PL181112B1 - Nowa fizyczna postać (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]-benzodiazepiny, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Nowa fizyczna postać (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]-benzodiazepiny, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL181112B1 PL181112B1 PL95310227A PL31022795A PL181112B1 PL 181112 B1 PL181112 B1 PL 181112B1 PL 95310227 A PL95310227 A PL 95310227A PL 31022795 A PL31022795 A PL 31022795A PL 181112 B1 PL181112 B1 PL 181112B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- acetyl
- dihydro
- dioxolo
- aminophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 55
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical compound C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims abstract description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- -1 p-aminophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 7
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- QFNQSKBEQFGSQA-LLVKDONJSA-N 1-[(8r)-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical class C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QFNQSKBEQFGSQA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 5
- 241000235033 Zygosaccharomyces rouxii Species 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 4
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxyphenylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235036 Debaryomyces hansenii Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEMBHFNMTDHHRT-NSHDSACASA-N N-[[[6-[(2S)-2-hydroxypropyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-(4-nitrophenyl)methylidene]amino]acetamide Chemical compound C[C@H](O)CC1=CC=2OCOC=2C=C1C(=NNC(C)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GEMBHFNMTDHHRT-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N S-propylene oxide Chemical compound C[C@H]1CO1 GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GOUJPEQGKXDCPW-LBPRGKRZSA-N [(2s)-1-[6-[n-acetamido-c-(4-nitrophenyl)carbonimidoyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]propan-2-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@H](C)CC1=CC=2OCOC=2C=C1C(=NNC(C)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GOUJPEQGKXDCPW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RVMKZYKJYMJYDG-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 RVMKZYKJYMJYDG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NMOXENRAMJLXIG-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromen-5-ol Chemical compound Oc1cccc2COC=Cc12 NMOXENRAMJLXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJGWOVUBVPLNO-UHFFFAOYSA-N 4h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical class C1=C2C=CN=NC=C2CC2=C1OCO2 CXJGWOVUBVPLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATDLUVGEFJWWGK-UHFFFAOYSA-N 7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical class C1=CNN=CC2=C1C=C1OCOC1=C2 ATDLUVGEFJWWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000223651 Aureobasidium Species 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000192452 Candida blankii Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001465310 Eremothecium coryli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000521492 Hanseniaspora valbyensis Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000521553 Pichia fermentans Species 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 241001123227 Saccharomyces pastorianus Species 0.000 description 1
- 241000582914 Saccharomyces uvarum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241001480015 Trigonopsis variabilis Species 0.000 description 1
- 241000306282 Umbelopsis isabellina Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 241000235017 Zygosaccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000222124 [Candida] boidinii Species 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- OQYIKBJCEFRIPM-UHFFFAOYSA-N bis(1,3-benzodioxol-4-yl)methanone Chemical class C=1C=CC=2OCOC=2C=1C(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 OQYIKBJCEFRIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowa fizyczna postac (R)-7-acetylo-5-(4-aminofeny lo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]-benzo diazepiny, znam ienna tym , ze charakteryzuje sie rentge- nowskim proszkowym widmem dyfrakcyjnym z od- leglosciami miedzy plaszczyznowymi d 10,61 ,8,83,6,78, 5,83, 4,13 i 3,74 A. 2. Sposób wytwarzania nowej fizycznej postaci (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-mety- lo-7H-l,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepiny o ren- tgenowskim proszkowym widm ie dyfrakcyjnym z odleglosciami miedzyplaszczyznowymi d 10,61, 8,83, 6,78, 5,83, 4,13 i 3,74 A, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 7, w którym Ms oznacza grupe metanosulfonowa, R oznacza grupe metylowa X oznacza grupe acetylowa a Aryl oznacza grupe p-nitrofenylowa z lugiem sodowym uzyskujac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa X oznacza grupe acetylowa a Aryl oznacza grupe p-nitrofenylowa redukuje sie grupe p-nitrofenylowa w zwiazku o wzorze 1 do grupy anilinowej, stosujac mrówczan potasowy w obecnosci palladu na we- glu drzewnym jako katalizator, uzyskujac zwiazek o wzorze 1, w którym Aryl oznacza grupe p-aminofenylowa oraz krystalizuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Aryl oz- nacza grupe p-aminofenylowa z mieszaniny wody i alkoho- lu etylowego, w której stosunek liczby objetosci wody do objetosci etanolu wynosi ponizej 1,1:1,0. Wzór. 1 Wzór. 7 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowa postać fizyczna (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepiny, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń układu nerwowego.
W publikacji zgłoszenia patentowego europejskiego nr EP-A1-0492485 ujawniono 1-(4-aminofenylo)-3-acetylo-4-metylo-7,8-metylenodioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzenodiazepinę. Związek jest silnym i selektywnym antagonistem receptora AMPA pobudzającego aminokwasu i uważa się, że znajdzie on zastosowanie w leczeniu różnych zaburzeń neurologicznych. (R) enancjomer tego związku, poniżej określany jako (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepina, jest enancjomerem najsilniej działającym.
Według wynalazku nowa postać fizyczna (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-l,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepiny charakteryzuje się rentgenowskim proszkowym widmem dyfrakcyjnym z odległościami międzypłaszczyznowymi d 10,61, 8,83, 6,78, 5,83,4,13 i 3,74 A.
Sposób wytwarzania nowej fizycznej postaci (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepiny według wynalazku charakteryzuje się tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 7, w którym Ms oznacza grupę metanosulfonylową, R oznacza grupę metylową, X oznacza grupę acetylową, a Aryl oznacza grupę p-nitro181112 fenylową, z ługiem sodowym uzyskując związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową, X oznacza grupę acetylową, a Aryl oznacza grupę p-nitrofenylową, redukuje się grupę p-nitrofenylową w związku o wzorze 1 do grupy anilinowej, stosując mrówczan potasowy w obecności palladu na węglu drzewnym jako katalizator, uzyskując związek o wzorze 1, w którym Aryl oznacza grupę p-aminofenylową, oraz krystalizuje się związek o wzorze 1, w którym Aryl oznacza grupę p-aminofenylową, z mieszaniny wody i alkoholu etylowego, w której stosunek liczby objętości wody do objętości etanolu wynosi poniżej 1,1:1,0.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna charakteryzuje się tym, że zawiera nową postać fizyczną (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepiny charakteryzująca się rentgenowskim proszkowym widmem dyfrakcyjnym z odległościami międzypłaszczyznowymi d 10,61, 8,83, 6,78, 5,83,4,13 i 3,74 A, oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik.
Stwierdzono, że (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-diliydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepina jest związkiem polimorficznym.
Pierwsza odkryta postać fizyczna (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepiny charakteryzowała się temperaturą topnienia 168-172°C oraz rentgenowskim proszkowym widmem dyfrakcyjnym z charakterystycznymi odległościami d 6,57 i 5,24 A. Takąpostać fizyczną określa się poniżej jako formę I. Wytwarza się ją przez redukcję (R)-7-acet;ylo-8,<^^<dih^y<^^<^^8^i^^^t^^;ył<^^_5-(^-:ni^t^(^'fe^^lo)^7H-1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepiny w etanolu stosując wodór i pallad na węglu jako katalizator, po czym katalizator odsącza się, odparowuje się etanol, ogrzewa się pozostałość w 5,7 objętościach mieszaniny 1: 1 wody z etanolem we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną i pozostawia się uzyskany roztwór do ostygnięcia.
Nieoczekiwanie modyfikując sposób wytwarzania formy I poprzez zastosowanie mrówczanu amonowego i palladu na węglu zamiast wodoru i palladu na węglu uzyskuje się nową postać fizyczną (R)-7-acetylo-5-(^-ajmi^ofe^;ylo)^^ lfe^j/lo)-7'H ^1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepiny, poniżej określaną jako forma II. Formę II wytworzyć można przez redukcję (R)-7-acetylo-8,9-dihydro-8-metylo-5-(4nitrofenylo)-7H-l,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepiny w etanolu stosując mrówczan amonowy i pallad na węglu jako katalizator, po czym katalizator odsącza się, odparowuje się etanol, ogrzewa się pozostałość w 6 objętościach mieszaniny 1:1 wody z etanolem we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną i pozostawia się uzyskany roztwór do ostygnięcia. Forma II charakteryzuje się rentgenowskim proszkowym widmem dyfrakcyjnym z charakterystycznymi odległościami d 13,12 i 5,01 A.
Modyfikując sposób wytwarzania formy II poprzez zastosowanie mrówczanu potasowego i palladu na węglu zamiast mrówczanu amonowego i palladu na węglu nieoczekiwanie otrzymano jeszcze inną postać fizyczną, poniżej określaną jako forma III. Formę III wytworzyć można przez redukcję (R)-7-acetylo-5-(4-nitrofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-5-(nitrofenylo)-7H-1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepiny w etanolu stosując mrówczan potasowy o pallad na węglu jako katalizator, po czym katalizator odsącza się odparowuje się etanol, ogrzewa się pozostałość w 6 objętościach mieszaniny 1:1 wody z etanolem we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną i pozostawia się uzyskany roztwór do ostygnięcia. Forma III charakteryzuje się rentgenowskim proszkowym widmem dyfrakcyjnym z charakterystycznymi odległościami d 10,61, 8,83, 6,78, 5,83, 4,13 i 3,74 A. Nowa postać fizyczna stanowi jeden z przedmiotów wynalazku.
Nieoczekiwanie znaleziono jeszcze innąpostać fizyczną określaną poniżej jako forma IV. Po raz pierwszy zaobserwowano, że postać ta powstaje przy ogrzewaniu formy II. Następnie ustalono, że formę IV można wytworzyć bezpośrednio modyfikując sposób wytwarzania formy III, w szczególności poprzez zwiększenie stosunku objętościowego wody do etanolu w etapie krystalizacji. Formę IV wytworzyć można przez redukcję (R)-7-acetylo-8,9-dihydro-8metylo-5-(4-mtrofenylo)-7H-1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepiny w etanolu stosując mrówczan potasowy i pallad na węglujako katalizator, po czym katalizator odsącza się odparowuje się etanol, ogrzewa się pozostałość w 8 objętościach mieszaniny 5:3 wody z etanolem albo w 7 objętościach mieszaniny 4:3 wody z etanolem we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną, ewentualnie zaszczepia się mieszaninę kryształami formy IV i pozostawia się uzyskaną mieszaninę do ostygnięcia. Forma IV charakteryzuje się rentgenowskim proszkowym widmem dyfrakcyjnym z charakterystycznymi odległościami d 12,78 9,478, 8,99 8,64, 8,23, 6,39, 6,27, 5,73, 4,01 i 3,96 A. Taka postać fizyczna stanowi przedmiot równocześnie wniesionego zgłoszenia.
Stwierdzono że forma I wykazuje szereg niekorzystnych właściwości. W szczególności stwierdzono, że krystalizuje ona w postaci gęstej zawiesiny, trudnej do mieszania i przesyłania. Stwierdzono, że czas filtracji jest niedopuszczalnie długi w dużej skali produkcyjnej oraz że długi jest również czas suszenia wilgotnego placka filtracyjnego. Ponadto stwierdzono, że forma I jest nietrwała termicznie i przekształca się w formę IV lub, czasami, w jeszcze inną postać fizyczną poniżej określaną jako forma V. Ustalono, że forma V charakteryzuje się rentgenowskim proszkowym widmem dyfrakcyjnym z odległościami d 6,12, 5,94 i 5,48 A. W badaniach metodą kalorymetrii różnicowej forma V wykazuje szereg przemian fazowych.
Stwierdzono, że forma II krystalizuje w postaci dającej się mieszać zawiesiny, którą można łatwo przesączyć. Jednakże ustalono, że wysycha ona powoli i zachowuje rozpuszczalnik krystalizacyjny. Stwierdzono, że podobnie jak forma I, forma II jest termicznie nietrwała i przekształca się w formę IV. Stwierdzono, że forma III krystalizuje tworząc dającą się mieszać zawiesinę, którą można łatwo przesączyć i wysuszyć. Ustalono ponadto, że jest ona stabilna termicznie
Stwierdzono, że forma IV również krystalizuje tworząc dającą się mieszać zawiesinę, którą można łatwo przesączyć i wysuszyć. Podobnie jak forma III jest ona stabilna termicznie.
Każda z form I, II, III, IV i V została scharakteryzowana z wykorzystaniem dyfrakcji rentgenowskiej, spektroskopii 13C NMR w fazie stałej oraz kalorymetrii różnicowej. Zastosowane techniki oraz oznaczone właściwości fizyczne próbek każdej postaci podano poniżej wraz z (tylko dla form III i IV) ogólnymi zakresami przemian w kalorymetrii różnicowej uzyskanymi dla szeregu różnych próbek.
Rentgenowskie widma dyfrakcyjne (XRD) wykonano w dyfraktometrze rentgenowskim Siemens D5000 wyposażonym w źródło Cu Ka (λ = 1,54056 A), pracującym przy obciążeniu lampy 50 kV i 40 mA. Dane zbierano z wykorzystaniem detektora Kevex dla stanu stałego. Każdą próbkę przemiatano między kątami 20 od 4 do 35° z wielkością kroku 0,3° oraz przy maksymalnej szybkości przemiatania 2 s/krok.
Pomiary metodą kalorymetrii różnicowej (DCS) wykonywano w kalorymetrze różnicowym Seiko. Próbki 2-5 mg zamknięte w naczynkach aluminiowych ogrzewano od temperatury otoczenia (25°C) do co najmniej 200°C z szybkością 10°C/minutę.
Widma 13C NMR z polaryzacją krzyżową/wirowaniem kąta magicznego (CP/MAS) wykonywano w spektrometrze Varian Unity 400 MHz pracującym przy częstotliwości dla węgla 100,577 MHz, wyposażonym w pełne oprzyrządowanie do badań w stanie stałym oraz 5- lub 7-mm sondę Varian VT CP/MAS. Typowe warunki pomiaru były następujące: puls protonowej r.f. 90° - 5 ms, czas kontaktu 1-2 ms, czas powtarzania pulsu 5 s, częstotliwość MAS 7 kHz, szerokość widma 50 kHz, czas dostępu 50 ms. Przesunięcia chemiczne określano względem grupy CH3 heksametylobenzenu (5 = 17,3 ppm) zamieniając próbki.
Forma I
DSC: główna endoterma przy 171,5°C, mniejsza endoterma przy 207,4°C. XRD
| Odległość d (A) | Względna intensywność |
| 1 | 2 |
| 17,30 | 100 |
| 12,28 | 34 |
| 7,76 | 71 |
| 6,57 | 37 |
| 5,24 | 35 |
| 4,81 | 94 |
| 4,34 | 30 |
| 4,21 | 29 |
| 4,09 | 19 |
| 3,98 | 14 |
| 3,62 | 18 |
| 2,885 | 12 |
Forma II
DSC: Endoterma przy 85,2°C, egzoterma przy 91,4°C, endoterma przy 192,3°C. XRD
| Odległość d (A) | Względna intensywność |
| 13,12 | 100 |
| 9,72 | 23 |
| 6,73 | 37 |
| 6,61 | 60 |
| 5,25 | 28 |
| 5,01 | 94 |
| 4,89 | 70 |
| 4,75 | 41 |
| 4,24 | 28 |
| 3,74 | 25 |
Forma III
DSC: Endoterma przy 194,7°C w przypadku danej próbki. Stwierdzono, że inne próbki wykazują endotermę w temperaturze w zakresie 192-195°C.
XRD
| Odległość d (A) | Względna intensywność |
| 10,61 | 78 |
| 8,83 | 73 |
| 8,33 | 15 |
| 7,85 | 9 |
| 6,78 | 100 |
| 5,83 | 17 |
| 5,68 | 6 |
| 5,31 | 25 |
| 5,11 | 68 |
| 4,94 | 62 |
| 4,78 | 20 |
| 4,55 | 5 |
| 4,41 | 25 |
| 4,13 | 71 |
| 4,07 | 19 |
| 3,90 | 24 |
| 3,74 | 40 |
| 3,53 | 16 |
| 3,42 | 18 |
| 3,37 | 26 |
| 3,28 | 11 |
| 3,21 | 30 |
| 3,02 | 5 |
| 2,85 | 7 |
| 2,78 | 6 |
Forma IV
DSC: Endoterma przy 203,2°C w przypadku danej próbki. Stwierdzono, że inne próbki wykazują endotermę w temperaturze w zakresie 201-207°C.
XRD
| Odległość d (A) | Względna intensywność |
| 12,78 | 100 |
| 9,48 | 29 |
| 8,99 | 17 |
| 8,64 | 23 |
| 8,23 | 59 |
| 6,53 | 58 |
| 6,39 | 13 |
| 6,27 | 20 |
| 5,73 | 33 |
| 5,37 | 44 |
| 5,22 | 14 |
| 5,18 | 11 |
| 5,10 | 15 |
| 4,95 | 32 |
| 4,89 | 61 |
| 4,75 | 12 |
| 4,56 | 10 |
| 4,41 | 29 |
| 4,32 | 20 |
| 4,01 | 53 |
| 3,96 | 35 . |
| 3,77 | 22 |
| 3,59 | 31 |
| 3,39 | 15 |
| 3,11 | 19 |
181 112
Forma V
DSC: Endoterma przy 170,6°C, egzoterma przy 177,3°C, endoterma przy 206,2°C. XRD
| Odległość d (A) | Względna intensywność |
| 17,37 | 51 |
| 12,29 | 21 |
| 7,75 | 29 |
| 6,79 | 32 |
| 6,12 | 13 |
| 5,94 | 14 |
| 5,48 | 15 |
| 5,34 | 24 |
| 4,89 | 82 |
| 4,33 | 100 |
| 4,26 | 50 |
| 4,08 | 34 |
| 4,02 | 20 |
| 3,65 | 21 |
| 2,86 | 13 |
Tabela 1
Identyfikacja przesunięć chemicznych 13C NMR w stanie stałym
| Forma I | Forma II | Forma III | Forma IV | Forma V |
| 176,4 | 173,7 | 175,4 | 174,1, 176,3 | 175,3 |
| 128,6 | 126,9 | 126,3 | 127,5 129,4 | 148,5 |
| 115,9 | 150,4 | 109,4 | 114,1 | 149,4 |
| 148,9 | 147,6 | 116,1 | 116,3 | 146,7 |
| 146,3 | 134,5 | 149,9 | 148,0, 150,2 | 135,4 |
| 136,4 | 123,3 | 146,0 | 146,4 | 136,7 |
| 123,9 | 129,2 | 135,9 | 136,1 | 151,1 |
| 131,7 | 135,8 | 124,3 | 124,7 | 154,3 |
| 154,5 | 152,1 | 129,1 | 131,2, 133,6 | 155,1 |
| 168,4 | 170,7 | 132,8 | 152,7 | 163,0 |
| 22,2 | 22,2 | 153,5 | 167,7 169,7 | 167,2 |
| 18,6 | 18,3 | 171,4 | 23,2, 23,7 | 20,6 |
| 24,3 | 18,5 19,2 | 19,1 | ||
| 19,4 | 17,4 |
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej postaci fizycznej (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepmy, formy III, polegający na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 7, w którym Ms oznacza grupę metanosulfonylową, R oznacza grupę metylową, X oznacza grupę acetylową, a Aryl oznacza grupę p-nitrofenylową, z ługiem sodowym uzyskując związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową, X oznacza grupę acetylową, a Aryl oznacza grupę p-nitrofenylową, redukuje się grupę p-nitrofenylowąw związku o wzorze 1 do grupy anilinowej, stosując mrówczan potasowy w obecności palladu na węglu drzewnym jako katalizator, uzyskując związek o wzorze 1, w którym Aryl oznacza grupę p-aminofenylową, oraz krystalizuje się związek o wzorze 1, w którym Aryl oznacza grupę p-aminofenylową, z mieszaniny wody i alkoholu etylowego, w której stosunek liczby objętości wody do objętości etanolu wynosi poniżej 1,1:1,0.
W etapie c) stosunek objętości wody do etanolu może być wyższy, gdy zastosuje się zaszczepianie formą III.
Etap a) dogodnie przeprowadza się w temperaturze w zakresie 0-100°C. Do odpowiednich rozpuszczalników należą alkanole takie jak metanol lub etanol, oraz etery takie jak tetrahydrofuran.
Związek o wzorze ogólnym 7 wytworzyć można sposobem wielostopniowym wychodząc z pochodnej metylenodioksyfenyloketonu. Zgodnie z tym sposobem a) dostarcza się odpowiednią ilość związku o wzorze 2, w którym R oznacza grupę metylową, b) asymetrycznie redukuje się związek o wzorze 2 uzyskując związek o wzorze 3, c) poddaje się reakcji związek o wzorce 3 z z'w^^:^^l<i:z<^<^łh^(^^^^ł^'wy θ wzorze 4, d) poddaje się reakcji związek o wzorze 4 ze środkiem utleniającym, uzyskując związek o wzorze 5, e) poddaje się reakcji związek o wzorze 5 z hydrazydem octowym, uzyskując związek o wzorze 6 oraz f) poddaje się reakcji związek o wzorze 6 chlorkiem metanosulfonylu i aminą trzeciorzędową uzyskując związek o wzorze 7.
Korzystny sposób obejmuje wczesną chiralną. redukcję ketonu do alkoholu. Podstawniki wprowadza się wieloetapowo w celu zamknięcia pierścienia piranowego skondensowanego z pierścieniem benzenowym, po czym wprowadza się odczynnik hydrazynowy w celu otwarcia pierścienia i wprowadzenia niezbędnych składników azotowych. Na koniec zamyka się drugi pierścień dodając mocną zasadę i związek redukuje się otrzymując pożądany produkt.
Najkorzystniej etap chiralnej redukcji stanowi początkowy etap w syntezie związków o wzorze 1 z ketonów. Redukcję chiralną można przeprowadzić stosując odpowiednie chemikalia lub, korzystnie, wykorzystując czynniki biologiczne ujawnione poniżej. Ustalenie sterochemii we wczesnym etapie syntezy jest korzystne i umożliwia przeprowadzenie późniejszych etapów na względnie enancjomerycznie czystym materiale. Powoduje to zarówno wzrost wydajności jak i czystości enancjometrycznej.
W pierwszym etapie przeprowadza się chiralną redukcję 3,4-metylenodioksyfenyloacetonu z wytworzeniem zasadniczo enancjometrycznie czystej pochodnej alkoholowej
1.2- metylenodioksyber^erm. Korzystnie powstałym enancjomerem jest (S) lub (+) stereoizomer alkoholu.
W wariantowym wykonaniu wstępny etap może obejmować reakcję chlorowcowej pochodnej 1,2-metylenodioksybenzenu z enancjomerycznie wzbogaconym epoksydem. W ten sposób również uzyskuje się silnie enancjomerycznie wzbogaconą alkoholową pochodną
1.2- metylenodioksybenzenu.
Materiał wykorzystywany do przeprowadzenia chiralnej redukcji może być materiał chemiczny lub, korzystnie, biologiczny. W przypadku środków biologicznych do korzystnych czynników należą redukujące enzymy, a najkorzystniej drożdże z grupy Zygosaccharomyces. Do innych środków biologicznych, które można zastosować, należą: Pichia fermentans, Endomycopsis, fibuligera, Nematospora coryli, Saccharomyces sp, Candida famata, Saccharomyces pastorianus, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces uvarum, Candida utilis, Saccharomyces globosus, Kluyveromyces dobzhansk, Kluyveromyces lactis, Candida albicans, drożdże piekarskie, Zygosaccharomyces rouxii, Lactobacillus acidophilus, Aureobasidium pul10 lulans, Mortierella isabellina, Rhizopus oryzae, Kloeckeva javanica, Hanseniaspora valbyensis, Octosporomyces octospori, Candida guilliermondi, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, 'Torulopsis taboadae, Torulopsis ethanolitolerans, Trulopsis ptarmiganii, Tlopsis, sonorensis, Trigonopsis variabilis, Torulopsis enokii, Torulopsis methanothermo, drożdże SAP do natychmiastowego przyrządzania, zdezaktywowane drożdże Ashland, Candida boidinii Candida blankii i drożdże Red Star.
Pożądany związek pośredni wytworzony w początkowym etapie stanowi alkoholowa pochodna 1,2-metylenodioksybenzenu, przy czym najkorzystniejszą pochodną stanowi (S)-a-metylo-1,3-benzodioksolo-5-etanol.
Pożądany związek pośredni wytworzony w etapie początkowym poddaje się reakcji Picteta-Spenglera, w której następuje skondensowanie z pochodną podstawników benzodiazepinowych atomów węgla. Korzystnym odczynnikiem jest p-nitrobenzaldehyd, choć można również stosować inne znane odczynniki takie jak acetale. Korzystnymi związkami pośrednimi są dihydrobenzopirany, a najkorzystniejszym związkiem jest 7,8-dihydro-7-metylo-5-(4-nitrofenylo)-5H-1,3 -dioksolobenzo[b]piran.
Pochodną dihydrobenzopiranowąutlenia się następnie w pozycji C5 uzyskując pochodną hemiketalu o wzorze ogólnym 5.
Do korzystnych utleniających należy nadmanganian potasowy, DDQ (2,3-dichloro-5,6-cyjano-l,4-benzochinon) i inne środki, z tym że najkorzystniej środek stanowi mieszanina wodorotlenku sodowego i powietrza.
C-5 hemiketal poddaje się następnie reakcji z hydrazydem octowym w obecności kwasu w celu utworzenia hydrązonowego związku pośredniego. W etapie tym pierścień benzopiranu zostaje otwarty tak, że składnik hydrazonowy zostaje przyłączony do atomu węgla C5. Reakcję dogodnie przeprowadza się we wrzącym rozpuszczalniku aromatycznym lub protonowym, a korzystny hydrazon określony jest wzorem 8, w którym R oznacza grupę CH3, X oznacza acetyl, a Aryl oznacza p-nitrofenyl.
Sposób można zestawić na następujących schematach.
Na schemacie 1 wstępny etap obejmuje dodawanie środków biologicznych, np. Zygosaccharomyces rouxii w celu zredukowania do pożądanego alkoholu. Do mieszaniny reakcyjnej dodać można odpowiednia ilość żywicy adsorpcyjnej takiej jak AD-7, XAD-7, HP2MGL (usieciowane poliakrylany metalu Z Rohm & Haas), HP20 (polistyrenowa) lub SP207 (bromowany polistyren z Mitsubishi), aby zapobiec obumarciu organizmów i zaabsorbować powstający alkohol. Można także zastosować inne podobne żywice.
Na schemacie 2 etap wstępny obejmuje reakcję pochodnej halogenku arylu, takiej jak 4-bromo-1,2-(mjtylenodioksy)benzen ze związkiem węglowodoroalkalicznym (korzystnie z secbutylolitem) i enacjomerycznie czystym epoksydem. Można także halogenek arylu przekształcić najpierw w odczynnik Grignarda w reakcji z magnezem, a następnie przeprowadzić reakcję z enancjomerycznie czystym epoksydem w obecności tlenku miedzi (I) jako katalizatora. Korzystnie stosuje się (S)-(-)-tlenek propylenu. Zarówno zgodnie ze schematem 1 jak i 2 kluczowe znaczenie odgrywa jak najwcześniejsze ustalenie stereochemii atomu C8 pierścienia benzodiazepinowego. Spełnienie tego warunku w przypadku obydwu schematów umożliwia wytworzenie enancjomerycznie wzbogaconych (ee) alkoholi o czystości w zakresie 98%.
Wiadomo, że (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina jest selektywnym antagonistą, receptora AMPA. W związku z tym forma III może być stosowana do wytwarzania leku blokującego receptory AMPA u ssaków wymagających takiego leczenia.
Wykazano, że nadmierne lub nieodpowiednie pobudzanie neurotransmisji pobudzających aminokwasów wpływa na szereg czynności fizjologicznych. Uważa się, że (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina może być stosowana do leczenia różnych zaburzeń neurologicznych u ssaków, związanych z takim stanem, do których należą ostre zaburzenia neurologiczne takie jak niedożywienie mózgu w następstwie chirurgicznego wykonania sercowego przepływu omijającego lub przeszczepu,
181 112 udar niedokrwienie mózgu, uraz rdzenia kręgowego, uraz głowy, okołoporodowe niedotlenienie narządów i tkanek, zatrzymanie pracy serca i hipoglikemiczne uszkodzenie nerwów. Uważa się, że ' związek można zastosować w leczeniu różnych przewlekłych zaburzeń neurologicznych takich jak choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, otępienie wywoływane przez AIDS, uszkodzenie wzroku i retynopatia, a także samoistna lub wywołana przez leki choroba Parkinsona.
Forma III może być stosowana do wytwarzania leku do leczenia takich zaburzeń.
Uważa się, że związek może być stosowany do leczenia szeregu innych zaburzeń neurologicznych u ssaków, związanych z nieprawidłowym działaniem glutaminianu, takich jak skurcze mięśni, drgawki, migrenowe bóle głowy, niemożność trzymania moczu, psychoza, uzależnienie od leków i odstawienie leków, niepokój, wymioty, obrzęk mózgu, przewlekle bóle oraz późna dyskinezja. Formę III można użyć do wytwarzania leku do leczenia takich zaburzeń.
Określenie „skuteczna ilość” w użytym znaczeniu oznacza ilość formy III zdolną do blokowania receptora AMPA pobudzającego aminokwasu. Konkretna podawana dawka związku według wynalazku będzie oczywiście ustalana w konkretnych okolicznościach dotyczących przypadku, z uwzględnieniem podawanego związku, sposobu podawania, konkretnego leczonego stanu oraz podobnych czynników. Formę można podawać w różny sposób, np. doustnie doodbytowo, przezskórnie, podskórnie, dożylnie, domięśniowo lub donosowo. Formę można także podawać metodą infuzji ciągłej. Typowa dzienna dawka będzie zawierać od 0,01 do 30 mg/kg aktywnego związku według wynalazku. Korzystnie dzienne dawki wynoszą od 0,05 do 24 mg/kg, a jeszcze korzystniej od 0,1 do 20 mg/kg.
Formę III zazwyczaj podaje się pacjentom w postaci kompozycji farmaceutycznej.
W związku z tym przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę III i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik.
Przy wytwarzaniu kompozycji według wynalazku składnik aktywny zazwyczaj miesza się z nośnikiem lub rozcieńcza się nośnikiem, albo zamyka się w nośniku, który może być w postaci kapsułki, saszetki, bibułki lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może to być stały, półstały lub ciekły materiał, który działa jako nośnik, wypełniacz lub ośrodek składnika aktywnego. Kompozycje mogą być, np. w postaci tabletek, pigułek, proszków, tabletek do ssania, saszetek, opłatków, zawiesin, aerozoli, miękkich i twardych kapsułek żelatynowych oraz sterylnie zapakowanych proszków.
Przykładowo do pewnych odpowiednich nośników, wypełniaczy i rozcieńczalników należy laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, żywice, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, tragakant, żelatyna, krzemian wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, celuloza, metyloceluloza, hydroksybenzoesany metylu i propylu, talk, stearynian magnezowy i olej mineralny. Preparaty mogą dodatkowo zawierać środki smarujące, środki zwilżające, środki emulgujące i zawieszające, środki konserwujące, środki słodzące lub środki smakowo/zapachowe. Kompozycje według wynalazku można przyrządzać tak, aby osiągnąć szybkie, przedłużone lub opóźnione uwalnianie składnika aktywnego po podaniu pacjentowi, wykorzystując do tego powszechnie znane sposoby.
Kompozycje korzystnie przyrządza się w postaci dawek jednostkowych, przy czym każda dawka zawiera od 5 do 5000 mg, a jeszcze korzystniej od 25 do 3000 mg składnika aktywnego. Najkorzystniejsza dawkajednostkowa zawiera od 100 do 3000 mg składnika aktywnego. Określenie „dawka jednostkowa” dotyczy fizycznie odrębnej jednostki nadającej się do jednorazowego podawania ludziom i innym ssakom, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość materiału aktywnego, ustaloną tak, aby wywołać pożądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. Wytwrazarie(S)-a-metylo-1,3-benzodioksolo-5-etanolu równowwmk 3,4imetylenedioksyfenyloacetonu, 0,45 równowwftokafoikaranudisodowego, 0,03 równoważnika kwasu fosforowego, 1,25 objętości żywicy AD-7 i 5,8 objętości wody zmieszano, a następnie mieszano przez 15-60 minut w 20-25°C. Następnie dodano 2,27 równoważnika glukozy i Z. rouxii ATCC 14462 w ilości 1,5 g wilgotnej pasty komórek na g ketonu (co odpowiada 0,375 g/g w przeliczeniu na suchą masę). Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono wodą do 25 objętości i łagodnie mieszano w 33-35°C przez 8-16 godzin. Mieszaninę przesączono przez sito ze stali nierdzewnej o oczkach około 150 pm i żywicę zatrzymaną na sicie przemyto 25 objętościami wody podzielonej na 4 odrębne porcje. Produkt zaadsorbowaoy na żywice zde^^owano 25 objętościami acetonu. Roztwór produktu w acetonie odpędzono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek pośredni w postaci żółtego, średnio lepkiego oleju. Wydajność in situ wynosiła 97-100%, a wydajność wydzielonego produktu 85-90%. Zawartość substancji czynnej wynosiła 80-95% a ee 100%.
Przykładui. Wytwarzanie (5RS, 7S)-7,8-dihodro-7-metolo-5-(4-oitrofcoylo)-nH-1,3-dioksolo-[4,n-G][2]bezopiraou
Powyższy związek pośredni rozpuszczono w 4,64 objętości toluenu, przesączono przez ziemię okrzemkową.(HYFLOSUPERCEL), który przemyto następnie 1,55 objętościami toluenu. Dodano 1,05 równoważnika p-oi0robeozαldehodu i 1,05 równoważnika stężonego kwasu solnego, mieszaninę ogrzano do 55-65°C i mieszano przez 1 godzinę. Następnie przeprowadzono wymianę rozpuszczalników pod ciśnieniem 2,45 kPa (250 mm Hg) zastępując toluen 12,4 objętościami mieszaniny 93% izopropaooluWo wody. Objętość w czasie wymiany rozpuszczalników wahała się w zakresie 11-14 objętości, a objętość końcowa wynosiła około 11 objętości. Mieszaninę schłodzono do 0-10°C i mieszano przez 1 godzinę. Produkt w postaci igłowatych kryształów odsączono i przemyto 2 razy porcjami po 1,85 objętości izopropanolu, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50-60°C. Wydajność in situ tytułowego związku wynosiła 95%, a wydajność wydzielonego produktu 87-93%. Zawartość substancji czynnej wynosiła ponad 99% a ee 100%.
Przykład III. Inny sposób wytwarzania (S)-a-metylo-1,3 -beozodioksolo-5 -etanolu
3,47 g 4-bromo-l,2-(meOllcnodioksy)beozco5 rozpuszczono w 100 ml tetrahyfrof5raou w -78°C, po czym dodano 13,9 ml 1,3 M sec-butylolitu w cykloheksanie w celu przereagowaoia z halogenkiem alkilu w czasie poniżej 30 minut. Ze strzykawki dodano 1,00 g (SH-j-tleoku propylenu w 2 ml THF i roztwór mieszano przez 45 minut Roztwór ogrzano do 23°C na 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 3M roztworu chlorku amonowego i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono przez florisil i zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość w postaci oleju oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym z ehowaniem mieszaniną 50:50 heksao/eter dietylowy, uzyskując 1,40 g (45%) tytułowego związku pośredniego. Parametry chemiczne: [a]365 +117,2° (c 1,0, CHC13) TLC Rf == 0,26 (50:50 heksameter); IR (CHC13) 3598,3012,2973,2887, 1490, 1249, 1041 cm'1; 13CNMR (CDCl3) d 147,75, 146,19, 132,26, 122,27, 109,68, 108,30; widmo masowe, m/z (FD, M+) 180;
Analiza - wyliczono dla C10H12O3: C, 66,65; HI, 6,67.
Znaleziono: C, , 66,42, H, 6,66.
Przykład IV. Inny sposób ko0karzαoia (5RS, 7S)-7,8-dihydro-7-metylo-5-(4-oitro'fenylo)-5H-1 ,3-dioksolo-[4,5-G] [2]-bcozopirao5
244 g p-oitrobeozaldehydu dodano do roztworu 300 g związku pośredniego otrzymanego w biokatalizowaoej redukcji w przykładzie I w 4,45 litra toluenu. W ciągu 15-20 minut wkroplono 166,5 ml stężonego kwasu solnego i uzyskaną, mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w wyparce rotacyjnej. Dodaoo 3 litry etanolu i mieszaninę zatężono uzyskując substancję stałą. Dodano drugą porcję 3 litrów etanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Zawiesinę schłodzono oa
181 112 noc i krystaliczny produkt odsączono na filtrze próżniowym. Placek filtracyjny przemyto etanolem, a następnie wysuszono w suszarce próżniowej w 40-60°C uzyskując 450 g (86%) białawej substancji stałej, która, jak to ustalono, stanowi izomeryczną mieszaninę tytułowego optycznie czynnego związku pośredniego. Parametry chemiczne: [a]365 + 55° (c 0,4, CHC13).
Przykład V. Wytwarzanie (5RS, 7S)-7,8-dihydro-7-metylo- 5 -(4-nitrofenylo)-5H-1,3-dioksolo-[4,5 -G] [2]benzopiran-5 -olu
350 g izomerycznego związku pośredniego z przykładu IV dodano do roztworu 731 ml dimetylosulfotlenku i 2923 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę schłodzono do 8-12°C i przepuszczono przez nią sprężone powietrze. Dodano w jednej porcji 117,5 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano za pomocą cewnika w ciągu 30-60 minut do 8,25 litra mieszanego IN kwasu solnego w 10-15°C. Wytrącony osad odsączono i przemyto 3 litrami wody, po czym wysuszono na powietrzu do stałej wagi (384 g). Wilgotny placek zastosowano w przykładzie VI bez dalszego suszenia. Parametry chemiczne: dane dla mieszaniny izomerów 3:1. TLC Rf = 0,19 (75:25 heksan:octan etylu); IR (CHC13) 3605,3590,3015,3000,2960,2910,1608,1522,1484, 1352, 1240,1042 cm4; ‘H NMR (CDO3, 300 MHz) 8 (główny izomer) 8,16 (d, 2H, J=6,9 Hz),
7,73 (d, 2H, J=6,9 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,38 (M, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J=6,3 Hz); d (pomniejszony izomer) 8,27 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,90 (d, 2h, J=8,6 Hz), 6,87 (s,.1H), 6,73 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,7 (niewyraźny, m, 2H), 1,24 (d, 3H, J=6,1 Hz); widmo masowe, m/z (FD, M+) 329;
Analiza - wyliczono dla C17H15N06: C, 6,01; H, 4,59;N, 4,25.
Znaleziono: C, 62,22; H, 4,79; N, 4,29.
Przykład VI. Wytwarzanie (S)-[[6-(2-hydroksypropylo)-1,3-benzodioksol-5-ilo] (4-nitrofenylo)metyleno] hydrazydu kwasu octowego.
Do 350 g wilgotnego placka z przykładu V w 2300 ml etanolu dodano 94,5 g hydrazydu octowego i 1 ml stężonego kwasu solnego. Uzyskany roztwór ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w wyparce rotacyjnej uzyskując żółtą, piankę. Piankę tą rozpuszczono w 4,9 litra octanu etylu, po czym przemyto najpierw 1,5 litra nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, a następnie 1,5 litra solanki. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując 373 g żółtej pianki (91%). Materiał zidentyfikowano jako nie dającą się rozdzielić mieszaninę tytułowego związku (o czystości 97% na podstawie HPLC - wysokosprawnej chromatografii cieczowej). Parametry chemiczne: dane dla mieszaniny izomerów 1:1. temp. topn. 167,8-169,7°C; TLC Rf = 0,55 (octan etylu); IR (CHC13) 3590, 3485, 3310, 1694,1673,1520,1485,1^^^^ cm4; ‘HNMR. (CDO3, 300 MHz)88,64, 8,50(s, 1H,NH), 8,18 (d, 2H, Ar-H), 7,74,7,71 (d, 2H, J=8, Ar-H), 6,99, 6,95 (s, 1H, Ar-H), 6,52,6,50 (s, 1H, Ar-H), 6,06, 6,05 (d, 2H, J=5, 02CH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 3,87 (m, 1H, CH), 2,4-2,2 (m, 2H, CH2), 1,12,1,10 (d, 3H, CH3); ‘C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 209,94 (C), 173,38,173,43 (C) 149,38, 149,62 (C), 148,31,148,58 (C), 147,90,148,18 (C), 147,54 (C), 142,5, 143,04 (C), 132,64 (C), 127,53, 127,61 (CH), 123,75, 123,77 (CH), 422,86, 123,27 (C), 112,13 (CH), 110,55 (CH), 108,03, 108,10, (CH), 101,83 (CHj), 67,51, 68,08 (CH), 42,37, 42,97 (CHj), 23,48, 23,83 (CH3) 23,48, 23,83 (CH3), 20,47, 20,55 (CH3); [a]589 +103,8° (c 1,CHC13); widmo masowe, m/z (FD, M+) 385;
Analiza - wyliczono dla C19H19N306: C, 59,22; HI , 41977; N, -10,90.
Znaleziono: C, 58,99; H, 5,04-; N, 10,68.
Przykład VII. Wytwarzanie (S)-[[6-[2-[(metylosulfonyl)-oksy]propylo]-1,3-benzodioksol-5-ilo](4-nitrofenylo)metyleno] hydrazydu kwasu octowego
340 g związku pośredniego z przykładu VI rozpuszczono w 2380 ml chlorku metylenu. Roztwór schłodzono do temperatury od 0 do -10°C i dodano 187 ml trietyloaminy. Następnie dodano 78,2 ml chlorku metanosulfonylu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15-30 minut. Dodano 510 ml wody. Oddzieloną fazę organiczną przemyto 460 ml IN kwasu solnego i 500 ml solanki. Roztwór w chlorku metylenu ogrzano do 35-45°C i w ciągu 90 minut dodano 4760 ml heksanu. Mieszaninę powoli schłodzono do temperatury pokojowej, a następnie do 0-5°C. Produkt odsączono na filtrze próżniowym i wysuszono w suszarce próżniowej w 40-50°C uzyskując 356,2 g (87%) izomerycznej mieszaniny tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej. Parametry chemiczne: dane dla mieszaniny izomerów 3:1. temp. topn. 150,5-152,5°C; TLC = 0,80 i 0,73 (octan etylu); IR (CHCl3) 1696, 1520, 1486,1346, 1175, 1041, 923 cm4; H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8 8,44 (s, 1H, NH), 8,20 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-H),
7,73 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J=2,7 Hz, Ar-H), 6,57 (d, 1H, J=2,6 Hz, Ar-H) 6,08 (d, 2H, J=5,4 Hz), 4,77 (m, 1H, CH), 2,90 (s, 3H, SCH3, główny), 2,83 (s, 3H, SCH3, pomniejszy), 2,66-2,57 (m, 2H, CH2), 1,30 (d, 3H, CH3, pomniejszy), 1,26 (d, 3H, CH3, główny); widmo masowe, m/z (FD, M+) 385;
Analiza - wyliczono dla C20H21N3O8S: C, 51,83; H, 4,57; N, 9,07; S, 6,92.
Znaleziono: C, , 52,05 ; M, 4,53 ; N, 8,84 ; S , 6,96.
Przykład VIII. Wytwarzanie(R)-7-acetylo-8,9-dihydro-8-metylo-5-(4-nitrofenylo)-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3] benzodiazepiny
325 g związku pośredniego z przykładu VII rozpuszczono w 3174 ml metanolu. Do mieszanego roztworu dodano 38,1 ml 50% roztworu ługu sodowego. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny. Do mieszaniny dodano 6348 ml wody i po mieszaniu przez 3 godziny wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym. Materiał wysuszono w suszarce próżniowej w 45-55°C uzyskując 255 g (97%) tytułowego związku o czystości 97,6% na podstawie powierzchni piku w HPLC. 221 g wysuszonego materiału oczyszczonego zawieszając go w 1105 ml etanolu, który ogrzano do wrzenia. Uzyskaną mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i osad odsączono na filtrze próżniowym. Osad wysuszono w suszarce próżniowej w 45-55°C otrzymując 199 g (90%) tytułowego związku o czystości 100% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą HPLC.
Przykład IX. Wytwarzanie (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3] benzodiazepiny
Do 5 g związku pośredniego z przykładu VIII w 50 ml etanolu dodano 0,5 g 10% Pd/C zwilżonego wodą. Do mieszanej zawiesiny dodano roztwór 4 g mrówczanu potasowego w 4 ml wody. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2,5 godziny, po czym przesączono przez ziemię okrzemkową (HYFLOSUPERCEL). Przesącz zatężono na drodze destylacji od 10-20 ml, po czym powoli dodano 22 ml wody do ciepłego (78°C) roztworu. Uzyskaną mieszaninę ogrzano do 90°C i powoli schłodzono do temperatury pokojowej. Produkt odsączono na filtrze próżniowym i przemyto 10-20 ml wody. Oddzieloną substancję stałą wysuszono w suszarce próżniowej w 50°C otrzymując 4,17 g (93%) tytułowego związku o czystości 100% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą HPLC. [a^ = -303,7° (c=1, metanol).
Przykład X. Wytwarzanie(5R.S,7S)-7,8-dihydro-7-metylo-5-(4-nitrofenylo)-5H-1,3-dioksolo-[4,5-G][2] benzopiran-5-olu g związku pośredniego z przykładu IV (uzyskanego w wyniku redukcji ketonu z udziałem Z. rouxii) rozpuszczono w roztworze 75 ml dimetylosulfotlenku i 75 ml dimetyloformamidu. Roztwór schłodzono do 7-9°C i napowietrzono 40% tlenem w azocie. Dodano 7,62 g 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3-4 godziny. Reakcję zakończono i utrzymując temperaturę < 12°C dodano 120 ml toluenu, a następnie 45 ml wody i 10 ml kwasu solnego. Fazy rozdzielono, po czym warstwę organiczną przemyto 75 ml 10% wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego. Warstwę organiczną zawierającą tytułowy związek pośredni zastosowano w następnym etapie.
Przykład XI. Wytwarzanie (S)-[[6-[2-(hydroksypropylo)-1,3 -benzodioksol-5-ilo](4-nitrofenylo)metyleno] hydrazydu kwasu octowego
Do toluenowego roztworu związku pośredniego z przykładu X dodano 4,26 g hydrazydu octowego i 0,01 objętości kwasu solnego. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu usuwając wodą za pomocą nasadki Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 1 objętości. Pozostałość rozcieńczono 105 ml chlorku metylenu i przemyto porcjami po 50-55 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezowym (0,25% wag.) i przesączono przez ziemię okrzemkową (HYFLOSUPERCEL). Filtr przemyto 1 objętością chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne zawierające tytułowy związek pośredni zastosowano w następnym etapie.
Przykład XII. Wytwarzanie (S)-[[6-[2-[(metylosulfonyl)-oksy]propylo]-1,3-benzodioksol-5-ilo](4-nitrofenylo)metyleno] hydrazydu kwasu octowego
Roztwór w chlorku metylenu zawierający związek pośredni z przykładu XI schłodzono do temperatury od 0 do -5°C i dodano 10 ml trietyloaminy. Powoli dodano 4,1 chlorku metanosulfonylu utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej < 0°C. Do uzyskanego roztworu dodano 1,5 objętości wody. Fazę organiczną oddzielono i przemyto 2,5 objętościami IN kwasu solnego. Fazę organiczną oddzielono i zatężono do połowy objętości przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym. Produkt wytrącono powoli wkraplając heptan (stosunek objętości heptanu do pozostałości organicznej 2:1) w 45°C. Mieszaną mieszaninę reakcyjną schłodzono do 20-25°C na 1 godzinę, a następnie do temperatury od 0 do -5°C na 1-2 godziny. Wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym, przemyto 3 objętościami mieszaniny 4:1 heptan:chlorek metylenu i wysuszono w suszarce próżniowej w 45-50°C. Otrzymano 17,43 g tytułowego związku pośredniego (78%) w postaci mieszaniny optycznie czynnych izomerów hydrazonu, o czystości 97,7% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą HPLC.
Przykład XIIL Wytwarzanie (R)-7-acetylo-8,9-dihydro-8-metylo-5-(4-nitrofenylo)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3] benzodiazepiny
17.5 g związku pośredniego z przykładu XII zawieszono w 175 ml alkoholu etylowego. Do mieszaniny dodano z mieszaniem 1,7 g sproszkowanego wodorotlenku sodowego. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano 88 ml wody i całość mieszano przez 1 godzinę, po czym wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym i przemyto 175 ml wody. Materiał ten wysuszono w suszarce próżniowej w 70°C uzyskując 12,2 g (86%) tytułowego związku o czystości 99,9% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą HPLC.
Przykład XIV. Wytwarzanie
-8,9-dihydro- 8-metylo-7H-1,3 -dioksolo [4,5-h] [2,3] benzodiazepiny
Stosując produkt z przykładu XIII wytworzono tytułowy związek sposobem opisanym w przykładzie IX.
Przykład XV. (R)-7-acetylo-8,9-dihydco-8-meyllo-5-(4-nitrofenylo)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3] benzodiazepina
1.05 g (S)-[[6-(2-hydroksypropylo)-1,3-benzodioksol-5-ilo](4-nitrofenylo)metyleno]hydrazydu kwasu octowego i 0,78 g trifetylofosfiny w 70 ml tetrahydrofuranu schłodzono do 0°C. W ciągu 15 minut wkroplono 0,57 g azadikarboksylanu dietylu w 5 ml tetrahydrofuranu. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym ogrzano do temperatury pokojowej na 2 godziny. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza i roztwór przemyto IN HC1, wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość eluowano z kolumny na żelu krzemionkowym (1:1 octan
181 112 etylu/heksan). Frakcje zawierające pożądany związek zatężono uzyskując żółty olej, który z czasem zestalił się. Żółty krystaliczny materiał zawieszono w 30 ml CH2Cl2 i heksanie (3:7) w 0°C. Osad odsączono, a przesącz zatężono uzyskując żółtą piankę. Pozostałość zawieszono w 10 ml etanolu, który ogrzano do wrzenia, a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono i wysuszono w suszarce próżniowej w 60°C uzyskując 0,51 g (50%) tytułowego produktu (100% ee) o czystości 98,3% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą HPLC.
Przykłady XVI-XVIII. 0,5 ml zamrożonej zawiesiny drożdży zawierającej drobnoustroje wymienione w tabeli 1 dodano do 50 ml drożdżowo-słodowej pożywki w 250 ml kolbie. Po wytrząsaniu przez 48 godzin 1,0 ml hodowli dodano do kolejnych 50 ml pożywki i wytrząsano przez 48 godzin. Dodano 3,4-metylenodioksyfenyloaceton do uzyskania ostatecznego stężenia 10 g/litr wraz z 1 ml 10% glukozy. Hodowle inkubowano i wytrząsano przez 24 godziny, po czym obecność związku pośredniego, chiralnego alkoholu z przykładu I oznaczano metodą HPLC.
Tabela 2
| Przykład | Drobnoustrój | Źródło | % konwersji | % EE |
| XVI | Candida famata (C.f.) | A.T.C.C. 26418 | 0,0 | - |
| XVII | Zygosaccharomyces rouxii | A.T.C.C. 14462 | 77,8 | 99,5 |
| XVIII | Mortierrela isobellina (M.i.) | N.R.R.L. 1557 | 1,7 | 94,3 |
Przykład XIX. Wytwarzanie formy I (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metyIo-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepiny (R)-7-acetylo-8,9-dihydro-8-metylo-5-(4-nitrofenylo)-7H-1,3-dioksoło[4,5-h][2,3]benzodiazepinę (38,93 g) uwodorniono w 730 ml (19 objętości) etanolu 2B-3 stosując 7,79 g 10% palladu na węglu i wodór pod ciśnieniem 0,1 MPa. Gdy analiza HPLC wykazała, że materiał wyjściowy przereagował, katalizator i przesącz odparowano uzyskując 38,7 g surowego produktu. Surowy produkt rozpuszczono w 220 ml (5,7 objętości) mieszaniny 1: 1 woda/etanol w wyniku ogrzania do wrzenia. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia, przy czym produkt wytrącił się w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Uzyskaną gęstą, źle mieszającą się zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej, a następnie schłodzono w łaźni z wodą i lodem. Substancję stałą odsączono i wysuszono przez noc w suszarce próżniowej w 55°C uzyskując
31,6 g oczyszczonego produktu. W wyniku drugiej krystalizacji w tych samych warunkach otrzymano 28,7 g (80%) produktu po suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem przez 3 dni w 65°C i przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Produkt wysychał bardzo wolno i w próbce pozostało w dalszym ciągu 1,6% etanolu. Analiza metodami dyfrakcji rentgenowskiej (XRD), NMR w stanie stałym (SSNMR) i kalorymetri różnicowej (DSC) wykazała, że powstała polimorficzna forma I.
Przykład XX. Wytwarzanie formy II (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepiny (R)-7-acetylo-8,9-dihydro-8-metylo-5-(4-nitrofenylo)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinę (8,63 g) uwodorniono w 170 ml (19 objętości) etanolu 2B-3 stosując 0,86 g 10% palladu na węglu i 4,59 g mrówczanu amonowego w 5 ml wody jako źródła będącego nośnikiem wodoru. Gdy analiza HPLC wykazała, że materiał wyjściowy przereagował, katalizator odsączono i przesącz odparowano uzyskując 8,19 g surowego produktu. Surowy produkt rozpuszczono w 50 ml (6,0 objętości) mieszaniny 1:1 woda/etanol w wyniku ogrzania do wrzenia. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, a następnie mieszano w łaźni z wodą i lodem. Substancję stałą odsączono i wysuszono przez noc w suszarce próżniowej w 60°C uzyskując 7,41 g (93%) oczyszczonego produktu. Duże kryształy zawierały 5,0% etanolu (GC, chromatografia gazowa) i 4,2% wody (KF, metoda Karla Fischera). Analiza metodami XRD, SSNMR i DSC wykazała, że powstała polimorficzna forma II.
Przykład XXI. Wytwarzanie formy III (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepiny (R)-7-acetylo-8,9-dihydro-8-metylo-5-(4-nitrofenylo)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinę (2,04 g) uwodorniono w 20 ml (10 objętości) etanolu 2B-3 stosując 0,20 g 10% palladu na węglu i 1,47 g mrówczanu potasowego w 4 ml wody jako źródła będącego nośnikiem wodoru. Gdy analiza HPLC wykazała, że materiał wyjściowy przereagował, katalizator odsączono i przesącz odparowano uzyskując 2,09 g surowego produktu. Surowy produkt rozpuszczono w 12 ml (6,0 objętości) mieszaniny 1:1 woda/etanol w wyniku ogrzania do wrzenia. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia i zaszczepiono kryształami formy II w około 40°C. Po ostygnięciu temperatury pokojowej mieszaninę schłodzono w łaźni z wodą i lodem. Substancję stałą odsączono i wysuszono przez 24 godziny w suszarce próżniowej w 50°C uzyskując 1,45 g (77%) oczyszczonego produktu. Duże kryształy zawierały 0,05% etanolu (GC) i 0,75% wody (KF). Pomimo zastosowania do zaszczepiania kryształów formy polimorficznej II analiza metodami XRD, SSNMR i DSC wykazała, że powstała polimorficzna forma II.
Przykład XXII. Wytwarzanie formy IV (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepiny (R)-7-acetylo-8,9-dihydro-8-metylo-5-(4-nitrofenylo)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinę (25,2 g) uwodorniono w 250 ml (10 objętości) etanolu 2B-3 stosując 2,0 g 10% palladu na węglu i 18,0 g mrówczanu potasowego w 20 ml wody jako źródła będącego nośnikiem wodoru. Gdy analiza HPLC wykazała, że materiał wyjściowy przereagował, katalizator odsączono. Przesącz odparowano tak, aby pozostało około 70 ml (3 objętości) etanolu. Do roztworu dodano we wrzeniu wodę (93 ml, 4 objętości). Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia i zaszczepiono krystalicznym produktem z przykładu IX w około 80°C. Uzyskaną zawiesinę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Substancję stałą odsączono i wysuszono przez 24 godziny w suszarce próżniowej w 50°C uzyskując 19,8 g (85%) oczyszczonego produktu. Analiza wykazała poziom etanolu (GC) i 1,0% wody (KF). Analiza metodami XRD, SSNMR i DSC wykazała, że powstała polimorficzna forma IV.
Przykład XXIIL Wariantowa synteza (S)-a-metylo-1,3-benzodioksolo-5-etanolu
Do zawiesiny wiórków magnezowych (17 g) w 50 ml tetrahydrofuranu wkroplono roztwór 5-bromo-l,3-benzodioksolu (93,6 g). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę rozcieńczono 250 ml tetrahydrofuranu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. 13 ml roztworu (0,78 M) przeniesiono do kolby okrągłodennej zawierającej jodek miedzi (I) (0,12 g). Uzyskaną mieszaninę schłodzono do -50°C i do mieszanego roztworu dodano powoli w ciągu 10 minut roztwór (S)-(-)-tlenku propylenu w 3 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę rozcieńczono eterem. Oddzieloną fazę organiczną przemyto wodą i solanką. Wodę z przemycia wyekstrahowano eterem (2 razy) i połączone roztwory organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (50% eter w pentanie) uzyskując 1,66 g pożądanego produktu (91%). Analiza chiralności HPLC wykazała, że czystość optyczna materiału wynosi 98,3%.
Przykład XXIV. Kompozycja farmaceutyczna
| Składnik aktywny | 1 mg | 10 | 50 | 100 |
| Skrobia | 444,5 mg | 435,8 | 396,2 | 346,6 |
| Płyn silikonowy | 4,49 mg | 4,22 | 3,84 | 3,36 |
Składniki wymieszano, po czym porcjami mieszanki po 450 mg napełniono twarde kapsułki żelatynowe o wymiarze 0.
Wzór 1
ÓH
Wzór 3
Wzór 7
Wzór 8
181 112
Schemat 1
181 112
cr^ óh
Wzór 9 Wzór 3
Schemat 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (3)
1. Nowa fizyczna postać (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepiny, znamienna tym, że charakteryzuje się rentgenowskim proszkowym widmem dyfrakcyjnym z odległościami międzypłaszczyznowymi d 10,61, 8,83, 6,78, 5,83,4,13 i 3,74 A.
2. Sposób wytwarzania nowej fizycznej postaci (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepiny o rentgenowskim proszkowym widmie dyfrakcyjnym z odległościami międzypłaszczyznowymi d 10,61, 8,83, 6,78, 5,83, 4,13 i 3,74 A, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 7, w którym Ms oznacza grupę metanosulfonową, R oznacza grupę metylową, X oznacza grupę acetylową, a Aryl oznacza grupę p-nitrofenylową, z ługiem sodowym uzyskując związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową, X oznacza grupę acetylową, a Aryl oznacza grupę p-nitrofenylową, redukuje się grupę p-nitrofenylową w związku o wzorze 1 do grupy anilinowej, stosując mrówczan potasowy w obecności palladu na węglu drzewnym jako katalizator, uzyskując związek o wzorze 1, w którym Aryl oznacza grupę p-aminofenylową, oraz krystalizuje się związek o wzorze 1, w którym Aryl oznacza grupę p-aminofenylową, z mieszaniny wody i alkoholu etylowego, w której stosunek liczby objętości wody do objętości etanolu wynosi poniżej 1,1:1,0.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera nową postać fizyczną (R)-7-acetylo-5-(4-aminofeDylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepiny charakteryzującą się rentgenowskim proszkowym widmem dyfrakcyjnym z odległościami międzypłaszczyznowymi d 10,61, 8,83, 6,78, 5,83, 4,13 i 3,74 A, oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/413,024 US6288057B1 (en) | 1994-08-31 | 1995-03-28 | Physical form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL310227A1 PL310227A1 (en) | 1996-09-30 |
| PL181112B1 true PL181112B1 (pl) | 2001-05-31 |
Family
ID=23635482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95310227A PL181112B1 (pl) | 1995-03-28 | 1995-08-30 | Nowa fizyczna postać (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]-benzodiazepiny, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL181112B1 (pl) |
| RU (1) | RU2146677C1 (pl) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3748342A (en) * | 1971-05-06 | 1973-07-24 | Sandoz Ag | Intermediates for preparing quinazolinones |
| HU198494B (en) * | 1986-08-15 | 1989-10-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
-
1995
- 1995-08-30 PL PL95310227A patent/PL181112B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 RU RU95114551A patent/RU2146677C1/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL310227A1 (en) | 1996-09-30 |
| RU2146677C1 (ru) | 2000-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6288057B1 (en) | Physical form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative | |
| JP4131987B2 (ja) | ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| EP0699678B1 (en) | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative | |
| AU696243B2 (en) | Physical form of a dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| PL181112B1 (pl) | Nowa fizyczna postać (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]-benzodiazepiny, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| HK1013819B (en) | Physical form of dihidro-2,3-benzodiazepine derivative | |
| HK1013820B (en) | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative | |
| HK1013794B (en) | Dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| HK1086003A (en) | Dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110830 |