FI85706C - Foerfarande foer framstaellning av nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(4-aminofenyl)-4-metyl -7,8-metylendioxi-3,4-dihydro-5h-2,3-bensodiazepin och syraadditionssalter daerav. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(4-aminofenyl)-4-metyl -7,8-metylendioxi-3,4-dihydro-5h-2,3-bensodiazepin och syraadditionssalter daerav. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85706C FI85706C FI873525A FI873525A FI85706C FI 85706 C FI85706 C FI 85706C FI 873525 A FI873525 A FI 873525A FI 873525 A FI873525 A FI 873525A FI 85706 C FI85706 C FI 85706C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydride
- benzodiazepine
- methylenedioxy
- aminophenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- AQTITSBNGSVQNZ-UHFFFAOYSA-N GYKI 52895 Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 AQTITSBNGSVQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 diborane Chemical compound 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHDGCZTXUSDGPD-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 CHDGCZTXUSDGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UCXUKTLCVSGCNR-UHFFFAOYSA-N diethylsilane Chemical compound CC[SiH2]CC UCXUKTLCVSGCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UYKFFEHGKRWOKF-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;4-(8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)aniline Chemical compound CS(O)(=O)=O.N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 UYKFFEHGKRWOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 7
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- ZOIDJSXQPWPCDP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1=NNCCC2=CC=CC=C21 ZOIDJSXQPWPCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 3
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QHDXPJMOWRLLRV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QHDXPJMOWRLLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001041510 Oxytelinae group Species 0.000 description 1
- 241000053208 Porcellio laevis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-ZDFGOMNRSA-N [2,2,3,3,4,5,5-heptadeuterio-7-methyl-6-oxo-7-(trideuteriomethyl)-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C12(C(=O)C(C(C(C1([2H])[2H])([2H])[2H])(C2(C([2H])([2H])[2H])C)[2H])([2H])[2H])CS(=O)(=O)O MIOPJNTWMNEORI-ZDFGOMNRSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010276 inorganic hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- ANAFTYVSHCSQPP-UHFFFAOYSA-N lithium;trimethoxyalumane Chemical compound [Li].CO[Al](OC)OC ANAFTYVSHCSQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1': 7 06
Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen l-(4-amino-fenyyli )-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydrO‘-5H-2,3-bentsodiatsepiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistami-seks i
Keksinnön kohteena ovat uusi, terapeuttisesti käyttökelpoinen kaavan (I) mukainen l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini, sen optisesti aktiiviset isomeerit sekä sen happoadditiosuolat samoin kuin niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset. Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä yllä mainittujen uusien yhdisteiden valmistamiseksi.
/¾
CH
HC Ω t\IU
xck^>^c=n/h 111 Φ nh,
Keksinnön mukaisella kaavan (I) mukaisella yhdisteellä ja sen happoadditiosuoloilla on arvokas farmakodynaaminen vaikutus, niillä on keskushermostoa stimuloiva aktiivisuus.
Kirjallisuudesta tunnetaan joitakin 3,4-dihydro-5H-2,3-bent-sodiatsepiineja, joiden rakenne poikkeaa keksinnön mukaisen yhdisteen rakenteesta ja jotka sisältävät alkoksiryhmän (ryhmiä) bentsodiatsepiiniytimen asemissa 7 ja 8 ja joissa I '- 'rt 2 ei ole substituenttia asemassa 1 [ks. esim. Chem. Ber. 95, 2012 (1962); Synthesis 1973, 159 ja 1977, 1; Helv. Chim. Acta ^9, 2786 (1976)]. Näiden aineiden biologisesta aktiivisuudesta ei ole esitetty mitään tietoja. Kirjallisuudesta tunnetaan myös muita 3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiineja, joilla on alkyyli-, sykloalkyyli-, fenyyli- tai substituoitu fenyyliryhmä bentsodiatsepiiniytimen asemassa 1 ja/tai al-koksiryhmä (-ryhmiä) asemissa 7 ja 8. Näillä yhdisteillä on spontaania motorista aktiivisuutta vähentävä, narkoosia tehostava ja vähäinen keskushermostoa depressoiva vaikutus (FR-hakemusjulkaisu 3,209,100).
Keksintö perustuu siihen odottamattomaan havaintoon, että päin vastoin kuin tunnetut 3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepi ini johdannaiset ja jopa kaikki tähän asti tunnetut 5H-3,4-bentsodiatsepiinit keksinnön mukaisella kaavan (I) yhdisteellä ja sen happoadditiosuoloilla on keskushermostoa stimuloiva luonne, joka on vaikutukseltaan täysin uusi verrattuna muihin bentsodiatsepiineihin.
Jossakin määrin yhdisteen farmakologinen vaikutusala on samanlainen kuin dopamiiniagonistien lisäten spontaania motorista aktiivisuutta, aiheuttaen stereotypiaa ja vastustaen dopamiinireseptoria salpaavien neuroleptisten aineiden (klooripromatsiini, haloperidoli jne.) vaikutusta. Päinvastoin kuin tunnetuilla dopamiiniagonisteillä (apomorfiini, bromokriptiini) sillä ei kuitenkaan ole oksettavaa sivuvaikutusta. Tämän lisäksi yhdisteellä on myös voimakas inhibi-oiva vaikutus oksotremoriinin aiheuttamaan vapinaan.
Ottaen huomioon sen seikan, että vaikuttamalla dopaminergi-seen mekanismiin muunnetaan hermoston useita toimintoja (koordinoitu lihaskontraktio, oppimisprosessit, verenpaineen säätö ja endokriininen järjestelmä), keksinnön mukaisten tuotteiden terapeuttisen käytön odotetaan kohdistuvan joidenkin näihin toimintoihin liittyvien sairauksien (esim. parkinsonismi) hoitoon.
3 85706
Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukainen yhdiste ja sen hap-poadditiosuolat valmistetaan siten, että kaavan (II)
/CHS
WcV - NH, 2.
mukainen l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3bentsodiatsepiini pelkistetään sopivassa liuottimessa epäorgaanisella tai epäorgaanis-orgaanisella hydridillä ja/tai kompleksimetallihydridillä ja haluttaessa erotetaan näin saatu kaavan (I) mukaisen yhdisteen optisesti aktiiviset muodot ja haluttaessa muunnetaan emäs tai emäkset happo-additiosuoloiksi tai muunnetaan suola vapaaksi emäkseksi.
- ' - Kaavan (II) mukaisen yhdisteen selektiivinen pelkistys voi daan suorittaa etenkin seuraavilla tunnetuilla hydrideillä ja kompleksimetallihydrideillä: natr iumhydr idi, litiumhydri-di, kalsiumhydridi, diboraani, silaani, dietyylisilaani, litiumaluminiumhydridi, natriumboorihydridi, kaliumboorihyd-ridi, natriumboorihydridi-aluminiumkloridi, natrium-dihydro-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminaatti, natriumsyaaniboorihydri-di, litiumtrimetoksi-aluminiumhydridi tai natriumboorihydri-di-trietyylioksoniumfluoriboraatti.
Pelkistys suoritetaan etenkin seuraavissa liuottimissa tai liuotinseoksissa: vesi, eetterit, alkoholit, primaariset I j /06 4 amiinit, aromaattiset hiilivedyt, klooratut alifaattiset hiilivedyt, alifaattiset karboksyylihapot ja pyridiini. Käytettävä reaktioväliaine riippuu pelkistysaineesta. Etenkin pelkistys suoritetaan liuotinseoksessa, joka ei reagoi (tai ainoastaan hyvin hitaasti) käytettävän pelkistysaineen kanssa. Keksinnön mukaisessa menetelmässä liuottimena käytetään etenkin pyridiiniä.
Pelkistys suoritetaan etenkin 50 - 110°C:n lämpötilassa.
Tutkimuksemme osoittavat, että pelkistysainetta on käytettävä 300 - 500 %:n ylimääränä kaavan (II) mukaisen yhdisteen pelkistämiseksi täydellisesti, koska pelkistettävässä yhdisteessä on myös aminoryhmä, joka sitoo osan pelkistysaineesta.
Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmää aiottu yhdiste saadaan vapaana emäksenä. Kaavan (I) mukaisen emäksen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan tunnetulla tavalla: emäs liuotetaan tai suspendoidaan sopivaan liuottimeen, esim. veteen, metanoliin, etanoliin, iso-propanoliin tai etyyliasetaattiin ja sitten lisätään sopivaa happoa tai hapon sopivaa liuosta. Mieluummin käytetään ei-toksista, epäorgaanista happoa, kuten kloorivety-, bromive-ty-, rikki-, fosforihappoa tai ei-toksista orgaanista happoa, kuten etikkahappoa, viinihappoa, metaanisulfonihappoa, omenahappoa, fumaarihappoa jne. Suolat eristetään joko suodattamalla tai haihduttamalla liuotin. Haluttaessa näin saatu tuote suspendoidaan, kiteytetään uudelleen ja/tai kuivatetaan alennetussa paineessa.
Kaavan (I) mukaisen l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinin 4-asemässä oleva hiiliatomi on asymmetrinen ja siten yhdiste voidaan haluttaessa käsitellä yksittäisten isomeerien erottamiseksi toisistaan tavanomaisilla menetelmillä, esim. muodostamalla suolojen diastereomeerinen pari. Tähän tarkoitukseen käytetään optisesti aktiivista happoa, esim. D-10-kamforisulfonihappoa .
h ^ / O 6 5
Kirjallisuudessa on esitetty keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineen [kaavan (II) mukainen 1-(4-aminofenyyli)-4-me-tyyli-7,8-metyleenidioksΪ-5Η-2,3-bentsodiatsepiini] valmistus (DE-hakemusjulkaisu 3,527,117).
Kuten yllä mainittiin, keksinnön mukaisella kaavan (I) mukaisella yhdisteellä ja sen happoadditiosuoloilla on arvokas keskushermostoa stimuloiva aktiivisuus. Yhdisteiden farmakologisia vaikutuksia kuvataan käyttämällä esimerkkinä 1 — (4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioks i-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini-emästä (esimerkki 1).
1.a. Motiliteetti-tutkimukset hiirillä
Suoritettiin kahden tunnin kokeita sen tutkimiseksi, miten esimerkin 1 mukaisesti valmistettu yhdiste lisää motiliteet-tia (liikkuvuutta) koiraspuolisissa hiirissä. Spontaanin motorisen aktiivisuuden määrittämiseksi suljettiin pois nälän tuottama aktiivisuus (hiiret eivät paastonneet), ja siten rekisteröitiin ainoastaan eksploratiivinen aktiivisuus. Tes-tieläimet sijoitettiin tarkkailulaatikkoon välittömästi int-raperitoneaalisen käsittelyn jälkeen. Saadut arvot on esitetty taulukossa 1.
. . Taulukko 1 annos eläinten motiliteetin : mg/kg määrä kasvu %:eina 1 - P -_ 3 27 15 10 21 131 30 18 473 1.b. Motiliteetti-tutkimukset rotilla 120 - 140 g painavat koiraspuoliset CFY-rotat käsiteltiin intraperitoneaalisesti 3 rotan ryhmissä antamalla niille 10, 6 o o i O 6 20, 25 tai 30 mg/kg esimerkin 1 mukaista yhdistettä ja ne sijoitettiin välittömästi tarkkailulaatikkoon. Tutkimus kesti 2 tuntia. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2 annos eläinten motiliteetin mg/kg määrä kasvu %:eina _ 10 18 21 20 18 87 25 18 106 30 18 462
Taulukon 1 ja 2 arvot osoittavat, että keksinnön mukainen yhdiste lisää hiirten ja rottien motiliteettia tai spontaania motorista aktiivisuutta annoksen mukaan.
2. Haloperidoli-antagonistisen vaikutuksen mittaus hiirillä 20 - 22 g painavat koiraspuoliset CFLP-hiiret käsiteltiin intraperitoneaalisesti antamalla niille 0,5 mg/kg 4-[4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroks i-l-piper idinyyli]-1-(4-fluorifenyy-li)l-butanonia (haloperidolia) ja mitattiin spontaani motorinen aktiivisuus (SMA) vertaamalla kontrollieläimissä saatuihin arvoihin kapasitanssi-sensitiivisellä motimetrillä. Testieläinten toinen ryhmä käsiteltiin myös antamalla niille 30 mg/kg esimerkin 1 mukaista yhdistettä 15 minuuttia halo-peridolin antamisen jälkeen. Esimerkin 1 mukainen yhdiste esti merkittävästi SMA:n haloperidolilla aikaansaatua vähenemistä. Tulokset on esitetty taulukossa 3; 7 f ~ V 0 6
Taulukko 3 yhdiste annos eläinten SMA:n lasku mg/kg määrä %:eina _i .p._ haloperidoli 0,5 24 62,6 haloperidoli 0,5 + esimerkin 1 mukainen yhdiste 30 24 17,1 3 . Stereotypiakoe rotilla
Stereotypian määrittämiseksi käytettiin B. Costallin ja R.I. Naylorin menetelmää [Eur. J. Pharmacol, 18_, 95 (1972)]. Taulukon 4 arvot ovat keskimääräisiä arvoja, jotka on saatu l.u-kuhetkellä. Tulokset on esitetty taulukossa 4.
b ;; t 06 8
Taulukko 4 annos eläinten aika (min.) mg/kg määrä 15 30 60 90 120 180 240 Εβΐ,πκ _1 mukaiLnen_yhdj1ste 3,125 i.p. 10 0,3 0,3 0,1 0 000 6.25 i.p. 10 1,0 1,3 0,3 0 000 12.5 i.p. 10 1,2 1,3 1,1 1,0 000 25.0 i.p. 20 1,3 1,5 1,8 1,6 1,0 0,8 0,4 50.0 i.p. 15 1,5 2,1 2,7 2,4 2,4 1,7 0,6 6.25 p.o. 10 0,7 0,7 0,6 0 000 12.5 p.o. 10 0,4 0,9 1,4 0,4 0 0 0 25.0 p.o. 10 0,7 1,1 1,5 0,6 0,6 0,3 0 50.0 p.o. 10 1,7 1,9 2,3 2,3 1,9 1,1 0,2
Bromokr i£t_i ini 5 i.p. 6 0,2 0,6 0,8 1,1 0,4 10 i.p. 6 0,5 1,0 1,8 1,9 1,5 20 i.p. 6 0,6 1,2 2,2 2,4 1,8
Kuten bromokriptiinikin esimerkin 1 mukainen yhdiste aiheuttaa stereotypiaa. Tämä vaikutus kehittyy aikaisemmin, mutta on hieman heikompi kuin bromokriptiinin.
4. Oksotremoriinin esto hiirillä : : Tutkimukset suoritettiin R.C. Rathbunin ja I.H. Slaterin me netelmän mukaisesti [Psychopharm. 4_, 114 (1963)1. Tunti sen jälkeen, kun koiraspuoliset, paastonneet CFLP-hiiret oli esi-käsitelty antamalla niille 6,25, 12,5 tai 25,0 mg/kg esimerkin 1 mukaista yhdistettä, ne käsiteltiin intraperitoneaali-sesti antamalla niille 1 mg/kg 1-[4-(1-pyrrolidinyyli)-2-bu-tinyyli]-2-pyrrolidinonia (oksotremoriinia).
Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen oksotremoriinilla aiheutetun vapinan ja syljenerityksen esto mitattiin vertaamalla kontrolliryhmään, joka oli käsitelty ainoastaan oksotremorii- £ a / O 6 9 nilla. Eston voimakkuus ilmaistiin pisteillä (0, 0,5, 1, 2 tai 3). Tulokset on esitetty taulukossa 5.
Taulukko 5 annos eläinten esto verrat- ED50 mg/kg määrä tuna kontrol- mg/kg p.o.__liryhmään (%) p.o.
6,25 15 17 13,5 12,5 15 50 (9,5 - 19,1) 25,0 15 74
Esimerkin 1 mukainen yhdiste ei estä oksotremoriinin aiheuttamaa syljeneritystä, mutta se kuitenkin vähentää huomattavasti vapinaa.
5. Riippuvaisuustutkimukset
Tutkimukset suoritettiin käyttämällä DAF- (lääkeainetta sisältävää rehua) menetelmää [E. Tagashira et ai.: Psychophar-macologia J57, 137 - 144 (1978 )]. Koiraspuolisia CFY-rottia (eläinten määrä 24) ruokittiin 6 viikon ajan rottajauheella, joka sisälsi 0,05 % esimerkin 1 mukaista yhdistettä. Aktiivisen aineen keskimääräinen päivittäinen annos oli 40 mg/kg, terapeuttisen annoksen 5-...10-kertainen määrä. Tutkittiin eläinten ruumiinpainoa, rehun kulutusta, motiliteettia, ruu-·'·' miinlämpötilaa ja käyttäytymistä. Näitä tutkimuksia jatket tiin kahden viikon ajan aktiivisen aineen poistamisen jälkeen. Poistosymptomeja tai merkkejä riippuvuudesta ei havaittu tutkimusten aikana päinvastoin kuin amfetamiinityyp-pisillä psykostimulanteilla.
6. Toks isuusarvot
Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen akuutin toksisuuden arvot (LD50): hiirissä 260 mg/kg i.p.
300 mg/kg p.o.
ί 3 706 ίο rotissa 250 mg/kg i.p.
350 mg/kg p.o.
Saadut farmakologiset arvot osoittavat selvästi, että keksinnön mukaisella yhdisteellä on psykostimulantin ja dopa--miini-agonistin luonne päin vastoin kuin tähän asti kirjallisuudessa esitetyillä 5H-2,3-bentsodiatsepiineilla ja niiden 3,4-dihydro-johdannaisilla, jotka ovat pääasiassa keskushermoston depressantteja. Eräänä toisena piirteenä yhdisteellä ei ole epäsuotuisia tunnettujen psykostimulanttien sivuvaikutuksia (oksettava vaikutus, taipumus riippuvaisuuteen ) .
Farmakologisten tutkimusten tulosten perusteella keksinnön mukainen kaavan (I) yhdiste ja sen happoadditiosuolat ovat terapeuttisesti merkittäviä hoidettaessa sairauksia, jotka kuuluvat dopaminergisen järjestelmän toiminnallisiin sairauksiin (esim. parkinsonismi, galaktorrea eli maidonvuoto jne.). Arvokkaat farmakologiset ominaisuudet ja alhainen toksisuus yhdessä saavat aikaan edullisen terapeuttisen turvallisuuden ja vaikutusalan.
Terapeuttisiin tarkoituksiin keksinnön mukaisten aktiivisten aineiden päivittäinen annos on yleensä 0,5 - 4,0 mg/kg, : etenkin 1,0 - 2,0 mg/kg, joka annetaan päivittäin, mahdolli sesti jaettuna useisiin annoksiin ottaen huomioon absorptio-olosuhteet .
Terapeuttista käyttöä käyttöä varten keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet valmistetaan sopivasti farmaseuttisiksi koostumuksiksi sekoittamalla ne tavanomaisten, ei-toksisten, inerttien, kiinteiden tai nestemäisten kantoaineiden ja/t^i apuaineiden kanssa, jotka sopivat enteraaliseen tai parente-raaliseen käyttöön. Kantoaineina voidaan käyttää esim. vettä, gelatiinia, laktoosia, tärkkelystä, selluloosaa, pektii-niä, magnesiumstearaattia, steariinihappoa, talkkia tai kasviöljyjä. Apuaineina voidaan käyttää esim. säilöntäaineita ja kostutus- samoin kuin emulgointi-, dispergointi- ja maku-aineita ja puskurlaineita.
ί '706 11 Käyttämällä yllä mainittuja kantoaineita ja apuaineita keksinnön mukaiset aktiiviset aineet voidaan muuntaa käyttökelpoisiksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi, esim. kiinteiksi koostumuksiksi (kuten tableteiksi, kapseleiksi, pillereiksi tai suppositorioiksi) tai nestemäisiksi koostumuksiksi (kuten vesi- tai öljyliuoksiksi, suspensioiksi, emulsioiksi tai siirapeiksi) samoin kuin injektoitaviksi liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi.
Keksinnön mukaista menetelmää selitetään yksityiskohtaisesti seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla. Valmistetut yhdisteet indentifioidaan alkuaineanalyysillä, IR-, ^-H-NMR-ja/tai massaspektrometrialla.
Esimerkki 1 1 — (4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioks i-3,4-dihyd-ro-5H-2,3-bentsodiatsepiinin valmistus
Seosta, jossa on 8,80 g (0,03 moolia) l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia, 5,675 g (0,15 moolia) natriumboorihydridiä ja 80 ml pyridiiniä, sekoitetaan 5 tunnin ajan kiehuvan vesihauteen päällä. Kun reaktioseos on jäähtynyt, siihen lisätään 90 ml vettä, sit-ten lisätään jää jäähdytyksessä 260 ml kloor ivetyhapon vesi-• ;·; liuosta, joka sisältää 110 ml konsentroitua kloorivetyhap- poa, ja tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään tipoittain 115 ml natriumhydroksidin 40 %:sta vesiliuosta. Lisättäessä • vettä kehittyy vetyä, lisättäessä emästä eroaa aiottu yhdis te pyridiiniä sisältävän öljyn muodossa. Seos uutetaan sitten bentseenillä, bentseenifaasia ravistellaan veden kanssa, kuivatetaan, selkeytetään aktivoidulla hiilellä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan 50 ml:aan vettä, raaka tuote suodatetaan pois, pestään 5 kertaa 10 ml :11a vettä, kuivatetaan 60 - 60°C:ssa, kiteytetään uudelleen 16 mlssta 50-%:sta vesipitoista etanolia ja lopuksi kidevesi poistetaan 100 - 105°C:ssa alennetussa paineessa.
Saanto: 6,3 g (71,1 %), sp. 118 - 120°C .
Alkuaineanalyysi molekyylikaavalle C17H17N3O2: m.p. 295,347: 12 1 5 7 06 saatu (%): C 69,98, H 5,96, N 14,15, laskettu <%): C 69,13, H 5,80, N 14,23.
Esimerkki 2 l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioks i-3,4-dihyd-ro-5H-2,3-bentsodiatsepiini-dihydrokloridin valmistus 2,95 g (0,01 moolia) l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-mety-leenid ioks i-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepi inia liuotetaan 50 mitään kiehuvaa 99,5-%:sta etanolia, sitten lisätään 1,77 ml (0,022 moolia) konsentroitua kloorivetyhappoa ja 50 ml bentseeniä, ja keltaisen reaktioseoksen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan 20 mitään isopropanolia, suodatetaan ja kuivatetaan 60 - 80°Ctssa. Raaka tuote (3,7 g, hajoaa ja hiiltyy yli 223°Ctssa) suspendoidaan 30 mitään kiehuvaa isopropanolia (osa tuotteesta liukenee), jäähtymisen jälkeen hienot kiteet suodatetaan pois, pestään ja kuivatetaan 100 - 120°Ctssa.
Saantot 3,4 g (92,3 %), sp. hajoaa ja hiiltyy yli 227°C:ssa. Massaspektri: m/z = 295 (M+·, 100 %), 252 (90), 253 (37), 280 (32,7), 160 (31), 294 (16), 118 (10,5).
Alkuaineanalyysi molekyylikaavalle C17H17N3O2*2HC1, m.p.
368,277 t saatu (%)t C 19,09, N 11,33, laskettu (%)t C 19,26, N 11,41.
Esimerkki 3 1 — (4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioks i-3,4-dihyd-ro-5H-2,3-bentsodiatsepiini-metaanisulfonaatin valmistus Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti käyttämällä metaanisulfonihappoa. Sp. 215 - 217°C (haj.).
IR- ja NMR-spektrien mukaisesti protoni on sidottu 7-jäseni-sen renkaan 3-aseman N-atorniin.
Alkuaineanalyysi molekyylikaavalle C17H17N3O2m.p.: 392,464! saatu (%)t C 55,22, H 5,64, S 8,29, laskettu (%)t C 55,09, H 5,39, S 8,17.
13 b O 7 O 6
Esimerkki 4
Farmaseuttisten koostumusten valmistus A. Tabletit, jotka sisältävät 25 mg 1-(4-aminofenyyli)-4-me- tyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatse-piinia (esimerkki 1), valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Yhden tabletin koostumus on seuraava: aktiivista aineosaa 25,0 mg magnesiumstearaattia 0,5 mg steariinia 0,5 mg talkkia 1,0 mg gelatiinia 1,7 mg selluloosaa (mikroki- teistä ) 5,0 mg maissitärkkelystä 10,3 mg laktoosia 46,0 mg 90.0 mg B. Rakeet, jotka sisältävät 25 mg 1-(4-aminofenyyli)-4-me-tyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatse-piinia (esimerkki 1), valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Yhden raeytimen koostumus on seuraava: :. aktiivista aineosaa 25,0 mg magnesiumstearaattia 1,0 mg polyvinyylipyrrolidonia 5,0 mg * maissitärkkelystä 16,0 mg laktoosia 38,0 mg 85.0 mg
Raeytimet päällystetään tavanomaisella tavalla kerroksella, joka sisältää sokeria ja talkkia, ja lopuksi ne kiillotetaan mehiläisvahalla. Valmiin rakeen paino on n. 120 mg.
Claims (5)
1 XK\^C==n/ /-/ V K pelkistetään sopivassa liuottimessa epäorgaanisella tai epä-orgaanis-orgaanisella ja/tai kompleksimetallihydridillä ja haluttaessa erotetaan näin saatu kaavan (I) mukaisen yhdisteen optisesti aktiiviset muodot ja haluttaessa muunnetaan emäs tai emäkset happoadditiosuoloiksi tai muunnetaan suolat vapaaksi emäkseksi (vapaiksi emäksiksi).
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kaavan (I) mukaisen 1-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi- 3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinin ja sen optisesti aktiivisten isomeerien samoin kuin näiden yhdisteiden happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi, /CH3 /Ο'γ^γ·' C H—C H HC ΙΟΙ NH n, C=N/ Φ nh2 tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen l-(4-aminofenyyli )-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3bentsodiatsepiini is i S 706 /CH3 He τοχ X
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydridinä käytetään natriumhydridiä, litium-hydridiä, kalsiumhydridiä, diboraania, silaania tai dietyyli-silaania ja kompleksimetallihydridinä käytetään litium-aluminiumhydridiä, natriumboorihydridiä, kaiiumboorihyd-ridiä, natriumboorihydridi-aluminiumkloridia, natriumdihyd-ro-bis-(2-metoksi-etoks i)-aluminaattia, natriumsyaani-boori-hydridiä, litiumtrimetoksi-aluminiumhydridiä tai natrium-boorihydridi-trietyylioksoniumfluoriboraattia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan liuottimessa tai liuotinseoksessa, joka ei reagoi tai ainoastaan hyvin hitaasti käytettävän hydridin tai kompleksimetallihydridin kanssa, etenkin pyridiinillä. 16 >.ό/06
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(4-aminofenyyli)- 4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentso-diatsepiini-dihydrokloridi.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(4-aminofenyyli)- 4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentso-diatsepiini-metaanisulfonaatti. 17 I o/06
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU359486 | 1986-08-15 | ||
| HU863594A HU198494B (en) | 1986-08-15 | 1986-08-15 | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873525A0 FI873525A0 (fi) | 1987-08-14 |
| FI873525A7 FI873525A7 (fi) | 1988-02-16 |
| FI85706B FI85706B (fi) | 1992-02-14 |
| FI85706C true FI85706C (fi) | 1992-05-25 |
Family
ID=10964707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873525A FI85706C (fi) | 1986-08-15 | 1987-08-14 | Foerfarande foer framstaellning av nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(4-aminofenyl)-4-metyl -7,8-metylendioxi-3,4-dihydro-5h-2,3-bensodiazepin och syraadditionssalter daerav. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835152A (fi) |
| JP (1) | JPS6399073A (fi) |
| AT (1) | ATA202187A (fi) |
| AU (1) | AU596206B2 (fi) |
| BE (1) | BE1002415A4 (fi) |
| CA (1) | CA1284322C (fi) |
| CH (1) | CH673652A5 (fi) |
| CS (1) | CS264150B2 (fi) |
| DD (1) | DD265627A5 (fi) |
| DE (1) | DE3727226A1 (fi) |
| DK (1) | DK164555C (fi) |
| ES (1) | ES2004985A6 (fi) |
| FI (1) | FI85706C (fi) |
| FR (1) | FR2602773B1 (fi) |
| GB (1) | GB2194236B (fi) |
| HU (1) | HU198494B (fi) |
| IT (1) | IT1222508B (fi) |
| NL (1) | NL8701909A (fi) |
| NO (1) | NO164656C (fi) |
| PL (1) | PL148535B1 (fi) |
| RU (1) | RU1779251C (fi) |
| SE (1) | SE467357B (fi) |
| YU (1) | YU46223B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU206719B (en) * | 1990-12-21 | 1992-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US5639751A (en) * | 1990-12-21 | 1997-06-17 | Cyogyszerkutato Intezet Kft | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders |
| US6329364B1 (en) * | 1994-08-31 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| PL181112B1 (pl) * | 1995-03-28 | 2001-05-31 | Eli Lilly & Co | Nowa fizyczna postać (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]-benzodiazepiny, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| WO2004069155A2 (en) * | 2002-12-03 | 2004-08-19 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| WO2004050040A2 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| CA2525273C (en) * | 2003-05-16 | 2012-04-17 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (r) 2,3-benzodiazepine |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| US20050096464A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Heikki Heikkila | Separation process |
| EP4197536A1 (en) * | 2021-12-20 | 2023-06-21 | Universitat de València | Haloperidol for use in the treatment of spinal muscular atrophy |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
| DE3319491A1 (de) * | 1982-06-19 | 1983-10-13 | Alps Electric Co., Ltd., Tokyo | Papierfuehrungsmechanismus fuer schreibgeraete |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
-
1986
- 1986-08-15 HU HU863594A patent/HU198494B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-08-11 AT AT0202187A patent/ATA202187A/de not_active Application Discontinuation
- 1987-08-12 CH CH3115/87A patent/CH673652A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-13 YU YU151487A patent/YU46223B/sh unknown
- 1987-08-14 CA CA000544626A patent/CA1284322C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 NO NO873426A patent/NO164656C/no unknown
- 1987-08-14 DK DK424887A patent/DK164555C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 RU SU874203196A patent/RU1779251C/ru active
- 1987-08-14 CS CS876007A patent/CS264150B2/cs unknown
- 1987-08-14 ES ES8702415A patent/ES2004985A6/es not_active Expired
- 1987-08-14 GB GB8719265A patent/GB2194236B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 DD DD87306060A patent/DD265627A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 NL NL8701909A patent/NL8701909A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-08-14 IT IT21667/87A patent/IT1222508B/it active
- 1987-08-14 JP JP62201967A patent/JPS6399073A/ja active Pending
- 1987-08-14 AU AU76880/87A patent/AU596206B2/en not_active Ceased
- 1987-08-14 BE BE8700909A patent/BE1002415A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 PL PL1987267326A patent/PL148535B1/pl unknown
- 1987-08-14 DE DE19873727226 patent/DE3727226A1/de not_active Withdrawn
- 1987-08-14 FI FI873525A patent/FI85706C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 FR FR878711578A patent/FR2602773B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 SE SE8703169A patent/SE467357B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 US US07/087,341 patent/US4835152A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85706C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(4-aminofenyl)-4-metyl -7,8-metylendioxi-3,4-dihydro-5h-2,3-bensodiazepin och syraadditionssalter daerav. | |
| WO1993000333A1 (en) | Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like or 5-ht2 receptor agonists | |
| EP1706376B1 (en) | Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses | |
| LU86032A1 (fr) | Derive d'indole | |
| CH620436A5 (fi) | ||
| JPWO1998056768A1 (ja) | 三環性ピロール若しくはピラゾール誘導体 | |
| AU2016302755A1 (en) | 5-HT2C receptor agonists and compositions and methods of use | |
| JP7780439B2 (ja) | Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリール複素二環式化合物 | |
| FR2726275A1 (fr) | Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants | |
| EP1441718B1 (en) | Use of carbinols for the treatment of neuropathic dysfunction | |
| CH661046A5 (fr) | Derives de benzodioxinopyrrole et procedes de preparation. | |
| BE1009852A3 (fr) | Derives 1-[2(vinyl-substitues)]-3-4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine. | |
| EP1692114A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZIMIDAZOLE ET D&rsquo;IMIDAZO-PYRIDINE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENT | |
| JP7822940B2 (ja) | Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリールメチレン複素環式化合物 | |
| TW200524875A (en) | Benzazepine derivatives as monoamine oxidase B inhibitors | |
| CN117337280A (zh) | 作为Kv1.3钾SHAKER通道阻断剂的芳基杂环化合物 | |
| LU82235A1 (fr) | Phenylmorphanes, intermediaires et procedes de synthese, et leur utilisation therapeutique | |
| KR100199913B1 (ko) | 신경보호제 | |
| JPH09508917A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| BE839365R (fr) | Derives de diazepine | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| KR100330658B1 (ko) | 1-[2-(치환된비닐)]-5h-2,3-벤조디아제핀유도체 | |
| KR100642844B1 (ko) | 이미다졸린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| FR2659331A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-f] [1,4]-diazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| NZ227299A (en) | Hydroxy- or keto-amine derivatives and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT. |