DE69701307T2 - Neue Imidazolinderivate mit Imidazolin-Rezeptor Affinität - Google Patents

Neue Imidazolinderivate mit Imidazolin-Rezeptor Affinität

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Marc Payard
Pierre Renard
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Imidazolinderivate, das Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Im Hinblick auf die chemischen Strukturen liefert die Literatur eine sehr große Vielzahl von Beispielen von Imidazolinderivaten.
  • Beispielsweise beanspruchen die Patente JP-07010871 und EP-501074 Verbindungen, die einen Imidazolinrest aufweisen und den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind und die als Vernetzungsmittel für Epoxidharze nützlich sind.
  • Die Arbeiten von E. Uhlig et coll. (Z. Anorg. Allg. Chem., 534 (1986), 188-198) zeigen Imidazolinderivate, welche als Komplexierungsmittel für Kupfer(II)-ionen wirken.
  • Weiterhin wurden Imidazolinderivate zur Verwendung in der Therapie in starkem Umfang beschrieben.
  • Beispielsweise offenbart das Patent JP-60209571 Tetrahydropyrimidine und Imidazoline mit analgetischen Wirkungen.
  • Andererseits zeigt eine Vielzahl von Veröffentlichungen (J. N. Sengupta et coll., Naunyn-Schniedeberg's Arch. Pharmacol., 335(4) (1987). 391-396; H. Fuder et coll., Pharmacol. Adrenoreceptors (1984), 335-336; R. R. Ruffolo, Eur. J- Pharmacol., 157(2-3) (1988), 235-239) die pharmakologische Untersuchungen von Imidazolinderivaten als Liganden von adrenergischen Rezeptoren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolinderivate mit neuer Struktur, die eine sehr starke Affinität für Imidazolin-Rezeptoren besitzen.
  • Solche Derivate sind ersichtlich interessant bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, wie der Hypertension. So ist Clonidin bekannt, welches seit einer Vielzahl von Jahren bei der Behandlung der arteriellen Hypertension in großem Umfang verwendet wird.
  • Es ist weiterhin bekannt, daß die Imidazolin-Rezeptoren bei der Stimulierung der Freisetzung von Insulin durch die β-Zellen des Pankreas eine Rolle spielen (Schutz et coll., Naunyn-Schniedeberg's Arch. Pharmacol, 340(6) (1989), 712-714).
  • Weiterhin wurde über das Interesse an Liganden für Imidazolin-Rezeptoren bei der Behandlung von phsychiatrischen und neurologischen Störungen, wie der Depression, der Parkinsonschen Krankheit und der Anorexie berichtet (D. J. NUTT et coll., Annals New York Academy of Sciences (1995), 125-139).
  • Die überwiegende Mehrheit der bis zum heutigen Tage bekannten Imidazolinderivate besitzt jedoch neben ihrer Affinität für die Imidazolin-Rezeptoren eine star ke Affinität für adrenergische Rezeptoren, was zum Auftreten einer starken kardiovaskulären Komponente führt.
  • Die Anmelderin hat nunmehr neue Derivate mit Imidazolin-Struktur gefunden, welche starke Liganden für Imidazolin-Rezeptoren darstellen, jedoch frei sind von einer Affinität für adrenergische Rezeptoren.
  • So finden die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer starken Affinität für die Imidazolin-Rezeptoren eine besonders interessante Anwendung in der Therapie zur Behandlung von pathologischen Zuständen, die mit diesen Imidazolin- Rezeptoren verknüpft sind, wobei diese Verbindungen aufgrund ihrer sehr starken Affinität für die adrenergischen Rezeptoren frei sind von sekundären Wirkungen zentralen Ursprungs. Aufgrund dieser Tatsache sind die erfindungsgemäßen Verbindungen interessant für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypertension, jedoch auch für die Behandlung der Zuckerkrankheit sowie der Behandlung von psychiatrischen und neurologischen Störungen, wie der Depression, der Parkinsonschen Krankheit und der Anorexie, was für die aus dem Stand der Technik bekannten Imidazoline nicht zutrifft.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
  • in der R:
  • - entweder eine Phenylgruppe der Formel (α):
  • in der R&sub1;:
  • - entweder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und in diesem Fall:
  • - entweder R&sub2; ein Wasserstoffatom ebenso wie R&sub3; und R&sub5; und in diesem Fall R&sub4; ein von Chlor verschiedenes Halogenatom darstellen,
  • - oder R&sub2; ein Wasserstoffatom ebenso wie R&sub4; und R&sub5; und in diesem Fall R&sub3; ein von Chlor verschiedenes Halogenatom darstellen,
  • - oder R&sub2; eine Cyanogruppe und R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen,
  • - oder ein Halogenatom und in diesem Fall:
  • - entweder R&sub3; ebenfalls ein von R&sub1; verschiedenes Halogenatom und R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen,
  • - oder R&sub3; ein Wasserstoffatom ebenso wie R&sub2; und R&sub5; und R&sub4; dann eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellen,
  • - oder ein Wasserstoffatom und in diesem Fall:
  • - entweder R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; gleichzeitig ein Wasserstoffatom und R&sub5; eine Phenylgruppe darstellen,
  • - oder R&sub2; und R&sub3; gleichzeitig voneinander verschiedene Halogenatome und R&sub4; und R&sub5; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen,
  • - oder R&sub2; ein von Chlor und Fluor verschiedenes Halogenatom oder eine (C&sub2;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonylgruppe und R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen,
  • - oder R&sub2; ein Wasserstoffatom ebenso wie R&sub4; und R&sub5; darstellen und in diesem Fall R&sub3; aus Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Trifluormethyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Phenoxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Acylamino-, Aminosulfonyl- oder am Stickstoffatom durch eine oder zwei (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituierte Aminosulfonylgruppen ausgewählt ist,
  • - oder R&sub2; eine Nitrogruppe, R&sub3; eine Hydroxygruppe, R&sub4; ein Halogenatom und R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellen,
  • - oder R&sub3; und R&sub5; jeweils ein Wasserstoffatom und R&sub2; und R&sub4; jeweils ein Halogenatom ohne gleichzeitig zwei Halogenatome zu bedeuten, darstellen,
  • - oder eine Naphthylgruppe der Formel (β):
  • in der R&sub6; ein Halogenatom, eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt,
  • - oder eine Gruppe ausgewählt aus den folgenden Gruppen:
  • - Indol-5-yl
  • - 1-Phenyl-1-cyclohexylmethyl,
  • - Cycloheptyl,
  • - 4-(Benzothiazol-2-yl)-benzyl und
  • - die Gruppe
  • bedeuten,
  • deren optische Isomeren sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
  • wobei es sich versteht, daß unter (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkylgruppen und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthiogruppen sowohl geradkettige als auch verzweigte Gruppen zu verstehen sind.
  • Als pharmazeutisch annehmare Säuren, die für die Herstellung von Additionssalzen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, kann man in nicht einschränkender Weise als Beispiele nennen: Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Camphersäure und Citronensäure.
  • Die in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhandenen Halogene werden aus Brom, Chlor, Fluor und Iod ausgewählt.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formeln:
  • in der R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt,
  • in der R&sub1; ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt und R&sub3;, welches von R&sub1; verschieden ist, ein Halogenatom bedeutet (wobei R&sub3; von einem Chloratom verschieden ist, wenn R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt),
  • in der R&sub1; ein Halogenatom und R&sub4; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe bedeuten,
  • in der R&sub2; und R&sub3; jeweils voneinander verschiedene Halogenatome bedeuten,
  • in der R&sub3; eine Gruppe ausgewählt aus Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Trifluormethyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Phenoxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Acylamino-, Aminosulfonyl- und am Stickstoffatom durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituierte Aminosulfonylgruppe bedeutet,
  • in der R&sub2; ein von Chlor und Fluor verschiedenes Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub2;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonylgruppe bedeutet.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I), in der R ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen:
  • in der R&sub6; ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet,
  • so daß R beispielsweise eine 2-Methoxy-1-naphthylgruppe,
  • - 5-Indolylgruppe,
  • - Cycloheptylgruppe darstellt.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Nitril der Formel (II):
  • R-C N (II)
  • in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • mit Ethylendiamin in Gegenwart einer katalytischen Menge von Phosphorpentasulfid kondensiert,
  • wobei die in dieser Weise erhaltene rohe Verbindung gewünschtenfalls:
  • - gemäß eines oder mehrerer Reinigungsverfahren ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden kann,
  • - gegebenenfalls gemäß klassischer Trennverfahren in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden kann,
  • - und/oder mit einer Säure in pharmazeutisch annehmbare Salze umgewandelt werden kann.
  • Die bei dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendeten Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich oder für den Fachmann leicht zugänglich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen für den Kliniker und den Mediziner sehr interessante pharmakologische Eigenschaften.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen haben sich als starke Liganden für die Imidazolin-Rezeptoren 11 und/oder 12 erwiesen.
  • Die Imidazolin-Rezeptoren sind ebenfalls von Bedeutung bei der Anämie, insbesondere bei der Sichelzellenanämie und der Ausbreitung von Krebs.
  • Darüber hinaus haben die pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen eine vollständige Abwesenheit von Toxizität neben ihrer bereits erwähnten sehr starken Affinität für Imidazolin-Rezeptoren gezeigt.
  • Dies ermöglicht die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen bei der Behandlung von pathologischen Zuständen, die mit dem Zentralnervensystem verknüpft sind, und insbesondere von Depressionen, der Parkinsonschen Krankheit, der Anorexie und von kardiovaskulären pathologischen Zuständen und und insbesondere der Hypertension sowie bei der Behandlung von Diabetes, Fettsucht, Anämie, insbesondere Anämie mit calciformen Hämatien, und von Krebs.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, welche die Verbindungen der Formel (I) oder gegebenenfalls eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die zur Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, perkutanem, transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt und Aerosole.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Geschlecht, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation oder eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 0,1 mg und 100 mg während 24 Stunden in 1 oder 2 Gaben, und insbesondere zwischen 1 und 10 mg, beispielsweise zwischen 1 und 2 mg.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
    • Beispiele 1 bis 30 Allgemeine Verfahrensweise:
  • Man erhitzt eine Mischung aus 25 ml Ethylendiamin, 0,01 Mol bis 0,02 Mol eines Nitrils und eine katalytische Menge (etwa 0,5 g) Phosphorpentasulfid unter Rühren während 4 bis 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verfolgt das Verschwinden des Nitrils dünnschichtchromatographisch. Anschließend gießt man die abgekühlte Mischung in 50 ml kaltes Wasser und extrahiert das Ganze mit zweimal 50 ml Dichlormethan. Nach dem Eindampfen der organischen Fraktion kristallisiert man den Rückstand aus Cyclohexan um.
  • Wenn man nach der oben beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise vorgeht und das geeignete Nitril verwendet, so erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • Beispiel 1: 2-(4-Biphenyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 91%
  • Schmelzpunkt: 200ºC
    • Beispiel 2: 2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 77%
  • Schmelzpunkt: 150ºC
    • Beispiel 3: 2-(5-Indolyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 60%
  • Schmelzpunkt: 181ºC
    • Beispiel 4: 2-(1-Cyclohexyl-1-phenylmethyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 41%
  • Schmelzpunkt: 178ºC
    • Beispiel 5: 2-[4-(Benzothiazol-2-yl)-benzyl]-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 52%
  • Schmelzpunkt: 157ºC
    • Beispiel 6: 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 61%
  • Schmelzpunkt: 155ºC
    • Beispiel 7: 2-Cycloheptyl-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 77%
  • Schmelzpunkt: 255ºC
    • Beispiel 8: 2-(4-Ethylphenyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 98%
  • Schmelzpunkt: 135ºC
    • Beispiel 9: 1-Methyl-4,5-bis(Δ²-imidazolin-2-yl)-imidazol
  • Ausbeute: 84%
  • Schmelzpunkt: 162ºC
    • Beispiel 10: 2-(4-n-Propylphenyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 70%
  • Schmelzpunkt: 126ºC
    • Beispiel 11: 2-(4-n-Butylphenyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 61%
  • Schmelzpunkt: 98ºC
    • Beispiel 12: 2-(3-Cyano-2-methylphenyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 78%
  • Schmelzpunkt: 144ºC
    • Beispiel 13: 2-(4-Phenoxyphenyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 56%
  • Schmelzpunkt: 129ºC
    • Beispiel 14: 2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 41%
  • Schmelzpunkt: 109ºC
    • Beispiel 15: 2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 40%
  • ¹H-NMR-Spektrum δ (ppm): 2,97 und 3,16 (2 m, 4H, 2CH&sub2;); 4,93 (s, 1H, NH); 6,46 (dd, 1H, J = 2,37 und 8,71 Hz, H&sub5;); 6,59 (d, 1H, J = 2,37 Hz, H&sub3;); 7,35 (d, 1H, J = 8,71 Hz, H&sub6;)
    • Beispiel 16: 2-(2-Fluor-5-methylphenyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 40%
  • Schmelzpunkt: 85ºC
    • Beispiel 17: 2-(4-Ethylthiophenyl)-Δ²-imidazolin Beispiel 18: 2-(4-Methylthiophenyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 72%
  • Schmelzpunkt: 158ºC
    • Beispiel 19: 2-(2-Methogy-1-naphthyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 70%
  • Schmelzpunkt: 157ºC
    • Beispiel 20: 2-(4-Trifluormethylphenyl)-Δ²-imidazolin
  • Ausbeute: 81%
  • Schmelzpunkt: 180ºC
    • Beispiel 21: 2-(3-Ethylphenyl)-Δ²-imidazolin Beispiel 22: 2-(2-Phenylphenyl)-Δ²-imidazolin Beispiel 23: 2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-Δ²-imidazolin Beispiel 24: 2-(4-Hydrogy-5-iod-3-nitrophenyl)-Δ²-imidazolin Beispiel 25: 2-(4-Aminosulfonylphenyl)-Δ²-imidazolin Beispiel 26: 2-(4-Acetylaminophenyl)-Δ²-imidazolin Beispiel 27: 2-(4-Methyl-1-naphthyl)-Δ²-imidazolin Beispiel 28: 2-(4-Fluor-1-naphthyl)-Δ²-imidazolin Beispiel 29: 2-(4-Brom-2-methylphenyl)-Δ²-imidazolin Beispiel 30: 2-(3,5-Difluorphenyl)-Δ²-imidazolin PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG Beispiel A: Bindungsprofil an die Imidazolin-Rezeptoren I&sub1; und I&sub2; Ziel:
  • In vitro-Messung der Bindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen an die Rezeptoren I&sub1; und I&sub2; durch Bestimmung der Fähigkeit dieser Verbindungen, spezifische Radioliganden von den Imidazolin-Rezeptoren I&sub1; und I&sub2; zu verdrängen.
    • Methode:
  • Die folgende Tabelle verdeutlicht den zur Markierung des Rezeptors verwendeten Radioliganden, das Produkt und die zurückgehaltene Konzentration zur Be stimmung der nichtspezifischen Fraktion und das eingesetzte Gewebe.
    • Ergebnisse:
  • Die in vitro an den zentralen oder peripheren Rezeptoren unter den angegebenen experimentellen Bedingungen erzielten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr starke Affinität besitzen für die Stellen I&sub1; und/oder I&sub2; des Nierenkortex des Kaninchens mit Ki-Werten, die sich von einigen nM bis zu einigen hundert nM erstrecken.
    • Beispiel B: Bindungsprofil an die adrenergischen zentralen Rezeptoren α&sub1; und α&sub2; Ziel:
  • In vitro-Messung der Affinität der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an die zentralen Rezeptoren α&sub1; und α&sub2; und Bestimmung der Fähigkeit dieses Produkts, die für diese Rezeptoren spezifischen Radioliganden zu verdrängen.
    • Methode:
  • Die nachfolgende Tabelle faßt den verwendeten Radioliganden zur Markierung des Rezeptors, das Produkt und die zurückgehaltene Konzentration zur Bestimung der nichtspezifischen Fraktion und das eingesetzte Gewebe zusammen.
    • Ergebnisse:
  • Die in vitro an den adrenergischen Rezeptoren bei den angegebenen experimentellen Bedingungen erzielten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine sehr schwache Affinität für die α&sub1;-adrenergischen Rezeptoren (Ki > 7 uM) und α&sub2;-adrenergischen Rezeptoren (Ki > 10 uM) besitzen.
    • Beispiel C: Test des Hoffnungslosigkeits-Verhaltens
  • Man bringt die für diesen Test verwendeten Mäuse in einen mit Wasser gefüll ten Zylinder ein, aus dem sie nicht entweichen können. Nach einigen Anstrengungen zum Entweichen resignieren die Tiere und bewegen sich kaum mehr, abgesehen von den Bewegungen, die dazu notwendig sind, den Kopf außerhalb des Wassers zu halten. Man bringt die Tiere in dieser Weise in Gruppen von jeweils zehn während 6 Minuten in den Zylinder ein und mißt die Dauer der Unbeweglichkeit während der 4 letzten Minuten.
  • Die Dauer der Unbeweglichkeit ermöglicht die Charakterisierung der antidepressiven Wirkung der untersuchten Verbindungen. So vermindern die Antidepressiva, wie Imipramin oder Desimipramin, diese Immobilitätsdauer.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Wirkung, die vergleichbar ist mit der von Imipramin und Desimipramin, wobei die gemessene Immobilitätszeit in der gleichen Größenordnung liegt wie die mit den Vergleichsprodukten erzielte.
    • Beispiel D: Bestimmung der Affinität für Monoamin-oxidase In vitro
  • Die Bindungstest an der Imidazolinstelle I&sub2; sowie die Affinität für die Monoamin-oxidase werden gemäß der von C. Carpene beschriebenen Methode (Annals. N. Y. Acad. Sci. 763 (1995), S. 380) durchgeführt.
  • Der verwendete Vergleichs-Radioligand ist Tritium-BFI. Die kompetitiven Bindungsuntersuchungen werden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem Ziel durchgeführt, ihre Fähigkeit zur Verdrängung der Vergleichs-Radioliganden nachzuweisen.
    • Ex vivo
  • Die verwendeten Tiere sind genetisch fettsüchtige Zücker-Ratten, welche einer subohronischen Behandlung mit den zu untersuchenden Verbindungen unterzogen worden sind. Zum Beginn dieses Tests mißt man die Bindung an die Imidazolin-Stellen I&sub2; sowie die Aktivität der Monoamin-oxidase nach der Extraktion des Fettgewebes ex vivo nach der von C. Carpene beschriebenen Methode (J. lipids. Res., 31 (1990), S. 811).
    • Ergebnisse
  • Es erscheint, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Affinität für die Imidazolin-Bindungsstellen I&sub2; in der Größenordnung von 1 bis 100 nM besitzen und eine inhibierende Wirkung auf die Monoamin-oxidase in Adipozyten zeigen, indem sie sich mit einer Affinität im Bereich von 10&supmin;&sup6; M an das Enzym binden.
    • Beispiel E: Hypoglykämische Wirkung
  • Die hypoglykämische Wirkung der erfindunsgemäßen Verbindungen wurde an männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von etwa 250 g und einem Alter von drei Monaten untersucht. Man bewirkt einen experimentellen Diabetes durch intravenöse Injektion einer schwachen Dosis Streptozotocin in Lösung in einem Citratpuffer (171), wobei man unter Betäubung mit Ketamin-Hydrochlorid (75 mg/kg, i.p.) arbeitet). Diese Ratten werden als "STZ" bezeichnet, während man die normalen Ratten mit einer Injektion des Citratpuffers unter den gleichen Bedingungen behandelt.
  • Man bewertet die Homöostasie mit Hilfe eines Glucoseverträglichkeitstests, welcher zwei Wochen nach der Injektion von Streptozotocin durchgeführt wird.
    • - Untersuchung der Glucoseverträglichkeit auf intravenösem Wege (IVGTT)
  • Man löst die Glucose in einer 0,9%-igen NaCl-Lösung und verabreicht sie über die Oberschenkelvene an mit Pentobarbital (60 mg/kg, i.p.) betäubte Ratten. Man sammelt sequentiell Blutproben aus den Schwanzgefäßen vor und 5, 10, 15, 20 und 30 Minuten nach der Injektion der Glucose. Anschließend zentrifugiert man die Blutproben und trennt das Plasma ab. Man bestimmt die Glucosekonzentration im Plasma unmittelbar an einem aliquoten Anteil von 10 ul und bewahrt das verbleibende Plasma bei -20ºC auf.
  • Eine einzige i. p. Injektion des untersuchten Produkts erfolgt bei mit Pentobarbital betäubten Ratten 20 Minuten vor des IVGTT.
    • - Test der Glucoseverträglichkeit auf oralem Wege (OGTT)
  • Man verabreicht die Glucose per os (2 g/kg) an wache Ratten. Man nimmt Blutproben vor und 10, 20, 30, 40, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung der Glucose. Die Behandlung der Blutproben ist identisch mit der oben beschriebenen.
  • Das zu untersuchende Produkt wird 30 Minuten vor der OGTT per os verabreicht.
    • - Analytische Methoden
  • Man bestimmt die Glucosekonzentration im Plasma durch Verwendung eines Glucoseanalysators (Beckman Inc., Fullerton, CA). Man mißt die Glucoseverträglichkeit bezogen auf zwei Parameter: ΔG und K.
  • ΔG steht dabei für die Erhöhung der Glykämie über die Basislinie, nach Integration während einer Zeitdauer von 30 Minuten (IVGTT) oder 120 Minuten (OGTT) nach der Überbelastung mit Glucose.
  • K steht für die Geschwindigkeit des Verschwindens der Glucose zwischen 5 und 30 Minuten (IVGTT) nach der Verabreichung der Glucose. Der Koeffizient K wird lediglich während der IVGTT berechnet.
  • Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung besitzen, die vergleichbar ist mit der von Gliclazide und daß sie den Vorteil aufweisen, keine Basal-Hypoglykämie auszulösen.
    • Beispiel F: Bestimmung der akuten Toxizität
  • Man bewertet die akute Toxizität nach der oralen Verabreichung von wachsenden Dosierungen des zu untersuchenden Produkts an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 2 Gramm). Man beobachtet die Tiere in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der der Behandlung folgenden zwei Wochen.
  • Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wenig toxisch sind.
    • Beispiel G: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einer Dosis von 1 mg 2-(4-Ethylphenyl)-Δ²-imidazolin:
  • 2-(4-Ethylphenyl)-Δ²-imidazolin 1 g
  • Weizenstärke 20 g
  • Maisstärke 20 g
  • Lactose 30 g
  • Magnesiumstearat 2 g
  • Siliciumdioxid 1 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (1)

1. Verbindungen der Formel (I):
in der R:
- entweder eine Phenylgruppe der Formel (α):
in der R&sub1;:
- entweder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und in diesem Fall:
- entweder R&sub2; ein Wasserstoffatom ebenso wie R&sub3; und R&sub5; und in diesem Fall R&sub4; ein von Chlor verschiedenes Halogenatom darstellen,
- oder R&sub2; ein Wasserstoffatom ebenso wie R&sub4; und R&sub5; und in diesem Fall R&sub3; ein von Chlor verschiedenes Halogenatom darstellen,
- oder R&sub2; eine Cyanogruppe und R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen,
- oder ein Halogenatom und in diesem Fall:
- entweder R&sub3; ebenfalls ein von R&sub1; verschiedenes Halogenatom und R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen,
- oder R&sub3; ein Wasserstoffatom ebenso wie R&sub2; und R&sub5; und R&sub4; dann eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellen,
- oder ein Wasserstoffatom und in diesem Fall:
- entweder R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; gleichzeitig ein Wasserstoffatom und R&sub5; eine Phenylgruppe darstellen,
- oder R&sub2; und R&sub3; gleichzeitig voneinander verschiedene Halogenatome und R&sub4; und R&sub5; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen,
- oder R&sub2; ein von Chlor und Fluor verschiedenes Halogenatom oder eine (C&sub2;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonylgruppe und R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen,
- oder R&sub2; ein Wasserstoffatom ebenso wie R&sub4; und R&sub5; darstellen und in die sem Fall R&sub3; aus Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Trifluormethyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Phenoxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Acylamino-, Aminosulfonyl- oder am Stickstoffatom durch eine oder zwei (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituierte Aminosulfonylgruppen ausgewählt ist,
- oder R&sub2; eine Nitrogruppe, R&sub3; eine Hydroxygruppe, R&sub4; ein Halogenatom und R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellen,
- oder R&sub3; und R&sub5; jeweils ein Wasserstoffatom und R&sub2; und R&sub4; jeweils ein Halogenatom ohne gleichzeitig zwei Halogenatome zu bedeuten, darstellen,
- oder eine Naphthylgruppe der Formel (β):
in der R&sub6; ein Halogenatom, eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt,
- oder eine Gruppe ausgewählt aus den folgenden Gruppen:
- Indol-5-yl
- 1-Phenyl-1-cyclohexylmethyl,
- Cycloheptyl,
- 4-(Benzothiazol-2-yl)-benzyl und
- die Gruppe
bedeuten,
deren optische Isomeren sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
wobei es sich versteht, daß unter (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkylgruppen und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthiogruppen sowohl geradkettige als auch verzweigte Gruppen zu verstehen sind.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (α I/a):
in der R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt, deren optische Isomeren sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (α I/b):
in der R&sub1; ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und R&sub3;, welches von R&sub1; verschieden ist, ein Halogenatom bedeuten (wobei R&sub3; von einem Chloratom verschieden ist, wenn R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt),
deren optische Isomeren sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (α I/c):
in der R&sub1; ein Halogenatom und R&sub4; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe bedeuten,
deren optische Isomeren sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (α I/d):
in der R&sub2; und R&sub3; jeweils ein voneinander verschiedenes Halogenatom bedeuten,
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (α I/e):
in der R&sub3; eine Gruppe ausgewählt aus Ethyl-, n-Propyl-. n-Butyl-, Trifluormethyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio-. Trifluormethoxy-, Phenyl-, Phenoxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Acylamino-, Aminosulfonyl- und am Stickstoffatom durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituierte Aminosulfonylgruppen ausgewählte Gruppe bedeutet,
deren optische Isomeren sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehbmaren Säure.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (α I/f):
in der R&sub2; ein von Chlor und Fluor verschiedenes Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub2;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonylgruppe bedeutet,
deren optische Isomeren sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R eine Gruppe β darstellt:
in der R&sub6; ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet,
deren optische Isomeren sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-(4-Biphenyl)-Δ-2-imidazolin sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-(3-Cyano-2-methylphenyl)-Δ-2-imidazolin sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-(4-Phenoxyphenyl)-Δ-2-imidazolin sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-(4-Ethylphenyl)-Δ-2-imidazolin sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der Formel (II):
R-C N (II)
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Ethylendiamin in Gegenwart einer katalytischen Menge von Phosphorpentasulfid kondensiert,
wobei die in dieser Weise erhaltene rohe Verbindung gewünschtenfalls:
- gemäß eines oder mehrerer Reinigungsverfahren ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden kann,
- gegebenenfalls gemäß klassischer Trennverfahren in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden kann,
- und/oder mit einer Säure in pharmazeutisch annehmbare Salze umgewandelt werden kann.
14. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend die Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
15. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 14 zur Behandlung von pathologischen Zuständen, die mit Imidazolin-Rezeptoren verknüpft sind.
16. Pharmazeutische Zubereitungen nach einem der Ansprüche 14 oder 15 zur Behandlung von pathologischen Zuständen, die das Zentralnervensystem, Depressionen, die Parkinsonsche Krankheit, Anorexie, kardiovaskuläre pathologische Zustände, Hypertension, Diabetes, Fettsucht, Anämie und Krebs betreffen.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1266897A3 (de) * 1997-12-19 2003-12-03 Eli Lilly And Company Hypoglykämische Imidazolinderivate
WO1999032482A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
FR2787451B1 (fr) * 1998-12-18 2001-01-26 Adir Nouveaux composes imidazoliniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9914255D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Lilly Forschung Gmbh Pharmaceutical compounds
GB2351082A (en) * 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Synthesis of Cyclic Substituted Amidines
GB2351081A (en) * 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Pharmaceutically active imidazoline compounds and analogues thereof
US20040009976A1 (en) * 2002-04-30 2004-01-15 Kumiko Takeuchi Hypoglycemic imidazoline compounds
EP1517688A2 (de) * 2002-06-19 2005-03-30 Solvay Pharmaceuticals GmbH Arzneimittel zur behandlung von eine inhibition oder aktivitätsverminderung von ph-wert-regulierenden bikarbonat-transporter-proteinen erfordernden erkrangungen
DE10315640A1 (de) * 2003-04-04 2004-10-14 Ignatov, Konstantin Verfahren zur kontrollierten Freisetzung von Komponenten in eine Lösung
MXPA06013246A (es) * 2004-05-18 2007-02-08 Hoffmann La Roche Nuevas imidazolinas cis.
CN103275011A (zh) * 2013-06-13 2013-09-04 南京工业大学 咪唑烷类杂环的新合成方法
EP3492106B1 (de) 2013-08-09 2021-02-17 Ardelyx, Inc. Verbindungen und verfahren zur hemmung eines phosphattransports
CN112624975A (zh) * 2020-11-27 2021-04-09 华南农业大学 一种妥拉唑林半抗原、人工抗原、抗体及其制备和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4140859A (en) * 1974-11-04 1979-02-20 Sandoz, Inc. Dilithiated 2-(o-tolyl)-2-imidazolines
DE2854428A1 (de) * 1978-12-16 1980-06-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2-imidazolinen
US4910206A (en) * 1986-07-14 1990-03-20 Sandoz Pharmaceuticals Corp. 5-hetero-or aryl-substituted-imidazo(2,1-a)isoquinolines and their use as PAF receptor antagonists
JP2545646B2 (ja) * 1990-11-22 1996-10-23 松下電器産業株式会社 非線形光学材料
US5574059A (en) * 1995-10-27 1996-11-12 Cornell Research Foundation, Inc. Treating disorders mediated by vascular smooth muscle cell proliferation

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Publication number Publication date
NZ329312A (en) 1998-07-28
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ES2145563T3 (es) 2000-07-01
FR2756560A1 (fr) 1998-06-05
PL323515A1 (en) 1998-06-08

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