NL8701909A - 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine, zuur-additiezouten daarvan en werkwijze voor de bereiding ervan. - Google Patents

Description

: NL 34485-Kp/mvl 5 I

i I

1-(4—AMINOFENYL) -4-METHYL-7,8-METHYLEENDIOXY-3 , 4-DIHYDR0-5H-

2,3-BENZODIAZEPINE, ZUUR-ADDITIEZOOTEN DAARVAN EN WERKWIJZE I

VOOR DE BEREIDING ERVAN.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe, therapeu- I

tisch bruikbare 1-(4-arainofenyl)-4-me thyl-7,8-me thyleen- I

dioxY-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine met formule (1) van I

het formuleblad, optisch actieve isomeren en zuur-additie- I

5 zouten ervan, alsmede op farmaceutische preparaten met der- I

gelijke verbindingen erin. Voorts heeft de uitvinding be- I

trekking op een werkwijze voor de bereiding van de bovenge- I

noemde nieuwe verbindingen en farmaceutische preparaten met I

dergelijke verbindingen erin. I

10 De verbinding met formule (1) van het formuleblad I

volgens de uitvinding en zuur-additiezouten ervan hebben een I

waardevolle farmacodynamische werking, ze beschikken over I

een centrale zenuwstelsel stimulerende activiteit. I

Sommige 3,4-dihydro~5H-2,3-benzodiazepinen, waarvan I

15 de structuur verschillend is van die van de verbinding vol- I

gens dè uitvinding en die alkoxygroep(en) in de 7- en 8- I

posities bevatten, en die geen substituent in de positie 1 I

van de benzodiazepinekern hebben, zijn bekend in de lite- I

ratuur (zie bijvoorbeeld Chem. Ber. 95, 2012 (1962); Syn- I

20 thesis 1973, 159 en 1977, 1; Helv. Chim. Acta 59, 2786 I

(1976). Er zijn geen gegevens gepubliceerd van de biologi- I

sche actieviteit van deze stoffen. In de literatuur zijn I

voorts bekend andere 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinen, met een alkyl, cyclo-alkyl, fenyl of gesubstitueerde fenyl- I

25 groep in positie 1 en alkoxygroep(en) in posities 7 en 8 van I

de benzodiazepinekern. Deze verbindingen beschikken over I

een spontane motorische activiteitsremmender narcose bevorderende en milde centrale zenuwstelsel onderdrukkende wer- I

king (gepubliceerde Duitse octrooiaanvrage nr. 3,209,100).

30 De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de onver- I

wachte vinding, dat anders dan de bekende 3,4-dihydro-5H-

2,3-benzodiazepinen en zelfs alle tot nu toe bekende 5H-2,3- I

benzodiazepinen, de verbinding met formule (1) van de uit- I

vinding en zuur-additiezouten ervan een centrale zenuwstel- I

870190® » - 2 - sel stimulerende werking hebben, een werking, die volkomen nieuw is bij de benzodiazepinen.

Tot op zekere hoogte is het farmacologische gebied van de werking van de verbinding vergelijkbaar met dat van 5 de dopamine-agonisten, te weten het bevorderen van de spontane motorische activiteit, hetgeen leidt tot stereotypie en tot agonese van de werking van dopamine-receptor blokkerende neuroleptica (chloorpromazine, haloperidool, enz.). Echter anders dan de bekende dopamine-agonisten (apomorphine, 10 broomcriptine) bezitten ze geen emetische nevenwerking. Bovendien bezitten de verbindingen ook een sterke remmende werking op de tremor, hetgeen tot uitdrukking komt door oxo-tremorine.

Rekening houdend met het feit, dat beïnvloedende 15 dopamine-mechanismen resulteren in verandering van diverse functies van het zenuwstelsel (gecoördineerde spiercontractie, leerprocessen, reguleren van de bloeddruk en het endocrine systeem) ligt het in de verwachting, dat de therapeutische toepassing van de verbinding volgens de uitvinding 20 ligt op bovengenoemd terrein (bijvoorbeeld de ziekte van Parkinson).

Volgens de uitvinding worden de verbinding met formule (1) van het formuleblad en zuur-additiezouten daarvan bereid door reductie van de 1-(4-aminofenyl)-4-methy1-7,8-25 methyleendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine met formule (2) van het formuleblad in een geschikt oplosmiddel met een anorganisch of anorganisch-organisch hydride en/of complex metaalhydride, waarna de optisch actieve vormen van de aldus verkregen verbinding met formule (1) desgewenst kunnen wor-30 den afgezonderd en de base of basen desgewenst in hun zuur-additiezouten kunnen worden omgezet of kan het zout worden omgezet in een vrije base.

De selectieve reductie van de verbinding met formule (2) van het formuleblad kan bij voorkeur worden uitgevoerd 35 met behulp van de volgende hydriden en complex metaalhydri-den: natriumhydride, lithiumhydride, calciumhydride, dibo- raan, silaan, diethylsilaan, lithiumaluminiumhydride, na-triumboorhydride, kaliumboorhydride, natriumboorhydride-alu-miniumchloride, natriumdihydro-bis-(2-methoxy-ethoxy)-alumi- 8701908

* I

naat/ natriumcyanoboorhydride, lithiumtrimethoxy-aluminium- I

hydride of natriumboorhydride-triethtyloxoniumfluorboraat. I

De reductie wordt bij voorkeur uitgevoerd in de vol- I

gende oplosmiddelen of oplosmiddelmengsels: water, ethers, I

5 alkoholen, primaire aminen, aromatische koolwaterstoffen, I

gechloreerde alifatische koolwaterstoffen, alifatische I

carboonzuren en pyridinen. Het werkelijk toegepaste reactie- I

medium is afhankelijk van het gebruikte reductiemiddel. Bij I

voorkeur wordt de reductie uitgevoerd in een oplosmiddel- I

10 mengsel, dat met het gebruikte reductiemiddel geen reactie I

(of slechts zeer langzaam) aangaat. Bij het uitvoeren van de I

werkwijze volgens de uitvinding verdient pyridine als oplos- I

middel de voorkeur.

De reductie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een I

15 temperatuur tussen 50 ° en 110 °C. I

üit de uitgevoerde proeven blijkt, dat het reductie- I

middel gebruikt dient te worden in een overmaat van 300 tot I

500 %, ten einde een volledige reductie van een verbinding I

met formule (2) van het formuleblad te waarborgen, aangezien I

20 de te reduceren verbinding ook een aminogroep bezit, die I

een deel van het reductiemiddel bindt. I

Bij het uitvoeren van dé werkwijze volgens de uitvin- I

ding wordt de beoogde verbinding verkregen in de vorm van I

een vrije base. De farmaceutisch aanvaardbare zuur-additie-25 zouten van de base met formule (1) worden op bekende wijze

gevormd: de base wordt opgelost of gesuspendeerd in een ge- I

schikt oplosmiddel, bijvoorbeeld in water, methanol, ethanol, isopropanol of ethylacetaat, waarna een geschikt zuur of een geschikte oplossing van een zuur wordt toegevoegd. I

30 Het verdient de voorkeur gebruik te maken van een niet-toxisch anorganisch zuur, zoals zoutzuur, broomwaterstof-zuur, zwavelzuur, fosforzuur of een niet-toxisch organisch zuur, zoals azijnzuur, wijnsteenzuur, metaansulfoonzuur, malinezuur, fumaarzuur, enz. De zouten worden geïsoleerd, 35 hetzij door filtratie, hetzij door verdamping van het oplosmiddel. Desgewenst kan het aldus verkregen produkt worden gesuspendeerd, omgekristalliseerd en/of gedroogd onder verminderde druk.

Het koolstofatoom in positie 4 van l-(4-aminofenyl)- 8701909 j j I - 4 - > 4-methyl-7,8-methyleendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodi azep i-ne met formule (1) van het formuleblad is asymmetrisch, hetgeen betekent, dat de verbinding desgewenst behandeld kan worden voor het scheiden van afzonderlijke isomeren van el-5 kaar door toepassing van bekende methoden, bijvoorbeeld door vorming van een diastereomeerpaar van zouten. Voor dit doel wordt een optisch actief zuur, bijvoorbeeld D-10-camphoor-sulfoonzuur gebruikt.

De bereiding van de uitgangsstof van de werkwijze 10 volgens de uitvinding te weten /"l-(4-aminof enyl )-4-methyl- 7,8-methyleendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine met formule (2) van het formuleblad_7 is in de literatuur (ter inzage gelegde Duitse octrooiaanvrage nr. 3,527,117) beschreven.

15 Zoals bovengenoemd bezitten de verbinding met formule (1) van het formuleblad volgens de uitvinding en zuur-addi-tiezouten ervan waardevolle centrale zenuwstelsel stimulerende activiteit. De farmacologische werking van de verbindingen is gepresenteerd aan de hand van 1-(4-aminofenyl)-4-20 methy1-7,8-methyleendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine-base als voorbeeld (Voorbeeld I).

l.a. Beweeglijkheidsstudies bij muizen.

Voor het bestuderen hoe de verbinding, bereid volgens 25 Voorbeeld I, de beweeglijkheid bij mannetjesmuizen verhoogt werden twee uur durende proeven uitgevoerd. Ten einde de spontane motorische activiteit te bepalen werd de factor honger-activiteit uitgesloten (de muizen werden niet nuchter gehouden), hetgeen betekent, dat slechts de exploratore ac-30 tiviteit werd geregistreerd. De proefdieren werden overgebracht in de observatieruimte onmiddellijk na de intraperi-toneale behandeling. De verkregen gegevens zijn in tabel A vermeld.

8701909

Tabel A I

Dosering mg/kg aantal toename in I

5 intraperitoneaal dieren beweeglijkheid I

_%_ I

3 27 15

10 21 131 I

10 30 18 473 15 l.b. Beweeglijkheidsstudie bij ratten j

Mannetjes DFY-ratten elk met een gewicht van 120 tot I

140 g werden intraperitoneaal behandeld in groepen van drie I

met een dosis van 10, 20, 25 of 30 mg/kg van de verbinding I

van voorbeeld 1, waarna ze onmiddellijk werden overgebracht I

20 in de observatieruimte. De proef duurde 2 uur, De verkregen I

resultaten zijn in tabel B opgenomen. I

Tabel B I

25

Dosering mg/kg aantal toename in I

intraperitoneaal dieren beweeglijkheid I

_%_ 30 10 18 21 20 18 87 25 18 106 30 18 462 35

De gegevens uit de tabellen A en B laten zien, dat de verbinding volgens de uitvinding de beweeglijkheid of spontane motorische activiteit van muizen en ratten doet toene- I

870190$ - 6 - * men op een dosis-afhankelijke manier.

2. Meting van de haloperidol-antagonistische werking bij muizen.

5 Mannetjes CFLP-muizen elk met een gewicht van 20-22 g werden intraperitoneaal behandeld met een dosis van 0,5 mg/kg 4- / 4-(chloorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidinyl_7-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon (haloperidol), en de spontane motorische activiteit (SMA) werd gemeten in relatie tot de gege-10 vens, welke werden verkregen bij de controledieren, met behulp van een capaciteitsgevoelige motimeter. Vervolgens werd een andere groep van de proefdieren eveneens behandeld met een dosis van 30 mg/kg van de verbinding uit Voorbeeld 1, 15 minuten na de toediening van haloperidol, De haloperidol-15 geïnduceerde afname in SMA was significant geantagoniseerd door de verbinding uit voorbeeld 1. De resultaten zijn in tabel C opgenomen.

Tabel C

20 __

Verbinding dosis aantal afname in

mg/kg dieren SMA

i .p. % 25 ______

Haloperidol 0,5 24 62.6

Haloperidol 0,5 + 30 de verbinding van Voorbeeld 1. 30 24 17.1 35 3. Onderzoek van stereotypie bij ratten

Voor het meten van stereotypie werd gebruikt gemaakt van de methode van B. Costall en R.I. Naylor /"Ëur. J. Pharmacol. 18, 95 (1972)_7· De scorewaarden in tabel D zijn gemiddelde scorewaarden, verkregen tijdens de aflezing. De 870 1 9 0 9 ^ ft 1

resultaten zijn in tabel D vermeld. I

Tabel D

5 —— I

Dosis aantal Tijd (min) I

mg/kg dieren 15 30 60 90 120 180 240 I

10 VerjDiji^i^g_van_Voo£beelc3_I_ I

3,125 i.p. 10 0,3 0,3 0,1 0000 6.25 i.p. 10 1,0 1,3 0,3 0000 12.5 i.p. 10 1,2 1,3 1,1 1,0 0 0 0 25.0 i.p. 20 1,3 1,5 1,8 1,6 1,0 0,8 0,4 15 50,0 i.p. 15 1,5 2,1 2,7 2,4 2,4 1,7 0,6 6.25 p.o. 10 0,7 0,7 0,6 0 0 0 0 12.5 p.o. 10 0,4 0,9 1,4 0,4 0 0 0 25.0 p.o. 10 0,7 1,1 1,5 0,6 0,6 0,3 0 50.0 p.o. 10 1,7 1,9 2,3 2,3 1,9 1,1 0,2

20 Br£omc£i£t_in£ I

5 i.p. 6 0,2 0,6 0,8 1,1 0,4

10 i.p. 6 0,5 1,0 1,8 1,9 1,5 I

20 i.p. 6 0,6 1,2 2,2 2,4 1,8 25

Evenals broomcriptine veroorzaakt de verbinding van I

voorbeeld 1 stereotypie. Dit effect wordt eerder ontwikkeld I

maar het is enigzins zwakker dan het effect van broomcrip- I

30 tine. I

4. Remming van oxotremorine bij muizen

De onderzoekingen werden uitgevoerd volgens de metho- I

de van R.C. Rathbun en I.H. Slater / Psychopharm. 4, 114 35 (19 63)_/. Eén uur nadat mannetjes nuchtere CFLP-muizen oraal werden voorbehandeld met een dosis va 6,25, 12,5 of 25,0 mg/kg van de verbinding van Voorbeeld I werden de dieren intraperitoneaal behandeld met een dosis van 1 mg/kg 1- /4-(l-pyrrolidinyl)-2-butinyl7-2~pyrrolsinon (oxotremori- 8701909 - 8 - ne).

De remming van oxotremorine-geïnduceerde tremor en speekselafscheiding/ uitgeoefend door de verbinding van Voorbeeld 1/ werd gemeten in relatie tot controlegroep/ be-5 handeld met alleen oxotremorine. De sterkte van de remming werd uitgedrukt in scores (0/ 0/5/ lf 2 of 3). De resultaten zijn opgenomen in Tabel E.

Tabel E

10 _

Dosis aantal remming in ED50 mg/kg dieren relatie tot de mg/kg p.o. controlegroep (%) p.o.

15 _ 6,25 15 17 12/5 15 50 13,5 25,0 15 74 (9/5-19,1) 20 __

De verbinding van Voorbeeld I remt de door speekselafscheiding geïnduceerde tremorine niet maar doet de tremor significant vertagen.

25 5. Afhankelijkheidsstudies

Het onderzoek werd verricht onder gebruikmaking van de DAF-(met geneesmiddel vermengd voeder)-methode /ËT. Taga-shira et al. Psychopharmacologica 57, 137-144 (1978)_7· Man-30 netjes CFY-ratten (aantal dieren 24) werden gedurende 6 weken gevoederd met een rattenvoer met daarin 0,05 gewichts-procent van de verbinding van Voorbeeld I. De gemiddelde dagelijkse dosering van de actieve stof was 40 mg/kg, 5 tot 10 keer de therapeutische dosering. Het lichaamsgewicht, 35 voerverbruik, bewegelijkheid, lichaamstemperatuur en gedrag van de dieren werden onderzocht. Deze onderzoekingen werden gedurende twee weken na het ophouden van het toedienen van de werkzame stof voortgezet. Onthoudingsverschijnselen of tekens van afhankelijkheid werden tijdens de onderzoekingen 8701909

-> I

niet waargenomen, in tegenstelling tot psychostimulantia van I

het amphetamine-type. I

6. Toxiciteitsgegevens j

5 De acute toxiciteitswaarden (LD^q) van de verbin- I

ding van Voorbeeld I waren als volgt: I

bij muizen: 260 mg/kg i.p. I

300 mg/kg p.o. I

bij ratten: 250 mg/kg i.p. I

10 350 mg/kg p.o. I

Uit de verkregen farmacologische gegevens blijkt dui- I

delijk, dat de verbinding volgens de uitvinding het karakter I

van een psychostimulans en dopamine agonist heeft, in tegen- I

stelling tot 5H-2,3-benzodiazepinen en 3,4-dihydro-derivaten I

15 daarvan, die tot nu toe in de literatuur zijn beschreven, I

welke verbindingen in hoofdzaak centrale zenuwstelsel onder- I

drukkende werking hebben. Als een verder effect kan worden I

genoemd, dat de verbinding vrij is van de ongunstige bijwer- I

kingen van de bekende psychostimulantia (braakneiging, nei- I

20 ging tot afhankelijkheid). I

Gebaseerd op de resultaten van de farmacologische I

studies lijken de verbinding met formule (1) van het formu- I

leblad volgens de uitvinding en de zuur-additiezouten ervan I

van therapeutisch belang te zijn bij de behandeling van I

25 ziektes, die te maken hebben met het functionele afwijkingen I

van de dopaminergische systemen (bijvoorbeeld de ziekte van I

Parkinson, galactorrhoea, enz.). De waardevolle farmacologi- I

sche eigenschappen en lage toxiciteit tezamen zorgen voor I

een adequate therapeutische veiligheid en een werkingsge- I

30 bied. I

Voor therapeutische doeleinden bedraagt de dagelijkse I

dosering van de werkzame stoffen volgens de uitvinding ge- I

woonlijk 0,5-4,0 mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur 1.0 tot I

2,0 mg/kg lichaamsgewicht, welke dosering dagelijks wordt I

35 toegediend, eventueel verdeeld over verscheidene doses, re- I

kening houdend met de absorptiecondities. I

Voor therapeutische toepassing kunnen de werkzame I

verbindingen volgens de uitvinding op geschikte wijze worden I

verwerkt tot farmaceutische preparaten door ze te vermengen I

8701909 > - 10 - met de gewoonlijk toegepaste niet-toxische inerte vaste of vloeibare farmaceutische dragers en/of hulpstoffen, te gebruiken bij enterale of parenterale toediening. Als dragers kunnen bijvoorbeeld water, gelatine, lactose, zetmeel, cel-5 lulose, pectine, magnesiumstearaat, stearinezuur, talk of plantaardige oliën worden gebruikt. Als hulpstoffen kunnen bijvoorbeeld conserveermiddelen en bevochtigingsmiddelen worden gebruikt alsmede emulgeermiddelen, dispergeermiddelen en aromastoffen en buffers.

10 Door toepassing van de bovengenoemde dragers en hulp stoffen kunnen de werkzame stoffen volgens de uitvinding worden verwerkt tot bruikbare farmaceutische preparaten, bijvoorbeeld tot vaste preparaten (zoals tabletten, capsules, pillen of suppositoria) of tot vloeibare preparaten 15 (bijvoorbeeld waterige of olie-achtige oplossingen, suspen-ties, emulsies of stropen) alsmede tot injecteerbare oplossingen suspenties of emulsies.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende niet-limitatieve voorbeel-20 den. De bereide verbindingen werden geïdentificeerd via elementaire analyse, IR, ^H-NMR en/of massaspectrometrie.

Voorbeeld I

Bereiding van l-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy-25 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine

Een mengsel van 8,80 g (0,03 mol) l-(4-aminofenyl)-4-methy1-7,8-methyleendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine, 5,675 g (0,15 mol) natriumboorhydraat en 80 ml pyridine werd op een waterbad tot koken verhit gedurende 5 uur. Na afkoe-30 len van het reactiemengsel werd daaraan 90 ml water toegevoegd, waarna onder koeling met ijs 260 ml van een waterige zoutzuur oplossing met daarin 110 ml geconcentreerd zoutzuur werd toegevoegd, gevolgd door de druppelsgewijze toevoeging van 115 ml 40 % waterige natriumhydroxide-oplossing aan het 35 reactiemengsel. Door toevoeging van het water vindt er wa-terstof-ontwikkeling plaats, terwijl door toevoeging van de base de beoogde verbinding zich afscheidt in de vorm van een olie-houdende pyridine. Het mengsel wordt vervolgens geëxtraheerd met benzeen, waarna de benzeen-fase met water wordt

870 1 9 0 S

- 11 - ,

geschud, gedroogd, met actieve houtskool gezuiverd en ver- I

volgens onder verminderde druk ingedampt. Her residu werd I

opgenomen in 50 ml water, waarna het ruwe produkt werd afge- I

filtreerd, 5 keer met 10 ml water gewassen, bij 50-60 °C I

5 gedroogd, uit 16 ml 50 % waterige ethanol omgekristalliseerd I

en tenslotte met kristalwater bij 100-105 °C onder vermin- I

derde druk verwijderd. |

Opbrengst: 6,3 g (71,1 %), Smp.: 118-120 °C.

Elementaire analyse, berekend voor de moleculaire formule I

10 C17H17N302; M.s 295,347

Gevonden: C 68,98 %, H 5,96 %, N 14,15 %, I

Berekend: C 69,13 %, H 5,80 %, N 14,23 %. I

Voorbeeld II

15 Bereiding van l-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy- I

3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinedihydrochloride I

Er werd 2,95 g (0,01 mol) l-(4-aminofenyl)-4-methyl- I

7,8-methyleendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine opge- I

lost in 50 ml 99,5 % ethanol, die tot koken werd verhit, I

20 gevolgd door toevoeging van 1,77 ml (0,22 mol) geconcen- I

treerd zoutzuur en 50 ml benzeen, waarna het oplosmiddel van I

het gehele reactiemengsel onder verminderde druk werd inge- I

dampt. Het residu werd opgenomen in 20 ml isopropanol, ge- I

filtreerd en 60-80 °C gedroogd. Her ruwe produkt (3,7 g; 1

25 dat ontleedde en boven 223 °C verkoolde) werd gesuspen- I

deerd in 30 ml tot koken verhitte isopropanol (een deel van I

het produkt loste op), waarna na afkoelen de fijne kristal- I

len werden afgefiltreerd, gewassen en bij 100-120 °C ge- I

droogd. I

30 Opbrengst: 3,4 g (92,3 %), Smp.; ontleed en verkoold bij een I

temperatuur boven I

227 °C.

Massa spectrum: m/z=295 (M+*, 100 %), 252 (90), 253 (37), I

280 (32,7), 160 (31), 294 (16), 118 (10,5)

35 Elementaire analyse, berekend voor de moleculaire formule I

C17H17N302.2HC1? M.: 368,277

Gevonden: C 19,09 %, N 11,33 %, I

Berekend: C 19,26 %, N 11,41 %. I

8701909 ¥ - 12 - »

Voorbeeld III

Bereiding van l-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy- 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinemethaansulfonaat

Deze verbinding werd bereid volgens de in Voorbeeld 5 II beschreven methode onder gebruikmaking van methaansul-foonzuur.

Smp.: 215-217 °C (ontleed).

Volgens de IR- en NMR-spectra is het proton gebonden aan het stikstofatoom in posistie 3 van de 7-ring.

10 Elementaire analyse berekend voor moleculaire fomule C17H17N302.CH3S03Hf M.: 392,464 Gevonden: C 55,22 %, H 5,64 %, S 8,29 %,

Berekend: C 55,09 %, H 5,39 %, S 8,17 %.

15 Voorbeeld IV

Bereiding van farmacuetische preparaten a.) Er werden tabletten bereid met daarin 25 mg 1—(4— aminofenyl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine van Voorbeeld I, welke bereiding plaatsvond 20 op op zichzelf bekende wijze. De samenstelling van één tablet is als volgt:

Werkzaam bestanddeel 25,0 mg

Magnesiumstearaat 0,5 mg

Stearine 0,5 mg 25 Talk 1,0 mg

Gelatine 1,7 mg

Cellulose (micro kristallijn) 5,0 mg

Maïszetmeel 10,3 mg

Lactose 46,0 mg 30 _ 90,0 mg 8701909 - 13 - % b.) Er werden op zichzelf bekende wijze dragees bereid met daarin 25 ml l-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methy-leendioxy-3,4-dihydro-5H-2f3-benzodiazepine uit Voorbeeld I.

De samenstelling van één drageekorrel was als volgt: 5 Werkzaam bestanddeel 25,0 mg

Magnesiumstearaat 1,0 mg

Polivinylpyrrolidon 5,0 mg

Maïszetmeel 16,0 mg

Lactose 38,0 mg 10 __ 85,0 mg

De drageekorrels werden op gebruikelijke wijze bekleed en wel met een laag suiker en talk, waarna ze 15 gepolijst werden met behulp van bijenwas, het gewicht van een gerede dragee bedroeg ca. 120 mg.

8701909

Claims (8)

1. 5. Werkwijze voor de bereiding van l-(4-aminofenyl)- 4-methyl-7,8-methyleendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine met formule (1) van het formuleblad en optische actieve isomeren daarvan alsmede zuur-additiezouten van deze verbin- 15 dingen met het kenmerk, dat 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine met formule (2) van het formuleblad wordt gereduceerd in een geschikt oplosmiddel met behulp van een anorganisch of or-ganisch-anorganisch en/of complex metaalhydride, waarbij de 20 aldus verkregen optisch actieve vormen van de verbinding desgewenst kunnen worden afgezonderd en de base of basen desgewenst in zuur-additiezouten kunnen worden omgezet of de zouten kunnen worden overgevoerd in de vrije base(n).
2. 6. Werkwijze volgens conclusie 5, m e t het 25 kenmerk, dat als hydride natriumhydride, lithiumhydri-de, calciumhydride, diboraan, silaan of diethylsilaan wordt gebruikt en als complex metaalhydride lithiumaluminiumhydri-de, natriumboorhydride, kaliumboorhydride, natriumboorhydri-de-aluminiumchloride, natriumdihydro-bis-(2-methoxy-ehtoxy)- 30 aluminaat, natriumcyanoboorhydride, lithiumtrimethoxy-alumi-niumhydride of natriumboorhydride-triethyloxoniumfluorbo-raat.
3. 7. Werkwijze volgend conclusie 5 of 6, met het kenmerk, dat de reductie wordt uitgevoerd in een op- 35 losmiddel of oplosmiddelmengsel, dat met het gebruikte hydride of complex metaalhydride niet of slechts zeer langzaam reageert, bij voorkeur pyridine. 87 0 1 9 0 9 -15-
4. 8. Farmaceutische preparaten met een centrale zenuw- I stelsel stimulerende werking met als werkzaam bestanddeel I ten minste één verbinding met formule (1) van het formule- I blad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout er- I 5 van, tezamen met een gebruikelijke drager, niet-toxische, I vaste of vloeibare drager en/of toevoegsel. I
5. 9. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische I preparaten volgens conclusie 8,met het kenmerk, I dat een verbinding met formule (1) van het formuleblad of I 10 een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan I wordt gemengd met gebruikelijke inerte, niet-toxische, vaste I of vloeibare dragers en/of toevoegsels. I
6. 10. Werwijze voor de behandeling van afwijkingen van I het dopamminergische systeem, waartoe een effectieve hoe- I 15 veelheid van een preparaat volgens conclusie 8 aan de pa- I tiënt enteraal of parenteraal wordt toegediend. I
7. 11. Werkwijze volgens conclusie 10, m e t h e t I k e n m e r k, dat het preparaat wordt gebruikt in een dage- I lijkse dosering van 1-2 mg/kg lichaamsgewicht. I 8701909
8. 1 NL 34485-Kp/mvl Behoort bij O.A. t.n.v. Biogal GySgyszergySr te Debrecen, H V FORMULEBLAD CH3 V5C,/"" nh2 CH3 \2sO 121 (ui nh2 8701909