KR20090005288A - 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제 - Google Patents

유로텐신 ⅱ 수용체 길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR20090005288A
KR20090005288A KR1020087019470A KR20087019470A KR20090005288A KR 20090005288 A KR20090005288 A KR 20090005288A KR 1020087019470 A KR1020087019470 A KR 1020087019470A KR 20087019470 A KR20087019470 A KR 20087019470A KR 20090005288 A KR20090005288 A KR 20090005288A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
dimethoxy
ethyl
dihydro
piperazin
Prior art date
Application number
KR1020087019470A
Other languages
English (en)
Inventor
브루스 이. 마리안오프
윌리엄 에이. 킨니
에드워드 시. 로손
다이앤 케이. 루시
니콜라이 마르쉔코
세르게이 스피리도프
고쉬 시아말리
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20090005288A publication Critical patent/KR20090005288A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 유로텐신 II 길항제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 특정 신규 화합물, 화합물, 그의 조성물, 중간체 및 유도체의 제조 방법 및 유로텐신-II 매개 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 약제학적 및 수의학적 조성물 및 본 발명의 화합물을 사용하여 심장혈관 질환 및 다양한 다른 병상 또는 증상을 치료하는 방법이 또한 기술되었다.

Description

유로텐신 Ⅱ 수용체 길항제{UROTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS}
관련 출원의 상호 참조:
본 출원은 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참조로 인용되는 2006년 1월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원 제 60/757,692호의 이점을 청구한다.
본 발명은 특정 신규 화합물, 그의 화합물, 조성물, 중간체 및 유도체를 제조하기 위한 방법 및 유로텐신-II 매개 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 유로텐신-II 매개 질환 치료에 유용한 유로텐신-II 수용체 길항제이다.
유로텐신-II (U-II)는 시스테인-연결 사이클릭 펩티드이고, 이는 심장혈관, 신장, 이자 및 중추 신경계에 강력한 효과를 미친다. 원래 이 물질은 망둥이 (Gillichthys mirabilis)의 미부하수체 (urophysis) (미측 신경분비 기관)로부터 12-mer, AGTAD-사이클로(CFWKYC)-V로써 분리되었으나 (D. Pearson. J. E. Shively, B. R. Clark, I. I. Geschwind, M. Barkley, R. S. Nishioka, H. A. Bern, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1980, 77, 5021-5024), 현재는 척추 동물의 모든 부류에서 확인되고 있다. U-II의 조성물은 인간에서 11개의 아미노산으로부터 마우스의 14개 의 아미노산의 범위이고, 항상 보존된 시스테인-연결 마크로사이클, CFWKYC와 함께이다. 최근, U-II 수용체가 이전에는 GPR14 오펀 수용체 (orphan receptor) (M. Tal, D. A. Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Naim, D. A. Thompson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 752-759; and A. Marchese, M. Heiber, T. Nguyen, H. H. Q. Heng, V. R. Saldivia, R. Cheng, P. M. Murphy, L.-C. Tsui, X. Shi, P. Gregor, S. R. George, B. F. O'Dowd, J. M. Docherty, Genomics 1995, 29, 335-344)로 공지되었던 G-단백질-결합 수용체 (GPCR)로써 확인되었고 (R. S. Ames, H. M. Sarau, J. K. Chambers, R. N. Willette, N. V. Aiyar, A. M. Romanic, C. S. Louden, J. J. Foley, C. F. Sauermelch, R. W. Coatney, Z. Ao, J. Disa, S. D. Holmes, J. M. Stadel, J. D. Martin, W.-S. Liu, G. I. Glover, S. Wilson, D. E. McNulty, C. E. Ellis, N. A. Elshourbagy, U. Shabon, J. J. Trill, D. W. P. Hay, E. H. Ohlstein, D. J. Bergsma, S. A. Douglas, Nature (London) 1999, 401, 282-286), 이는 심장혈관 조직에서 우세하게 발현된다.
망둥이 (goby) U-II는 물고기, 포유류 및 인간에서 강력한 혈관수축제 활성을 갖는다 (J. M. Conlon, K. Yano, D. Waugh, N. Hazon, J. Exp. Zool. 1996, 275, 226-238; F. Bohm, J. Pernow, Br. J. Pharmacol. 2002, 135, 25-27). 더욱이, 이는 공지된 가장 강력한 혈관수축제로 보이고 (S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229-237), 엔도텔린-1보다 약 10배 더욱 강력한 1 nM 미만의 EC50 값을 갖는, 래트 및 인간의 분리된 동맥 고리 (arterial ring)의 농도의존성 수축을 유발한다. 최근, 국제 공보 WO 2005/072226호에서 Kikkawa, H. 및 Kushida, H.는 제한없이, 박테리아, 허혈, 방사선, 약물 또는 화학적 물질에 의해 유발되는 크론병, 궤양성 대장염 및 염증성 대장염의 예방 및/또는 치료를 위한 유로텐신-II 길항제의 용도를 개시하였다.
만성 혈관병에서 U-II의 역할에 비해, 이 펩티드는 심장근육세포의 비대 (Y. Zou, R. Nagai, T. Yamazaki, FEBS Letters 2001, 508, 57-60) 및 평활근 세포의 증식 (T. Watanabe, R. Pakala, T. Katagiri, C. R. Benedict, Circulation 2001, 104, 16-18)을 유발하는 것으로 보고되었고, 이는 심장 부전 및 죽상경화증에 포함됨을 시사한다. 또한, U-II는 만성 심장 부전의 특징인 말초 혈관 긴장도를 증가시키는 것으로 나타났다 (M. Lim, S. Honisett, C. D. Sparkes, P. Komesaroff, A. Kompa, H. Krum, Circulation 2004, 109, 1212-1214). 최근의 결과는 인간 대동맥의 죽상경화성 병변에서 관찰된 증가된 U-II 수용체 수준을 나타내었다 (N. Bousette, L. Patel, S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, A. Giaid, Atherosclerosis 2004, 176, 117-123).
건강한 개인들에 비해, U-II-유사 면역활성의 발현은 투석을 하지 않는 신장 기능장애를 가진 환자의 혈장에서 2배 더 높고, 혈액투석을 하는 사람에서는 3배 더 높았다 (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, F. Satoh, S. Ito, Y. Kimura, H. Sasano, O. Murakami, Lancet 2001, 358, 810-811). 최근, 국제 공 보 WO 2005/034873호에서 Kinoshita, M. 및 Kushida, H.는 항신생물제에 의해 유발되는 신독성 및 설사를 감소시키기 위한 유로텐신-II 길항제의 용도를 개시하였다.
U-II는 당뇨병에서 강력한 매개체로 기술되었다. 예를 들어, U-II는 글루코스 수준을 증가시키는 것에 반응하여 관류시킨 래트 이자에서 인슐린의 방출을 억제하는 것으로 보여졌다 (R. A. Silvestre, J. Rodriguez-Gallardo, E. M. Egido, J. Marco, Horm. Metab. Res. 2001, 33, 379-381). 당뇨병이 있는 환자에서 심지어 신부전도 없이 상승된 U-II 수준이 보여졌다 (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, S. Ito, O. Murakami, Clin. Sci. 2003, 104, 1-5).
U-II 길항제는 통증, 신경계 및 정신과적 상태, 편두통, 신경근육 결핍 및 심장혈관 질환의 치료에 유용할 수 있다. U-II의 ICV (뇌실내) 투여는 양육 (rearing), 그루밍 (grooming) 및 운동 활성을 증가시키고, CNS 자극 활성을 제시한다 (J. Gartlon, F. Parker, D. C. Harrison, S. A. Douglas, T. E. Ashmeade, G. J. Riley, Z. A. Hughes, S. G. Taylor, R. P. Munton, J. J. Hagan, J. A. Hunter, D. N. C. Jones, Psychopharmacology 2001, 155, 426-433). U-II는 인지, 감정 및 운동 반응; 통증의 지각; 및 공황 반응에서 중요한 대상 피질 및 수도관주위 회색 뇌 영역에서 Fos 발현을 증가시킨다 (J. E. Gartlon, T. Ashmeade, M. Duxon, J. J. Hagan, D. N. C. Jones, Eur. J. of Pharmacol. 2004, 493, 95-98). U-II는 상승된 플러스 미로 (elevated plus maze) 및 홀-보드 (hole-board) 시험에서 설치류중에서 불안유발성-유사 반응 (anxiogenic-like response)을 유도한다 (Y. Matsumoto, M. Abe, T. Watanabe, Y. Adachi, T. Yano, H. Takahashi, T. Sugo, M. Mori, C. Kitada, T. Kurokawa, M. Fujino, Neuroscience Letters 2004, 358, 99-102).
미국 특허 제 6,911,464호 및 출원 공보 제 US2004/0259873호 및 US2005/0203090호 (Man, H-W. 및 Muller, G.W.에 대응하는 국제 공보 WO/2004080422)는 비정상 TNA-알파 수준과 연계되는 PDE4 억제에 의해 매개되고/되거나 MMP 억제에 의해 매개되는 다양한 질병 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 N-알킬-히드록삼산이소인돌릴 화합물을 개시한다.
미국 특허 제 7,043,052호 및 출원 공보 제 US2004/0259873호 및 US2005/0203090호 (Man, H-W., Muller, G.W. 및 Zhang, W., 국제 공보 WO2004/080423에 대응함)는 제한없이, 암, 염증성 창자 질병 및 골수형성이상 증후군을 포함하는 다양한 질병 및 질환의 치료, 예방 또는 관리를 위한 7-아미도-이소인돌릴 화합물을 개시한다.
Kawasaki, H., Shinagawa, Y. 및 Mimura, T.는 국제 공보 WO98/52919호에서 선택적 IgE 및 IL-5 생성 억제 활성을 갖는 동일물을 함유하는 프탈아미드 유도체 및 항알레르기제를 개시한다.
미국 특허 출원 공보 제 US2004/0267051호 (국제 공보 WO2003/014061호로부터)는 이동-수소화 (transfer-hydrogenation) 조건하에서 카보닐 화합물의 환원성 아미노화에 의한 아민 생성 방법을 기술한다.
미국 특허 제 6,884,887호 (PCT 공보 제 WO2001/005741호로부터)는 카보닐 화합물의 균일하게 촉매화된 환원성 아미노화에 의한 아민 생성 방법을 기술한다.
따라서, 본 발명의 목적은 유로텐신-II 매개 질환을 치료하는데 유용한 유로텐신-II 길항제인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 그의 화합물, 조성물, 중간체 및 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가적인 목적은 제한없이, 항신생물제, 심근경색후 (post-myocardial infarction), 폐 고혈압/섬유증, 당뇨병에 의해 유발되는 혈관 고혈압, 심장 부전, 죽상경화증, 신부전, 신독성 및 설사 및 통증, 알츠하이머, 경련, 우울증, 편두통, 정신병, 불안, 신경근육 결핍 및 중풍을 포함하는 CNS 징조를 포함하는 유로텐신-II 매개 질환을 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008056943942-PCT00001
상기식에서,
A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14사이클로알킬 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00002
으로부터 선택되고,
C1 - 8알킬은 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 임의로 치환되며,
C3 - 14사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되거나; 또는,
A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것이면, G는 C1 - 8알콕시 또는 헤테로사이클릴옥시이고,
C1 - 8알콕시는 아미노, (C1 - 8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, (벤질)아미노 또는 [(벤질)(C1 - 4알킬)]아미노중 하나로 치환되며,
헤테로사이클릴옥시는 헤테로사이클릴상에서 1, 2 또는 3개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되고;
R1은 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2 - 8알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R11은 수소, C1 - 8알킬 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
L은 존재하지 않거나, 또는 C1 - 4알킬렌이며;
D는 아릴 (나프탈렌-2-일 이외), C3 - 14사이클로알킬, C5 - 14사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고,
아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C2 - 8알케닐, C2 - 3알케닐옥시, 하이드록시, C1 - 3알킬티오, 플루오로, 클로로, 시아노, C1 - 3알킬카보닐, (C1 - 3알킬카보닐)아미노, (C1 - 3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노 및 C3 - 14사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고, C3 - 14사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되나,
단, D는 2-하이드록시-5-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-에틸-페닐, 6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일-메틸, 사이클로헥스-3-에닐, 2,6-디클로로-페닐 및 2-클로로-4-플루오로-페닐이외의 것이고;
A는 a-1, 임의로 불포화된 a-2, a-3, a-4, 임의로 불포화된 a-5 및 a-6으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼 (biradical)이며,
A의 아랫 부분은 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 또는 4 위치에 부착되고;
Figure 112008056943942-PCT00003
여기에서, a-1, a-2, a-3, a-4 및 a-5는 1 내지 2개의 C1 - 4알킬 치환체로 임의로 치환되나;
단, A는 시스-(1,2)-사이클로헥실디아미노이외의 것이고;
R4는 수소 또는 C1 - 8알킬이며;
L2는 존재하지 않거나, 또는 -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-이고, 여기에서, r은 0, 1 또는 2이고; R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이나;
단, L2는 -CH(R-카복시메틸)-이외의 것이며;
R2는 수소, 다른 환에 융합되지 않은 헤테로아릴, 페닐 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
페닐은 (R200-C1 - 6알킬)아미노 또는 [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며,
C1 - 6알킬은 카복시, 하이드록시, R200, NRaRb, C1 - 6알콕시, R200-C1 - 6알콕시, R200-옥시, 아미노카보닐, 카복시-C1 - 6알콕시, 아미노카보닐-C1 - 6알콕시, (C1 - 6알킬)아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1-6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 -6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, (아미노-C1 - 6알킬카보닐)아미노, [(C1 - 6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 우레이도, 티오우레이도, 아세트아미디노, 구아니디노, {[(R200)(Ra)]아미노카보닐-(Rc)}아미노, [(R200-옥시카보닐)(Ra)]아미노, [(R200)(Ra)]아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, C1 - 6알킬설포닐, (C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C2 - 6알케닐설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, R200-설포닐옥시, 아미노설포닐옥시, (C1 - 6알킬)아미노설포닐옥시, 디(C1-6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, (C1 - 6알킬)아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노, [(R200-옥시설포닐)(Ra)]아미노, [(R200-설포닐)(Ra)]아미노, [(R200)(Ra)]아미노설포닐옥시 또는 ({[(R200)(Ra)]아미노설포닐}(Rc))아미노로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 수소, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
R200은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리할로-C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 브로모, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 아릴-설포닐 및 헤테로아릴-설포닐로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,
헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 옥소 치환체로 임의로 치환되고;
B는 C6 - 10아릴, 테트랄리닐 (tetralinyl), 인다닐, 또는 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 이미다졸-1-일, 티엔-2-일, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 티아졸-5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이며,
B는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 불소화된 (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, (C1 -4)알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, (C1 -4)알킬아미노설포닐, 디(C1-4)알킬아미노설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐아미노, (C1 -4)알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-4)알킬아미노설포닐아미노, 아미노설포닐옥시, (C1 -4)알킬아미노설포닐옥시 및 디(C1-4)알킬아미노설포닐옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되나,
단, B가 C6 - 10아릴, 테트랄리닐, 인다닐, 티엔-2-일 및 인돌릴로 구성된 그룹으로부터 선택될 때, B는 C1 - 3알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 2 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고,
B가 3,4-, 3,5- 또는 4,5- 위치에서 분지되지 않은 C1 - 3알콕시 치환체로 각각의 위치에서 치환된 페닐일 때, 페닐은 나머지 열린 3-, 4- 또는 5- 위치에서 추가의 C1 - 3알콕시 또는 하이드록시 치환체로 추가로 임의로 치환될 수 있으며,
B는 3-하이드록시-4-메톡시-페닐 및 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
E는 수소, 할로겐, C1 - 3알콕시, C2 - 5알킬-RE 또는 -CH=CH-C0 - 3알킬-RE이고;
RE는 카복시, 아미노, (C1 - 6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아미노카보닐, (C1-6알킬)아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, (C1 - 6알킬)카보닐아미노, C1 -6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐(C1-6)알콕시, 우레이도, 티오우레이도, 아미노설포닐, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐옥시, (C1 - 6알킬)아미노설포닐옥시, 디(C1-6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, (C1 - 6알킬)아미노설포닐아미노, 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노, (R200)(Ra)아미노카보닐-(Rc)아미노, R200카보닐아미노, R200옥시카보닐-(Ra)아미노, (R200)(Ra)아미노카보닐옥시, R200옥시설포닐-(Ra)아미노, R200설포닐-(Ra)아미노, (R200)(Ra)아미노설포닐옥시 및 (R200)(Ra)아미노설포닐-(Rc)아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
X 및 Y는 독립적으로, O 또는 S이다.
본 발명의 예 1은 하기에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 화학식 (I)의 부류로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 1a는 R2가 H인 화합물이 상술된 화학식 (I)의 부류로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 (II)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008056943942-PCT00004
상기식에서,
R1은 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체이거나; 또는, R1 및 D가 각각 수소가 아닐 때, R1 및 D는 그들이 부착되는 원자와 임의로 함께, 1 내지 3개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되는 5-8 멤버 환을 형성하고;
L은 존재하지 않거나, 또는 C1 - 4알킬렌이며;
D는 수소; 아릴 (나프탈렌-2-일 이외); C1 - 8알킬; C1 - 8알케닐; 1 내지 4개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되는 C3 - 14사이클로알킬; 1 내지 4개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되는 C5 - 14사이클로알케닐 (사이클로헥스-3-에닐이외에); 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고;
아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C2 - 3알케닐옥시, 하이드록시, C1-3알킬티오, 플루오로, 클로로, 시아노, C1 - 3알킬카보닐, C1 - 3알킬카보닐아미노, C1 - 3알킬아미노 및 디(C1-3알킬)아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
또는, D는 두개의 인접한 탄소 원자에 부착된 -O(CH2)1-3O-이고;
A는 A의 낮은 부분이 화학식 (II)의 페닐 환에 부착되도록, a-1, 임의로 불포화된 a-2 및 a-3으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 바이라디칼이고;
Figure 112008056943942-PCT00005
a-1, a-2 및 a-3은 1 내지 2개의 C1 - 4알킬 치환체로 임의로 치환되고, 이는 인접한 탄소 원자에 부착될 때, 그들이 부착되는 원자와 임의로 함께 5 내지 8 멤버의 사이클로알킬을 형성하며;
Z는 O, CH2 또는 NH이고;
R4는 수소 또는 C1 - 8알킬이며;
L2는 존재하지 않거나, 또는 -C(R2)(R5)(CR6R7)r-이고, 여기에서, r은 0 내지 2이고; R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
R2는 수소, 다른 환에 융합되지 않은 헤테로아릴, 페닐 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; C1 - 6알킬은 카복시, 하이드록시, NRaRb, R200옥시, 아미노카보닐, (C1 - 6알킬)아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, (C1 - 6알킬)카보닐아미노, C1 - 6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐(C1-6)알콕시, 우레이도, 티오우레이도, (R200)(Ra)아미노카보닐-(Rc)아미노, R200카보닐아미노, R200옥시카보닐-(Ra)아미노, (R200)(Ra)아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐옥시, (C1 - 6알킬)아미노설포닐옥시, 디(C1-6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, (C1 - 6알킬)아미노설포닐아미노, 디(C1 - 6알킬)아미노설포닐아미노, R200옥시설포닐-(Ra)아미노, R200설포닐-(Ra)아미노, (R200)(Ra)아미노설포닐옥시 또는 (R200)(Ra)아미노설포닐-(Rc)아미노로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 수소, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R200은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고; R200은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 클로로 및 플루오로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
B는 C6 - 10아릴, 테트랄리닐, 인다닐 또는 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 이미다졸-1-일, 티엔-2-일, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 티아졸-5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
B는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 불소화된 (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, (C1 -4)알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, (C1 -4)알킬아미노설포닐, 디(C1-4)알킬아미노설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐아미노, (C1 -4)알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-4)알킬아미노설포닐아미노, 아미노설포닐옥시, (C1 -4)알킬아미노설포닐옥시 및 디(C1-4)알킬아미노설포닐옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되나;
단, B가 C6 - 10아릴, 테트랄리닐, 인다닐, 티엔-2-일 및 인돌릴로 구성된 그룹으로부터 선택될 때, B는 2 내지 3개의 분지되지 않은 C1 - 3알콕시 또는 하이드록시 치환체로 독립적으로 치환되나;
추가로, 단, B가 페닐일 때, 페닐은 3,4- 3,5- 또는 4,5- 위치에서 두개의 분지되지 않은 C1 - 3알콕시 치환체로 치환되고, 페닐은 3-, 4- 또는 5- 위치에서 부가적인 C1 - 3알콕시 또는 하이드록시 치환체로 임의로 치환되고;
E는 수소, 할로겐, C1 - 3알콕시, C2 - 5알킬-RE 또는 -CH=CH-C0 - 3알킬-RE이고; 여기에서, RE는 카복시, 아미노, (C1 - 6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아미노카보닐, (C1 - 6알킬)아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, (C1 - 6알킬)카보닐아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐(C1-6)알콕시, 우레이도, 티오우레이도, 아미노설포닐, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐옥시, (C1 - 6알킬)아미노설포닐옥시, 디(C1-6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, (C1 - 6알킬)아미노설포닐아미노, 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노, (R200)(Ra)아미노카보닐-(Rc)아미노, R200카보닐아미노, R200옥시카보닐-(Ra)아미노, (R200)(Ra)아미노카보닐옥시, R200옥시설포닐-(Ra)아미노, R200설포닐-(Ra)아미노, (R200)(Ra)아미노설포닐옥시 및 (R200)(Ra)아미노설포닐-(Rc)아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
X 및 Y는 독립적으로 O 또는 S이나;
단, 화학식 (II)의 화합물은
D는 페닐이고, L은 존재하지 않고, R1은 (R)-메틸이고, A는 피페라지닐이고, E는 H이고, X는 O이고, Y는 O이고, L2는 -CH2-이고, B는 3-하이드록시-4-메톡시-페닐인 화합물;
D는 2-하이드록시-5-클로로-페닐이고, L은 존재하지 않고, R1은 H이고, A는 피페라지닐이고, E는 H이고, X는 O이고, Y는 O이고, L2는 -CH2-이고, B는 3,4-디메톡시-페닐인 화합물;
D는 3-메톡시-페닐이고, L은 존재하지 않고, R1은 H이고, A는 피페라지닐이고, E는 H이고, X는 O이고, Y는 O이고, L2는 -CH2-이고, B는 3,4-디메톡시-페닐인 화합물;
D는 4-에틸-페닐이고, L은 존재하지 않고, R1은 H이고, A는 피페라지닐이고, E는 H이고, X는 O이고, Y는 O이고, L2는 -CH2-이고, B는 3,4-디메톡시-페닐인 화합물;
D는 6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-메틸이고, L은 존재하지 않고, R1은 H이고, A는 피페라지닐이고, E는 H이고, X는 O이고, Y는 O이고, L2는 -CH2-이고, B는 3,4-디메톡시-페닐인 화합물;
D는 2,6-디클로로-페닐이고, L은 존재하지 않고, R1은 H이고, A는 피페라지닐이고, E는 H이고, X는 O이고, Y는 O이고, L2는 -CH2-이고, B는 3,4-디메톡시-페닐인 화합물;
D는 2-클로로-4-플루오로-페닐이고, L은 존재하지 않고, R1은 H이고, A는 피페라지닐이고, E는 H이고, X는 O이고, Y는 O이고, L2는 -CH2-이고, B는 3,4-디메톡시-페닐인 화합물;
D는 페닐이고, L은 존재하지 않고, R1은 H이고, A는 시스-(1,4)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일이고, E는 H이고, X는 O이고, Y는 O이고, L2는 -CH2-이고, B는 3,4-디메톡시-페닐인 화합물;
D는 페닐이고, L은 존재하지 않고, R1은 H이고, A는 시스-(1,2)-사이클로헥실디아미노이고, E는 H이고, X는 O이고, Y는 O이고, L2는 -CH2-이고, B는 3,4-디메톡시-페닐인 화합물;
D는 페닐이고, L은 존재하지 않고, R1은 (R)-메틸이고, A는 피페라지닐이고, E는 H이고, X는 O이고, Y는 O이고, L2는 -CH(R-카복시메틸)-이고, B는 3,4-디메톡시-페닐인 화합물이거나; 또는,
D는 페닐이고, L은 존재하지 않고, R1은 (R)-메틸이고, A는 피페라지닐이고, E는 H이고, X는 O이고, Y는 O이고, L2는 -CH2-이고, B는 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐인 화합물이 아니다.
본 발명의 예 2는 하기에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85 및 86이 상술된 화학식 (II)의 부류로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 2a는 R2가 H인 화합물이 상술된 화학식 (II)의 부류로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 실례는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 실례는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.
본 발명은 추가로, 유로텐신 II-매개 질환을 치료 또는 개선하기 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 방법은 제한없이, 항신생물제, 심근경색후, 폐 고혈압/섬유증, 당뇨병에 의해 유발되는 혈관 고혈압, 심장 부전, 죽상경화증, 신부전, 신독성 및 설사 및 통증, 알츠하이머, 경련, 우울증, 편두통, 정신병, 불안, 신경근육 결핍 및 중풍을 포함하는 CNS 징조를 포함하는 유로텐신 II-매개 질환을 치료하거나, 개선하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적 조성물 및 약제를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
[본 발명의 상세한 설명]
본원에서 사용된 치환체에 관련하여 용어 "독립적으로"는 하나 이상의 이러한 치환체가 가능할 때, 이러한 치환체는 서로 같거나 또는 다를 수 있음을 의미한다.
용어 "C1 - 8알킬"은 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 알킬 라디칼 또는 알킬디일 연결 그룹을 의미하고, 여기에서, 라디칼은 단일 탄소 원자로부터 수소 원자 하나를 제거함으로써 유도되고, 알킬디일 연결 그룹은 쇄중에 각각 두개의 탄소 원자로부터 수소 원자 하나를 제거함으로써 유도된다. 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 3차 부틸 (t-부틸 또는 tert-부틸로도 언급됨), 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실 등을 포함한다. 다른 예는 C1 - 4알킬기를 포함한다. C1 - 8알킬은 하나 이상의 가능한 탄소 쇄 원자상에서 가능한 원자가에 의해 허용된다면 하나 이상의 치환체로 치환된다.
용어 "C1 - 8알킬렌"은 본원에서 정의된 알킬기로부터 형성되는 바이라디칼 치환체를 의미하고, 여기에서, 바이라디칼은 수소 원자 두개를 제거함으로써 형성된다.
용어 "C2 - 8알케닐" 및 "C2 - 8알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 또는 이 범위내의 임의의 개수를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄를 의미하고, 여기에서, C2 - 8알케닐 쇄는 쇄중에 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, C2 - 8알키닐 쇄는 쇄중에 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는다.
용어 "C1 - 8알콕시"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 화학식 -O-C1 - 8알킬의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 알킬 라디칼 또는 알킬디일 연결 그룹을 의미하고, 여기에서, 알킬디일 연결 그룹은 쇄중에 탄소 원자로부터 수소 원자 하나를 제거함으로써 유도된다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 포함한다. 다른 예는 C1 - 4알콕시 및 C2 - 3알케닐옥시기를 포함한다. C1 - 8알콕시는 하나 이상의 가능한 탄소 쇄 원자상에서 가능한 원자가에 의해 허용된다면 하나 이상의 치환체로 치환된다.
용어 "C3 - 14사이클로알킬"은 단일 환 탄소 원자로부터 수소 원자를 하나 제거함으로써 유도되는, 포화 또는 부분적 불포화, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 환 시스템 라디칼을 의미한다. 용어는 또한, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C5 - 6사이클로알킬, C5 - 8사이클로알킬, C5 - 12사이클로알킬, C9 - 13사이클로알킬, C5 - 14사이클로알케닐 또는 벤조융합된 C3 - 14사이클로알킬 환 시스템을 포함한다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1H-인데닐, 인다닐, 9H-플루오레닐, 테트라하이드로-나프탈레닐, 아세나프테닐, 아다만타닐, 바이사이클로[2.2.1]헵테닐 등을 포함한다. C3 - 14사이클로알킬 라디칼은 코어 (core) 분자에 부착될 수 있고, 가능한 원자가에 의해 허용된다면 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 환중에 6 내지 12개의 탄소를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 예는 페닐, 바이페닐, 나프탈렌 (나프탈레닐 및 나프틸로도 언급됨), 아줄레닐, 안트라세닐 등을 포함한다. 아릴 라디칼은 코어 분자에 부착될 수 있고, 가능한 원자가에 의해 허용된다면 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로"는 환 시스템에 대한 접두사로 사용될 때, 환 시스템중의 적어도 하나의 탄소 원자 멤버 (member)가 N, O, S, S(O) 또는 SO2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되는 것을 의미한다. 헤테로 환은 질소 원자로 치환된 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 멤버를 가질 수 있다. 택일적으로, 환은 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자 멤버 및 1개의 산소 또는 황 원자 멤버를 가질 수 있다. 택일적으로, 2개 이하의 환 멤버는 헤테로원자일 수 있고, 여기에서 하나의 헤테로원자는 질소이고, 다른 헤테로원자는 N, S 또는 O로부터 선택된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 코어 분자로 사이클로알킬 환을 갖는 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 "헤테로" 환 시스템 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴 환 시스템은 2H-피롤, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐 (4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴로도 언급됨), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라졸리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제파닐, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 테트라하이드로-피라닐, 테트라하이드로-피리다지닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 또한, 벤조융합된-헤테로사이클릴 환 시스템 라디칼 등을 포함하고, 예를 들어, 인돌리닐 (2,3-디하이드로-인돌릴로도 언급됨), 벤조[1,3]디옥솔릴 (1,3-벤조디옥솔릴로도 언급됨), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 1,2-디하이드로-프탈라지닐 등이다. 헤테로사이클릴 라디칼은 코어 분자에 부착될 수 있고, 가능한 원자가에 의해 허용된다면 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 환 시스템은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1H-이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 1H-[1,2,3]트리아졸릴, 2H-[1,2,3]트리아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 코어 분자에 부착될 수 있고, 가능한 원자가에 의해 허용된다면 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 또한, 벤조융합된-헤테로아릴 환 시스템 라디칼 등, 예를 들어, 인돌리지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 아자인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐 (purinyl), 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐 등을 포함한다. 벤조융합된-헤테로아릴 라디칼은 코어 분자에 부착될 수 있고, 가능한 원자가에 의해 허용된다면 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "벤조융합된"은 환 시스템용 접두사로 사용될 때, 벤젠 환과 융합된 임의의 모노사이클릭 라디칼에 의해 형성되는 라디칼을 의미하고, 벤조융합된 라디칼은 바이사이클릭 시스템의 양쪽 환을 통해 코어 분자에 부착될 수 있다.
용어 "C1 - 8알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)-O-C1 - 8알킬의 라디칼을 의미한다. 예는 C1 - 6알콕시카보닐을 포함한다.
용어 "(C1 - 8알콕시카보닐)아미노"는 화학식 -NH-C(O)-O-C1 - 8알킬의 라디칼을 의미한다. 예는 (C1 - 6알콕시카보닐)아미노를 포함한다.
용어 "(C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노"는 화학식 -NH-C(O)-C1 - 6알킬-O-C1 -6알킬의 라디칼을 의미한다.
용어 "(C1 - 8알킬)아미노"는 화학식 -NH-C1 - 8알킬의 라디칼을 의미한다. 예는 (C1-3알킬)아미노를 포함한다.
용어 "디(C1-8알킬)아미노"는 화학식 -N(C1 - 8알킬)2의 라디칼을 의미한다. 예는 디(C1-3알킬)아미노를 포함한다.
용어 "C1 - 8알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-C1 - 8알킬의 라디칼을 의미한다. 예는 C1-3알킬카보닐을 포함한다.
용어 "C1 - 8알킬티오"는 화학식 -S-C1 - 8알킬의 라디칼을 의미한다.
용어 "(C1 - 8알킬카보닐)아미노"는 화학식 -NH-C(O)-C1 - 8알킬의 라디칼을 의미한다. 예는 (C1 - 6알킬카보닐)아미노 및 (C1 - 3알킬카보닐)아미노를 포함한다.
용어 "(아미노-C1 - 8알킬카보닐)아미노"는 화학식 -NH-C(O)-C1 - 8알킬-NH2의 라디칼을 의미한다. 예는 (C1 - 6알킬카보닐)아미노 및 (C1 - 3알킬카보닐)아미노를 포함한다.
용어 "[(C1 - 6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노"는 화학식 -NH-C(O)-C1 - 6알킬-NH-C1 - 6알킬의 라디칼을 의미한다.
용어 "[디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노"는 화학식 -NH-C(O)-C1 - 6알킬-N(C1 - 6알킬)2의 라디칼을 의미한다.
용어 "C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노"는 화학식 -NH-C(O)-CH(CN)-C(O)-C1-6알킬의 라디칼을 의미한다.
용어 "C1 - 6알킬설포닐"은 화학식 -SO2-C1 - 6알킬의 라디칼을 의미한다.
용어 "(C1 - 6알킬설포닐)아미노"는 화학식 -NH-SO2-C1 - 6알킬의 라디칼을 의미한다.
용어 "(C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노"는 화학식 -NH-SO2-C1 - 6알킬-SO2-C1-6알킬의 라디칼을 의미한다.
용어 "(C2 - 6알케닐-설포닐)아미노"는 화학식 -NH-SO2-C2 - 6알케닐의 라디칼을 의미한다.
용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 라디칼을 의미한다.
용어 "(C1 - 6알킬)아미노"는 화학식: -NH-C1 - 6알킬의 라디칼을 의미한다. 예는 (C1 -4)알킬아미노를 포함한다.
용어 "디(C1-6알킬)아미노"는 화학식 -N(C1 - 6알킬)2의 라디칼을 의미한다. 예는 디(C1-4)알킬아미노를 포함한다.
용어 "아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NH2의 라디칼을 의미한다.
용어 "아미노카보닐옥시"는 화학식 -O-C(O)-NH2의 라디칼을 의미한다.
용어 "아미노카보닐-C1 - 6알콕시"는 화학식 -O-C1 - 6알킬-C(O)-NH2의 라디칼을 의미한다.
용어 "(C1 - 6알킬)아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NH-C1 - 6알킬의 라디칼을 의미한다. 예는 (C1 -4)알킬아미노카보닐을 포함한다.
용어 "디(C1-6알킬)아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-N(C1 - 6알킬)2의 라디칼을 의미한다. 예는 디(C1-4)알킬아미노카보닐을 포함한다.
용어 "아미노설포닐"은 화학식 -SO2-NH2의 라디칼을 의미한다.
용어 "(C1 - 6알킬)아미노설포닐"은 화학식 -SO2-NH-C1 - 6알킬의 라디칼을 의미한다. 예는 (C1 - 4알킬)아미노설포닐을 포함한다.
용어 "디(C1-6알킬)아미노설포닐"은 화학식 -SO2-N(C1 - 6알킬)2의 라디칼을 의미한다. 예는 디(C1-4알킬)아미노설포닐을 포함한다.
용어 "아미노설포닐아미노"는 화학식 -NH-SO2-NH2의 라디칼을 의미한다.
용어 "(C1 - 6알킬)아미노설포닐아미노"는 화학식 -NH-SO2-NH-C1 - 6알킬의 라디칼을 의미한다. 예는 (C1 - 4알킬)아미노설포닐아미노를 포함한다.
용어 "디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노"는 화학식 -NH-SO2-N(C1 - 6알킬)2의 라디칼을 의미한다. 예는 디(C1-4알킬)아미노설포닐아미노를 포함한다.
용어 "아미노설포닐옥시"는 화학식 -0-SO2-NH2의 라디칼을 의미한다.
용어 "(C1 - 6알킬)아미노설포닐옥시"는 화학식 -O-SO2-NH-C1 - 6알킬의 라디칼을 의미한다. 예는 (C1 - 4알킬)아미노설포닐옥시를 포함한다.
용어 "디(C1-6알킬)아미노설포닐옥시"는 화학식 -O-SO2-N(C1 - 6알킬)2의 라디칼을 의미한다. 예는 디(C1-4알킬)아미노설포닐옥시를 포함한다.
용어 "(벤질)아미노"는 화학식 -NH-CH2-페닐의 라디칼을 의미한다.
용어 "[(벤질)(C1 - 4알킬)]아미노"는 화학식 -N(C1 - 4알킬)-CH2-페닐의 라디칼을 의미한다.
용어 "카복시"는 화학식 -C(O)OH의 라디칼을 의미한다.
용어 "카복시-C1 - 8알콕시"는 화학식 -O-C1 - 8알킬-C(O)OH의 라디칼을 의미한다. 예는 카복시-C1 - 6알콕시를 포함한다.
용어 "아릴-C1 - 6알킬"은 화학식 -C1 - 6알킬-아릴의 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴-설포닐"은 화학식 -SO2-아릴의 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴옥시"는 화학식 -O-헤테로사이클릴의 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴-설포닐"은 화학식 -SO2-헤테로아릴의 라디칼을 의미한다.
용어 "옥시"는 화학식 -O-의 라디칼을 의미한다.
용어 "우레이도"는 화학식 -NH-C(O)-NH2의 라디칼을 의미하고, 또한, "아미노카보닐아미노"로도 언급된다.
용어 "티오우레이도"는 화학식 -NH-C(S)-NH2의 라디칼을 의미한다.
용어 "아세트아미디노"는 화학식 -C(NH)-NH2의 라디칼을 의미한다.
용어 "구아니디노"는 화학식 -NH-C(NH)-NH2의 라디칼을 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도 그룹을 의미한다. 다수의 할로겐으로 치환되는 치환체는 안정한 화합물을 제공하는 방식으로 치환된다.
용어 "트리할로-C1 - 4알킬"은 화학식 -C1 - 4알킬(할로)3의 라디칼을 의미하고, 여기에서 하나 이상의 할로겐 원자는 가능한 원자가에 의해 허용된다면 C1 - 4알킬상에서 치환될 수 있다.
용어 "트리할로-C1 - 4알콕시"는 화학식 -O-C1 - 4알킬(할로)3의 라디칼을 의미하고, 여기에서, 하나 이상의 할로겐 원자는 가능한 원자가에 의해 허용된다면 C1 - 4알킬상에서 치환될 수 있다.
용어 "불소화된 (C1 -4)알콕시"는 화학식 -O-C1 - 4알킬(플루오로)n의 라디칼을 의미하고, 여기에서 n은 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 C1 - 4알킬상에서 치환되는 하나 이상의 할로겐 원자를 나타낸다.
용어 "(트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노"는 화학식 -NH-C(O)-C1 - 4알킬(할로)3의 라디칼을 의미하고, 여기에서, 하나 이상의 할로겐 원자는 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 C1 - 4알킬상에서 치환될 수 있다.
용어 "하이드록시설포닐"은 화학식 -SO2-OH의 라디칼을 의미한다.
용어 "(하이드록시설포닐)아미노"는 화학식 -NH-SO2-OH의 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 그들의 접두사 어근중의 하나가 치환체의 명칭에 나타날 때 (예: 아릴알킬, 알킬아미노), "알킬" 및 "아릴"에 대하여 상기에서 제공된 제한들을 포함하는 것으로 해석되여야 한다. 탄소 원자의 명시된 숫자 (예: C1-C6)는 독립적으로, 알킬 부분의 탄소 원자의 숫자 또는 알킬이 그의 접두사 어근으로 나타내는 더욱 큰 치환체의 알킬 부분을 의미한다. 알킬 및 알콕시 치환체에 대하여, 탄소 원자의 명시된 숫자는 개별적으로 구체화된 범위내에 포함되는 모든 독립적인 멤버 및 구체화된 범위내의 모든 범위 조합을 포함한다. 예를 들어, C1 -6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 개별적으로 및 그의 하위 조합을 포함할 것이다 (예: C1 -2, C1 -3, C1 -4, C1 -5, C2 -6, C3 -6, C4 -6, C5 -6, C2 -5 등).
일반적으로 본 발명에서 사용된 표준 명명법하에서, 명시된 측쇄의 말단 부분이 가장 먼저, 그후에 부착점을 향해 인접한 기능성이 기술된다.
따라서, 예를 들어, "페닐-C1 - 6알킬-아미노-카보닐-C1 - 6알킬" 치환체는 하기 화학식의 기를 의미한다:
Figure 112008056943942-PCT00006
또한, 화학식 (I)의 화합물에서 치환을 언급할 때, 본 발명은 치환체에 대한 부착점을 화학식 (I)의 질소 원자에 관련하여 나타내는 하기의 넘버링 시스템을 사용한다:
Figure 112008056943942-PCT00007
분자중에 특정한 위치의 임의의 치환체 또는 변수의 정의는 그 분자의 다른 곳에서의 그의 정의에 독립적이어야 하는 것이 의도된다. 본 발명의 화합물상에 치환체 및 치환 패턴은 해당 분야의 통상적인 기술의 하나에 의해 선택되어, 화학적으로 안정한 화합물이 제공될 수 있고, 해당 분야에 공지된 기술 및 본원에서 설명된 방법에 의해 바로 합성될 수 있는 것으로 생각된다.
본원에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 목적인 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 학자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 발견된 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하고, 이는 치료되는 질병 또는 질환의 증상의 경감을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정한 양으로 포함하는 생성물 및 직접적 또는 간접적으로 특정 성분을 특정한 양으로 배합한 것으로부터 초래하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "신생물"은 세포 또는 조직의 비정상적 성장을 의미하고, 양성, 즉, 비-암성 성장 및 악성, 즉, 암성 성장을 포함하는 것으로 생각된다. 용어 "신생물성"은 신생물 또는 관련된 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약제"는 조직, 시스템, 동물, 포유류 (특히 인간), 또는 다른 대상에서 원하는 효과를 생성하는 물질을 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 용어 "항신생물제 (anti-neoplastic agent)"는 조직, 시스템, 동물, 포유류 (특히 인간), 또는 다른 대상에서 항신생물성 효과를 생성하는 물질을 의미하는 것으로 이해된다. "약제"는 단일 화합물 또는 배합물 또는 두개 이상의 화합물의 조성물일 수 있는 것으로 이해된다.
일부 전형적인 항신생물제는 알킬화제, 예를 들어, 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 메클로레타민, 헥사메틸멜라민, 부설판 (busulfan), 카무스틴, 로무스틴 및 다카바진; 항대사물질, 예를 들어, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 머캅토푸린 및 티오구아닌; 항유사분열제, 예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴; 국소이성화효소 I 억제제, 예를 들어, 이리노테칸, 캄프토테신 및 캄프토테신 유도체, 예를 들어 토포테칸; 국소이성화효소 II 억제제, 예를 들어, 독소루비신; 및 백금 배위결합 복합체, 예를 들어, 시스플라틴 및 카보플라틴을 포함한다.
본 발명의 예 3은:
A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14사이클로알킬 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00008
으로부터 선택되고,
C1 - 8알킬은 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 임의로 치환되거나; 또는,
A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시 또는 헤테로사이클릴옥시이고,
C1 - 8알콕시는 디(C1-8알킬)아미노, (벤질)아미노 또는 [(벤질)(C1 - 4알킬)]아미노중 하나로 치환되며,
헤테로사이클릴옥시는 헤테로사이클릴상에서 C1 - 3알킬로 임의로 치환되고;
R1은 수소, C1 - 8알킬 및 C2 - 8알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R11은 수소, C1 - 8알킬 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
L은 존재하지 않거나, 또는 C1 - 4알킬렌이며;
D는 아릴 (나프탈렌-2-일 이외), C3 - 14사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 하이드록시, 플루오로, 클로로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되나,
단, D는 2-하이드록시-5-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-에틸-페닐, 2,6-디클로로-페닐 및 2-클로로-4-플루오로-페닐이외의 것이고;
A는 a-1, 임의로 불포화된 a-2, a-3, a-4, 임의로 불포화된 a-5 및 a-6으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼이며,
A의 아랫 부분은 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 또는 4 위치에 부착되고;
Figure 112008056943942-PCT00009
여기에서, a-1은 두개의 C1 - 4알킬 치환체로 임의로 치환되나;
단, A는 시스-(1,2)-사이클로헥실디아미노이외의 것이고;
R4는 수소이며;
L2는 존재하지 않거나, 또는 -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-이고, 여기에서, r은 0, 1 또는 2이고; R5, R6 및 R7은 수소이나,
단, L2는 -CH(R-카복시메틸)-이외의 것이며;
R2는 수소, 페닐 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
페닐은 (R200-C1 - 6알킬)아미노 또는 [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며,
C1 - 6알킬은 카복시, 하이드록시, R200, NRaRb, C1 - 6알콕시, R200-C1 - 6알콕시, 카복시-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, {[(R200)(Ra)]아미노카보닐-(Rc)}아미노, (C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C2 - 6알케닐설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, R200-설포닐옥시, 디(C1 -6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rb는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
R200은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 브로모, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 아릴-설포닐 및 헤테로아릴-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
헤테로사이클릴은 두개의 옥소 치환체로 임의로 치환되며;
B는 C6 - 10아릴, 인다닐 또는 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일 및 이미다졸-1-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고,
B는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되나,
단, B가 C6 - 10아릴 및 인다닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 때, B는 C1 - 3알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 독립적으로 선택되고,
B는 3-하이드록시-4-메톡시-페닐 및 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
E는 수소, 할로겐 또는 -CH=CH-설포닐-C1 - 6알킬이고;
X 및 Y는 O인 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 예 3a는 하기에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 55, 56, 57, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 3으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 3b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 3으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 4는:
A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14사이클로알킬 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00010
으로부터 선택되거나, 또는,
A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시 메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시이고,
C1 - 8알콕시는 하나의 디(C1-8알킬)아미노로 치환되며;
R1은 수소, C1 - 8알킬 및 C2 - 8알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R11은 수소이며;
L은 존재하지 않거나, 또는 C1 - 4알킬렌이고;
D는 아릴 (나프탈렌-2-일외에), C3 - 14사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 3알킬 또는 플루오로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되나,
단, D는 4-에틸-페닐이외의 것이고;
A는 a-1, a-2 및 a-4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼이며,
A의 아랫 부분은 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되고;
Figure 112008056943942-PCT00011
L2는 -CH(R2)-이며;
R2는 수소, 페닐 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
페닐은 (R200-C1 - 6알킬)아미노 또는 [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며,
C1 - 6알킬은 하이드록시, R200, NRaRb, C1 - 6알콕시, R200-C1 - 6알콕시, 카복시-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, {[(R200)(Ra)]아미노카보닐-(Rc)}아미노, (C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C2 - 6알케닐설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, R200-설포닐옥시, 디(C1-6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
R200은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 브로모, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 아릴-설포닐 및 헤테로아릴-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
헤테로사이클릴은 두개의 옥소 치환체로 임의로 치환되며;
B는 C1 - 4알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 두개의 치환체로 각각 치환되는 C6 - 10아릴 또는 인다닐이나, 단, B는 3-하이드록시-4-메톡시-페닐 및 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이고;
E는 수소, 할로겐 또는 -CH=CH-설포닐-C1 - 6알킬이며;
X 및 Y는 O인 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 예 4a는 하기에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 24, 29, 33, 36, 40, 46, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86 및 87이 상술된 예 4로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 4b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 4로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 5는:
A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 인다닐, 아다만타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00012
으로부터 선택되고,
C1 - 8알킬은 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 임의로 치환되며,
인다닐, 아다만타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 1, 2 또는 3개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되거나; 또는,
A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시, 피롤리디닐-옥시 또는 피페리디닐-옥시이고,
C1 - 8알콕시는 아미노, (C1 - 8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, (벤질)아미노 또는 [(벤질)(C1 - 4알킬)]아미노중 하나로 치환되며,
피롤리디닐-옥시 및 피페리디닐-옥시는 피롤리디닐 및 피페리디닐상에서 1, 2 또는 3개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되고;
R1은 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2 - 8알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R11은 수소, C1 - 8알킬 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
L은 존재하지 않거나, 또는 C1 - 4알킬렌이며;
D는 페닐, 사이클로펜틸, C5 - 14사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐로부터 선택되고,
페닐 및 푸라닐은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C2 - 8알케닐, C2 - 3알케닐옥시, 하이드록시, C1 - 3알킬티오, 플루오로, 클로로, 시아노, C1 - 3알킬카보닐, (C1 - 3알킬카보닐)아미노, (C1 - 3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노 및 C3 - 14사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며, 여기에서, C3 - 14사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되나,
단, D는 2-하이드록시-5-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-에틸-페닐, 6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일-메틸, 사이클로헥스-3-에닐, 2,6-디클로로-페닐 및 2-클로로-4-플루오로-페닐이외의 것이고;
A는 a-1, 임의로 불포화된 a-2, a-3, a-4, 임의로 불포화된 a-5 및 a-6으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼이며,
A의 아랫 부분은 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 또는 4 위치에 부착되고;
Figure 112008056943942-PCT00013
여기에서, a-1, a-2, a-3, a-4 및 a-5는 1 내지 2개의 C1 - 4알킬 치환체로 임의로 치환되나;
단, A는 시스-(1,2)-사이클로헥실디아미노이외의 것이고;
R4는 수소 또는 C1 - 8알킬이며;
L2는 존재하지 않거나, 또는 -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-이고, 여기에서 r은 0, 1 또는 2이며; R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이나;
단, L2는 -CH(R-카복시메틸)-이외의 것이며;
R2는 수소, 다른 환에 융합되지 않은 헤테로아릴, 페닐 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
페닐은 (R200-C1 - 6알킬)아미노 또는 [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며,
C1 - 6알킬은 카복시, 하이드록시, R200, NRaRb, C1 - 6알콕시, R200-C1 - 6알콕시, R200-옥시, 아미노카보닐, 카복시-C1 - 6알콕시, 아미노카보닐-C1 - 6알콕시, (C1 - 6알킬)아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1-6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 -6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, (아미노-C1 - 6알킬카보닐)아미노, [(C1 - 6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 우레이도, 티오우레이도, 아세트아미디노, 구아니디노, {[(R200)(Ra)]아미노카보닐-(Rc)}아미노, [(R200-옥시카보닐)(Ra)]아미노, [(R200)(Ra)]아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, C1 - 6알킬설포닐, (C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C2 - 6알케닐설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, R200-설포닐옥시, 아미노설포닐옥시, (C1 - 6알킬)아미노설포닐옥시, 디(C1-6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, (C1 - 6알킬)아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노, [(R200-옥시설포닐)(Ra)]아미노, [(R200-설포닐)(Ra)]아미노, [(R200)(Ra)]아미노설포닐옥시 또는 ({[(R200)(Ra)]아미노설포닐}(Rc))아미노로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 수소, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, 피리디닐, 피리미디닐, C3 - 8사이클로알킬, 피페리디닐 또는 4,5-디하이드로-1H-피롤릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R200은 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리할로-C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 -6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 브로모, 아릴, 이속사졸릴, 페닐-C1 - 6알킬, 페닐-설포닐 및 티에닐-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
테트라하이드로-티에닐은 1, 2 또는 3개의 옥소 치환체로 임의로 치환되며;
B는 페닐, 테트랄리닐, 인다닐 또는 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 이미다졸-1-일, 티엔-2-일, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 티아졸-5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고,
B는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 불소화된 (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, (C1 -4)알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, (C1 -4)알킬아미노설포닐, 디(C1-4)알킬아미노설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐아미노, (C1 -4)알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-4)알킬아미노설포닐아미노, 아미노설포닐옥시, (C1 -4)알킬아미노설포닐옥시 및 디(C1-4)알킬아미노설포닐옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되나,
단, B는 페닐, 테트랄리닐, 인다닐, 티엔-2-일 및 인돌릴로 구성된 그룹으로부터 선택될 때, B는 C1 - 3알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 2 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되나,
단, B는 3,4-, 3,5- 또는 4,5- 위치에서 분지되지 않은 C1 - 3알콕시 치환체로 각각의 위치에서 치환된 페닐일 때, 페닐은 남아있는 열린 3-, 4- 또는 5- 위치에서 부가적인 C1 - 3알콕시 또는 하이드록시 치환체로 추가로 임의로 치환될 수 있으나,
단, B는 3-하이드록시-4-메톡시-페닐 및 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이고;
E는 수소, 할로겐, C1 - 3알콕시, C2 - 5알킬-RE 또는 -CH=CH-C0 - 3알킬-RE이며;
RE는 카복시, 아미노, (C1 - 6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아미노카보닐, (C1-6알킬)아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, (C1 - 6알킬)카보닐아미노, C1 -6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐(C1-6)알콕시, 우레이도, 티오우레이도, 아미노설포닐, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐옥시, (C1 - 6알킬)아미노설포닐옥시, 디(C1-6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, (C1 - 6알킬)아미노설포닐아미노, 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노, (R200)(Ra)아미노카보닐-(Rc)아미노, R200카보닐아미노, R200옥시카보닐-(Ra)아미노, (R200)(Ra)아미노카보닐옥시, R200옥시설포닐-(Ra)아미노, R200설포닐-(Ra)아미노, (R200)(Ra)아미노설포닐옥시 및 (R200)(Ra)아미노설포닐-(Rc)아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
X 및 Y는 독립적으로 O 또는 S인 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 예 5a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 5로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 5b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 5로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 6은:
A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 인다닐, 아다만타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00014
으로부터 선택되고,
C1 - 8알킬은 3개의 플루오로 치환체로 임의로 치환되거나; 또는,
A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시, 피롤리디닐-옥시 또는 피페리디닐-옥시이고,
C1 - 8알콕시는 디(C1-8알킬)아미노, (벤질)아미노 또는 [(벤질)(C1 - 4알킬)]아미노중 하나로 치환되며,
피롤리디닐-옥시 및 피페리디닐-옥시는 피롤리디닐 및 피페리디닐상에서 1, 2 또는 3개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되고;
R1은 수소, C1 - 8알킬 및 C2 - 8알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R11은 수소, C1 - 8알킬 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
L은 존재하지 않거나, 또는 C1 - 4알킬렌이며;
D는 페닐, 사이클로펜틸, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐로부터 선택되고,
페닐 및 푸라닐은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 하이드록시, 플루오로, 클로로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되나,
단, D는 2-하이드록시-5-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-에틸-페닐, 2,6-디클로로-페닐 및 2-클로로-4-플루오로-페닐이외의 것이고;
A는 a-1, 임의로 불포화된 a-2, a-3, a-4, 임의로 불포화된 a-5 및 a-6으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼이며,
A의 아랫 부분은 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 또는 4 위치에 부착되고;
Figure 112008056943942-PCT00015
여기에서, a-1은 두개의 C1 - 4알킬 치환체로 임의로 치환되나;
단, A는 시스-(1,2)-사이클로헥실디아미노이외의 것이고;
R4는 수소이며;
L2는 존재하지 않거나, 또는 -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-이고, 여기에서, r은 0, 1 또는 2이고; R5, R6 및 R7은 수소이나;
단, L2는 -CH(R-카복시메틸)-이외의 것이며;
R2는 수소, 페닐 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
페닐은 (R200-C1 - 6알킬)아미노 또는 [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며,
C1 - 6알킬은 카복시, 하이드록시, R200, NRaRb, C1 - 6알콕시, R200-C1 - 6알콕시, 카복시-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, {[(R200)(Ra)]아미노카보닐-(Rc)}아미노, (C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C2 - 6알케닐설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, R200-설포닐옥시, 디(C1 -6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rb는 수소, C1 - 6알킬, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐 또는 4,5-디하이드로-1H-피롤릴이며;
R200은 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, C1 -6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 브로모, 이속사졸릴, 페닐-C1 - 6알킬, 페닐-설포닐 및 티에닐-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
테트라하이드로-티에닐은 두개의 옥소 치환체로 임의로 치환되며;
B는 페닐, 인다닐 또는 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일 및 이미다졸-1-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고,
B는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되나,
단, B가 페닐 및 인다닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 때, B는 C1 - 3알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 독립적으로 치환되고,
B는 3-하이드록시-4-메톡시-페닐 및 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
E는 수소, 할로겐 또는 -CH=CH-설포닐-C1 - 6알킬이고;
X 및 Y는 O인 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 예 6a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 55, 56, 57, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 6으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 6b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 6으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 7은:
A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 아다만타닐, 사이클로부틸, 사이클로헥실 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00016
으로부터 선택되거나, 또는,
A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시이며,
C1 - 8알콕시는 하나의 디(C1-8알킬)아미노로 치환되고;
R1은 수소, C1 - 8알킬 및 C2 - 8알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R11은 수소이고;
L은 존재하지 않거나, 또는 C1 - 4알킬렌이며;
D는 페닐, 사이클로펜틸, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐로부터 선택되고,
페닐 및 푸라닐은 C1 - 3알킬 및 플루오로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되나,
단, D는 4-에틸-페닐이외의 것이고;
A는 a-1, a-2 및 a-4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼이며,
A의 아랫 부분은 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되고;
Figure 112008056943942-PCT00017
여기에서, a-1은 두개의 C1 - 4알킬 치환체로 임의로 치환되며;
L2는 -CH(R2)-이고;
R2는 수소, 페닐 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며,
페닐은 (R200-C1 - 6알킬)아미노 또는 [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되고,
C1 - 6알킬은 하이드록시, R200, NRaRb, C1 - 6알콕시, R200-C1 - 6알콕시, 카복시-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1-6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, {[(R200)(Ra)]아미노카보닐-(Rc)}아미노, (C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C2 - 6알케닐설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, R200-설포닐옥시, 디(C1-6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며;
Ra 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 수소, C1 - 6알킬, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐 또는 4,5-디하이드로-1H-피롤릴이고;
R200은 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1-4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 브로모, 이속사졸릴, 페닐-C1 - 6알킬, 페닐-설포닐 및 티에닐-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,
테트라하이드로-티에닐은 두개의 옥소 치환체로 임의로 치환되고;
B는 C1 - 4알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 두개의 치환체로 각각 치환되는 페닐 또는 인다닐이나, 단, B는 3-하이드록시-4-메톡시-페닐 및 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
E는 수소, 할로겐 또는 -CH=CH-설포닐-C1 - 6알킬이고;
X 및 Y는 O인 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 예 7a는 본원에 기술된 화합물 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 24, 29, 33, 36, 40, 46, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86 및 87이 상술된 예 7로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 7b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 7로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 8은:
A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14사이클로알킬 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00018
으로부터 선택되고,
C1 - 8알킬은 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 임의로 치환되거나; 또는,
A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시 또는 헤테로사이클릴옥시이고,
C1 - 8알콕시는 디(C1-8알킬)아미노, (벤질)아미노 또는 [(벤질)(C1 - 4알킬)]아미노중 하나로 치환되며,
헤테로사이클릴옥시는 헤테로사이클릴상에서 C1 - 3알킬로 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 8a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 8로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 8b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 8로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 9는:
A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14사이클로알킬 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00019
으로부터 선택되거나, 또는,
A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시이며,
C1 - 8알콕시는 하나의 디(C1-8알킬)아미노로 치환되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 9a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 9로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 9b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 9로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 10은:
A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 인다닐, 아다만타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00020
으로부터 선택되고,
C1 - 8알킬은 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 임의로 치환되며,
인다닐, 아다만타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 1, 2 또는 3개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되거나; 또는,
A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시, 피롤리디닐-옥시 또는 피페리디닐-옥시이고,
C1 - 8알콕시는 아미노, (C1 - 8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, (벤질)아미노 또는 [(벤질)(C1 - 4알킬)]아미노중 하나로 치환되며,
피롤리디닐-옥시 및 피페리디닐-옥시는 피롤리디닐 및 피페리디닐상에서 1, 2 또는 3개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 10a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 10으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 10b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 10으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 11은:
A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 아다만타닐, 사이클로부틸, 사이클로헥실 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00021
으로부터 선택되거나, 또는,
A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시이고,
C1 - 8알콕시는 하나의 디(C1-8알킬)아미노로 치환되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 11a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 11로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 11b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 11로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 12는:
D는 아릴 (나프탈렌-2-일 이외), C3 - 14사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 하이드록시, 플루오로, 클로로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되나,
단, D는 2-하이드록시-5-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-에틸-페닐, 2,6-디클로로-페닐 및 2-클로로-4-플루오로-페닐이외의 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 12a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 12로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 12b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 12로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 13은:
D는 아릴 (나프탈렌-2-일 이외), C3 - 14사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 3알킬 또는 플루오로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되나,
단, D는 4-에틸-페닐이외의 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 13a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 33, 34, 36, 40, 46, 47, 52, 55, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86 및 87이 상술된 예 13으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 13b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 13으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 14는:
D는 페닐, 사이클로펜틸, C5 - 14사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐로부터 선택되고,
페닐 및 푸라닐은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C2 - 8알케닐, C2 - 3알케닐옥시, 하이드록시, C1 - 3알킬티오, 플루오로, 클로로, 시아노, C1 - 3알킬카보닐, (C1 - 3알킬카보닐)아미노, (C1 - 3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노 및 C3 - 14사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기에서, C3 - 14사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되나,
단, D는 2-하이드록시-5-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-에틸-페닐, 6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일-메틸, 사이클로헥스-3-에닐, 2,6-디클로로-페닐 및 2-클로로-4-플루오로-페닐이외의 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 14a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 14로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 14b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 14로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 15는:
D는 페닐, 사이클로펜틸, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐로부터 선택되고,
페닐 및 푸라닐은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 하이드록시, 플루오로, 클로로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되나,
단, D는 2-하이드록시-5-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-에틸-페닐, 2,6-디클로로-페닐 및 2-클로로-4-플루오로-페닐이외의 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 15a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 15로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 15b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 15로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 16은:
D는 페닐, 사이클로펜틸, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐로부터 선택되고,
페닐 및 푸라닐은 C1 - 3알킬 및 플루오로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되나,
단, D는 4-에틸-페닐이외의 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 16a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 33, 34, 36, 40, 46, 47, 52, 55, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86 및 87이 상술된 예 16으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 16b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 16으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 17은:
A는 a-1, 임의로 불포화된 a-2, a-3, a-4, 임의로 불포화된 a-5 및 a-6으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼이고,
A의 아랫 부분은 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 또는 4 위치에 부착되고;
Figure 112008056943942-PCT00022
여기에서, a-1은 두개의 C1 - 4알킬 치환체로 임의로 치환되나,
단, A는 시스-(1,2)-사이클로헥실디아미노이외의 것이고;
R4는 수소인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 17a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 17로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 17b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 17로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 18은:
A는 a-1, a-2 및 a-4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼이고,
A의 아랫 부분은 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008056943942-PCT00023
본 발명의 예 18a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 18로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 18b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 18로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 19는 A가 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는, 피페라진 및 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 19a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 19로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 19b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 19로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 20은 A가 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는, 피페라진 바이라디칼인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 20a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 20으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 20b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 20으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 21은 L2가 존재하지 않거나, -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-이고, 여기에서, r은 0, 1 또는 2이며, R5, R6 및 R7은 수소이나, 단, L2는 -CH(R-카복시메틸)-이외의 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 21a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 21로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 21b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 21로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 22는 L2가 -CH(R2)-이나, 단, L2는 -CH(R-카복시메틸)-이외의 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 22a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 22로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 22b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 22로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 23은:
R2는 수소, 페닐 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
페닐은 (R200-C1 - 6알킬)아미노 또는 [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며,
C1 - 6알킬은 카복시, 하이드록시, R200, NRaRb, C1 - 6알콕시, R200-C1 - 6알콕시, 카복시-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, {[(R200)(Ra)]아미노카보닐-(Rc)}아미노, (C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C2 - 6알케닐설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, R200-설포닐옥시, 디(C1 -6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 23a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 23으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 23b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 23으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 24는 Ra 및 Rc가 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 25는 Ra 및 Rc가 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 수소, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, 피리디닐, 피리미디닐, C3 - 8사이클로알킬, 피페리디닐 또는 4,5-디하이드로-1H-피롤릴인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 26은:
R200은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 브로모, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 아릴-설포닐 및 헤테로아릴-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
헤테로사이클릴은 두개의 옥소 치환체로 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 27은:
R200은 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리할로-C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 -6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 브로모, 아릴, 이속사졸릴, 페닐-C1 - 6알킬, 페닐-설포닐 및 티에닐-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
테트라하이드로-티에닐은 1, 2 또는 3개의 옥소 치환체로 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 28은:
B는 C6 - 10아릴, 인다닐 또는 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일 및 이미다졸-1-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고,
B는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되나,
단, B가 C6 - 10아릴 및 인다닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 때, B는 C1 - 3알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 독립적으로 치환되고,
B는 3-하이드록시-4-메톡시-페닐 및 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 28a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 55, 56, 57, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 28로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 28b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 28로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 29는 B가 C1 - 4알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 두개의 치환체로 각각 치환되는 C6 - 10아릴 또는 인다닐이나, 단, B는 3-하이드록시-4-메톡시-페닐 및 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 29a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 24, 29, 31, 33, 36, 38, 40, 44, 46, 56, 57, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 29로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 29b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 29로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 30은 E가 수소, 할로겐 또는 -CH=CH-설포닐-C1 - 6알킬인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예 30a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 30으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 30b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 30으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 31은:
A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14사이클로알킬 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00024
으로부터 선택되거나, 또는,
A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시이고,
C1 - 8알콕시는 하나의 디(C1-8알킬)아미노로 치환되며;
R1은 수소 및 C1 - 8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R11은 수소이며;
L은 존재하지 않고;
D는 아릴 (나프탈렌-2-일 이외) 또는 헤테로아릴이고,
아릴은 하나의 플루오로 치환체로 임의로 치환되며;
A는 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는, 피페라진 및 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼이고;
L2는 존재하지 않거나, 또는 -CH(R2)-이며;
R2는 수소, 페닐 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
페닐은 (R200-C1 - 6알킬)아미노 또는 [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며,
C1 - 6알킬은 하이드록시, R200, NRaRb, C1 - 6알콕시, R200-C1 - 6알콕시, 카복시-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1-6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, {[(R200)(Ra)]아미노카보닐-(Rc)}아미노, (C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C2 - 6알케닐설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, R200-설포닐옥시, 디(C1 - 6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
R200은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 6알킬 및 헤테로아릴-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 옥소 치환체로 치환되며;
B는 두개의 C1 - 4알콕시 치환체로 임의로 치환되는 C6 - 10아릴 또는 인다닐이나, 단, B는 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이고;
E는 수소 또는 할로겐이며;
X 및 Y는 O인 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 예 31a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 17, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 86 및 87이 상술된 예 31로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 31b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 31로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 32는:
A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 아다만타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00025
으로부터 선택되거나, 또는,
A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시이고,
C1 - 8알콕시는 하나의 디(C1-8알킬)아미노로 치환되며;
R1은 수소 및 C1 - 8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R11은 수소이며;
L은 존재하지 않고;
D는 페닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐이며,
페닐은 하나의 플루오로 치환체로 임의로 치환되고;
A는 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는, 피페라진 및 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼이며;
L2는 존재하지 않거나, 또는, -CH(R2)-이고;
R2는 수소, 페닐 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며,
페닐은 (R200-C1 - 6알킬)아미노 또는 [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되고,
C1 - 6알킬은 하이드록시, R200, NRaRb, C1 - 6알콕시, R200-C1 - 6알콕시, 카복시-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1-6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, {[(R200)(Ra)]아미노카보닐-(Rc)}아미노, (C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C2 - 6알케닐설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, R200-설포닐옥시, 디(C1-6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며;
Ra 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R200은 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1-4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 이속사졸릴, 페닐-C1 - 6알킬 및 티에닐-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,
테트라하이드로-티에닐은 두개의 옥소 치환체로 치환되고;
B는 두개의 C1 - 4알콕시 치환체로 임의로 치환되는 페닐 또는 인다닐이나, 단, B는 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
E는 수소 또는 할로겐이고;
X 및 Y는 O인 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 예 32a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 17, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 86 및 87이 상술된 예 32로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 32b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 32로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 33은:
G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14사이클로알킬 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00026
이며,
R1은 수소 및 C1 - 8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R11은 수소이며;
L은 존재하지 않고;
D는 아릴 (나프탈렌-2-일 이외) 또는 헤테로아릴이며;
A는 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는, 피페라진 바이라디칼이고;
L2는 -CH(R2)-이며;
R2는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
C1 - 6알킬은 하이드록시, R200, NRaRb, R200-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, 디(C1-6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, [디(C1-6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며;
Ra 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R200은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
헤테로사이클릴은 두개의 옥소 치환체로 치환되고;
B는 두개의 C1 - 4알콕시 치환체로 치환되는 C6 - 10아릴이나, 단, B는 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
E는 수소이고;
X 및 Y는 O인 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 예 33a는 본원에 기술된 화합물 5, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 86 및 87이 상술된 예 33으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 33b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 33으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 34는:
G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00027
이며,
R1은 수소 및 C1 - 8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R11은 수소이며;
L은 존재하지 않고;
D는 페닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐이며;
A는 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는, 피페라진 바이라디칼이고;
L2는 -CH(R2)-이며;
R2는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
C1 - 6알킬은 하이드록시, R200, NRaRb, R200-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, 디(C1-6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, [디(C1-6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며;
Ra 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 피리디닐, 피리미디닐 또는 4,5-디하이드로-1H-피롤릴이고;
R200은 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 이속사졸릴 및 티에닐-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,
테트라하이드로-티에닐은 두개의 옥소 치환체로 치환되고;
B는 두개의 C1 - 4알콕시 치환체로 치환되는 페닐이나, 단, B는 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
E는 수소이고;
X 및 Y는 O인 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 예 34a는 본원에 기술된 화합물 5, 78, 79, 81, 82, 83, 84 및 86이 상술된 예 34로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 34b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 34로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 35는:
G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14사이클로알킬 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00028
이며,
R1은 수소 및 C1 - 8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R11은 수소이며;
L은 존재하지 않고;
D는 아릴 (나프탈렌-2-일 이외) 또는 헤테로아릴이며;
A는 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는 피페라진 바이라디칼이고;
L2는 -CH(R2)-이며;
R2는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
C1 - 6알킬은 NRaRb, R200-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 -6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, 아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 치환되며;
Ra는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; Rb는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R200은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, C1 - 6알킬설포닐, 아미노설포닐 및 클로로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,
헤테로사이클릴은 두개의 옥소 치환체로 치환되고;
B는 두개의 C1 - 4알콕시 치환체로 치환되는 C6 - 10아릴이나, 단, B는 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
E는 수소이고;
X 및 Y는 O인 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 예 35a는 본원에 기술된 화합물 5, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 86 및 87이 상술된 예 35로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 35b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 35로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 36은:
G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00029
이며,
R1은 수소 및 C1 - 8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R11은 수소이며;
L은 존재하지 않고;
D는 페닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐이며;
A는 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는, 피페라진 바이라디칼이고;
L2은 -CH(R2)-이며;
R2는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
C1 - 6알킬은 NRaRb, R200-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 -6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, 아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 치환되며;
Ra는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; Rb는 피리미디닐 또는 4,5-디하이드로-1H-피롤릴이고;
R200은 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티에닐 또는 피롤리디닐이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, C1 - 6알킬설포닐, 아미노설포닐 및 클로로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,
테트라하이드로-티에닐은 두개의 옥소 치환체로 치환되고;
B는 두개의 C1 - 4알콕시 치환체로 치환되는 페닐이나, 단, B는 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
E는 수소이고;
X 및 Y는 O인 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 예 36a는 본원에 기술된 화합물 5, 78, 79, 81, 82, 83, 84 및 86이 상술된 예 36으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 36b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 36으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 37은:
G는 C1 - 8알킬, C3 - 14사이클로알킬 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00030
이며,
R1은 C1 - 8알킬이고;
R11은 수소이며;
L은 존재하지 않고;
D는 아릴 (나프탈렌-2-일 이외) 또는 헤테로아릴이며;
A는 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는, 피페라진 바이라디칼이고;
L2는 -CH(R2)-이며;
R2는 (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 치환되는 C1 - 6알킬이고;
Ra는 수소이며;
R200은 1, 2 또는 3개의 C1 - 4알킬 치환체로 각각 임의로 치환되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
B는 두개의 C1 - 4알콕시 치환체로 치환되는 C6 - 10아릴이나, 단, B는 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
E는 수소이고;
X 및 Y는 O인 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 예 38은:
G는 C1 - 8알킬, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00031
이며,
R1은 C1 - 8알킬이고;
R11은 수소이며;
L은 존재하지 않고;
D는 페닐 또는 푸라닐이며;
A는 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는, 피페라진 바이라디칼이고;
L2는 -CH(R2)-이며;
R2는 (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 치환되는 C1 - 6알킬이고;
Ra는 수소이며;
R200은 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 테트라하이드로-푸라닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 C1 - 4알킬 치환체로 임의로 치환되고;
B는 두개의 C1 - 4알콕시 치환체로 치환되는 페닐이나, 단, B는 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
E는 수소이고;
X 및 Y는 O인 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 예 39는:
G는 에틸, 이소프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
Figure 112008056943942-PCT00032
이며,
R1은 메틸이고;
R11은 수소이며;
L은 존재하지 않고;
D는 페닐 또는 푸라닐이며;
A는 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는, 피페라진이고;
L2는 -CH(R2)-이며;
R2는 3-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일-설포닐)-아미노]-프로프-1-일,
3-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일-설포닐)-아미노]-프로프-1-일,
3-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일-설포닐)-아미노]-프로프-1-일,
3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일-설포닐)-아미노]-프로프-1-일,
3-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일-설포닐)-아미노]-프로프-1-일,
3-{[(1H-피라졸-4-일)-카보닐]-아미노}-프로프-1-일,
3-(테트라하이드로-푸란-2-일-카보닐-아미노)-프로프-1-일,
3-(에틸-카보닐-아미노)-프로프-1-일,
3-[(메톡시-에틸-카보닐)-아미노]-프로프-1-일,
3-[(메톡시-메틸-카보닐)-아미노]-프로프-1-일,
3-[(에톡시-메틸-카보닐)-아미노]-프로프-1-일,
3-[(에톡시-에틸-카보닐)-아미노]-프로프-1-일,
3-(t-부틸-카보닐-아미노)-프로프-1-일,
3-[(메틸-카보닐-아세토니트릴-카보닐)-아미노]-프로프1-일,
3-(티엔-2-일-설포닐-아미노)-프로프-1-일 또는
3-(하이드록시-설포닐-아미노)-프로프-1-일이고;
B는 3,4-디메톡시-페닐이며;
E는 수소이고;
X 및 Y는 O인 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 예 40은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008056943942-PCT00033
Figure 112008056943942-PCT00034
Figure 112008056943942-PCT00035
Figure 112008056943942-PCT00036
Figure 112008056943942-PCT00037
Figure 112008056943942-PCT00038
Figure 112008056943942-PCT00039
Figure 112008056943942-PCT00040
Figure 112008056943942-PCT00041
Figure 112008056943942-PCT00042
Figure 112008056943942-PCT00043
Figure 112008056943942-PCT00044
Figure 112008056943942-PCT00045
Figure 112008056943942-PCT00046
Figure 112008056943942-PCT00047
Figure 112008056943942-PCT00048
Figure 112008056943942-PCT00049
Figure 112008056943942-PCT00050
Figure 112008056943942-PCT00051
Figure 112008056943942-PCT00052
Figure 112008056943942-PCT00053
Figure 112008056943942-PCT00054
Figure 112008056943942-PCT00055
Figure 112008056943942-PCT00056
Figure 112008056943942-PCT00057
Figure 112008056943942-PCT00058
Figure 112008056943942-PCT00059
Figure 112008056943942-PCT00060
Figure 112008056943942-PCT00061
Figure 112008056943942-PCT00062
Figure 112008056943942-PCT00063
본 발명의 예 40a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 40으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 40b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 40으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
의약에서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허용가능한 염"을 의미한다. 그러나, 다른 염이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에서 유용할 수 있다. 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 산 부가염을 포함하고, 이는 예를 들어, 화합물의 용액을 약제학적으로 허용가능한 산, 예를 들어, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 가지고 있는 경우, 그의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들어, 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 하기를 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트 (clavulanate), 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-디클로로락트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트린산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 비롯한 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 이차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 비롯한 염기를 포함한다.
본 발명은 그의 범위내에 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 요구되는 화합물로 즉각적으로 변환될 수 있는 화합물의 기능성 유도체이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지는 않았지만 환자에게 투여한 후 생체내에서 특정한 화합물로 변환하는 화합물로 다양한 질환을 치료하는 것을 포함한다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되었다.
화합물 형태
용어 "형태 (form)"는 본 발명의 화합물과 관련하여, 제한없이, 염, 입체이성질체, 토우토머, 결정, 다형체, 무정형, 용매화물, 수화물, 에스테르, 프로드럭 또는 대사산물 형태로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명은 이러한 화합물 형태 및 그의 혼합물 모두를 포함한다.
용어 "분리된 형태 (isolated form)"는 본 발명의 화합물과 관련하여, 본질적으로 순수한 상태, 예를 들어, 제한없이, 에난티오머, 라세미 혼합물, 기하 이성질체 (예를 들어, 시스 또는 트랜스 입체이성질체), 기하 이성질체의 혼합물 등으로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명은 이러한 화합물 형태 및 그의 혼합물 모두를 포함한다.
특정한 화학식 (I)의 화합물이 다양한 입체이성질체 또는 토우토머 형태 및 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 화합물을 포함하고, 활성 화합물은 본질적으로 순수한 에난티오머, 라세미 혼합물 및 토우토머의 형태인 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약품에서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염 형태를 의미한다.
본 발명의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 산부가염을 포함하고, 이는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 용액을 예를 들어, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 혼합하여 형성될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 가지는 경우, 그의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염을 포함할 수 있고, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예: 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예를 들어, 4차 암모늄 염이다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 하기를 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 캄실레이트 (또는 캄포설포네이트), 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트 (clavulanate), 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 하이드라바민, 하이드로브로민, 하이드로클로라이드, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 파모에이트, 팔미테이트, 포스페이트/디포스페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트.
본 발명은 그의 다양한 이성질체 및 혼합물의 화합물을 포함한다. 용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만 물리적 및/또는 화학적 특성이 다른 화합물을 의미한다. 이러한 물질은 원자의 동일한 개수 및 종류를 갖지만, 구조가 다르다. 구조적 차이는 구조 (기하 이성질체)에서, 또는 편광면을 회전시키는 능력 (입체이성질체)에서 있을 수 있다.
용어 "광학 이성질체"는 그들의 기의 공간적 배열만 다른 동일한 구조의 이성질체를 의미한다. 광학 이성질체는 편광면을 다른 방향으로 회전한다. 용어 "광학 활성"은 광학 이성질체가 편광면을 회전하는 정도를 의미한다.
용어 "라세메이트" 또는 "라세미 혼합물"은 두개의 에난티오머 종의 동몰 혼합물을 의미하고, 여기에서 각각의 분리된 종은 혼합물이 광학 적용이 없도록 편광면을 반대 방향으로 회전한다.
용어 "에난티오머"는 포개질 수 없는 거울상을 갖는 이성질체를 의미한다. 용어 "디아스테레오머"는 에난티오머가 아닌 입체이성질체를 의미한다.
용어 "키랄"은 주어진 배치에서, 그의 거울상에 포개질 수 없는 분자를 의미한다. 이는 그들의 거울상에 포개질 수 있는 비키랄 분자와는 대조적이다.
본 발명은 화학식 I의 모든 화합물의 토우토머를 포함하는 것으로 간주된다. 또한, 본 발명의 키랄 구체예에 대하여, 본 발명은 순수한 에난티오머, 라세미 혼합물 및 0.001% 내지 99.99% 에난티오머적 과량을 갖는 에난티오머의 혼합물을 포함하는 것으로 간주된다. 또한, 화학식 I로 대표되는 일부 화합물은 프로드럭, 즉, 활성 약물에 비해 월등한 전달 능력 및 치료적 가치를 가진 약물의 유도체일 수 있다. 프로드럭은 생체내 효소적 또는 화학적 프로세스에 의해 활성 약물로 변환된다.
키랄 분자의 두개의 구별되는 거울상 버전은 또한 레보 (왼손), 축약해서 L, 또는 덱스트로 (오른손), 축약해서 D로도 알려져 있으며, 이들이 편광을 회전하는 방식에 따른다. 기호 "R" 및 "S"는 입체이성질체생성적 탄소 원자(들) 주변의 기의 배치를 나타낸다.
혼합물의 라세미 혼합물로부터 분리된 에난티오머적으로 풍부한 형태의 예는 우선성 (dextrorotatory) 에난티오머를 포함하고, 여기에서 혼합물은 좌선성 (levorotatory) 이성질체가 실질적으로 없다. 본원에서, 실질적으로 없는 (substantially free)이란 좌선성 이성질체가 혼합물의 25% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 2% 이하 또는 하기 화학식에 따른 혼합물의 1% 이하의 범위를 포함할 수 있음을 의미한다:
Figure 112008056943942-PCT00064
유사하게, 라세미 혼합물로부터 분리된 에난티오머적으로 풍부한 형태의 예는 좌선성 에난티오머를 포함하고, 여기에서 혼합물은 우선성 이성질체가 실질적으로 없다. 본문에서, 실질적으로 없다는 것은 우선성 이성질체가 혼합물의 25% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 2% 이하 또는 하기 화학식에 따른 혼합물의 1% 이하의 범위를 포함할 수 있음을 의미한다:
Figure 112008056943942-PCT00065
"기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중결합, 사이클로알킬 환, 또는 연결된 바이사이클릭 시스템에 관련하여 치환체 원자의 배향이 다른 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중결합의 각 측면상의 치환체 원자 (수소 제외)는 E 또는 Z 배치일 수 있다. "E" 배치에서, 치환체는 탄소-탄소 이중결합에 관련하여 반대 측면상에 있다. "Z" 배치에서, 치환체는 탄소-탄소 이중결합에 관련하여 같은 측면상에 있다.
환 시스템에 부착된 치환체 원자 (수소 제외)는 시스 또는 트랜스 배치일 수 있다. "시스" 배치에서, 치환체는 환의 면에 관련하여 같은 측면상에 있고; "트랜스" 배치에서, 치환체는 환의 면에 관련하여 반대 측면상에 있다. "시스" 및 "트랜스" 종의 혼합물을 갖는 화합물은 "시스/트랜스"로 표시된다.
이성질체 기술어 ("R," "S," "E," 및 "Z")는 코어 분자에 관한 원자 배치를 나타내고, 문헌에서 정의된 대로 사용하도록 의도되었다.
본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 방법이 입체이성질체의 혼합물을 일으키는 경우, 이들 이성질체는 분취 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 개별적인 에난티오머가 에난티오특이적 (enantiospecific) 합성 또는 분해 (resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 방법, 예를 들어, (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학적으로 활성인 산과 염을 형성함으로써 디아스테레오머 쌍을 형성하고, 이어서 분획 결정화 및 유리 염기를 재생성하는 표준 방법에 의해 그들의 성분 에난티오머로 분해될 수 있다. 화합물은 또한, 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드를 형성하고, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제를 제거함으로써 분해될 수 있다. 택일적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분해될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 결정, 다형체 또는 무정형 형태를 가질 수 있다. 다수의 이러한 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 일부 화합물은 물과 (즉, 수화물), 또는 보통의 유기 용매 (예:, 유기 에스테르, 예를 들어, 에탄올레이트 등)와 용매화물을 형성할 수 있다. 다수의 이러한 용매 화합물은 또한 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도되었다.
본 발명의 화합물을 제조하는 임의 공정시에, 관여하는 임의의 분자상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 것과 같이 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 해당 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물이 (그들의 약제학적으로, 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 용매화물 포함) 단독으로 투여될 수 있음에도, 그것들은 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 또는 수의학적 실습과 관련하여 선택되는 약제학적 담체, 부형제 및 희석제와 혼합물로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예로서, 본 발명의 약제학적 및 수의학적 조성물에서, 본 발명의 화합물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들) 및/또는 가용화제(들)와 혼합될 수 있다.
화합물의 정제 또는 캡슐은 한번에 하나씩, 또는 두개 이상이 적절하게 투여될 수 있다. 화합물을 서방제 (sustained release formulation)중에서 투여하는 것도 또한 가능하다.
택일적으로, 일반적 화학식 (I)의 화합물은 흡입 또는 좌약 또는 페서리 (pessary)의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포 분제 (dusting powder)의 형태로 국소 적용될 수 있다. 경피 투여의 택일적인 방법은 피부 팻치 (patch)를 사용하는 것이다. 예를 들어, 그들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 유제로 구성된 크림에 포함될 수 있다. 그들은 또한, 1 내지 10 중량%의 농도로, 백색 왁스 또는 백색 연성 파라핀 베이스로 구성된 연고내에 요구될 수 있는 안정제 및 보존제와 함께 포함될 수 있다.
일부 적용을 위해, 바람직하게 조성물은 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태로, 또는 캡슐 또는 소란 (ovule)중에 단독으로 또는 부형제와 혼합물로, 또는 향미료 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여된다.
조성물 (및 화합물 단독)은 또한, 비경구적으로, 예를 들어, 음경해면체내적으로, 정맥내에, 근육내 또는 피하적으로 주입될 수 있다. 이러한 경우, 조성물은 적절한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다.
비경구적 투여를 위해, 조성물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수성 용액의 형태가 가장 잘 사용된다.
볼 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화될 수 있는 정제 또는 로젠지 (lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가적인 예로써, 활성 성분으로 본원에서 기술된 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 및 수의학적 조성물은 화합물 또는 약제학적 담체와 화합물을 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로 (예: 경구, 비경구)에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 액체 경구 약제, 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및 용액을 위해서, 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미료, 보존제, 안정제, 착색제 등을 포함하고, 고체 경구 약제, 예를 들어, 분제, 캡슐 및 정제를 위해서, 적절한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 약제는 또한, 흡수의 주요 부위를 조정하기 위해, 당과 같은 물질로 코팅되거나, 또는 장용 코팅 (enteric-coated)될 수 있다. 비경구적 투여를 위해, 담체는 보통 멸균수로 구성되고, 다른 성분이 첨가되어 용해도 및 보존성을 증가시킬 수 있다. 주사 현탁액 또는 용액은 또한 수성 담체를 적절한 첨가제와 함께 사용하여 제조될 수 있다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 용량이 하루에 2, 3 또는 4회 나누어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용으로 비강내 형태로 또는 해당 분야의 숙련자들에게 잘 알려진 경피용 피부 패치제로 투여될 수도 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위하여, 용량 투여는 물론, 용량 요법동안 간헐적이기보다는 연속적 형태를 취할 것이다.
해당 분야의 숙련자에게는 또한, 본 발명의 활성 화합물, 또는 그의 약제학적 조성물에 대하여, 치료적으로 유효한 투여량은 원하는 효과에 따라 변화할 수 있다는 것이 명백하다. 따라서, 투여되는 최적 용량은 즉각적으로 결정될 수 있고, 사용되는 특정한 화합물, 투여 방식, 제제의 강도 및 질병 상태의 진행정도에 따라 변화할 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 식이 및 투여 회수를 포함하는 치료될 특정한 대상과 관련된 인자는 적절한 치료적 수준으로 투여량을 조정할 필요성이 있음을 유도할 것이다. 상기 용량은 따라서, 평균적인 경우의 예시이다. 물론, 더 높거나, 더 낮은 용량 범위가 가치가 있는 개별적인 예가 있을 수 있고, 그러한 것은 본 발명의 범위내이다.
본 발명의 화합물은 임의의 상기의 조성물 및 용량 요법으로, 또는 본 발명의 화합물의 용도가 진통제로써 치료를 요하는 대상에게 요구되는 경우 언제라도 해당 분야에서 확립된 그들 조성물 및 용량 요법에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 약제학적 및 수의학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 또는 수의학적 팩 또는 키트를 제공한다. 임의로, 이러한 용기(들)와 관련하여, 제조자, 약제학적 또는 생물학적 생성물의 사용 또는 판매 규제하는 정부 단체에 의해 규정된 고시가 있을 수 있고, 이러한 고시는 제조 단체, 인간 투여를 위한 사용 또는 판매로 승인되었음을 반영한다.
본 발명은 유로텐신 II-매개 질환 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한, 유로텐신 II-매개 질환 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일구체예는 제한없이, 항신생물제, 심근경색후, 폐 고혈압/섬유증, 당뇨병에 의해 유발되는 혈관 고혈압, 심장 부전, 죽상경화증, 신부전, 신독성 및 설사 및 통증, 알츠하이머, 경련, 우울증, 편두통, 정신병, 불안, 신경근육 결핍 및 중풍을 포함하는 CNS 징조를 포함하는 질병 치료 방법에 관한 것이다.
유로텐신 II 수용체 길항제를 사용하여 항신생물제 유발 설사 및 신독성을 감소시키는 본 방법은 항신생물제 (예: 시스플라틴, 시스-디아민디클로로백금)가 투여되어, 암 또는 종양을 치료할 때, 임의의 상황에서 적용될 수 있다. 그러나, UII 길항제는 치료되는 종양 및 암이 고형 종양 (solid malignancies), 특히 방광, 경부, 폐, 난소 및 고환의 것들, 예를 들어, 고환 종양; 방광암; 요관신우신염성 종양 (ureterpyelonephritic tumor); 전립선암; 난소암; 두경부암; 비소세포성 폐암 (non-small-cell lung cancer); 식도암; 자궁경부암; 신경모세포종; 위암; 소세포성 폐암; 뼈암 (bone cancer); 비-호지킨 림프종; 뇌, 자궁내막, 상부 위장관, 두경부 및 흉선의 종양; 신경모세포종; 및 뼈 및 연조직의 육종일 때 가장 자주 사용된다.
최근의 자료 (American Heart Association Scientific Sessions 2005, "SB-611812 in the treatment of heart failure", by Nicolas Bousette at Montreal General Hospital, Canada)는 유로텐신 II 수용체 길항제가 심장 기능 향상 및 만성 심장 부전 (CHF)와 관련된 심장 재형성에 유용할 수 있다는 것을 나타내었다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물을 사용하기 위한 치료적 유효량은 평균 (70 Kg) 인간에 대하여 1일당 약 1 내지 4회의 요법에서, 활성 성분을 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 용량 범위로 포함하나; 해당 분야의 숙련자에게 본 발명의 활성 화합물을 위한 치료적 유효량은 치료되는 상태에 따라 변화할 수 있음이 명백할 것이다.
유로텐신 II 매개 질환의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 최적 용량은 해당 분야의 숙련자에 의해 바로 결정될 수 있고, 사용되는 특정한 화합물, 투여 방식, 약제 강도 및 질병 상태의 진행정도에 따라 변화할 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함하는 치료되는 특정한 환자와 관련된 인자에 따라 용량을 조정할 필요가 있을 것이다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 바람직하게, 0.01, 10.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로써 용량의 증상 조절을 위하여 치료될 대상에게 제공된다.
본 발명의 예 41은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에서 기술된 바와 같은 그의 형태에 관한 것이다:
Figure 112008056943942-PCT00066
Figure 112008056943942-PCT00067
Figure 112008056943942-PCT00068
Figure 112008056943942-PCT00069
Figure 112008056943942-PCT00070
Figure 112008056943942-PCT00071
Figure 112008056943942-PCT00072
Figure 112008056943942-PCT00073
Figure 112008056943942-PCT00074
Figure 112008056943942-PCT00075
Figure 112008056943942-PCT00076
Figure 112008056943942-PCT00077
Figure 112008056943942-PCT00078
Figure 112008056943942-PCT00079
Figure 112008056943942-PCT00080
Figure 112008056943942-PCT00081
Figure 112008056943942-PCT00082
본 발명의 예 41a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 44, 46, 47, 52, 55, 56, 57, 60, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 87이 상술된 예 41로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 41b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 41로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 42는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에서 기술된 바와 같은 그의 형태에 관한 것이다:
Figure 112008056943942-PCT00083
Figure 112008056943942-PCT00084
Figure 112008056943942-PCT00085
Figure 112008056943942-PCT00086
Figure 112008056943942-PCT00087
Figure 112008056943942-PCT00088
Figure 112008056943942-PCT00089
Figure 112008056943942-PCT00090
Figure 112008056943942-PCT00091
Figure 112008056943942-PCT00092
Figure 112008056943942-PCT00093
Figure 112008056943942-PCT00094
Figure 112008056943942-PCT00095
본 발명의 예 42a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 16, 77, 78, 83, 86 및 87이 상술된 예 42로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 42b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 42로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 43은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에서 기술된 바와 같은 그의 형태에 관한 것이다:
Figure 112008056943942-PCT00096
Figure 112008056943942-PCT00097
Figure 112008056943942-PCT00098
Figure 112008056943942-PCT00099
Figure 112008056943942-PCT00100
Figure 112008056943942-PCT00101
Figure 112008056943942-PCT00102
Figure 112008056943942-PCT00103
Figure 112008056943942-PCT00104
Figure 112008056943942-PCT00105
Figure 112008056943942-PCT00106
Figure 112008056943942-PCT00107
Figure 112008056943942-PCT00108
본 발명의 예 43a는 본원에 기술된 화합물 5, 12, 78, 83, 86 및 87이 상술된 예 43으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 43b는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 43으로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 44는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에서 기술된 바와 같은 그의 형태에 관한 것이다:
Figure 112008056943942-PCT00109
Figure 112008056943942-PCT00110
Figure 112008056943942-PCT00111
Figure 112008056943942-PCT00112
Figure 112008056943942-PCT00113
Figure 112008056943942-PCT00114
Figure 112008056943942-PCT00115
Figure 112008056943942-PCT00116
Figure 112008056943942-PCT00117
Figure 112008056943942-PCT00118
본 발명의 예 44a는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 44로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 45는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에서 기술된 바와 같은 그의 형태에 관한 것이다:
Figure 112008056943942-PCT00119
Figure 112008056943942-PCT00120
Figure 112008056943942-PCT00121
Figure 112008056943942-PCT00122
Figure 112008056943942-PCT00123
Figure 112008056943942-PCT00124
Figure 112008056943942-PCT00125
Figure 112008056943942-PCT00126
본 발명의 예 45a는 R2가 H인 화합물이 상술된 예 45로부터 제외되는 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 예 46은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에서 기술된 바와 같은 그의 형태에 관한 것이다:
Figure 112008056943942-PCT00127
Figure 112008056943942-PCT00128
Figure 112008056943942-PCT00129
일반적 합성법
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 기술된 일반적 합성법에 따라 합성될 수 있고, 다음의 반응식에서 예시되었다. 반응식은 예시이기 때문에, 본 발명이 표시된 화학적 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 반응식에서 사용되는 다양한 출발 물질의 제조는 해당 분야의 숙련자의 기술내에 있다.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용된 약어는 하기와 같다:
Figure 112008056943942-PCT00130
Figure 112008056943942-PCT00131
Figure 112008056943942-PCT00132
[일반적 합성법]
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 기술된 일반적 합성법에 따라 합성될 수 있고, 다음의 반응식에서 더욱 상세하게 예시되었다. 반응식은 예시이기 때문에, 본 발명이 표시된 화학적 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 반응식에서 사용되는 다양한 출발 물질의 제조는 해당 분야의 숙련자의 기술내에 있다.
반응식 A는 본 발명의 화합물의 합성을 기술하고, 여기에서 A는 화학식 a-1의 환이다.
반응식 A
Figure 112008056943942-PCT00133
상업적으로 구입가능하거나, 또는 용이하게 제조될 수 있는 화학식 A1의 프탈산 무수물은 적절한 염기, 예를 들어, 3차 아민의 존재하에서 화학식 A2의 아민과 반응되어, 화학식 A3의 화합물을 제공할 수 있고, 여기에서, OH 치환체는 통상적인 화학적 시약 및 방법을 사용하여 트리플레이트 또는 다른 적절한 이탈기 (LG)로 변환되어, 화학식 A4의 화합물을 제공할 수 있다. 적절한 이탈기의 예는 플루오라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트리플레이트, 메실레이트 등을 포함한다.
Figure 112008056943942-PCT00134
화학식 A4의 이탈기는 일-보호된 (mono-protected) 피페라진 (여기에서, P는 적절한 아미노 보호기이다)으로 치환되어 화학식 A5의 화합물을 제공할 수 있다. 통상적인 방법을 사용하여 보호기 P를 제거하는 것은 화학식 A6을 제공한다.
Figure 112008056943942-PCT00135
화학식 A6의 화합물을 화학식 A7의 화합물로 알킬화하는 것은 화학식 (I)-1의 화합물을 제공한다. 기 LG는 본원에서 친핵성 치환을 조건으로 하는 이탈기로 정의된다. 적절한 이탈기의 예는 상술되었다.
반응식 B는 본 발명의 화합물의 합성을 기술하고, 여기에서, 치환체 A는 화학식 a-2 또는 a-5의 임의로 불포화된 환이다.
반응식 B
Figure 112008056943942-PCT00136
화학식 B1의 화합물은 그의 대응하는 비닐 트리플레이트로 변환되고, 그 후, 이는 해당 분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 B3의 비닐 보레이트로 변환될 수 있다.
Figure 112008056943942-PCT00137
화합물 A4는 화학식 B3의 보로네이트와 팔라듐 촉매작용을 사용하여 결합되어, 화학식 B4의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112008056943942-PCT00138
본 원에서 기술된 바와 같이, 보호기 P의 제거 후, 화학식 A7의 화합물로의 알킬화는 화학식 (I)-2의 화합물을 제공하고, 여기에서, 치환체 A는 화학식 a-2의 불포화된 환이다.
치환체 A가 화학식 a-2의 환 또는 화학식 a-5의 임의로 불포화된 환인 본 발명의 대표적인 다른 화합물은 해당 분야의 숙련자에게 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 C는 본 발명이 특정한 화합물의 합성을 기술한다.
반응식 C
Figure 112008056943942-PCT00139
화학식 C1의 알콜은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 통상적인 방법 및 공지된 시약과 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 C1의 화합물의 하이드록시기는 하이드록시기의 적절한 이탈기, LG (이전에 정의된 바와 같이)로의 변환을 통해 활성화되어, 화학식 C2의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112008056943942-PCT00140
화학식 C3의 화합물상에서 치환체 A의 아미노 부분으로 이탈기를 친핵성 치환한 것은 화학식 (I)-3의 화합물을 제공한다.
반응식 D는 본 발명의 화합물의 합성을 기술하고, 여기에서 치환체 A는 존재하지 않고, Rg는 OH 또는 LG (이전에 정의된 이탈기)를 나타낸다.
반응식 D
Figure 112008056943942-PCT00141
화학식 D1의 화합물 (여기에서, Rg는 OH이다)은 화학식 D2의 화합물 (Z가 O일 때)과 결합되어, 화학식 (I)-4의 화합물을 제공할 수 있다.
이러한 변환은 결합 반응, 예를 들어, 미츠노부 반응 (Mitsunobu reaction)을 사용하여 적절한 결합제 및 활성화제, 예를 들어, 트리페닐포스핀의 존재하에서 비양성자성 용매중에서 수행될 수 있다.
택일적으로, 화학식 D2의 화합물을 염기 (예: 수소화나트륨 등)로 처리하는 것은 화학식 D1의 화합물 (여기에서, Rg는 적절한 이탈기, 예를 들어, 플루오라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트리플레이트, 메실레이트 등이다)상의 이탈기를 치환하기 위한 친핵성 알콕시를 형성한다.
화학식 D2의 화합물 (Z가 NH일 때)은 화학식 A5의 화합물을 제조하기 위하여 반응식 A로부터 개작한 방법을 사용함으로서, 화학식 D1의 화합물 (여기에서, Rg는 이탈기이다)과 결합되어, 화학식 (I)-4의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 E는 본 발명의 화합물의 합성을 기술하고, 여기에서, 치환체 A는 화학식 a-4의 환이다.
반응식 E
Figure 112008056943942-PCT00142
화학식 E1의 디에스테르는 하이드라이드 공급원 (source)의 존재하에서 디올 E2로 환원될 수 있고, 그 후, 이는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등을 사용하여 화학식 E3의 대응하는 비스-클로라이드로 변환될 수 있다.
Figure 112008056943942-PCT00143
화학식 E3의 화합물을 알릴아민과 반응시키는 것은 화학식 E4의 화합물을 제공한다. 통상적인 N-알릴아미노 탈보호 화학을 사용하여 알릴기를 그 후에 제거하는 것은 화학식 E5의 아민을 제공한다.
Figure 112008056943942-PCT00144
화학식 A4의 화합물을 화학식 E5의 화합물과 반응시키는 것은 화학식 (I)-5의 화합물을 제공한다.
반응식 F는 본 발명의 특정한 화합물의 제조를 기술한다.
반응식 F
Figure 112008056943942-PCT00145
화학식 F1의 케톤을 일-보호된 치환체 A의 아미노기로 환원성 아미노화하는 것은 화학식 F2의 화합물을 제공한다 (여기에서, R11은 수소이다). 보호기를 제거하고, 이어서 화합물 A4를 본원에 기술된 바와 같이 반응시키는 것은 화학식 (I)-6의 화합물을 제공한다.
Figure 112008056943942-PCT00146
택일적으로, 화학식 F1의 케톤을 본원에 기술된 바와 같이 화학식 A6의 화합물로 환원성 아미노화하는 것은 화학식 (I)-6의 화합물 (여기에서, R11은 수소이다)을 제공한다.
반응식 G는 본 발명의 특정한 중간체의 합성을 기술하고, 여기에서, B는 2 내지 3개의 분지되지 않은 C1 - 3알콕시기로 독립적으로 치환되는 페닐 치환체이다.
반응식 G
화학식 G1의 아미노페놀은 아미노 보호되고, 그 후에 해당 분야의 숙련자에게 통상적으로 공지된 화학을 사용하여 O-알킬화되어, 화학식 G3의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112008056943942-PCT00148
아미노-보호기 P의 제거는 화학식 G4의 화합물을 제공한다. 그 후, 화학식 G4의 화합물은 반응식 A의 화학식 A2의 화합물로 치환되어, 본 발명의 특정한 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 H는 화학식 A2의 특정한 아미노 중간체 화합물의 제조를 기술하고, 여기에서, L2는 -CH(R2)-(CR6R7)r-이다.
반응식 H
Figure 112008056943942-PCT00149
화학식 H1의 화합물은 해당 분야의 숙련자에게 공지된 화학적 방법을 사용하여 그의 대응하는 와인랩 (Weinreb) 아미드로 변환될 수 있다. 화학식 H2의 와인랩 아미드는 유기금속성 시약, 예를 들어, 그리냐드 시약으로 처리되어, 화학식 H3의 케톤을 제공할 수 있다. 화학식 H3의 화합물의 케톤 기능성을 환원성 아미노화하는 것은 특정한 A2 중간체를 제공한다.
해당 분야의 숙련자는 화학식 H4의 화합물이 Kadyrov, R. and Riermeier, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5472-5474와 같은 문헌에서 언급된 방법의 개작을 사용하여 입체선택적으로 (stereoselectively) 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
반응식 I는 본 발명의 특정한 화합물의 제조를 기술하고, 여기에서, 치환체 E는 -C2 - 5알킬-RE 또는-CH=CH-C0 - 3알킬-RE이다.
반응식 I
Figure 112008056943942-PCT00150
RE-치환된 알케닐기는 팔라듐 촉매화된 탄소-탄소 결합 반응을 통해 결합될 수 있다. 특히, 화학식 I1의 화합물 (여기에서, E는 클로로이다)은 화학식 I2의 화합물과 결합되어, 본 발명의 화학식 (I)-7의 화합물을 수득시킬 수 있다. 화학식 (I)-7의 화합물의 수소화는 화학식 (I)-8의 화합물에서 묘사된 바와 같이 알케닐 기능성을 그의 대응하는 알킬 유도체로 변환시킨다.
반응식 J는 본 발명의 화합물의 합성을 기술하고, 여기에서, 바이라디칼 치환체 A는 화학식 a-2의 환이다.
반응식 J
Figure 112008056943942-PCT00151
화합물 B4는 수소 분위기, 로듐 촉매의 존재하에서 환원되어 화학식 J1의 화합물을 제공할 수 있다. 보호기 P의 제거, 그 후에 반응식 B에 기술된 반응에 의해 화학식 (I)의 화합물의 대표적인 부가적인 화합물을 제공한다.
반응식 K는 본 발명의 특정한 화합물의 합성을 기술한다.
반응식 K
Figure 112008056943942-PCT00152
화학식 K1의 화합물은 화학식 K2의 화합물과 적절한 염기 및 금속 촉매의 존재하에서 반응되어, 화학식 K3의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 L은 본 발명의 특정한 화합물의 합성을 기술한다.
반응식 L
Figure 112008056943942-PCT00153
화학식 L1의 화합물의 알콜은 화학식 L2의 이탈기로 변환될 수 있다.
Figure 112008056943942-PCT00154
헤테로사이클의 헤테로원자 부분 또는 화학식 R200의 헤테로아릴로 이탈기를 친핵성 치환하는 것은 화학식 (I)-9의 화합물을 제공한다.
반응식 M은 본 발명의 특정한 화합물의 합성을 기술한다.
반응식 M
Figure 112008056943942-PCT00155
화학식 M1의 화합물의 알콜은 제거되어, 화학식 M2의 알켄을 제공할 수 있다.
Figure 112008056943942-PCT00156
통상적인 전이 금속 촉매화 C-C 결합 방법론에 의해 화학식 M2의 화합물을 R200-LG와 결합시켜, 화학식 (I)-10의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (I)-10의 화합물은 탄소상의 10% 팔라듐과 수소 분위기하에서 반응되어, 화학식 (I)-11의 화합물을 제공할 수 있다.
[특정 실시예]
실시예 1
4-[4-(2,6-디플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온 Cpd 16
Figure 112008056943942-PCT00157
A. 200 mL 둥근 바닥 플라스크를 프탈산 무수물 화합물 1a (3.07 g, 0.019 mol) 및 건조 톨루엔 (94 mL)으로 채웠다. 베라트릴아민 (Veratrylamine) (2.8 mL, 0.019 mol) 및 TEA (3.6 mL, 0.026 mol)를 혼합물에 첨가하였다. 플라스크에 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap)을 부착시키고, 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (200 mL)으로 희석하고, 1.0 N HCl (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 결합시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 1b 5.6 g (96%)을 노란색 고체로 제공하 였다.
Figure 112008056943942-PCT00158
B. 500 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 1b (5.90 g, 0.019 mol), DCM (80 mL) 및 Et3N (3.6 mL, 0.026 mol)로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. DCM (20 mL)중에 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 (2.2 mL, 0.021 mol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 그 후, 혼합물을 1시간 동안 얼음/물 배스중에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 1.0 N HCl (100 mL) 용액으로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 1c 8.20 g (97%)을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00159
C. 10 mL의 밀봉된 튜브를 화합물 1c (0.50 g, 1.12 mmol), 1-Boc-피페라진 (0.22 g, 1.18 mmol), 톨루엔 (1.3 mL) 및 Et3N (0.2 mL, 1.43 mmol)로 채웠다. 튜브를 아르곤하에서 밀봉하고, 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 80:20 헥산:EtOAc)로 정제하여, 화합물 1d 0.33 g (61%)을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00160
D. 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 1d (0.33 g, 0.69 mmol) 및 DCM (3.0 mL)으로 채웠다. TFA (0.7 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일 (화합물 1e)을 THF (3.4 mL)중에 용해시켰다. 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 (0.20 g, 0.97 mmol) 및 DIPEA (0.26 mL, 1.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 24시간 동안 환류시키고, 증발시켰다. 미정제의 오일을 역상 크로마실 (Kromasil) 컬럼 (10μ, 1O0Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 80:20 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 (Gilson) HPLC상에서 정제하여, 369.0 mg (87%)의 표제 화합물 16을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00161
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 1의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00162
Figure 112008056943942-PCT00163
Figure 112008056943942-PCT00164
실시예 2
2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온 Cpd 12
실시예 1, 단계 D의 2,6-디플루오로벤질브로마이드 대신 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.03 mL)를 사용하고, DIEA 대신 K2CO3 (0.084 g)을 사용하여, 화합물 1의 합성을 위하여 실시예 1에서 기술한 방법에 의해 화합물 12를 제조하였다. 화합물 12를 노란색 고체로 분리하였다.
Figure 112008056943942-PCT00165
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 2의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00166
Figure 112008056943942-PCT00167
Figure 112008056943942-PCT00168
Figure 112008056943942-PCT00169
실시예 3
4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온 Cpd 19
Figure 112008056943942-PCT00170
A. 20 mL 압력 튜브를 화합물 1c (0.50 g, 1.12 mmol), 보로네이트 3a (0.32 g, 1.08 mmol), Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 (0.08 g, 0.11 mmol), K2CO3 (0.47 g, 3.4 mmol), DMF (5.4 mL)로 채우고, 밀봉하였다. 혼합물을 100℃로 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과시켰다. 여과액을 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 70:30 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여, 화합물 3b 0.53 g (98%)을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00171
B. 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 3b (0.53 g, 1.10 mmol) 및 DCM (4.4 mL)으로 채웠다. 일부의 TFA (1.1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, THF (5.6 mL)중에 용해시켰다. 벤질 브로마이드 (0.15 mL, 1.26 mmol) 및 K2CO3 (0.49 g, 3.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 24시간 동안 환류시켰다. 미정제의 오일을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 80:20 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하여, 250.0 mg (48%)의 표제 화합물 19를 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00172
실시예 4
2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(1S)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온 Cpd 14
Figure 112008056943942-PCT00173
A. 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 R-펜에틸알콜 (0.87 g, 7.12 mmol) 및 DCM (36.0 mL)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 트리에틸아 민 (1.2 mL, 8.61 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 그 후, 메탄설포닐 클로라이드 (0.61 mL, 7.88 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 얼음/물 배스에서 1시간 동안 교반한 후, 1 N HCl (50 mL)로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통하여 여과시켰다. 화합물 1e (3.52 g, 7.11 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (2.7 mL, 15.9 mmol)을 미정제의 DCM 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 구배 99:1 - 95:5 DCM:MeOH)를 통해 정제하여, 2.4 g (70%)의 화합물 14를 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00174
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 4의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00175
실시예 5
(3R,5S)-4-(4-벤질-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온 Cpd 42
실시예 1의 단계 C에서, 1-Boc-피페라진 대신 2,6-디메틸피페라진 (26 mg)을 사용하고, 실시예 1의 단계 D에서 2,6-디플루오로벤질브로마이드 대신 벤질브로마이드 (0.05 mL) 및 DIEA 대신 K2CO3 (0.09 g)을 사용하여, 화합물 16을 합성하기 위하여 실시예 1에서 기술된 방법에 의해 화합물 42를 제조하였다. 화합물 42를 노란색 고체로 분리하였다.
Figure 112008056943942-PCT00176
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 5의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00177
실시예 6
4-(8-벤질-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온 Cpd 50
Figure 112008056943942-PCT00178
A. 300 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 6a (1.0 g, 4.44 mmol) 및 THF (30 mL)로 채웠다. 드라이 아이스/아세톤 배스를 사용하여, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. THF중에 LiN(SiMe3)2의 20% 용액 (5.OmL, 5.32 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 40분간 교반하였다. THF (33 mL)중에 PhN(SO2CF3)2 (1.6 g, 4.48 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온시키면서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 95:5 헥산:EtOAc)로 정제하여, 1.O g (63%)의 화합물 6b를 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00179
B. 200 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 6b (1.4 g, 3.92 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0.09 g, 0.12 mmol), K2CO3 (1.15 g, 11.7 mmol) 및 디옥산 (23.0 mL)으로 채웠다. 비스(피나콜레이토)디보론 (1.1 g, 4.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, DCM)로 정제하여, 화합물 6c 1.0 g (76%)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00180
C. 20 mL 밀봉된 튜브를 화합물 1c (0.10 g, 0.22 mmol), Cpd 6c (0.8 g, 0.24 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0.025 g, 0.03 mmol), K2CO3 (0.13 g, 0.94 mmol) 및 DMF (1.2 mL)로 채웠다. 혼합물을 100℃로 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과시켰다. 여과액을 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 99:1 DCM:MeOH)로 정제하여, 화합물 6d 80.0 mg (71%)을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00181
D. 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 6d (0.05 g, 0.099 mmol) 및 DCM (0.4 mL)으로 채웠다. 일부 TFA (0.1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜, 미정제의 화합물 6e를 제공하였다. 화합물 6e를 THF (0.5 mL)중에 용해시켰다. 벤질 브로마이드 (0.15 mL, 1.26 mmol) 및 K2CO3 (0.05 g, 3.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 24시간 동안 환류시켰다. 미정제의 오일을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 80:20 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC로 정제하여, 35.8 mg (73%)의 표제 화합물 50을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00182
실시예 7
4-[2-(벤질-메틸-아미노)-에톡시]-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온 Cpd 53
Figure 112008056943942-PCT00183
40 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 1b (254 mg, 0.812 mmol), 2-(벤질메틸 아미노)에탄올 (126 ㎕, 0.812 mmol), PPh3 (231 mg, 0.881 mmol) 및 THF (4.0 mL)로 채웠다. 얼음/물 배스를 사용하여 혼합물을 냉각시키고, DEAD (138 ㎕, 0.877 mmol)를 THF (3.0 mL)중의 용액으로, 20분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, EtOAc (25 mL)중에서 용해시켰다. 용액을 1N NaOH (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. Na2SO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 80:20 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하여, 52.3 mg (14%)의 화합물 53을 유리같은 오일로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00184
실시예 8
4-(2-벤질아미노-에톡시)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온 Cpd 54
Figure 112008056943942-PCT00185
A. 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-벤질아미노-에탄올 8a (284 mg, 1.85 mmol), 디옥산 (4.0 mL) 및 1N NaOH (4.0 mL)로 채우고, 얼음/물 배스로 냉각시켰다. 일부 디-tert-부틸 디카보네이트 (500 mg, 2.29 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이를 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 1N HCl로 pH를 4로 조절하고, DCM (3×50 mL)으로 추출하였다. Na2SO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 8b 330 mg (70%)을 투명한 유리같은 오일로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00186
B. 2-(벤질메틸아미노)에탄올 대신 화합물 8b (330 mg)를 사용하여, 화합물 53을 제조하기 위하여 실시예 8에서 기술한 방법을 사용하여 화합물 8c를 제조하였다. 화합물 8c를 투명한 유리같은 오일로 분리하였다.
Figure 112008056943942-PCT00187
C. 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 8c (50 mg, 0.09 mmol) 및 DCM (4.8 mL)으로 채웠다. 일부 TFA (1.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하고, 진공에서 농축시켜 48.1 mg (98%)의 화합물 54를 투명한 오일로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00188
실시예 9
4-(8-벤질-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온 Cpd 7
Figure 112008056943942-PCT00189
A. 300 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 9a (7.1 g, 23.3 mmol) 및 THF (24 mL)로 채웠다. 드라이 아이스/아세톤 배스를 사용하여 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. LAH (100 mL, 100 mmol)의 1.0M THF 용액을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 드라이 아이스/아세톤 배스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 얼음/물 배스를 사용하여 혼합물을 냉각시키고, 모든 수소 발생이 끝날 때까지 물을 천천히 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 혼합물을 DCM (500 mL)으로 희석시키고, 물 (300 mL)로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 9b 3.59 g (70%)을 백색 고체로 제공하였다. MS (ES+) 222 (M+1).
B. 500 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 9b (3.59 g, 23.3 mmol) 및 CHCl3 (160 mL)으로 채웠다. 일부의 티오닐 클로라이드 (6.0 mL, 82.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켜, 미정제의 화합물 9c를 제공하였다. 화합물 9c를 MeCN (230 mL)중에 용해시켰다. 알릴아민 (1.2 mL, 16.0 mmol), NaI (6.1 g, 40.7 mmol) 및 NaHCO3 (13.5 g, 160.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (400 mL)로 희석시키고, 1N NaOH (300 mL)로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 구배 98:2 - 95:5 DCM:MeOH)로 정제하여, 화합물 9d 1.53 g (39%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ES+) 243 (M+1).
C. 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 9d (1.53 g, 6.32 mmol) 및 DCM (32 mL)으로 채웠다. 일부 Pd2(dba)3·CHCl3 (0.65 g, 0.63 mmol), Ph3P (0.66 g, 2.51 mmol) 및 1,3-디메틸바르비투르산 (1.48 g, 9.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl (200 mL)로 추출하였다. 수성층을 3N NaOH로 염기화하고, EtOAc (300 mL)로 추출하였다. MgSO4를 사용하 여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 9e 1.22 g (96%)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00190
D. 20 mL 압력 튜브를 화합물 1c (0.20 g, 0.45 mmol), 화합물 9e (0.1 g, 0.50 mmol), Et3N (0.15 mL, 1.08 mmol), 톨루엔 (0.45 mL)으로 채우고, 밀봉하였다. 혼합물을 110℃로 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, DCM)로 정제하여, 179.4 mg (80%)의 화합물 7을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00191
실시예 10
2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[8-(1-페닐-에틸)-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-이소인돌-1,3-디온 Cpd 32
화합물 7 (50 mg, 0.10 mmol)을 EtOAc (1.0 mL)중에 10% Pd/C (5 mg)로 5시간 동안 수소화하였다 (50 psi H2). 셀라이트®를 통해 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 THF (0.4 mL)중에 용해시켰다. 일부 1-브로모에 틸벤젠 (0.03 mL, 0.22 mmol) 및 K2CO3 (36 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 90:10 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하여, 19.7 mg (38%)의 표제 화합물 32를 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00192
실시예 11
2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-(4-인단-1-일-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온 Cpd 20
Figure 112008056943942-PCT00193
A. 500 mL 둥근 바닥 플라스크를 N-Boc-피페라진 (4.25 g, 22.8 mmol), 화합 물 11a (1.04 g, 7.87 mmol) 및 MeOH (140 mL)로 채웠다. 아세트산 (1.8 mL, 31.4 mmol) 및 NaCNBH4 (0.72 g, 11.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (300 mL)으로 희석시키고, H2O (100 mL)로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 11b 1.68 g (73%)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00194
B. 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 11b (1.68 g, 5.56 mmol) 및 DCM (24.0 mL)으로 채웠다. TFA (6.0 mL)를 첨가하면서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 화합물 11c의 미정제의 혼합물을 제공하였다. 20 mL 압력 튜브를 화합물 1c (0.10 g, 0.22 mmol), 미정제의 화합물 11c (78 mg, 0.25 mmol), Et3N (0.08 mL, 0.57 mmol) 및 톨루엔 (0.22 mL)으로 채우고, 밀봉하였다. 혼합물을 110℃로 20시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 90:10 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하여, 17.9 mg (15%)의 표제 화합물 20을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00195
실시예 12
4-(8-벤질-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-2-일메틸-이소인돌-1,3-디온 Cpd 59
실시예 1, 단계 A의 베라트릴아민 대신 2-(아미노메틸)피리딘 (0.07 mL)을 사용하고, 실시예 1, 단계 C의 N-Boc-피페라진 대신 화합물 9e (120.0 mg)를 사용하여 화합물 16을 합성하기 위하여 실시예 1에 기술한 방법에 의해 화합물 59를 제조하였다. 화합물 59를 노란색 고체로 분리하였다.
Figure 112008056943942-PCT00196
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 12의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00197
실시예 13
2-(4-에톡시-3-메톡시-벤질)-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온 Cpd 18
Figure 112008056943942-PCT00198
A. 500 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-하이드록시-3-메톡시벤질아민 하이드로클로라이드 (화합물 13a, 5.0 g, 26.4 mmol), Et3N (12.0 mL, 86.1 mmol) 및 DCM (130 mL)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (5.8 g, 26.6 mmol)를 세번에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, DCM (300 mL)으로 희석시키고, 1N HCl (100 mL)으로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 13b 6.5 g (97%)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00199
B. 20 mL 압력 튜브를 13b (0.2 g, 0.79 mmol), 아이오도에탄 (0.12 mL, 1.5 mmol), K2CO3 (0.2 g, 1.45 mmol), 아세톤 (1.4 mL)으로 채우고, 밀봉하였다. 혼합 물을 60℃로 4일간 가열하고, 실온으로 냉각시키고, DCM (50 mL)으로 희석시키고, H2O (20 mL)로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 13c 0.22 g (98%)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00200
C. 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 13c (0.22 g, 0.79 mmol) 및 DCM (3.2 mL)으로 채웠다. TFA (0.8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜, 화합물 13d 0.23 g (99%)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00201
D. 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 S-펜에틸알콜 (화합물 13e, 5.0 mL, 41.3 mmol) 및 DCM (210 mL)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 트리에틸아민 (7.0 mL, 50.2 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 그 후에 메탄설포닐 클로라이드 (3.6 mL, 46.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 얼음/물 배스중에서 4시간 동안 교반한 후, 1N HCl (50 mL)로 세척하였다. MgSO4로 유기층을 건조시키고, 셀라이트®로 여과시켜, 화합물 13f를 제공하였다. 일부 1-Boc-피페라진 (7.70 g, 41.3 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (15.4 mL, 90.7 mmol)을 화합물 13f의 미정제의 DCM 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 구배 100:0 - 90:10 DCM:MeOH)로 정제하여, 화합물 13g 8.92 g (74%)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00202
E. 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 13g (8.92 g, 30.8 mmol) 및 DCM (120 mL)으로 채웠다. 일부 TFA (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 DCM (400 mL)중에 용해시키고, 1N NaOH (200 mL)로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 13h를 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00203
F. 실시예 1, 단계 A의 베라트릴아민 대신 화합물 13d (233 mg)를 사용하고, 실시예 1, 단계 C의 N-Boc-피페라진 대신 화합물 13h (200 mg)를 사용하여 화합물 1을 합성하기 위하여 실시예 1에 기술한 방법으로 화합물 18을 제조하였다. 화합물 18을 노란색 고체로 분리하였다.
Figure 112008056943942-PCT00204
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 13의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00205
실시예 14
2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온 Cpd 2
실시예 1, 단계 A의 베라트릴아민 대신 1-(3,4-디메톡시페닐)-에틸아민 하이 드로클로라이드 (175.0 mg)를 사용하고, 실시예 1, 단계 C의 N-Boc-피페라진 대신 화합물 13h (200.0 mg)를 사용하여, 화합물 1을 합성하기 위하여 실시예 1에 기술한 방법으로 화합물 2를 제조하였다. 화합물 2를 노란색 고체로 분리하였다.
Figure 112008056943942-PCT00206
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 14의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00207
실시예 15
4-클로로-2-(3,4-디메톡시-벤질)-7-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]- 이소인돌-1,3-디온 Cpd 10
실시예 1, 단계 A의 3-하이드록시프탈산 무수물 대신 3,6-디클로로프탈산 무수물 (3.30 g)을 사용하고, 실시예 1, 단계 C의 N-Boc-피페라진 대신 화합물 13h (4.30 g)를 사용하여 화합물 1을 합성하기 위하여 실시예 1에 기술한 방법으로 화합물 10을 제조하였다. 화합물 10을 노란색 고체로 분리하였다.
Figure 112008056943942-PCT00208
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 15의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00209
실시예 16
2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-(2-메탄설포닐-비닐)-7-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온 Cpd 62
10 mL 밀봉된 튜브를 화합물 10 (100.0 mg, 0.19 mmol), 소듐 아세테이트 (22.0 mg, 0.27 mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (13.0 mg, 0.03 mmol), 메틸 비닐설폰 (0.02 ml, 0.23 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (1.0 mL)로 채웠다. 튜브를 아르곤으로 채우고, 밀봉하였다. 혼합물을 150℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 구배 90:10 - 50:50 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여, 21.7 mg (19%)의 화합물 62를 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00210
실시예 17
4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온 Cpd 76
Figure 112008056943942-PCT00211
A. 4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온. 파르 (Parr) 수소화 병을 화합물 3b (130 mg, 0.27 mmol), 탄소상 5% 로듐 (100 mg), 에탄올 (12 mL) 및 에틸 아세테이트 (8 mL)로 채웠다. 용기를 47 psi 수소하에 두고, 16시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 셀라이트®를 통해 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 76을 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00212
실시예 18
2-[(S)-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온 Cpd 3
Figure 112008056943942-PCT00213
A. 50-mL 둥근 바닥 플라스크를 톨루엔중에 보란-디메틸 설파이드 용액 (0.4 mL, 0.8 mmol) 및 톨루엔 (6.0 mL)으로 채웠다. 옥탄올 (0.32 mL, 2.01 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 34℃에서 1시간 동안 교반하였다. (S)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올 (0.14 g, 0.55 mmol)을 톨루엔 (6.0 mL)중에 용해시키고, 혼합물에 첨가한 후, 1시간 동안 34℃에서 교반하였다. 톨루엔중에 보란-디메틸 설파이드 용액 (2.8 mL, 1.40 mmol)을 첨가하고, 그 후, 톨루엔 (6.0 mL)중에 3,4-디메톡시아세토페논 (화합물 18a, 1.0 g, 5.55 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl (20 mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 소듐 비카보네이트 (50 mL) 및 염화 나트륨 (50 mL)으로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 18b 820 mg을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00214
B. 100-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 18b (0.40 g, 2.20 mmol) 및 디클로르메탄 (11.0 mL)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.37 mL, 2.65 mmol)을 혼합물에 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드 (0.19 mL, 2.45 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 얼음/물 배스중에서 교반한 후, 1N HCl (5 mL)로 세척하였다. MgSO4로 유기층을 건조시키고, 셀라이트®로 여과하여, 화합물 18c를 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00215
C. 디알릴아민 (0.27 mL, 2.19 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.82 mL, 4.83 mmol)을 화합물 18c의 미정제의 디클로로메탄 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 구배 100:0 - 98:2 CH2Cl2:MeOH)로 정제하여, 화합물 18d 0.4 g을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00216
D. 50-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 18d (0.40 g, 1.53 mmol) 및 디클로로메탄 (8.0 mL)으로 채웠다. Pd2(dba)3·CHCl3 (0.16 g, 0.15 mmol), 트리페닐포스핀 (0.16 g, 6.1 mmol) 및 1,3-디메틸바르비투르산 (0.79 g, 5.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여, 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분별 깔때기로 옮기고, 1N HCl (50 mL)로 추출하였다. 수성층을 3N NaOH로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 셀라이트®로 여과시켜, 화합물 18e를 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00217
E. 화합물 13d 대신 화합물 18e (0.14 g)를 사용하여, 화합물 18을 합성하기 위하여 실시예 13에서 기술한 방법으로 화합물 3을 제조하였다. 화합물 3을 노란색 고체로 분리하였다.
Figure 112008056943942-PCT00218
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 18의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00219
실시예 19
2-(4-하이드록시-3-메톡시-벤질)-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온 Cpd 15
Figure 112008056943942-PCT00220
A. 100-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 13b (0.5 g, 2.0 mmol) 및 디클로로메탄 (16 mL)으로 채웠다. 디메틸아미노피리딘 (10 mg, 0.08 mmol), 트리에틸아민 (0.7 mL, 5.0 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.47 g, 3.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 1N HCl (50 mL)로 세척하였 다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 19a를 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00221
B. 화합물 19a를 디클로로메탄 (8.0 mL)중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜, 화합물 19b를 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00222
Figure 112008056943942-PCT00223
C. A 50-mL 밀봉된 튜브를 화합물 19b (0.75 g, 2.81 mmol), 화합물 1a (0.32 g, 1.95 mmol) 및 톨루엔 (10.0 mL)으로 채웠다. 트리에틸아민 (0.7 mL, 5.02 mmol) 및 4Å 분자 체 (0.64 g)를 첨가하고, 아르곤으로 튜브를 플러시 (flush)하고, 밀봉하였다. 혼합물을 125℃로 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로르메탄 (100 mL)으로 희석시키고, 분별 깔때기로 옮겼 다. 유기층을 1N HCl (40 mL)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 19c를 미정제의 오일로 제공하였다. 50-mL 둥근 바닥 플라스크를 미정제의 화합물 19c (0.88 g, 2.13 mmol), 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.37 mmol)으로 채웠다. 얼음/물 배스를 사용하여 혼합물을 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 (0.25 mL, 2.35 mmol)를 적가하였다. 그 후, 혼합물을 얼음/물 배스중에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시키고, 1.0 N HCl (100 mL) 용액으로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 19d를 미정제의 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00224
D. 10 mL 밀봉된 튜브를 미정제의 화합물 19d (1.1 g, 2.02 mmol), 화합물 13h (0.40 g, 2.11 mmol), 톨루엔 (2.0 mL) 및 트리에틸아민 (0.65 mL, 4.66 mmol)으로 채웠다. 튜브를 아르곤하에서 밀봉하고, 110℃로 22시간 동안 가열하였다. 혼 합물을 실온으로 냉각시켰다. 미정제의 혼합물을 진공에서 농축시키고, 테트라하이드로푸란 (10 mL)중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (4.6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜, 미정제의 오일을 제공하였고, 이를 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 90:10 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하여, 122.0 mg의 표제 화합물 15를 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00225
실시예 20
(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 Cpd 65
Figure 112008056943942-PCT00226
A. A 500-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 20a (4.2 g, 20.6 mmol) 및 디메틸포름아미드 (207 mL)로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 트리에틸아민 (8.8 mL, 63.1 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 그 후에 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (10.0 g, 22.6 mmol)를 첨가하였다. N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.1 g, 31.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL)으로 희석시키고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 1N HCl (300 mL) 및 물 (2×300 mL)로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 구배 100:0 - 90:10 DCM:MeOH)로 정제하여 화합물 20b 5.08 g을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00227
Figure 112008056943942-PCT00228
B. 1-L 둥근 바닥 플라스크를 화합물 20b (5.08 g, 20.7 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (415 mL)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란중에 3,4-디메톡시페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (207 mL, 104 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL)을 혼합물에 첨가하고, 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (600 mL)으로 추출하고, 물 (2×300 mL)로 세척하였다. MgSO4로 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농 축시키고, 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 구배 90:10 - 50:50 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 20c 4.0 g을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00229
Figure 112008056943942-PCT00230
C. 300-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 20c (4.0 g, 12.4 mmol), 암모늄 아세테이트 (9.5 g, 123.2 mmol) 및 메탄올 (42.0 mL)로 채웠다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.55 g, 8.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N NaOH (200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 디클로로메탄 (3×200 mL)으로 추출하였다. MgSO4로 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 구배 100:0 - 90:10 CH2Cl2:메탄올)로 정제하여, 화합물 20d 2.0 g을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00231
D. 화합물 13d 대신 화합물 20d (0.65 g)를 사용하여 화합물 18을 합성하기 위하여 실시예 13에 기술한 방법으로 화합물 65를 제조하였다. 화합물 65를 노란색 고체로 분리하였다.
Figure 112008056943942-PCT00232
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 20의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00233
실시예 21
2-[4-아미노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온 Cpd 66
10-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 65 (0.15 g, 2.0 mmol) 및 디클로로메탄 (2.0 mL)으로 채웠다. 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜, 화합물 66 (113 mg)을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00234
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 21의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00235
실시예 22
티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드 Cpd 68
10-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 66 (20.0 mg, 0.04 mmol), 포타슘 카보네이트 (8.0 mg, 0.06 mmol) 및 디클로로메탄 (0.5 mL)으로 채웠다. 티오펜-2-설포 닐 클로라이드 (8.0 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 구배 100:0 - 95:5 CH2Cl2:메탄올)로 정제하여, 9.8 mg의 화합물 68을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00236
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 22의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00237
Figure 112008056943942-PCT00238
Figure 112008056943942-PCT00239
Figure 112008056943942-PCT00240
Figure 112008056943942-PCT00241
Figure 112008056943942-PCT00242
Figure 112008056943942-PCT00243
Figure 112008056943942-PCT00244
실시예 23
(R)-티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드 Cpd 118
Figure 112008056943942-PCT00245
500-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 23a (4.2g, 20.6 mmol) 및 디메틸포름아미드 (207 mL)로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 트리에틸아민 (8.8 mL, 63.1 mmol)에 이어서 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (10.0 g, 22.6 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. N,O-디메틸-하이드록실-아민 하이드로클로라이드 (3.1 g, 31.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석시키고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 1N HCl (2×300 mL), 1N NaOH (2×300 mL) 및 물 (2×300 mL)로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 23b 5.08 g을 투명한 오일로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00246
1L 둥근 바닥 플라스크를 화합물 23b (5.08 g, 20.7 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (415 mL)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란중에 3,4-디메톡시-페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (207 mL, 104 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL)을 혼합물에 첨가하고, 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (600 mL)으로 추출하고, 물 (2×300 mL)로 세척하였다. MgSO4로 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 구배 90:10 - 50:50 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 23c 4.0 g을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00247
Figure 112008056943942-PCT00248
200-mL 슈렌크 (Schlenk) 튜브를 [RuCl2(벤젠)]2 (2.0 g, 4.0 mmol) 및 R-tol-BINAP (5.7 g, 8.4 mmol)으로 채웠다. 튜브를 진공하에서 15분간 두고, 그 후, 아르곤으로 백플러시 (back flush)하였다. 디메틸포름아미드 (133 mL, 아르곤으로 가스를 제거함)를 튜브에 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 플러시하였다. 튜브를 닫고, 100℃로 10분간 가열하였다 (교반). 그 후, DMF를 고진공하, 70℃하에서 제거하여, [((R)-tol-binap)RuCl2(DMF)x]를 불그스름한/갈색 고체로 제공하였다 (참고: Org. Syn. 71, 1993, 1-13).
Figure 112008056943942-PCT00249
200-mL 밀봉된 튜브를 화합물 23c (8.66 g, 24.2 mmol), [((R)-tol-binap)RuCl2(DMF)x] (2.1 g, 2.5 mmol), 암모늄 포르메이트 (15.3 g, 242.6 mmol) 및 메탄올 (97 mL)중에 암모니아의 2.0M 용액으로 채웠다. 튜브를 아르곤으로 플러시하고, 밀봉하였다. 혼합물을 85℃로 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밀봉된 튜브를 과량의 암모니아로부터 압력이 방출되기 때문에 조심스럽게 개봉하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 1N HCl (300 mL) 및 에탄올 (150 mL)로 희석시켰다. 가열하여 2시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (1×500 mL)로 세척하였다. 수성층을 3N NaOH로 pH > 10로 염기화하였다. 디클로로메탄 (3×400 mL)을 사용하여 추출한 후, MgSO4로 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 23d 15.66 g을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00250
500-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 23d (15.66 g, 0.044 mol) 및 디클로르메탄 (220 mL)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 트리에 틸아민 (7.4 mL, 0.053 mol)을 첨가하고, 그 후에 트리플루오로아세트산무수물 (6.8 mL, 0.049 mol)을 적가하였다. 3시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하고, 1N HCl (1×100 mL), 1N NaOH (1×100 mL) 및 물 (1×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 23e 19.49 g (98%)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00251
Figure 112008056943942-PCT00252
500-mL 수소화 용기를 화합물 23e (19.49 g, 0.043 mol), 에틸 아세테이트 (80 mL), 에탄올 (70 mL), 1N HCl (20 mL) 및 탄소상 10% 팔라듐 (2.0 g)으로 채웠다. 혼합물을 50 psi 수소로 24시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트®로 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 23f 13.77 g (90%)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00253
500-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 23f (16.85 g, 0.047 mol), 디클로로메탄 (220 mL) 및 트리에틸아민 (14.0 mL, 0.10 mol)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (9.77 g, 0.045 mol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (300 mL)으로 희석시키고, 1N HCl (1×100 mL), 1N NaOH (1×100 mL) 및 물 (1×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 23g 12.78 g (64%)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00254
Figure 112008056943942-PCT00255
500-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 23g (12.78 g, 0.030 mol), 테트라하이드로푸란 (150 mL), 메탄올 (40 mL) 및 3N 수산화나트륨 (30 mL)으로 채웠다. 3시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL)으로 희석시키고, 물 (1×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 물질을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 구배 90:10 - 40:60 헥산:EtOAc)로 정제하여, 화합물 23h 9.73 g (99%)을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00256
Figure 112008056943942-PCT00257
50-mL 둥근 바닥 플라스크를 프탈산 무수물 화합물 1a (1.1 g, 6.70 mmol) 및 건조 톨루엔 (30 mL)으로 채웠다. 화합물 23h (2.2 g, 6.79 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.61 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 딘-스타크 트랩을 플라스크에 부착하고, 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석시키고, 1.0 N HCl (100 mL)로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 화합물 23i 3.1 g (98%)을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00258
500-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 23i (6.60 g, 0.014 mol), DCM (60 mL) 및 Et3N (2.3 mL, 0.017 mol)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 디클로르메탄 (10 mL)중에 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 (1.6 mL, 0.015 mol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 얼음/물 배스중에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석시키고, 1.0 N HCl (100 mL) 및 포화 수성 소듐 비카보네이트 (1×100 mL)로 세척하였다. MgSO4 를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 23j 7.06 g (84%)을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00259
Figure 112008056943942-PCT00260
50-mL 밀봉된 튜브를 화합물 23j (7.53 g, 0.013 mol), 화합물 13h (2.50 g, 0.013 mol), 톨루엔 (13 mL) 및 Et3N (2.4 mL, 0.017 mol)으로 채웠다. 튜브를 아르곤하에서 밀봉하고, 110℃로 21시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (230-400 메시 실리카 겔 60, 80:20 헥산: EtOAc)로 정제하여, 화합물 23k 4.61 g (57%)을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00261
50-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 23k (1.90 g, 2.95 mmol) 및 디옥산 (15.0 mL)으로 채웠다. 디옥산 (10.0 mL)중에 4.0N HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제의 고체 화합 물 23l (1.0 g, 1.63 mmol)을 디클로로메탄 (8.2 mL)중에 용해시켰다.
Figure 112008056943942-PCT00262
트리에틸아민 (0.7 mL, 5.02 mmol)에 이어서 2-티오펜-설포닐 클로라이드 (0.37 g, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 80:20 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하였다. 정제한 물질을 디클로르메탄 (50 mL)중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (10 mL)중에 1M HCl로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 이 방법을 두번 더 반복하여, 1.18 g (96%)의 표제 화합물 118을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00263
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 23의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00264
Figure 112008056943942-PCT00265
Figure 112008056943942-PCT00266
Figure 112008056943942-PCT00267
Figure 112008056943942-PCT00268
Figure 112008056943942-PCT00269
Figure 112008056943942-PCT00270
실시예 24
(R)-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-설팜산 Cpd 129
Figure 112008056943942-PCT00271
100-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 23l (2.0 g, 3.26 mmol) 및 클로로포름 (18 mL)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 트리에틸아민 (1.6 mL, 11.5 mmol)에 이어서 클로로설폰산 (0.28 mL, 4.19 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 4시간 후, 미정제의 물질을 진공에서 농축시켰다. 미정제의 물질을 역상 크로마실 컬럼 (1Oμ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 90:10 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하였다. 정제한 물질을 디클로르메탄 (100 mL)중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (30 mL)중에 1M HCl로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 이 방법을 두번 더 반복하여, 1.40 g의 표제 화합물 129를 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00272
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 24의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00273
실시예 25
(R)-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-메틸-설팜산 Cpd 228
Figure 112008056943942-PCT00274
50-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 23k (480 mg, 0.75 mmol) 및 디메틸포름아미드 (7.5 mL)로 채웠다. 95% 수소화나트륨 (28 mg, 1.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.05 mL, 0.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석시키고, 1.0 N HCl (100 mL) 및 포화 수성 소듐 비카보네이트 (1×100 mL)로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 25a 150 mg을 제공하였다. 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 미정제의 고체 화합물 25a (600 mg, 0.91 mmol) 및 디옥산 (1.8 mL)으로 채웠 다. 디옥산 (1.8 mL)중에 4.0N HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜, 화합물 25b 380 mg을 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00275
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 25b (380 mg, 0.61 mmol) 및 클로로포름 (3.0 mL)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.15 mmol)에 이어서, 클로로설폰산 (0.05 mL, 0.75 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 4시간 후, 미정제의 물질을 진공에서 농축시켰다. 미정제의 물질을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 90:10 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하였다. 정제한 물질을 디클로르메탄 (100 mL)중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (30 mL)중에 1M HCl로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 이 방법을 두번 더 반복하여, 1.40 g의 표제 화합물 228을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00276
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화 시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 25의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00277
실시예 26
(S)-티오펜-2-설폰산 4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드 Cpd 119
실시예 23, 단계 C의 (R)-tol-BINAP 대신 (S)-tol-BINAP (0.03 mL)을 사용하여, 화합물 119를 합성하기 위하여 실시예 23에 기술한 방법으로 화합물 119를 제조하였다. 화합물 119를 노란색 고체로 분리하였다.
Figure 112008056943942-PCT00278
실시예 27
(R)-2-[4-벤질옥시-1-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)- 이소인돌-1,3-디온 Cpd 201
(R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-하이드록시-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온 Cpd 206
(R)-디메틸-설팜산 4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸 에스테르 Cpd 209
Figure 112008056943942-PCT00279
1-L 둥근 바닥 플라스크를 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (20.2 g, 0.21 mol) 및 디클로로메탄 (260 mL)으로 채웠다. 혼합물을 아세톤 배스를 사용하여 드라이 아이스를 조심스럽게 첨가하면서 -10℃로 냉각시켰다. 트리메틸알루미늄 (100 mL, 0.20 mol)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 화합물 27a (5.1 mL, 0.067 mmol)를 디클로로메탄 (73 mL)중에 용해시키고, 첨가 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M KHSO4 (250 mL)로 퀀칭하고, 디클로로메탄 (2×300 mL)으로 추출하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 27b 8.83 g을 제공하였다. 1-L 둥근 바닥 플라스크를 화합물 27b (8.83 g, 0.06 mol) 및 테트라하이드로푸란 (300 mL)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 95% 수소화나트륨(1.7 g, 0.07 mol)을 두번에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 배스중에서 20분간 교반하였다. 벤질브로마이드 (7.9 mL, 0.066 mol)를 주사기 (syringe)를 통해 적가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 물질을 순상 수퍼 플래시 컬럼 (SF65-400g, 구배 90:10 - 0:100 헵탄:EtOAc)을 가진 Analogix IntelliFlash 280상에서 정제하여 화합물 27c 6.74 g을 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00280
Figure 112008056943942-PCT00281
1-L 둥근 바닥 플라스크를 화합물 27c (6.74 g, 28.4 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (500 mL)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란중에 3,4-디메톡시페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (284 mL, 142 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL)을 혼합물에 첨가하고, 진공에서 농축시켰 다. 혼합물을 디클로로메탄 (600 mL)으로 추출하고, 1N NaOH (1×200 mL), 1N HCl (1×200 mL) 및 물 (1×200 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 27d 8.11 g을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00282
200-mL 밀봉된 튜브를 화합물 27d (8.01 g, 25.5 mmol), [((R)-tol-binap)RuCl2(DMF)x] (2.3 g, 2.7 mmol), 암모늄 포르메이트 (16.6 g, 263.2 mmol) 및 메탄올 (102 mL)중에 암모니아 2.0M 용액으로 채웠다. 튜브를 아르곤으로 플러시하고, 밀봉하였다. 혼합물을 85℃로 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 암모니아로부터 압력이 방출되기 때문에 밀봉된 튜브를 조심스럽게 열었다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 1N HCl (300 mL) 및 에탄올 (150 mL)로 희석시킨 후, 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (1×500 mL)로 세척하였다. 수성층을 3N NaOH로 pH > 10으로 염기화한 후, 디클로로메탄 (3×200 mL)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 27e 5.14 g을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00283
Figure 112008056943942-PCT00284
50-mL 둥근 바닥 플라스크를 프탈산 무수물 화합물 1a (2.71 g, 16.5 mmol) 및 건조 톨루엔 (85 mL)으로 채웠다. 화합물 27e (5.14 g, 16.3 mmol) 및 트리에틸아민 (3.2 mL, 23.0 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 딘-스타크 트랩을 플라스크에 부착시키고, 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (300 mL)으로 희석시키고, 1.0 N HCl (200 mL)로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 27f 7.52 g을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00285
Figure 112008056943942-PCT00286
500-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 27f (2.41 g, 5.23 mmol), DCM (26 mL) 및 Et3N (0.87 mL, 6.24 mmol)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 (0.61 mL, 5.73 mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 그 후, 혼합물을 1시간 동안 얼음/물 배스중에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 DCM (150 mL)으로 희석시키고, 1.0 N HCl (50 mL) 및 포화 수성 소듐 비카보네이트 (1×50 mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 (1×50 mL)으로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 27g 2.96 g을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00287
Figure 112008056943942-PCT00288
20-mL 밀봉된 튜브를 화합물 27g (2.96 g, 4.99 mmol), N-에틸피페라진 (0.63 mL, 4.96 mmol), 톨루엔 (5.0 mL) 및 Et3N (0.97 mL, 6.96 mmol)으로 채웠다. 튜브를 아르곤하에서 밀봉하고, 130℃로 19시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 순상 수퍼 플래시 컬럼 (SF65-150g, 구배 100:0 - 90:10 CH2Cl2:CH3OH)을 가진 Analogix IntelliFiash 280으로 정제하여, 2.32 g의 화합물 201을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00289
500-mL 수소화 용기를 화합물 201 (2.26 g, 4.06 mmol), 에틸아세테이트 (20 mL), 에탄올 (20 mL), 1N HCl (2.0 mL) 및 20% Pd/C (0.23 g)으로 채웠다. 혼합물을 파르 진탕기 (parr shaker)를 사용하여 48시간 동안 50 psi 수소하에 두었다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 2.04 g의 화합물 206을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00290
Figure 112008056943942-PCT00291
10-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 206 (50.0 mg, 0.10 mmol) 및 디메틸포름아미드 (0.5 mL)로 채웠다. 95% 수소화나트륨 (6.9 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. N,N-디메틸설파모일 클로라이드 (0.01 mL, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 순상 수퍼 플래시 컬럼 (SF25-40g, 구배 100:0 - 90:10 CH2Cl2:CH3OH)을 가진 Analogix IntelliFlash 280상에서 정제하였다. 정제한 물질을 디클로르메탄 (10 mL)중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (1 mL)중에 1M HCl로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 이 방법을 두번 더 반복하여, 15.3 mg의 화합물 209를 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00292
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 27의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00293
Figure 112008056943942-PCT00294
실시예 28
(R)-{4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부톡시}-아세트산 Cpd 218
Figure 112008056943942-PCT00295
10-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 206 (61.0 mg, 0.12 mmol) 및 디메틸포름아미드 (0.61 mL)로 채웠다. 95% 수소화나트륨 (8.6 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. tert-부틸 브로모아세테이트 (0.02 mL, 0.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 순상 수퍼 플래시 컬럼 (SF25-40g, 구배 100:0 - 90:10 CH2Cl2:CH3OH)을 가진 Analogix IntelliFlash 280상에서 정제하였다. 10 mL 둥근 바닥 플라스크를 정제한 고체 (30 mg, 0.052 mmol) 및 디옥산 (0.5 mL)으로 채웠다. 디옥산 (0.5 mL)중에 4.0N HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜, 13.8 mg의 화합물 218을 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00296
실시예 29
2-[(3-벤질아미노-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온 Cpd 230
Figure 112008056943942-PCT00297
500-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 29a (5.0 g, 21.1 mmol) 및 디메틸포름아미드 (70 mL)로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 트리에틸아민 (8.8 mL, 63.1 mmol)에 이어서, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (10.5 g, 23.7 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.19 g, 32.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석시키고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 1N HCl (100 mL), 1N NaOH (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 29b 5.80 g을 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00298
1-L 둥근 바닥 플라스크를 화합물 29b (5.90 g, 21.1 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (400 mL)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란중에 3,4-디메톡시페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (230 mL, 115 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL)을 혼합물에 첨가하고, 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL)으로 추출하고, 1N NaOH (100 mL), 1N HCl (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 셀라이트® 를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 29c 6.56 g을 백색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00299
Figure 112008056943942-PCT00300
300-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 29c (2.08 g, 5.83 mmol), 암모늄 아세테이트 (4.5 g, 58.4 mmol) 및 메탄올 (19.0 mL)로 채웠다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.27 g, 4.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N NaOH (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 디클로로메탄 (2×200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 순상 수퍼 플래시 컬럼 (SF40-150g, 구배 100:0 - 90:10 CH2Cl2:CH3OH)을 가진 Analogix IntelliFlash 280상에서 정제하여, 화합물 29d 1.01 g을 백색으로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00301
Figure 112008056943942-PCT00302
50-mL 둥근 바닥 플라스크를 프탈산 무수물 화합물 1a (232 mg, 1.41 mmol) 및 건조 톨루엔 (7.0 mL)으로 채웠다. 화합물 29d (500 mg, 1.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.94 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 딘-스타크 트랩을 플라스크에 부착시키고, 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (50 mL)으로 희석시키고, 1.0 N HCl (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 결합시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 순상 수퍼 플래시 컬럼 (SF40-80g, 구배 90:10 - 60:40 헵탄:EtOAc)을 가진 Analogix IntelliFlash 280상에서 정제하여, 화합물 29e 250 mg을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00303
Figure 112008056943942-PCT00304
500-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 29e (200 mg, 0.40 mmol), DCM (2.0 mL) 및 Et3N (0.07 mL, 0.50 mmol)으로 채운 후, 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 (0.05 mL, 0.47 mmol)를 주사기를 통해 적가한 후, 혼합물을 얼음/물 배스중에서 냉각시키면서 45분간 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석시키고, 1.0 N HCl (10 mL), 포화 수성 소듐 비카보네이트 (10 mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 (10 mL)으로 세척하였다. MgSO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 29f 173 mg을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00305
Figure 112008056943942-PCT00306
5-mL 밀봉된 튜브를 화합물 29f (173 mg, 0.27 mmol), N-에틸피페라진 (0.04 mL, 0.31 mmol), 톨루엔 (0.4 mL) 및 Et3N (0.05 mL, 0.36 mmol)으로 채웠다. 튜브를 아르곤하에서 밀봉하고, 130℃로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 순상 수퍼 플래시 컬럼 (SF25-40g, 구배 100:0 - 90:10 CH2Cl2:CH3OH)을 가진 Analogix IntelliFlash 280상에서 정제하여 화합물 29g 126 mg을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00307
10-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 29g (43 mg, 0.07 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (0.72 mL)으로 채웠다. 95% 수소화나트륨 (2.6 mg, 0.11 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 벤질브로마이드 (0.01 mL, 0.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제의 혼합물을 순상 수퍼 플래시 컬럼 (SF25-40g, 구배 100:0 - 90:10 CH2Cl2:CH3OH)을 가진 Analogix IntelliFlash 280상에서 정제하여 화합물 29h 40 mg을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00308
Figure 112008056943942-PCT00309
5-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 29h (40.0 mg, 0.06 mmol) 및 디옥산 (0.5 mL)으로 채웠다. 디옥산중에 4N HCl (0.5 mL, 2.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 헵탄 (1 mL)과 함께 빻았다. 고체를 고진공 (hivac)에 24시간 동안 두어, 18.9 mg의 화합물 230을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00310
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 29의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00311
Figure 112008056943942-PCT00312
실시예 30
2-(3,4-디메톡시-벤질)-5-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온 Cpd 226
Figure 112008056943942-PCT00313
200-mL 둥근 바닥 플라스크를 4-브로모프탈산 무수물 화합물 30a (2.0 g, 8.81 mmol) 및 건조 톨루엔 (44 mL)으로 채웠다. 베라트릴아민 (1.6 mL, 10.6 mmol) 및 트리에틸아민 (1.8 mL, 12.9 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 딘-스타크 트랩을 플라스크에 부착시키고, 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로르메탄 (200 mL)으로 희석시키고, 1.0 N HCl (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 결합시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 30b 1.67 g을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00314
Figure 112008056943942-PCT00315
5-mL 밀봉된 튜브를 화합물 30b (202 mg, 0.54 mmol), 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (11.0 mg, 0.030 mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (29 mg, 0.023 mmol), 화합물 13h (120 mg, 0.63 mmol), 톨루엔 (0.53 mL) 및 45% 수성 KOH (0.07 mL)로 채웠다. 튜브를 아르곤하에서 밀봉하고, 90℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 80:20 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하였다. 정제한 물질을 디클로르메탄 (50 mL)중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (10 mL)중에 1M HCl로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 이 방법을 두번 더 반복하여 34.1 mg의 표제 화합물 226을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00316
실시예 31
(R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(피리미딘-2-일아미노)-부틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온 Cpd 145
Figure 112008056943942-PCT00317
100-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 23l (30.0 mg, 0.05 mmol) 및 에탄올 (0.5 mL)로 채웠다. 소듐 비카보네이트 (12.8 mg, 0.15 mmol)에 이어서, 2-클로로피리미딘 (8.0 mg, 0.07 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 24시간 동안 가열하였다. 미정제의 물질을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 80:20 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하여, 9.9 mg의 표제 화합물 145를 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00318
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 31의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00319
실시예 32
(R)-2-[4-(4,5-디하이드로-1H-피롤-2-일아미노)-1-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온 Cpd 165
Figure 112008056943942-PCT00320
100-mL 둥근 바닥 플라스크를 2-피롤리디논 (4.1 mg, 0.05 mmol) 및 디클로로메탄 (0.5 mL)으로 채웠다. 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (7.4 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 화합물 23l (30.0 mg, 0.05 mmol)을 디클로로메탄 (0.5 mL)중에 용해시키고, 혼합물에 첨가하고, 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 미정제의 물질을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 80:20 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하여, 28.5 mg의 표제 화합물 165를 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00321
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화 시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 32의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00322
실시예 33
(R)-티오펜-2-설폰산 [4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(1,3-디옥소-4-피페라진-1-일-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부틸]-아미드 Cpd 167
(R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-푸란-3-일메틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드 Cpd 170
Figure 112008056943942-PCT00323
20-mL 밀봉된 튜브를 화합물 33a (2.52 g, 3.96 mmol, 23j과 유사하게 제조함), tert-부틸 1-피페라진카복실레이트 (0.75 g, 4.03 mmol), 톨루엔 (4.0 mL) 및 트리에틸아민 (0.8 mL, 5.74 mmol)으로 채웠다. 튜브를 아르곤하에서 밀봉하고, 110℃로 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 순상 수퍼 플래시 컬럼 (SF40-150g, 구배 80:20 - 40:60 헵탄:EtOAc)을 가진 Analogix IntelliFlash 280상에서 정제하여, 화합물 33b 1.1 g을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00324
Figure 112008056943942-PCT00325
250-mL 수소화 용기를 화합물 33b (0.45 g, 0.68 mmol), 에틸 아세테이트 (10 mL), 탄소상 20% 수산화팔라듐 (0.1 g), 1N 수성 HCl (1.0 mL) 및 에탄올 (10 mL)로 채웠다. 혼합물을 파르 진탕기를 사용하여 24시간 동안 50 psi 수소하에 두었다. 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 33c 0.33 g을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00326
250-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 33c (0.25 g, 0.43 mmol) 및 디클로로 메탄 (21.5 mL)으로 채웠다. 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.51 mmol)에 이어서, 2-티오펜설포닐 클로라이드 (86.4 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 순상 수퍼 플래시 컬럼 (SF40-150g, 구배 99:1 - 80:20 CH2Cl2:EtOH:0.1%Et3N)을 가진 Analogix IntelliFlash 280상에서 정제하여, 화합물 33d 0.28 g을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00327
Figure 112008056943942-PCT00328
5-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 33d (0.28 g, 0.41 mmol) 및 디옥산 (8.0 mL)으로 채웠다. 디옥산중에 4N HCl (8.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 역상 크로마실 컬럼 (1Oμ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 90:10 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하여, 0.26 g의 화합물 167을 노란색 고체로 제공하였 다.
Figure 112008056943942-PCT00329
Figure 112008056943942-PCT00330
50-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 167 (20.0 mg, 0.032 mmol) 및 디클로로에탄 (4.0 mL)으로 채웠다. 트리에틸아민 (5.0 ㎕)에 이어서, 3-푸르알데히드 (6.0 mg, 0.06 mmol) 및 테트라메틸암모늄 트리아세트옥시보로하이드라이드 (11.8 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 소듐 비카보네이트 (10 mL)로 퀀칭하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. Na2SO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 90:10 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하여, 13.7 mg의 화합물 170을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00331
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 33의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00332
Figure 112008056943942-PCT00333
실시예 34
(R)-티오펜-2-설폰산 [4-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-아미드 Cpd 193
Figure 112008056943942-PCT00334
50-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 167 (10.0 mg, 0.016 mmol) 및 디클로로에탄 (2.3 mL)으로 채웠다. 트리에틸아민 (2.5 ㎕, 0.018 mmol)에 이어서, 사이클로펜타논 (7.1 ㎕, 0.06 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (4.7 mg, 0.022 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 소듐 비카보네이트 (10 mL)로 퀀칭하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. Na2SO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 75:25 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하여, 5.1 mg의 화합물 193을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00335
실시예 35
(R)-N'-[(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)]-설파미드 Cpd 141
Figure 112008056943942-PCT00336
100-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 23l (120 mg, 0.195 mmol) 및 디옥산 (10 mL)으로 채웠다. 설파미드 (56 mg, 0.585 mmol)에 이어서, 디이소프로필에틸아민 (68.0 ㎕, 0.391 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 물 (30 mL), 1N 수산화나트륨 (30 mL) 및 2% 수성 시트르산 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 결합 시키고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 물질을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 80:20 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하여, 24.6 mg의 표제 화합물 141을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00337
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 35의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00338
실시예 36
(R)-1H-피라졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드 Cpd 190
Figure 112008056943942-PCT00339
50-mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 23l (30 mg, 0.05 mmol) 및 디메틸포름아미드 (1.0 mL)로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. N-메틸모폴린 (NMM) (16.0 μL, 0.147 mmol), 4-피라졸카복실산 (9.0 mg, 0.08 mmol), 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (HOBT) (6.0 mg, 0.044 mmol) 및 O-벤조티아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (37 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 1N 수산화나트륨 (2×30 mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 (30 mL)으로 세척하였다. Na2SO4를 사용하여 유기층을 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제의 물질을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 85:15 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하여 10.0 mg의 표제 화합물 190을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00340
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 36의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00341
Figure 112008056943942-PCT00342
Figure 112008056943942-PCT00343
Figure 112008056943942-PCT00344
Figure 112008056943942-PCT00345
Figure 112008056943942-PCT00346
Figure 112008056943942-PCT00347
Figure 112008056943942-PCT00348
Figure 112008056943942-PCT00349
Figure 112008056943942-PCT00350
Figure 112008056943942-PCT00351
Figure 112008056943942-PCT00352
실시예 37
(R)-2-시아노-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-3-옥소-부티르아미드 Cpd 199
Figure 112008056943942-PCT00353
50-mL 둥근 바닥 플라스크를 폴리스티렌-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 수지 (250 mg, 0.9 mmol)로 채웠다. 디클로로메탄 (1.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (2.0 mL)중에 5-메틸이속사졸-4-카복실산 (83 mg, 0.65 mmol) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘 (83 mg, 0.68 mmol)의 용액에 이어서, 디메틸아미노이소프로필 클로라이드 하이드로클로라이드 (363 ㎕, 2.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 수지를 디클로르메탄 (3×3 mL)으로 세척하고, 질소 흐름하에서 30분간 건조시켰다. 디클로르메탄 (2.0 mL)중에 화합물 23l (30 mg, 0.05 mmol)의 용액에 이어서, 디이소프로필에틸아민 (32 ㎕, 0.18 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 수지를 디클로로메탄 (3×3 mL)으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 1O0Å C18, 컬럼 길이 250×50 mm, 구배 85:15 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 정제하여, 17.0 mg의 표제 화합물 199를 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00354
실시예 38
(R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드 Cpd 224
Figure 112008056943942-PCT00355
화합물 23i (141 mg, 0.30 mmol), 3-디메틸아미노프로판올 (34 mg, 0.33 mmol) 및 트리페닐포스핀 (118 mg, 0.45 mmol)을 THF (3 mL)중에서 결합시키고, 얼음 배스로 0 ℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 (0.50 mL)중에 디에틸 아조디카복실레이트 (78 mg, 0.45 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 증발시키고, 미정제의 생성물을플래시 컬럼 (DCM:M:NH4OH 80:4:1)을 통해 정제하여, 화합물 38a를 오일 (120 mg, 74%)로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00356
Figure 112008056943942-PCT00357
화합물 38a (90 mg, 0.16 mmol)를 디옥산 (2.0 mL)중에 용해시키고, 디옥산중에 4.0 M HCl (2.0 mL, 8 mmol)을 첨가하면서 얼음 배스로 냉각시켰다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시켜, 백색 고체 화합물 38b를 HCl 염으로 제공하였다: MS (ES+) 456 (M+1).
Figure 112008056943942-PCT00358
일부 화합물 38b (64 mg, 0.11 mmol)를 디클로로메탄 (4 mL)중에 트리에틸아민 (34 mg, 0.33 mmol)과 결합시키고, 2-티오펜 설포닐 클로라이드 (21.3 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 소듐 비카보네이트로 1X, 염수로 1X 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 미정제의 오일을 제공하였다. 미정제의 오일을 역상 크로마실 컬럼 (1Oμ, 100Å C18, 구배 90:10 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 역상 HPLC로 정제하고, 수성/TFA 용액을 냉각시키고, 동결건조시켜 백색 고체인 화합물 224를 그의 트리플루오로아세테이트 염 (40 mg)으로 제공하였다:
Figure 112008056943942-PCT00359
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 38의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00360
실시예 39
(R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온 Cpd 235
Figure 112008056943942-PCT00361
50-mL 둥근 바닥 플라스크를 (R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-하이드록시-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온 화합물 206 (787 mg, 1.56 mmol) 및 디클로로메탄 (7.0 mL)으로 채웠다. 트리에틸아민 (0.87 mL, 6.24 mmol)에 이어서, 메탄설포닐 클로라이드 (0.12 mL, 1.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 2X 세척하였다. 유기층을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 미정제의 오일 화합물 39a (0.84g, 1.54 mmol)를 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00362
100-mL 둥근 바닥 플라스크를 이미다졸 (192 mg, 2.88 mmol) 및 테트라하이 드로푸란 (5.0 mL)으로 채웠다. 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 95% 수소화나트륨 (72 mg, 3.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음/물 배스중에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 100-mL 밀봉된 튜브를 39a (131 mg, 0.24 mmol), 테트라하이드로푸란 (3.0 mL) 및 디메틸포름아미드 (0.5 mL)로 채웠다. 이미다졸 용액을 주사기를 통해 옮기고, 튜브를 아르곤으로 플러시하고, 밀봉하였다. 혼합물을 55℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제의 오일을 역상 크로마실 컬럼 (10μ, 100Å C18, 구배 90:10 - 0:100 H2O:MeCN)을 가진 길슨 HPLC상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 정제한 물질을 디클로르메탄 (10 mL)중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (1 mL)중에 1M HCl로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 이 방법을 두번 더 반복하여, 화합물 235 (26.73 mg)를 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008056943942-PCT00363
해당 분야의 숙련자는 다양한 사용되는 출발 물질, 시약(들) 및 조건을 변화시켜 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 실시예 39의 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008056943942-PCT00364
생물학적 실시예
실시예 1
래트 UII 칼슘 가동화 (mobilization) FLIPR 분석
형광 영상 플레이트 판독기 (Fluorescence Imaging Plate Reader) (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)에 기초한 칼슘 가동화 분석을 사용하여, 래트 GPR14 (U-II 수용체)로 형질감염시킨 CHO 세포에서, 배양 5분 후 1 nM에서 작용제 사이클릭 펩티드 (Ac)-CFWK(2-NaI)C-NH2 (FLIPR EC50 = 0.54 ± 0.2 nM, rU-II Ki = 0.12 ± 0.05 nM) (W. A. Kinney, H. R. Almond, Jr., J. Qi, C. E. Smith, R. J. Santulli, L. de Garavilla, P. Andrade-Gordon, D. S. Cho, A. M. Everson, M. A. Feinstein, P. A. Leung, B. E. Maryanoff, Angew. Chem., Intl. Ed. 2002, 41, 2940-2944)에 대한 길항제 활성을 측정하였다 (M. Tal, D. A. Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Naim, D. A. Thompson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 752-759. A. Marchese, M. Heiber, T. Nguyen, H. H. Heng, V. R. Saldivia, R. Cheng, P. M. Murphy, L. C. Tsui, X. Shi, P. Gregor, Genomics 1995, 29, 335-344.).
이들 세포를 유도하기 위해, 래트 U-II (Genbank Accession No. U32673)의 완전한 코딩 시퀀스를 래트 심장 마라톤-레디 (heart marathon-Ready) cDNA로부터 네스트된 (nested) PCR로 증폭시켰다. DNA 중합효소 PFU (Stratagene)를 사용하여, 제조자에 의해 제시된 조건을 따라 PCR을 수행하였다. PCR 산물을 EcoR I 및 Xba I로 분해된 pcDNA3 (Invitrogen)내로 클로닝 하였다. 래트 U-II 수용체를 함유한 클론 (clone)을 U-II 수용체 삽입의 완전 시퀀싱 (complete sequencing)으로 검증하여 PCR-도입 오차의 부족을 확실하게 하였다. 리포펙타민 (lipofectamine) (GIBCO BRL)을 사용하여 작제된 벡터를 CHO 세포내에 형질감염시켰다. 래트 U-II 수용체의 고발현 CHO 세포를 선택하고, G418을 사용하여 안정한 세포주로 수립하였다. CHO 세포를 96-웰, 블랙-월 (black-wall), 투명 바닥 미량역가판 플레이트 (clear-bottom microtiter plate)에 분석 24시간 전, 웰당 25,000 세포를 시딩하였다. FLIPR 칼슘 분석 키트 (Molecular Devices)로부터의 배지중의 세포 (15 mM HEPES, L-글루타민, 피리독신 하이드로클로라이드를 함유한 DMEM/F12; 10% 소태아혈청; 1 mg/mL G418 설페이트; 항생제-항진균제; pH 7.4)를 전매 염료와 함께 로딩하고, 분석 완충제 (행크스 (Hanks) 평형 염 용액, 20 mM HEPES, 0.1% BSA, 2.5 mM 프로베네시드, pH 7.4)중에서 제조하여, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 칼슘 가동화 측정을 실온에서 수행하였다 (23℃). 인간 U-II은 형질감염시킨 세포중에서 인간 또는 래트 GPR14에 대하여 유사한 친화력을 갖기 때문에, 래트 GPR14의 사용은 허용가능한 것으로 생각된다 (S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229-237).
래트 UII FLlPR 분석을 사용하는 칼슘 가동화에 대한 결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다. 표 2는 시험한 화합물에 대한 평균값을 나타내는 IC50 값을 포함한다.
표 1
래트 UII 수용체로 형질감염시킨 CHO 세포중에서 아세틸-사이클릭[Cys-Phe-Trp-Lys-(2-NaI)-Cys]-NH2* 유발 Ca2+ 가동화 (FLIPR)의 억제
Figure 112008056943942-PCT00365
Figure 112008056943942-PCT00366
Figure 112008056943942-PCT00367
표 2
래트 UII FLIPR 평균 IC50 (μM)
Figure 112008056943942-PCT00368
Figure 112008056943942-PCT00369
Figure 112008056943942-PCT00370
* "Structure-Function Analysis of Urotensin II and Its Use in the Construction of a Ligand-Receptor Working Model" W. A. Kinney, H. R. Almond, Jr., J. Qi, C. E. Smith, R. J. Santulli, L. de Garavilla, P. Andrade-Gordon, D. S. Cho, A. M. Everson, M. A. Feinstein, P. A. Leung, B. E. Maryanoff, Angewandte Chemie, Int. Ed. 2002, 41, 2940-2944을 참조함.
실시예 2
인간 방사능리간드 결합 분석
Cambrex로부터 인간 골격근 근육모세포 (HSMM)를 입수하고, 제조자의 지시에 따라 배양하였다. 트리판 블루 배제 (trypan blue exclusion)로 세포 생육성 (cell viability)을 조사하였다. 모든 조사에서 4 계대 (passage) 미만의 세포를 사용하였다. (125I)-U-II 결합 실험 ("Characterization of Functional Urotensin II Receptors in Human Skeletal Muscle Myoblasts: Comparison with Angiotensin II Receptors" J. Qi, L. K. Minor, C. Smith, B, Hu, J. Yang, P. Adrade-Gordon, B. Damiano, Peptides 2005, 26, 683-690에 기술됨)을 위해, HSMM을 완전 배지중의 12-웰 코스타 플레이트 (Costar plate)에 48 시간 동안 플레이팅하여 70% 융합에 이르게 하였다. 사용한 결합 배지는 2 mg/ml BSA 및 25 mM HEPES (pH 7.4)를 함유한 덜베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM))였다. 세포를 결합 배지로 실온에서 2회 세척하고, 0.150 nM (125I)-U-II 및 화합물을 함유한 제조된 결합 배지의 웰당 0.2 ml로 3시간 동안 배양하였다. 세포를 결합 배지로 4회 세척하고, 1% SDS 및 0.5 N NaOH중에 가용화시켰다. 감마 계수 (gamma counting)로 방사능활성을 정량화하였다.
방사능표지된 (125I)-U-II는 완전한 부착성 HSMM에 포화시킬 수 있게 특이적으로 결합한다 (도 1A). 25℃에서 결합 분석을 수행하여 37℃에서 보여진 세포에 의한 (125I)-U-II의 비특정 흡수를 낮추었다. 이 방법을 사용하여, 비특정 결합을 전체 결합의 10% 이하로 낮추었다. 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 버전 3.0의 비선형 곡선-피팅 기술을 사용하는 포화 데이터의 분석은 일-부위 모델 (one-site model)에 대하여 관찰된 가장 우수한 피팅을 나타내었다. 유도된 Kd 값은 단일체 (unity)에 가까운 힐 (Hill) 경사도를 갖는 0.309 ± 0.022 nM (N=3 실험)였다. 웰 및 Bmax 값중에서 세포의 수에 기초하여, HSMM중의 UT 수용체의 수는 세포당 2311 ± 236 (N=3 실험)였다. 시간 경과 실험은 HSMM에 대한 (125I)-U-II 결합이 3시간일 때 항정 상태에 도달하고, 측정한 가장 긴 시점인 5시간 이하까지 일정하게 남았음을 나타내었다. 인간 U-II은 시간 0에서 첨가하였을 때, (125I)-U-II의 특정 결합을 0.425 ± 0.096 nM (N=3 실험)의 Ki로 효과적으로 대체하였다. 얻은 데이터를 표 3 및 표 4에 나타내었다. 표4는 시험한 화합물에 대한 평균값을 나타내는 IC50을 포함한다.
표 3
내인성 인간 UII 수용체를 함유하는 인간 골격근 근육모세포에 대한 인간 UII 결합의 억제
Figure 112008056943942-PCT00371
Figure 112008056943942-PCT00372
표 4
인간 UII 평균 결합 Ki (uM)
Figure 112008056943942-PCT00373
Figure 112008056943942-PCT00374
Figure 112008056943942-PCT00375
실시예 3
인간 UII 칼슘 가동화 분석
6D9 인간 횡문근육종 세포를 조직 배양 처리된 384-웰 블랙-월화된 투명 바닥 플레이트 (3712, Corning Incorporated, Corning, NY)에 배지 25 ㎕중에 8,000 세포/웰로 시딩하고, 배양기중에서 (5% CO2, 37℃에서) 칼슘 가동화 분석 전 22시간 동안 유지시켰다. 작용제/길항제 치료 전 최종 액체 부피가 모든 분석에 대하여 50 ㎕가 되도록 염료 용액 25 ㎕를 웰에 첨가하였다. 세포 플레이트를 37℃에서 45분간 배양하고, 형광분석 영상 플레이트 판독기 (Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPRTETRA, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)상에서 형광 강도를 측정하였다.
길항제 및 작용제 U-II를 실온에서 FLIPRTETRA에 첨가하고, 첨가 전후의 형광 강도를 4분에 걸쳐서 측정하였다. 염료 배양 시간 및 온도 및 기구 설정을 조절하여, 형광 강도를 같은 날에 플레이트간에 비교할 수 있도록 하였다. 그래프패드 프리즘 4 소프트웨어 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA)를 사용하여 EC50 및 IC50을 분석하였다.
물질 및 시약 제조: 인간 횡문근육종 세포 (6D9: RMS13 세포의 서브클로닝 (subcloning)을 희석시켜 분리함, ATCC® Number: CRL-2061, American Type Culture Collection ATCC, Manassas, VA)를 10% (v/v) 소태아혈청 (SH30071.03, Hyclone, Logan, UT)을 보충한 RPMI-1640 배지 (30-2001, ATCC, Manassas, VA)중에서 유지하였다.
염료 제조: BD™ 칼슘 분석 키트 (80500-301, BD Biosciences, Rockville, MD)를 20 mM HEPES 완충제 (25-060-CI, Mediatech, Inc. Herndon, VA) 함유 1X 행크스 평형 염 용액 (HBSS, 21-023-CV, Mediatech, Inc. Herndon, VA)중에서 제조자의 지시에 따라 제조하였다. 최종 염료 로딩 조건은 1.25 mM 프로베네시드 (P36400, Invitrogen, Carlsbad, CA) 및 0.01 % FBS를 포함하였다.
작용제 및 길항제 제조: 인간 U-II 스톡 (U-7257, Sigma, St. Louis, MO)를 산성화한 물 (pH 4.95)중에서 5 mM로 제조하였다. 우란티드 (Urantide) (PUT-3639-PI, Peptide International, Louisville, KY)를 물중에서 5 mM로 제조하였다. 분석을 위해, U-II 작용제, U-II 길항제 및 우란티드를 0.01 % FBS 함유 HBSS/HEPES로 희석시켰다.
시험 화합물을 DMSO중에 10 mM 농도로 용해시켰다. HBSS/HEPES중에서 연속적으로 희석시켰다. 가장 높은 최종 DMSO 농도는 0.1%였다.
표 5
인간 UII Ca+ 가동화 평균 IC50 (μM)
Figure 112008056943942-PCT00376
Figure 112008056943942-PCT00377
Figure 112008056943942-PCT00378
상기 명세서는 본 발명의 원리를 예시의 목적으로 제공한 실시예와 함께 교시하지만, 본 발명의 실시는 모든 통상적인 변화, 적합화 및/또는 변형을 하기 청구항 및 그의 동등물의 범위내에서 포함한다.
상기 명세서에서 개시한 모든 문헌은 본원에서 그 전체가 참조로 포함된다.

Claims (39)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008056943942-PCT00379
    상기식에서,
    A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14사이클로알킬 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
    Figure 112008056943942-PCT00380
    으로부터 선택되고,
    C1 - 8알킬은 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 임의로 치환되며,
    C3 - 14사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되거나; 또는,
    A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것이면, G는 C1 - 8알콕시 또는 헤테로사이클릴옥시이고,
    C1 - 8알콕시는 아미노, (C1 - 8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, (벤질)아미노 또는 [(벤질)(C1 - 4알킬)]아미노중 하나로 치환되며,
    헤테로사이클릴옥시는 헤테로사이클릴상에서 1, 2 또는 3개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되고;
    R1은 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2 - 8알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R11은 수소, C1 - 8알킬 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    L은 존재하지 않거나, 또는 C1 - 4알킬렌이며;
    D는 아릴 (나프탈렌-2-일 이외), C3 - 14사이클로알킬, C5 - 14사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고,
    아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C2 - 8알케닐, C2 - 3알케닐옥시, 하이드록시, C1 - 3알킬티오, 플루오로, 클로로, 시아노, C1 - 3알킬카보닐, (C1 - 3알킬카보닐)아미노, (C1 - 3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노 및 C3 - 14사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고, C3 - 14사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되나,
    단, D는 2-하이드록시-5-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-에틸-페닐, 6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일-메틸, 사이클로헥스-3-에닐, 2,6-디클로 로-페닐 및 2-클로로-4-플루오로-페닐이외의 것이고;
    A는 a-1, 임의로 불포화된 a-2, a-3, a-4, 임의로 불포화된 a-5 및 a-6으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼 (biradical)이며,
    A의 아랫 부분은 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 또는 4 위치에 부착되고;
    Figure 112008056943942-PCT00381
    여기에서, a-1, a-2, a-3, a-4 및 a-5는 1 내지 2개의 C1 - 4알킬 치환체로 임의로 치환되나;
    단, A는 시스-(1,2)-사이클로헥실디아미노이외의 것이고;
    R4는 수소 또는 C1 - 8알킬이며;
    L2는 존재하지 않거나, 또는 -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-이고, 여기에서, r은 0, 1 또는 2이고; R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이나;
    단, L2는 -CH(R-카복시메틸)-이외의 것이며;
    R2는 수소, 다른 환에 융합되지 않은 헤테로아릴, 페닐 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    페닐은 (R200-C1 - 6알킬)아미노 또는 [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며,
    C1 - 6알킬은 카복시, 하이드록시, R200, NRaRb, C1 - 6알콕시, R200-C1 - 6알콕시, R200-옥시, 아미노카보닐, 카복시-C1 - 6알콕시, 아미노카보닐-C1 - 6알콕시, (C1 - 6알킬)아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1-6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, (아미노-C1 - 6알킬카보닐)아미노, [(C1 - 6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 -6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 우레이도, 티오우레이도, 아세트아미디노, 구아니디노, {[(R200)(Ra)]아미노카보닐-(Rc)}아미노, [(R200-옥시카보닐)(Ra)]아미노, [(R200)(Ra)]아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, C1 - 6알킬설포닐, (C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C2 - 6알케닐설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, R200-설포닐옥시, 아미노설포닐옥시, (C1 - 6알킬)아미노설포닐옥시, 디(C1-6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, (C1 - 6알킬)아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노, [(R200-옥시설포닐)(Ra)]아미노, [(R200-설포닐)(Ra)]아미노, [(R200)(Ra)]아미노설포닐옥시 또는 ({[(R200)(Ra)]아미노설포닐}(Rc))아미노로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 수소, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
    R200은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리할로-C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 브로모, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 아릴-설포닐 및 헤테로아릴-설포닐로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,
    헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 옥소 치환체로 임의로 치환되고;
    B는 C6 - 10아릴, 테트랄리닐 (tetralinyl), 인다닐, 또는 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 이미다졸-1-일, 티엔-2-일, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 티아졸-5-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이며,
    B는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 불소화된 (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, (C1 -4)알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 아미노설포 닐, (C1 -4)알킬아미노설포닐, 디(C1-4)알킬아미노설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐아미노, (C1 -4)알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-4)알킬아미노설포닐아미노, 아미노설포닐옥시, (C1 -4)알킬아미노설포닐옥시 및 디(C1-4)알킬아미노설포닐옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되나,
    단, B가 C6 - 10아릴, 테트랄리닐, 인다닐, 티엔-2-일 및 인돌릴로 구성된 그룹으로부터 선택될 때, B는 C1 - 3알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 2 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고,
    B가 3,4-, 3,5- 또는 4,5- 위치에서 분지되지 않은 C1 - 3알콕시 치환체로 각각의 위치에서 치환된 페닐일 때, 페닐은 나머지 열린 3-, 4- 또는 5- 위치에서 추가의 C1 - 3알콕시 또는 하이드록시 치환체로 추가로 임의로 치환될 수 있으며,
    B는 3-하이드록시-4-메톡시-페닐 및 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
    E는 수소, 할로겐, C1 - 3알콕시, C2 - 5알킬-RE 또는 -CH=CH-C0 - 3알킬-RE이고;
    RE는 카복시, 아미노, (C1 - 6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아미노카보닐, (C1-6알킬)아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, (C1 - 6알킬)카보닐아미노, C1 -6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐(C1-6)알콕시, 우레이도, 티오우레이도, 아미노설포닐, C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐옥시, (C1 - 6알킬)아미노설포 닐옥시, 디(C1-6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, (C1 - 6알킬)아미노설포닐아미노, 디(C1-6알킬)아미노설포닐아미노, (R200)(Ra)아미노카보닐-(Rc)아미노, R200카보닐아미노, R200옥시카보닐-(Ra)아미노, (R200)(Ra)아미노카보닐옥시, R200옥시설포닐-(Ra)아미노, R200설포닐-(Ra)아미노, (R200)(Ra)아미노설포닐옥시 및 (R200)(Ra)아미노설포닐-(Rc)아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    X 및 Y는 독립적으로, O 또는 S이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14사이클로알킬 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
    Figure 112008056943942-PCT00382
    으로부터 선택되고,
    C1 - 8알킬은 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 임의로 치환되거나; 또는,
    A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시 또는 헤테로사이클릴옥시이고,
    C1 - 8알콕시는 디(C1-8알킬)아미노, (벤질)아미노 또는 [(벤질)(C1 - 4알킬)]아미노중 하나로 치환되며,
    헤테로사이클릴옥시는 헤테로사이클릴상에서 C1 - 3알킬로 임의로 치환되고;
    R1은 수소, C1 - 8알킬 및 C2 - 8알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R11은 수소, C1 - 8알킬 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    L은 존재하지 않거나, 또는 C1 - 4알킬렌이며;
    D는 아릴 (나프탈렌-2-일 이외), C3 - 14사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
    아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 하이드록시, 플루오로, 클로로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되나,
    단, D는 2-하이드록시-5-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-에틸-페닐, 2,6-디클로로-페닐 및 2-클로로-4-플루오로-페닐이외의 것이고;
    A는 a-1, 임의로 불포화된 a-2, a-3, a-4, 임의로 불포화된 a-5 및 a-6으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼이며,
    A의 아랫 부분은 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 또는 4 위치에 부착되고;
    Figure 112008056943942-PCT00383
    여기에서, a-1은 두개의 C1 - 4알킬 치환체로 임의로 치환되나;
    단, A는 시스-(1,2)-사이클로헥실디아미노이외의 것이고;
    R4는 수소이며;
    L2는 존재하지 않거나, 또는 -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-이고, 여기에서, r은 0, 1 또는 2이고; R5, R6 및 R7은 수소이나,
    단, L2는 -CH(R-카복시메틸)-이외의 것이며;
    R2는 수소, 페닐 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    페닐은 (R200-C1 - 6알킬)아미노 또는 [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며,
    C1 - 6알킬은 카복시, 하이드록시, R200, NRaRb, C1 - 6알콕시, R200-C1 - 6알콕시, 카복시-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, {[(R200)(Ra)]아미노카보닐-(Rc)}아미노, (C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C2 - 6알케닐설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, R200-설포닐옥시, 디(C1 - 6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rb는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
    R200은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 브로모, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 아릴-설포닐 및 헤테로아릴-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    헤테로사이클릴은 두개의 옥소 치환체로 임의로 치환되며;
    B는 C6 - 10아릴, 인다닐 또는 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일 및 이미다졸-1-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고,
    B는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되나,
    단, B가 C6 - 10아릴 및 인다닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 때, B는 C1 - 3알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 독립적으로 선 택되고,
    B는 3-하이드록시-4-메톡시-페닐 및 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
    E는 수소, 할로겐 또는 -CH=CH-설포닐-C1 - 6알킬이고;
    X 및 Y는 O인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 인다닐, 아다만타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
    Figure 112008056943942-PCT00384
    으로부터 선택되고,
    C1 - 8알킬은 3개의 플루오로 치환체로 임의로 치환되거나; 또는,
    A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시, 피롤리디닐-옥시 또는 피페리디닐-옥시이고,
    C1 - 8알콕시는 디(C1-8알킬)아미노, (벤질)아미노 또는 [(벤질)(C1 - 4알킬)]아미노중 하나로 치환되며,
    피롤리디닐-옥시 및 피페리디닐-옥시는 피롤리디닐 및 피페리디닐상에서 1, 2 또는 3개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되고;
    R1은 수소, C1 - 8알킬 및 C2 - 8알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R11은 수소, C1 - 8알킬 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    L은 존재하지 않거나, 또는 C1 - 4알킬렌이며;
    D는 페닐, 사이클로펜틸, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐로부터 선택되고,
    페닐 및 푸라닐은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 하이드록시, 플루오로, 클로로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되나,
    단, D는 2-하이드록시-5-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-에틸-페닐, 2,6-디클로로-페닐 및 2-클로로-4-플루오로-페닐이외의 것이고;
    A는 a-1, 임의로 불포화된 a-2, a-3, a-4, 임의로 불포화된 a-5 및 a-6으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼이며,
    A의 아랫 부분은 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 또는 4 위치에 부착되고;
    Figure 112008056943942-PCT00385
    여기에서, a-1은 두개의 C1 - 4알킬 치환체로 임의로 치환되나;
    단, A는 시스-(1,2)-사이클로헥실디아미노이외의 것이고;
    R4는 수소이며;
    L2는 존재하지 않거나, 또는 -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-이고, 여기에서, r은 0, 1 또는 2이고; R5, R6 및 R7은 수소이나;
    단, L2는 -CH(R-카복시메틸)-이외의 것이며;
    R2는 수소, 페닐 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    페닐은 (R200-C1 - 6알킬)아미노 또는 [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며,
    C1 - 6알킬은 카복시, 하이드록시, R200, NRaRb, C1 - 6알콕시, R200-C1 - 6알콕시, 카복시-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, {[(R200)(Ra)]아미노카보닐-(Rc)}아미노, (C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C2 - 6알케닐설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, R200-설포닐옥시, 디(C1 - 6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; Rb는 수소, C1 - 6알킬, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐 또는 4,5-디하이드로-1H-피롤릴이며;
    R200은 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 브로모, 이속사졸릴, 페닐-C1 - 6알킬, 페닐-설포닐 및 티에닐-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    테트라하이드로-티에닐은 두개의 옥소 치환체로 임의로 치환되며;
    B는 페닐, 인다닐 또는 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일 및 이미다졸-1-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고,
    B는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립 적으로 선택되는 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되나,
    단, B가 페닐 및 인다닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 때, B는 C1 - 3알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 독립적으로 치환되고,
    B는 3-하이드록시-4-메톡시-페닐 및 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
    E는 수소, 할로겐 또는 -CH=CH-설포닐-C1 - 6알킬이고;
    X 및 Y는 O인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 인다닐, 아다만타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
    Figure 112008056943942-PCT00386
    으로부터 선택되고,
    C1 - 8알킬은 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환체로 임의로 치환되며,
    인다닐, 아다만타닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 1, 2 또는 3개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되거나; 또는,
    A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시, 피롤리디닐-옥시 또는 피페리디닐-옥시이고,
    C1 - 8알콕시는 아미노, (C1 - 8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, (벤질)아미노 또는 [(벤질)(C1 - 4알킬)]아미노중 하나로 치환되며,
    피롤리디닐-옥시 및 피페리디닐-옥시는 피롤리디닐 및 피페리디닐상에서 1, 2 또는 3개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    A가 존재하는 경우, G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 아다만타닐, 사이클로부틸, 사이클로헥실 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
    Figure 112008056943942-PCT00387
    으로부터 선택되거나, 또는,
    A가 존재하지 않고, R2가 벤질옥시메틸이외의 것일 때, G는 C1 - 8알콕시이고,
    여기에서, C1 - 8알콕시는 하나의 디(C1-8알킬)아미노로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    D는 아릴 (나프탈렌-2-일 이외), C3 - 14사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
    아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 하이드록시, 플루오로, 클로로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되나,
    단, D는 2-하이드록시-5-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-에틸-페닐, 2,6-디클로로-페닐 및 2-클로로-4-플루오로-페닐이외의 것임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    D는 아릴 (나프탈렌-2-일 이외), C3 - 14사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
    아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 3알킬 또는 플루오로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되나,
    단, D는 4-에틸-페닐이외의 것임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서,
    D는 페닐, 사이클로펜틸, C5 - 14사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐로부터 선택되고,
    페닐 및 푸라닐은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C2 - 8알케닐, C2 - 3알케닐옥시, 하이드록시, C1 - 3알킬티오, 플루오로, 클로로, 시아노, C1 - 3알킬카보닐, (C1 - 3알킬카보닐)아미노, (C1 - 3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노 및 C3 - 14사이클로알킬로 구성된 그룹으로부 터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기에서, C3 - 14사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 C1 - 3알킬 치환체로 임의로 치환되나,
    단, D는 2-하이드록시-5-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-에틸-페닐, 6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일-메틸, 사이클로헥스-3-에닐, 2,6-디클로로-페닐 및 2-클로로-4-플루오로-페닐이외의 것임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서,
    D는 페닐, 사이클로펜틸, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐로부터 선택되고,
    페닐 및 푸라닐은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 하이드록시, 플루오로, 클로로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되나,
    단, D는 2-하이드록시-5-클로로-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-에틸-페닐, 2,6-디클로로-페닐 및 2-클로로-4-플루오로-페닐이외의 것임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서,
    D는 페닐, 사이클로펜틸, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐로부터 선택되고,
    페닐 및 푸라닐은 C1 - 3알킬 및 플루오로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되나,
    단, D는 4-에틸-페닐이외의 것임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서,
    A는 a-1, 임의로 불포화된 a-2, a-3, a-4, 임의로 불포화된 a-5 및 a-6으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼이고,
    A의 아랫 부분은 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 또는 4 위치에 부착되고;
    Figure 112008056943942-PCT00388
    여기에서, a-1은 두개의 C1 - 4알킬 치환체로 임의로 치환되나,
    단, A는 시스-(1,2)-사이클로헥실디아미노이외의 것이고;
    R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서,
    A는 a-1, a-2 및 a-4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼이고,
    A의 아랫 부분은 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112008056943942-PCT00389
  13. 제 1항에 있어서, A가 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는, 피페라진 및 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 존재하는 바이라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, A가 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는, 피페라진 바이라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, L2가 존재하지 않거나, -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-이고, 여기에서, r은 0, 1 또는 2이며, R5, R6 및 R7은 수소이나, 단, L2는 -CH(R-카복시메틸)-이외의 것임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, L2가 -CH(R2)-이나, 단, L2는 -CH(R-카복시메틸)-이외의 것임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서,
    R2는 수소, 페닐 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    페닐은 (R200-C1 - 6알킬)아미노 또는 [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되며,
    C1 - 6알킬은 카복시, 하이드록시, R200, NRaRb, C1 - 6알콕시, R200-C1 - 6알콕시, 카복시-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알콕시카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, {[(R200)(Ra)]아미노카보닐-(Rc)}아미노, (C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (R200-C2 - 6알케닐설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, R200-설포닐옥시, 디(C1 - 6알킬)아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, Ra 및 Rc가 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, Ra 및 Rc가 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 수소, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, 피리디닐, 피리미디닐, C3 - 8사이클로알킬, 피페리디닐 또는 4,5-디하이드로-1H-피롤릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1항에 있어서,
    R200은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 브로모, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 아릴-설포닐 및 헤테로아릴-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    헤테로사이클릴은 두개의 옥소 치환체로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1항에 있어서,
    R200은 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, 트리할로-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리할로-C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, (C1 -6알킬카보닐)아미노, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 클로로, 플루오로, 브로모, 아릴, 이속사졸릴, 페닐-C1 - 6알킬, 페닐-설포닐 및 티에닐-설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    테트라하이드로-티에닐은 1, 2 또는 3개의 옥소 치환체로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1항에 있어서,
    B는 C6 - 10아릴, 인다닐 또는 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일 및 이미다졸-1-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고,
    B는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되나,
    단, B가 C6 - 10아릴 및 인다닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 때, B는 C1 - 3알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 두개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고,
    B는 3-하이드록시-4-메톡시-페닐 및 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1항에 있어서, B가 C1 - 4알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 두개의 치환체로 각각 치환되는 C6 - 10아릴 또는 인다닐이나, 단, B는 3-하이드록시-4-메톡시-페닐 및 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1항에 있어서, E가 수소, 할로겐 또는 -CH=CH-설포닐-C1 - 6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 1항에 있어서,
    G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14사이클로알킬 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
    Figure 112008056943942-PCT00390
    이며,
    R1은 수소 및 C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R11은 수소이며;
    L은 존재하지 않고;
    D는 아릴 (나프탈렌-2-일 이외) 또는 헤테로아릴이며;
    A는 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는 피페라진 바이라디칼이고;
    L2는 -CH(R2)-이며;
    R2는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    C1 - 6알킬은 NRaRb, R200-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1 - 6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 -6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, 아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 치환되며;
    Ra는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; Rb는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R200은 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C3 - 8사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, C1 - 6알킬설포닐, 아미노설포닐 및 클로로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,
    헤테로사이클릴은 두개의 옥소 치환체로 치환되고;
    B는 두개의 C1 - 4알콕시 치환체로 치환되는 C6 - 10아릴이나, 단, B는 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
    E는 수소이고;
    X 및 Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 1항에 있어서,
    G는 수소, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
    Figure 112008056943942-PCT00391
    이며,
    R1은 수소 및 C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R11은 수소이며;
    L은 존재하지 않고;
    D는 페닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐이며;
    A는 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는, 피페라진 바이라디칼이고;
    L2은 -CH(R2)-이며;
    R2는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    여기에서, C1 - 6알킬은 NRaRb, R200-C1 - 6알콕시, [(R200-C1 - 6알킬)(Ra)]아미노, (C1-6알킬카보닐)아미노, (트리할로-C1 - 4알킬카보닐)아미노, (R200-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카보닐)아미노, (R200-카보닐)아미노, [디(C1-6알킬)아미노-C1 - 6알킬카보닐]아미노, (C1 - 6알킬카보닐-아세토니트릴-카보닐)아미노, 아세트아미디노, 구아니디노, (R200-C1 - 6알킬설포닐)아미노, (C1 - 6알킬설포닐-C1 - 6알킬설포닐)아미노, 아미노설포닐아미노, [디(C1 - 6알킬)아미노설포닐]아미노, [(하이드록시설포닐)(Ra)]아미노 또는 [(R200-설포닐)(Ra)]아미노로 치환되며;
    Ra는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; Rb는 피리미디닐 또는 4,5-디하이드로-1H-피롤릴이고;
    R200은 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티에닐 또는 피롤리디닐이고, 이들은 각각 C1 - 4알 킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, C1 - 6알킬설포닐, 아미노설포닐 및 클로로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,
    테트라하이드로-티에닐은 두개의 옥소 치환체로 치환되고;
    B는 두개의 C1 - 4알콕시 치환체로 치환되는 페닐이나, 단, B는 3-(n-프로필옥시)-4-메톡시-페닐이외의 것이며;
    E는 수소이고;
    X 및 Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 1항에 있어서,
    G는 에틸, 이소프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 -C[(R1)(R11)]-L-D 부분:
    Figure 112008056943942-PCT00392
    이며,
    R1은 메틸이고;
    R11은 수소이며;
    L은 존재하지 않고;
    D는 페닐 또는 푸라닐이며;
    A는 화학식 (I)의 질소 원자에 대해 화학식 (I)의 벤젠 환 부분상의 3 위치에 부착되는 피페라진이고;
    L2는 -CH(R2)-이며;
    R2는 3-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일-설포닐)-아미노]-프로프-1-일,
    3-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일-설포닐)-아미노]-프로프-1-일,
    3-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일-설포닐)-아미노]-프로프-1-일,
    3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일-설포닐)-아미노]-프로프-1-일,
    3-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일-설포닐)-아미노]-프로프-1-일,
    3-{[(1H-피라졸-4-일)-카보닐]-아미노}-프로프-1-일,
    3-(테트라하이드로-푸란-2-일-카보닐-아미노)-프로프-1-일,
    3-(에틸-카보닐-아미노)-프로프-1-일,
    3-[(메톡시-에틸-카보닐)-아미노]-프로프-1-일,
    3-[(메톡시-메틸-카보닐)-아미노]-프로프-1-일,
    3-[(에톡시-메틸-카보닐)-아미노]-프로프-1-일,
    3-[(에톡시-에틸-카보닐)-아미노]-프로프-1-일,
    3-(t-부틸-카보닐-아미노)-프로프-1-일,
    3-[(메틸-카보닐-아세토니트릴-카보닐)-아미노]-프로프1-일,
    3-(티엔-2-일-설포닐-아미노)-프로프-1-일 또는
    3-(하이드록시-설포닐-아미노)-프로프-1-일이고;
    B는 3,4-디메톡시-페닐이며;
    E는 수소이고;
    X 및 Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 토우토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    2-[(S)-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    4-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    4-(8-벤질-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    4-(8-벤질-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7-클로로-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    4-클로로-2-(3,4-디메톡시-벤질)-7-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    4-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(5,6-디메톡시-인단-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(1-페닐-프로필)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(1S)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    2-(4-하이드록시-3-메톡시-벤질)-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    4-[4-(2,6-디플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    2-(4-에톡시-3-메톡시-벤질)-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이 소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-(4-인단-1-일-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-이소인돌-1,3-디온,
    4-[4-(2,4-디플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(8-벤질-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-이소인돌-1,3-디온,
    4-(8-벤질-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    4-[4-(사이클로프로필-페닐-메틸)-피페라진-1-일]-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    4-[4-(2,5-디플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    (S)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라 진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로피온산,
    4-[4-(2-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[8-(1-페닐-에틸)-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(2-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    4-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(1-페닐-프로프-2-이닐)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(3-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    4-(1R,2R)-(2-벤질아미노-사이클로헥실아미노)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    2-{4-[2-(3,4-디메톡시-벤질)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-피페라진-1-일메틸}-벤조니트릴,
    4-(8-벤질-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일메틸-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(4-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3-메톡시-4-프로폭시-벤질)-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    (3R,5S)-4-(4-벤질-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(2-피리딘-4-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
    4-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(8-벤질-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(3,5-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    4-[4-(3,5-디플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(3-이미다졸-1-일-프로필)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(2-벤질아미노-에틸아미노)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    2-[(3,4-디메톡시-페닐)-페닐-메틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    4-(8-벤질-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    (3R,5S)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[3,5-디메틸-4-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-이소인돌-1,3- 디온,
    4-[2-(벤질-메틸-아미노)-에톡시]-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(2-벤질아미노-에톡시)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(3,4-디메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    4-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(8-벤질-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-2-일메틸-이소인돌-1,3-디온,
    4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(8-벤질-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-(2-메탄설포닐-비닐)-7-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-디메틸아미노-에틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    2-[2-아미노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르,
    2-[4-아미노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-메탄설폰아미드,
    티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (5-(3,4-디메톡시-페닐)-5-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-펜틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르,
    2-[5-아미노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-펜틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    5-클로로-티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르,
    (3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르,
    티오펜-2-설폰산 (2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-에틸)-아미드,
    티오펜-2-설폰산 (3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-아미드,
    4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-(4-푸란-3-일메틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(4-사이클로펜틸메틸-피페라진-1-일)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-(4-티오펜-2-일메틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-(4-티오펜-3-일메틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(2-하이드록시-벤질)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    (E)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(2-메틸-부트-2-에닐)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    4-(4-아다만탄-2-일-피페라진-1-일)-2-(3,4-디메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온,
    5-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸설파모일)-4-메톡시-티오펜-3-카복실산 메틸 에스테르,
    5-메틸-2-트리플루오로메틸-푸란-3-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    5-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸설파모일)-푸란-2-카복실산 메틸 에스테르,
    1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    4-벤젠설포닐-티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    3-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸설파모일)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르,
    5-이속사졸-3-일-티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-벤젠설폰아미드,
    N-[5-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드,
    1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    2,5-디메틸-푸란-3-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    5-브로모-티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-에틸)-2-피리딘-4-일-아세트아미드,
    N-(3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-2-피리딘-4-일-아세트아미드,
    티오펜-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    티오펜-3-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    피리딘-3-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    피리딘-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    5-메틸-이속사졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    퀴놀린-8-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐- 에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-C-메탄설포닐-메탄설폰아미드,
    2-페닐-에텐설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    3,5-디메틸-이속사졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    2,5-디클로로-티오펜-3-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    N'-[(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)]-N,N-디메틸-설파미드,
    벤조[b]티오펜-3-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-C-페닐-메탄설폰아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (S)-티오펜-2-설폰산 4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    1-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-3-티오펜-2-일-우레아,
    1-(3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-3-티오펜-2-일-우레아,
    N'-[(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)]-설파미드,
    2-[1,2-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-2,4-디메틸-티아졸-5-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-5-메틸-티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-2,3-디메틸-3H-이미다졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸) -아미드,
    (R)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-설팜산,
    (R)-N-[5-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드,
    (R)-2,5-디메틸-티오펜-3-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1,1-디옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-에틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4- [4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-5-메틸-이속사졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-3,5-디메틸-이속사졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-N'-[(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피 페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)]-설파미드,
    (R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(피리딘-2-일아미노)-부틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-2-디메틸아미노-아세트아미드,
    (R)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(피리미딘-2-일아미노)-부틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-구아니딘,
    (R)-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-메틸-5-설파모일-1H-피롤-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-아세틸-피롤리딘-2-카복실산 (R)-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸) -아미드,
    (R)-피리딘-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-니코틴아미드,
    (R)-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-{1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-이소니코틴아미드,
    (R)-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-2-메틸-티아졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-5-메탄설포닐-티오펜-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)- 아미드,
    (R)-3-메틸-이속사졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-5-메틸-이속사졸-3-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-피리다진-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-4,5-디메틸-푸란-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-티아졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-3,5-디메틸-이속사졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-2-[4-(4,5-디하이드로-1H-피롤-2-일아미노)-1-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아세트아미딘,
    (R)-티오펜-2-설폰산 [4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(1,3-디옥소-4-피페라진-1-일-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부틸]-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-푸란-3-일메틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[1,3-디옥소-4-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[1,3-디옥소-4-(4-티오펜-3-일메틸-피페라진-1-일)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-테트라하이드로-푸란-3-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페 라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-이소부티르아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-2-메톡시-아세트아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-부티르아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-3-메톡시-프로피온아미드,
    (R)-사이클로부탄카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-사이클로펜탄카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-프로피온아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-3-메틸-부티르아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-2-에톡시-아세트아미드,
    (R)-5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-2,2-디메틸-프로피온아미드,
    (R)-푸란-3-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-이속사졸-5-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-3-에톡시-프로피온아미드,
    (R)-1H-피라졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (S)-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 (R)-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 [4-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소- 1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 [4-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 [4-[4-(4-알릴-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 [4-[4-(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-아미드,
    (R)-{4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-카밤산 tert-부틸 에스테르,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-2-시아노-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-3-옥소-부티르아미드,
    (R)-N-{4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-이소부티르아미드,
    (R)-2-[4-벤질옥시-1-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-사이클로부탄카복실산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진- 1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-N-{4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-이소부티르아미드,
    (R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-하이드록시-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-에톡시-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-티오펜-2-설폰산 4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸 에스테르,
    (R)-디메틸-설팜산 4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸 에스테르,
    (R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-이소부톡시-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-2-메틸-티아졸-4-카복실산 (3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,
    (R)-2-tert-부톡시-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아세트아미드,
    (R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(티오펜-2-일메톡시)-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-(3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-카밤산 벤질 에스테르,
    (R)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 (3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-아미드,
    (R)-{4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부톡시}-아세트산,
    (R)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-아미드,
    (R)-(3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-설팜산,
    (R)-N-(3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-이소니코틴아미드,
    (R)-N-(3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-C-페닐-메탄설폰아미드,
    (R)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    2-(2-브로모-4,5-디메톡시-벤질)-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-5-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-2-[4-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-1-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-메틸-설팜산,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(2-디메틸아미노-에톡 시)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    2-[(3-벤질아미노-페닐)-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    (3-{(3,4-디메톡시-페닐)-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-메틸}-페닐)-설팜산,
    2-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    4-{2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-에틸}-피페리딘-1-설폰산,
    2-{1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[1-(티오펜-2-설포닐)-피페리딘-4-일]-에틸}-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-2-[4-(벤질-메틸-아미노)-1-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온 및
    (R)-2-[4-벤조이미다졸-1-일-1-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  29. 제 28항에 있어서,
    2-(3,4-디메톡시-벤질)-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌- 1,3-디온,
    2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    3-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸설파모일)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르,
    5-이속사졸-3-일-티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-벤젠설폰아미드,
    N-[5-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드,
    1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4- (1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-에틸)-2-피리딘-4-일-아세트아미드,
    N-(3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-2-피리딘-4-일-아세트아미드,
    티오펜-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    티오펜-3-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    피리딘-3-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    피리딘-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    5-메틸-이속사졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    퀴놀린-8-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-C-메탄설포닐-메탄설폰아미드,
    3,5-디메틸-이속사졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    N'-[(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)]-N,N-디메틸-설파미드,
    N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-C-페닐-메탄설폰아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (S)-티오펜-2-설폰산 4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    N'-[(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)]-설파미드,
    (R)-2,4-디메틸-티아졸-5-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-5-메틸-티오펜-2-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-2,3-디메틸-3H-이미다졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-설팜산,
    (R)-N-[5-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드,
    (R)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1,1-디옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-에틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-5-메틸-이속사졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-3,5-디메틸-이속사졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸) -아미드,
    (R)-N'-[(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)]-설파미드,
    (R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(피리딘-2-일아미노)-부틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-2-디메틸아미노-아세트아미드,
    (R)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(피리미딘-2-일아미노)-부틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-구아니딘,
    (R)-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-메틸-5-설파모일-1H-피롤-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-아세틸-피롤리딘-2-카복실산 (R)-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-피리딘-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-니코틴아미드,
    (R)-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-이소니코틴아미드,
    (R)-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-2-메틸-티아졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-5-메탄설포닐-티오펜-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-3-메틸-이속사졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-5-메틸-이속사졸-3-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-피리다진-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-4,5-디메틸-푸란-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-티아졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-3,5-디메틸-이속사졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소 -4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-2-[4-(4,5-디하이드로-1H-피롤-2-일아미노)-1-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아세트아미딘,
    (R)-티오펜-2-설폰산 [4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(1,3-디옥소-4-피페라진-1-일-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-부틸]-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-푸란-3-일메틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[1,3-디옥소-4-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[1,3-디옥소-4-(4-티오펜-3-일메틸-피페라진-1-일)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-테트라하이드로-푸란-3-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)- 아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-이소부티르아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-2-메톡시-아세트아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-부티르아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-3-메톡시-프로피온아미드,
    (R)-사이클로부탄카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-사이클로펜탄카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-프로피온아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-3-메틸-부티르아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-2-에톡시-아세트아미드,
    (R)-5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3- 디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-2,2-디메틸-프로피온아미드,
    (R)-푸란-3-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-이속사졸-5-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일}-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-3-에톡시-프로피온아미드,
    (R)-1H-피라졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (S)-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 (R)-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)- 아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 [4-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 [4-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 [4-[4-(4-알릴-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 [4-[4-(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-아미드,
    (R)-{4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-카밤산 tert-부틸 에스테르,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-2-시아노-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-3-옥소-부티르아미드,
    (R)-2-[4-벤질옥시-1-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온
    (R)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에 틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-하이드록시-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-디메틸-설팜산 4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸 에스테르,
    (R)-2-메틸-티아졸-4-카복실산 (3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드,
    (R)-2-tert-부톡시-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아세트아미드,
    (R)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-(3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-카밤산 벤질 에스테르,
    (R)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 (3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-아 미드,
    (R)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (3-{3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-아미드,
    (R)-(3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-설팜산,
    (R)-N-(3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-이소니코틴아미드,
    (R)-N-(3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-C-페닐-메탄설폰아미드,
    (R)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-프로필)-아미드,
    (R)-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-메틸-설팜산,
    4-{2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-에틸}-피페리딘-1-설폰산,
    2-{1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[1-(티오펜-2-설포닐)-피페리딘-4-일]-에틸}-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-2-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-4-이미다졸-1-일-부틸]-4-(4-에틸-피페라진- 1-일)-이소인돌-1,3-디온,
    (R)-2-[4-(벤질-메틸-아미노)-1-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온 및
    (R)-2-[4-벤조이미다졸-1-일-1-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-이소인돌-1,3-디온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 29항에 있어서,
    (R)-2,3-디메틸-3H-이미다졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-설팜산,
    (R)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-1-메틸-1H-피라졸-4-설폰산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4- [4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-푸란-3-일메틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-2-메톡시-아세트아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-3-메톡시-프로피온아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-프로피온아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-2-에톡시-아세트아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-2,2-디메틸-프로피온아미드,
    (R)-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페 라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-3-에톡시-프로피온아미드,
    (R)-1H-피라졸-4-카복실산 (4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 [4-[4-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 [4-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-부틸]-아미드,
    (R)-티오펜-2-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드,
    (R)-2-시아노-N-(4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-{1,3-디옥소-4-[4-(1R)-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부틸)-3-옥소-부티르아미드 및
    (R)-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-설폰산 {4-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일]-부틸}-아미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제 1항에 따른 화합물 및 수의학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석 제를 포함하는 수의학적 조성물.
  33. 제 1항의 화합물의 치료적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 포유류에서 유로텐신 II-매개 질환 또는 증상을 치료하거나, 예방하는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 치료적 유효량은 약 0.1 mg 내지 약 1,000 mg의 용량 범위를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 33항에 있어서, 유로텐신 II-매개 질환은 항신생물제, 심근경색후 (post-myocardial infarction), 폐 고혈압, 폐 섬유증 및 당뇨병에 의해 유발되는 혈관 고혈압, 심장 부전, 죽상경화증, 신부전, 신독성 및 설사 또는 통증, 알츠하이머, 경련, 우울증, 편두통, 정신병, 불안, 신경근육 결핍 및 중풍으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 CNS 징조로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 35항에 있어서, 유로텐신 II-매개 질환은 심장 부전 및 신부전으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 유로텐신 II-매개 질환 치료용 약제의 제조에 있어서, 제 1항에 따른 화합물 의 용도.
  38. 제 37항에 있어서, 유로텐신 II-매개 질환은 항신생물제, 심근경색후, 폐 고혈압, 폐 섬유증 및 당뇨병에 의해 유발되는 혈관 고혈압, 심장 부전, 죽상경화증, 신부전, 신독성 및 설사 또는 통증, 알츠하이머, 경련, 우울증, 편두통, 정신병, 불안, 신경근육 결핍 및 중풍으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 CNS 징조로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  39. 제 38항에 있어서, 유로텐신 II-매개 질환은 심장 부전 및 신부전으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
KR1020087019470A 2006-01-10 2007-01-10 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제 KR20090005288A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75769206P 2006-01-10 2006-01-10
US60/757,692 2006-01-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090005288A true KR20090005288A (ko) 2009-01-13

Family

ID=38257012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087019470A KR20090005288A (ko) 2006-01-10 2007-01-10 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제

Country Status (14)

Country Link
US (3) US7915260B2 (ko)
EP (1) EP1993554B1 (ko)
JP (2) JP5249783B2 (ko)
KR (1) KR20090005288A (ko)
CN (1) CN101410116A (ko)
AR (1) AR058968A1 (ko)
AT (1) ATE534628T1 (ko)
AU (1) AU2007204892A1 (ko)
BR (1) BRPI0706493A2 (ko)
CA (1) CA2636545A1 (ko)
ES (1) ES2375094T3 (ko)
IL (1) IL192693A0 (ko)
TW (1) TW200804347A (ko)
WO (1) WO2007081995A2 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200804347A (en) * 2006-01-10 2008-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin II receptor antagonists
US8759342B2 (en) 2006-07-31 2014-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Benzo[1,4]oxazin-3-one, benzo[1,4]thiazin-3-one and quinolin-2-one urotensin II receptor antagonists
PA8782701A1 (es) * 2007-06-07 2009-01-23 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor de urotensina ii
EP2326644B1 (en) * 2008-08-02 2012-02-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Urotensin ii receptor antagonists
EP2163541A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Piperazine derivatives for binding and imaging amyloid plaques and their use
CN102971304A (zh) 2010-02-01 2013-03-13 日本化学医药株式会社 Gpr119激动剂
CN102603676B (zh) * 2012-02-20 2014-02-12 徐江平 一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂
CN104961672B (zh) * 2015-05-20 2017-10-20 沈阳药科大学 一种n‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法
CN106995401B (zh) * 2016-01-29 2019-07-26 浙江京新药业股份有限公司 一种制备高光学纯度阿普斯特的方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022A (en) * 1845-05-01 Improvement in machines for hackling and cleaning hemp and flax
US6546112B1 (en) * 1993-11-18 2003-04-08 Digimarc Corporation Security document with steganographically-encoded authentication data
AU7449198A (en) 1997-05-21 1998-12-11 Japan Tobacco Inc. Phthalimide derivatives and pharmaceutical containing said derivatives
JP2921760B2 (ja) * 1997-05-21 1999-07-19 日本たばこ産業株式会社 フタルイミド誘導体及びそれら誘導体を含んでなる医薬
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
DE19933611A1 (de) * 1999-07-17 2001-01-18 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von Aminen durch homogen katalysierte reduktive Aminierung von Carbonylverbindungen
JP2002138053A (ja) * 2000-08-25 2002-05-14 Takeda Chem Ind Ltd 中枢神経系疾患予防・治療剤
GB0027705D0 (en) * 2000-11-11 2000-12-27 S P A Novel compounds
EP1351688A4 (en) * 2000-12-11 2006-01-04 Smithkline Beecham Corp UROTENSIN-II RECEPTOR ANTAGONISTS
DE60205234T2 (de) * 2001-03-27 2006-05-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-derivate als urotensin ii rezeptor-antagonisten
DE10138140A1 (de) * 2001-08-09 2003-02-20 Degussa Verfahren zur Herstellung von Aminen durch reduktive Aminierung von Carbonylverbindungen unter Transfer-Hydrierungsbedingungen
US6660736B2 (en) * 2002-03-27 2003-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Phthalimido derivatives and a process for their preparation
AU2003237492A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-22 Acadia Pharmaceuticals Inc. Urotensin ii receptor modulators
DE10238865A1 (de) 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10241196A1 (de) 2002-09-05 2004-03-25 Siemens Ag Kommunikationseinrichtung mit einer prozessorlosen Grundplatine
AU2004212985B2 (en) * 2003-02-20 2010-10-14 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
AU2004218456A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists.
ATE508114T1 (de) 2003-03-12 2011-05-15 Celgene Corp Mit n-alkylhydroxamsäuren substituierte isoindolylverbindungen und deren pharmazeutische verwendung
ES2436606T3 (es) 2003-03-12 2014-01-03 Celgene Corporation Compuestos de 7-amido-isoindolilo y sus usos farmacéuticos
WO2005034873A2 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Smithkline Beecham Corporation A method for reducing anti-neoplastic agent induced side-effects
CA2548447A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-23 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted indane derivatives and related compounds for the treatment of schizophrenia
WO2005072226A2 (en) 2004-01-19 2005-08-11 Smithkline Beecham Corporation Use of urotensin-ii receptor antagonists in the treatment of inflammatory bowel diseases
MXPA06012279A (es) * 2004-04-23 2007-01-31 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar.
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
TW200804347A (en) * 2006-01-10 2008-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin II receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013060473A (ja) 2013-04-04
US20070191391A1 (en) 2007-08-16
ES2375094T3 (es) 2012-02-24
AU2007204892A1 (en) 2007-07-19
US8536174B2 (en) 2013-09-17
WO2007081995A2 (en) 2007-07-19
JP2009528262A (ja) 2009-08-06
US20120214817A1 (en) 2012-08-23
CA2636545A1 (en) 2007-07-19
TW200804347A (en) 2008-01-16
AR058968A1 (es) 2008-03-05
EP1993554B1 (en) 2011-11-23
ATE534628T1 (de) 2011-12-15
EP1993554A2 (en) 2008-11-26
WO2007081995A3 (en) 2007-12-13
IL192693A0 (en) 2009-09-22
US7915260B2 (en) 2011-03-29
EP1993554A4 (en) 2010-08-04
US8193191B2 (en) 2012-06-05
BRPI0706493A2 (pt) 2011-03-29
CN101410116A (zh) 2009-04-15
JP5249783B2 (ja) 2013-07-31
US20110136824A1 (en) 2011-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8536174B2 (en) Urotensin II receptor antagonists
CA2738563C (en) 8-substituted isoquinoline derivatives and the use thereof
US20050176712A1 (en) Integrin expression inhibitor
CN102838546A (zh) 作为5-ht2a 血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡唑衍生物
MX2011011800A (es) Derivados de carboxamida y urea aromaticas sustituidas como ligandos del receptor de vanilloides.
WO2013096771A1 (en) Non-systemic tgr5 agonists
JP2008526702A (ja) 置換オキシインドール誘導体、該誘導体を含んでいる薬物及びそれらの使用
US8445514B2 (en) Urotensin II receptor antagonists
EP3194403A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
CA3172589A1 (en) Piperidine-2,6-diones as small molecule degraders of helios and methods of use
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство
BRPI0710177A2 (pt) arilsulfonas heterocìclicas adequadas para tratar distúrbios que respondem à modulação do receptor 5ht6 de serotonina
KR20110080181A (ko) 3-(벤질아미노)-피롤리딘 유도체 및 이의 ｎｋ-3 수용체 길항제로서의 용도
JP2022553832A (ja) メラノコルチンサブタイプ－２受容体（ｍｃ２ｒ）アンタゴニストおよびその使用
JP2011529966A (ja) ウロテンシンｉｉ受容体拮抗物質
AU2011202788B2 (en) 6-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2C receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid