alquila, Ci-4alcóxi, Ci-6aquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, (C1-6aquilcarbonil)amino, Ci-6aquilsulfonila, hidroxissulfonila, aminossulfonila,cloro, fluoro, heteroarila, aril-Ci.ealquila e heteroaril-sulfonila,
em que heterociclila é substituída com um, dois ou três substitu-intes oxo;
B é C6-ioarila ou indanila opcionalmente substituída com doissubstituintes C1-4 alcóxi, contanto que B seja exceto 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;
E é hidrogênio ou halogênio;XeY são O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
O Exemplo 31a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 17, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 86e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 31 descrito aqui acima.
O Exemplo 31b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 31descrito anteriormente. V „ .. ■■
O Exemplo 32 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que
quando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,
Ci-ealquila, C2-8alquenila, adamantánila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ouΌ
uma porção-C[(Ri)(Rii)]-L-D: N Ri ; 0U|quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila, então G é Ci-s alcóxi,
em que Ci-8 alcóxi é substituído com um dentre di(Ci.8aquil)amino;
Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci.8alquila;
R11 é hidrogênio;L é ausente;
D é fenila, furanila, tienila ou piridinila,em que fenila é opcionalmente substituído com um substituinteflúor;
A é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em piperazina e 3,8-diaza-bicido[3.2.1]octane ligados, com re-lação ao átomo de nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção deanel benzeno de Fórmula (I);
L2 é ausente ou -CH(R2)-;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, fenila, eCi-6alquila,
em que fenila é opcionalmente substituído com (R200-Ci-6aquil)amino, ou [(hidroxissulfohil)(Ra)]amino, e
em que Ct-ealquila é opcionalmente substituída com hidróxi,R200, NRaRb, Ci-6alcóxi, R200-Ci-6alcóxi, carbóxi-Ci.6alcóxi, [(R200-C1.6aquil)(Ra)]amino, (Ct.6aquilcarbonil)amino, (trihalo-Ci.4aquilcarbonil)amino,(R200-Ci-6aquilcarbonil)amino, (Ci-6alcoxicarbonil)amino, (R200-C1.6alcoxicarbonil)amino, (Ci-6alcóxi-Ci-6aquilcarbonil)amino, (R200-carbonil)amino, [di(Ci-6aquil)amino-Ci-6aquilcarbonil]amino, (Ci-6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino,{[(R2oo)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (Ci-6aquilsulfonil)amino, (R200-Ci-6aquilsulfonil)amino, (R200-C2-6alquenilsulfonil)amino, (Ci^aquilsulfonil-C1-6aquilsulfonil)amino, R200-Sulfoniloxi, di(Ci-6aquil)aminossulfonílóxi, aminos-sulfonilamino, [di(Ci-6aquil)aminossulfonil]amino, [(hidroxissulfonil)(Ra)]aminoou [(R200-SuIfoniI)(Ra)Jamiho;
Ra e Rc são independentemente selecionados dò grupo queconsiste em hidrogênio e Ci-6alquila; e Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, heteroari-Ia ou heterociclila;
R200 é fenila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, iso-xazolila, tiazolila, piridinila, piridazinila, quinolinila, benzoimidazolila, imida-zo[2,1 -bjtiazolila, ciclobutila, ciclopentila, tetraidro-furanila, tetraidro-tienila,pirrolidinila ou piperidinila, cada qual opcionalmente substituído com um, doisou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consisteem Ci-4alquila, trihalo-Ci^alquila, Ci.4alcóxi, Ci-6aquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, (Ci-6aquilcarbonil)amino, Ci-6aquilsulfonila, hidroxissulfonilâ,aminossulfonila, cloro, fluoro, isoxazolila, fenil-Ci-6alquila e tienil-sulfonila,em que tetraidro-tienila é substituída com dois substituintes oxo;
B é fenila ou indanila opcionalmente substituída com dois substi-tuintes C1-4 alcóxi, contanto que B seja exceto 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;E é hidrogênio ou halogênio;XeY são O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
O Exemplo 32a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 12, 17, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 86e 87, como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 32 descrito aqui acima.
Os Exemplo 32b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 32descrito anteriormente.
O Exemplo 33 da presente invenção é direcionada a um com-posto de Fórmula (I) em que
G é hidrogênio, C-i-ealquila, C2-Salquenila, C3-I4CiCloaIquiIa ouuma porção-Cf(R1)(Rn)R-D: ><- Rl ;
Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-β al-quila;
R11 é hidrogênio;L é ausente;
D é arila (exceto naftalen-2-ila) ou heteroarila;A é um bi-radical de piperazina ligado, com relação ao átomo de
nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno deFórmula (I);
L2 é -CH(R2)-;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-6alquila,
em que Ci-6alquila é opcionalmente substituída com hidróxi,R200, NRaRb, R2oo-Ci-6alcóxi, [(R200-Ci.6aquil)(Ra)]amino, (C1.6aquilcarbonil)amino, (trihalo-Ci-4aquilcarbonil)amino, (R2oo-Ci-
6aquilcarbonil)amino, (Ci-6alcoxicarbonil)amino, (R2oo-Ci-6alcoxicarbonil)amino, (Ci.6alcóxi-Ci.6aquilcarbonil)amino, (R2oo-carbonil)amino, [dKCi-eaquiOamino-C^eaquilcarbonilJamino, (C1-6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino,^ guanidino, (B200-C1.6aquilsulfonil)amino, (C1-6aquilsulfonil-C1-6aquilsulfGnil)âmiho, di(C1-6aquil)amiriossulfoni|óxi, aminossulfonilamino, [di(C1-
6aquil)aminossulfonil]amino, [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino ou [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio e C1-6alquila; e RB é heteroarila ou heterociclila;
R200 é Ce-Ioarila, heteroarila, C3-8Cicloalquila, ou heterociclila, ca-da qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substitüintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.4alquila, trihalo-C1-4alquila, C1-6aquilcarbonila, C1-6alcoxicarbonila, (C1-6aqüilcarbonil)amino,C1-6aquilsulfonila, hidroxissulfonila, aminossulfonila, cloro, heteroarila e heté-roaril-sulfonila,
em que heterociclila é substituída com dois substituintes oxo;B é C6-ioarila substituída com dois substituintes C1-4 alcóxi, con-tanto que B seja exceto 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;
E é hidrogênio;
X e Y são O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
O Exemplo 33a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 86 e 87,como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 33 descrito aqui acima.
O Exemplo 33b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 33descrito anteriormente.
O Exemplo 34 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que
G é hidrogênio, C1-8alquila, C2-Salquenila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila ou uma porção-C[(Ri)(Rn)]
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Cv
8alquila;
R11 é hidrogênio;
L é ausente;
D é fenila, furanila, tienila ou piridinila;
A é um bi-radical de piperazina ligado, com relação ao átomo denitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno deFórmula (I);
<formula>formula see original document page 56</formula>
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-ealquila,
em que C1^alquila é opcionalmente substituída com hidróxi,R200, NRaRb, R2OO-C1.6alcóxi, [(R200-Ci.6aquil)(Ra)]amÍno, (C1:6aquilcarbonil)amino, (trihalo-Ci-4aquilcarbonil)amino, (R200-C1-6aquilcarbonil)amino, (C1^alcoxicarboniOamino, (R2OO-C1.6alcoxicarbonil)amino, (Ci.6alcóxi-C1.6aqui|carbpnÍI)amino, (R200-carbonil)amino, [diXCi-eaquiOamino-C^eaquilcarbonillamino, (C1.6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidirio, (Rsoo-C1.6aquilsulfonil)amino, (C1.6aquilsulfonil-C1.6aquiÍsiJlfonil)amino, di(Çi-6aquil)aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, '[di(Ci-6aquil)aminossulfonil]amino, [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino ou [(R200-sulfonil)(Ra)3amino;
Ra e Rc são independentemente selecionados dó grupo queconsiste em hidrogênio e C1-Galquila; e RB é piridinila, pirimidinila ou 4,5-diidro-1 H-pirrolila;
R200 é fenila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, iso-xazolila, tiazolila, piridinila, piridazinila, quinolinila, benzoimidazolila, ciclobuti-la, ciclopentila, tetraidro-furanila, tetraidro-tienila, pirrolidinila, ou piperidinila,cada qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes in-dependentemente selecionados do grupo que consiste em Ci^alquilá, triha-lo-Ci-4aiquila, Cv6aquilcarbonila, Ci^alcoxicarbonila, (C1.6aquilcarbonil)amino, Ci-6aquilsulfonila, hidroxissulfonila, aminossulfonila,cloro, isoxazolil e tienil-sulfonila,
em que tetraidro-tjenila é substituída com dois substituintes oxo;
B seja fenila substituída com dois substituintes Cv4 alcóxi, con-tanto que B seja exceto 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;
E é hidrogênio;
X e Y são O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
O Exemplo 34a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 78, 79, 81, 82, 83, 84, e 86, comodescrito aqui, são excluídos do Exemplo 34 descrito aqui acima.
O Exemplo 34b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 34descrito anteriormente.
O Exemplo 35 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que
G é hidrogênio, Ci-8alquila, C2-Salquenila, C3-HCieIoaIquiIa ouuma porção-C[(Ri)(Rii)]-L-D: Rl;
<formula>formula see original document page 57</formula>
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Cv8alquila;
R11 é hidrogênio;
L é ausente;
D é arila (exceto naftalen-2-ila) ou heteroarila;
A é um bi-radical de piperazina ligado, com relação ao átomo denitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno deFórmula (I);
L2 é -CH(R2)-;R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1.6alquila,
em que Ci-6alquila é substituída com NRaRb, R2OO-C1-BaIcoxi,[(R2oo-Ci.6aquil)(Ra)]amino, (Ci.6aquilcarbonil)amino, Ctrihalo-C1.4aquilcarbonil)amino, (R2oo-Ci,6aquilcarbonil)amino, (Ci-GaIcoxkCi.6aquilcarbonil)amino, (R200-earbonil)amino, [di(Ci.6aquil)amino-Ci-6aquilcarbonil]amino, (Ci.6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, acetami-dino, guanidino, (R2oo-Ci-6aquilsulfonil)amino, (Ci.6aquilsulfonil-Ci-6aquilsulfonil)amino, aminossulfoniiamino, [di(Ci.6aquil)aminossulfonil]amino,[(hidroxissulfonil)(Ra)]amino ou [(R2oo-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1.6alquila; e RB é heteroarila ou heterociclila;
R200 é C6-ioarila, heteroarila, C3.8cicloalquila, ou heterociclila, ca-da qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em C1 4alquiíá, C1.6aquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, C1^aquilsulfonila, aminossulfonila e clo-ro,
em que heterociclila é substituída com dois substituintes oxo;B é C6--Io arila substituída comdois substituintes G^4 alcóxi, con-tanto que B seja exceto 3-(/?-propilóxi)-4-metóxi-fenila;
E e hidrogênio;
X e Y são O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
O Exemplo 35a da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que em que os Compostos 5, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 86 e 87,como descrito aqui, são excluídos do Exemplo 35 descrito aqui acima.
O Exemplo 35b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 35descrito anteriormente.
O Exemplo 36 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em queG é hidrogênio, Ci.8alquila, C2-Salquenila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila ou uma porção -C[(Ri)(Rn)]-L-D:
<formula>formula see original document page 48</formula>
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-8alquila;
Rn é hidrogênio;
L é ausente;
D é fenila, furanila, tienila ou piridinila;
A é um bi-radical de piperazina ligado, com relação ao átomo denitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno deFórmula (I);
L2 é -CH(R2)-;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-6alquila,
em que C-i-6alquila é substituída com NRaRb, R2oo-Ci-6alcóxi,[(R200-Ci-6aquil)(Ra)]amino, (C^aquilcarboniOamino, (trihalo-Ci-4aquilcarbonil)amino, (R2oo-Ci-6aquilcarbonil)amino, (Ci-6alcóxi-Ci-6aquilcarbonil)amino, (R2Qo-carbonil)amino, [di(Ci-6aquil)amino-Ci.6aquilcarbonil]amino, (Ci-6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, acetami-dino, guanidino, (R2oo-Ci-6aquilsulfonil)amino, (Ci-6aquilsulfonil-C-i-6aquilsulfonil)amino, aminossulfonilamino, [di(Ci-6aquil)aminossulfonil]amino,[(hidroxissulfonil)(Ra)]amino ou [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-6alquila; e RB é pirimidinila ou 4,5-diidro-1 H-pirrolila;
R2oo é fenila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, iso-xazolila, tiazolila, piridinila, piridazinila, quinolinila, ciclobutila, ciclopentila,tetraidro-furanila, tetraidro-tienila ou pirrolidinila, cada qual opcionalmentesubstituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecio-nados do grupo que consiste em Ci^alquila1- C^eaquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, Ci-6aquilsulfonila, aminossulfonila e cloro,
em que tetraidro-tienila é substituída com dois substituintes oxo;B é fenila substituída com dois substituintes C1-4 alcóxi, contan-to que B seja exceto 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;
E é hidrogênio;
X e Y são O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
Exemplo 36a da presente invenção é direcionado a uma modali-dade em que em que os Compostos 5, 78, 79, 81, 82, 83, 84, e 86, comodescrito aqui, são excluídos do Exemplo 36 descrito aqui acima.
O Exemplo 36b da presente invenção é direcionado a uma mo-dalidade em que os compostos onde R2 é H são excluídos do Exemplo 36descrito anteriormente.
O Exemplo 37 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que
GéC1-8alquila1 C3-14ciclòalquíla ou uma porção -C[(RV)(Rn)]-L-D:
<formula>formula see original document page 60</formula>
R1 é Ci-8alquila;
R11 é hidrogênio;
L é ausente;
D é arila (exceto naftalen-2-ila) ou heteroarila;
A é um bi-radical de piperazina ligado, com relação ao átomo denitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno deFórmula (I);
L2 é -CH(R2)-;
R2 é Ci-6alquila substituída com (Ci-6aquilcarbonil)amino, (Ci-6alcóxi-Ci.6aquilcarbonil)amino, (R200-carbonil)amino, (Ci-6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino ou [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra é hidrogênio;
R2OO é Heteroarila ou heterociclila, cada qual opcionalmentesubstituído com um, dois ou três substituintes C1-4 alquila ;
B é Ce-Ioanla substituída com dois substituintes C1-4 alcóxi, con-tanto que B seja exceto 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;
E é hidrogênio;
X e Y são O;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
O Exemplo 38 da presente invenção é direcionada a um com-posto de Fórmula (I) em que
G é C1-8 alquila, ciclobutila, ciclopentila ou uma porção -
C[(Ri)'(Rii)]-L-D: <formula>formula see original document page 61</formula>
R1 é Ci-ealquila;
R11 é hidrogênio;
L é ausente;
D é fenila ou furanila;
A é um bi-radical de piperazina ligado, com relação ao átomo denitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno deFórmula (I);
L2 é-CH(R2)-;
R2 é Çi-6alquila substituída com (Ci-6aquilcarbonil)amino, (C-i-6alcóxi-Ci-6aquilcarbonil)amino, (R2oo-carbonil)amino, (Ci.6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino ou [(R2oo-sulfonil)(Ra)]amino;
Ra é hidrogênio;
R200 é tienila, imidazolila, pirazolila ou tetraidro-furanila, cadaqual opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes C1-4 al-quila ;
B seja fenila substituída com dois substituintes C1-4 alcóxi, con-tanto que B seja exceto 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;
E é hidrogênio;X e Y são O;
é enantiômeros, diastereômeros, táutômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
O Exemplo 39 da presente invenção é direcionado a um com-posto de Fórmula (I) em que
G é etila, isopropila, ciclobutila, ciclopentil ou uma porção -C[(Ri)(Ri.i)]-L-D: Rl;
<formula>formula see original document page 62</formula>
R1 é metila;
Rn é hidrogênio;
L é ausente;
D é fenila ou furanila;
A é piperazina ligada, com relação ao átomo de nitrogênio deFórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno dè Fórmula (I);
L2 é-CH(R2)-;
R2 é S-KI^-dimetil-IH-imidazol-S-il-sulfoniO-aminol-prop-l-ila, 3-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]-prop-1 -ila, 3-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]-prop-1-Íla, 3-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]-prop-1 -ila, 3-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]-prop-1-Íla( 3-{[(1 H-pirazol-4-ila)-carbonil]-amino}-prop-1 -ila, 3-(tetraidro-furan-2-il-carbonil-amino)-prop-1 -ila, 3-(etil-carbonil-amino)-prop-1 -ila, 3-[(metóxi-etil-carbonil)-amino]-prop-1 -ila, 3-[(metóxi-meti|-carbonil)-amino]-prop-1 -ila, 3-[(etóxi-metil-carbonil)-amino]-prop-1 -iía, 3-[(etóxi-etil-carbonil)-amino]-prop-1 -ila, 3-(t-butil-carbonil-amino)-prop-1-ila, 3-[(metil-carbonil-acetonitrilo-carbonil)-amino]-prop1-ila, 3-(tien-2-il-sulfonil-amino)-prop-1-ila ou 3-(hidróxi-sulfonil-amino)-prop-1-ila;
B é 3,4-dimetóxi-fenila;
E é hidrogênio;
X e Y são O;
e enantiômeros, diastereômeros, táutômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.O Exemplo 40 da presente invenção é direcionado a compostosselecionado do grupo consistindo em :
Comp. 1<formula>formula see original document page 63</formula>
Comp. 2<formula>formula see original document page 63</formula>
Comp. 3<formula>formula see original document page 63</formula>
Comp. 4<formula>formula see original document page 63</formula>
Comp. 5<formula>formula see original document page 63</formula>
Comp. 6<formula>formula see original document page 63</formula>
Comp. 7<formula>formula see original document page 63</formula>
Comp. 8<formula>formula see original document page 63</formula>
Comp. 9<formula>formula see original document page 63</formula>
Comp. 10<formula>formula see original document page 63</formula>
Comp. 11<formula>formula see original document page 63</formula>
Comp. 12<formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula><formula>formula see original document page 65</formula><formula>formula see original document page 66</formula><formula>formula see original document page 67</formula>Comp. 61<formula>formula see original document page 68</formula>
Comp. 62<formula>formula see original document page 68</formula>
Comp. 63<formula>formula see original document page 68</formula>
Comp. 64<formula>formula see original document page 68</formula>
Comp. 65<formula>formula see original document page 68</formula>
Comp. 66<formula>formula see original document page 68</formula>
Comp. 67<formula>formula see original document page 68</formula>
Comp. 68<formula>formula see original document page 68</formula>
Comp. 69<formula>formula see original document page 68</formula><formula>formula see original document page 69</formula><formula>formula see original document page 70</formula><formula>formula see original document page 71</formula><formula>formula see original document page 72</formula><formula>formula see original document page 73</formula><formula>formula see original document page 74</formula><formula>formula see original document page 75</formula><formula>formula see original document page 76</formula><formula>formula see original document page 77</formula><formula>formula see original document page 78</formula><formula>formula see original document page 79</formula><formula>formula see original document page 80</formula><formula>formula see original document page 81</formula>Comp. 187<formula>formula see original document page 82</formula>
Comp. 188<formula>formula see original document page 82</formula>
Comp. 189<formula>formula see original document page 82</formula>
Comp. 190<formula>formula see original document page 82</formula>
Comp. 191<formula>formula see original document page 82</formula>
Comp. 192<formula>formula see original document page 82</formula>
Comp. 193<formula>formula see original document page 82</formula>
Comp. 194<formula>formula see original document page 82</formula>
Comp. 195<formula>formula see original document page 82</formula><formula>formula see original document page 83</formula><formula>formula see original document page 84</formula><formula>formula see original document page 85</formula><formula>formula see original document page 86</formula><formula>formula see original document page 87</formula>com a solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido hi-droclórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido sucínico, á-cido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico òuácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da invenção transportamuma porção acídica, sais adequados farmaceuticamente aceitáveis destespodem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio ou potássio;sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; esais formados com Iigandos orgânicos adequados, por exemplo, sais de a -mônio quaternário. Desse modo,, sais farmaceuticamente representativosincluem os seguintes: acetato, benzenossulfonãto, benzoato, bicarbonato,bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbona-to, cloreto, clavulanato, citrato, diidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esi-lato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilres-sorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto,isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesila-to, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal deamônio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), pâlmitato, panto-tenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, su-bacetato, sucinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.
Ácidos e bases representativos que podem ser usados na prepa-ração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes: ácidosincluindo ácido acético, ácido 2,2 dicloroáctico, aminoácidos acilados, ácidoadípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenos-sulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)^canfórico,ácido canforsulfonico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, áci-do capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico,ácido dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, áci-do gentísico, ácido glucoeptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucorônico,ácido L-glutâmico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácidohidrobrômico, ácido hidroclórico, ácido (+)-L-lático, ácido (±)-DL-lático, ácidolactobiônico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nafta-leno-1,5-díssulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítri-co, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico,ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, ácido sucínico, ácido sulfúrico, áci-do tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-tojuenossulfônico eácido undecilênico; e bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, ben-zatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, diétilamina, 2-(dietilamino)-etanol, étanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidra-bamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometami-na e hidróxido de zinco.
A presente invenção inclui dentro de seu escopo pró-fármacosdos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivadosfuncionais dos compostos que são facilmente convertíveis in vivo nó com-posto requerido. Desse modo, nos métodos de tratamento da presente in-venção, o termo "administrando" deve abranger o tratamento dos vários dis-túrbios descritos com o composto especificamente descrito ou com um com-posto que não pode ser especificamente descrito, porém que converte-se nocomposto especificado in vivo após a administração ao paciente. Procedi-mentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Pro-drugs",ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Formas de Composto
O termo "forma" significa, em referência aos compostos da pre-sente invenção, que tal pode existir como, sem limitação, uma forma de sal,estereoisômero, tautômero, cristalina, polimorfa, amorfa, solvato, hidrato,éster, pró-fármaco ou metabólito. A presente invenção abrange todas as taisformas de composto e misturas destas.
O termo "forma isolada" significa, em referência aos compostosda presente invenção, que tal pode existir em um estado essencialmentepuro tal como, sem limitação, um enantiômero, uma mistura racêmica, umisômero geométrico (tal como um estereoisômeío eis ou trans), uma misturade isômeros geométricos, e similares. A presente invenção abrange todas àstais formas de composto e misturas destas.
Certos compostos de Fórmula (I) podem existir em várias formasestereoisoméricas ou tautoméricas e misturas destas. A invenção abrangetodos os tais compostos, incluindo compostos ativos na forma de enantiôme-ros essencialmente puros, misturas racêmicas e tautômeros.
Os compostos da presente invenção podem estar presentes naforma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicamentos, os"sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção referem-se às formas de sal básicas/catiônicas ou acídicas/aniônicás não tóxicas.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostosdesta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo,ser formados misturando-se uma solução do composto de acordo com a in-venção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal comoácido hidroclórico, ácido sulfürico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido sucí-nico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido car-bônico ou ácido fosfórico.
Além disso quando os compostos da presente invenção trans-portam uma porção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis adequadosdestes podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio oupotássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou mag-nésio; e sais formados com Iigandos orgânicos adequados, por exemplo,sais de amônio quaternário. Desse modo, sais farmaceuticamente aceitáveisrepresentativos incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato,bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, cansilato (ou can-fossulfonato), carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, diidrocloreto, edetato,fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, hidrobromo, cloridrato, iodeto,isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, oleato, pa-moato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, sucinato, tar-tarato, tosilato.A invenção inclui compostos de vários isômeros e misturas des-tes. O termo "isômero" refere-se aos compostos que têm a mesma composi-ção e peso molecular porém diferem-se em propriedades físicas e/ou quími-cas. Tais substâncias têm o mesmo número e tipo de átomos porém dife-rem-se na estrutura. A diferença estrutural pode ser em constituição (isôme-ros geométricos) ou em uma capacidade de girar o plano de luz polarizada(estereoisômeros).
O termo "isômero ótico" significa isômeros de constituição idênti-ca que se diferem apenas na disposição espacial de seus grupos. Isômeroóticos giram o plano de luz polarizada em diferentes direções. O termo "ati-vidade ótica" significa o grau nó qual um isômero ótico gira o plano de luzpolarizada.
O termo "racemato" ou "mistura racêmica" significa uma misturaeqüimolar de duas espécies enantioméricas, em que cada das espécies iso-Iadas gira o plano de luz polarizada na direção oposta tal que a mistura édesprovida de atividade ótica.
O termo "enantiômero" significa um isômero tendo uma imagemde espelho que não se sobrepõe. O termo "diastereômero" significa estere-oisômeros que não são enantiômeros.
O termo "quiral" significa uma molécula que, em uma determina-da configuração, não pode ser sobreposta em sua imagem de espelho. Istoestá em contraste às moléculas aquirais que podem ser sobrepostas em su-as imagens de espelho.
A invenção é considerada incluir as formas tautoméricas de to-dos os compostos de Fórmula I. Além disso, para modalidades quirais dainvenção, a invenção é considerada incluir enantiômeros puros, misturasracêmicas, bem como misturas de enantiômeros tendo 0,001% a 99,99% deexcesso enantiomérico. Além disso, alguns dos compostos representadospela Fórmula I podem ser pró-fármacos, isto é, derivados de um fármacoque possui capacidades de liberação superiores e valor terapêutico quandocomparados ao fármaco ativo. Pró-fármacos são transformados em fárma-cos ativos por processos enzimáticos ou químicos in vivo.As duas versões de imagem de espelho distintas da moléculaquiral são também conhecidas como levo (mão esquerda), L abreviado, oudextro (mão direita), D abreviado, dependendo de que modo elas giram a luzpolarizada. Os símbolos "R" e "S" representam a configuração de grupos aoredor de átomo(s) de carbono estereogênicos.
Um Exemplo de uma forma enantiomericamente enriquecidaisolada de uma mistura racêmica inclui um enantiômero dextrogiratório, emque a mistura é substancialmente livre do isômero levogiratório. Neste con-texto, substancialmente livre significa que o isômero levogiratório pode, emuma faixa, compreender menos do que 25% da mistura, menos do que 10%, menos do que 5 %, menos do que 2 % ou menos do que 1 % da misturade acordo com a fórmula:
<formula>formula see original document page 92</formula>
Legenda da figura:
rotatory = giratório;
mass = massa de;
Similarmente, um Exemplo de uma forma enantiomericamenteenriquecida isolada de uma mistura racêmica inclui um enantiômero levogi-ratório, em que a mistura é substancialmente livre do isômero dextrogirató-rio. Neste contexto, substancialmente livre significa que o isômero dextrogi-ratório pode, em uma faixa, compreender menos do que 25% da mistura,menos do que 10 %, menos do que 5 %, menos do que 2 % ou menos doque 1 % da mistura de acordo com a fórmula:
<formula>formula see original document page 92</formula>
"Isômero geométrico" significa isômerqs que se diferem na orien-tação de átomos substituintes em ligação a uma ligação dupla de carbono-carbono, a um anel de cicloalquila, ou a um sistema bicíclico em ponte. Áto-mos substituintes (exceto hidrogênio) sobre cada lado de uma ligação duplade carbono-carbono podem estar em uma configuração E ou Z. Na configu-ração "E", os substituintes estão sobre lados opostos em ligação à ligaçãodupla de carbono-carbono. Na configuração "Z", os substituintes estão orien-tados do mesmo lado em ligação à ligação dupla de carbono-carbono.
Átomos substituintes (exceto hidrogênio) ligados a um sistemade anel podem estar em uma configuração eis ou trans. Na configuração"eis", os substituintes estão sobre o mesmo lado em ligação ao plano do a-nel; na configuração "trans", os substituintes estão sobre lados opostos emligação ao plano do anel. Compostos tendo uma mistura dê espécies "eis" e"trans" são designados "cis/trans".
Os descritores isoméricos ("R," "S," "E," e "Z") indicam configu-rações de átomo relativas a uma molécula núcleo e são pretendidos ser utili-zados como definido na literatura.
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordocom a invenção dão origem à mistura de estereoisômeros, estes isômerospodem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografiapreparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica, ouenantiômeros individuais podem ser preparados por síntese enantioespecífi-ca ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos emseus enantiômeros de componente por técnicas padrão, tais como a forma-ção de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido oticamen-te ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido por cristalização fracional e regeneração da base livre. Oscompostos podem também ser resolvidos por formação de amidas ou éste-res diastereoméricos, seguido por séparação cromatográfica e remoção doauxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos utili-zando-se uma coluna de HPLC quiral.
Além disso, compostos da presente invenção podem ter pelomenos uma forma cristalina, polimorfa ou amorfa. A pluralidade de tais for-mas é incluída no escopo da invenção. Além disso, alguns dos compostospodem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicoscomuns (por exemplo, ésteres orgânicos tais como etanolato e similares). Apluralidade de tais solvatos é também pretendida ser abrangida no escopodesta invenção.
Durante quaisquer dos processos para preparação dos compos-tos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger gru-pos sensitivos ou reativos sobre qualquer uma das moléculas concernidas.Isto pode ser alcançado por meio de grupos de proteção convencionais, taiscomo aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry1 ed.J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protec-tive Groups in Oraanic Svnthesis. John Wiley & Sons, 1991. Os grupos deproteção podem ser removidos em um estágio subseqüenté convenienteutilizando-se métodos conhecidos da técnica.
Mesmo que õs compostos da presente invenção (incluindo seussais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis)possam ser administrados sozinhos, eles geralmente serão administradosem mistura com um veículo, excipiente ou diluente farmacêutico selecionadocom referência à rotina pretendida de administração e prática farmacêuticaou veterinária padrão. Desse modo, a presente invenção é direcionada àscomposições farmacêutica e veterinária compreendendo compostos de Fór-mula (I) e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis.
Por meio de exemplo, nas composições farmacêutica e veteriná-ria da presente invenção, os compostos da presente invenção podem sermisturados com quaisquer aglutinante(s), lubrificante(s), agente(s) de sus-pensão, agente(s) de revestimento, e/or agente(s) solubilizantes adequados.
Comprimidos ou cápsulas dos compostos podem ser adminis-trados separadamente ou dois ou mais de uma vez, como apropriado. Étambém possível administrar os compostos em formulações de liberaçãosustentada.
Alternativamente, os compostos da Fórmula geral (I) podem seradministrados por inalação ou na forma de um supositório ou pessário, oueles podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solução,creme, ungüento ou povilhamento de pó. Um método alternativo de adminis-tração transdérmica é por uso de um emplastro de pele. Por exemplo, elespodem ser incorporados em um creme consistindo em uma emulsão aquosade polietileno glicóis ou parafina líquida. Eles podem também ser incorpora-dos, em uma concentração entre 1 e 10% por peso, em um ungüento consis-tindo em uma base de cera branca ou parafina macia branca juntamentecom tais estabilizantes e preservativos como pode ser requerido.
Para algumas aplicações, preferivelmente as composições sãoadministradas oralmente na forma de comprimidos contendo excipientes taiscomo amido ou lactose, ou erri cápsulas ou óvulos sozinhas ou em misturacom excipientes, ou na forma de elixires, soluções ou suspensões contendoagentes aromatizantes ou colorantes.
As composições (bem como os compostos sozinhos) podemtambém ser injetadas parenteralmente, por exemplo intracavernosamente,intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Neste caso, ascomposições compreenderão um veículo ou diluente adequado.
Para administração parenteral, as composições são melhor utili-zadas na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras subs-tâncias, por exemplo bastante sais ou monossacarídeos para tornar a solu-ção isotônica com o sangue.
Para administração bucal ou sublingual, as composições podemser administradas na forma de comprimidos ou Iozangos que podem serformulados de uma maneira convencional.
Por meio de outro Exemplo, composições farmacêutica e veteri-nária contendo um ou mais dos compostos da invenção descritos aqui comoo ingrediente ativo podem ser preparadas misturando-se intimamente ocomposto ou compostos com um veículo farmacêutico de acordo com técni-cas de composição farmacêutica convencional. O veículo pode tomar umaampla variedade de formas dependendo da rotina desejada de administra-ção (por exemplo, oral, parenteral). Desse modo para preparações orais lí-quidas tais como suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos ade-quados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preser-vativos, estabilizantes, agentes colorantes e similares; para preparações o-rais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimidos, veículos e aditivos ade-quados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrifi-cantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares. Preparações oraissólidas podem também ser revestidas com substâncias tais como açúcaresou ser revestidas por entérico a fim de modular ò principal sítio de absorção.
Para administração parenteral, o veículo geralmente consistirá de água esté-ril e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidadeou preservação. Suspensões ou soluções injetáveis podem também ser pre-paradas utilizando veículos aquosos junto de aditivos apropriados.
Vantajosamente, compostos da presente invenção podem seradministrados em urna dose diária única, ou a dosagem diária total pode seradministrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diariamente.
Além disso, compostos para a presente invenção podem ser administradosem forma intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequa-dos, ou por meio de emplastros transdérmicos de pele bem conhecidos poraqueles versados naquela técnica. Para ser administrados na forma de umsistema de liberação transdérmica, a administração de dosagem, claro, serácontínua em vez de intermitente durante todo o regime de dosagem.
É também evidente para alguém versado na técnica que a doseterapeuticamente eficaz para compostos ativos da invenção ou uma compo-sição farmacêutica destes variará de acordo com o efeito desejado. Portan-to, dosagens ideais a serem administradas podem ser facilmente determina-das e variarão com o composto particular utilizado, o modo de administra-ção, a intensidade da preparação, e o progresso da condição de doença.
Além disso, fatores associados com o indivíduo particular a ser tratado, in-cluindo idade do indivíduo, peso, dieta e tempo de administração, resultarãona necessidade de ajustar a dose para um nível terapêutico apropriado. Asdosagens acima são desse modo exemplares do caso médio. Podem existir,claro, exemplos individuais onde faixas de dosagem máiores ou menoressão merecidas, e tais incluem-se no escopo desta invenção.
Compostos desta invenção podem ser administrados em quais-quer das composições anteriores e regimes de dosagem ou por meio daque-Ias composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica quando ouso dos compostos da invenção como analgésicos é requerido para um indi-víduo em necessidade destes.A invenção também fornece um kit ou pacote farmacêutico ouveterinário compreendendo um ou mais recipientes carregados com um oumais dos ingredientes das composições farmacêutica e veterinária da inven-ção. Opcionalmente associada com tais recipiente(s) pode estar uma notíciana forma prescrita por uma agência governamental regulando a fabricação,uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cuja notícia reflete aaprovação pela agência de fabricação, uso ou venda para administraçãohumana.
A presente invenção inclui o uso de um presente composto nafabricação de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por Uroten-sina II.
A presente invenção é também direcionada a um método paratratar um distúrbio mediado por Urotensina II. Urna modalidade da presenteinvenção é um método para tratar um distúrbio incluindo, porém não limitadoa, hipertensão vascular, insuficiência cardíaca, aterosclerose, insuficiênciarenal, nefrotoxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, infar-to pós-miocárdico, fibrose/hipertensão pulmonar, diabetes, e indicações doCNS incluindo dor, Alzheimer, convulsões, depressão, hemicrânia, psicose,ansiedade, déficit neuromuscular, e acidente vascular cerebral.
O presente método de utilizar antagonistas de receptor de Uro-tensina Il para reduzir nefrotoxicidade e diarréia induzida por agente anti-neoplásico é aplicável em quaisquer situações quando agentes anti-neoplásicos (tais como cisplatina, cis-diaminadicloroplatino) estão sendoadministrados para tratar cânceres ou tumores. Entretanto, mais freqüente-mente antagonistas de Ull são utilizados quando tumores ou cânceres sendotratados são aqueles de malignidades sólidas, notavelmente aqueles da be-xiga, cérvix, pulmão, ovário, e testículos tal como tumor testicular; câncer debexiga; tumor ureterpielonefrítico; câncer prostático; câncer de ovário; cân-cer de cabeça e pescoço; câncer de pulmão de célula não pequena; cânceresofágico; câncer cervical; neuroblastoma; câncer gástrico; câncer de pul-mão de célula pequena; câncer ósseo; Iinfomas de não Hodgkin; tumores decérebro, endométrio, trato gastrointestinal superior, cabeça e pescoço, e ti-mo; neuroblastoma; e sarcoma de osso e tecido mole.
Dados recentes (American Heart Association Scientific Sessions2005, "SB-611812 in the treatment of heart failure", por Nicolás Bousette emMontreal General Hospital, Canada) têm demonstrado que antagonistas dereceptor de Urotensina Il podem ser úteis para melhorar a função cardíaca epara remodelagem cardíaca associada com insuficiência cardíaca crônica(CHF).
Uma quantidade terapeuticamente eficaz para uso dos presen-tes compostos ou uma Composição farmacêutica destes compreende umafaixa de dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 3000 mg, de cerca de 0,1 mg acerca de 1000 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg ou de cerca de 1mg a cerca de 100 mg de ingrediente ativo em um regime de cerca de 1 a 4vezes por dia para um humano mediano (70 kg); embora, seja evidente paraalguém versado na técnica que a quantidade terapeuticamente eficaz paracompostos ativos da invenção variará como as condições a serem tratadas.
Dosagens ideais dos compostos de Fórmula (I) a serem adminis-trados para o tratamento de ou prevenção de distúrbios mediados por Uro-tensina Il podem ser facilmente determinadas por aqueles versados na téc-nica, e variarão com o composto particular utilizado, o modo de administra-ção, a intensidade da preparação, e o progresso da condição de doença.
Além disso, fatores associados com o paciente particular a ser tratado, inclu-indo idade do paciente, peso, dieta e tempo de administração, resultarão nanecessidade de ajustar as dosagens.
Para administração oral, uma composição farmacêutica é prefe-rivelmente fornecida na forma de comprimidos contendo 0,01, 10,0, 50,0,100, 150, 200, 250, e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sin-tomático da dosagem ao indivíduo a ser tratado.
O Exemplo 41 da presente invenção é direcionado aos compos-tos de Fórmula (I) ou uma forma destes como descrito aqui selecionados dogrupo consistindo em:<table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><formula>formula see original document page 101</formula><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table>dade em que compostos onde R2 é H são excluídos de Exemplo 41 descritoaqui acima.
Exemplo 42 da presente invenção é direcionado a compostos deFórmula (I) ou uma forma destes como descritos aqui, selecionados do gru-po consistindo de:
<formula>formula see original document page 115</formula><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>Comp Nome
117 N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-
piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-C-fenil-metanossulfonamida,
118 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-
tiofeno-2-sulfônico,
119 4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (S)-
tiofeno-2-sulfônico,
120 1 -(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-3-tiofen-2-il-uréia,
121 1 -(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-3-tiofen-2-il-uréia,
122 N^^-ÍS^-dimetóxi-feniO^-ÍI.S-dioxo^-^l F?)-(1-fenil-etil)-
piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)]-sulfamida,
123 2-[1,2-bis-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-
piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,
124 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida dé ácido (R)-
2,4-dimetil-tiazol-5-sulfônico,
125 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-
3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfônico,
126 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-5-
metil-tiofeno-2-sulfônico,
127 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-
2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfônico,
128 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-
1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfônico,
129 ácido (fí)-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-
etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-sulfâmico ,
130 (fl)-N-[5-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metil-
tiazol-2-il]-acetamida,<table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>tos aqui, são excluídos de Exemplo 42 descrito aqui acima.
Exemplo 42b da presente invenção é direcionada a uma modali-dade em que compostos onde R2 é H são excluídos de Exemplo 42 descritoaqui acima.
Exemplo 43 da presente invenção é direcionada a compostos deFórmula (I) ou uma forma destes como descritos aqui, selecionados do gru-po consistindo de:
<table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table>Comp Nome
128 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-
1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfônico,
129 ácido (fl)-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-
etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-sulfâmico ,
130 (/?)-N-[5-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metil-
tiazol-2-il]-acetamida,
132 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R) -
1,5-dimetiM H-pirazol-4-sulfônico,
133 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R) -
1,1 -dioxo-tetraidro-1 D^tiofeno-S-sulfônico,
134 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (fl)-1-
etil-1 H-pirazol-4-sulfônico,
135 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 H)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-1 -
metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-sulfônico,
136 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-1-
metíl-1 H-pirazol-4-sulfônico,
138 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-5-
metil-isoxazol-4-sulfônico,
139 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-
3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfônico,
140 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R) -
1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-sulfônico,
141 (fO-Nl-[(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-
piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)]-sulfamida,
142 (R)-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(piridin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1 R)-
(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,<table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table>MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS
Compostos representativos da presente invenção podem sersintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descritos abaixo esão ilustrados mais particularmente nos esquemas que seguem. Visto queos esquemas são uma ilustração, a invenção mostrou não ser construídacomo sendo limitada por reações químicas e condições expressas. A prepa-ração dos vários materiais de partida utilizados nos esquemas inclui-se naexperiência de pessoas versadas na técnica.
Esquema A descreve a síntese de compostos da presente in-venção em que A é ariel de Fórmula a-1.
ESQUEMA A
<formula>formula see original document page 159</formula>
Um anidrido itálico facilmente preparado ou comercialmente dis-ponível de Fórmula A1 pode ser reagido com uma amina de Fórmula A2 napresença de uma base adequada tal como uma amina terciária para fornecerum composto de Fórmula A3, em que o substituinte OH pode ser convertidoem um triflato ou outro grupo de partida apropriado (LG) utilizando reagentesquímicos convencionais e métodos para fornecer um composto de FórmulaA4. Exemplos de grupo de partida apropriados incluem fluoreto, brometo,iodeto, triflato, mesilato, e similares.
<formula>formula see original document page 159</formula>
O grupo de partida de Fórmula A4 pode ser removido com umapiperazina mono-protegida (em que P é um grupo de proteção amino apro-priado) para fornecer um composto de Fórmula A5. Remoção do grupo deproteção P utilizando métodos convencionais fornece um composto de Fór-mula A6
<formula>formula see original document page 160</formula>
Alquilação do composto de Fórmula A6 com um composto deFórmula A7 fornece um composto de Fórmula (l)-1. O grupo LG é aqui defi-nido como um grupo de partida submetido a deslocamento nucleofílico. E-xemplos de grupo de partida apropriados são descritos acima.
Esquema B descreve a síntese de compostos da presente in-venção em que substituinte A é um anel opcionalmente insaturado de Fór-mula a-2 ou a-5.
ESQUEMA B
<formula>formula see original document page 160</formula>
Um composto de Fórmula B1 pode ser convertido em seu triflatode vinila correspondente, que pode em seguida ser convertido em um boratode vinila de Fórmula B3 utilizando métodos conhecidos por aqueles versa-dos na técnica.<formula>formula see original document page 161</formula>
Legenda da Figura:
Acoplamento cruzado de Pd
Composto A4 pode ser acoplado com um boronato de FórmulaB3 utilizando catálise de paládio para fornecer um composto de Fórmula B4.
<formula>formula see original document page 161</formula>
Legenda da Figura:
Desproteção
Remoção do grupo de proteção P seguida por alquilação comum composto de Fórmula A7, como descrito aqui, fornece um composto deFórmula (l)-2, em que substituinte A é um anel insaturado de Fórmula a-2.
Outros compostos representativos da presente invenção, emque substituinte A é um anel de Fórmula a-2 ou um anel opcionalmente insa-turado de Fórmula a-5, podem ser preparados utilizando técnicas conheci-das por aqueles versados na técnica.
Esquema C descreve a síntese de certos compostos da presen-te invenção.
ESQUEMA C
<formula>formula see original document page 161</formula>
Legenda da Figura:
Conversão deUm álcool de Fórmula C1 é comercialmente disponível ou podeser praparado utilizando métodos convencionais e conhecidos reagentes emateriais de partida. O grupo hidróxi de composto de Fórmula C1 pode serativado através de conversão do grupo hidróxi para um grupo de partida a-propriado, LG (como previamente definido) para fornecer um composto deFórmula C2.
<formula>formula see original document page 160</formula>
Legenda da Figura:
2,2,6,6-tetrametil piperidina
Deslocamento nucleofílico do grupo de partida pela porção ami-no de substituinte A sobre um composto de Fórmula C3, fornece um com-posto de Fórmula (l)-3.
Esquema D descreve a síntese de compostos da presente in-venção em que substituinte A é ausente e Rg representa OH ou LG (umgrupo de partida previamente definido).
ESQUEMA D
<formula>formula see original document page 160</formula>
Legendas da Figura:
Acoplamento ou deslocamento nucleofílico
Um composto de Fórmula D1 (em que Rg é OH) pode ser aco-plado com um composto de Fórmula D2 (quando Z é O) para fornecer umcomposto de Fórmula (l)-4.
Esta transformação pode ser realizada utilizando uma reação deacoplamento, tal como uma reação Mitsunobu, na presença de um agentede acoplamento apropriado e agentes de ativação tal como trifenilfosfina emum solvente aprótico.
Alternativamente, tratamento do composto de Fórmula D2 comuma base (tais como hidreto de sódio e similares) forma um grupo alcóxinucleofílico para deslocar um grupo de partida sobre o composto de FórmulaD1 (em que Rg é um grupo de partida apropriado tais como fluoreto, brome-to, iodeto, triflato, mesilato, e similares).
Um composto de Fórmula D2 (quando Z é NH) pode ser acopla-do com um composto de Fórmula D1 (em que Rg é um grupo de partida)para fornecer um composto de Fórmula (l)-4 utilizando um procedimento a-daptado de Esquema A para preparar o composto de Fórmula A5.
Esquema E descreve a síntese de compostos da presente in-venção em que substituinte A é anel de Fórmula a-4.
ESQUEMA E
<formula>formula see original document page 163</formula>
Legendas da Figura:
ReduçãoAlquilaBenzila
Um diéster de Fórmula E1 pode ser reduzido na presença deuma fonte de hidreto em diol E2, que pode em seguida ser convertido nocorrespondente bis-cloreto de Fórmula E3 utilizando cloreto de tionila, clore-to de oxalila, ou similares.<formula>formula see original document page 164</formula>
Legendas da Figura:
Alilamina
Desproteção de amino
Reação de um composto de Fórmula E3 com alilamina forneceum composto de Fórmula E4. Subsequente remoção do grupo alila utilizandoquímica de desproteção de N-alilamino convencional fornece uma amina deFórmula E5.
<formula>formula see original document page 164</formula>
Reação de um composto de Fórmula A4 com um composto deFórmula E5 fornece um composto de Fórmula (l)-5.
Esquema F descreve a preparação de certos compostos da pre-sente invenção.
ESQUEMA F
<formula>formula see original document page 164</formula>
Aminação redutiva de uma cetona de Fórmula F1 com o grupoamino de um substituinte mono-protegido A fornece um composto de Fórmu-Ia F2 (em que Rn é hidrogênio). Remoção do grupo de proteção seguida porreação com Composto A4 como descrito aqui fornece um composto de Fór-mula (l)-6.
<formula>formula see original document page 165</formula>
Alternativamente, aminação redutiva de uma cetona de FórmulaF1 com o composto de Fórmula A6 como descrito aqui fornece um compostode Fórmula (l)-6 (em que Rn é hidrogênio).
Esquema G descreve a síntese de certos intermediários da pre-sente invenção em que B é um substituinte fenila independentemente substi-tuído com dois a três grupos Ci-3alcóxi não ramificados.
ESQUEMA G
<formula>formula see original document page 165</formula>
Um aminofenol de Fórmula G1 pode ser protegido por amino, esubseqüentemente O-alquilado utilizando química convencional conhecidapor aqueles versados na técnica para fornecer um composto de Fórmula G3.
Remoção do grupo de proteção de amino P fornece um compos-to de Fórmula G4. Um composto de Fórmula G4 pode em seguida ser subs-tituído por um composto de Fórmula A2 do Esquema A para preparar certoscompostos da presente invenção.
Esquema H descreve a preparação de certos compostos inter-mediários de amino de Fórmula A2 em que L2 é -CH(R2)-(CR6R7)r-.
ESQUEMA H<formula>formula see original document page 166</formula>
Legenda da Figura:
Amida Weinreb
Formação
Adição Grignard
Redutiva
Aminação
Um composto de Fórmula H1 pode ser convertido em sua amidaWeinreb correspondente utilizando métodos químicos conhecidos por aque-les versados na técnica. A amida Weinreb de Fórmula H2 pode ser tratadacom um reagente organometálico, tal como um reagente Grignard para for-necer uma cetona de Fórmula H3. Aminação redutiva da funcionalidade decetona de um composto de Fórmula H3 fornece certos intermediários A2 .
Aqueles versados na técnica reconhecerão que compostos deFórmula H4 podem ser praparados estereoseletivamente utilizando uma a -daptação de métodos referenciados na literatura, tal como Kadyrov, R. e Ri-ermeier, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5472-5474.
Esquema I descreve a preparação de certos compostos da pre-sente invenção em que substituinte E é -C2-SaquiI-RE ou -CH=CH-C0-3aquil-Re·
ESQUEMA I
<formula>formula see original document page 166</formula>Um grupo alquenila RE-substituído pode ser instalado por meiode uma reação de acoplamento carbono-carbono catalisada por paládio. Emparticular, um composto de Fórmula 11 (em que E é cloro) pode ser acopladocom um composto de Fórmula 12 para produzir compostos de Fórmula (l)-7da presente invenção. Hidrogenação de um composto de Fórmula (l)-7 reali-za a conversão da funcionalidade de alquenila em seu derivado de alquilacorrespondente, como descrito nos compostos de Fórmula (l)-8.
Esquema J descreve a síntese de compostos da presente inven-ção em que o substituinte bi-radical A é um anel de Fórmula a-2.
ESQUEMA J
<formula>formula see original document page 167</formula>
Legendas da Figura:
Ródio a 5% sobre carbono
Atmosfera de hidrogênio
Composto B4 pode ser reduzido na presença de catalisador deródio sob uma atmosfera de hidrogênio para fornecer um composto de Fór-mula J1. Remoção de grupo de proteção P, seguida pelas reações descritasno Esquema B fornece mais compostos representativos dos compostos deFórmula (I).
Esquema K descreve a síntese de certos compostos da presenteinvenção.
ESQUEMA K
<formula>formula see original document page 167</formula>Legendas da Figura:
Catalisador de metal
Halogênio
Um composto de Fórmula K1 pode ser reagido com um compos-to de Fórmula K2 na presença de uma base adequada e um catalisador demetal para fornecer um composto de Fórmula K3.
Esquema L descreve a síntese de certos compostos da presenteinvenção.
ESQUEMA L
<formula>formula see original document page 167</formula>
Legenda da Figura:
Conversão de
O álcool de um composto de Fórmula L1 pode ser convertido emum grupo de partida de Fórmula L2.
<formula>formula see original document page 167</formula>
Legenda da Figura:
Deslocamento nucleofílico usando
Deslocamento nucleofílico do grupo de partida pela porção deheteroátomo de um heterociclo ou heteroarila de Fórmula R2oo, fornece umcomposto de Fórmula (l)-9.
Esquema M descreve a síntese de certos compostos da presen-te invencao.
ESQUEMA M
<formula>formula see original document page 169</formula>
Legenda da Figura:
Eliminação de
O álcool de um composto de Fórmula M1 pode ser eliminadopara fornecer o alceno de Fórmula M2.
<formula>formula see original document page 169</formula>
Legendas da Figura:
Acoplamento cruzado de paládio C-C
Paládio a 10% sobre carbono
Atmosfera de hidrogênio
Acoplamento de um composto de Fórmula M2 com R200-LG po-de ser realizado por metodologia de acoplamento C-C catalisado por metalde transição convencional para fornecer um composto de Fórmula (l)-10.
O composto de Fórmula (I)-IO pode ser reagido com paládio a10% sobre carbono sob uma atmosfera de hidrogênio para fornecer umcomposto de Fórmula (l)-11.
EXEMPLOS ESPECÍFICOS
Exemplo 1
4-[4-(2,6-difluoro-benzil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona Comp 16
<formula>formula see original document page 170</formula>
Legendas da Figura:
VeratrilaminaTolueno1-Boc-piperazina2,6-difluorobenzilbrometo
A. Um frasco de base redonda de 200 mL foi carregado com oComposto de anidrido ftàlico 1a (3,07 g, 0,019 mol) e tolueno seco (94 mL).Veratrilamina (2,8 mL, 0,019 mol) e TEA (3,6 mL, 0,026 mol) foram adiciona-dos à mistura. Uma armadilha Dean-Stark foi ligada ao frasco e a mistura foirefluxada durante 24 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambi-ente e diluída com DCM (200 mL) e lavada com 1,0 N de HCI (100 mL). Ascamadas orgânicas foram combinadas e secadas utilizando MgS04, filtradasatravés de Celite®, e concentradas em vácuo para fornecer 5,6 g (96%) deComposto 1 b como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,70 -7,86 (m, 1 H), 7,57 (ovdd, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,37 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 7,15 (d,J= 8,4 Hz, 1 H), 6,91 - 7,01 (m, 2 H), 6,81 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2 H),3,88 (s, 3 H), e 3,85 (s, 3 H); MS (ES+) 314 (M+1).Β. Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado com oComposto 1b (5,90 g, 0,019 mol), DCM (80 mL), e Et3N (3,6 mL, 0,026 mol).
A mistura foi resfriada utilizando um banho de gelo/água. Uma solução decloreto de trifluorometanossulfonila (2,2 mL, 0,021 mol) em DCM (20 mL) foiadicionada em gotas por meio de um funil de adição. A mistura foi em segui-da agitada durante 1 hora em um banho de gelo/água. A mistura foi em se-guida diluída com DCM (200 mL) e lavada com 1,0 N de solução de HCI(100 mL). A camada orgânica foi secada utilizando MgSO^ filtrada atravésde Celite®, e concentrada em vácuo para fornecer 8,20 g (97%) de Compos-to 1c como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,78 - 7,87 (m, 2H), 7,53 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 6,99 - 7,02 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),4,79 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), e 3,84 (s, 3 H); MS (ES+) 446 (M+1).
C. Um tubo selado de 10 mL foi carregado com o Composto 1c(0,50 g, 1,12 mmol), 1-Boc-piperazina (0,22 g, 1,18 mmol), tolueno (1,3 mL),e Et3N (0,2 mL, 1,43 mmol). O tubo foi selado sob argônio e aquecido para110 0C durante 18 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambien-te e purificada por meio de cromatografia de sílica gel flash (230 - 400 ma-lhas de silica gel 60, 80:20 de hexanos:EtOAc) para fornecer 0,33 g (61%)de Composto 1d como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, MeOH) δ 7,61- 7,67 (ovdd, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,28 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1 H), 6,86-6,93 (m, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H),3,61-3,65 (m, 4 H), 3,27-3,31 (m, 4 H), e 1,48 (s, 9 H); MS (ES+) 482 (M+1).
D. Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com oComposto 1d (0,33 g, 0,69 mmol) e DCM (3,0 mL). TFA (0,7 mL) foi adicio-nado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mis-tura foi concentrada em vácuo. O óleo cru (Composto 1e) foi dissolvido emTHF (3,4 mL). Brometo de 2,6-difluorobenzila (0,20 g, 0,97 mmol) e DIPEA(0,26 mL, 1,49 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida até o refluxodurante 24 horas e evaporada. O óleo cru foi purificado em uma HPLC Gil-son com uma coluna Kromasil de fase reversa (10u, 100À C18, comprimentode coluna 250x50 mm, gradiente 80:20 - 0:100 de H20:MeCN) para fornecer369,0 mg (87%) do composto título 16 como um sólido amarelo. 1H NMR(300 MHz, CDCI3) δ 7,62 (ovdd, J = 7,5 Hz, 1 Η), 7,46 - 7,54 (m, 2 Η), 7,13(d, J = 8,2 Hz, 1 Η), 7,07 (ovdd, J= 8,2 Hz, 1 Η), 6,93-6,96 (m, 3 Η), 6,80 (d,J= 6,2 Hz, 1 Η), 4,72 (s, 2 Η), 4,42 (s, 2 Η), 3,87 (s, 3 Η), 3,84 (s, 3 Η), 3,53-3,62 (m, 4 Η), e 3,27-3,47 (m, 4 H); MS (ES+) 508 (M+1); Análise calculadapara C28H27F2N3O4-1,4 CF3C02H-0,3 H2O: C, 55,00; H, 4,35; N, 6,25; F,17,51; H2O, 0,80. Encontrado: C, 54,83; H, 3,96; N, 6,09; F1 17,30; H2O,0,60.
Outros compostos da presente invenção podem ser praparadospor aqueles versados na técnica variando os materiais de partida, reagen-te(s) e condições utilizados. Utilizando o procedimento de Exemplo 1, os se-guintes compostos foram preparados:
<table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table>Exemplo 3
4-(1 -benzil-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-dionaComp19
<formula>formula see original document page 179</formula>
A. Um tubo de pressão de 20 mL foi carregado com o Composto1c (0,50 g, 1,12 mmol), boronato 3a (0,32 g, 1,08 mmol),Pd(dppf)2CI2CH2CI2 (0,08 g, 0,11 mmol), K2CO3 (0,47 g, 3,4 mmol), DMF(5,4 mL), e selado. A mistura foi aquecida para 100 0C durante 17 horas. Amistura foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de Celi-te®. O filtrado foi purificado por meio de cromatografia flash (230-400 malhasde sílica gel 60, 70:30 de hexanos:EtOAc ) para fornecer 0,53 g (98%) deComposto 3b como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,76 (d,J = 6,5 Hz, 1 H), 7,63 (ovdd, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 6,99 -7,01 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,85-5,99 (m, 1 H), 4,75 (s, 2 H),4,09-4,14 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,68-3,71 (m, 2 H), 2,54-2,62(m, 2 H), e 1,51 (s, 9 H); MS (ES+) 479 (M+1).
B. Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com oComposto 3b (0,53 g, 1,10 mmol) e DCM (4,4 mL). Uma porção de TFA (1,1mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo e em seguida dissolvida em THF(5,6 mL). Brometo de benzila (0,15 mL, 1,26 mmol), e K2CO3 (0,49 g, 3,54mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 24horas. O óleo cru foi purificado em uma HPLC Gilson com uma coluna Kro-masil de fase reversa (10D, 100Á C18, comprimento de coluna 250x50 mm,gradiente 80:20 - 0:100 de H20:MeCN) para fornecer 250,0 mg (48%) docomposto título 19 como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ7,77 - 7,88 (m, 2 H), 7,52 - 7,62 (m, 6 H), 7,00 (s, 1 H), 6,86-6,93 (m, 2 H),5,84-5,91 (m, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 3,89,3,94 (m, 2 H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3 H), 3,29-3,32 (m, 2 H), e 2,75-2,95 (m, 2 H); MS (ES+) 469(M+1); Análise calculada para C29H2SN2O4-1,4 CF3CO2H-0,4 H2O: C, 60,11;H, 4,79; N, 4,11; F, 12,56; H2O, 1,13. Encontrado: C, 59,97; H, 4,67; N, 4,33;F, 12,57; H2O, 0,98.
Exemplo 4
2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(1 S)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-dionaComp 14
<formula>formula see original document page 180</formula>
Legenda da Figura:
Tetrametilpiperidina
A. Um frasco de base redonda de 100 mL foi carregado com R-fenetilálcool (0,87 g, 7,12 mmol) e DCM (36,0 mL). A mistura foi resfriadautilizando um banho de gelo/água. Trietilamina (1,2 mL, 8,61 mmol) foi adi-cionada à mistura seguida por adição em gotas de cloreto de metanossulfo-nila (0,61 mL, 7,88 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora no banho degelo/água e em seguida lavada com 1N de HCI (50 mL). A camada orgânicafoi secada utilizando MgSO4, e filtrada através de Celite®. Composto 1e(3,52 g, 7,11 mmol) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,7 mL, 15,9 mmol) foramadicionados à solução de DCM crua. A mistura foi refluxada durante 24 ho-ras, resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O óleocru foi purificado por meio de cromatografia flash (230-400 malhas de sílicagel 60, gradiente 99:1- 95:5 de DCM:MeOH) para fornecer 2,4 g (70%) deComposto 14 como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,52(ovdd, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,26 - 7,37 (m, 6 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,95 -7,00 (m, 2 H), 6,77 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3H), 3,44 (q, J= 6,6 Hz, 1 H), 3,30-3,39 (m, 4 H), 2,73-2,75 (m, 2 H), 2,62-2,65 (m, 2 H), e 1,42 (d, J= 6,6 Hz, 3H); MS (ES+) 486 (M+1); (D)0-18,3 (c1,04, CHCI3, 23°C).
Outros compostos da presente invenção podem ser praparadospor aqueles versados na técnica variando os materiais de partida, reagen-te(s) e condições utilizados. Utilizando o procedimento de Exemplo 4, os se-guintes compostos foram preparados:
<table>table see original document page 181</column></row><table>
Exemplo 5
(3fí,5S)-4-(4-benzil-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona Comp 42
Composto 42 foi preparado pelos métodos descritos no Exemplo1 para a síntese de Composto 16, substituindo 2,6-dimetilpiperazina (26 mg)por 1-Boc-piperazina no Exemplo 1, Etapa C; é substituindo benzilbrometo(0,05 mL) por 2,6-difluorobenzilbrometo e K2CO3 (0,09 g) por DIEA no E-xemplol, Etapa D. Composto 42 foi isolado como um sólido amarelo. 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 - 7,87 (m, 7 H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1 H),6,91-6,94 (m, 2 H), 6,76 (d, J= 8,2 Hz1 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 3,85(s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,71-3,75 (m, 2 H), 3,43-3,52 (m, 4 H), e 1,71 (d, J =5,9 Hz, 6 H); MS (ES+) 500 (M+1); Análise calculada para C30H33N3O4eI ,67CF3CO2H-0,3 H2O: C, 57,58; H, 5,11; N, 6,04; F, 13,69; H2O, 0,78. Encon-trado: C, 57,24; H, 5,08; N, 6,27; F, 13,33; H2O, 0,45.
Outros compostos da presente invenção podem ser praparadospor aqueles versados na técnica variando os materiais de partida, reagen-te(s) e condições utilizados. Utilizando o procedimento de Exemplo 5, os se-guintes compostos foram preparados:
Comp Nome
37 4-(1fí,2/:?)-(2-benzilamino-cicloexilamino)-2-(3,4-dimetóxi-
benzil)-isoindol-1,3-dionaIsolado como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ7,38 - 7,43 (m, 1 H), 7,26 - 7,28 (m, 5 H), 6,94 - 7,01 (m, 3 H),6,79-6,82 (m, 1 H), 6,17-6,21 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 3,88 (s, 2H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,31-3,41 (m, 1 H), 2,48-2,55 (m,
1 H), 2,00-2,19 (m, 2 H), 1,64 - 1,76 (m, 2 H), e 1,18 -1,38 (m, 4
H): MS (ES+) 500 (M+1).48 4-(2-benzilamino-etilamino)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-
diona
isolado como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ7,42 - 7,59 (m, 7 H), 6,88 - 7,14 (m, 4 H), 4,70 (s, 2 H), 4,26 (s,
2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,71-3,75 (m, 2 H), e 3,30-3,36
(m, 2 H); MS (ES+) 446 (M+1).<table>table see original document page 183</column></row><table>
Exemplo 6
4-(8-benzil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona Comp 50
<formula>formula see original document page 183</formula>
A. Um frasco de base redonda de 300 mL foi carregado com oComposto 6a (1,0 g, 4,44 mmol) e THF (30 mL). A mistura foi resfriada para-78 0C utilizando um banho de gelo/acetona seco. Uma solução a 20% deLiN(SiMe3)2 em THF (5,OmL, 5,32 mmol) foi adicionada em gotas durante 15minutos. A mistura foi agitada a -78 0C durante 40 minutos. Uma solução dePhN(SO2CF3)2 (1,6 g, 4,48 mmol) em THF (33 mL) foi adicionada em gotaspor meio de funil de adição. A mistura foi agitada durante 18 horas com a-quecimento gradual para temperatura ambiente. A mistura foi concentradaem vácuo e purificada por meio de cromatografia flash (230-400 malhas desílica gel 60, 95:5 de hexanos:EtOAc ) para fornecer 1,0 g (63%) de Com-posto 6b como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,08 (d, J =5,3 Hz, 1 H), 4,31-4,45 (m, 2 H), 3,04-3,21 (m, 2 H), 1,97-2,24 (m, 4 H), e1,46 (s, 9 H).
B.Um frasco de base redonda de 200 mL foi carregado com oComposto 6b (1,4 g, 3,92 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,09 g, 0,12 mmol), K2CO3(1,15 g, 11,7 mmol), e dioxano (23,0 mL). Bis(pinacolato)dibóron (1,1 g, 4,33mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 80 0C durante 20 horas. Amistura foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografiaflash (230-400 malhas de sílica gel 60, DCM) para fornecer 1,0 g (76%) deComposto 6c como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,76 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 4,27-4,35 (m, 2 H), 2,80-2,90 (m, 1 H), 2,03-2,12 (m, 1 H),1,88 - 1,94 (m, 4 H), 1,44 (s, 9 H), e 1,26 (s, 12 H).
C. Um tubo selado de 20 mL foi carregado com o Composto 1c(0,10 g, 0,22 mmol), Comp 6c (0,8 g, 0,24 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,025 g, 0,03mmol), K2CO3 (0,13 g, 0,94 mmol), e DMF (1,2 mL). A mistura foi aquecidapara 100 0C durante 17 horas. A mistura foi resfriada para a temperaturaambiente e filtrada através de Celite®. O filtrado foi purificado por meio decromatografia flash (230-400 malhas de sílica gel 60, 99:1 de DCM:MeOH)para fornecer 80,0 mg (71%) de Composto 6d como um sólido amarelo. 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,92 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,73 - 7,81 (m, 2 H),6,71-6,84 (m, 3 H), 6,08 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 4,12-4,20 (m, 1H), 3,84 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,28-3,35 (m, 1 H), 2,30-2,38 (m, 2 H), 2,03-2,21 (m, 4 H), e 1,50 (s, 9 H).
D. Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com oComposto 6d (0,05 g, 0,099 mmol) e DCM (0,4 mL). Uma porção de TFA(0,1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer Composto6e cru. Composto 6e foi dissolvido em THF (0,5 mL). Brometo de benzila(0,15 mL, 1,26 mmol) e K2CO3 (0,05 g, 3,54 mmol) foram adicionados e amistura foi aquecida até o refluxo durante 24 horas. O óleo cru foi purificadoem uma HPLC Gilson com uma coluna Kromasil de fase reversa (10D, 100ÁC18, comprimento de coluna 250x50 mm, gradiente 80:20 - 0:100 deH20:MeCN) para fornecer 35,8 mg (73%) do composto título 50 como umsólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,48 - 7,86 (m, 8 H), 6,83 - 7,04(m, 3 H), 6,02-6,07 (m, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,72(s, 2 H), 3,30-3,32 (m, 2 H), 2,88-3,03 (m, 1 H), e 2,23-2,64 (m, 5 H); MS(ES+) 495 (M+1).
Exemplo 7
4-[2-(benzil-metil-amino)-etoxi]-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona
<formula>formula see original document page 185</formula>
Legendas da Figura:
2-(benzilmetilamino)etanol
Um frasco de base redonda de 40 mL foi carregado com o Com-posto 1b (254 mg, 0,812 mmol), 2-(benzilmetilamino)etanol (126 DL, 0,812mmol), PPh3 (231 mg, 0,881 mmol), e THF (4,0 mL). A mistura foi resfriadautilizando um banho de gelo/água e DEAD (138 DL, 0,877 mmol) foi adicio-nado em gotas por meio de funil de adição como uma solução em THF (3,0mL) durante 20 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 48 horas, concentrada em vácuo, e dissolvida em EtOAc (25 mL). Asolução foi lavada com 1 N de NaOH (2 X 50 mL) e salmoura (50 mL). Acamada orgânica foi secada utilizando Na2SO4, filtrada através de Celite®, econcentrada em vácuo. O óleo cru foi purificado em uma HPLC Gilson comuma coluna Kromasil de fase reversa (10G, 100Á C18, comprimento de co-Iuna 250x50 mm, gradiente 80:20 - 0:100 de H20:MeCN) para fornecer 52,3mg (14%) do Composto 53 como um óleo tipo vidro. 1H NMR (300 MHz,CDCI3) δ 7,61 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,38 - 7,46 (m, 6 H), 7,13 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,88-6,91 (m, 2 H), 6,71 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,65 (bs, 2 H),4,10-4,55 (m, 4 H), 3,76 (s, 6 H), 2,90 (s, 3 H); MS (ES+) 461 (M+1).
Exemplo 8
4-(2-benzilamino-etóxi)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona Comp 54
<formula>formula see original document page 186</formula>
A. Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com 2-benzilamino-etanol 8a (284 mg, 1,85 mmol), dioxano (4,0 mL), e 1 N de Na-OH (4,0 mL); e resfriado com um banho de gelo/água. Uma porção de dicar-bonato de di-terc-butila (500 mg, 2,29 mmol) foi adicionada à mistura, que foiagitada durante 18 horas em temperatura ambiente. O pH foi ajustado para 4com 1 N de HCI e extraído com DCM (3 X 50 mL). A camada orgânica foisecada utilizando Na2SO^ filtrada através de Celite®, e concentrada em vá-cuo para fornecer 330 mg (70%) do Composto 8b como um óleo tipo vidroclaro. 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,24 - 7,33 (m, 5 H), 4,48 (bs, 2 H), 3,56-3,74 (bs, 2 H), 3,29-3,44 (bs, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
B. Composto 8c foi preparado utilizando os métodos descritosno Exemplo 8 para a preparação do Composto 53, substituindo Composto8b (330 mg) por 2-(benzilmetilamino)etanol. Composto 8c foi isolado comoum óleo tipo vidro claro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,64 (t, J= 7,0 Hz, 1 H),7,01 - 7,33 (m, 9 H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,75 (s, 2 H),4,22-4,30 (m, 2 Η), 3,87 (s, 3 Η), 3,84 (s, 3 Η), 3,58-3,65 (m, 2 Η), 1,46 (s, 9Η).
C. Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com oComposto 8c (50 mg, Ot,09 mmol) e DCM (4,8 mL). Uma porção de TFA (1,2mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 30 minutos e concentradaem vácuo para fornecer 48,1 mg (98%) do Composto 54 como um óleo cla-ro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,56 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,19 - 7,43 (m, 6H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,86-6,87 (m, 2 H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H),4,63 (s, 2 H), 4,13-4,36 (bs, 4 H), 3,76 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 2,82-3,35 (bs, 2H); MS (ES+) 447 (M+1).
Exemplo 9
4-(8-benzil-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona Comp 7
<formula>formula see original document page 187</formula>
Legendas da Figura:
Ácido 1,3-dimetilbarbitúrico
Tolueno
Alilamina
A. Um frasco de base redonda de 300 mL foi carregado com oComposto 9a (7,1 g, 23,3 mmol) e THF (24 mL). A mistura foi resfriada para-78 0C utilizando um banho de gelo/acetona seco. Uma solução de THF a1,0M de LAH (100 mL, 100 mmol) foi adicionada em gotas por meio de funilde adição. A mistura foi agitada a -78 0C durante 1 hora. O banho de ge-lo/acetona seco foi removido e a mistura agitada em temperatura ambientedurante 4 horas. A mistura foi em seguida resfriada utilizando um banho degelo/água e a reação foi saciada por adição de água lentamente até todaevolução de hidrogênio cessar. A mistura foi diluída com DCM (500 mL) elavada com água (300 mL). A camada orgânica foi secada utilizando MgS04,filtrada através de Celite®, e concentrada em vácuo para fornecer 3,59 g(70%) do Composto 9b como um sólido branco. MS (ES+) 222 (M+1).
B. Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado com oComposto 9b (3,59 g, 23,3 mmol) e CHCI3 (160 mL). Uma porção de cloretode tionila (6,0 mL, 82,2 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida até orefluxo durante 18 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecerComposto 9c cru. Composto 9c foi dissolvido em MeCN (230 mL). Alilamina(1,2 mL, 16,0 mmol), Nal (6,1 g, 40,7 mmol), e NaHCO3 (13,5 g, 160,7 mmol)foram adicionados e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 5 horas. Amistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (400mL), e lavada com 1N de NaOH (300 mL). A camada orgânica foi secadautilizando MgSO4, filtrada através de Celite®, e concentrada em vácuo. Oóleo cru foi purificado por meio de cromatografia flash (230-400 malhas desílica gel 60, gradiente 98:2 - 95:5 de DCM:MeOH) para produzir 1,53 g(39%) do Composto 9d como um sólido branco. MS (ES+) 243 (M+1).
C. Um frasco de base redonda de 250 mL foi carregado com oComposto 9d (1,53 g, 6,32 mmol) e DCM (32 mL). Uma porção dePd2(dba)3 CHCI3 (0,65 g, 0,63 mmol), Ph3P (0,66 g, 2,51 mmol), e ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (1,48 g, 9,48 mmol) foi adicionada e a mistura refluxadadurante 3 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e extra-ída com 1N de HCI (200 mL). A camada aquosa foi basificada com 3N deNaOH e extraída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi secada utili-zando MgSO4, filtrada através de Celite®, e concentrada em vácuo para for-necer 1,22 g (96%) do Composto 9e como um sólido branco. 1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,23 - 7,40 (m, 5 H), 3,48 (s, 2 H), 2,99-3,06 (m, 3 H), 2,57-2,62 (m, 2 Η), 2,00-2,09 (m, 4 Η), e 1,72 - 1,77 (m, 2 Η): MS (ES+) 203(Μ+1).
D. Um tubo de pressão de 20 mL foi carregado com o Composto1c (0,20 g, 0,45 mmol), Composto 9e (0,1 g, 0,50 mmol), Et3N (0,15 mL,1,08 mmol), tolueno (0,45 mL), e selado. A mistura foi aquecida para 110 0Cdurante 72 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e puri-ficada por meio de cromatografia flash (230-400 malhas de sílica gel 60,DCM) para fornecer 179,4 mg (80%) do Composto 7 como um sólido amare-lo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,40 - 7,51 (m, 7 H), 6,98 - 7,06 (m, 3 H),6,77-6,80 (m, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,58-3,64 (m, 4H), 3,29 (bs, 2 H), 3,12-3,16 (m, 2 H), e 2,06-2,15 (m, 4 H); MS (ES+) 498(M+1).
Exemplo 10
2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[8-(1-fenil-etil)-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-isoindol-1,3-diona Comp 32
Composto 7 (50 mg, 0,10 mmol) foi hidrogenado (3,51 kg/em2 deH2) com 10% de Pd/C (5 mg) em EtOAc (1,0 mL) durante 5 horas. A misturafoi filtrada através de Celite®, e concentrada em vácuo. O óleo cru foi dissol-vido em THF (0,4 mL). Uma porção de 1-bromoetilbenzeno (0,03 mL, 0,22mmol) e K2CO3 (36 mg, 0,26 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecidapara 50 0C durante 4 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambi-ente, filtrada através de Celite®, e concentrada em vácuo. O óleo cru foi puri-ficado em uma HPLC Gilson com uma coluna Kromasil de fase reversa(10ü, 100Â C18, comprimento de coluna 250x50 mm, gradiente 90:10 -0:100 de H20:MeCN) para fornecer 19,7 mg (38%) do composto título 32como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,71 (ovdd, J = 7,6Hz, 1 H), 7,49 - 7,60 (m, 6 H), 7,30 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 6,94 - 7,00 (m, 1 H),6,86-6,91 (m, 2 H), 4,73 (s, 2 H), 4,00-4,11 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,80 (s, 3H), 3,43-3,60 (m, 4 H), 2,67-2,75 (m, 2 H), 2,43-2,51 (m, 2 H), 2,17-2,25 (m,2 H), e 1,82 (d, J =6,7 Hz, 3 Hy); MS (ES+) 512.
Exemplo 11
2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-(4-indan-1 -il-piperazin-1 -il)-isoindol-1,3-diona Comp<formula>formula see original document page 190</formula>
Legendas da Figura:
1 -Boc-piperazinatolueno
A. Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado com N-Boc-piperazina (4,25 g, 22,8 mmol), Composto 11a (1,04 g, 7,87 mmol), eMeOH (140 mL). Ácido acético (1,8 mL, 31,4 mmol) e NaCNBH4 (0,72 g,11,5 mmol) foram adicionados e a mistura refluxada durante 20 horas. Amistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com DCM (300mL), e lavada com H2O (100 mL). A camada orgânica foi secada utilizandoMgSO4, filtrada através de Celite®, e concentrada em vácuo para fornecer1,68 g (73%) do Composto 11b como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz,CDCI3) 6 7,76 - 7,88 (m, 1 H), 7,56 - 7,68 (m, 1 H), 7,37 - 7,47 (m, 1 H), 7,16- 7,26 (m, 1 H), 4,31-4,45 (m, 1 H), 3,41-3,52 (m, 4 H), 3,17-3,21 (m, 2 H),2,69-3,01 (m, 2 H), 2,39-2,57 (m, 2 H), 2,08-2,13 (m, 2 H), e 1,48 (s, 9 H);MS (ES+) 303 (M+1).
B. Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com oComposto 11b (1,68 g, 5,56 mmol) e DCM (24,0 mL). Na adição de TFA (6,0mL), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e con-centrada em vácuo para fornecer uma mistura crua do Composto 11c. Umtubo de pressão de 20 mL foi carregado com o Composto 1c (0,10 g, 0,22mmol), Composto 11c cru (78 mg, 0,25 mmol), Et3N (0,08 mL, 0,57 mmol), etolueno (0,22 mL), e selado. Após a mistura ser aquecida para 110 0C duran-te 20 horas, ela foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada emvácuo. O óleo cru foi purificado em uma HPLC Gilson com uma coluna Kro-masil de fase reversa (10D, 100Á C18, comprimento de coluna 250x50 mm,gradiente 90:10-0:100 de H20:MeCN) para fornecer 17,9 mg (15%) do com-posto título 20 como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,62(ovdd, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,20 - 7,43 (m, 6 H), 6,85-6,99 (m, 3 H), 4,70 (s, 2H), 4,38-4,40 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,29-3,37 (m, 4 H), 2,64-2,94 (m, 6 H), e 2,15-2,24 (m, 2 H); MS (ES+) 498 (M+1).
Exemplo 12
4-(8-benzil-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2-piridin-2-ilmetil-isoindol-1,3-diona Comp 59
Composto 59 foi preparado pelos métodos descritos no Exemplo1 para a síntese de Composto 16, substituindo 2-(aminometil)piridina (0,07mL) por veratrilamina no Exemplo 1, Etapa A, e substituindo Composto 9e(120,0 mg) por N-Boc-piperazina no Exemplo 1, Etapa C. Composto 59 foiisolado como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,76 (d, J =4,7 Hz, 1 H), 8,05 (ovdd, J= 6,6 Hz, 1 H), 7,28 - 7,65 (m, 9 H), 7,15 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,21 (s, 2 H), 3,88-4,04 (m, 2 H), 3,64-3,74 (m, 4H), 2,62-2,65 (m, 2 H), e 2,25-2,29 (m, 2 Hy); MS (ES+) 439 (M+1); Análisecalculada para C27H26N4O2^1I CF3C02H«0,4 H2O: C, 54,69; H, 4,25; N,8,18; F, 17,47; H2O, 1,05. Encontrado: C, 54,47; H, 4,31; N, 8,09; F, 17,27;H2O, 0,85.
Outros compostos da presente invenção podem ser praparadospor aqueles versados na técnica variando os materiais de partida, reagen-te(s) e condições utilizados. Utilizando o procedimento do Exemplo 12, osseguintes compostos foram preparados:<table>table see original document page 192</column></row><table>Exemplo 13
2-(4-etóxi-3-metóxi-benzil)-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-dionaComp18
<formula>formula see original document page 193</formula>
Legendas da Figura:
Acetona1-Boc-piperazina2,2,6,6-tetrametilpiperazina
A. Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado com clo-ridrato de 4-hidróxi-3-metoxibenzilamina (Composto 13a, 5,0 g, 26,4 mmol),Et3N (12,0 mL, 86,1 mmol), e DCM (130 mL). A mistura foi resfriada utilizan-do um banho de gelo/água. Dicarbonato de di-ferc-butila (5,8 g, 26,6 mmol)foi adicionado em três porções. A mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante 5 horas, diluída com DCM (300 mL), e lavada com 1N de HGI(100 mL). A camada orgânica foi secada utilizando MgSO4, filtrada atravésde Celite®, e concentrada em vácuo para fornecer 6,5 g (97%) do Composto13b como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,75-6,87 (m, 3 H),4,78 (bs, 1 H), 4,22 (d, J= 5,8 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), e 1,46 (s, 9 H).
B. Um tubo de pressão de 20 mL foi carregado com 13b (0,2 g,0,79 mmol), iodoetano (0,12 mL, 1,5 mmol), K2CO3 (0,2 g, 1,45 mmol), ace-tona (1,4 mL), e selado. A mistura foi aquecida para 60 0C durante 4 dias,resfriada para temperatura ambiente, diluída com DCM (50 mL), e lavadacom H2O (20 mL). A camada orgânica foi secada utilizando MgS04, filtradaatravés de Celite®, e concentrada em vácuo para fornecer 0,22 g (98%) doComposto 13c como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,79-6,82 (m, 3 H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3H), e 1,42 -1,47 (m, 12 H).
C. Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com oComposto 13c (0,22 g, 0,79 mmol) e DCM (3,2 mL). TFA (0,8 mL) foi adicio-nado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mis-tura foi concentrada em vácuo para fornecer 0,23 g (99%) do Composto 13dcomo um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,86-6,90 (m, 3 H),4,05-4,15 (m, 4 H), 3,83 (s, 3 H), e 1,44 (t, J= 7,0 Hz, 3 H).
D. Um frasco de base redonda de 100 mL foi carregado com S-fenetilálcool (Composto 13e, 5,0 mL, 41,3 mmol) e DCM (210 mL). A misturafoi resfriada utilizando um banho de gelo/água. Trietilamina (7,0 mL, 50,2mmol) foi adicionada à mistura seguida por adição em gotas de cloreto demetanossulfonila (3,6 mL, 46,5 mmol). A mistura foi agitada durante 4 horasno banho de gelo/água e em seguida lavada com 1N de HCI (50 mL). A ca-mada orgânica foi secada com MgSO4 e filtrada através de Celite® para for-necer Composto 13f. Uma porção de 1-Boc-piperazina (7,70 g, 41,3 mmol) e2,2,6,6-tetrametilpiperidina (15,4 mL, 90,7 mmol) foi adicionada à solução deDCM crua do Composto 13f. A mistura foi refluxada durante 24 horas, resfri-ada para temperatura ambiente, e concentrada em vácuo. O óleo cru foi pu-rificado por meio de cromatografia flash (230-400 malhas de sílica gel 60,gradiente 100:0- 90:10 de DCM:MeOH) para fornecer 8,92 g (74%) do Com-posto 13g como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,29 - 7,32(m, 5 H), 3,34-3,41 (m, 5 H), 2,29-2,44 (m, 4 H), 1,43 (s, 9 H), e 1,36 (d, J =6,7 Hz, 3 H).
E. Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com oComposto 13g (8,92 g, 30,8 mmol) e DCM (120 mL). Uma porção de TFA(30 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo. O óleo cru foi dissolvidoem DCM (400 mL) e lavado com 1N de NaOH (200 mL). A camada orgânicafoi secada utilizando MgSO4, filtrada através de Celite®, e concentrada emvácuo para fornecer Composto 13h como um sólido branco. 1H NMR (300MHz1 CDCI3) δ 7,36 - 7,40 (m, 5 H), 4,98 (q, J= 6,8 Hz, 1 H), 3,45-3,48 (m, 4H), 3,24-3,33 (m, 2 H), 3,09-3,13 (m, 2 H), e 1,64 (d, J= 6,7 Hz, 3 H).F. Composto 18 foi preparado pelos métodos descritos no E-
xemplo 1 para a síntese de Composto 1, substituindo Composto 13d (233mg) por veratrilamina no Exemplo 1, Etapa A, e substituindo Composto 13h(200 mg) por N-Boc-piperazina no Exemplo 1, Etapa C. Composto 18 foi iso-lado como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,50 - 7,59 (m, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 6 H), 7,22 - 7,27 (m, 1 H), 6,90-6,98 (m, 2 H), 6,76-6,81(m, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,01-4,10 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,28-3,57 (m, 5 H),2,71-2,75 (m, 2 H), 2,58-2,65 (m, 2 H), e 1,38 - 1,46 (m, 6 Hj; MS (ES+) 500.
Outros compostos da presente invenção podem ser praparadospor aqueles versados na técnica variando os materiais de partida, reagen-te(s) e condições utilizados. Utilizando o procedimento do Exemplo 13, osseguintes compostos foram preparados:Comp Nome
21 2-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-4-[4-(1 F?)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-dionaIsolado como um sólido amarelo, 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
7.49 - 7,59 (m, 1 H), 7,25 - 7,38 (m, 6 H), 7,08 - 7,15 (m, 1 H),6,96 - 7,00 (m, 2 H), 6,76-6,82 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,05-4,13
(m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,63-3,67 (m, 1 H), 3,30-3,59 (m, 4 H),2,71 -2,77 (m, 2 H), 2,58-2,65 (m, 2 H), e 1,36 - 1,48 (m, 6 H)]
MS (ES+) 500 (M+1).41 2-(3-metóxi-4-propóxi-benzil)-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -
il]-isoindol-1,3-dionaIsolado como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ
7.50 - 7,59 (m, 1 H), 7,26 - 7,38 (m, 6 H), 7,08 - 7,15 (m, 1 H),6,94-6,98 (m, 2 H), 6,76-6,82 (m, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 3,84-3,96(m, 5 H), 3,32-3,59 (m, 5 H), 2,71-2,76 (m, 2 H), 2,60-2,65 (m, 2H), 1,79 -1,87 (m, 2 H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), e 0,98 -1,03
(m, 3 Hy); MS (ES+) 514 (M+1).
Exemplo 14
2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona Comp 2
Composto 2 foi preparado pelos métodos descritos no Exemplo1 para a síntese de Composto 1, substituindo cloridrato de 1 -(3,4-dimetoxifenil)-etilamina (175,0 mg) por veratrilamina no Exemplo 1, Etapa A,e substituindo Composto 13h (200,0 mg) por N-Boc-piperazina no Exemplo1, Etapa C. Composto 2 foi isolado como um sólido amarelo. 1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,51 - 7,55 (m, 1 H), 7,24 - 7,36 (m, 6 H), 7,06 - 7,14 (m, 3 H),6,77-6,87 (m, 1 H), 5,41-5,49 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,31-3,59(m, 5 H), 2,73-2,76 (m, 2 H), 2,60-2,64 (m, 2 H), 1,86 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), e1,41 (d, J = 6,6 Hz1 3 Hj; MS (ES+) 500 (M+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser praparadospor aqueles versados na técnica variando os materiais de partida, reagen-te(s) e condições utilizados. Utilizando o procedimento do Exemplo 14, osseguintes compostos foram preparados:
<table>table see original document page 196</column></row><table>
Exemplo 15
4-cloro-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-7-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona Comp 10Composto 10 foi preparado pelos métodos descritos no Exemplo1 para a síntese de Composto 1, substituindo anidrido de 3,6-dicloroftálico(3,30 g) por anidrido de 3-hidroxiftálico no Exemplo 1, Etapa A, e substituin-do Composto 13h (4,30 g) por N-Boc-piperazina no Exemplo 1, Etapa C.
Composto 10 foi isolado como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz1 CD-Cl3) δ 7,43 (d, J = 8,8, 1 H), 7,24 - 7,36 (m, 5 H), 6,98 - 7,06 (m, 3 H), 6,78 (d,J= 8,6 Hz, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,44 (q, J = 6,7 Hz,1 H), 3,28-3,33 (m, 4 H), 2,69-2,77 (m, 2 H), 2,58-2,65 (m, 2 H), e 1,41 (d, J= 6,6 Hz, 3 Hj; MS (ES+) 521 (M+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser praparadospor aqueles versados na técnica variando os materiais de partida, reagen-te(s) e condições utilizados. Utilizando o procedimento do Exemplo 15, osseguintes compostos foram preparados:
<table>table see original document page 197</column></row><table>
Exemplo 16
2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-(2-metanossulfonil-vinil)-7-[4-(1 fl)-(l-fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona Comp 62
Um tubo selado de 10 ml_ foi carregado com o Composto 10(100,0 mg, 0,19 mmol), acetato de sódio (22,0 mg, 0,27 mmol), bis(tri-í-butilfosfina)paládio (0) (13,0 mg, 0,03 mmol), metil vinilsulfona (0,02 ml, 0,23mmol), e dimetilacetamida (1,0 mL). O tubo foi carregado com argônio e se-lado. A mistura foi aquecida a 150 0C durante 24 horas. A mistura foi resfria-da para a temperatura ambiente e purificada por meio de cromatografia flash(230-400 malhas de sílica gel 60, gradiente 90:10 - 50:50 de hexanos: ace-tato de etila) para fornecer 21,7 mg (19%) do Composto 62 como um sólidoamarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,44 (d, J = 15,6, 1 H), 7,48 - 7,53 (m,5H), 7,01 - 7,08 (m, 3 H), 6,70-6,90 (m, 3 H), 4,64 (s, 2 H), 4,42 (q, J= 6,9<formula>formula see original document page 198</formula>
Legendas da Figura:
Ródio a 5% sobre carbono3,30 kg/cm2 de H2
A. 4-(1 -Benzil-piperidin-4-il)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona. Um frasco de hidrogenação Parr foi carregado com Composto 3b(130 mg, 0,27 mmol), ródio a 5% sobre carbono (100 mg), etanol (12 mL), eacetato de etila (8 mL). O vaso foi colocado sob 3,30 kg/cm2 de hidrogênio eagitado durante 16 horas. A mistura foi em seguida filtrada através de Celi-te®, e concentrada em vácuo para fornecer Composto 76. 1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,64 - 7,76 (m, 3 H), 7,45 - 7,49 (m, 5 H), 6,95 - 7,00 (m, 2 H),6,78-6,82 (m, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H),3,67-3,71 (m, 1 H), 2,82-3,20 (m, 3 H), 2,28-2,40 (m, 2 H), e 1,91-2,11 (m, 2H); MS (ES+) 471 (M+1).Exemplo 18
2-[(S)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona Comp 3
<formula>formula see original document page 198</formula>
Legendas da Figura:
(S)-a,a-difenil-2-pirrolidinametanolsulfeto de borano-dimetilaoctanoltolueno
CH3SO2Cl,
D --*·
\ Et3NpCH2CI2
18b
18cΑ. Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com solu-ção de sulfeto de borano-dimetila em tolueno (0,4 mL, 0,8 mmol) e tolueno(6,0 mL). Octanol (0,32 mL, 2,01 mmol) foi adicionado em gotas à mistura. Amistura foi agitada a 34 0C durante 1 hora. (S)-DD-difenil-2-pirrolidinametanol (0,14 g, 0,55 mmol) foi dissolvido em tolueno (6,0 mL) eadicionado à mistura seguida por agitação durante 1 hora a 34 0C. Soluçãode sulfeto de borano-dimetila em tolueno (2,8 mL, 1,40 mmol) foi adicionadaseguida por adição em gotas de uma solução de 3,4-dimetoxiacetofenona(Composto 18a, 1,0 g, 5,55 mmol) em tolueno (6,0 mL) durante 1 hora pormeio de funil de adição. A mistura foi resfriada para a temperatura ambientee saciada com 1N de HCI (20 mL). A mistura foi transferida para um funilseparador e extraída com acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foilavada com bicarbonato de sódio (50 mL) e cloreto de sódio (50 mL). A ca-mada orgânica foi secada utilizando MgS04, filtrada através de Celite®, econcentrada em vácuo para fornecer 820 mg do Composto 18b como umsólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,82 - 6,95 (m, 3 H), 4,86 (q, J =3,3 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 1,83 (s, 1 H), e 1,49 (d, J = 6,4 Hz1 3H).
B. Um frasco de base redonda de 100 mL foi carregado com oComposto 18b (0,40 g, 2,20 mmol) e diclorometano (11,0 mL). A mistura foiresfriada utilizando um banho de gelo/água. Trietilamina (0,37 mL, 2,65mmol) foi adicionada à mistura seguida por adição em gotas de cloreto demetanossulfonila (0,19 mL, 2,45 mmol). A mistura foi agitada durante 4 horasno banho de gelo/água e em seguida lavada com ΊΝ de HCI (5 mL). A ca-mada orgânica foi secada com MgSO4 e filtrada através de Celite® para for-necer Composto 18c.
<formula>formula see original document page 199</formula>
Legendas da Figura:
2,2,6,6-tetrametilpiperidinadialilaminaácido 1,3-dimetilbarbitúrico
C. Dialilamina (0,27 mL, 2,19 mmol) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina(0,82 mL, 4,83 mmol) foram adicionados à solução de diclorometano crua doComposto 18c. A mistura foi refluxada durante 24 horas, resfriada para tem-peratura ambiente, e concentrada em vácuo. O óleo cru foi purificado pormeio de cromatografia flash (230 - 400 malhas de sílica gel 60, gradiente100:0 - 98:2 de CH2CI2:MeOH) para fornecer 0,4 g do Composto 18d comoum sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,78-6,87 (m, 3 H), 5,78-5,91(m, 2 H), 5,09-5,20 (m, 4 H), 4,18 (q, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,90 (m, 3 H), 3,86 (m,3 H), 3,00-3,17 (m, 4 H), e 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
D. Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com oComposto 18d (0,40 g, 1,53 mmol) e diclorometano (8,0 mL).Pd2(dba)3-CHCI3 (0,16 g, 0,15 mmol), trifenilfosfina (0,16 g, 6,1 mmol), e áci-do 1,3-dimetilbarbitúrico (0,79 g, 5,06 mmol) foram adicionados e a misturafoi aquecida até o refluxo durante 3 horas. A mistura foi resfriada para atemperatura ambiente, transferida para um funil separador, e extraída com1N de HCI (50 mL). A camada aquosa foi basificada com 3N de NaOH e ex-traída com acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi secada comMgSO4 e filtrada através de Celite® para fornecer Composto 18e como umsólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,74-6,85 (m, 3 H), 3,96-4,08 (m,1 H), 3,83 (m, 3 H), 3,80 (m, 3 H), 1,87 - 1,97 (bs, 2 H), e 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
E. Composto 3 foi preparado pelos métodos descritos no Exem-plo 13 para a síntese de Composto 18, substituindo Composto 18e (0,14 g)por Composto 13d. Composto 3 foi isolado como um sólido amarelo. [D]d+13,8° (c= 1,18, MeOH; 23°C); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,35 - 7,54 (m,7 H), 6,93 - 7,07 (m, 3 H), 6,73 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 5,36 (q, J= 7,2 Hz, 1 H),4,21 (q, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,36-3,64 (m, 6 H),3,79-3,16 (m, 2 H), 1,83 (d, J= 7,0 Hz, 3 H), e 1,79 (d, J= 7,4 Hz, 3 Hj; MS(ES+) 500 (M+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser praparadospor aqueles versados na técnica variando os materiais de partida, reagen-te(s) e condições utilizados. Utilizando o procedimento do Exemplo 18, osseguintes compostos foram preparados:
<table>table see original document page 201</column></row><table>
Exemplo 19
2-(4-hidróxi-3-metóxi-benzil)-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona Comp 15
<formula>formula see original document page 201</formula>
A. Um frasco de base redonda de 100 mL foi carregado comComposto 13b (0,5 g, 2,0 mmol) e diclorometano (16 mL). Dimetilaminopiri-dina (10 mg, 0,08 mmol), trietilamina (0,7 mL, 5,0 mmol), e cloreto de terc-butildimetilsilila (0,47 g, 3,1 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi transferida paraum funil separador e extraída com diclorometano (100 mL). A camada orgâ-nica foi lavada com 1N de HCI (50 mL). A camada orgânica foi secada utili-zando MgSO4, filtrada através de Celite®, e concentrada em vácuo para for-necer Composto 19a como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ6,56-6,70 (m, 3 H), 4,08-4,10 (s, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 1,32 (s, 9 H), 0,85 (s, 9H), e 0,01 (m, 6 H).
B. Composto 19a foi dissolvido em diclorometano (8,0 mL) e áci-do trifluoroacético (2,0 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 1 hora e concentrada em vácuo para fornecer Com-posto 19b como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,65-6,78(m, 3 H), 3,88-4,06 (s, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 0,84 (s, 9 H), e 0,01 (m, 6 H).
<formula>formula see original document page 202</formula>
C. Um tubo selado de 50 ml_ foi carregado com o Composto 19b(0,75 g, 2,81 mmol), Composto 1a (0,32 g, 1,95 mmol), e tolueno (10,0 mL).Trietilamina (0,7 mL, 5,02 mmol) e peneiras moleculares de 4Â (0,64 g) fo-ram adicionadas e o tubo foi inundado com argônio e selado. A mistura foiaquecida para 125 0C durante 22 horas. A mistura foi resfriada para a tem-peratura ambiente, diluída com diclorometano (100 mL), e transferida paraum funil separador. A camada orgânica foi lavada com 1N de HCI (40 mL),secada utilizando MgS04, filtrada através de Celite®, e concentrada em vá-cuo para fornecer Composto 19c como um óleo cru. Um frasco de base re-donda de 50 mL foi carregado com Composto 19c cru (0,88 g, 2,13 mmol),diclorometano (10 mL), e trietilamina (0,33 mL, 2,37 mmol). A mistura foi res-friada utilizando um banho de gelo/água. Cloreto de trifluorometanossulfonila(0,25 mL, 2,35 mmol) adicionado em gotas. A mistura foi em seguida agitadadurante 1 hora em um banho de gelo/água. A mistura foi em seguida diluídacom diclorometano (100 mL) e lavada com solução de 1,0 N de HCI (100mL) . A camada orgânica foi secada utilizando MgSO4, filtrada através deCelite®, e concentrada em vácuo para fornecer Composto 19d como um só-lido amarelo cru.
<formula>formula see original document page 202</formula>Legendas da Figura:
Fluoreto de tetrabutil amônioTolueno
D. Um tubo selado de 10 mL foi carregado com Composto 19dcru (1,1 g, 2,02 mmol), Composto 13h (0,40 g, 2,11 mmol), tolueno (2,0 mL),e trietilamina (0,65 mL, 4,66 mmol). O tubo foi selado sob argônio e aquecidopara 110 0C durante 22 horas. A mistura foi resfriada para a temperaturaambiente. A mistura crua foi concentrada em vácuo e dissolvida em tetrai-drofurano (10 mL). Fluoreto de tetrabutilamônio (4,6 mL) foi adicionado e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foiconcentrada em vácuo para fornecer um óleo cru que foi purificado em umaHPLC Gilson com uma coluna Kromasil de fase reversa (10D, 100Á C18,comprimento de coluna 250x50 mm, gradiente 90:10- 0:100 de H20:MeCN)para fornecer 122,0 mg do composto título 15 como um sólido amarelo. 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 - 7,57 (m, 1 H), 7,44 - 7,49 (m, 6 H), 7,04 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 6,75-6,93 (m, 3 H), 4,65 (d, 2 H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 1 H),3,82 (s, 3 H), 368 - 3,75 (m, 2 H), 3,52 -3,68 (m, 2 H), 3,01 - 3,08 (m, 4 H), e1,84 (d, J= 6,8 Hz, 3 H); MS (ES+) 472 (M+1).
Exemplo 20
terc-butil éster de ácido (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1fí)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 203</formula>
Legendas da Figura:
Cloridrato de Ν,Ο-dimetilhidróxilamina
Reagente Bop
A. Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado comComposto 20a (4,2 g, 20,6 mmol) e dimetilformamida (207 mL). A mistura foiresfriada utilizando um banho de gelo/água. Trietilamina (8,8 mL, 63,1 mmol)foi adicionada à mistura seguida por hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio (10,0 g, 22,6 mmol). Cloridrato de N, O-dimetilhidroxilamina (3,1 g, 31,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi diluída com diclo-rometano (500 mL) e transferida para um funil separador. A camada orgâni-ca foi lavada com 1N de HCI (300 mL) e água (2 X 300 mL). A camada orgâ-nica foi secada utilizando MgSO4, filtrada através de Celite®, concentrada emvácuo, e purificada por meio dé cromatografia flash (230-400 malhas de síli-ca gel 60, gradiente 100:0 - 90:10 de DCM:MeOH) para fornecer 5,08 g doComposto 20b como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,65 (s,3 H), 3,22 - 3,21 (m, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 2,45 - 2,54 (m, 2 H), 1,80 - 1,89 (m,2H), e 1,42(s, 9 H).
<formula>formula see original document page 204</formula>
Legendas da Figura:
Brometo de 3,4-dimetoxifenil magnésio
B. Um frasco de base redonda de 1-L foi carregado com o Com-posto 20b (5,08 g, 20,7 mmol) e tetraidrofurano (415 mL). A mistura foi res-friada utilizando um banho de gelo/água. Uma solução de brometo de 3,4-Dimetoxifenil magnésio em tetraidrofurano (207 mL, 104 mmol) foi adiciona-da em gotas por meio de funil de adição durante 30 minutos. A mistura foideixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 20 horas.
Água (150 mL) foi adicionada à mistura e concentrada em vácuo. A misturafoi extraída com diclorometano (600 mL) e lavada com água (2 X 300 mL). Acamada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada através de Celite®, concen-trada em vácuo, e purificada por meio de cromatografia flash (230-400 ma-lhas de sílica gel 60, gradiente 90:10 - 50:50 de Hexanos: Acetato de Etila)para fornecer 4,0 g do Composto 20c como um sólido branco. 1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,57 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,88 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 3,27 - 3,34 (m, 2 H), 2,97 - 3,02 (m, 2 H), 1,92-1,99 (m, 2 H), e 1,42 (s, 9 H).<formula>formula see original document page 205</formula>
C. Um frasco de base redonda de 300 mL foi carregado com oComposto 20c (4,0 g, 12,4 mmol), acetato de amônio (9,5 g, 123,2 mmol), emetanol (42,0 mL). Cianoborohidreto de sódio (0,55 g, 8,8 mmol) foi adicio-nado e a mistura foi aquecida para 40 0C durante 22 horas. A mistura foi res-
5 friada para a temperatura ambiente e 1N de NaOH (200 mL) foi adicionado.A mistura foi transferida para um funil separador e extraída com diclorome-tano (3 X 200 mL). A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada atra-vés de Celite®, concentrada em vácuo, e purificada por meio de cromatogra-fia flash (230-400 malhas de sílica gel 60, gradiente 100:0 - 90:10 deCH2C^metanoI) para fornecer 2,0 g do Composto 20d como um sólidobranco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,83 - 6,87 (m, 3 H), 4,53 - 4,60 (m, 1H), 3,90 (S, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,10 - 3,15 (m, 2 H), 1,63 - 1,71 (m, 5 H), e1,43 (s, 9 H).
D. Composto 65 foi preparado pelos métodos descritos no E-xemplo 13 para a síntese de Composto 18, substituindo Composto 20d (0,65g) por Composto 13d. Composto 65 foi isolado como um sólido amarelo. 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,49 - 7,54 (m, 2 H), 7,30 - 7,41 (m, 6 H), 7,07 -7,10 (m, 2 H), 6,76 - 6,80 (m, 1 H), 5,17 - 5,23 (m, 1 H), 4,47 - 4,52 (m, 1 H),3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,40 - 3,57 (m, 2 H), 3,41 - 3,47 (m, 4 H), 3,14 -20 3,19 (m, 2 H), 2,52 - 2,88 (m, 6 H), 2,21 - 2,30 (m, 2 H), 1,74 (d, J= 7,0 Hz, 3H), e 1,41 (s, 9 HJ; MS (ES+) 643 (M+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser praparadospor aqueles versados na técnica variando os materiais de partida, reagen-te(s) e condições utilizados. Utilizando o procedimento do Exemplo 20, osseguintes compostos foram preparados:<table>table see original document page 206</column></row><table>
Exemplo 21
2-[4-amino-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona
Comp 66Um frasco de base redonda de 10 mL foi carregado com Com-posto 65 (0,15 g, 2,0 mmol) e diclorometano (2,0 mL). Ácido trifluoroacético(0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 3 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer Composto66 (113 mg) como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,63 -7,69 (m, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 5 H), 7,40 - 7,42 (m, 1 H), 7,26 - 7,29 (m, 1 H),7,13 - 7,18 (m, 1 H), 7,02 - 7,06 (m, 1 H), 6,88 - 6,92 (m, 1 H), 5,25 (q, J =7,0 Hz, 1 H), 4,47 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,47 - 3,60(m, 3 H), 3,32 - 3,36 (m, 4 H), 2,96 - 3,07 (m, 3 H), 2,54 - 2,67 (m, 1 H), 2,32- 2,42 (m, 1 H), 1,80 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), e 1,64 - 1,69 (s, 2 Hj; MS (ES+) 543(M+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser praparadospor aqueles versados na técnica variando os materiais de partida, reagen-te(s) e condições utilizados. Utilizando o procedimento do Exemplo 21, osseguintes compostos foram preparados:
<formula>formula see original document page 207</formula>
Exemplo 22
(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido tiofeno-2-sulfônico
Comp 68
Um frasco de base redonda de 10 mL foi carregado com Com-posto 66 (20,0 mg, 0,04 mmol), carbonato de potássio (8,0 mg, 0,06 mmol),e diclorometano (0,5 mL). Cloreto de tiofeno-2-sulfonila (8,0 mg, 0,04 mmol)foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4horas. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por meio de croma-tografia flash (230 - 400 malhas de sílica gel 60, gradiente 100:0 - 95:5 deCH2CI2:metanol) para fornecer 9,8 mg do Composto 68 como um sólido a-marelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,71 - 7,74 (m, 1 H), 7,51 - 7,61 (m, 3H), 7,29 - 7,38 (m, 6 H), 7,02 - 7,18 (m, 3 Hjl 6,73 - 6,80 (m, 1 H), 5,10 - 5,17(m, 1 H), 4,50 - 4,57 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,31 - 3,39 (m, 4H), 3,06 - 3,11 (m, 4 H), 2,65 - 2,74 (m, 2 H), 2,45 - 2,55 (m, 1 H), 2,20 - 2,31(m, 1 H), 1,58 - 1,63 (m, 2 H), e 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); MS (ES+) 689(M+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser praparadospor aqueles versados na técnica variando os materiais de partida, reagen-te(s) e condições utilizados. Utilizando o procedimento do Exemplo 22, os
seguintes compostos foram preparados:Comp Nome
67~ N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-metanossulfonamida
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,58 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 -7,51 (m, 7 H), 7,02 - 7,12 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,16
- 5,21 (m, 1 H), 4,29 - 4,36 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H),3,42 - 3,73 (m, 6 H), 3,06 - 3,26 (m, 4 H), 2,93 (s, 3 H), 2,52 -2,59 (m, 1 H), 2,28 - 2,38 (m, 1 H), e 1,59 -1,89 (m, 5 H); MS
(ES+) 621,9 (M+1).
71 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-
piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 - 7,61 (m, 1 H), 7,29 - 7,48 (m,
7 H), 6,74-7,16 (m, 5 H), 5,10 - 5,27 (m, 1 H), 4,62 - 4,73 (m, 1H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,40 - 3,78 (m, 6 H), 2,70 - 3,25(m, 4 H), 2,51 - 2,58 (m, 1 H), 2,23 - 2,47 (m, 1 H), e 1,53 - 1,94(m, 5 H); MS (ES+) 723,7 (M+1).Comp Nome
74 (2-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-etil)-amida de ácido tiofeno-
2-sulfónico
1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,49 - 7,63 (m, 9 H), 7,11 - 7,13 (m,1 H), 7,02 - 7,05 (m, 1 H), 6,92 - 6,97 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 5,32 - 5,37 (m, 1 H), 4,97 - 5,05 (m, 1 H), 4,36 - 4,39(m, 1 H), 4,10 - 4,24 (m, 1 H), 3,60 - 3,92 (m, 8 H), 3,34 - 3,51(m, 4 H), 2,93 - 3,06 (m, 2 H), e 1,86 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); MS
(ES+) 661,8 (M+1).
75 (3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /=?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-amida de ácido tio-
feno-2-sulfônico
1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,48 - 7,61 (m, 8 H), 7,41 (d, J = 8,4Hz1 1 H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz1 1 H), 6,98 - 7,05 (m, 3 H), 6,77 (d, J= 8,5 Hz1 1 H), 5,31 - 5,39 (m, 1 H), 4,74 - 4,82 (m, 1 H), 4,36 -
4.42 (m, 1 H), 3,63 - 3,91 (m, 8 H), 3,39 - 3,57 (m, 3 H), 2,95 -3,18 (m, 4 H), 2,63-2,81 (m, 1 H), 2,37 - 2,72 (m, 1 H),e1,86
(d, J =6,9 Hz, 3 H); MS (ES+) 675,8 (M+1).
88 metil éster de ácido 5-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-
(1 fí)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metóxi-tiofeno-3-carboxílico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,16 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,2 Hz, J= 7,4 Hz, 1 H), 7,23 - 7,39 (m, 6 H), 7,01 - 7,14 (m, 3 H), 6,77 (d,J = 8,2 Hz, 1 H), 5,07 - 5,19 (m, 1 H), 4,81 - 4,90 (m, 1 H), 4,01(s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,40 - 3,51 (m,1 H), 3,23 - 3,38 (m, 4 H), 2,98 - 3,05 (m, 2 H), 2,41 - 2,80 (m, 4H), 2,19 - 2,33 (m, 1 H), e 1,40 -1,59 (m, 5 H); MS (ES+) 755,8
(M+1).
89 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido 5-
metil-2-trifluorometil-furan-3-sulfônico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,59 (dd, J = 8,2 Hz, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,37 (m, 6 H), 6,96 - 7,19 (m, 3 H), 6,92 (s, 1 H), 6,77(d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,07 - 5,19 (m, 1 H), 4,61 - 4,79 (m, 1 H),
3.43 - 3,52 (m, 1 H), 3,19 - 3,31 (m, 4 H), 2,48 - 2,78 (m, 7 H),2,21 - 2,34 (m, 1 H), 1,49 - 1,58 (m, 2 H), e 1,43 (d, J = 6,6 Hz, 1
H); MS (ES+) 755,8 (M+1)<table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table>Comp Nome
99 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido 2,5-
dimetil-furan-3-sulfônico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,59 (ovdd, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,46 -7,53 (m, 5 H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1 H),6,99 - 7,04 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,06
- 5,21 (m, 1 H), 4,43 - 4,58 (m, 1 H), 4,26 - 4,41 (m, 1 H), 3,82 -4,01 (m, 7 H), 3,63 - 3,78 (m, 2 H), 3,24 - 3,48 (m, 3 H), 2,98 -
3,17 (m, 4 H), 2,41-2,68 (m, 6 H), 2,19 - 2,37 (m, 4 H), 1,85 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), e 1,42 - 1,61 (m, 2 H); MS (ES+) 701,8 (M+1).
100 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido 5-
bromo-tiofeno-2-sulfônico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,58 (ovdd, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,19 -
7.38 (m, 7 H), 6,95 - 7,10 (m, 4 H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,10
- 5,16 (m, 1 H), 4,52 - 4,61 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H),3,44-3,59 (m, 1 H), 3,26 - 3,35 (m, 4 H), 3,01 -3,11 (m, 2 H),
2,62 - 2,85 (m, 3 H), 2,42 - 2,58 (m, 1 H), 2,11 - 2,28 (m, 1 H), e1,43 - 1,74 (m, 5 H); MS (ES+) 689,8 (M+1).
101 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido 5-
cloro-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfônico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 -
7.39 (m, 6 H), 7,02 - 7,12 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,09
- 5,21 (m, 1 H), 4,51 - 4,62 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H),3,77 (s, 3 H), 3,27 - 3,60 (m, 5 H), 2,97 - 3,05 (m, 2 H), 2,61 -
2,82 (m, 3 H), 2,49 - 2,55 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,18 - 2,30 (m,1 H), e 1,42 - 1,73 (m, 5 H); MS (ES+) 736,7 (M+1).<table>table see original document page 213</column></row><table>Comp Nome
108 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido 5-
metil-isoxazol-4-sulfônico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,59 (ovdd, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44 -7,50 (m, 5 H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,02 - 7,20(m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,16 - 5,21 (m, 1 H), 4,32 -4,40 (m, 1 H), 3,94 - 4,00 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H),3,72 - 3,80 (m, 2 H), 3,41 - 3,65 (m, 5 H), 3,05 - 3,21 (m, 2 H),2,69 - 2,82 (m, 1 H), 2,24 - 2,47 (m, 4 H), 1,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H), e 1,57 - 1,74 (m, 2 H); MS (ES+) 688,8 (M+1).
109 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido quino-
lina-8-sulfônicoMS (ES+) 734,8 (M+1).
110 N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-C-metanossulfonil-
metanossulfonamida1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,28- 7,61 (m, 7 Η), 7,01 - 7,12(m,3 H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,16 - 5,26 (m, 2 H), 4,36 - 4,71(m, 2 H), 3,63 - 3,94 (m, 9 H), 3,27 - 3,48 (m, 5 H), 3,02 - 3,19(m, 5 H), 2,23 ^ 2,76 (m, 2 H), 1,85 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), e 1,58 -1,64 (m, 2 H); MS (ES+) 699,7 (M+1).
111 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 F?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido 2-
fenil-etenossulfônico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,28 - 7,61 (m, 14 H), 6,91 - 7,10(m, 3 H), 6,69 - 6,83 (m, 1 H), 5,15 - 5,21 (m, 1 H), 4,31 - 4,39(m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,35 - 3,72 (m, 5 H), 3,04 -3,14 (m, 2 H), 2,45 - 2,97 (m, 4 H), 2,25 - 2,37 (m, 1 H), e 1,32 -1,94 (m, 5 H); MS (ES+) 709,8 (M+1).
112 (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido 3,5-
dimetil-isoxazol-4-sulfônico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (ovdd, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,31 -7,48 (m, 6 H), 7,02 - 7,20 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,12- 5,21 (m, 1 H), 4,54 - 4,58 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H),3,32 - 3,63 (m, 5 H), 2,88 - 3,04 (m, 2 H), 2,49 - 2,83 (m, 7 H),2,37 (s, 3 H), 2,17 - 2,30 (m, 1 H), e 1,36 -1,75 (m, 5 H); MS(ES+) 702,8 (M+1).<table>table see original document page 215</column></row><table><table>table see original document page 216</column></row><table>
Exemplo 23
(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (FÍ)-tiofeno-2-sulfônico
Comp 118
BOP reagent,
<formula>formula see original document page 216</formula>
Legendas da Figura:
Reagente de BOP
Cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amina
Brometo de 3,4-dimetoxi-fenil magnésio
Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado com Com-posto 23a (4,2g, 20,6 mmol) e dimetilformamida (207 mL). A mistura foi res-friada utilizando um banho de gelo/água. Trietilamina (8,8 mL, 63,1 mmol) foiadicionada à mistura seguida por hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio (10,0 g, 22,6 mmol). Cloridrato de Λ/,Ο-dimetil-hidroxil-amina (3,1 g, 31,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi concentrada em vá-cuo. O óleo cru foi diluído com acetato de etila (500 mL) e transferido paraum funil separador. A camada orgânica foi lavada com 1N de HCI (2 X 300mL), 1N de NaOH (2 X 300 mL), e água (2 X 300 mL). A camada orgânica foisecada utilizando MgSO4, filtrada através de Celite®, e concentrada em vá-cuo para fornecer 5,08 g do Composto 23b como um óleo claro. 1H NMR(300 MHz, CDCI3) δ 7,26 - 7,41 (m, 5 Η), 5,09 (s, 2 Η), 3,19 - 3,37 (m, 2 Η),3,16 (s, 3 Η), 2,87 - 2,97 (m, 2 Η), 2,85 (s, 3 Η), e 1,83 - 1,90 (m, 2 Η).
Um frasco de base redonda de 1L foi carregado com o Compos-to 23b (5,08 g, 20,7 mmol) e tetraidrofurano (415 ml_). A mistura foi resfriadautilizando um banho de gelo/água. Uma solução de brometo de 3,4-dimetóxi-fenil magnésio em tetraidrofurano (207 mL, 104 mmol) foi adicionado emgotas por meio de funil de adição durante 30 minutos. A mistura foi deixadaaquecer para temperatura ambiente e agitada durante 20 horas. Água (150mL) foi adicionada à mistura e concentrada em vácuo. A mistura foi extraídacom diclorometano (600 mL) e lavada com água (2 X 300 mL). A camadaorgânica foi secada com MgSO4, filtrada através de Celite®, concentrada emvácuo, e purificada por meio de cromatografia flash (230 - 400 malhas desílica gel 60, gradiente 90:10 - 50:50 de Hexanos:Acetato de etila) para for-necer 4,0 g do Composto 23c como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz,CDCI3) δ 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,29 - 7,44 (m, 5 H), 6,88 (d,J = 8,4 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 3,27 - 3,34 (m, 2H), 2,97 - 3,02 (m, 2 H), e 1,92 - 2,01 (m, 2 H); MS (ES+) 358 (M+1).
<formula>formula see original document page 217</formula>
Legenda da Figura:
Benzeno
Um tubo Schlenk de 200 mL foi carregado com [Ru-CI2(benzeno)]2 (2,0 g, 4,0 mmol) e R-tol-BINAP (5,7 g, 8,4 mmol). O tubo foicolocado sob vácuo durante 15 minutos e tem seguida novamente inundadocom argônio. Dimetilformamida (133 mL, desgaseificada com argônio) foiadicionada ao tubo e a mistura foi inundada com argônio. O tubo foi fechadoe aquecido para 100 0C durante 10 minutos (agitação). O DMF foi em segui-da removido sob vácuo elevado a 70 0C para fornecer [((R)-tol-binap)RuCI2(DMF)x] como um sólido marrom/avermelhado (Veja, Org. Syn.71,1993,1-13).<formula>formula see original document page 218</formula>
Legenda da Figura:
Anidrido trifluoroacético
Um tubo selado de 200 mL foi carregado com o Composto 23c(8,66 g,24,2 mmol), [((R)-tol-binap)RuCI2(DMF)x] (2,1 g, 2,5 mmol), formiatode amônio (15,3 g, 242,6 mmol), e uma solução a 2,OM de amônia em meta-nol (97 mL). O tubo foi inundado com argônio e selado. A mistura foi aqueci-da para 85 0C durante 22 horas. A mistura foi resfriada para a temperaturaambiente e o tubo selado foi abero cuidadosamente devido à liberação depressão de excesso de amônia. A mistura foi concentrada em vácuo e díluí-da com 1N de HCI (300 mL) e etanol (150 mL). Aquecer ao refluxo durante 2horas, em seguida resfriar para temperatura ambiente e lavar com dietil éter(1 X 500 mL). A camada aquosa foi basificada com 3N de NaOH para pH >10. Extração utilizando diclorometano (3 X 400 mL) seguida por secagemdas camadas orgânicas com MgSO4, filtradas através de Celite®, e concen-15 tradas em vácuo para fornecer 15,66 g do Composto 23d como um sólidobranco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,30 - 7,34 (m, 5 H), 6,81 - 6,87 (m, 3H), 5,08 (s, 2 H), 3,83 - 3,90 (m, 7 H), 3,16 - 3,22 (m, 2 H), e 1,38 -1,71 (m,6 H); MS (ES+) 359 (M+1); Daicel Chiralpak AD-H, 4,6mm X 15 cm,Hex:IPA:0,1%DEA (86:14), 1,0 ml/min, enantiômero-S 13,57 min, enantiôme-ro-R 15,67 min (23d), 96% ee.
Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado com oComposto 23d (15,66 g, 0,044 mol) e diclorometano (220 mL). A mistura foiresfriada utilizando um banho de gelo/água. Trietilamina (7,4 mL, 0,053 mol)foi adicionada seguida por adição em gotas de anidrido trifluoroacético (6,8mL, 0,049 mol). Após 3 horas a mistura foi extraída com diclorometano (200mL) e lavada com 1N de HCI (1 X 100 mL), 1N de NaOH (1 X 100 mL), eágua (1 X 100 mL). A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada atra-vés de Celite®, concentrada em vácuo para fornecer 19,49 g (98%) de Com-posto 23e como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,31 - 7,35(m, 5 H), 6,80 - 6,89 (m, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 4,81 - 4,93 (m, 1 H), 3,87 (ovs, 6H), 3,13 - 3,28 (m, 2 H), 1,80 - 2,00 (m, 2 H), e 1,42 - 1,59 (m, 2 H); MS(ES+) 455 (M+1).
<formula>formula see original document page 219</formula>
Legendas da Figura:
3,51 kg/cm2di-i-butil-di-carbonato
Um vaso de hidrogenação de 500 mL foi carregado com Com-posto 23e (19,49 g, 0,043 mol), acetato de etila (80 mL), etanol (70 mL), 1Nde HCI (20 mL), e 10% de paládio sobre carbono (2,0 g). A mistura foi hidro-genada a 3,51 kg/cm2 de hidrogênio durante 24 horas. A mistura foi filtradaatravés de Celite® e concentrada em vácuo para fornecer 13,77 g (90%) doComposto 23f como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,29 -7,33 (m, 5 H), 6,81 - 6,86 (m, 3 H), 5,07 (s, 2 H), 4,80 - 4,89 (m, 1 H), 3,86(ovs, 6 H), 3,15 - 3,25 (m, 2 H), e 1,35 - 1,64 (m, 6 H); MS (ES+) 321 (M+1).
Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado com Com-posto 23f (16,85 g, 0,047 mol), diclorometano (220 mL), e trietilamina (14,0mL, 0,10 mol). A mistura foi resfriada utilizando um banho de gelo/água. Di-carbonato de di-ferc-butila (9,77 g, 0,045 mol) foi adicionado em uma porção.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A misturafoi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com 1N de HCI (1 X 100mL), 1N de NaOH (1 X 100 mL), e água (1 X 100 mL). A camada orgânica foisecada com MgSO4, filtrada através de Celite®, e concentrada em vácuo pa-ra fornecer 12,78 g (64%) do Composto 23g como um sólido branco. 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,81 - 6,85 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 4,86 - 4,94 (m, 1H), 3,89 (s, 3 H), 3,87 (s, 1 H), 3,09 - 3,24 (m, 2 H), 1,82 - 2,00 (m, 2 H), 1,47<formula>formula see original document page 220</formula>
Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado com Com-posto 23g (12,78 g, 0,030 mol), tetraidrofurano (150 mL), metanol (40 mL), e3N de hidróxido de sódio (30 mL). Após 3 horas a mistura foi diluída comdiclorometano (500 mL) e lavada com água (1 X 100 mL). A camada orgâni-ca foi secada com MgSO4, filtrada através de Celite®, e concentrada em vá-cuo. O material cru foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel fla-sh (230 - 400 malhas de sílica gel 60, gradiente 90:10 - 40:60 de hexa-nos:EtOAc) para fornecer 9,73 g (99%) do Composto 23h como um sólidobranco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,87 (s, 1 H), 6,82 - 6,84 (m, 2 H), 3,84- 3,90 (m, 7 H), 3,08 - 3,14 (m, 2 H), 1,62 - 1,71 (m, 4 H), e 1,43 (s, 9 H); MS(ES+) 325 (M+1).
<formula>formula see original document page 220</formula>
Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com o Com-posto de anidrido ftálico 1a (1,1 g, 6,70 mmol) e Tolueno seco (30 mL).Composto 23h (2,2 g, 6,79 mmol) e trietilamina (1,2 mL, 8,61 mmol) foramadicionados à mistura. Uma armadilha Dean-Stark foi ligada ao frasco e amistura foi refluxada durante 24 horas. A mistura foi resfriada para a tempe-ratura ambiente, diluída com diclorometano (200 mL), e lavada com 1,0 N deHCI (100 mL). A camada orgânica foi secada utilizando MgSO4, filtrada atra-vés de Celite®, e concentrada em vácuo para fornecer 3,1 g (98%) do Com-posto 23i como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,66 - 7,70(m, 1 H), 7,52 - 7,57 (m, 1 H), 7,06 - 7,16 (m, 1 H), 6,79 - 6,88 (m, 3 H), 5,16- 5,21 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,06 - 3,19 (m, 1 H), 2,49 - 2,56(m, 1 Η), 2,26 - 2,33 (m, 1 Η), 1,46 - 1,56 (m, 2 Η), e 1,42 (s, 9 Η).
Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado com oComposto 23i (6,60 g, 0,014 mol), DCM (60 mL), e Et3N (2,3 mL, 0,017 mol).
A mistura foi resfriada utilizando um banho de gelo/água. Uma solução decloreto de trifluorometanossulfonila (1,6 mL, 0,015 mol) em diclorometano(10 mL) foi adicionada em gotas por meio de um funil de adição. A misturafoi agitada durante 1 hora em um banho de gelo/água. A mistura foi diluídacom diclorometano (200 mL), lavada com 1,0 N de HCI (100 mL), e bicarbo-nato de sódio aquoso saturado (1 X 100 mL). A camada orgânica foi secadautilizando MgSO4, filtrada através de Celite®, e concentrada em vácuo parafornecer 7,06 g (84%) do Composto 23j como um sólido amarelo. 1H NMR(300 MHz, CDCI3) δ 7,76 - 7,83 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,07 - 7,12(m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,22 - 5,27 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s,3 H), 3,16 - 3,26 (m, 2 H), 2,42 - 2,59 (m, 1 H), 2,29 - 2,40 (m, 1 H), 1,55 -1,66 (m, 2 H), e 1,42 (s, 9 H); MS (ES+) 603 (M+1).
<formula>formula see original document page 221</formula>
Um tubo selado de 50 mL foi carregado com o Composto 23j(7,53 g, 0,013 mol), Composto 13h (2,50 g, 0,013 mol), tolueno (13 mL), eEt3N (2,4 mL, 0,017 mol). O tubo foi selado sob argônio e aquecido para 1100C durante 21 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente epurificada por meio de cromatografia de sílica gel flash (230 - 400 malhas desílica gel 60, 80:20 de hexanos:EtOAc) para fornecer 4,61 g (57%) do Com-posto 23k como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,48 - 7,54(m, 1 H), 7,23 - 7,36 (m, 7 H), 7,07 - 7,11 (m, 2 H), 6,78 (d, J= 8,2 Hz, 1 H),5,18 - 5,23 (m, 1 H), 4,08 - 4,16 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,26 -3,45 (m, 4 H), 3,14 - 3,22 (m, 2 H), 2,72 - 2,76 (m, 2 H), 2,55 - 2,64 (m, 2 H),2,44 - 2,52 (m, 1 H), 2,23 - 2,30 (m, 1 H), e 1,38 - 1,54 (m, 14 H); MS (ES+)643 (Μ+1).
Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com o Com-posto 23k (1,90 g, 2,95 mmol) e dioxano (15,0 mL). 4,ON de HCI em dioxano(10,0 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 4 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O composto sólidocru 231 (1,0 g, 1,63 mmol) foi dissolvido em diclorometano (8,2 mL).
<formula>formula see original document page 222</formula>
Legendas da Figura:
Cloreto de 2-tiofeno-sulfonila
Trietilamina (0,7 mL, 5,02 mmol) foi adicionada seguida por clo-reto de 2-tiofeno-sulfonila (0,37 g, 2,03 mmol). A mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 24 horas e concentrada em vácuo. O óleo cru foipurificado em uma HPLC Gilson com uma coluna Kromasil de fase reversa(10u, 100Á C18, comprimento de coluna 250x50 mm, gradiente 80:20 -0:100 de H20:MeCN). O material purificado foi dissolvido em diclorometano(50 mL), tratado com 1M de HCI em dietil éter (10 mL), e concentrado emvácuo. Este procedimento foi repetido mais duas vezes para fornecer 1,18 g(96%) do composto título 118 como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz,CDCI3) δ 7,68 - 7,71 (m, 2 H), 7,45 - 7,61 (m, 7 H), 7,12 - 7,21 (m, 1 H), 6,98- 7,10 (m, 3 H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,06 - 5,15 (m, 1 H), 4,76 - 4,80 (m,1 H), 3,92 - 4,20 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,61 - 3,77 (m, 3 H),3,25 - 3,41 (m, 1 H), 3,01 - 3,16 (m, 4 H), 2,49 - 2,60 (m, 1 H), 2,19 - 2,27 (m,1 H), 1,98 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), e 1,42 - 1,59 (m, 2 H); MS (ES+) 689 (M+1);Análise calculada para C36H40N4O6S2eI A HCI-0,6 H2O: C, 57,60; H, 5,72; N,7,46; Cl, 6,61; H2O, 1,44. Encontrado: C, 57,91; H, 5,64; N, 7,17; Cl, 6,84;H2O1 1,63; [D]25d = +40,2 (c 1,0, CHCI3).
Outros compostos da presente invenção podem ser praparadospor aqueles versados na técnica variando os materiais de partida, reagen-te(s) e condições utilizados. Utilizando o procedimento do Exemplo 23, osseguintes compostos foram preparados:
<table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table>
Exemplo 24
Ácido (F?)-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-sulfâmico Comp 129
<formula>formula see original document page 230</formula>
Um frasco de base redonda de 100 mL foi carregado com oComposto 231 (2,0 g, 3,26 mmol) e clorofórmio (18 mL). A mistura foi resina-da utilizando um banho de gelo/água. Trietilamina (1,6 mL, 11,5 mmol) foiadicionada à mistura seguida por ácido clorossulfônico (0,28 mL, 4,19mmol). Após 4 horas o material cru foi concentrado em vácuo. O material crufoi purificado em uma HPLC Gilson com uma coluna Kromasil de fase rever-sa (10u, 100Á C18, comprimento da coluna 250 χ 50 mm, gradiente 90:10 -0:100 de H20:MeCN). O material purificado foi dissolvido em diclorometano(100 mL), tratado com 1M de HCI em éter dietílico (30 mL), e concentradoem vácuo. Este procedimento foi repetido mais duas vezes para fornecer1,40 g do Composto título 129 como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz,CDCI3) δ 11,02 (bs, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,31 - 7,44 (m, 5 H), 6,91 -7,20 (m, 3 H), 6,73 - 6,76 (m, 1 H), 5,19 - 5,30 (m, 1 H), 4,22 - 4,37 (m, 1 H),3,83 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,34 - 3,76 (m, 8 H), 2,85 - 3,07 (m, 4 H), 2,08 -2,28 (m, 2 H), e 1,21 -1,27 (m, 3 H); MS (ES+) 623 (M+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser preparadospor aqueles versados na técnica por variação dos materiais de partida, rea-gente(s) e condições utilizadas. Utilizando o procedimento de Exemplo 24,os seguintes compostos foram preparados:
<table>table see original document page 231</column></row><table>
Exemplo 25
Ácido (fl)-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il] -1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-metil-sulfâmico Comp 228
<formula>formula see original document page 231</formula>Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com o Com-posto 23k (480 mg, 0,75 mmol) e Dimetilformamida (7,5 mL). Hidreto de só-dio a 95% (28 mg, 1,17 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 20 minutos. Iodeto de metila (0,05 mL, 0,80mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente duran-te 24 horas. A mistura foi diluída com DCM (200 mL), lavada com 1,0 N deHCI (100 mL), e bicarbonato de sódio aquoso saturado (1 X 100 mL). A ca-mada orgânica foi secada utilizando MgSO4, filtrada através de Celite®, econcentrada em vácuo para fornecer 150 mg do Composto 25a. Um frascode base redonda de 50 mL foi carregado com o Composto sólido cru 25a(600 mg, 0,91 mmol) e Dioxano (1,8 mL). 4,0 N de HCI em dioxano (1,8 mL)foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante4 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer 380 mg do Com-posto 25b.
<formula>formula see original document page 232</formula>
Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com o Com-posto 25b (380 mg, 0,61 mmol) e clorofórmio (3,0 mL). A mistura foi resfria-da utilizando um banho de gelo/água. Trietilamina (0,3 mL, 2,15 mmol) foiadicionada à mistura seguida por ácido clorossulfônico (0,05 mL, 0,75mmol). Após 4 horas o material cru foi concentrado em vácuo. O material crufoi purificado em uma HPLC Gilson com uma coluna Kromasil de fase rever-sa (10u, 100Á C18, comprimento da coluna 250 χ 50 mm, gradiente 90:10 -0:100 de H20:MeCN). O material purificado foi dissolvido em diclorometano(100 mL), tratado com 1M de HCI em éter dietílico (30 mL), e concentradoem vácuo. Este procedimento foi repetido mais duas vezes para fornecer1,40 g do Composto título 228 como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz,CDCI3) δ 11,08 (bs, 1 Η), 7,28 - 7,45 (m, 7 Η), 6,99 - 7,20 (m, 3 Η), 6,70 (d, J= 8,5 Hz, 1 Η), 5,19 - 5,24 (m, 1 Η), 4,21 - 4,35 (m, 1 Η), 3,80 (s, 3 Η), 3,77(s, 3 Η), 3,25 - 3,42 (m, 6 Η), 2,60 - 3,10 (m, 6 Η), 2,50 (s, 3 Η), 1,91 - 2,16(m, 2 Η), e 1,24 - 1,28 (m, 3 H); MS (ES+) 637 (Μ+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser preparadospor aqueles versados na técnica por variação dos materiais de partida, rea-gente(s) e condições utilizadas. Utilizando o procedimento de Exemplo 25,os seguintes compostos foram preparados:
<table>table see original document page 233</column></row><table>
Exemplo 26
4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (S)-tiofeno-2-sulfônico Comp 119
O Composto 119 foi praparado pelos métodos descritos no E-xemplo 23 para a síntese do Composto 119, substituindo (S)-tol-BINAP (0,03mL) por (R)-tol-BINAP no Exemplo 23, Etapa C. O Composto 119 foi isoladocomo um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,68 - 7,72 (m, 2 H),7,33-7,58 (m, 8H), 6,98 - 7,14 (m, 3 H), 6,77 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 5,11 -5,16(m, 1 H), 4,50 - 4,54 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,41 - 3,47 (m, 1H), 3,25 - 3,35 (m, 4 H), 2,62 - 2,74 (m, 2 H), 2,54 - 2,60 (m, 2 H), 2,47 - 2,52(m, 1 H), 2,21 - 2,31 (m, 1 H), 1,46 - 1,54 (m, 3 H), e 1,42 (d, J= 6,6 Hz, 3H); MS (ES+) 689 (M+1); [D]25d = - 4,7 (c 1,0, CHCI3).
Exemplo 27
(f?)-2-[4-benzilóxi-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-isoindol-1,3-diona Comp 201
(f?)-2-[1-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-hidróxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona Comp 206
Éster 4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butílico de ácido (fl)-dimetil-sulfâmico Comp 209
<formula>formula see original document page 234</formula>
Legenda da figura:
Cloridrato de Λ/,Ο-Dimetil-hidroxil-amina;
Brometo de benzila.
Um frasco de base redonda de 1 L foi carregado com cloridratode Λ/,Ο-dimetilhidroxilamina (20,2 g, 0,21 mol) e Diclorometano (260 mL). Amistura foi resfriada para -10 0C utilizando um banho de acetona com adiçãocuidadosa de gelo seco. Trimetilalumínio (100 mL, 0,20 mol) foi adicionadogota a gota por meio de funil de adição. A mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 30 minutos. A mistura foi resfriada utilizando um banhode gelo/água. O Composto 27a (5,1 mL, 0,067 mmol) foi dissolvido em diclo-rometano (73 mL) e adicionado lentamente por meio de funil de adição. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foisaciada com 1M de KHSO4 (250 mL) e extraída com diclorometano (2 X 300mL). A camada orgânica foi secada utilizando MgSO4, filtrada através de Ce-lite®, concentrada em vácuo para fornecer 8,83 g do Composto 27b. Umfrasco de base redonda de 1 L foi carregado com o Composto 27b (8,83 g,0,06 mol) e tetraidrofurano (300 mL). A mistura foi resfriada utilizando umbanho de gelo/água. Hidreto de sódio a 95% (1,7 g, 0,07 mol) foi adicionadoem duas porções. A mistura foi agitada no banho de gelo/água durante 20minutos. Benzilbrometo (7,9 mL, 0,066 mol) foi adicionado gota a gota pormeio de seringa e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24horas. Água (200 mL) foi adicionada à mistura, seguida por extração comdiclorometano (500 mL). A camada orgânica foi secada utilizando MgSO4,filtrada através de Celite®, concentrada em vácuo. O material cru foi purifica-do em uma Analogix InteIIiFIash 280 com uma coluna Super Flash de fasenormal (SF 65-400 g, gradiente 90:10 - 0:100 de Heptano:EtOAc) para for-necer 6,74 g do Composto 27c. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,27 - 7,38 (m,5 H), 4,51 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,54 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,55(t,J= 7,4 Hz, 2 H), e 1,91 - 2,01 (m, 2 H); MS (ES+) 238 (M+1).
<formula>formula see original document page 235</formula>
Legenda da figura:
Brometo de magnésio de 3,4-dimetóxi-fenila.
Um frasco de base redonda de 1 L foi carregado com o Compos-to 27c (6,74 g, 28,4 mmol) e tetraidrofurano (500 ml_). A mistura foi resfriadautilizando um banho de gelo/água. Uma solução de brometo de magnésio de3,4-Dimetoxifenila em tetraidrofurano (284 mL, 142 mmol) foi adicionada go-ta a gota por meio de funil de adição durante 30 minutos. A mistura foi dei-xada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Água(150 mL) foi adicionada à mistura e concentrada em vácuo. A mistura foi ex-traída com diclorometano (600 mL) e lavada com 1 N de NaOH (1 X 200mL), 1 N de HCI (1 X 200 mL), e água (1 X 200 mL). A camada orgânica foisecada com MgSO4, filtrada através de Celite®, concentrada em vácuo parafornecer 8,11 g do Composto 27d como um sólido branco. 1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,26 - 7,39 (m, 5 H),6,89 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 3,60 (t, J =6,1 Hz, 2 H), 3,08 (t, J= 7,2 Hz, 2 H), e 2,04 - 2,13 (m, 2 H); MS (ES+) 315(M+1).
Um tubo selado de 200 mL foi carregado com o Composto 27d(8,01 g, 25,5 mmol), [((R)-tol-binap)RuCI2(DMF)x] (2,3 g, 2,7 mmol), formiatode amônio (16,6 g, 263,2 mmol), e uma solução a 2,0 M de amônia em me-tanol (102 mL). O tubo foi inundado com argônio e selado. A mistura foi a -quecida para 85 0C durante 22 horas. A mistura foi resfriada para a tempera-tura ambiente e o tubo selado foi aberto cuidadosamente devido à liberaçãode pressão de excesso de amônia. A mistura foi concentrada em vácuo ediluída com 1 N de HCI (300 mL) e etanol (150 mL), em seguida aquecida aorefluxo durante 2 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para atemperatura ambiente, e lavada com éter dietílico (1 X 500 mL). A camadaaquosa foi basificada com 3N de NaOH para pH > 10, em seguida extraídautilizando diclorometano (3 X 200 mL). As camadas orgânicas foram seca-das com MgSO4, filtradas através de Celite®, e concentradas em vácuo parafornecer 5,14 g do Composto 27e como um sólido branco. 1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,24 - 7,36 (m, 5 H), 6,79 - 6,87 (m, 3 H), 4,47 (s, 2 H), 3,80 -3,92 (m, 7 H), 3,44 - 3,50 (m, 2 H), e 1,44 - 1,78 (m, 6 H); MS (ES+) 316(M+1); Daicel Quiralpak AD-H, 4,6 mm X 25 cm, Hex:IPA:0,1%DEA (97:3),1,0 ml/min, S-enantiômero 25,92 min, R-enantiômero 27,17 min (27e), 95%de ee.
<formula>formula see original document page 236</formula>
Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com o Com-posto 1a anidrido ftálico (2,71 g, 16,5 mmol) e tolueno seco (85 mL). Com-posto 27e (5,14 g, 16,3 mmol) e trietilamina (3,2 mL, 23,0 mmol) foram adi-cionados à mistura. Uma armadilha Dean-Stark foi ligada ao frasco e a mis-tura foi refluxada durante 48 horas. A mistura foi resfriada para a temperatu-ra ambiente, diluída com DCM (300 mL), e lavada com 1,0 N de HCI (200mL). A camada orgânica foi secada utilizando MgSO4, filtrada através de Ce-lite®, e concentrada em vácuo para fornecer 7,52 g do Composto 27f comoum sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 - 7,56 (m, 2 H), 7,07 -7,36 (m, 6 H), 6,79 - 6,84 (m, 3 H), 5,19 - 5,29 (m, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 3,87 (s,3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,50 - 3,54 (m, 2 H), 2,52 -2,63 (m, 1 H), 2,33 - 2,45 (m,1 H), e 1,60- 1,69 (m, 2 H).<formula>formula see original document page 237</formula>
Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado com oComposto 27f (2,41 g, 5,23 mmol), DCM (26 mL), e Et3N (0,87 mL, 6,24mmol). A mistura foi resfriada utilizando um banho de gelo/água. Cloreto detrifluorometanossulfonila (0,61 mL, 5,73 mmol) foi adicionado gota a gota pormeio de seringa. A mistura foi em seguida agitada durante 1 hora em umbanho de gelo/água. A mistura foi em seguida diluída com DCM (150 mL) elavada com 1,0 N de HCI (50 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (1X 50 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (1 X 50 mL). A camada orgâ-nica foi secada utilizando MgSO4, filtrada através de Celite®, e concentradaem vácuo para fornecer 2,96 g do Composto 27g como um sólido amarelo.1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,75 - 7,84 (m, 2 H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),7,23 - 7,36 (m, 5 H), 7,11 (s, 1 H), 6,80 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 5,25 - 5,28 (m, 1H), 4,48 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,51 (t, J= 6,4 Hz, 2 H), 2,53 -2,66 (m, 1 H), 2,37 - 2,49 (m, 1 H), e 1,58 - 1,68 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 237</formula>
Um tubo selado de 20 mL foi carregado com o Composto 27g(2,96 g, 4,99 mmol), N-etilpiperazina (0,63 mL, 4,96 mmol), tolueno (5,0 mL),e Et3N (0,97 mL, 6,96 mmol). O tubo foi selado sob argônio e aquecido para130 0C durante 19 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambien-te e purificada com uma coluna Super Flash de fase normal Analogix Intelli-Flash 280 (SF 65-150 g, gradiente 100:0 - 90:10 de CH2C^CH3OH) parafornecer 2,32 g do Composto 201 como um sólido amarelo. 1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,50 - 7,55 (m, 2 H), 7,23 - 7,35 (m, 5 H), 7,08 - 7,13 (m, 3 H),6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,22 - 5,28 (m, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H),3,84 (s, 3 H), 3,49 - 3,53 (m, 2 H), 3,35 - 3,38 (m, 4 H), 2,72 - 2,79 (m, 4 H),2,50 - 2,65 (m, 3 H), 2,31 - 2,43 (m, 1 H), 1,58 - 1,68 (m, 2 H), e 1,15 (t, J =7,2 Hz, 3 H); MS (ES+) 558 (M+1).
Uma hidrogenação de 500 mL foi carregada com o Composto201 (2,26 g, 4,06 mmol), etilacetato (20 mL), etanol (20 mL), 1 N de HCI (2,0mL), e Pd/C a 20% (0,23 g). A mistura foi colocada sob 3,51 kg/cm2 de hi-drogênio utilizando um agitador parr durante 48 horas. A mistura foi filtradaatravés de Celite® e concentrada em vácuo para fornecer 2,04 g do Compos-to 206 como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,70 (dd, J =8,2 Hz, J= 7,4 Hz, 1 H), 7,45 (d, J= 7,1 Hz, 1 H), 7,33 (d, J= 8,2 Hz, 1 H),7,14 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,23 - 5,28(m, 1 H), 3,86 - 3,97 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,64 - 3,72 (m, 2H), 3,54 - 3,63 (m, 2 H), 3,21 - 3,36 (m, 6 H), 2,49 - 2,62 (m, 1 H), 2,27 - 2,39(m, 1 H), 1,46 - 1,56 (m, 2 H), e 1,41 (t, J= 7,3 Hz, 3 H); MS (ES+) 468 (M+1).
Um frasco de base redonda de 10 mL foi carregado com o Com-posto 206 (50,0 mg, 0,10 mmol) e Dimetilformamida (0,5 mL). Hidreto desódio a 95% (6,9 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 15 minutos. Cloreto de N,/V-Dimetilsulfamoila(0,01 mL, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 20 horas. A mistura foi purificada em uma Analogix Intelli-Flash 280 com uma coluna Super Flash de fase normal (SF 25-40 g, gradi-ente 100:0 - 90:10 de CH2CI2^H3OH). O material purificado foi dissolvidoem diclorometano (10 mL), tratado com 1 M de HCI em éter dietílico (1 mL),e concentrado em vácuo. Este procedimento foi repetido mais duas vezespara fornecer 15,3 mg do Composto 209 como um sólido amarelo. 1H NMR(300 MHz1 CDCI3) δ 7,58 - 7,70 (m, 1 H), 7,42 - 7,45 (m, 1 H), 7,06 - 7,18 (m,3 H), 6,61 - 6,79 (m, 1 H), 5,19 - 5,25 (m, 1 H), 4,17 - 4,28 (m, 2 H), 3,88 (s,3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,62 - 3,77 (m, 6 H), 3,10 - 3,30 (m, 4 H), 2,88 (s, 3 H),2,86 (s, 1 H), 2,61 - 2,65 (m, 1 H), 2,44 - 2,58 (m, 1 H), 1,65 - 1,79 (m, 2 H),e 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS (ES+) 575 (M+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser preparadospor aqueles versados na técnica por variação dos materiais de partida, rea-gente(s) e condições utilizadas. Utilizando o procedimento de Exemplo 27,os seguintes compostos foram preparados:
<table>table see original document page 239</column></row><table><table>table see original document page </column></row><table>
Exemplo 28
Ácido (fí)-{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butóxi}-acético Comp 218
<formula>formula see original document page 240</formula>
Legenda da figura:
bromoacetato de t-butila;dioxano.
Um frasco de base redonda de 10 mL foi carregado com o Com-posto 206 (61,0 mg, 0,12 mmol) e Dimetilformamida (0,61 mL). Hidreto desódio a 95% (8,6 mg, 0,36 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 15 minutos. Bromoacetato de ferc-Butila (0,02mL, 0,14 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante 20 horas. A mistura foi purificada em uma Analogix InteIIiFIash280 com uma coluna Super Flash de fase normal (SF 25-40 g, gradiente100:0 - 90:10 de CH2CI2=CH3OH). Um frasco de base redonda de 10 mL foicarregado com o sólido purificado (30 mg, 0,052 mmol) e Dioxano (0,5 mL).4,0 N de HCI em dioxano (0,5 mL) foram adicionados e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada emvácuo para fornecer 13,8 mg do Composto 218.1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ12,34 (bs, 1 H), 7,60 (dd, J= 8,0 Hz, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,44 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 3 H), 6,80 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 5,24 - 5,29 (m, 1 H), 4,04(s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,40-3,79 (m, 8 H), 3,14 - 3,22 (m, 4 H),2,73 - 2,85 (m, 1 H), 2,15 - 2,27 (m, 1 H), 1,64 - 1,71 (m, 2 H), e 1,43 (t, J =7,2 Hz, 3 H); MS (ES+) 526 (M+1).
Exemplo 29
2-[(3-benzilamino-fenil)-(3,4-dimetóxi-fenil)-metil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-isoindol-1,3-diona Comp 230
<formula>formula see original document page 241</formula>
Legenda da figura:
Cloridrato de Ν,Ο-Dimetil-hidroxil-amina;Reagente Bop;Brometo de magnésio de 3,4-dimetóxi-fenila;
Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado com oComposto 29a (5,0 g, 21,1 mmol) e Dimetilformamida (70 mL). A mistura foiresfriada utilizando um banho de gelo/água. Trietilamina (8,8 mL, 63,1 mmol)foi adicionada à mistura seguida pelo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio (10,5 g, 23,7 mmol). Cloridrato de NtO-dimetilhidroxilamina (3,19 g, 32,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi concentrada emvácuo. O óleo cru foi diluído com acetato de etila (500 mL) e transferido paraum funil separatório. A camada orgânica foi lavada com 1 N de HCI (100mL), 1 N de NaOH (100 mL), e água (100 mL). A camada orgânica foi seca-da utilizando MgSO4, filtrada através de Celite®, concentrada em vácuo parafornecer 5,80 g do Composto 29b. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) § 7,63 - 7,69(m, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 1 H), 7,31 - 7,35 (m, 2 H), 6,71 (bs, 1 H), 3,58 (s, 3H), 3,35 (s, 3 H), e 1,52 (s, 9 H); MS (ES+) 281 (M+1).
Um frasco de base redonda de 1 Lfoi carregado com o Compos-to 29b (5,90 g, 21,1 mmol) e tetraidrofurano (400 mL). A mistura foi resfriadautilizando um banho de gelo/água. Umai solução de brometo de magnésio de3,4-Dimetoxifenila em tetraidrofurano (230 mL, 115 mmol) foi adicionada go-ta a gota por meio de funil de adição durante 30 minutos. A mistura foi dei-xada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Água(150 mL) foi adicionada à mistura e concentrada em vácuo. A mistura foi ex-traída com diclorometano (500 mL) e lavada com 1 N de NaOH (100 mL), 1N de HCI (100 mL), e água (100 mL). A camada orgânica foi secada comMgSO4, filtrada através de Celite®, concentrada em vácuo para fornecer 6,56g do Composto 29c como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ7,66 (s, 1 H), 7,40 - 7,50 (m, 3 H), 6,88 - 6,92 (m, 2 H), 6,73 (d, J= 8,6 Hz, 125 H), 3,95 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), e 1,52 (s, 9 H); MS (ES+) 358 (M+1).
<formula>formula see original document page 242</formula>Um frasco de base redonda de 300 mL foi carregado com oComposto 29c (2,08 g, 5,83 mmol), acetato de amônio (4,5 g, 58,4 mmol), emetanol (19,0 mL). Cianoboroidreto de sódio (0,27 g, 4,30 mmol) foi adicio-nado e a mistura foi aquecida para 40 0C durante 24 horas. A mistura foi res-friada para a temperatura ambiente e 1 N de NaOH (50 mL) foi adicionado. Amistura foi transferida para um funil separatório e extraída com diclorometa-no (2 X 200 mL). A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada atravésde Celite®, e concentrada em vácuo. A mistura foi purificada em uma Analo-gix InteIIiFIash 280 com uma coluna Super Flash de fase normal (SF 40-150g, gradiente 100:0 - 90:10 de CH2CI2=CH3OH) para fornecer 1,01 g do Com-posto 29d como um branco. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,68 (s, 1 H), 7,32- 7,42 (m, 2 H), 6,98 - 7,10 (m, 4 H), 5,55 (s, 1 H), 4,95 (s, 6 H), e 1,55 (s, 9H); MS (ES+) 359 (M+1).
<formula>formula see original document page 243</formula>
Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com o Com-posto 1a anidrido ftálico (232 mg, 1,41 mmol) e tolueno seco (7,0 mL). Com-posto 29d (500 mg, 1,40 mmol) e trietilamina (0,27 mL, 1,94 mmol) foramadicionados à mistura. Uma armadilha Dean-Stark foi ligada ao frasco e amistura foi refluxada durante 24 horas. A mistura foi resfriada para a tempe-ratura ambiente e diluída com DCM (50 mL) e lavada com 1,0 N de HCI (10mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas utilizando MgSO4,filtradas através de Celite®, e concentradas em vácuo. A mistura foi purifica-da em uma Analogix InteIIiFIash 280 com uma coluna Super Flash de fasenormal (SF 40-80 g, gradiente 90:10 - 60:40 de heptano.EtOAc) para forne-cer 250 mg do Composto 29e como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz,CDCI3) δ 7,52 - 7,62 (m, 2 H), 7,37 - 7,39 (m, 2 H), 7,25 - 7,28 (m, 1 H), 7,10- 7,19 (m, 2 H), 6,91 - 6,98 (m, 2 H), 6,81 - 6,84 (m, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 3,87(s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), e 1,48 (m, 9 H).<formula>formula see original document page 244</formula>
Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado com oComposto 29e (200 mg, 0,40 mmol), DCM (2,0 mL), e Et3N (0,07 mL, 0,50mmol) e em seguida resfriado utilizando um banho de gelo/água. Cloreto detrifluorometanossulfonila (0,05 mL, 0,47 mmol) foi adicionado gota a gota pormeio de seringa e a mistura foi em seguida agitada durante 45 minutos comresfriamento em um banho de gelo/água. A mistura foi diluída com DCM (50mL) e lavada com 1,0 N de HCI (10 mL), bicarbonato de sódio aquoso satu-rado (10 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (10 mL). A camada orgâni-ca foi secada utilizando MgSO4, filtrada através de Celite®, e concentradaem vácuo para fornecer 173 mg do Composto 29f como um sólido amarelo.1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,79 - 7,89 (m, 2 H), 7,53 - 7,60 (m, 2 H), 7,27(dd, J= 10,2 Hz, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,93 - 6,99 (m, 3 H), 6,80 -6,83 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), e 1,47 (m, 9 H).
<formula>formula see original document page 244</formula>
Legenda da figura:N-etilpiperazina;
tolueno;
brometo de benzila.
Um tubo selado de 5 mL foi carregado com o Composto 29f (173mg, 0,27 mmol), N-etilpiperazina (0,04 mL, 0,31 mmol), tolueno (0,4 mL), eEt3N (0,05 mL, 0,36 mmol). O tubo foi selado sob argônio e aquecido para130 0C durante 20 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambien-te e purificada em uma Analogix InteIIiFIash 280 com uma coluna Super Fla-sh de fase normal (SF 25-40 g, gradiente 100:0 - 90:10 de CH2CI2:CH3OH)para fornecer 126 mg do Composto 29g como um sólido amarelo. 1H NMR(300 MHz, CDCI3) δ 7,54 - 7,59 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,22 - 7,28(m, 1 H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,93 - 7,01 (m, 3 H), 6,79 -6,82 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,37 - 3,49 (m, 4 H),2,65 - 2,72 (m, 4 H), 2,52 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,47 (m, 9 H), e 1,14 (t, J= 7,2Hz, 3 H); MS (ES+) 601 (M+1).
Um frasco de base redonda de 10 mL foi carregado com o Com-posto 29g (43 mg, 0,07 mmol) e tetraidrofurano (0,72 mL). Hidreto de sódio a95% (2,6 mg, 0,11 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 10 minutos. Brometo de benzila (0,01 mL, 0,08 mmol)foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2horas. A mistura cru foi purificada em uma Analogix InteIIiFIash 280 comuma coluna Super Flash de fase normal (SF 25-40 g, gradiente 100:0 -90:10 de CH2C^CH3OH) para fornecer 40 mg do Composto 29h como umsólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,54 - 7,60 (m, 1 H), 7,34 (d, J= 7,0 Hz, 1 H), 7,05 - 7,23 (m, 9 H), 6,88 - 6,93 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz,1 H), 6,54 (s, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,38 - 3,49 (m, 4H), 2,62 - 2,72 (m, 4 H), 2,53 (q, J= 7,2 Hz, 2 H), í,37 (m, 9 H), e 1,14 (t, J =7,2 Hz, 3 H); MS (ES+) 691 (M+1).
Um frasco de base redonda de 5 mL foi carregado com o Com-posto 29h (40,0 mg, 0,06 mmol) e Dioxano (0,5 mL). 4 N de HCI em dioxano(0,5 mL, 2,0 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e trituradacom heptano (1 mL). O sólido foi colocado sobre o hivac durante 24 horaspara fornecer 18,9 mg do Composto 230 como um sólido amarelo. 1H NMR
(300 MHz, CDCI3) δ 7,52 - 7,65 (m, 1 H), 7,46 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,15 - 7,35
(m, 9 H), 6,57 - 7,02 (m, 4 H), 6,49 (s, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,78
(s, 3 H), 3,53 - 3,71 (m, 4 H), 3,26 - 3,30 (m, 2 H), 2,91 - 3,14 (m, 4H), e
1,25 - 1,39 (m, 3 H); MS (ES+) 591 (M+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser preparados
por aqueles versados na técnica por variação dos materiais de partida, rea-
gente(s) e condições utilizadas. Utilizando o procedimento de Exemplo 29,
os seguintes compostos foram preparados:Comp Nome
231 Ácido (3-{(3,4-dimetóxi-fenil)-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-
1,3-diidro-isoindol-2-il]-metil}-fenil)-sulfâmico
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,57 - 7,65 (m, 2 H), 7,19 - 7,48(m, 6 H), 6,91 (s, 1 H), 6,83 (s, 3 H), 6,54 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H),
4,08 - 4,12 (m, 1 H), 3,82 - 3,95 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,62 (s,
3 H), 3,52 - 3,60 (m, 3 H), 3,17 - 3,24 (m, 4 H), e 0,82 (t, J = 8,7Hz, 3 H); MS (ES+) 581,3 (M+1).
232 2-[2-(1-benzil-piperidin-4-il)-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-4-(4-etil-
piperazin-1 -il)-isoindol-1,3-diona1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,61 (dd, J = 7,5, 8,0 Hz, 1H),7,33 - 7,45 (m, 6H), 7,0 - 7,19 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H),5,26 (dd, J = 7,8, 8,5 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84(s, 3H), 3,73 - 3,80 (m, 4H), 3,43 - 3,58 (m, 4 H), 3,11 - 3,22 (m,4H), 2,45 - 2,60 (m, 4H), 2,25 - 2,34 (m, 1H), 1,77 - 1,96 (m,4H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) 597 (M+1).
233 Ácido 4-{2-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-1,3-
dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-etil}-piperidina-1 -sulfônico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,62 (dd, J = 7,6, 7,9 Hz, 1H),7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03 - 7,19 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,2Hz, 1H), 5,25 - 5,34 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,70 -3,80 (m, 4H), 3,40 - 3,55 (m, 2 H), 2,95 - 3,25 (m, 6H), 2,68 -2,95 (m, 4H), 1,95 - 2,11 (m, 3H), 1,52 - 1,73 (m, 2H), 1,43 (t, J= 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) 587 (M+1).<table>table see original document page 247</column></row><table>
Exemplo 30
2-(3,4-dimetóxi-benzil)-5-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona
Comp 226
<table>table see original document page 247</column></row><table>
Legenda da figura:
Veratrilamina;
tolueno.
Um frasco de base redonda de 200 mL foi carregado com oComposto 30a anidrido 4-bromoftálico (2,0 g, 8,81 mmol) e tolueno seco (44mL). Veratrilamina (1,6 mL, 10,6 mmol) e trietilamina (1,8 mL, 12,9 mmol)foram adicionados à mistura. Uma armadilha Dean-Stark foi ligada ao frascoe a mistura foi refluxada durante 24 horas. A mistura foi resfriada para atemperatura ambiente e diluída com diclorometano (200 mL) e lavada com1,0 N de HCI (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secadasutilizando MgSO4, filtradas através de Celite®, e concentradas em vácuo pa-ra fornecer 1,67 g do Composto 30b como um sólido amarelo. 1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,97 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99 - 7,02 (m, 2 H), 6,80 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H),e 3,84 (s, 3 H).<formula>formula see original document page 248</formula>
Um tubo selado de 5 mL foi carregado com o Composto 30b(202 mg, 0,54 mmol), brometo de cetiltrimetilamônio (11,0 mg, 0,030 mmol),Bis(tri-í-butilfosfina)paládio (0) (29 mg, 0,023 mmol), Composto 13h (120 mg,0,63 mmol), tolueno (0,53 mL), e KOH aquoso a 45% (0,07 mL). O tubo foiselado sob argônio e aquecido para 90 0C durante 5 horas. A mistura foi res-friada para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O óleo cru foipurificado em uma HPLC Gilson com uma coluna Kromasil de fase reversa(10u, 100Á C18, comprimento da coluna 250 χ 50 mm, gradiente 80:20 -0:100 de H20:MeCN). O material purificado foi dissolvido em diclorometano(50 mL), tratado com 1 M de HCI em éter dietílico (10 mL), e concentrado emvácuo. Este procedimento foi repetido mais duas vezes para fornecer 34,1mg do Composto título 226 como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz,CDCI3) δ 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,22 - 7,42 (m, 7 H), 6,95 - 7,01 (m, 2 H),6,77 - 6,81 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,07 - 4,13 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s,3 H), 3,34 - 3,44 (m, 4 H), 2,49 - 2,67 (m, 4 H), e 1,40 (d, J= 6,7 Hz, 3 H);MS (ES+) 486 (M+1).
Exemplo 31
(R)-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(pirimidin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona Comp 145
<formula>formula see original document page 248</formula>
Legenda da figura:2-Cloropirazina.
Um frasco de base redonda de 100 mL foi carregado com o
Composto 231 (30,0 mg, 0,05 mmol) e etanol (0,5 mL). Bicarbonato de sódio(12,8 mg, 0,15 mmol) foi adicionado à mistura seguido por 2-cloropirimidina(8,0 mg, 0,07 mmol). A mistura foi aquecida para 90 0C durante 24 horas. Omaterial cru foi purificado em uma HPLC Gilson com uma coluna Kromasilde fase reversa (1 Ol/, 100Á C18, comprimento da coluna 250 χ 50 mm, gra-diente 80:20 - 0:100 de H20:MeCN) para fornecer 9,9 mg do Composto títu-lo 145 como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,53- 8,62 (m,1 H), 8,01 - 8,10 (m, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,4 Hz, 8,0 Hz, 1 H), 7,43 - 7,50 (m, 5H), 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,91 - 7,10 (m, 3 H), 6,78 (d, J= 8,3 Hz, 1 H),6,68 - 6,71 (m, 1 H), 5,20 - 5,25 (m, 1 H), 4,32 - 4,41 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H),3,84 (s, 3 H), 3,45 - 3,73 (m, 6 H), 2,82 - 3,07 (m, 4 H), 2,58 - 2,61 (m, 1 H),2,36 - 2,45 (m, 1 H), 1,86 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), e 1,62 - 1,73 (m, 2 H); MS(ES+) 621 (M+1).
por aqueles versados na técnica por variação dos materiais de partida, rea-gente(s) e condições utilizadas. Utilizando o procedimento de Exemplo 31,os seguintes compostos foram preparados:
142 (R)-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(piridin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1 R)-
Exemplo 32
<formula>formula see original document page 249</formula>Legenda da figura:
2-Pirrolidinona.
Um frasco de base redonda de 100 mL foi carregado com 2-pirrolidinona (4,1 mg, 0,05 mmol) e Diclorometano (0,5 mL). Tetrafluorobora-to de trietiloxônio (7,4 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 24 horas. Composto 23I (30,0 mg, 0,05mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,5 mL) e adicionado à mistura e agi-tado em 40°C durante 24 horas. O material cru foi purificado em uma HPLCGilson com uma coluna Kromasil de fase reversa (10u, 100Á C18, compri-mento da coluna 250 χ 50 mm, gradiente 80:20 - 0:100 de H20:MeCN) parafornecer 28,5 mg do Composto título 165 como um sólido amarelo. 1H NMR(300 MHz1 CDCI3) 6 7,59 (dd, J = 8,0 Hz1 7,4 Hz, 1 H), 7,45 - 7,50 (m, 5 H),7,41 (d, J= 7,1 Hz, 1 H), 6,91 -7,11 (m, 3 H), 6,79 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 5,14-5,20 (m, 1 H), 4,30 - 4,38 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,62 - 3,77 (m,4 H), 3,42 - 3,52 (m, 2 H), 3,24 - 3,31 (m, 2 H), 2,93 - 3,08 (m, 2 H), 2,56 -2,74 (m, 2 H), 2,02 - 2,49 (m, 6 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), e 1,60 - 1,66 (m,2 H); MS (ES+) 610 (M+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser preparadospor aqueles versados na técnica por variação dos materiais de partida, rea-gente(s) e condições utilizadas. Utilizando o procedimento de Exemplo 32,os seguintes compostos foram preparados:
<table>table see original document page 250</column></row><table>
Exemplo 33
[4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-piperazin-1 -il-1,3-diidro-isoindol-2-il)-butil]-amida de ácido (/?)-tiofeno-2-sulfônico Comp 167{4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (/?)-tiofeno-2-sulfônicoComp 170
<formula>formula see original document page 251</formula>
Um tubo selado de 20 mL foi carregado com o Composto 33a(2,52 g, 3,96 mmol, praparado analogamente ao 23j), 1-piperazinacarboxilato de íerc-butila (0,75 g, 4,03 mmol), tolueno (4,0 mL), etrietilamina (0,8 mL, 5,74 mmol). O tubo foi selado sob argônio e aquecidopara 110 0C durante 22 horas. A mistura foi resfriada para a temperaturaambiente e purificada em uma Analogix InteIIiFIash 280 com uma coluna Su-per Flash de fase normal (SF 40-150 g, gradiente 80:20 - 40:60 de Hepta-no:EtOAc) para fornecer 1,1 g do Composto 33b como um sólido amarelo.1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (dd, J = 8,2 Hz, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,29 -7,37 (m, 6 H), 7,06 - 7,13 (m, 3 H), 6,79 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 5,18 - 5,30 (m, 115 H), 5,07 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,65 - 3,68 (m, 4 H), 3,24 - 3,29(m, 6 H), 2,49 - 2,59 (m, 1 H), 2,26 - 2,36 (m, 1 H), 1,49 (s, 9 H), e 1,24 -1,28 (m, 2 H); MS (ES+) 673 (M+1).
<formula>formula see original document page 251</formula>
Legenda da figura:2-tiofeno;
Cloreto de sulfonila.
Um vaso de hidrogenação de 250 mL foi carregado com o Com-posto 33b (0,45 g, 0,68 mmol), acetato de etila (10 mL), hidróxido de paládioa 20% sobre carbono (0,1 g), 1 N de HCI aquoso (1,0 mL), e etanol (10 mL).
A mistura foi colocada sob 3,51 kg/cm2 de hidrogênio utilizando um agitadorparr durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite® e concentradaem vácuo para fornecer 0,33 g do Composto 33c como um sólido amarelo.1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,49 - 7,60 (m, 1 H), 7,20 - 7,29 (m, 1 H), 6,91 -7,10 (m, 3 H), 6,76 - 6,79 (m, 1 H), 5,21 - 5,25 (m, 1 H), 3,87 - 3,93 (m, 1 H),3,84 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,60 - 3,68 (m, 4 H), 3,23 - 3,36 (m, 4 H), 3,07 -3,15 (m, 2 H), 2,54 - 2,80 (m, 2 H), 1,70 - 1,86 (m, 2 H), e 1,47 (s, 9 H); MS(ES+) 539 (M+1).
Um frasco de base redonda de 250 mL foi carregado com oComposto 33c (0,25 g, 0,43 mmol) e Diclorometano (21,5 mL). Trietilamina(0,21 mL, 1,51 mmol) foi adicionada seguida por cloreto de 2-tiofenosuIfoniIa(86,4 mg, 0,47 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran-te 24 horas e concentrada em vácuo. A mistura foi resfriada para a tempera-tura ambiente e purificada em uma Analogix InteIIiFIash 280 com uma colunaSuper Flash de fase normal (SF 40-150 g, gradiente 99:1 - 80:20 deCH2CI2:EtOH:0,1%Et3N) para fornecer 0,28 g do Composto 33d como umsólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 - 7,61 (m, 3 H), 7,35 (d, J= 7,1 Hz, 1 H), 7,03 - 7,12 (m, 4 H), 6,78 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 5,13 - 5,19 (m,1 H), 4,43 - 4,47 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,65 - 3,74 (m, 4 H),3,23 - 3,35 (m, 4 H), 3,06 - 3,13 (m, 2 H), 2,49 - 2,59 (m, 1 H), 2,24 - 2,34 (m,1 H), 1,49 (s, 9 H), e 1,22 -1,27 (m, 2 H); MS (ES+) 685 (M+1).<formula>formula see original document page 253</formula>
Um frasco de base redonda de 5 mL foi carregado com o Com-posto 33d (0,28 g, 0,41 mmol) e Dioxano (8,0 mL). 4 N de HCI em dioxano(8,0 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 4 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O óleo cru foi purifica-do em uma HPLC Gilson com uma coluna Kromasil de fase reversa (10u,100Á C18, comprimento da coluna 250 χ 50 mm, gradiente 90:10-0:100 deH20:MeCN) para fornecer 0,26 g do Composto 167 como um sólido amarelo.1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 - 7,63 (m, 3 H), 7,43 (d, J= 7,2 Hz, 1 H),7,03 - 7,18 (m, 4 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,14 - 5,26 (m, 1 H), 4,77 -4,84 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,49 - 3,63 (m, 8 H), 3,04-3,10 (m,2 H), 2,53 - 2,65 (m, 1 H), 2,21 - 2,39 (m, 1 H), e 1,25 - 1,47 (m, 2 H); MS(ES+) 585 (M+1).
<formula>formula see original document page 253</formula>
Legenda da figura:
3-Furaldeído.
Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com o Com-posto 167 (20,0 mg, 0,032 mmol) e Dicloroetano (4,0 mL). Trieteilamina (5,0□L) foi adicionada seguida por 3-furaldeído (6,0 mg, 0,06 mmol) e triacetoxi-boroidreto de tetrametilamônio (11,8 mg, 0,045 mmol). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi saciada com bicar-bonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e extraída com diclorometano (50mL). A camada orgânica foi secada utilizando NaaSO4, filtrada através deCelite®, e concentrada em vácuo. O óleo cru foi purificado sobre uma HPLCGilson com uma coluna Kromasil de fase reversa (10u, 100Á C18, compri-mento da coluna 250 χ 50 mm, gradiente 90:10- 0:100 de H20:MeCN) parafornecer 13,7 mg do Composto 170 como um sólido amarelo. 1H NMR (300MHz, CDCI3) § 7,50 - 7,64 (m, 5 H), 7,43 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,13 (d, J= 8,2Hz, 1 H), 7,00 - 7,06 (m, 3 H), 6,79 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,12 -5,23 (m, 1 H), 4,61 - 4,74 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,63 - 3,75 (m,4 H), 3,41 - 3,51 (m, 2 H), 2,94 - 3,35 (m, 4 H), 2,53 - 2,65 (m, 1 H), 2,18 -2,30 (m, 1 H), e 1,46 -1,71 (m, 2 H); MS (ES+) 665 (M+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser preparadospor aqueles versados na técnica por variação dos materiais de partida, rea-gente(s) e condições utilizadas. Utilizando o procedimento de Exemplo 33,os seguintes compostos foram preparados:
<table>table see original document page 254</column></row><table>Comp Nome
192 [4-[4-(4-Ciclobutíl -piperazin-1 -il)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-amida de ácido (fl)-tiofeno-2-
sulfónico
1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,6 - 7,5 (m, 3H), 7,44 (d, J = 7,1Hz1 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,1 - 7,0 (m, 3H), 6,79 (d, J =8,1 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s,3H), 4,3 - 1,3 (m, 20H); MS (ES+) 639,3 (M+1).
194 [4-[4-(4-Alil-piperazin-1 -il)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-amida de ácido (f?)-tiofeno-2-sulfôníco
1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 - 7,64 (m, 3 Η), 7,44 (d,J =
7,0 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,00 -7,06 (m, 3 H),6,79 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 5,58 - 6,03 (m, 1 H), 5,52 - 5,13 (m, 2H), 5,12 - 5,19 (m, 1 H), 4,54 - 4,61 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85(s, 3 H), 3,69 - 3,75 (m, 4 H), 3,41 - 3,56 (m, 2 H), 3,07 - 3,28(m, 4 H), 2,52 - 2,64 (m, 1 H), 2,19 - 2,38 (m, 2 H), 1,97 - 2,09(m, 1 H), e 1,47 - 1,60 (m, 2 H); MS (ES+) 625,3 (M+1).
195 (4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-
tiofeno-2-sulfônico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,6 - 7,5 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,1Hz, 1H), 7,2 - 7,0 (m, 4 H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,15 (m,1H), 4,45 (m, 1H), 3,88 (s, 3H)( 3,84 (s, 3H), 3,4 - 2,9 (m, 8H),2,6 - 2,0 (m, 4H), 1,6 - 1,3 (m, 4H) ; MS (ES+) 667,3 (M+1).
196 [4-[4-(4-Cicloexil-piperazin-1 -il)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-
il]-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-amida de ácido (fl)-tiofeno-2-
sulfônico
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,6 - 7,5 (m, 3H), 7,45 (d, J = 7Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,1 - 7,0 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H),3,8 - 3,1 (m, 11 H), 2,6 -1,3 (m, 14H); MS (ES+) 667,3 (M+1).198 {4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (fl)-tiofeno-2-
sulfônico
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,6 - 7,5 (m, 3H), 7,44 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,1 - 7,0 (m, 3H), 6,79 (d, J =8,1 Hz, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s,3H), 3,8 - 3,0 (m, 9 H), 2,7 -1,4 (m, 6H), 144 (d, J = 6,7 Hz,6H); MS (ES+) 627,3 (M+1).Exemplo 34
[4-[4-(4-Ciclopentil-piperazin-1 -il)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-amida de ácido (/?)-tiofeno-2-sulfônico Comp 193
<formula>formula see original document page 256</formula>
Legenda da figura:
Ciclopentanona.
Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com o Com-posto 167 (10,0 mg, 0,016 mmol) e Dicloroetano (2,3 mL). Trietilamina (2,5□ L, 0,018 mmol) foi adicionada seguida por ciclopentanona (7,1 DL, 0,06mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (4,7 mg, 0,022 mmòl). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi saciadacom bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e extraída com dicloro-metano (50 mL). A camada orgânica foi secada utilizando Na2SO4, filtradaatravés de Celite®, e concentrada em vácuo. O óleo cru foi purificado sobreuma HPLC Gilson com uma coluna Kromasil de fase reversa (10u, 100ÁC18, comprimento da coluna 250 χ 50 mm, gradiente 75:25 - 0:100 deH20:MeCN) para fornecer 5,1 mg do Composto 193 como um sólido amare-lo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 - 7,64 (m, 3 H), 7,44 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 8,2 Hz1 1 H), 6,91 - 7,06 (m, 3 H), 6,79 (d, J= 8,0 Hz, 1 H),6,56 (s, 1 H), 5,13 - 5,19 (m, 1 H), 4,51 - 4,64 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s,3 H), 3,73 - 3,83 (m, 2 H), 3,42 - 3,64 (m, 2 H), 2,78 - 3,22 (m, 6 H), 2,48 -2,61 (m, 1 H), 1,88 - 2,31 (m, 4 H), 1,47 - 1,69 (m, 4 H), e 1,27 - 1,33 (m, 4H); MS (ES+) 653 (M+1).
Exemplo 35
(fl)-N'-[(4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)]-sulfamida Comp 141<formula>formula see original document page 257</formula>
Um frasco de base redonda de 100 mL foi carregado com o
Composto 231 (120 mg, 0,195 mmol) e Dioxano (10 mL). Sulfamida (56 mg,0,585 mmol) foi adicionada seguida por diisopropiletilamina (68,0 DL, 0,391mmol) e a mistura foi refluxada durante 5 horas. A mistura foi resfriada paraa temperatura ambiente e diluída com etilacetato (100 mL), lavada com água(30 mL), 1 N de hidroxido de sódio (30 mL), e ácido cítrico aquoso a 2% (30mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas utilizandoNa2SO4, filtradas através de Celite®, e concentradas em vácuo. O materialcru foi purificado em uma HPLC Gilson com uma coluna Kromasil de fasereversa (10u, 100Á C18, comprimento da coluna 250 χ 50 mm, gradiente80:20 - 0:100 de H20:MeCN) para fornecer 24,6 mg do Composto título 141como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,41 - 7,71 (m, 7 H),7,01 - 7,13 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,15 - 5,21 (m, 1 H), 4,02 -4,23 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,61 - 3,80 (m, 6 H), 3,33 - 3,49 (m,5 H), 2,94 - 3,09 (m, 2 H), 2,50 - 2,63 (m, 1 H), 2,22 - 2,34 (m, 1 H), 1,99 (d,J = 6,8 Hz, 3 H), e 1,59 - 1,67 (m, 5 H); MS (ES+) 622 (M+1); [d]25D = +53,6(c 1,41, CHCI3).
por aqueles versados na técnica por variação dos materiais de partida, rea-gente(s) e condições utilizadas. Utilizando o procedimento de Exemplo 35,os seguintes compostos foram preparados:
Outros compostos da presente invenção podem ser preparadosComp Nome
122 N'-[(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)]-sulfamida1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,58 (ovdd, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,45-7,51 (m, 5 H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,91 -7,11 (m, 3 H),6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,17 - 5,23 (m, 1 H), 4,26 - 4,39 (m, 1H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,62 - 3,73 (m, 2 H), 3,38 - 3,59(m, 4 H), 2,86 - 3,25 (m, 4 H), 2,60 - 2,67 (m, 1H), 2,12 - 2,33(m, 1 H), 1,84 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), e 1,40 - 1,66 (m, 2 H); MS
(ES+) 622 (M+1).
Exemplo 36
(4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (fl)-1H-pirazol-4-carboxílicoComp 190
Legenda da figura:Ácido 4-pirazolcarboxílico;
Um frasco de base redonda de 50 ml_ foi carregado com o Com-posto 23I (30 mg, 0,05 mmol) e Dimetilformamida (1,0 mL). A mistura foi res-friada utilizando um banho de gelo/água. N-Metilmorfolina (NMM) (16,0 DL,0,147 mmol), ácido 4-pirazolcarboxílico (9,0 mg, 0,08 mmol), hidrato de hi-droxibenzotriazol (HOBT) (6,0 mg, 0,044 mmol), e hexafluorofosfato de O-benzotiazol-1-il-N,N,N',N,-tetrametilurônio (HBTU) (37 mg, 0,10 mmol) foramadicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 ho-ras. A mistura foi diluída com etilacetato (100 mL), lavada com 1 N de hidro-xido de sódio (2 X 30 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (30 mL). Acamada orgânica foi secada utilizando Na2SO4, filtrada através de Celite®, econcentrada em vácuo. O material cru foi purificado em uma HPLC Gilsoncom uma coluna Kromasil de fase reversa (10u, 100Á C18, comprimento dacoluna 250 χ 50 mm, gradiente 85:15-0:100 de H20:MeCN) para fornecer10,0 mg do Composto título 190 como um sólido amarelo. 1H NMR (300MHz1 CDCI3) δ 8,07 (s, 1 H), 7,58 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,41 - 7,49 (m, 6H), 6,98 - 7,09 (m, 3 H), 6,77 - 6,88 (m, 3 H), 6,40 - 6,51 (m, 1 H), 5,20 - 5,24(m, 1 H), 4,34 - 4,36 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,71 - 3,80 (m, 3H), 3,36 - 3,51 (m, 5 H), 2,92 - 3,18 (m, 3 H), 2,62 - 2,74 (m, 1 H), 2,19 - 2,28(m, 1 H), 1,85 (d, J = 5,9 Hz1 3 H), e 1,51 - 1,75 (m, 2 H); MS (ES+) 637,3(M+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser preparadospor aqueles versados na técnica por variação dos materiais de partida, rea-gente(s) e condições utilizadas. Utilizando o procedimento de Exemplo 36,os seguintes compostos foram preparados:
<table>table see original document page 259</column></row><table><table>table see original document page 260</column></row><table><table>table see original document page 261</column></row><table>Comp Nome
152 (4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (/?)-
3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,35 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,57(ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 - 7,49 (m, 5 H), 7,41 (d, J = 7,2Hz, 1 H), 7,00 - 7,09 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,18 -5,24 (m, 1 H), 4,32 - 4,39 (m, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H),3,83 (s, 3 H), 3,24 - 3,70 (m, 6 H), 2,87 - 3,09 (m, 4 H), 2,61 -2,69 (m, 1 H), 2,18 - 2,32 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), e1,52 - 1,64 (m, 2 H); MS (ES+) 651,8 (M+1).
153 (4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-
1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,22 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,56(ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 - 7,49 (m, 5 H), 7,40 (d, J = 7,1Hz, 1 H), 7,00 - 7,07 (m, 3 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,18 -5,26 (m, 1 H), 4,25 - 4,34 (m, 1 H), 3,65 - 3,97 (m, 12 H), 3,22 -3,58 (m, 4 H), 2,92 - 3,15 (m, 3 H), 2,61 - 2,69 (m, 1 H), 2,15 -2,24 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), e 1,52 - 1,66 (m, 2 H);
MS (ES+) 651,3 (M+1).
154 (f?)-N-(4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-
piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-isonicotinamida1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,59 (dd, J = 8,3 Hz, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,54 (m, 7 H), 7,02 - 7,14 (m, 3 H), 6,78 - 6,82 (m, 1H), 6,71 (s, 1 H), 6,49 - 6,55 (m, 1 H), 6,03 - 6,09 (m, 1 H), 5,88- 5,92 (m, 1 H), 5,19 - 5,24 (m, 1 H), 4,31-4,42 (m, 1 H), 3,82 -3,99 (m, 7 H), 3,63 - 3,77 (m, 3 H), 3,39 - 3,61 (m, 4 H), 2,92 -3,10 (m, 2 H), 2,56-2,68 (m, 1 H), 2,22-2,38 (m, 1 H), 1,86 (d,J= 6,9 Hz, 3 H), e 1,56 - 1,78 (m, 2 H); MS (ES+) 648,2 (M+1).
155 (4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-
tetraid ro-f u ran-2-carbox íl ico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (ovdd, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,38- 7,46 (m, 5 H), 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,94 - 7,08 (m, 3 H),6,68 - 6,70 (m, 2 H), 5,02 - 5,14 (m, 1 H), 4,23 - 4,39 (m, 2 H),3,77 - 3,89 (m, 8 H), 3,53 - 3,67 (m, 3 H), 2,95 - 3,43 (m, 7 H),2,38 - 2,51 (m, 1 H), 2,15 - 2,26 (m, 2 H), 1,70 - 1,99 (m, 6 H), e1,38 -1,48 (m, 2 H); MS (ES+) 641,3 (M+1).Comp Nome
156 (4-(3,4-Dimetòxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-
2-metil-tiazol-4-carboxílico1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,95 (s, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,1 Hz,J = 7,5 Hz, 1 H), 7,41 - 7,48 (m, 6 H), 7,03 - 7,11 (m, 3 H), 6,78(d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,18 - 5,24 (m, 1 H), 4,35 - 4,42 (m, 1 H),3,84 - 3,94 (m, 7 H), 3,70 - 3,77(m, 2 H), 3,37 - 3,52 (m, 5 H),3,01 - 3,13 (m, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 2,50 - 2,63 (m, 1 H), 2,28 -2,47 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), e 1,57 - 1,66 (m, 2 H);
MS (ES+) 668,2 (M+1).
157 (4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-
5-metanossulfonil-tiofeno-2-carboxílico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,62 - 7,66 (m, 3 H), 7,48 - 7,60(m, 6 H), 6,91-7,16 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,16 -6,23 (m, 1 H), 5,18 - 5,24 (m, 1 H), 4,30 - 4,41 (m, 1 H), 3,70 -3,95 (m, 8 H), 3,39 - 3,62 (m, 5 H), 3,20 (s, 3 H), 2,48 - 3,11 (m,6 H), 2,09 - 2,43 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 7,0 Hz1 3 H), e 1,57-1,69 (m, 2 H); MS (ES+) 731,2 (M+1).
158 (4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácidò (R)-
3-metil-isoxazol-4-carboxílico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,75 (s, 1 H), 7,60 (ovdd, J = 8,1Hz, 1 H), 7,41 - 7,49 (m, 6 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,00 -7,08 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,01 - 6,16 (m, 1 H),5,18- 5,23 (m, 1 H), 4,37 - 4,41 (m, 1 H), 3,92-3,98 (m, 1 H),3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,63 - 3,79 (m, 2 H), 3,37 - 3,76 (m,5 H), 2,97 - 3,15 (m, 2 H), 2,63 - 2,74 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H),2,19 - 2,36 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), e 1,54 -1,70 (m,
2 H); MS (ES+) 652,2 (M+1).
159 (4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-amida de ácido (R)-
5-metil-isoxazol-3-carboxílico1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,59 (ovdd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,41- 7,48 (m, 6 H), 7,02 - 7,14 (m, 3 H), 6,77 - 6,82 (m, 2 H), 6,41(s, 1 H), 5,18 - 5,23 (m, 1 H), 4,36 - 4,50 (m, 1 H), 3,23 - 3,94(m, 14 H), 3,03 - 3,13 (m, 2 H), 2,51 - 2,61 (m, 1 H), 2,47 (s, 3H), 2,18 - 2,37 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), e 1,50 -1,65(m, 2 H); MS (ES+) 652,2 (M+1).<table>table see original document page 264</column></row><table><table>table see original document page 265</column></row><table><table>table see original document page 266</column></row><table><table>table see original document page 267</column></row><table><table>table see original document page 268</column></row><table><table>table see original document page 269</column></row><table><table>table see original document page 270</column></row><table><table>table see original document page 271</column></row><table>
Exemplo 37
(fí)-2-ciano-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butil)-3-oxo-butiramida Comp 199<formula>formula see original document page 272</formula>
Legenda da figura:
Acido 5-metilisoxazol-4-carboxílico.
Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com resinade hidrato de poliestireno-hidroxibenzotriazol (250 mg, 0,9 mmol). Uma solu-ção de ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (83 mg, 0,65 mmol) e 4-(dimetilamino)-piridina (83 mg, 0,68 mmol) em diclorometano (1,0 mL) e te-traidrofuranõ (2,0 mL) foi adicionada seguida por cloridrato de cloreto de di-metilaminoisopropila (363 DL, 2,50 mmol). A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 30 minutos. A resina foi lavada com diclorometano (3X 3 mL) e secada sob uma corrente de nitrogênio durante 30 minutos. Umasolução de Composto 23I (30 mg, 0,05 mmol) em diclorometano (2,0 mL) foiadicionada seguida por diisopropiletilamina (32 DL, 0,18 mmol) e tetraidrofu-rano (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas.
A solução foi filtrada e a resina foi lavada com diclorometano (3X3 mL). Ofiltrado foi concentrado em vácuo e purificado em uma HPLC Gilson comuma coluna Kromasil de fase reversa (10u, 100Á C18, comprimento da colu-na 250 χ 50 mm, gradiente 85:15 - 0:100 de H20:MeCN) para fornecer 17,0mg do Composto título 199 como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz,CDCI3) δ 7,60 (ovdd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,43 - 7,50 (m, 6 H), 7,11 (d, J = 8,2Hz, 1 H), 7,03 - 7,06 (m, 2 H), 6,79 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 5,90 - 5,99 (m, 1 H),5,18 - 5,22 (m, 1 H), 4,38 - 4,42 (m, 1 H), 3,88 - 3,95 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H),3,84 (s, 3 H), 3,65 - 3,78 (m, 2 H), 3,35 - 3,49 (m, 5 H), 3,01 - 3,18 (m, 2 H),2,45 - 2,62 (m, 1H), 2,23 - 2,32 (m, 4 H), 1,86 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), e 1,56 -1,62 (m, 2 H); MS (ES+) 652 (M+1).
Exemplo 38{4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-[4-(3-dimetilampno-propóxi)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (fl)-tiofeno-2-sulfônico Comp 224
<formula>formula see original document page 273</formula>
Composto 231 (141 mg, 0,30 mmol), 3-dimetilaminopropanol (34mg, 0,33 mmol) e trifenilfosfina (118 mg, 0,45 mmol) foram combinados emTHF (3 mL) e resfriados para 0 0C com um banho de gelo. Azodicarboxilatode dietila (78 mg, 0,45 mmol) em tetraidrofurano (0,50 mL) foi adicionadodurante 1 minuto, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante16 horas. A reação foi evaporada em vácuo e o produto cru foi purificado pormeio de coluna flash (80:4:1 de DCM:M:NH4OH) para fornecer o Composto38a como um óleo (120 mg, 74%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,56 - 7,61(m, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 1H), 7,18 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,08 - 7,11 (m, 2H),6,77 - 6,87 (m, 2H), 5,20 - 5,28 (m, 1H), 4,22 (t, J= 6,6 Hz, 2 H), 3,88 (s,3H), 3,84 (s, 3H), 3,25 - 3,10 (m, 2H), 2,50 - 2,60 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,20 -2,3 (m, 2H), 2,05 - 2,15 (m, 2H), 1,50 - 1,60 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+) 556 (M+1).
<formula>formula see original document page 273</formula>
Composto 38a (90 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em dioxano (2,0mL) e resfriado com um banho de gelo quando 4,0 M de HCI em dioxano(2,0 mL, 8 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambi-ente durante 2 horas e o solvente evaporado em vácuo para fornecer oComposto 38b sólido branco como o sal de HCI: MS (ES+) 456 (M+1).<formula>formula see original document page 274</formula>
Legenda da figura:
Cloreto de 2-tiofenossulfonila.
Uma porção do Composto 38b (64 mg, 0,11 mmol) foi combina-da com trietilamina (34 mg, 0,33 mmol) em diclorometano (4 ml_) e cloreto de2-tiofeno sulfonila (21,3 mg, 0,117 mmol) foi adicionado e agitado em tempe-ratura ambiente durante 4 horas. A reação foi diluída com diclorometano elavada I X com bicarbonato de sódio saturado, IX com salmoura, em segui-da secada (NaaSO4) e evaporada em vácuo para fornecer um óleo cru. Oóleo cru foi purificado por HPLC de fase reversa em uma HPLC Gilson comuma coluna Kromasil de fase reversa (10u, 100Á C18, gradiente 90:10 -0:100 de H20:MeCN) e a solução de TFA/ aquosa foi congelada e Iiofilizadapara fornecer o Composto 224 sólido branco como seu sal de trifluoroacetato(40 mg): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,57 - 7,66 (Μ, 1 Η), 7,49 (m, 2H), 7,42(d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,01 - 7,12 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,62 (bs,1H), 5,29 (dd, J = 3,9, 12,3 Hz, 1H), 4,30 - 4,44 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s,3H), 3,30 - 3,63 (m, 4H), 3,16 (d, J= 3,7 Hz, 3 H), 3,05 (d, J= 3,6 Hz, 3H),2,9 - 3,1 (m, 1H), 2,20 - 2,50 (m, 2H), 1,90 - 2,10 (m, 2H), 1,50 - 1,65 (m,2H); MS (ES+) 602 (M+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser preparadospor aqueles versados na técnica por variação dos materiais de partida, rea-gente(s) e condições utilizadas. Utilizando o procedimento de Exemplo 38,os seguintes compostos foram preparados:<table>table see original document page 275</column></row><table>
Exemplo 39
(R)-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-4-imidazol-1 -il-butil]-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-isoindol-1,3-diona Comp 235
<formula>formula see original document page 275</formula>Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com (R)-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-4-hidróxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-isoindol-1,3-diona Composto 206 (787 mg, 1,56 mmol) e Diclorometano (7,0 mL). Trieti-Iamina (0,87 mL, 6,24 mmol) foi adicionada seguida por cloreto de metanos-sulfonila (0,12 mL, 1,56 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante 1 hora. A reação foi diluída com diclorometano e lavada 2Xcom água. A camada orgânica foi diluída com acetato de etila, secada(Na2S04) e evaporada em vácuo para fornecer um óleo cru Composto 39a(0,84g, 1,54 mmol).
<formula>formula see original document page 276</formula>
Um frasco de base redonda de 100 mL foi carregado com imida-zol (192 mg, 2,88 mmol) e tetraidrofurano (5,0 mL). A mistura foi resfriadautilizando um banho de gelo/água. Hidreto de sódio a 95% (72 mg, 3,00mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada no banho de gelo/água durante1 hora seguida por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Umtubo selado de 100 mL foi carregado com 39a (131 mg, 0,24 mmol), tetrai-drofurano (3,0 mL), e dimetilformamida (0,5 mL). A solução de imidazol foitransferida por meio de seringa, o tubo foi inundado com argônio e selado. Amistura foi aquecida para 55 0C durante 5 horas. A mistura foi resfriada paraa temperatura ambiente, filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. Oóleo cru foi purificado por HPLC de fase reversa em uma HPLC Gilson comuma coluna Kromasil de fase reversa (10u, 100Á C18, gradiente 90:10 -0:100 de H20:MeCN). O material purificado foi dissolvido em diclorometano(10 mL), tratado com 1 M de HCI em éter dietílico (1 mL), e concentrado emvácuo. Este procedimento foi repetido mais duas vezes para fornecer oComposto 235 (26,73 mg) como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 7,61 - 7,69 (m, 2 H), 7,28 - 7,30 (m, 2 H), 7,09 - 7,12 (m, 1 H), 6,98- 7,02 (m, 1 Η), 6,88 - 6,93 (m, 3 Η), 5,14 - 5,18 (m, 1 Η), 3,95 - 4,02 (m, 2Η), 3,56 - 3,86 (m, 10 Η), 3,19 - 3,45 (m, 5 Η), 2,40 - 2,57 (m, 3 Η), 2,10 -2,19 (m, 1 Η), 1,63 - 1,76 (m, 2 Η), e 1,05 (t, J= 7,1 Hz, 3 H); MS (ES+)518,4 (Μ+1).
Outros compostos da presente invenção podem ser preparadospor aqueles versados na técnica por variação dos materiais de partida, rea-gente(s) e condições utilizadas. Utilizando o procedimento de Exemplo 39,os seguintes compostos foram preparados:
<table>table see original document page 277</column></row><table>
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Exemplo 1
Ensaio FHPR de Mobilização de Cálcio de Ull de Rato
Um ensaio de mobilização de cálcio com base em uma Leitorade Placa de Imageamento por Fluorescência (FLIPR, Molecular Devices,Sunnyvale, CA) foi utilizado para determinar atividade antagonista, após umaincubação de 5 minutos, em resposta ao peptídeo cíclico agonista (Ac)-CFWK(2-Nal)C-NH2 (FLIPR EC50 = 0,54 ± 0,2 nM, rU-ll Ki = 0,12 ± 0,05 nM)a 1 nM (W. A. Kinney, H. R. Almond, Jr., J. Qi, C. E. Smith, R. J. Santulli, L.de Garavilla, P. Andrade-Gordon, D. S. Cho, A. M. Everson, M. A. Feinstein,P. A. Leung, Β. E. Maryanoff, Angew. Chem., Intl. Ed. 2002, 41, 2940-2944),em células CHO transfectadas com GPR14 de rato (receptor de U-ll) (M. Tal,D. A. Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Naim, D. A. Thompson, Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 752-759. A. Marchese, M. Heiber,T. Nguyen, Η. H. Heng, V. R. Saldivia, R. Cheng, Ρ. M. Murphy, L. C. Tsui,X. Shi, P. Gregor, Genomics 1995, 29, 335-344.).
Para derivar estas células, a completa seqüência de codificaçãode rato U-Il (Acessão Genbank n5 U32673) foi amplificada por PCR aninha-do de cDNA pronto de marathon de coração de rato. PCR foi realizada utili-zando PFU de DNA polimerase (Stratagene) seguindo condições sugeridaspelo fabricante. Os produtos de PCR foram clonatos em pcDNA3 (Invitrogen)digeridos com EcoR I e Xba I. Clones contendo receptor de U-Il de rato fo-ram verificados por completo seqüenciamento do suplemento e receptor deU-Il para assegurar uma ausência de erros introduzidos por PCR. O vetorconstruído foi transfectado em células CHO utilizando Iipofectamina (GIBCOBRL). As células CHO com expressão elevada de receptor de U-Il de ratoforam selecionadas e estabeleciddas como linhagens celulares estáveis utili-zando G418. Células CHO foram semeadas a 25.000 células por cavidadeem placas de microtítulo de base transparente, parede preta, 96 cavidades24 horas antes do ensaio. Células em meios de cultura (DMEM/F12 conten-do 15 mM de HEPES, L-glutamina, cloridrato de piridoxina; 10% de soro bo-vino fetal; 1 mg/mL de sulfato de G418; antibiótico-antimicótico; pH 7,4) fo-ram carregados com tinta proprietária, do Kit de Ensaio de Cálcio FLIPR(Molecular Devices), preparadas em tampão de ensaio (Hanks BalancedSalts Solution, 20 mM de HEPES, 0,1% de BSA, 2,5 mM de probenecid, pH7,4), e incubadas durante 1 hora a 37 °C. Determinações de mobilização decálcio foram realizadas em temperatura ambiente (23 0C). O uso de GPR14de rato foi considerado aceitável, por que a U-Il humana tem afinidade simi-lar para GPR14 de rato ou humano nas células transfectadas (S. A. Douglas,Ε. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229-237).
Resultados para Mobilização de Cálcio usando o Ensaio de FLI-PR de Ull de Rato são mostrados na Tabela 1 e Tabela 2. A Tabela 2 con-tém valores de IC5o que representam um valor médio para o composto testado.TABELA 1
Inibição de mobilização de Ca2+ (FLIPR) induzida por Acetil-cíclico[Cys-Fe-Trp-Lys-(2-Nal)-Cys]-NH2 * em células CHO transfectadas com receptor deUll de rato
<table>table see original document page 279</column></row><table><table>table see original document page 280</column></row><table>TABELA 2
<table>table see original document page 281</column></row><table><table>table see original document page 282</column></row><table><table>table see original document page 283</column></row><table>
* Referenciado em: "Análise de Estrutura-Função de Urotensina Il e Seu Usona Construção de um Modelo de Trabalho de Ligando-Receptor" W. A. Kin-ney, H. R. Almond, Jr., J. Qi, C. E. Smith, R. J. Santulli, L de Garavilla, P.Andrade-Gordon, D. S. Cho, A. M. Everson, M. A. Feinstein, P. A. Leung, B.E. Maryanoff, Angewandte Chemie, Int. Ed. 2002, 41, 2940-2944.
Exemplo 2
Ensaio de Ligação de Radioliqando Humano
Mioblastos de Músculo Esqueletal Humano (HSMM) foram obti-dos de Cambrex, e foram cultivados de acordo com a instrução do fabrican-te. Viabilidade celular foi examinada por exclusão de azul tripano. Célulasem menos do que 4 passagens foram usadas em todos os estudos. Para osexperimentos de ligação de (125I)-U-II (Descrito em: "Characterization ofFunctional Urotensin Il Receptors in Human Skeletal Muscle Myoblasts:Comparison with Angiotensin Il Receptors" J. Qi, L K. Minor, C. Smith, B,Hu, J. Yang, P. Adrade-Gordon, B. Damiano, Peptides 2005, 26, 683-690.),HSMM foram semeadas em placas Costar de 12 cavidades em meio com-pleto durante 48 horas para atingir 70% de confluência. O meio de ligaçãousado foi meio Eagle modificado da Dulbecco (DMEM) contendo 2 mg/ml deBSA e 25 mM de HEPES (pH 7,4). As células foram lavadas em temperaturaambiente 2x com o meio de ligação, e foram incubadas com 0,2 ml por cavi-dade de meio de ligação preparado contendo 0,150 nM de (125I)-U-II e com-postos durante 3 horas. As células foram lavadas 4x com o meio de ligaçãoe solubilizadas em SDS a 1% e 0,5 N de NaOH. A radioatividade foi quantifi-cada por contagem gama.
Ligação de (125I)-U-II radiorotulada especificamente e saturada-mente para HSMM aderentes intactas (Figura 1A). Os ensaios de ligaçãoforam realizados a 25 0C para reduzir a captação não específica de (125I)-U-IIpelas células que foram observadas a 37 °C. Utilizando este método, a liga-ção não-específica foi abaixo de 10% de ligação total. A análise dos dadosde saturação usando a técnica de ajuste de curva não-linear dê GraphPadPrism Versão 3.0 revelou que o melhor ajuste observado foi para um modelode um site. O valor Kd derivado foi de 0,309 ± 0,022 nM (N=3 experimentos)com a inclinação Hill próxima à unidade. Com base no número de células emuma cavidade e valor Bmax, o número de receptores UT em HSMM foi de2311 ± 236 por célula (N=3 experimentos). Um experimento de curso detempo demonstrou que a ligação de (125I)-U-II a HSMM atingiu estado cons-tante em 3 horas, e permaneceu constante até 5 horas, o ponto do tempomais longo medido. U-Il humano, quando adiciondo em tempo 0, eficiente-mente deslocou a ligação específica de (125I)-U-II com um Ki de 0,425 ±0,096 nM (N=3 experimentos). Os dados resultantes são mostrados na Ta-bela 3 e Tabela 4. A Tabela 4 contém valores de IC50 que representam umvalor médio para o composto testado.
TABELA 3
Inibição de ligação de Ull humana a mioblastos de músculo esqueletal hu-mano contendo receptor de Ull humano endógeno
<table>table see original document page 284</column></row><table><table>table see original document page 285</column></row><table>
TABELA 4
<table>table see original document page 285</column></row><table><table>table see original document page 286</column></row><table><table>table see original document page 287</column></row><table>
Exemplo 3
Ensaio de Mobilização de Cálcio de Ull Humana
Células de rabdomiossarcoma humanas 6D9 foram semeadasem placas de base transparente com paredes pretas de 384 cavidades tra-tadas com cultura de tecido (3712, Corning Incorporated, Corning, NY) em8.000 células/cavidade em 25 DL de meio de cultura, e mantidas em umaincubadora (CO2 a 5%, a 37 °C) durante 22 horas antes do ensaio de mobili-zação de cálcio. 25 DL de solução de tinta foram adicionados às cavidadesde modo que o volume líquido final antes do tratamento de agonis-ta/antagonista fosse de 50 μί para todos os ensaios. As placas celularesforam incubadas a 37 0C durante 45 minutos e a intensidade de fluorescên-cia foi medida em uma Leitora de Placa de Imageamento Fluorométrico(FLIPRtetra, Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
U-Il Antagonista e agonista foram adicionados em temperaturaambiente na FLIPRtetra, e a intensidade de fluorescência antes e após aadição foi medida durante um período de 4 minutos. O tempo de incubaçãoe temperature da tinta, bem como fixação de instrumento foram ajustados demodo que a intensidade de fluorescência pudesse ser comparada entre asplacas no mesmo dia. EC5O e IC5o foram analizadas utilizando o softwareGraphPad Prism 4 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
Preparação de reagente e materiais: células de Rhabdomiossar-coma humanas (6D9: isolada por diluição de subclonagem de célulasRMS13, ATCC® Número: CRL-2061, American Type Culture CollectionATCC, Manassas, VA) foi mantida em meio de RPMI-1640 (30-2001, ATCC,Manassas, VA) suplementado com 10% (v/v) de Soro Bovino Fetal(SH30071.03, Hyclone, Logan, UT).
Preparação da Tinta: Kit de Ensaio de Cálcio BD™ (80500-301,BD Biosciences, Rockville, MD) foi preparado de acordo com a instrução dofabricante em solução de sal balanceado com 1X Hanks (HBSS, 21-023-CV,Mediatech, Inc. Herndon, VA) contendo 20 mM de tampão de HEPES (25-060-CI, Mediatech, Inc. Herndon, VA). Condições de carga de tinta final in-cluíram 1,25 mM de probenecid (P36400, Invitrogen, Carlsbad, CA) e 0,01% FBS.
Preparação de Agonista e antagonista: estoque de U-Il humana(U-7257, Sigma, St. Louis, MO) foi preparado em água acidificada (pH 4,95)a 5 mM. Urantide (PUT-3639-PI, Peptide International, Louisville, KY) foipreparado em água a 5 mM. Para ensaios, o agonista U-Il1 antagonista U-Il eurantida foram diluídos com HBSS/HEPES contendo 0,01 % FBS.
Compostos teste foram dissolvidos em DMSO a 10 mM de con-centração. As diluições seriais foram realizadas em HBSS/HEPES. A con-centração final de DMSO mais elevada foi a 0,1%.
TABELA 5IC5O Médio de Mobilização de Ca+ de Ull Humano (uM)
<table>table see original document page 289</column></row><table><table>table see original document page 290</column></row><table>
Enquanto a especificação anterior ensina os princípios da pre-sente invenção, com os Exemplos fornecidos para o propósito de ilustração,será entendido que a prática da invenção abrange todas as variações usu-ais, adaptações e/ou modificações como incluem-se no escopo das seguin-tes reivindicações e seus equivalentes.
Todas as publicações descritas na especificação acima são pelopresente incorporadas por referência na íntegra.

Claims (39)

1. Composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 292</formula> em que :quando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,C1-8alquila, C2-Salquenila1 C3-i4Cicloalquila ou uma porção -C[(R1)(Rn)]-L-D: <formula>formula see original document page 292</formula> em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um, dois outrês substituintes de flúor, eem que C3-i4Cicloalquila é opcionalmente substituída com um,dois ou três substituintes C1 -3 alquila; ou,quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila,, então G é Ci--8alcóxi ou heterociclilóxi,em que Ci-ealcóxi é substituído com um dentre amino, (C-i--8aquil)amino, di(Ci-8aquil)amino, (benzil)amino ou [(benzil)(Ci-4aquil)]amino,-eem que heterociclilóxi é opcionalmente substituído em heteroci-clila com um, dois ou três substituintes C1-3 alquila;R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci--8alquila, C2-8alquenila, e C2-8alquinila;Rn é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci--8alquila e ciclopropila;L é ausente ou Ci-4alquileno;D é arila (exceto naftalen-2-ila), C3.14cicloalquila, C5.-14cicloalquenila, heterociclila, ou heteroarila,em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em Ci-3alquila, C1-Salcoxi, C2.8alquenila, C2-3alquenilóxi,hidróxi, Ci-3aquiltio, fluoro, cloro, ciano, Ci-3aquilcarbonila, (Ci-3aquilcarbonil)amino, (Ci-3aquil)amino, di(Ci-3aquil)amino e C3-i4cicloalquila,em que C3-i4cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ouquatro substituintes C1-3 alquila,contanto que D seja exceto 2-hidróxi-5-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-etil-fenila, 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il-metila, cicloex-3-enil, 2,6-dicloro-fenila e 2-cloro-4-fluoro-fenila;A é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em a-1, opcionalmente insaturado a-2, a-3, a-4, opcionalmenteinsaturado a-5 e a-6,em que, a porção inferior de A é ligada, com relação ao átomode nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 ou 4 sobre a porção de anel ben-zeno de Fórmula (I); <formula>formula see original document page 293</formula> em que a-1, a-2, a-3, a-4 e a-5 são opcionalmente substituídos com um adois substituintes C1 -4 alquila ;contanto que A seja exceto cis-(1,2)-cicloexildiamino;R4 é hidrogênio ou Ci-8alquila;L2 é ausente ou -C(R2)(RsMCR6Ry)C-, em que r é 0, 1 ou 2; eem que R5, Re, e R7 são independentemente hidrogênio ou Ci-3alquila;contanto que L2 seja exceto -CH(/?-carboximetil)-;R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, uma hete-roarila que não é fundida a outro anel, fenila, e Ci-6alquila,em que fenila é opcionalmente substituído com (R2ocrCi--6aquil)amino, ou [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino, eem que Ci-6alquila é opcionalmente substituída com carbóxi, hi-dróxi, R200, NRaRb, Ci-6alcóxi, R200-C1 ^alcoxil R2oo-óxi, aminocarbonila, car-bóxi-Ci.6alcóxi, aminocarbonil-Ci-6alcóxi, (Ci-6aquil)aminocarbonila, di(Ci.-6aquil)aminocarbonila, [(R2oo-Ci-6aquil)(Ra)]ainino, (Ci-6aquilcarbonil)amino,(trihalo-Ci.4aquilcarbonil)amino, (R2oo-Ci-6aquilcarbonil)amino, (Ci--6alcoxicarbonil)amino, (R2oo-Ci-6alcoxicarbonil)amino, (Ci^alcoxi-C1.-6aquilcarbonil)amino, (R2oo-cafbonil)amino, (amino-Ci.6aquilcarbonil)amino,[(Ci.6aquil)amino-Ci-6aquilcarbonil]amino, [di(Ci.6aquil)amino-Ci--6aquilcarbonil]amino, (Ci-6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amiho, ureído,tioureído, acetamidino, guanidino, {[(R2oo)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino,-[(R2oo-oxicarbonil)(Ra)]amino, [(R2oo)(Ra)]aminocarbonilóxi, aminossulfonila,Ci.6aquilsulfonila, (Ci-6aquilsulfonil)amino, (R2oo-Ci-6aquilsulfonil)amino,(R20o-C2-6alquenilsulfonil)amino, (Cveaquilsulfonil-Ci-eaquilsulfoniOamino,R2oo-sulfonilóxi, aminossulfonilóxi, (Ci.6aquil)aminossulfonilóxi, di(Ci--6aquil)aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, (Ci.-6aquil)aminossulfonilamino, [di(Ci-6aquil)aminossulfonil]amino, [(hidroxissul-fonil)(Ra)]amino, [(R200-oxissulfonil)(Ra)]amino, [(R2oo-sulfonil)(Ra)]amino,[(R2oo)(Ra)]aminossulfonilóxi, ou ({[(R2oo)(Ra)]aminossulfonil}(Rc))amino;Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio e C^ealquila; e Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, C6-ioarila,-heteroarila, C3-8Cicloalquila, ou heterociclila;R200 é C6-ioarila, heteroarila, C3-8Cicloalquila, ou heterociclila, ca-da qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquila, trihalo-Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, trihalo-Ci-4alcóxi, Ci-6aquilcarbonila, Ci--6alcoxicarbonila, (Ci.6aquilcarbonil)amino, Ci-6aquilsulfonila, hidroxissulfonila,aminossulfonila, cloro, fluoro, bromo, arila, heteroarila, aril-Ci-6alquila, aril-sulfonila e heteroaril-sulfonila,em que heterociclila é opcionalmente substituído com um, doisou três substituintes oxo;B é C6-ioarila, tetralinila, indanila, ou uma heteroarila selecionadado grupo que consiste em piridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazol-4-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, imidazol-1-ila, tien-2-ila, isoquinolinila, indoli-Ia, quinolinila, e tiazol-5-ila,em que B é opcionalmente substituído com um, dois ou trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci--4alquila, Ci-4alcóxi, (C1 4)alcóxi fluorado , halogênio, ciano, hidróxi, amino-carbonila, (Ci-4)aquilaminocarbonila, di(Ci-4)aquilaminocarbonila, aminossul-fonila, (Ci-4)aquilaminossulfonila, di(Ci.4)aquilaminossulfonila, hidroxissulfoni-la, aminossulfonilamino, (Ci-4)aquilaminossulfonilamino, di(C-i--4)aquilaminossulfonilamino, aminossulfonilóxi, (Ci-4)aquilaminossulfonilóxi, edi(Ci-4)aquilaminossulfonilóxi,contanto que quando B for selecionado do grupo consistindo emC6-ioarila, tetralinila, indanila, tien-2-ila, e indolila, então B seja independen-temente substituído com dois a três substituintes selecionados do grupo queconsiste em Ci-3alcóxi e hidróxi,contanto que, quando B for fenila substituída nas posições 3,4-,-3,5- ou 4,5-com um substituinte C1-3 alcóxi não-ramifiçado em cada posi-ção, então fenila possa ser também opcionalmente substituída em uma aber-tura subsistente na posição 3, 4, ou 5 com um substituinte de C1-3 alcóxi ouhidróxi adicional, econtanto que B seja exceto 3-hidróxi-4-metóxi-fenila e 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;E é hidrogênio, halogênio, Ci-3alcóxi, C2-SaquiI-RE, ou -CH=CH-C0-3aquil-RE;em que Re é selecionado do grupo consistindo em carbóxi, ami-no, (Ci-6aquil)amino, di(Ci-6aquil)amino, aminocarbonila, (Ci-6aquil)aminocarbonila, di(Ci-6aquil)aminocarbonila, (Ci.6aquil)carbonilamino,Ci-6alcoxicarbonilamino, aminocarbonil(Ci-6)alcóxi, ureído, tioureído, ami-nossulfonila, Ci-6aquilsulfonila, Ci-6aquilsulfonilamino, aminossulfonilóxi, (Ci--6aquil)aminossulfonilóxi, di(Ci-6aquil)aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino,(Ci.6aquil)aminossulfonilamino, di(Ci-6aquil)aminossulfonilamino,(R2oo)(Ra)aminocarbonil-(Rc)amino, R2oocarbonilamino, R20ooxicarbonil-(Ra)amino, (R2oo)(Ra)aminocarbonilóxi, R200Oxissulfonil-(Ra)amino,R2ooSulfonil-(Ra)amino, (R20o)(Ra)aminossulfonilóxi, e(R2oo)(Ra)aminossulfónil-(Rc)amino;XeY são independentemente O ou S;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em quequando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,Ci-8alquila, C2-8alquenila, C3-i4Cicloalquila ou uma porção -C[(Ri)(Rn)]-L-D:em que Ci.8alquila é opcionalmente substituída com um, dois outrês substituintes de flúor; ou,quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila,, então G é Ci--8alcóxi ou heterociclilóxi,em que Ci-8alcóxi é substituído com um dentre di(Ci--8aquil)amino, (benzil)amino ou [(benzil)(Ci-4aquil)]amino, eem que heterociclilóxi é opcionalmente substituído em heteroci-clila com Ci-3alquila;R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquilae C2-8alquinila;R11 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci--8alquila e ciclopropila;L é ausente ou Ci-4alquileno;D é arila (exceto naftalen-2-ila), C3-i4Cicloalquila ou heteroarila,em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em Ci-3alquila, Ci-3alcóxi, hidróxi, fluoro, cloro e ciano,contanto que D seja exceto 2-hidróxi-5-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-etil-fenila, 2,6-dicloro-fenila e 2-cloro-4-fluoro-fenila;A é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em a-1, opcionalmente insaturado a-2, a-3, a-4, opcionalmenteinsaturado a-5 e a-6,em que, a porção inferior de A é ligada, com relação ao átomode nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 ou 4 sobre a porção de anel ben-zeno de Fórmula (I); <formula>formula see original document page 297</formula> em que a-1 é opcionalmente substituído com dois substituintes C1-4 alquila;contanto que A seja exceto cis-(1,2)-cicloexildiamino;R4 é hidrogênio;L2 é ausente ou -C(R2)(R5)-(CR6Ry)l^, em que r é 0, 1 ou 2; eem que R5, R6, e R7 são hidrogênio;contanto que L2 seja exceto -CH(F?-carboximetil)-;R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, fenila, eCi-6alquila,em que fenila é opcionalmente substituído com (R2oo-Ci.-6aquil)amino, ou [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino, eem que Ci.6alquila é opcionalmente substituída com carbóxi, hi-dróxi, R2Oo, NRaRb, Ci-6alcóxi, R2Oo-Ci-6alcóxi, carbóxi-Ci-6alcóxi, [(R2Oo-Ci--6aquil)(Ra)]amino, (C1^aquiIcarboniOamino, (trihalo-Ci-4aquilcarbonil)amino,(R2oo-Ci.6aquilcarbonil)amino, (C^alcoxicarbonil)amino, (R2oo-Ci.-6alcoxicarbonil)amino, (Ci.6alcóxi-Ci-6aquilcarbonil)amino, (R200-carbonil)amino, [di(Ci-6aquil)amino-Ci.6aquilcarbonil]amino, (C1.-6aquilcarbonil-acetonitNlo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino,{[(R2oo)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (Ci-6aquilsulfonil)amino, (R2oo-Ci--6aquilsulfonil)amino, (R200-C2.6alquenilsulfonil)amino, (Ci-6aquilsulfonil-Ci.-6aquilsulfonil)amino, R200-sulfonilóxi, di(Ci-6aquil)aminossulfonilóxi, aminos-sulfonilamino, [di(Ci-6aquil)aminossulfonil]amino, [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino--ou [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio e Ci-6alquila; e Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, heteroari-Ia ou heterociclila;R200 é C6-ioarila, heteroarila, C3-8Cicloalquila, ou heterociclila, ca-da qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquila, trihalo-Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-6aquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, (Ci-6aquilcarbonil)amino, Ci.6aquilsulfonila, hidroxissulfonila, aminossulfonila,cloro, fluoro, bromo, heteroarila, aril-Ci-6alquila, aril-sulfonila e heteroaril-sulfonila,em que heterociclila é opcionalmente substituído com dois subs-tituintes oxo;B é C6-ioarila, indanila, ou uma heteroarila selecionada do grupoque consiste em piridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazol-4-ila e imidazol-1-ila,em que B é opcionalmente substituído com um, dois ou trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci--4alquila, Ci-4alcóxi, halogênio, e hidróxi,contanto que quando B é selecionado do grupo consistindo emC6-Ioarila e indanila, então B é independentemente substituído com doissubstituintes selecionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi e hidróxi, econtanto que B seja exceto 3-hidróxi-4-metóxi-fenila e 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;E é hidrogênio, halogênio ou -CH=CH-sulfonil-Ci-6alquila;X e Y são O;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em quequando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,C-|.8alquila, C2-Balquenila, indanila, adamantanila, ciclobutila, ciclopentila, ci-cloexila ou uma porção -C[(Ri)(Rn)]-L-D: ^ 1,em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com três substi-tuintes de flúor; ou,quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila,, então G é C1.8alcóxi, pirrolidinil-óxi, ou piperidinil-óxi,em que Ci.8alcóxi é substituído com um dentre di(Ci.-8aquil)amino, (benzil)amino ou [(benzil)(Ci.4aquil)]amino, eem que pirrolidinil-óxi e piperidinil-óxi são opcionalmente substi-tuídas na pirrolidinila e piperidinila com um, dois ou três substituintes C1-3alquila;R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Salquilae C2-Salquinila;R11 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.-8alquila e ciclopropila;L é ausente ou C1^alquileno;D é selecionado de fenila, ciclopentila, furanila, tienila, ou piridinila,em que fenila e furanila são opcionalmente substituídas com umou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consis-te em C1-Salquila, C1-Salcoxi, hidróxi, fluoro, cloro e ciano,contanto que D seja exceto 2-hidróxi-5-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-etil-fenila, 2,6-dicloro-fenila e 2-cloro-4-fluoro-fenila;A é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em a-1, opcionalmente insaturado a-2, a-3, a-4, opcionalmenteinsaturado a-5 e a-6,em que, a porção inferior de A é ligada, com relação ao átomode nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 ou 4 sobre a porção de anel ben-zeno de Fórmula (I); <formula>formula see original document page 299</formula> em que a-1 é opcionalmente substituído com dois substituintes C1-4 alquila ;contanto que A seja exceto cis-(1,2)-cicloexildiamino;R4 é hidrogênio;L2 é ausente ou -C(R2)(R5)-(CR6Ry)r-, em que r é 0, 1 ou 2; eem que R5, R6, e R7 são hidrogênio;contanto que L2 seja exceto -CH(R-CarboximetiI)-;R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, fenila, eCi-6alquila,em que fenila é opcionalmente substituído com (R200-Ci--6aquil)amino, ou [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino, eem que Ci-6alquila é opcionalmente substituída com carbóxi, hi--dróxi, R20o, NRaRb, Ci-6alcóxi, R20o-Ci-6alcóxi, carbóxi-Ci-6alcóxi, [(R2oo-Ci.-6aquil)(Ra)]amino, (Ci-6aquilcarbonil)amino, (trihalo-Ci.4aquilcarbonil)amino,(R2oo-Ci.6aquilcarbonil)amino, (Ci-6alcoxicarbonil)amino, (R200-C1.-6alcoxicarbonil)amino, (Ci.6alcóxi-Ci-6aquilcarbonil)amino, (R200-carbonil)amino, [di(Ci-6aquil)amino-Ci.6aquilcarbonil]amino, (Ci--6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino,{[(R2oo)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (Ci.6aquilsulfonil)amino, (R200-Ci--6aquilsulfonil)amino, (R2oo-C2.6alquenilsulfonil)amino, (Ci-6aquilsulfonil-Ci.-6aquilsulfonil)amino, R200-sulfonilóxi, dKCveaquiOaminossulfonilóxi, aminos-sulfonilamino, [di(Ci-6aquil)aminossulfonil]amino, [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino-ou [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio e C-|.6alquila; e Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, piridinila,pirimidinila, piperidinila ou 4,5-diidro-l H-pirrolila;R2oo é fenila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, iso-xazolila, tiazolila, piridinila, piridazinila, quinolinila, benzotienila, benzoimida-zolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, ciclobutila, ciclopentila, tetraidro-furanila, tetrai-dro-tienila, pirrolidinila, ou piperidinila, cada qual opcionalmente substituídocom um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do gru-po que consiste em Ci-4alquila, trihalo-Ci-4alquila, Ci.4alcóxi, C-i--6aquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, (Ci-6aquilcarbonil)amino, Ci--aquilsulfonila, hidroxissulfonila, aminossulfonila, cloro, fluoro, bromo, isoxa-zolila, fenil-Ci-6alquila, fenil-sulfonila e tienil-sulfonila,em que tetraidro-tienila é opcionalmente substituído com doissubstituintes oxo;B é fenila, indanila, ou uma heteroarila selecionada do grupo queconsiste em piridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazol-4-ila e imidazol-1-ila,em que B é opcionalmente substituído com two ou três substitu-intes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci--4alquila, Ci-4alcóxi, halogênio e hidróxi,contanto que quando B for selecionado do grupo consistindo emfenila, e indanila, então B seja independentemente substituído com doissubstituintes selecionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi e hidróxi, econtanto que B seja exceto 3-hidróxi-4-metóxi-fenila e 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;E é hidrogênio, halogênio ou -CH=CH-sulfonil-Ci.6alquila;X e Y são O;e enantiômeros, diastéreômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 , em quequando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,C1-8alquila, C2-8alquenila, indanila, adamantanila, ciclobutila, ciclopentila, ci-cloexila ou uma porção-C[(Ri)(Rii)]-L-D: em que Ci ealquila é opcionalmente substituída com um, dois outrês substituintes de flúor,em que indanila, adamantanila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexi-Ia são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes C1-3alquila; ou,quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila, então G é Ci--8alcóxi, pirrolidinil-óxi, ou piperidinil-óxi,em que Ci-8alcóxi é substituído com um dentre amino, (Ci--8aquil)amino, di(Ci-8aquil)amino, (benzil)amino ou [(benzilXC^aquil^amino,eem que pirrolidinil-óxi e piperidinil-óxi são opcionalmente substi-tuídas na pirrolidinila e piperidinila com um, dois ou três substituintes C1-3alquila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em quequando A está presente, então G é selecionado de hidrogênio,C1-8alquila, C2-8alquenila, adarriantanila, ciclobutila, cicloexila ou uma porção-C[(Ri)(Rii)]-L-D: Rl;ou,quando A é ausente e R2 é exceto benziloximetila, então G é C1.-8alcóxi,em que C-|.8 alcóxi é substituído com um dentre di(Ci--8aquil)amino.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queD é arila (exceto naftalen-2-ila), C8-Mcicloalquila ou heteroarila,em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em Ci-3alquila, C1-Salcoxi, hidróxi, fluoro, cloro e ciano,contanto que D seja exceto 2-hidróxi-5-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-etil-fenila, 2,6-dicloro-fenila e 2-cloro-4-fluoro-fenila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queD é arila (exceto naftalen-2-ila), C3-i4Cicloalquila ou heteroarila,em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em C1-Salquila ou fluoro,contanto que D seja exceto 4-etil-fenila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queD é selecionado de fenila, ciclopentila, Cs-ucicloalquenila, hete-rociclila, furanila, tienila ou piridinila,em que fenila e furanila são opcionalmente substituídas com um,dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em C1-Salquila, C1-Salcoxi, C2.8alquenila, C2-3alquenilóxi, hidróxi,Ci-3aquiltio, fluoro, cloro, ciano, Ci-3aquilcarbonila, (Ci-3aquilcarbonil)amino,(Ci.3aquil)amino, di(Ci.3aquil)amino e C3-i4cicloalquila, em que C3.i4cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro subs-tituintes C1-3 alquila,contanto que D seja exceto 2-hidróxi-5-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-etil-fenila, 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il-metila, cicloex-3-enil, 2,6-dicloro-fenila e 2-cloro-4-fluoro-fenila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queD é selecionado de fenila, ciclopentila, furanila, tienila, ou piridiniIa,em que fenila e furanila são opcionalmente substituídas com umou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consis-te em Ci-3alquila, Ci-3alcóxi, hidróxi, fluoro, cloro e ciano,contanto que D seja exceto 2-hidróxi-5-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-etil-fenila, 2,6-dicloro-fenila e 2-cloro-4-fluoro-fenila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queD é selecionado de fenila, ciclopentila, furanila, tienila, ou piridinila,em que fenila e furanila são opcionalmente substituídas com umou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consis-te em Ci-3alquila e fluoro,contanto que D seja exceto 4-etil-fenila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queA é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em a-1, opcionalmente insaturado a-2, a-3, a-4, opcionalmenteinsaturado a-5 e a-6,em que, a porção inferior de A é ligada, com relação ao átomode nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 ou 4 sobre a porção de anel ben-zeno de Fórmula (I);<formula>formula see original document page 304</formula> a-1 a-2 a-3 a-4 a-5 a-6em que a-1 é opcionalmente substituído com dois substituintes C1-4 alquila ,contanto que A seja exceto cis-(1,2)-cicloexildiamino; eR4 é hidrogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queA é um bi-radical opcionalmente presente selecionado do grupoque consiste em a-1, a-2 e a-4,em que, a porção inferior de A é ligada, com relação ao átomode nitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno deFórmula (I); <formula>formula see original document page 304</formula>
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é umbi-radical opcionalmente presente selecionado do grupo que consiste empiperazine e 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octane ligados, com relação ao átomo denitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno deFórmula (I).
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é umbi-radical de piperazina ligado, com relação ao átomo de nitrogênio de Fór-mula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno de Fórmula (I).
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L2 é au-sente ou -C(R2)(R5)-(CR6Rr),-, em que r é 0, 1 ou 2, e em que R5, Re, e R7são hidrogênio, contanto que L2 seja exceto -CH(H-CarboximetiI)-.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L2 é -CH(R2)-, contanto que L2 seja exceto -CH(fl-carboximetil)-.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, fenila, eCi-6alquila,em que fenila é opcionalmente substituído com (R200-C1.6-aquil)amino, ou [(hidroxissulfonil)(Ra)]amino, eem que Ci-6alquila é opcionalmente substituída com carbóxi, hi-dróxi, R200, NRaRb, Ci-6alcóxi, R20o-Ci-6alcóxi, carbóxi-Ci-6alcóxi, [(R200-C1--6aquil)(Ra)]amino, (Ci-6aquilcarbonil)amino, (trihalo-Ci-4aquilcarbonil)amino,(R2oo-Ci.6aquilcarbonil)amino, (Ci-6alcoxicarbonil)amino, (R2oo-Ci.-6alcoxicarbonil)amino, (Cvealcóxi-Ci-eaquilcarboniOamino, (R200--carbonil)amino, [di(Ci-6aquil)amino-Ci.6aquilcarbonil]amino, (Ci--6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, acetamidino, guanidino,{[(R2oo)(Ra)]aminocarbonil-(Rc)}amino, (Ci-6aquilsulfonil)amino, (R2oo-Ci--6aquilsulfonil)amino, (R2oo-C2-6alquenilsulfonil)amino, (Ci-6aquilsulfonil-Ci--6aquilsulfonil)amino, R2oo-sulfonilóxi, di(Ci-6aquil)aminossulfonilóxi, aminos--sulfonilamino, [di(Ci-6aquil)aminossulfonil]amino, [(hidroxissulfonil)(Ra)]aminoou [(R20o-sulfonil)(Ra)]amino.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ra e Rcsão independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênioe Ci-6alquila; e Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, heteroarila ou heterociclil.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ra e Rcsão independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênioe C-|.6alquila; e Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, C6-ioarila, piridinila, pirimidinila,C3-8Cicloalquila, piperidinila ou 4,5-diidro-1 H-pirrolil.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR2oo é C6-ioarila, heteroarila, C3-8Cicloalquila, ou heterociclila, ca-da qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquila, trihalo-Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-6aquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, (C-i--6aquilcarbonil)amino, Ci-6aquilsulfonila, hidroxissulfonila, aminossulfonila,cloro, fluoro, bromo, heteroarila, aril-Ci-6alquila, aril-sulfonila e hèteroaril-sulfonila,em que heterociclila é opcionalmente substituído com dois subs-tituintes οχο.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR200 é fenila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, iso-xazolila, tiazolila, piridinila, piridazinila, quinolinila, benzotienila, benzoimida-zolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, ciclobutila, ciclopentila, tetraidro-furanila, tetrai-dro-tienila, pirrolidinila, ou pipêridinila, cada qual opcionalmente substituídocom um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do gru-po que consiste em Ci-4alquila, trihalo-C1.4alquila, Ci-4alcóxi, trihalo-Ci--4alcóxi, Cveaquilcarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, (Ci-6aquilcarbonil)amino, Ci-6aquilsulfonila, hidroxissulfonila, aminossulfonila, cloro, fluoro, bromo, arila,isoxazolila, fenil-Ci-6alquila, fenil-sulfonila e tienil-sulfonila,em que tetraidro-tienila é opcionalmente substituído com um,dois ou três substituintes oxo;
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queB é C6-ioarila, indanila, ou uma heteroarila selecionada do grupoque consiste em piridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazol-4-ila e imidazol-1-ila,em que B é opcionalmente substituído com um, dois ou trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, halogênio, e hidróxi,contanto que quando B for selecionado do grupo consistindo emC6-ioarila e indanila, então B seja opcionalmente e independentemente subs-tituído com dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.-3alcóxi e hidróxi, econtanto que B seja exceto 3-hidróxi-4-metóxi-fenila e 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B é C6-ioarila ou indanila cada qual substituído com dois substituintes independen-temente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alcóxi e hidróxi, contan-to que B seja exceto 3-hidróxi-4-metóxi-fenila e 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que E é hi-drogênio, halogênio ou -CH=CH-sulfonil-Ci-6alquila.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queG é hidrogênio, Ci-8alquila, C2.8alquenila, C3-Ucicloalquila ouuma porção-C[(Ri)(Rn)]-L-D :R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci--8alquila,;R11 é hidrogênio;L é ausente;D é arila (exceto naftalen-2-ila) ou heteroarila;A é um bi-radical de piperazina ligado, com relação ao átomo denitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno deFórmula (I);L2 é -CH(R2)-;R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1.-6alquila,em que C1^alquila é substituída com NRaRb, R2Oo-Ccoxi,[(R2oo-C1.6aquil)(Ra)]amino, (Cl-GaquiIcarboniOamino, (Irihalo-C1.-4aquilcarbonil)amino, (R^o-Cveaquilcarboniljamino, (C1-Balcoxi-C1.-6aquilcarbonil)amino, (R200-carbonil)amino, [dKCveaquiOamino-Ci.-6aquilcarbonil]amino, (C^eaquilcarbonil-acetonitrilo-carboniOamino, acetami--dino, guanidino, (R2oo-Ci-6aquilsulfonil)amino, (C1^aquilsulfonil-Cl--6aquilsulfonil)amino, aminossulfonilamino, [diíCveaquiOaminossulfoniljamino,[(hidroxissulfonil)(Ra)]amino ou [(R200-sulfonil)(Ra)]amino;Ra é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1.-6alquila; e RB é heteroarila ou heterociclila;R200 é C6-ioarila, heteroarila, C3-8Cicloalquila, ou heterociclila, ca-da qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em C1^alquila, C1.-6aquilcarbonila, C1^alcoxicarbonila, Cveaquilsulfonila, aminossulfonila e cloro,em que heterociclila é substituída com dois substituintes oxo;B é C6-ioarila substituída com dois substituintes C1-4 alcóxi, con-tanto que B seja exceto 3-(n-propilóxi)-4-metóxi-fenila;E é hidrogênio;XeY são O;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queG é hidrogênio, Ci-8alquila, C2-Salquenila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila ou uma porção -C[(Ri)(Rn)]-L-D : ^ 1;R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci--8alquila,;Rn é hidrogênio;L é ausente;D é fenila, furanila, tienila ou piridinila;A é um bi-radical de piperazina ligado, com relação ao átomo denitrogênio de Fórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno deFórmula (I);L2 é-CH(R2)-;R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci--6alquila,em que Ci-6alquila é substituída com NRaRb, R2oo-Ci-6alcóxi,[(R2oo-Ci.6aquil)(Ra)]amino, (Ci-6aquilcarbonil)amino, (trihalo-Ci--4aquilcarbonil)amino, (R2oo-Ci-6aquilcarbonil)amino, (Cvealcóxi-Ci--6aquilcarbonil)amino, (R200-carbonil)amino, [di(Ci-6aquil)amino-Ci--6aquilcarbonil]amino, (Ci-6aquilcarbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, acetami-dino, guanidino, (R2oo-Ci.6aquilsulfonil)amino, (Ci-6aquilsulfonil-Ci--6aquilsulfonil)amino, aminossulfonilamino, [di(Ci-6aquil)aminossulfonil]amino,[(hidroxissulfonil)(Ra)]amino ou [(R20o-sulfonil)(Ra)]amino;Ra é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci--6alquila; e RB é pirimidinila ou 4,5-diidro-1 H-pirrolila;R200 é fenila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, iso-xazolila, tiazolila, piridinila, piridazinila, quinolinila, ciclobutila, ciclopentila,tetraidro-furanila, tetraidro-tienila ou pirrolidinila, cada qual opcionalmentesubstituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecio-nados do grupo que consiste em Ci-4alquila, Ci-6aquilcarbonila, Ci--6alcoxicarbonila, Ci.6aquilsulfonila, aminossulfonila e cloro,em que tetraidro-tienila é substituída com dois substituintes oxo;B seja fenila substituída com dois substituintes C1-4 alcóxi, con-tanto que B seja exceto 3-(/7-propilóxi)-4-metóxi-fenila;E é hidrogênio;X e Y são O;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queG is etila, isopropila, ciclobutila, ciclopentil ou uma porção- <formula>formula see original document page 309</formula> R1 é metila;Rn é hidrogênio;L é ausente;D é fenila ou furanila;A é piperazine ligada, com relação ao átomo de nitrogênio deFórmula (I), à posição 3 sobre a porção de anel benzeno de Fórmula (I);L2 é -CH(R2)-;R2 é 3-[(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il-sulfonil)-amino]-prop-1-ila, 3-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]-prop-1 -ila, 3-[(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]-prop-1 -ila, 3-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]-prop-1 -ila, 3-[(1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il-sulfonil)-amino]-prop-1 -ila, 3-{[(1 H-pirazol-4-ila)-carbonil]-amino}-prop-1 -ila, 3-(tetraidro-furan-2-il-carbonil-amino)-prop-1 -ila, 3-(etil-carbonil-amino)-prop-1 -ila, 3-[(metóxi-etil-carbonil)-amino]-prop-1-ila, 3-[(metóxi-metil-carbonil)-amino]-prop-1-ila, 3-[(etóxi-metil-carbonil)-amino]-prop-1 -ila, 3-[(etóxi-etil-carbonil)-amino]-prop-1 -ila, 3-(t-butil-carbonil-amino)-prop-1-ila, 3-[(metil-carbonil-acetonitrilo-carbonil)-amino]-propl -ila, 3-(tien-2-il-sulfonil-amino)-prop-1-ila ou 3-(hidróxi-sulfonil-amino)-prop-1-ila;B é 3,4-dimetóxi-fenila;E é hidrogênio;X e Y são O;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvâtos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
28. Um composto selecionado do grupo consistindo em :-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol--1,3-diona,-2-[(S)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,(R)-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,-4-(4-benzil-piperazin-1-ila)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,--2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,4-(8-benzil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-propil]-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,-4-(8-benzil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila)-7-cloro-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-4-cloro-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-7-[4-(1 fí)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,-4--(4-benzil-piperazin-1 -ila)-2-(5,6-dimetóxi-indan-1 -ila)-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(4-fluoro-benzil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(1 -fenil-propil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(1 S)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,-2-(4-hidróxi-3-metóxi-benzil)-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol--1,3-diona,-4-[4-(2,6-difluoro-benzil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(3-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,-2-(4-etóxi-3-metóxi-benzil)-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol--1,3-diona,-4-(1-benzil-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-ila)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol--1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-(4-indan-1 -il-piperazin-1 -ila)-isoindol-1,3-diona,-2-(3-etóxi-4-metóxi-benzil)-4-[4-(1 F?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol--1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-(4-fenetil-piperazin-1-ila)-isoindol-1,3-diona-4-(4-benzil-piperazin-1 -ila)-2-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-isoindol--1,3-diona,-4-[4-(2,4-difluoro-benzil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-4-(8-benzil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila)-2-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-isoindol-1,3-diona,-4-(8-benzil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila)-2-(3,4,5-trimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-4-[4-(ciclopropil-fenil-metil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol--1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(1 -metil-1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,-4-[4-(2,5-difluoro-benzil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-í,3-diona,Ácido (S)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /=?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propiônico,-4-[4-(2-cloro-benzil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[8-(1-fenil-etil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(2-metil-benzil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,-4-(4-benzil-piperazin-1-ila)-2-(3,4,5-trimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(1 -fenil-prop-2-inil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(3-metil-benzil)^iperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,-4-(1 H,2/^-(2-benzilamino-cicloexilamino)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol--1,3-diona,-2-{4-[2-(3,4-dimetóxi-benzil)-1,3-dioxo-2,3-diidro-1H-isoindol-4-il]-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrilo,-4-(8-benzil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-ila)-2-piridin-4-ilmetil-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(4-metil-benzil)^iperazin-1-il]-isoindol-1,3diona,-2-(3-metóxi-4-propóxi-benzil)-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol--1,3-diona,(3fí,5S)-4-(4-benzil-3,5-dimetil-piperazin-1-ila)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-4-(4-benzil-piperazin-1-ila)-2-(2-piridin-4-il-etil)-isoindol-1,3-diona,-4-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin-1 -il]-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-4-(8-benzil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila)-2-(3,5-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-4--[4-(3,5-difluoro-benzil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-iso(ndol-1,3-diona,-4-(4-benzil-piperazin-1 -ila)-2-(3-imidazol-1 -il-propil)-isoindol-1,3-diona,-4-(2-benzilamino-etilamino)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-2-[(3,4-dimetóxi-fenil)-fenil-metil]-4-[4-(1 R)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,-4-(8-benzil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-ila)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,(3/=?,5S)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[3,5-dimetil-4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,-4-(4-isopropil-piperazin-1-ila)-2-(3,4,5-trimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-4-[2-(benzil-metil-amino)-etoxi]-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-4-(2-benzilamino-etóxi)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-4-(4-benzil-piperazin-1 -ila)-2-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(3,4-dimetóxi-benzil)-piperazin-1-il]-isoindol--1,3-diona,-4-[4-(4-cloro-benzil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-4-(4-benzil-piperazin-1-ila)-2-(2-metóxi-piridin^^-4-(8-benzil-3,8-diaza-biciclo[3.2J]oct-3-ila)-2-piridin-2-ilmetil-isoindol-1,3--diona,-4-(4-isobutil-piperazin-1-ila)-2-(3,4,5-trimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-4-(8-benzil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-isoindol--1,3-diona-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-(2-metanossulfonil-vinil)-7-[4-(1/:?)-(1-fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-2-dimetiíamino-etil]-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,-2-[2-amino-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,terc-butil éster de ácido (4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-carbâmico,-2-[4-amino-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-metanossulfonamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido tiofeno-2-sulfônico,terc-butil éster de ácido (5-(3,4-dimetóxi-fenil)-5-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-pentil)-carbâmico,-2-[5-amino-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-pentil]-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico,Éster terc-butílico de ácido (2-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-etil)-carbâmico,Éster terc-butílico de ácido (3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-carbâmico,(2-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-etil)-amida de ácido tiofeno-2-sulfônico,(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-amida de ácido tiofeno-2-sulfônico,-4-(1-benzil-piperidin-4-ila)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-piperazin-1-i[]-isoindot--1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi^enzil)-4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1-ila)-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-(4^iridin-3-ilmetil^iperazin-1-ila)-isoindol-1,3-diona,-4-(4-ciclopentilmetil^iperazin-1-ila)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-(4-tiofen-2-ilmetil-piperazin-1-ila)-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-(4-isobutil-piperazin-1-ila)-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-(4-tiofen-3-ilmetil^iperazin-1-ila)-isoindol-1,3--diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-ila)-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(2-hidróxi-benzil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,(£)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(2-metil-but-2-enil)-piperazin-1-il]-isoindol--1,3-diona,-4-(4-adamantan-2-il-piperazin-1-ila)-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona,Metil éster ácido 5-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /=?)-(1-fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metóxi-tiofeno--3-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 5-metil-2-trifluorometil-furan--3-sulfônico,metil éster de ácido 5-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /^-(1-fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-furan-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 4-benzenossulfonil-tiofeno--2-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol--5-sulfônico,-metil éster de ácido 3-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-tiofeno-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfônico,N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-benzenossulfonamida,N-[5-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -ίβηϊΙ-βίϋ)-ρϊρβΓ3ζΐη-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 2,5-dimetil-furan-3-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfônico,N-(2-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-etil)-2-piridin-4-il-acetamidâ,N-(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-2-piridin-4-il-acetamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido tiofeno-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido tiofeno-3-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido piridina-3-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido piridina-2-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 5-metil-isoxazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido quinolina-8-sulfônico,N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-C-metanossulfonil-metanossulfonamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 2-fenil-etenossulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{T,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /=?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfônico,N'-[(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1/?)-(1-fenil-etil)-piperazin-lH-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)]-N,N-dimetil-sulfamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido benzo[b]tiofeno-3-sulfônico,N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-C-fenil-metanossulfonamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindoÍ-2-il}-butila)-amida de ácido (F?)-tiofeno-2-sulfônico,-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (S)-tiofeno-2-sulfônico,-1 -(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-3-tiofen-2-il-uréia,-1 -(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-3-tiofen-2-il-uréia,N'-[(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)]-sulfamida,-2-[1,2-bis-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-2,4-dimetil-tiazol-5-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fif)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (f?)-2,3-dimetil-3H-imidazol--4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (R)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfônico,Ácido (fl)-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-sulfâmico,(f?)-N-[5-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (R)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (f?)-1,1-dioxo-tetraidro-1 D6-tiofeno-3-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-1-etil-1H-pirazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (f?)-1-metil-3-trifluorometil--1 H-pirazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (F?)-5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-5-metil-isoxazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (R)-1,2-dimetil-1 H-imidazol--4-sulfônico,(/?)-N'-[(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin--1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)]-sulfamida,(R)-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(piridin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diòna,(fl)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin--1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-2-dimetilamino-acetamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico,(fl)-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(pirimidin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,(fl)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin--1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-guanidina,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (R)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-1-metil-5-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico,(/?)-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (f?)-1-acetil-pirrolidina-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-piridina-2-carboxílico,(fl)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin--1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-nicotinamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (f?)-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico,(fí)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin--1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-isonicotinamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fi)-tetraidro-furan-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-2-metil-tiazol-4-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (F?)-5-metanossulfonil-tiofeno-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (R)-3-metil-isoxazol-4-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-5-metil-isoxazol-3-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-piridazina-4-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido(fí)-4,5-dimetil-furan-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-tiazol-4-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácidoí/^-S.õ-dimetil-isoxazoM-carboxílico,(^-2-[4-(4,5-diidro-1H-pirrol-2-ilamino)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,(f?)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /?)-(1 -fenil-etil)-piperazin--1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-acetamidina,[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-piperazin-1 -il-1,3-diidro-isoindol-2-ila)-butil]-amida de ácido (/?)-tiofeno-2-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (R)-tiofeno-2-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (fl)-tiofeno-2-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenN)-4-[4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (/?)-tiofeno-2-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1 -ila)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida (/?)-tiofeno-2-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1 -ila)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (/?)-tiofeno-2-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (f?)-tetraidro-furan-3-carboxílico,(f?)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin--1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-isobutiramida,(fí)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin--1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-2-metóxi-acetamida,(f?)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin--1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-butiramida,(fl)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin--1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-3-metóxi-propionamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-ciclobutanocarboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida (fí)-ciclopentanocarboxílico,(fí)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin--1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-propionamida,(f?)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin--1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-3-metil-butiramida,(fl)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin--1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-2-etóxi-acetamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fi)-5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (R)-1,3,5-trimetil-1 H-pirazol--4-carboxílico,(fí)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin--1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-2,2-dimetil-propionamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-furan-3-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-isoxazol-5-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 H)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (f?)-2,5-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico,(F?)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin--1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-3-etóxi-propionamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (f?)-1H-pirazol-4-carboxílico,(f?)-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (S)-1 -metil-pirrolidina-2-carboxílico,[4-[4-(4-ciclobutil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-amida de ácido (fl)-tiofeno-2-sulfônico,[4-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-amida de ácido (fíj-tiofeno^-sulfônico ,[4-[4-(4-alil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-amida de ácido (fí)-tiofeno-2-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]--1,3-diidro-isoindol-2-ii}-butila)-amida de ácido (F?)-tiofeno-2-sulfônico,[4-[4-(4-cicloexil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isojndol-2-il]-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-amida de ácido (fl)-tiofeno-2-sulfônico,terc-butil éster de ácido (/?)-{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-carbâmico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (fl)-tiofeno-2-sulfônico,(fí)-2-ciano-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-3-oxo-butiramida,(/?)-N-{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(1 -metil-pirrolidin-3-ilóxi)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-isobutiramida,(fí)-2-[4^enzilóxi-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-ila)-isoindol-1,3-diona,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (fí)-ciclobutanocarboxílico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (F?)-1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (fi)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfônico,(fí)-N-{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-isobutiramida,(fí)-2-[1-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-hidróxi-butil]-4-(4-etil^iperazin-1-ila)-isoindol-1,3-diona,(/?)-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-4-etóxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-isoindol--1,3-diona,éster de 4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butila de ácido (F?)-tiofeno-2-sulfônico,éster de 4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butila de ácido (fl)-dimetil-sulfâmico,(/?)-2-[1-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-isobutóxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-ila)-isoindol-1,3-diona,(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-amida de ácido (fl)-2-metil-tiazol-4-carboxílico,(F?)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin--1 —II]—1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-2,2,2-trifluoro-acetamida,(f?)-2-terc-butóxi-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-acetamida,(fí)-2-[1-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(tiofen-2-ilmetóxi)-butil]-4-(4-etil-piperazin-ila)-isoindol-1,3-diona,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico,benzil éster de ácido (/?)-(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-carbâmico,(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-amida de ácido (/^-õ-metil-isoxazol^-carboxílico,Ácido (f?)-{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butoxi}-acético,(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-amida de ácido (fl)-1,2-dimetil-1H-imidazol--4-sulfônico,ácido (fí)-(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(l-fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-sulfâmico,(ft)-N-(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin--1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-isonicotinamida,(ff)-N-(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin--1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-C-fenil-metanossulfonamida,(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-amida de ácido (/?)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(3-dimetilamino-propóxi)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (F?)-tiofeno-2-sulfônico ,-2-(2-bromo-4,5-dimetóxi-benzil)-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-5-[4-(1 R)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,(f?)-2-[4-(2,6-difluoro-benzilóxi)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-isoindol-1,3-diona,ácido (fí)-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /=ϊ)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-metil-sulfâmico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (f?)-tiofeno-2-sulfônico,-2-[(3-benzilamino-fenil)-(3,4-dimetóxi-fenil)-metil]-4-(4-etil^iperazin-1-ila)-isoindol-1,3-diona,ácido (3-{(3,4-dimetóxi-fenil)-[4-(4-etil-piperazin-1-ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-metil}-fenil)-sulfâmico,-2-[2-(1-benzil^iperidin-4-ila)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-4-(4-etil-piperazin--1-ila)-isoindol-1,3-diona,ácido 4-{2-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-etil}-piperidine-1-sulfônico,-2-{1-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-[1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-etil}-4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-isoindol-1,3-diona,(/?)-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-4-imidazol-1 -il-butil]-4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-isoindol-1,3-diona,(/?)-2-[4-(benzil-metil-amino)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin--1-ila)-isoindol-1,3-diona, e(f?)-2-[4-benzoimidazol-1 -il-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-isoindol-1,3-diona.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, selecionado dogrupo consistindo em :-2-(3,4-dimetóxi-benzil)-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-4-[4-(1 Ff)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol--1,3-diona,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 F?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (f?)-tiofeno-2-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-sulfônico,metil éster de ácido 3-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenii-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-tiofeno-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfônico,N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-benzenossulfonamida,N-[5-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfônico,N-(2-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-etil)-2-piridin-4-il-acetamida,N-(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-2-piridin-4-il-acetamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-tiofeno-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido tiofeno-3-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido piridina-3-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido piridina-2-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 5-metil-isoxazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /=?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido quinolina-8-sulfônico,N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-C-metanossulfonil-metanossulfonamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfônico,N'-[(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(i f?)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)]-N,N-dimetil-sulfamida,N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenii-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-C-fenil-metanossulfonamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-tiofeno-2-sulfônico ,-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-l ,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (S)-tiofeno-2-sulfônico,N'-[(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)]-sulfamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-2,4-dimetil-tiazol-5-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-5-metil-tiofeno-2-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida ácido (f?)-2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (R)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfônico,ácido (fl)-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-sulfâmico,(fí)-N-[5-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 Ff)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (F7)-1,1-dioxo-tetraidro-1 D6-tiofeno-3-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido(fí)-1 -etil-1 H-pirazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (R)-1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (f?)-5-metil-isoxazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (F?)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfônico,(F?)-N'-[(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin--1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)]-sulfamida,(R)-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(piridin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-isoindol-1,3-diona,(fl)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-2-dimetilamino-acetamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (ft)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico,(R)-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(pirimidin-2-ilamino)-butil]-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,(/7)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-guanidina,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (f?)-1-metil-5-sulfamoil-1H-pirrol--2-carboxílico,(f?)-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/7)-1 -acetil-pirrolidina-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-piridina-2-carboxílico,(fí)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-nicotinamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 F?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico,(fl)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-isonicotinamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-tetraidro-furan-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-2-metil-tiazol-4-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-5-metanossulfonil-tiofeno-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-3-metil-isoxazol-4-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (f?)-5-metil-isoxazol-3-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (f?)-piridazina-4-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-4,5-dimetil-furan-2-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-tiazol-4-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (R)-3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico,(/?)-2-[4-(4,5-diidro-1H-pirrol-2-ilamino)-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-isoindol-1,3-diona,(fí)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-acetamidina,[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(1,3-dioxo-4-piperazin-1 -il-1,3-diidro-isoindol-2-ila)-butil]-amida de ácido (/?)-tiofeno-2-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (f?)-tiofeno-2-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (fl)-tiofeno-2-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-furan-3-ilmetil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (fí)-tiofeno-2-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1 -ila)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (f?)-tiofeno-2-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[1,3-dioxo-4-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1 -ila)-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (f?)-tiofeno-2-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-tetraidro-furan-3-carboxílico,(fí)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-isobutiramida,(fí)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-2-metóxi-acetamida,(fl)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-butiramida,(fí)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-3-metóxi-propionamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-ciclobutanocarboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-ciclopentanocarboxílico,(fí)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-propionamida,(fí)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-3-metil-butiramida,(fl)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-díidro-isoindol-2-il}-butila)-2-etóxi-acetamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico,(f?)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-2,2-dimetil-propionamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-furan-3-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-isoxazol-5-carboxílico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/=O^1S-ClimetiI-I H-pirrol-3-carboxílico,(fl)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fí)-(T-fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-3-etóxi-propionamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-1H-pirazol-4-carboxílico,(fl)-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]--1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (S)-1 -metil-pirrolidina-2-carboxílico,[4-[4-(4-ciclobutil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-amida de ácido (fl)-tiofeno-2-sulfônico,[4-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-amida de ácido (f?)-tiofeno-2-sulfônico,[4-[4-(4-alil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-amida de ácido (R)-tiofeno-2-sulfônico,[4-[4-(4-cicloexil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-amida de ácido (f?)-tiofeno-2-sulfônico,terc-butil éster de ácido (f?)-{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-carbâmico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (fl)-tiofeno-2-sulfônico,(fl)-2-ciano-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-3-oxo-butiramida,(fí)-2-[4-benzilóxi-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-ila)-isoindol-1,3-diona{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (F?)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (fl)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfônico,(fl)-2-[1-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-hidróxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-ila)-isoi-1,3-diona,-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil éster de ácido (f?)-dimetil-sulfâmico,(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-amida de ácido (/?)-2-metil-tiazol-4-carboxílico,(fí)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-2,2,2-trifluoro-acetamida,(fí)-2-terc-butóxi-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-acetamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (/?)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico,benzil ésterde ácido (f?)-(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1f?)-(1-fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-carbâmico,(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-amida de ácido (fl)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico,(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-amida de ácido (fl)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfônico,Ácido (fl)-(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(l-fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-sulfámico,(fl)-N-(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-isonicotinamida,(fl)-N-(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-C-fenil-metanossulfonamida,(3-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-propil)-amida de ácido (f?)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfônico,ácido (fl)-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-metil-sulfâmico,ácido 4-{2-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-[4-(4-etil-piperazin-í-ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-etil}-piperidine-1 -sulfônico,-2-{1-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-[1 -(tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-etil}-4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-isoindol-1,3-diona,(R)-2-[1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-4-imidazol-1 -il-butil]-4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-isoindol-1,3-diona,(/7)-2-[4-(benzil-metil-amino)-1-(3,4-dimetóxi-f^-1-ila)-isoindol-1,3-diona, e(fí)-2-[4-benzoimidazol-1 -il-1 -(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-isoindol-1,3-diona.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, selecionado dogrupo consistindo em :(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /?)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de áeido (/?)-2,3-dimetil-3H-imidazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 f?)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (F?)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfônico,ácido (/?)-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(l-fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-sulfâmico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (H)-I -metil-1H-pirazol-4-sulfônico,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fí)-tetraidro-furan-2-carboxílico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (f?)-tiofeno-2-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-furan-3-iimetil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-ii]-butil}-amida de ácido (fl)-tiofeno-2-sulfônico,(f?)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-2-metóxi-acetamida,(f?)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-3-metóxi-propionamida,(fl)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-{ 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-propionamida,(ft)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-2-etóxi-acetamida,(F?)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 /^-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-2,2-dimetil-propionamida,(ff)-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-3-etóxi-propionamida,(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 R)-( 1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-amida de ácido (fl)-1H-pirazol-4-carboxílico,[4-[4-(4-ciclobutil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-amida de ácido (F?)-tiofeno-2-sulfônico,[4-[4-(4-ciclopentil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-butil]-amida de ácido (f?)-tiofeno-2-sulfônico,{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-isopropil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (fl)-tiofeno-2-sulfônico,(fl)-2-ciano-N-(4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-{1,3-dioxo-4-[4-(1 fl)-(1 -fenil-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butila)-3-oxo-butiramida, e{4-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1 -ila)-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il]-butil}-amida de ácido (fl)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfônico.
31. Composição farmacêutica compreendendo um composto deacordo com a reivindicação 1, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceu-ticamente aceitável.
32. Composição veterinária compreendendo um composto deacordo com a reivindicação 1, e um veículo, excipiente ou diluente veterina-riamente aceitável.
33. Método de tratar ou prevenir uma doença ou condição medi-ada pela Urotensina Il em um mamífero em necessidade destes, compreen-dendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto de acordo com a reivindicação 1.
34. Método de acordo com a reivindicação 33, em que a referi-das quantidade compreende uma faixa de dose de cerca de 0,1 mg a cercade 1,000 mg.
35. Método de acordo com a reivindicação 33, em que o distúr-bio mediado com a Urotensina Il é selecionado do grupo consistindo em hi-pertensão vascular, insuficiência cardíaca, aterosclerose, insuficiência renal,nefrotoxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, pós-infartomiocárdico, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar e diabetes ou indica-ções do CNS selecionadas do grupo que consiste em dor, Alzheimer's, con-vulsões, depressão, hemicrânia, psicose, ansiedade, déficit neuromuscular eacidente vascular cerebral.
36. Método de acordo com a reivindicação 35, em que o distúr-bio mediado pela Urotensina Il é selecionado do grupo consistindo em insu-ficiência cardíaca e insuficiência renal.
37. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, nafabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediadopor Urotensina II.
38. Uso de acordo com a reivindicação 37, em que o distúrbiomediado pela Urotensina Il é selecionado do grupo consistindo em hiperten-são vascular, insuficiência cardíaca, aterosclerose, insuficiência renal, nefro-toxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, pós-infarto mio-cárdico, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar e diabetes ou indicações doCNS selecionadas do grupo que consiste em dor, AIzheimer1S, convulsões,depressão, hemicrânia, psicose, ansiedade, déficit neuromuscular e acidentevascular cerebral.
39. Uso de acordo com a reivindicação 38, em que o distúrbiomediado pela Urotensina Il é selecionado do grupo consistindo em insufici-ência cardíaca e insuficiência renal.
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