NO309602B1 - Nye imidazolinforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling av dem og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem - Google Patents

Nye imidazolinforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling av dem og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem Download PDF

Info

Publication number
NO309602B1
NO309602B1 NO975591A NO975591A NO309602B1 NO 309602 B1 NO309602 B1 NO 309602B1 NO 975591 A NO975591 A NO 975591A NO 975591 A NO975591 A NO 975591A NO 309602 B1 NO309602 B1 NO 309602B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
compound
addition salts
imidazoline
Prior art date
Application number
NO975591A
Other languages
English (en)
Other versions
NO975591D0 (no
NO975591L (no
Inventor
Marc Payard
Saadia Danoun
Genevieve Baziard-Mouysset
Maria Anastassiadou
Daniel-Henri Caignard
Pierre Renard
Dominique Manechez
Elizabeth Scalbert
Marie-Claire Rettori
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of NO975591D0 publication Critical patent/NO975591D0/no
Publication of NO975591L publication Critical patent/NO975591L/no
Publication of NO309602B1 publication Critical patent/NO309602B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

rorbindelser me<3 formel (I) :. hvor R er som definert i beskrivelsen,. samt deres isomere og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter,. nyttig i behandlingen av patologier forbundet med de imidazoline reseptorene.

Description

Foreliggende oppfinnelsen vedrører nye imidazolinfor-bindelser, fremgangsmåte ved fremstilling av dem og farma-søytiske sammensetninger som inneholder dem.
Fra den kjemiske strukturens synspunkt fremskaffer littera-turen mange eksempler på imidazolinderivater.
For eksempel krever patentene JP-07010871 og EP-501074 forbindelser som omfatter en imidazolinenhet, nær de av den foreliggende oppfinnelsen, og som er nyttige som midler for å kryssbinde epoksyresiner.
Studiene av E. Uhlig et al., ( Z. Anorg. Allg. Chem., 534,
(1986) , 188-198 presenterer imidazolinderivater som virker som kuprion-komplekserende midler.
Når de anvendes i terapi er imidazolinderivatene også svært bredt beskrevet.
For eksempel presenterer patentet JP-60209571 tetrahydro-pyrimidiner og imidazoliner med analgetikumegenskaper.
Videre presenterer mange publikasjoner (J.N. Sengupta et al., Naunyn- Schniedeberg' s Arch. Pharmacol., 335 (4),
(1987) , 391-396; H. Fuder et al., Pharmacol. Adrenorecep-tors, (1984), 335-336; R.R. Ruffolo, Eur. J. Pharmacol., 157 (2-3), (1988), 235-239) farmakologiske studier av imidazolinderivater, ligander av adrenerge reseptorer.
Tema for den foreliggende oppfinnelsen er nye imidazolinderivater med en original struktur, som utøver en svært høy affinitet for imidazolinreseptorer.
Slike derivater er ganske opplagt viktige i behandlingen av cardiovaskulære sykdommer slik som hypertensjon. Således er klonidin, bredt anvendt i mange år i behandlingen av høyt blodtrykk, kjent.
Det er også kjent at imidazolinreseptorer er involvert i å stimulere frigjøringen av insulin fra Ø-cellene i bukspytt-kjertelen (Schutz et al., Naunyn- Schniedeberg' s Arch. Pharmacol., (1989), 340(6), 712-714).
Viktigheten av imidazolin reseptorligandene i behandlingen av psykiatriske og nevrologiske sykdommer slik som depresjon, Parkinsons sykdom og anoreksia har også blitt rapportert. (D.J. NUTT et al., Armals New York Academy of Sciences, (1995), 125-139).
Imidlertid har de fleste av imidazolinderivatene kjent så langt, ved siden av sin affinitet for imidazolinreseptorene, en høy affinitet for de adrenerge reseptorene hvilket forårsaker tilsynekomsten av sterke cardiovaskulære effek-ter.
Søkeren har nå oppdaget nye derivater med en imidazolin-struktur, som er potente imidazolin reseptorligander, men som mangler affinitet for de adrenerge reseptorene.
Følgelig finner forbindelsene av oppfinnelsen en spesielt viktig anvendelse i terapi for behandlingen av patologier forbundet med imidazolinreseptorene i kraft av deres høye affinitet for reseptorene, mens de mangler bieffekter av sentral opprinnelse, på grunn av deres lave affinitet for de adrenerge reseptorene. Som et resultat er derivatene av oppfinnelsen viktige i behandlingen av cardiovaskulære sykdommer, av hypertensjon, men også i behandlingen av diabetiske sykdommer samt i behandlingen av psykiatriske og nevrologiske forstyrrelser slik som depresjon, Parkinsons sykdom og anoreksia hvilket ikke var tilfelle for imidazo-linene som var kjent tidligere.
Mer spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
hvor R representerer:
• enten et fenylradikal med formel (a):
hvor Ri representerer:
• enten et (Ci-Ce) alkylradikal, og i dette tilfelle: representerer R2 et cyanoradikal, og R3, R4 og R5, representerer hver et hydrogenatom, • eller et halogenatom, og i dette tilfelle: representerer R3 et hydrogenatom likesom R2 og R5, og da representerer R4 et (C1-C6) alkylradikal, • eller et hydrogenatom, og i dette tilfelle: 0 representerer R2 og R3 enten samtidig et halogenatom forskjellige fra hverandre, og R4 og R5 hver et hydrogenatom, 0 eller R2 representerer en (C2-C6)alkylgruppe, og R3, R4 og R5 representerer hver et hydrogenatom, 0 eller R2 representerer et hydrogenatom, likesom R4 og R5 og i dette tilfelle er R3 valgt fra etyl, n-propyl, n-butyl, (Ci-C6)alkyltio, tri-fluormetoksy, fenyl, fenoksy, 0 eller R3 og R5 representerer hver et hydrogenatom og R2 og R4 representerer hver et halogenatom og begge kan ikke være klor, • eller et naftylradikal med formel (0):
hvor R6 representerer en (Ci-C6) alkylgruppe, eller en metoksygruppe,
■ eller et radikal valgt fra radikalene
indol-5-yl
-cykloheptyl,
deres isomerer samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter,
det forstås at (Ci-C6) alkyl, (C2-C6)alkyl og (Ci-C6)alkyltioradikaler forstått å mene både de lineære radikaler og de forgrenede radikaler.
Blant de farmasøytisk akseptable syrene som kan anvendes for å danne et addisjonssalt med forbindelsene av oppfinnelsen, kan det nevnes, eksempelvis og uten at noen begrensninger er implisert, salt-, svovel-, fosfor-, vin-, malin-, eple-, fumar-, oksal-, metansulfon-, etan-sulfon-, kamfer- og sitronsyrer.
Halogenene tilstede i forbindelsene med generell formel (I) er valgt fra brom, klor, fluor og iod.
Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis forbindelsene med
formel:
hvor Ri representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe hvor Ri representerer et halogenatom og R4 representerer et lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylradikal, hvor R2 og R3 hver representerer et halogenatom forskjel-lig fra hverandre, hvor R3 representerer et radikal valgt fra et radikal etyl, n-propyl, n-butyl, (C1-C6)alkyltio, trifluormetok-sy, fenyl, fenoksy,
hvor R2 representerer en lineær eller forgrenet (C2-C6)alkylgruppe eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylkarbonylgruppe.
Mer spesielt vedrører oppfinnelsen forbindelsene med formel (I) hvor R er valgt fra radikalene:
hvor R6 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, eller en metoksygruppe,
for eksempel R representerer en 2-metoksy-l-naftyl-gruppe,
- 5-indolyl,
- cykloneptyl.
Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåten ved fremstil-lingen av forbindelsene med formel (I) , hvor et nitril med formel (II):
hvor R er som definert over,
kondenseres med etylendiamin i nærvær av en katalytisk mengde fosforpentasulfid,
det er mulig for råforbindelsen som derved oppnås å bli, hvis ønskelig: renset ifølge en eller flere fremgangsmåter for rensing valgt fra krystallisering, silikagelkromatografi, ekstrasjon, filtrering, passasje over kull eller over resin,
separert, hvor det er passende, i en ren form eller i form av en blanding, til sine mulige isomerer, ifølge konvensjonelle separasjonstek-nikker,
og/eller konvertert, med en syre, til farmasøy-tisk akseptable salter.
Råmaterialene anvendt i fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) er enten konvensjonelt tilgjengelige eller lett tilgjengelige for fagmannen.
Forbindelsene med formel (I) utøver svært viktige farmakologiske egenskaper for klinikken og legen.
Forbindelser av oppfinnelsen og de farmasøytiske sammensetningene som inneholder dem har vist seg å være potente ligander for li- og/eller I2-imidazolinreseptorene.
Imidazolinreseptorene er også involvert ved anemi, spesielt sigdcelleanemi og cancerlignende celledeling.
Videre har farmakologiske studier av forbindelsene i oppfinnelsen vist et fullstendig fravær av toksisitet i tillegg til deres høye affinitet for imidazolinreseptorene, hvilket allerede har blitt nevnt.
Dette gjør det mulig å etablere at forbindelsene av oppfinnelsen og de farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem er nyttige i behandlingen av patalogier forbundet med sentralnervesystemet, og spesielt depresjon, Parkinsons sykdom, anoreksia, cardiovaskulære patologier og spesielt hypertensjon, samt i behandlingen av diabetes, sterk fedme, anemi, spesielt sigdcelleanemi og cancer.
Emnet for den foreliggende oppfinnelsen er også de far-masøytiske sammensetningene som inneholder produktene med formel (I) eller, hvor det er passende, en av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.
Blant de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen, kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral, nasal, per- eller transkutan, rektal, perlingval, okulær eller respira-sjonsadministrasjon og spesielt enkle eller sukkerbe-lagte tabletter, sublingvale tabletter, poser, pakker, gelatinkapsler, sublingvale preparasjoner, pastiller, stikkpiller, kremer, salver, hudgeler, orale- eller in-jiserbare ampuller og aerosoler.
Doseringen varierer i forhold til pasientens kjønnet, alderen og vekt, administrasjonsruten, den terapeutiske indikasjonens natur, eller mulige assosierte be-handlinger og varierer mellom 0,1 mg og 100 mg pr 24 timer i 1 eller 2 doser, mer spesielt mellom 1 og 10 mg, for eksempel mellom 1 og 2 mg.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen, men be-grenser den på ingen måte.
Eksemplene 1 - 30:
Generell prosedyre:
En blanding bestående av 25 ml etylendiamin, 0,01 mol til 0,02 mol nitril og en katalytisk mengde (ca 0,5 g) med fosforpentasulfid varmes under refluks, med røring, i 4 - 8 timer. Omsetningen av nitrilet følges med tynn-sjiktskromatografi. Den avkjølte blandingen helles på 50 ml kaldt vann. Det hele blir deretter ekstrahert to ganger med 50 ml diklormetan. Etter fordampning av den organiske fraksjonen krystalliseres residuet fra cyklo-heksan.
Ved å utføre fremgangsmåten som beskrevet i den gene-relle prosedyren og ved å bruke det passende nitrilet oppnås forbindelsene i de følgende eksemplene:
Eksempel 1: 2-(4-Bifenyl)-A<2->imidazolin
Utbytte: 91%
Smeltepunkt: 200°C
Eksempel 2: 2- (4-Trif luormetoksyfenyl) -A2-imidazolin Utbytte: 77%
Smeltepunkt: 150°C
Eksempel 3: 2-(5-Indolyl)-A<2->imidazolin Utbytte: 60%
Smeltepunkt: 181°C
Eksempel 4 og 5 er størket
Eksempel 6: 2- (6-Metoksy-2-naf tyl) -A2-imidazolin Utbytte: 61%
Smeltepunkt: 155°C
Eksempel 7: 2-(Cykloheptyl)-A<2->imidazolin Utbytte: 77%
Smeltepunkt: 255°C
Eksempel 8: 2-(4-Etylfenyl)-A<2->imidazolin Utbytte: 98%
Smeltepunkt: 135°C
Eksempel 9 er strøket
Eksempel 10: 2- (4-n-Propylfenyl) -A2-imidazolin Utbytte: 70%
Smeltepunkt: 126°C
Eksempel 11: 2-(4-n-Butylfenyl)-A<2->imidazolin Utbytte: 61%
Smeltepunkt: 98°C
Eksempel 12: 2-(3-Cyano-2-metylfenyl)-A<2->imidazolin Utbytte: 78%
Smeltepunkt: 144°C
Eksempel 13: 2- (4-Fenoksyfenyl) -A2-imidazolin Utbytte: 56%
Smeltepunkt: 129°C
Eksempel 14: 2-(3-Klor-4-fluorfenyl)-A<2->imidazolin Utbytte: 41%
Smeltepunkt: 109°C
Eksempel 15 er strøket
Eksempel 16: 2-(2-Fluor-5-metylfenyl)-A<2->imidazolin Utbytte: 40%
Smeltepunkt: 85°C
Eksempel 17: 2- (4-Etyltiofenyl) -A2-imidazolin
Eksempel 18: 2-(4-Metyltiofenyl)-A<2->imidazolin Utbytte: 72%
Smeltepunkt: 158°C
Eksempel 19: 2-(2-Metoksy-l-naftyl)-A<2->imidazolin Utbytte: 70%
Smeltepunkt: 157°C
Eksempel 20 er strøket
Eksempel 21: 2-(3-Etylfenyl)-A<2->imidazolin Eksempel 22 er strøket
Eksempel 23: 2-(5-Fluor-2-metylfenyl)-A<2->imidazolin Eksempel 24 til eksempel 26 er strøket
Eksempel 27: 2-(4-Metyl-l-naftyl)-A<2->imidazolin Eksempel 28 og eksempel 29 er strøket
Eksempel 30: 2-(3,5-Difluorfenyl)-Å<2->imidazolin
FARMAKOLOGISK STUDIUM:
Eksempel A: Bindingsmønster til li og I2 imidazolinreseptorene.
Hensikt:
Å måle, in vitro, bindingsaffiniteten til forbindelsene av oppfinnelsen til li og I2 reseptorene, ved å bestemme kapasiteten til disse forbindelsene for å erstatte ra-dioligander spesifike for li og I2 imidazolinreseptorene.
Protokoll:
Den følgende tabellen indikerer radioligandene anvendt for å merke reseptoren, produktet og den utvalgte konsentrasjonen for å bestemme den ikke-spesifike fraksjonen og vevet valgt.
Resultater:
Resultatene oppnådd in vitro på de sentrale eller perifere reseptorene og med våre eksperimentelle betingelser viste at forbindelsene i oppfinnelsen har en svært høy affinitet for li og/eller I2-stedene i kanin-nyrebark med Ki-verdier som varierer fra noen nM til noen hundre nM.
Eksempel B: Bindingsmønster til de ai og a2 adrenerge sen-tralreseptorene.
Hensikt:
For å måle, in vitro, bindingsaffiniteten av forbindelsene i oppfinnelsen til ai- og a2~sentralreseptorene, ved å bestemme kapasiteten av dette produktet for å erstatte radioligandene spesifike for disse reseptorene.
Protokoll:
Den følgende tabellen indikerer radioligandene brukt for å merke reseptoren, produktet og konsentrasjonen utvalgt for å bestemme den ikke-spesifike fraksjonen og vevet valgt.
Resultater:
Resultatene oppnådd in vitro på de adrenerge reseptorene med våre eksperimentelle betingelser, viser at forbindelsene i oppfinnelsen bare har en svært lav affinitet for de ai-adrenerge reseptorene (Kj>7 uM) og a2~adrenerge reseptorene (Ki>10 )uM.
Eksempel C: Test av adferdsfortvilelse.
Musen brukt i denne testen plasseres i en sylinder fyllt med vann fra hvilken den ikke kan unnslippe. Etter noen få forsøk på å komme ut, resignerer dyret og står stille, nå gjør den bare bevegelsen som er nødvendig for å holde hodet over vannet. Dyrene, i grupper på ti, er derfor plassert i sylindre i 6 minutter, og varigheten av immobiliteten måles i løpet av de 4 siste minuttene.
Varigheten av immobiliteten gjør det mulig å karakterisere den antidepressive aktiviteten til testforbindelsene. Således senker antidepressiva slik som imipramin eller desipramin denne varigheten av immobilitet.
Forbindelsene i oppfinnelsen viste en aktivitet sammenlignbar med den til imipramin og desipramin, varigheten av immobiliteten målt var i samme størrelsesorden som den oppnådd med referanseproduktene.
Eksempel D: Måling av affinitet for monoaminksidase
In vitro
Testene av binding til I2-imidazolinstedet samt affiniteten for monoaminoksidase utføres i overensstemmelse med proto-kollen beskrevet av C.Carpéné (Annals. N.Y. Acad. Sei., 1995, 763, s.380).
Referanse radioliganden brukt er tritiert BFI. Konkurrer-ende bindingseksperimenter utføres med forbindelsene i oppfinnelsen med det mål å demonstrere deres kapasitet til å erstatte referanse radioliganden.
. Ex vivo
Dyrene brukt er genetisk fete Zticker rotter som underkastes en subkronisk behandling med testforbindelsene.
På slutten av denne testen, måler bindingen til I2-imida-zolinstedene samt monoaminoksydaseaktiviteten etter ekstraksjon av fettvevet ex vivo i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet av C.Carpéné (J. lipids. Res., 1990, 31, s. 811) .
Resultater:
Det synes som om forbindelsene i oppfinnelsen utøver en høy affinitet for I2-imidazolinbindingsstedene, i størrelses-orden 1 - 100 nM, og en inhiberende effekt på monoaminoksidase i fettet ved å binde enzymet med en affinitet i stør-relsesorden 10~<6>M.
Eksempel E: Hypoglycemisk aktivitet.
Den hypoglycemiske aktiviteten til derivatene av oppfinnelsen ble testet på tre måneder gamle Witsar hannrotter på ca 250 g. En eksperimentell diabetes oppnås ved iv injeksjon av en svak dose med streptozloridanestesi (75 mg/kg, IP) i en citratbuffer (171) under Kétamin hydroklorid. Disse rottene kalles "STZ", og de normale rottene mottok en injeksjon med citratbuffer under de samme betingelsene. Homøostasie ble evaluert under en glukosetoleransetest ut-ført to uker etter injeksjon av streptozotocin.
Intravenøs glukosetoleransetest ( IVGTT )
Glukosen løses i en 0,9% vandig NaCl-løsning og administreres gjennom saphenavenen til rotter anestetisert med pentobarbital (60 mg/kg,IP). Blodprøver samles sekvensielt gjennom halekarene før og 5, 10, 15, 20 og 30 minutter etter injeksjonen av glukose. De sentrifugeres deretter og plasma separeres. Plasmaglukosekonsentrasjonen bestemmes umiddelbart fra en 10 \ il aliquot og den gjenværende plasma lagres ved -20°C. En enkel IP injeksjon av testproduktet lages til rotter anestesert med pentobarbital, 20 minutter før IVGTT'en.
Oral glukosetoleransetest ( OGTT )
Glukosen administreres per os (2 g/kg) til våkne rotter. Blodprøver samles før og 10, 20, 30, 40, 60, 90 og 120 minutter etter administrasjonen av glukose. Behandlingen av blodprøvene er identisk til den beskrevet over. Testproduktet administreres per os 30 minutter før OGTT.
AnaiytisJce metoder.
Plasmaglukosekonsentrasjonen.bestemmes ved å bruke en glu-koseanalysator (Beckman Inc., Fullerton, CA). Glukosetole-ransen måles i relasjon til to parametre: AG og K. AG representerer økningen i glykemi over baselinjen, integrert over en periode på 30 minutter (IVGTT) eller på 120 minutter (OGTT), etter en uvanlig akkumulering av glukose. K er glukosens forsvinningshastighet mellom 5 og 30 minutter (IVGTT), etter administrasjon av glukose. Koeffisienten K beregnes bare i løpet av IVGTT. Det fremgår at forbindelsene i oppfinnelsen har en aktivitet sammenlignbar med den til gliclazid og har fordelen av å ikke indusere den samme basale hypoglykemi.
Eksempel F: Studie av akutt toksisitet
Den akutte toksisiteten ble vurdert etter oral administrasjon til grupper av 8 mus (26 ± 2 g) med økende doser av produktet som skulle studeres. Dyrene ble observert med regulære intervaller i løpet av den første dagen og daglig i løpet av de to ukene etter behandlingen. Det viser seg at forbindelsene av oppfinnelsen utøver svært liten toksisitet .
Eksempel G: Farmasøytiske sammensetninger: Tabletter Preparasjonsformel for 1000 tabletter som inneholder 1 mg doser av 2-(4-etylfenyl)-A<2->imidazolin:

Claims (14)

1. Forbindelse med formel (I): hvor R representerer: • enten et fenylradikal med formel (a): hvor Ri representerer: • enten et (Ci-C6) alkylradikal, og i dette tilfelle: representerer R2 et cyanoradikal, og R3, R4 og R5, representerer hver et hydrogenatom, • eller et halogenatom, og i dette tilfelle: representerer R3 et hydrogenatom likesom R2 og R5, og da representerer R4 et (C1-C6) alkylradikal, • eller et hydrogenatom, og i dette tilfelle: 0 representerer R2 og R3 enten samtidig et halogenatom forskjellige fra hverandre, og R4 og R5 hver et hydrogenatom, 0 eller R2 representerer en (C2-C6) alkylgruppe, og R3, R4 og R5 representerer hver et hydrogenatom, 0 eller R2 representerer et hydrogenatom, likesom R4 og R5 og i dette tilfelle er R3 valgt fra etyl, n-propyl, n-butyl, (Ci-C6)alkyltio, tri-fluormetoksy, fenyl, fenoksy, 0 eller R3 og R5 representerer hver et hydrogenatom og R2 og R4 representerer hver et halogenatom og begge kan ikke være klor, • eller et naftylradikal med formel (P): hvor R6 representerer en (Ci-C6) alkylgruppe, eller en metoksygruppe, ■ eller et radikal valgt fra radikalene indol-5-yl -cykloheptyl, deres isomerer samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, det forstås at (d-C6) al kyl, (C2-C6)alkyl og (Ci-C6)alkyltioradikaler forstått å mene både de lineære radikaler og de forgrenede radikaler.
2. Forbindelser ifølge krav 1 med formel (al/a): hvor Ri representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, deres isomerer samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
3. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (al/c): hvor Ri representerer et halogenatom og R4 representerer et lineært eller forgrenet (Ci-C6)alkylradikal, deres isomerer, samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
4. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (al/d): hvor R2 og R3 hver representerer et halogenatom forskjellige fra hverandre, deres isomerer, samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
5. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (al/e): hvor R3 representerer et radikal valgt fra et radikal etyl, n-propyl, n-butyl, (C1-C6)alkyltio, trifluorme-toksy, fenyl, fenoksy, deres isomerer, samt deres far-masøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
6. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (al/f): hvor R2 representerer en lineær eller forgrenet (C2-C6)alkylgruppe, deres isomerer, samt deres farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 hvor R representerer et radikal P hvor R6 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe eller en metoksygruppe, deres isomerer samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter .
8. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er 2-(4-bifenyl)-A<2->imidazolin og addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er 2-(3-cyano-2-metylfenyl)-A<2->imidazolin og addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er 2-(4-fenoksyfenyl) -A2-imidazolin og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
11. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er 2-(4-etylfenyl)-A<2->imidazolin og addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
12. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel (I), karakterisert ved at et nitril med formel (II): hvor R er som definert over, kondenseres med etylendiamin, i nærvær av en katalytisk mengde med fosforpentasulfid, det er mulig for råforbindelsen som derved oppnås å bli, hvis ønskelig: 0 renset i overensstemmelse med en eller flere fremgangsmåter for rensing valgt fra krystallisering, silikagelkromatografi, ekstraksjon, filtrering, passasje over kull eller et resin, 0 separert, når det er passende, i en ren form eller i formen av en blanding, inn i sine mulige isomerer, i overensstemmelse med konvensjonelle separa-sjonsteknikker, 0 og/eller konvertert, ved å anvende en syre, til farmasøytisk akseptable salter.
13. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv forbindelse minst en forbindelse med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 til 11 alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere.
14. Farmasøytisk sammensetning effektiv som imidazolin-reseptorligand i behandlingen av patologier forbundet med sentralnervesystemet, slik som depresjon, Parkinsons sykdom, anoreksia, cardivaskulære patologier, hypertensjon, diabetes, sterk fedme, anemi og cancer, som inneholder minst en forbindelse med formel (1) ifølge ethvert av kravene 1-11, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske farma-søytisk akseptable eksipienter eller bærere.
NO975591A 1996-12-04 1997-12-03 Nye imidazolinforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling av dem og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem NO309602B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9614844A FR2756560A1 (fr) 1996-12-04 1996-12-04 Nouveaux derives de l'imidazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO975591D0 NO975591D0 (no) 1997-12-03
NO975591L NO975591L (no) 1998-06-05
NO309602B1 true NO309602B1 (no) 2001-02-26

Family

ID=9498304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO975591A NO309602B1 (no) 1996-12-04 1997-12-03 Nye imidazolinforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling av dem og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5925665A (no)
EP (1) EP0846688B1 (no)
JP (1) JPH10168065A (no)
CN (1) CN1091443C (no)
AT (1) ATE189816T1 (no)
BR (1) BR9706126A (no)
CA (1) CA2223541A1 (no)
DE (1) DE69701307T2 (no)
DK (1) DK0846688T3 (no)
ES (1) ES2145563T3 (no)
FR (1) FR2756560A1 (no)
GR (1) GR3032715T3 (no)
HK (1) HK1011207A1 (no)
HU (1) HUP9702341A3 (no)
NO (1) NO309602B1 (no)
NZ (1) NZ329312A (no)
PL (1) PL323515A1 (no)
PT (1) PT846688E (no)
ZA (1) ZA9710918B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1266897A3 (en) * 1997-12-19 2003-12-03 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
AU2201699A (en) * 1997-12-19 1999-07-12 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
FR2787451B1 (fr) * 1998-12-18 2001-01-26 Adir Nouveaux composes imidazoliniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9914255D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Lilly Forschung Gmbh Pharmaceutical compounds
GB2351081A (en) * 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Pharmaceutically active imidazoline compounds and analogues thereof
GB2351082A (en) * 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Synthesis of Cyclic Substituted Amidines
US20040009976A1 (en) * 2002-04-30 2004-01-15 Kumiko Takeuchi Hypoglycemic imidazoline compounds
CA2487541A1 (en) 2002-06-19 2003-12-31 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Medicament for the treatment of diseases requiring inhibition or a reduction in the activity of ph value-regulating bicarbonate transporter proteins
DE10315640A1 (de) * 2003-04-04 2004-10-14 Ignatov, Konstantin Verfahren zur kontrollierten Freisetzung von Komponenten in eine Lösung
KR20080027969A (ko) * 2004-05-18 2008-03-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 ｃｉｓ-이미다졸린
CN103275011A (zh) * 2013-06-13 2013-09-04 南京工业大学 咪唑烷类杂环的新合成方法
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
CN112624975A (zh) * 2020-11-27 2021-04-09 华南农业大学 一种妥拉唑林半抗原、人工抗原、抗体及其制备和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4140859A (en) * 1974-11-04 1979-02-20 Sandoz, Inc. Dilithiated 2-(o-tolyl)-2-imidazolines
DE2854428A1 (de) * 1978-12-16 1980-06-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2-imidazolinen
US4910206A (en) * 1986-07-14 1990-03-20 Sandoz Pharmaceuticals Corp. 5-hetero-or aryl-substituted-imidazo(2,1-a)isoquinolines and their use as PAF receptor antagonists
JP2545646B2 (ja) * 1990-11-22 1996-10-23 松下電器産業株式会社 非線形光学材料
US5574059A (en) * 1995-10-27 1996-11-12 Cornell Research Foundation, Inc. Treating disorders mediated by vascular smooth muscle cell proliferation

Also Published As

Publication number Publication date
HU9702341D0 (en) 1998-03-02
HUP9702341A2 (hu) 1998-07-28
NO975591D0 (no) 1997-12-03
BR9706126A (pt) 1999-05-18
DE69701307T2 (de) 2000-09-14
HK1011207A1 (en) 1999-07-09
ES2145563T3 (es) 2000-07-01
CN1091443C (zh) 2002-09-25
CA2223541A1 (fr) 1998-06-04
GR3032715T3 (en) 2000-06-30
US5925665A (en) 1999-07-20
PL323515A1 (en) 1998-06-08
FR2756560A1 (fr) 1998-06-05
CN1186074A (zh) 1998-07-01
AU719145B2 (en) 2000-05-04
JPH10168065A (ja) 1998-06-23
DK0846688T3 (da) 2000-07-17
ZA9710918B (en) 1998-06-15
AU4765297A (en) 1998-06-11
NO975591L (no) 1998-06-05
HUP9702341A3 (en) 1999-04-28
EP0846688A1 (fr) 1998-06-10
NZ329312A (en) 1998-07-28
DE69701307D1 (de) 2000-03-23
PT846688E (pt) 2000-05-31
EP0846688B1 (fr) 2000-02-16
ATE189816T1 (de) 2000-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309602B1 (no) Nye imidazolinforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling av dem og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem
EP1833473B1 (en) 5ht2c receptor modulator compositions and methods of use
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
HU228356B1 (en) Tropane-derivatives, inhibiting neurotransmitter re-uptake, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use of the compounds
NO317292B1 (no) Substituerte imidazolderivater med agonist-liknende virkning pa &lt;alfa&gt; 2B eller 2B/2C adrenerge reseptorer
AU712056B2 (en) Benzofuryl derivatives and their use
CZ304702B6 (cs) (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití
KR20130138770A (ko) 광학적으로 활성 산을 갖는 로르카세린의 염
FI85706C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(4-aminofenyl)-4-metyl -7,8-metylendioxi-3,4-dihydro-5h-2,3-bensodiazepin och syraadditionssalter daerav.
HUT64334A (en) Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
JPH0231077B2 (no)
IE914248A1 (en) New use of organic compounds
DK172422B1 (da) (5)-substituerede imidazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt andre 4(5)-substituerede imidazolderivater
CZ256090A3 (cs) Derivát v poloze 8-substituovaného 2-aminotetralinu, způsoby jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
EP0238281B1 (en) Selective alpha-adrenergic receptor antagonists
KR20010031803A (ko) Ｎｏｓ 저해작용을 갖는 복소환 화합물
CH661046A5 (fr) Derives de benzodioxinopyrrole et procedes de preparation.
HU190983B (en) Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
CA2264267A1 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamines and 2-aminocyclohepta¬b|benzofurans
CN101845018B (zh) 非儿茶酚阿扑啡类化合物、其药物组合物及其用途
SI9200249A (en) New therapeutically active compound
KR100472522B1 (ko) 스피로 이미다졸린 화합물, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 약제학적 조성물
CZ332195A3 (en) (+)- and (-)-enantiomer of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing thereof
KR100276994B1 (ko) 아릴알콕시페녹시-이미다졸린화합물
FI80879C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.