CZ291520B6 - Nové deriváty 2,3-benzodiazepinu - Google Patents
Nové deriváty 2,3-benzodiazepinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291520B6 CZ291520B6 CZ1997978A CZ97897A CZ291520B6 CZ 291520 B6 CZ291520 B6 CZ 291520B6 CZ 1997978 A CZ1997978 A CZ 1997978A CZ 97897 A CZ97897 A CZ 97897A CZ 291520 B6 CZ291520 B6 CZ 291520B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- benzodiazepine
- methyl
- dihydro
- hydrogen
- Prior art date
Links
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JNKMFWULKBWFBY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JNKMFWULKBWFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 11
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 8
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical class NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 54
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical class C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- HRHBVUZLRNLXQM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HRHBVUZLRNLXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FHLKYPYLKNXQPN-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FHLKYPYLKNXQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DEEWZPFDAWXLEF-UHFFFAOYSA-N 1-[8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound N=1N(C(=O)C(F)(F)F)C(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DEEWZPFDAWXLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BVEIDDIDCVUIFK-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BVEIDDIDCVUIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AATWUKFZTLCCKF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AATWUKFZTLCCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHFMUIZNYMFKHD-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)N(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YHFMUIZNYMFKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOCNFGLKZASCHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BOCNFGLKZASCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWHCOTREEBIYAM-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]butan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CCC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWHCOTREEBIYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYKHRBCLSIYZKN-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AYKHRBCLSIYZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGCFQLSXGQNCNM-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UGCFQLSXGQNCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYTXCDCKDQSXPD-UHFFFAOYSA-N 1-[8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AYTXCDCKDQSXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNYSQEJWPMVQDK-UHFFFAOYSA-N 1-[8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PNYSQEJWPMVQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RETZCWFYSRWREZ-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound N=1N(C(=O)C(F)(F)F)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RETZCWFYSRWREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXGYDLJTKULBSJ-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RXGYDLJTKULBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHYKTQVFLKHQSR-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NN LHYKTQVFLKHQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOEMWJAIQDOM-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n,4-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OIQOEMWJAIQDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKOYARQZZWFFFO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C(N)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OKOYARQZZWFFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXDUISLAGRVDMJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-n-propan-2-yl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NC(C)C)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UXDUISLAGRVDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQQNZLWYDAYZCV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-n-propyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NCCC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CQQNZLWYDAYZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNDGTWHFELKTTI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-ethyl-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NCC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GNDGTWHFELKTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JCVKNCAKRYMVPM-UHFFFAOYSA-N OC(CC1=C(C=C(C(=C1)Cl)Cl)C1(CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C=NNC(CCC)=O)C Chemical compound OC(CC1=C(C=C(C(=C1)Cl)Cl)C1(CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C=NNC(CCC)=O)C JCVKNCAKRYMVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCCXFHVNMRNXPZ-UHFFFAOYSA-N OC(CC1=C(C=C(C=C1)Cl)C(=NNC(=O)N)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C Chemical compound OC(CC1=C(C=C(C=C1)Cl)C(=NNC(=O)N)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C DCCXFHVNMRNXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCIPHJYIBWWCMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KCIPHJYIBWWCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- LNQVZZGGOZBOQS-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-amino-3-methyl-1,1-diphenylbutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)([C@H](N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LNQVZZGGOZBOQS-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVTCWDFUOVNOSO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NVTCWDFUOVNOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKJAJSPPQCNKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 FTKJAJSPPQCNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFPRFIABISXFBE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C(N)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 XFPRFIABISXFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSKHAJMNYOYCSV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-n,4-dimethyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 XSKHAJMNYOYCSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVCGIDIOJGQHT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-7-chloro-n,4-dimethyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 FTVCGIDIOJGQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VETRLGCXLZPECE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-8-bromo-n,4-dimethyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 VETRLGCXLZPECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAJKCQHQAMXDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C(N)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 YBAJKCQHQAMXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKEVPAAAZDBTJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-n-propan-2-yl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NC(C)C)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 DKEVPAAAZDBTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLHPAQUUSSBAFA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-n-propyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NCCC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 YLHPAQUUSSBAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLLOPDJGYDQEU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-8-chloro-n,4-dimethyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 XBLLOPDJGYDQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPLUIABWCQPNX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-8-chloro-n-ethyl-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NCC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 CZPLUIABWCQPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJRSBZRVVVUHE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-n-butyl-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NCCCC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 RKJRSBZRVVVUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIMKQJOVJKIOPX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIMKQJOVJKIOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXNUKMHILBEEP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 XFXNUKMHILBEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLVGMGBSGTJCB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 GMLVGMGBSGTJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZOUMROAGDDKFT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-bromo-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 BZOUMROAGDDKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVWZSLLDZJKVSH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-bromo-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 ZVWZSLLDZJKVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZNWMWRGZMGSU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 JBZNWMWRGZMGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAROFRJNOCRYLS-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IAROFRJNOCRYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGXXDLQVFZTAD-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-butylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NN OQGXXDLQVFZTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIDJSXQPWPCDP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNCCC2=CC=CC=C21 ZOIDJSXQPWPCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPAHRKRNBFQCX-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(C1=C2)=NN=CCC1=CC1=C2OCO1 JTPAHRKRNBFQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBOJNJERGDASM-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C(N)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RSBOJNJERGDASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWCHYZDMPUDAK-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KNWCHYZDMPUDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEAWRICRQOZUPS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3,4-dihydro-1h-isochromene Chemical compound O1C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IEAWRICRQOZUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVICMGHAVCGXOD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UVICMGHAVCGXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZECPIDQLFOYJN-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OZECPIDQLFOYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVTCUJXKENCQGL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CVTCUJXKENCQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCFSFKZUZQOFE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n,4-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ILCFSFKZUZQOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- AZYMHHWMDASFHZ-UHFFFAOYSA-N COC1=NNC(OC)=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class COC1=NNC(OC)=C2C=CC=CC2=C1 AZYMHHWMDASFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NLQLNEBTYUGMKA-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)C1(NN(C(CC2=C1C=C(C=C2)Br)C)C(N)=O)C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-].NC2=CC=C(C=C2)C2=NN(C(CC1=C2C=C(C=C1)Br)C)C(N)=O Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C1(NN(C(CC2=C1C=C(C=C2)Br)C)C(N)=O)C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-].NC2=CC=C(C=C2)C2=NN(C(CC1=C2C=C(C=C1)Br)C)C(N)=O NLQLNEBTYUGMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFHOCJDUQZEHJK-UHFFFAOYSA-N OC(CC1=C(C=C(C=C1)Cl)C1(CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C=NNC(C)=O)C Chemical compound OC(CC1=C(C=C(C=C1)Cl)C1(CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C=NNC(C)=O)C WFHOCJDUQZEHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N butanehydrazide Chemical compound CCCC(=O)NN FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CSIWHAWYQRGMDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 CSIWHAWYQRGMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTUSSBANCPFMHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 NTUSSBANCPFMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- KOBJNXRWTQVDSB-UHFFFAOYSA-N n-butyl-8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NCCCC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KOBJNXRWTQVDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
eÜen se t²k nekompetitivn ch antagonistick²ch AMPA slou enin vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou nez visle vod k, halogen, alkylov skupina, alkoxylov skupina, nitro skupina, trifluormethylov skupina nebo skupina vzorce -NR.sup.8.n.R.sup.9.n., kde R.sup.8.n. a R.sup.9.n. jsou nez visle vod k, alkylov skupina nebo skupina vzorce -COR.sup.10.n., kde R.sup.10.n. je vod k, alkylov skupina, kter m e b²t substituovan , arylov skupina, alkoxylov skupina, cykloalkylov skupina, alkenylov skupina, cykloalkoxylov skupina nebo skupina vzorce -NR.sup.11.n.R.sup.12.n., kde R.sup.11.n. a R.sup.12.n. jsou nez visle vod k, alkylov skupina, cykloalkylov skupina nebo arylov skupina; R.sup.3.n. p°edstavuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CO-R.sup.13.n., kde R.sup.13.n. je stejn², jak byl definov n R.sup.10.n.; R.sup.4.n. a R.sup.5.n. jsou nez visle vod k nebo alkylov skupina; R.sup.6.n. a R.sup.7.n. jsou nez visle vod k, chlor nebo brom s podm nkou, e pokud jeden z R.sup.6.n. a R.sup.7.n. je vod k, druh² substituent je jin² ne vod k; jako i jejich izomer a adi n ch sol t chto slou enin a izomer s kyselinami, farmaceutick²ch kompozic z nich p°ipraven²ch a v²choz ch slou enin vzorce II, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.4.n., R.sup.5.n., R.sup.6.n. a R.sup.7.n. jsou ur eny vztahem ke vzorci I.\
Description
Vynález se týká nových 2,3-benzodiazepinů substituovaných jedním nebo dvěma halogenovými atomy a farmaceutických kompozicí, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Je známa řada biologicky aktivních a terapeuticky užitečných 2,3-benzodiazepinů, kde kruh benzo je substituovaný dvěma methoxy skupinami nebo methylendioxy skupinou. 7,8-dimethoxylové deriváty jsou popsány například v HU patentech číslo 155 572, 179 018, 191 702 a 195 788. Tyto sloučeniny mají především anxiolytickou anebo antidepresivní, jakož i pozitivní ionotropní aktivitu. Sloučeniny mající methylendioxy substituent ve stejných polohách kruhu benzo jsou známy například z HU patentů číslo 191 698, 191 702 a 206 719, jakož i z US patentu 5 459 137. Na rozdíl od dimethoxy-2,3-benzodiazepinů methylendioxylové sloučeniny jsou charakterizovány hlavně svou aktivitou inhibující křeče, uvolňující svaly a chránící nervy.
Z literatury je známo, že tyto sloučeniny vytvářejí svou aktivitu nekompetitivní inhibici receptorů AMPA. (Viz mezi jiným: S. D. Donevan aj., Neuron, 10, 51-59 (1993), S. D. Donevan aj.,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994), jakož i I. Tamava aj., Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 99-104(1993)).
Dále je známo, že v centrálním nervovém systému savců je nejdůležitější, neuropřenašečem excitační akce L- glutamová kyselina. V patologických případech koncentrace glutamové kyseliny abnormálně stoupá v prostoru mimo buňku, což vede k akutnímu nebo chronickému poškození buněk centrálního nervového systému.
Excitační aminokyseliny, například glutamová kyselina, vykonávají svou funkci ionotropních (například iontového kanálu) receptorů, jakož i metabotropních receptorů, které se vážou k proteinům G. Typy ionotropních receptorů glutamátu se navrhují podle antagonistů vhodných pro jejich selektivní excitaci. Tedy lze rozlišit receptory NMDA, AMPA a kainátu (dříve nazývaný quisqualát) a u každého typu receptorů existují další podtypy (Ann. Rev. Neurosci., 17, 31 (1994)).
Ukázalo se, že glutamátové receptory AMPA typu hrají důležitou úlohu v četných akutních a chronických nemocích postihujících centrální nervový systém, jako jsou epilepsie, nemoci provázené svalovou spasticitou a různé neurodegenerativní nemoci. Tedy inhibici receptorů AMPA lze získat účinky inhibující křeče, uvolňující svaly a chránící nervy ((Viz mezi jiným: Cerebrovasc. Brain Metab. Rev., 6, 225 (1994), Neurology, 44, Suppl. 8, S14 (1994), J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 742 (1992)).
Aktivace receptorů AMPA lze inhibovat pomocí kompetitivních a nekompetitivních antagonistů. Na rozdíl od kompetitivních antagonistů může být použití nekompetitivních antagonistů obecně výhodné, protože se dosáhne vyšší ochrana při extrémně vyšší endogenní koncentraci excitační aminokyseliny (Epilepsy Res., 15, 179 (1993)).
Na základě uvedených faktů bylo vynálezem zvláštního významu zjištění, že 2,3-benzodiazepiny substituované methylendioxy skupinou mají v důsledku své nekompetitivní antagonistické AMPA aktivity účinky inhibující křeče, uvolňující svaly a chránící nervy, tedy tyto sloučeniny lze použít v terapii jako antispasmotika, antiepileptika, dále při akutních a chronických neurogenerativních nemocích a potenciálně při jakýchkoliv nemocích, kde je žádoucí inhibice excitační aminokyseliny na úrovni receptorů.
- 1 CZ 291520 B6
Překvapivě se zjistilo, že terapeuticky cenná nekompetitivní antagonistická aktivita při inhibici
AMPA receptoru je zvláště zachována, jestliže benzo kruh obsahuje, místo methylendioxy skupiny, jeden nebo dva atomy chloru nebo bromu. Dále bylo zjištěno, že nové halogensloučeniny mají příznivější vlastnosti než známé.
Toto pozorování je překvapivé, protože se věřilo, že přítomnost methylendioxy skupiny je základní podmínkou dosažení uvedených aktivit.
Podstata vynálezu
Vynález se tedy týká nových 2,3-benzodiazepinů vzorce I
kde R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halogen, C1-C4 alkylová skupina, C1-C4 alkoxylová skupina, nitro skupina, trifluormethylová skupina nebo skupina vzorce -NR8R9, kde R8 a R9 jsou nezávisle vodík, C1-C4 alkylová skupina nebo skupina vzorce -COR10, kde R10 je vodík, Ci-C6 alkylová skupina, která může být substituována, Cé-Cio arylová skupina, C1-C4 alkoxylová skupina, C3C5 cykloalkylová skupina, Ct-Cď alkenylová skupina, C3-C5 cykloalkoxylová skupina nebo skupina vzorce -NRnR12, kde R11 a R12 jsou nezávisle vodík, C1-C4 alkylová skupina, C3-C5 cykloalkylová skupina nebo C^o arylová skupina,
R3 představuje C1-C4 alkylovou skupinu, C3-Cs cykloalkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -COR13, kde R13 je stejné jak byl definován R10,
R4 a R5 jsou nezávisle vodík nebo C]-C3 alkylová skupina,
R6 a R7 jsou nezávisle vodík, chlor nebo brom s podmínkou, že pokud jeden z R6 a R7 je vodík, druhý substituent je jiný než vodík, jakož i jejich izomery a kyselé adiční soli.
V definicích daných ve spojení se vzorcem I alkylová a alkenylová skupina je přímý nebo rozvětvený řetězec. Pokud je alkylová skupina substituovaná, substituent je alkoxylová skupina nebo halogen. Cykloalkylová skupina je cyklopropylová, cyklobutylová nebo cyklopentylová skupina. Arylová skupina je fenylová nebo naftylová skupina.
Protože sloučeniny vzorce I obsahují chirální centrum, mezi izomeiy sloučenin vzorce I se míní oba enantiomeiy a v případě jistých substitucí stereomery E a Z, jakož i diastereomery, tautomery a jejich směsi, jako jsou racemáty.
-2CZ 291520 B6
Kyselé addiční soli sloučenin vzorce I jsou soli tvořené s fyziologicky vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Vhodné anorganické kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodík, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová. Organické kyseliny jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová nebo kyselina methansulfonová.
Výhodnou podskupinou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 představuje aminoskupinu v poloze 4,
R2, R4 a R6 představují vodík,
R7 je halogen a
R3 představuje alifatickou acylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu.
V této výhodné podskupině zvlášť jsou výhodné sloučeniny, kde R3 představuje acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, cyklopropylkarbonylovou skupinu nebo methylkarbamoylovou skupinu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit zodpovídajících výchozích sloučenin vzorce II, kde R1, R2, R4, R5, R6 a R7 jsou stejné, jak bylo definováno shora, analogicky s procesy uvedenými v HU patentu č. 206 719 nebo US patentu č. 5 459 137. Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny následovně: vhodně substituovaný derivát izochromanu je vzduchem oxidován, aby se získal hemikatal, který reaguje s oxočinidlem, které je vhodné pro vnesení acylové skupiny do polohy 3 (například hydrazid karboxylové kyseliny, semikarbazid atd.), pak se vytvoří benzodiazepinový kruh pomocí mesylace a alkylického uzavření kruhu.
Podrobnosti přípravy sloučenin vzorce I jsou ukázány v příkladech.
Při výhodné přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu se použijí obvyklé způsoby syntézy 2,3benzodiazepinů. Tedy se aminoskupiny alkylují alkylhalogenidem, nebo se použije redukční aminace s oxo sloučeninou. Acylace se obecně provádí chloridem kyseliny, anhydridem, směsným anhydridem nebo alkyl či fenylchlorkarbonátem - v případě katalýzy činidlem vázajícím kyselinu anebo derivátem pyridinu při pokojové teplotě nebo ta vyšších teplot v rozpouštědle.
Karbamoylové skupiny se tvoří reakcí s odpovídajícím izokyanátem. Je však také možné acylovat s aktivním esterem, například fenylchlorkarbonátem, a nechat reagovat získanou sloučeninu s primární či sekundární aminosloučeninou.
Nitro skupina se redukuje obvykle katalyticky v přítomnosti Raneyova niklu, palladiového nebo platinového katalyzátoru. Mimo plynného vodíku se jako zdroj vodíku mohou použít hydrát hydrazinu nebo například formiát amonný.
-3 CZ 291520 B6
Výchozí sloučeniny vzorce II
jsou nové. Proto se vynález týká také těchto sloučenin, připraví se podle způsobu popsaného vHU patentu 191 702 nebo analogicky s přípravou známých sloučenin. Podrobnosti způsobu jsou ukázány v příkladech.
Jak se konstatovalo shora, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají významnou (iekompetitivní antagonistickou AMPA aktivitu. Tedy se mohou použít v terapii jako antispasrnoňka, uvolňovače svalů, dále pro ochranu nervů při léčení neurologických a psychiatrických potíží, které íze přičíst zvýšenému excitačnímu stavu receptoru AMPA.
Sloučeniny vzorce I lze převést do farmaceutických kompozic, které lze podávat enterálně nebo parenterálně. K. tomuto účelu lze použít konvenční organické nebo anorganické nosiče či excipienty farmaceutického průmyslu,, jako je voda, želatina, arabská guma, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyethylenglykol atd..
Farmaceutické kompozice může být v pevné dávkové formě, jako jsou tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo je lze připravit v kapalné dávkové formě, jako jsou roztoky, suspenze či emulze. Mimo nosičů a excipientů uvedených shora lze použít další aditiva mající konzervační, stabilizující, emulgační, ůstrojné a jiné účinky.
Pro parenterální podávání tvoří dávkovou formu sterilní roztok či suspenze aktivní složky. V tomto případě sterilní vehikulum může obsahovat jeden či více adjuvantů, například lokální anestetikum, stabilizační činidlo či ústroj.
Dávka podávaná pacientovi závisí na způsobu podávání, druhu a závažnosti nemoci, jakož i na věku a hmotnosti pacienta. Denní dávka je od 0,5 do 1000 mg, výhodně 20 až 200 mg a může se podávat v jedné dávce či více dávkách.
Antagonistická AMPA aktivita sloučenin vzorce I je ukázána v následujícím testu.
Antagonistický účinek kainátu (test in vitro).
Aktivita sloučenin in vitro se stanovila na izolovaném preparátu kuřecí rohovky (M. J. Sheardown, Brain Res., 607, 189 (1993)). Rozšířená deprese se vyvinula pomocí 5 μΜ kainátu (chemický název kainové kyseliny je kyselina 2-karboxy-4-izopropenyl-3-pyrrolidonotová)
-4CZ 291520 B6 a hodnoty IC50 se stanovily podle Sheardowa. Sloučeniny se testovaly alespoň při třech koncentracích. Sloučeniny, které mají antagonistickou AMPA aktivitu inhibují odezvu na kainát, který má antagonistickou AMPA receptorovou aktivitu, která je závislí na koncentraci sloučenin.
Hodnoty IC50 jsou ukázány v tabulce I
Tabulka I
Antagonistická aktivita kainátu in vitro
Sloučenina (Číslo příkladu) IC50
A
In vitro rozšířená deprese rohovky __(μΜ)___
3.2
3.6
8.2
4.6
2,5
1,2
9,5
Referenční sloučenina A:
5-(4-Aminofenyl)-9H-l,3-dioxolo-[4,5-h]-2,3-benzodiazepin (GYK1 52 466, HU patentu 191 698, příklad 8).
Příklady
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a způsob jejich přípravy je dále osvětlen pomocí následujících příkladů, které nelimitují rozsah vynálezu.
Příklad 1
3-Acetyl-7-chlor-4-methyl-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
7-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,72 g, 2,2 mmol) se míchal ve 4 ml anhydridu kyseliny octové při 25 °C 3 hodiny, pak se reakční směs vlila do 20 ml ledové vody, krystalický produkt se odfiltroval a promyl se vícekrát vodou. Získaný surový produkt se čistil suspendováním ve 4 ml horkého ethanolu. Po filtraci a sušení se získalo 0,69 g titulní sloučeniny. Teplota tání 174-175 °C.
Výchozí sloučenina příkladu 1 se připraví následovně:
Krok A
6-Chlor-3-methyl-l-(4-nitrofeny!)izochroman
K roztoku l-(3-chlorfenyl)-2-propanolu (17,06 g, 100 mmol) (připraví se analogicky podle způsobu popsaného vJ. Med. Chem., 21, 454 (1978)) a 4-nitrobenzaldehydu (15,11 g, 100 mmol) ve 100 ml bezvodého benzenu se přidal chlorid zinečnatý (13,65 g, 100 mmol) (chlorid zinečnatý se přes přidáním zapálil) a do reakční směsi se 3 hodiny zaváděl plynný bezvodý chlorovodík.
-5CZ 291520 B6
Směs se vařila 2,5 hodiny a po ochlazení se smíchala se 100 ml vody. Organická fáze se oddělila, promyla se vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila se a odpařila. Zbytek 30,95 g surového olejovitého produktu se krystaloval z 200 ml horkého ethanolu. Získalo se 23,49 g (77 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 118-120 °C.
Krok B
Chloristan 6-chlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)-2-benzopyrilia
Izochromanový derivát (26,9 g, 88,5 mmol) připravený v kroku A se rozpustil ve 270 ml acetonu a k získanému roztoku se přidalo po kapkách Jonesovo činidlo (116 ml, 310 mmol) během 1 hodiny za chlazení ledem. Reakční směs se pak míchala při 25 °C 4 hodiny. Sůl chrómu, která se oddělila během reakce, se zfiltrovala. a filtrát se odpařil. Zbylé krystaly se rozpustily ve 304 ml horké ledové kyseliny octové, přidalo se 5,91 ml kyseliny chloristé a pak po ochlazení se krystaly oddělily a zfiltrovaly. Promyly se čtyřikrát pokaždé s použitím 10 ml ledové kyseliny octové. Tak se získalo 6,84 g (19 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 236-237 °C (rozklad).
KrokC
7-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-5H-2,3-benzodiazepin
Chloristan benzopyrilia (6,43 g, 14 mmol) připravený v kroku B se rozpustil ve 32 ml dimethylformamidu a k získanému roztoku se přidal po kapkách 98 % hydrát hydrazinu (2,31 ml, 48 mmol) a reakční směs se míchala při 25 °C 1 hodinu. Směs se vlila do 320 ml vody, vypadlý produkt se odfiltroval a promyl se pětkrát, pokaždé s použitím 10 ml vody. Surový produkt se čistil suspendováním v 50 ml horkého ethanolu. Tak se získalo 4,41 g titulní sloučeniny. Teplota tání 227-228 °C.
Krok D
7-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
Benzodiazepinová derivát (1,5 g, 4,78 mmol) připravený v kroku C se suspendoval v 60 ml methanolu a k získané suspenzi se přidala po dávkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,64 g, 57,3 mmol) a pak se přidal po dávkách za chlazení studenou vodou tetrahydroboritan sodný (2,07 g, 54,8 mmol). Suspenze se míchala při 25 °C 1 hodinu, přidal se pevný uhličitan sodný, aby se upravilo pH směsi na hodnotu asi 8. Směs se zředila 60 ml vody, vypadlý produkt se odfiltroval a promyl se čtyřikrát, pokaždé s použitím 5 ml 50% vodného methanolu a sušil se. Tak se získalo 1,47 g (97,4 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 152-154 °C.
Příklad 2
3-Acetyl-l-(4-aminofenyl)-7-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
3-Acetyl-7-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,66 g, 1,8 mmol) připravený v příkladu 1 se suspendoval ve 35 ml methanolu a pak se přidalo asi 0,5 g vlhkého Raneyova katalyzátoru a za intenzivního míchání 98% hydrát hydrazinu (0,32 ml, 6,5 mmol). Reakční směs se míchala dalších 45 minut, pak se katalyzátor odstranil filtrací, promyla se methanolem, kombinované filtráty se odpařily. Zbytek reagoval s 10 ml vody, aby se získal pevný produkt. 0,54 g surového produktu se rekrystalizovalo z 2 ml ethanolu, což dalo 0,44 g (75 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 90-92 °C.
-6CZ 291520 B6
Příklad 3
7-Chlor-4-methyl-l-(4-methylkarbamoyl)-l-(4-nitrofenyl)—4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin
7-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,72 g) připravený v příkladu 1 krok D se rozpustil v 15 ml bezvodého dichlormethanu a k získanému roztoku se přidal methyizokyanát (1,3 ml, 22,0 mmol). Reakční směs se nechala stát při 25 °C 10 dní. Směs se odpařila a zbytek se rekrystalizoval z 3 ml horkého ethanolu. Krystaly se odfiltrovaly a promyly se třikrát, pokaždé s použití 1 ml ethanolu. Pak se sušily. Tak se získalo 0,78 g (95 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 224-226 °C.
Příklad 4 l-(4-Aminofenyl)-7-chlor-4-methyl-3-(methylkarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin
7- Chlor-4-methyl-l-(4-methylkarbamoyl)-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,75 g, 2,0 mmol), připravený jak se popisuje v příkladu 3, se redukoval způsobem příkladu 2 a získaný surový produkt se rekrystalizoval z horkého ethanolu, což dalo 0,55 g (80 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 134-136 °C.
Příklad 5
3-Acetyl-8-chlor—4-methyl-l-(4-nitrofenyl)—4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8- Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,69 g, 2,19 mmol) se acetyloval způsobem popsaným v příkladu 1. Získalo se 0,70 g (89 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 227-229 °C.
Výchozí sloučenina příkladu 5 se připraví následovně:
Krok A
7-Chlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)izochroman
Příklad 1, krok A se opakuje, jenom výchozí sloučeninou je l-(4-chlorfenyl)-2-propanol (11,94 g, 70 mmol) (J. Med. Chem., 21, 454 (1978)) a reakční směs se vaří 1,5 hodiny. Tak se získalo 6,8 g (32 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 120-123 °C.
Krok B
Chloristan 7-ch lor-3-methy 1-1 -(4-n itrofenyl)-2-benzopyri 1 ia
Izochromanový derivát (6,8 g, 22,4 mmol) připravený v kroku A se oxidoval způsobem příkladu 1, kok B Jonesovým činidlem. Sůl se připravila v ledové kyselině octové pomocí kyseliny chloristé. Tak se získalo 3,73 g (42 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 247-255 °C.
KrokC
8-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-5H-2,3-benzodiazepin
Chloristan benzopyrilia (4,1 g, 10,25 mmol) připravený v kroku B se přidal za chlazení studenou vodou do směsi 20,5 ml dimethylformamidu a 98% hydrát hydrazinu (1,5 ml, 70,7 mmol). Reakční směs se míchala při 25 °C 1,5 hodiny, pak se přidalo 25 ml vody, vypadlý surový produkt se odfiltroval a promyl se čtyřikrát, pokaždé s použitím 5 ml vody, a pak se rekrystalizoval z 25 ml izopropanolu. Tak se získalo 2,82 g (87 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 199— 203 °C.
KrokD
8-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
Benzodiazepinový derivát (1,62 g, 5,16 mmol) připravený v kroku C se redukoval podle způsobu popsaného v příkladě 1, krok D. Tak se získalo 1,59 g (98%) titulní sloučeniny. Teplota tání 132-135 °C.
Příklad 6
3-Acetyl-l-(4-aminofenyl)-8-chlor—4-methyl—4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
3-Acetyl-8-chlor-^4—methyl-l-(4-nitrofenyl)—4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,81 g,
2,26 mmol) připravený v příkladu 5 se redukoval podle způsobu popsaného v příkladě 2. Surový produkt se rekrystalizoval z 50% vodného ethanolu, což dalo 0,64 g (86 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 187-189 °C.
Příklad 7
8-Chlor-4-methyl-3-methykarbamoyl-l-(4—nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
Vycházeje z 0,79 g 8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinu připraveného v příkladu 5 krok D se opakoval postup příkladu 3. Suchý produkt se rekrystalizoval z izopropanolu. Tak se získalo 0,85 g (91 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 190-192 °C.
Příklad 8 l-(4-Aminofenyl)-8-chlor-4-methyl-3-methylkarbamoyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Chlor-4-methyl-l-(4-methylkarbamoyl)-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,65 g, 1,74 mmol) připravený, jak se popisuje v příkladu 7, se redukoval způsobem popsaným v příkladu 2. To dalo 0,59 g (99 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 115-118 °C.
-8CZ 291520 B6
Příklad 9
3-Acetyl-7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,35 g,
0,99 mmol) se acetyloval způsobem popsaným v příkladu 1. Získalo 0,36 g (93%) titulní sloučeniny. Teplota tání 198-200 °C.
Výchozí sloučenina příkladu 9 se připraví následovně:
Krok A
6.7- Dichlor-3-methyl-l -(4-nitrofenyl)izochroman
Postup z příkladu 1, krok A se opakuje, jenom výchozí sloučeninou je l-(3,4-dichlorfenyl)-2propanol (10,74 g, 51,0 mmol) a reakční směs se vaří 3 hodiny. Tak se získalo 4,29 g (25 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 189-191 °C.
Krok B
7.8- Dichlor-4—methyl-l-(4-nitrofenyl)-5H-2,3-benzodiazepin
Izochromanový derivát (4,75 g, 14,0 mmol) připravený v kroku A se oxidoval způsobem příkladu 1, krok B Jonesovým činidlem stou výjimkou, že místo reakce surového produktu skyselinou chloristou se 1-acetonyl—4'-nitrobenzofenonový derivát (teplota tání 121-122 °C) izopropanolu reagoval s 98% hydrát hydrazinem při 25 °C, což dalo monohydrazonový derivát (teplota tání 167-169 °C). Monohydrazonová sloučenina reagovala s methanolem obsahujícím 15 % chlorovodíku a pak hydrochlorid titulní sloučeniny reagoval s triethylaminem, což dalo volnc-u bázi, která se činila rekrystalizací z horkého dimethylformamidu. Teplota tání 231-233 °C.
Krok C
7.8- Dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
Benzodiazepinový derivát (0,74 g, 2,1 mmol) připravený v kroku B se redukoval podle způsobu popsaného v příkladě 1, krok D. Tak se získalo 0,70 g (95 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 182-184 °C.
Příklad 10
3-Acetyl-l-(4-aminofenyl)-7,8-dichlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
3-Acetyl-7,8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-diazepin (0,34 g,
0,86 mmol) připravený v příkladě 9 se redukoval podle způsobu popsaného v příkladě 2. Surový produkt se čistil suspendováním v horkém ethanolu, což dalo 0,25 g (80 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 242-243 °C.
-9CZ 291520 B6
Příklad 11
7.8- Dichlor-4-methyl-3-methylkarbamoyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin
7.8- Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,33 g, 0,94 mmol) připravený v příkladu 9 krok C reagoval s methylizokyanátem podle příkladu 3. Surový produkt se čistil suspendováním v horkém ethanolu, což dalo 0,37 g (97 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 221-223 °C.
Příklad 12 l-(4-Aminofenyl)-7,8-dichlor-4-methyl-3-(methylkarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin
7.8- dichlor-4-methyl-l-(4-methylkarbamoyl)-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin (0,35 g, 0,85 mmol) připravený v příkladu 11 se redukoval způsobem příkladu 2. Surový produkt se rekrystalizoval z 50% vodného ethanolu, což dalo 0,27 g (84 %) titulní sloučeniny. Teplota tání 224-225 °C.
Příklad 13
3-Acetyl-8-chlor-4—methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (Způsob přípravy se liší od způsobu z příkladu 5).
6,35 g (asi 16,3 mmol) surového [l-{2-(2-hydroxypropyl)-5-chlorfenyl}-4i-nitrofenyi-methylen]-hydrazidu kyseliny octové je rozpuštěno v 70 ml bezvodého dichlormethanu a roztok je ochlazen na -15 °C. Do roztoku je za stálého míchání přidáno 4,10 ml (29,3 mmol) triethylaminu, pak je po kapkách přidáno v průběhu 5 minut 1,65 ml (21,2 mmol) methansulfonylchloridu. Po 20 minutách se reakční směs promyje 30 ml ledem ochlazené 1 N kyseliny chlorovodíkové, pak ještě dvakrát, pokaždé užitím 30 ml ledem chlazeného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze je vysušena a odpařena. Pevný pěnovitý zbytek je suspendován v 80 ml ethanolu a do této suspenze je za chlazení ledem po kapkách přidáno 0,90 ml (17,1 mmol) 50% roztoku hydroxidu sodného. Hlavní část meziproduktu se rozpustí a po několika minutách se začnou vytvářet žluté krystaly. Směs je míchána po další 4 hodiny, pak je za stálého chlazení ledem přidáno 100 ml vody, sraženina je filtrována a promyta vodou.
Suchý surový produkt je rozpuštěn v asi 450 ml horkého ethanolu a roztok je zakoncentrován na asi jednu třetinu svého objemu. Po ochlazení se pevné látky odfiltrují, aby se získalo 3,92 titulní sloučeniny jako žluté krystaly.
Teplota tání: 226-228 °C. (Výtěžek: 67 % vypočteno pro izochroman popsaný v příkladu 5, krok A).
Výchozí sloučenina příkladu 13 je připravena následovně:
Krok A
-Hydroxy-7-ch lor-3-methy 1-1 -(4-nitrofeny l)-izochroman
7,44 g(24,5 mmol) 7-chlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)-izochromanu (připravený jak je popsáno v příkladu 5, krok A) je rozpuštěno ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 24 ml dimethyl
- 10CZ 291520 B6 suifoxidu a roztok je chlazen ledovou vodou, zatímco se zavádí vzduch skrz kapiláru pod povrch kapaliny. Za silného vyvíjení bublin se přidává do reakční směsi 2,60 ml (49,0 mmol) 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Ta se stane fialově černou. Po dvou hodinách je reakční směs vlita do 240 ml ledem chlazené 0,5 N kyseliny chlorovodíkové a vločkovitá sraženina je třikrát extrahována, vždy užitím 100 ml ethylacetátu. Spojené organické roztoky jsou promyty 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, dokud nejsou neutrální. Po vysušení a odpaření je získáno 8,71 g pěny, která obsahuje pouze jednu sloučeninu, jak ukázala tenkovrstevná chromatografie (Rf = asi 0,2; užití směsi nhexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1).
Na základě N1 NMR měření, se sloučenina skládá ze směsi dvou možných stereoizomerů a má čistotu 90 %.
Získaná sloučenina je použita pro další reakční krok ve výše uvedené formě.
Krok B [l-{2-(2-Hydroxypropyl)-5-chlorfenyl}-4-nitrofenyl-methylen]-hydrazid kyseliny octové
Vaří se směs hemiketalu (5,58 g, 16,3 mmol) připravená k kroku A (a mající čistotu asi 89 až 90 %), 1,45 g (19,5 mmol) acethydrazidu, 80 ml izopropanolu, 20 ml vody a 2 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Na počátku varu se reagenty rozpustí. Po 3,5 hodinách varu je dále do směsi přidáno 0,33 g (4,45 mmol) hydrazidu kyseliny octové a 1 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a reakce pokračuje další 3,5 hodiny. Poté je reakční směs odpařena a zbytek je rozpuštěn ve směsi 150 ml ethylacetátu a 160 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení je dále vodná fáze extrahována 50 ml ethylacetátu, spojené organické roztoky jsou promyty vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny a odpařeny. Obsah vody v pánovitém zbytku je odstraněn přídavkem a odpařením benzenu a získaných 6,35 g žluté gumy je použito v příkladu 13 pro mesylaci a reakci vedoucí k uzavření kruhu.
Příklad 14
3-Karbamoyl-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
6,13 g (asi 16,27 mmol) surového l-[{2-(2-hydroxypropyl)-5-chlorfenyl}-4-nitrofenylmethylenj-semikarbazidu je rozpuštěno v 60 ml bezvodého pyridinu a k získanému roztoku je přidáno po kapkách za stálého míchání při 5 °C 1,76 ml (22,77 mmol) methylsulfonylchloridu. Reakční směs je míchána při pokojové teplotě po dobu 23 hodin, poté je dále přidáno 0,17 ml (2,8 mmol) methylsulfonylchloridu. Po 3 hodinách je směs vlita do 500 ml 1,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a produkt je třikrát extrahován dichlormethanem, vždy užitím 90 ml dichlormethanu. Spojené organické roztoky jsou promyty vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny a odpařeny. Meziprodukt, získaný jako pevná pěna, je zachycen ve 100 ml ethanolu a k tomu je kapku po kapce za stálého míchání při pokojové teplotě přidáno 1,03 ml (19,5 mmol) 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 4 hodinovém míchání je přidáno do reakční směsi po kapkách 150 ml vody při chlazení ledem, vysrážený krystalický produkt je odfiltrován a promyt vodou.
Získaných 4,18 g (76%) surového produktu je rekrystalováno pomocí rozpuštění takovéhoto produktu v 270 ml ethanolu a odpaření roztoku na asi jednu třetinu svého původního objemu.
Tak se získá 3,16 g (54 %) titulní sloučeniny.
Teplota tání: 233-234 °C (při rozkladu).
- 11 CZ 291520 B6
Výchozí sloučenina příkladu 14 je připravena následovně:
l-[{2-(2-Hydroxypropyl)-5-chlorfenyl}—4-nitrofenylmethylen]-semikarbazid
Hemiketal (6,19 g, asi 18 mmol) připravený jak je popsáno v příkladu 13, krok A se nechá reagovat s 3,01 g (27 mmol) semikarbazid hydrochloridu ve směsi 140 ml izopropanolu a 60 ml vody. Po 5 hodinách varu je ještě do reakční směsi přidáno 0,60 g (5,4 mmol) semikarbazid hydrochloridu, to je ponecháno vřít dalších 5 hodin. Směs je odpařena, zbytek je suspendován ve vodě, produkt je odfiltrován a promyt vodou.
Je získáno 6,62 g (98 %) titulní sloučeniny, která je v získané formě použita k mesylaci a reakcím vedoucím k uzavření kruhu.
K analytickým účelům byl pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluční činidlo: směs chloroformu a methanolu v poměru 1:1) vzorek pročištěn. Jak je patrné z ’H NMR, vzorek uvedený shora se skládá ze stereoizomerů v poměru asi 1:1 a má čistotu asi 90 %. V hmotnostní spektrometrii, M=376/378.
Příklad 15 l-(4-Aminofenyl)-3-karbamoyl-8-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
3-Karbamoyl-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (3,16 g, 8,81 mmol; připravena jak je popsáno v příkladu 14) je redukován v methanolu v přítomnosti Raneyova katalyzátoru s 5 ekvivalenty hydrátu hydrazinu podle způsobu popsaného v příkladu 2. 2,71 g surového produktu je rekrystalováno z 50% vodného ethanolu.
Tak je získáno 2,29 g (79 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 218-220 °C.
Příklad 16
3-Ethoxykarbonyl-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
2,36 g (5,81 mmol) ethyl-3-[{2-(2-hydroxypropyl)-5-chlorfenyl}-4-nitrofenylmethylen]karbazátu je rozpuštěno v 25 ml bezvodého dichlormethanu. K získanému roztoku je přidáno 1,46 ml (10,43 mol) triethylaminu a směs se nechá reagovat s 0,60 ml (7,70 mmol) methylsulfonylchloridu při -15°C. Po 1 hodině je reakční směs zředěna 20 ml dichlormethanu, promyta ledem chlazenou 1 N kyselinou chlorovodíkovou, pak vodným roztokem chloridu sodného. Dále je vysušena a odpařena. Zbytková guma je rozpuštěna v 34 ml ethanolu a k míchanému roztoku je přidáno 0,32 ml (6,1 mmol) 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs je po dobu 2 hodin míchána, pak je po kapkách a za stálého chlazení přidáno 100 ml vody. Vysrážený produkt je zfiltrován a promyt vodou.
Tak je získáno 1,83 g (81 %) titulní sloučeniny.
Teplota tání: 124-126 °C. Výchozí sloučenina příkladu 16 je připravena následovně:
Ethyl-3-[{2-(2-hydroxypropyl)-5-chlorfenyl}-4-nitrofenylmethylen]karbazát
2,10 g (asi 6 mmol) hemiketalu připraveného podle příkladu 13, krok A reaguje za varu s 1,25 g ethylkarbazátu ve směsi 80 ml ethanolu a 60 ml vody obsahující 0,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 2 hodinách varu se dále do směsi přidá 0,12 g (1,2 mmol) ethylkarbazátu a 1 kapka kyseliny chlorovodíkové a tato směs se nechá vřít další 2 hodiny. Po odpaření je zbytek
- 12CZ 291520 B6 rozpuštěn ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a krystalický produkt se odfiltruje a promyje vodou.
Je získáno 2,36 g (97 %) titulní sloučeniny, produkt je směsí stereoizomerů v poměru 1:1. teplota tání: 123-125 °C.
Příklad 17 l-(4-Aminofenyl)-3-ethoxykarbonyl-8-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Chlor-3-ethoxykarbonyl-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (1,93 g, 4,97 mmol) je redukován ve směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 4:1 v přítomnosti Raneyova katalyzátoru hydrazinem, užitím způsobu popsaného v příkladě 2. Produkt je pročištěn kolonovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo: směs n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1).
Bylo získáno 1,46 g (82 %) titulní sloučeniny jako pevné pěny. Teplota tání: 95-98 °C.
Příklad 18
3-n-Butylkarbamoyl-8-chlor-4-inethyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-<Iihydro-3H-2,3-benzodiazepin l-[{3-Chlor-6-T(2-hydroxypropyl)}-4-nitrofenylmethylen]-4-n-butylsemikarbazid (2,10 g,
4,85 mmol) je acylován methansulfonylchloridem (0,53 ml, 6,79 mmol) v dichlormethanu v přítomnosti 1,22 ml (8,73 mmol) triethylaminu podle způsobu popsaného v příkladu 14. Surový meziprodukt je cyklizován.0,28 ml (5,33 mmol) 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, jak je popsán v příkladě 14. Získá se 1,40 g surového produktu po rekrystalizaci z methanolu.
Tak se získá 1,14 g (56 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 150 °C.
Výchozí sloučenina příkladu 18, to znamená l-[{3-chlor-6-(2-hydroxypropyl)}-4-nitrofenylmethylen]-4-n-butylsemikarbazid je připraven z l-hydroxy-7-chlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)-izochromanu (příklad 13, krok A) a 4-n-butylsemikarbazidu užitím způsobu popsaného v souvislosti s výchozí látkou příkladu 14. Surový produkt, který je separován jako guma, je přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo: směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, Rf = asi 0,2), pak je užit ve způsobu příkladu 18.
Příklad 19 l-(4-Aminofenyl)-3-n-butylkarbamoyl-8-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
3-n-Butylkarbamoyl-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (1,14 g, 2,75 mmol; připraven, jak je popsáno v příkladu 18) je redukován hydrátem hydrazinu (0,70 ml, 13,74 mmol) v 90 ml methanolu v přítomnosti Raneyova katalyzátoru podle způsobu popsaného v příkladu 2. Produkt je pročištěn kolonovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 98:2). Po odpaření je produkt izolován v podobě pěny, která se může rozetřít na prášek.
Získá se 0,93 g (88 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 89-91 °C.
- 13 CZ 291520 B6
Příklad 20
3- Acetyl-7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (Způsob přípravy se liší od způsobu popsaného v příkladě 9) [l-{2-(2-Hydroxypropyl)-4,5-dichlorfenyl}-4-nitrofenylmethylen]hydrazid kyseliny octové (6,26 g, asi 15,3 mmol; viz krok B tohoto příkladu) je mesylován a působením alkálií cyklizován podle příkladu 13.
Tak je získáno 3,65 g (64 %, xypočteno pro izochroman popsaný v příkladu 9, krok A) titulní sloučeniny jako žluté kiystaly. Teplota tání: 190-195 °C.
Výchozí sloučenina je připravována následovně:
Krok A l-Hydroxy-6,7-dichlor-3-methyl-l-(4-nitiOfenyl)izochroman
6.7- Dichlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)izochroman (6,0 g, 17,7 mmol) je oxidován užitím způsobu popsaného v příkladu 13, krok A.
6,03 g (96 %) titulní sloučeniny je izolován jako žluté krystaly. Surový produkt, který se skládá ze směsi dvou možných stereoizomerů, je užit v příštím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
KrokB [{2-(2-Hydroxypropyl)~4,5-dichlorfenyl f-4-nitrofenylmetnylen]hydrazid kyseliny octové
5,18 g (14,6 mmol) hemiketalu (připraveného v příkladu 20, krok A) reaguje s acetylhydrazidem užitím způsobu příkladu 13, krok B. Je získáno 6,26 g titulní sloučeniny, jako žluté gumy, která je použita při mesylaci a při reakcích vedoucích k uzavření kruhu.
Příklad 21
7.8- Dichlor-4-methyl-3-methylkarbamoyl-l-(4-nitrofenyl)—4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin (Způsob přípravy se liší od způsobu popsaného v příkladu 11).
8,66 g (asi 20,4 mmol) surového l-[{3,4~dichlor-6-(2-hydroxypropyl)}-4-nitrofenylmethylen]-4-methylsemikarbazidu je mesylováno a cyklizováno podle způsobu popsaného v příkladu
13.
Získaný surový produkt je rekrystalizován z vodného dimethylformamidu.
Tak je získáno 3,12 g (33 % vypočteno pro izochroman popsaný v příkladu 9, krok A) titulní sloučeniny jako žluté krystaly. Teplota tání: 218-220 °C.
Výchozí sloučenina, to znamená l-[{3,4-dichlor-6-(2-hydroxypropyl)]-4-nitrofenylmethylen]-
4- methylsemikarbazid, je připravena z l-hydroxy-6,7-dichlor-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)izochromanu (příklad 20, krok A) a 4-methylsemikarbazidu podobným způsobem, jako je způsob popsaný v souvislosti s výchozí sloučeninou příkladu 14. Surový produkt je separován jako žlutá guma a je užit v případě 21 bez dalšího přečištění.
-14CZ 291520 B6
Příklad 22
3-Acetyl-8-brom-4-iriethyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,82 g, 2,28 mmol) je acetylován podle způsobu z příkladu 1. Tak se získá 0,84 g (91 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 228-230 °C.
Výchozí sloučenina příkladu 22 je připravena následovně:
Krok A
7- Brom-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)izochroman
Způsob příkladu 1, krok A se opakuje s tou výjimkou, že je použito 14,96 g (68,3 mmol) l-(4bromfenyl)-2-izopropanolu (J. Med. Chem., 21, 454 (1978)) jako výchozí sloučeniny. Tak je získáno 10,94 g (46 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 130-133 °C.
Krok B
Chloristan 8-brom-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)-2-benzopyrilia
Derivát izochromanu (10,8, 32,5 mmol) připravený v příkladu 22, krok A je oxidován Jonesovým činidlem, jak je popsán v příkladu 1, krok B. Produkt je připraven v ledové kyselině octové s kyselinou chíoristou.
Tak se získá 4,91 g (34 %) titulní sloučeniny, teplota tání: 253-256 °C.
KrokC
8- Brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-5H-2,3-benzodiazepin
4,0 g (9,0 mmol) chloristanu benzopyrilia připraveného v příkladu 22, krok B se nechá reagovat s hydrátem hydrazinu podle způsobu z příkladu 1, krok C. Tak se získá 2,30 g (71 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 200-205 °C.
Krok D
8-Brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-trifluoracetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
Derivát benzodiazepinu (3,0 g, 8,38 mmol) je připraven podle příkladu 22, krok C a redukován jak je popsáno v příkladu 1, krok D. Tím se získá 2,79 g (92 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 131-135 °C.
Příklad 23
3-Acetyl-l-(4-aminofenyl)-8-brom-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
3-Acetyl-8-brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,80 g, 2,0 mmol; připravený v příkladu 22) je zredukován podle způsobu příkladu 2. Surový produkt je krystalován z ethanolu. Tak se získá 0,62 g (83 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 205-208 °C.
- 15CZ 291520 B6
Příklad 24
8-Brom-^4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-trifluoracetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
1,51 g (4,20 mmol) 8-brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinu (připravený v příkladu 22, krok D) je mícháno ve směsi 5 ml bezvodého dichlormethanu a 5 ml anhydridu trifluoroctové kyseliny při 25 °C po dobu 3 hodin, pak se reakční směs zředí dichlormethanem. Organická fáze je promyta vodou a 2% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena a odpařena. Surový roztok je pročištěn tím, že se suspenduje v 5 ml horkého ethanolu. Po zfiltrování a vysušení se získá 1,66 g (86 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 193— 196 °C.
Příklad 25 l--(4-Aminofenyl)-8-bronwl-methyl-3-trifluoroacetyl^l,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepiii
8-Brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-trifluoroacetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (1,64 g, 3,60 mmol; připravený v příkladě 24) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je chromatograficky přečištěn na silikagelové koloně, eluován směsí chloroformu a methanolu v poměru 99 : 1.
Tak je získán 1,33 g (87 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 93-96 °C.
Příklad 26
8-Brcm-4-methyl-l-(4-nitroíényl)-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-trifluoroacetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (1,33 g, 3,70 mmol; připravený v příkladě 22, krok D) je acylován anhydridem kyseliny propionové užitím způsobu příkladu 1. Surový produkt je chromatograficky přečištěn na silikagelové koioně, eluován směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1. tak se získá 1,07 g (70%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 178-180 °C.
Příklad 27 l-(4-Aminofenyl)-8-brom-4-methyi-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (1,05 g, 2,52 mmol; připravený v příkladu 26) je redukován podle způsobu příkladu 2. Surový produkt je krystalován z ethanolu. Tím je získáno 0,85 g, (87 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 99-102 °C.
Příklad 28
8-Brom-3-cyklopropionyM-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,90 g, 2,5 mmol; připravený v příkladu 22, krok D) je acylován 0,27 ml (3 mmol) cyklopropankarbonylchloridu v 15 ml bezvodého dichlormethanu v přítomnosti 0,22 ml (3 mmol) triethylaminu při 25 °C. Reakční směs je vlita do 25 g rozdrceného ledu a extrahována dichlormethanem. Organická fáze je promyta vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena a odpařena. Surový
- 16CZ 291520 B6 produkt je suspendován v 3 ml horkého ethanolu. Po filtraci a sušení se získá 0,88 g (82 %) titulní sloučeniny, teplota tání: 172-173 °C.
Příklad 29 l-(4-Aminofenyl)-8-brom-cyklopropionyl-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Brom-3-cyklopropionyM-methyl-l-(4-nitrofenyl)—4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,76 g, 1,77 mmol; připraven v příkladu 28) je redukován podle způsobu příkladu 2. Surový produkt je krystalizován ze směsi ethanolu a hexanu v poměru 1:4. Tak se získá 0,55 g, (78 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 113-116 °C.
Příklad 30
8-Brom-4-methyl-3-methylkarbamoyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,84 g, 2,33 mmol; připravený v příkladu 22, krok D) je redukován methyl-izokyanátem podle příkladu 3. Surový produkt je suspendován v 5 ml horkého ethanolu. Po zfiltrování a vysušení se získá 0,82 g (84 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 197-200 °C.
Příklad 31 l-(4-Aminofenyl)-8-brom-4-methyl-3-methylkarbamoyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Brom-4-methyl-3-methylkarbamoyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,80 g, 1,92 mmol, připravený v příkladu 30) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je krystalizován z 3 ml ethylacetátu. Tak se získá 0,50 g (68 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 121-124 °C.
Příklad 32
8-Brom-3-ethoxykarbonyl-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8,11 g (18 mmol) ethyl-3-[{5-brom-2-(2-hydroxypropyl)fenyl}—4-nitrofenylmethylen]karbazátu se nechá reagovat s methansulfonylchloridem, pak s 50% vodným roztokem hydroxidu sodného podle způsobu popsaného v příkladu 16. Produkt je extrahován dichlormethanem, organická fáze je promyta vodou, vysušena a odpařena. 6,78 g (87 %) titulní sloučeniny se získá jako pevná pěna, která je užita v příkladu 33 v, této formě.
Výchozí sloučenina je připravena následovně:
Krok A
7-Brom-l-hydroxy-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)izochroman
7-Brom-l-hydroxy-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)izochroman (15,56g, 44,7 mmol; připravený v příkladu 22, krok A) je oxidován použitím způsobu popsaného v příkladu 13, krok A. Produkt je extrahován benzenem, vysušen a odpařen. Tak je získáno 14,80 g (91 %) titulní sloučeniny, jež je směsí možných izomerů. Produkt je užit bez jakéhokoliv další purifikace.
- 17CZ 291520 B6
KrokB
Ethyl-3-[{5-brom-2-(2-hydroxypropyl)fenyl}-4-nitrofenyl-methylen]karbazát
Derivát hemiketalu (6,82 g, 18,72 mmol) připravený v příkladu 32, krok A, reaguje s ethylkarbazátem užitím způsobu popsaného v souvislosti s přípravou výchozí sloučeniny příkladu 16. Produkt je extrahován ethylacetátem, organická fáze je promyta vodou, vysušena a odpařena.
Tak je získáno 8,11 g (96 %) titulní sloučeniny. Produkt skládající se ze směsi možných izomerů je použit bez jakéhokoliv dalšího přečištění.
Příklad 33 l-(4-Aminofenyl)-8-brom-3-ethoxykarbonyl-4-methyl-4,5-dihydra-3H-2,3-benzodiazepin
8-brom-3-ethoxykarbonyl-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (1,58 g, 3,66 mmol; připraven v příkladě 32) je redukován podle způsobu popsaného v příkladě 2. Surový produkt je krystalován ze 4 ml ethylacetátu. Tak je získáno 1,20 g (81 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 114—117 °C.
Příklad 34
8--Brom-3-karbarrioyl-4-methyl-l-(4-nitrofeny!)-4.5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
Na roztok 1,80 g (5 mmol) 8-brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H--2,3-benzodiazepinu v 10 ml ledové kyseliny octové je působeno 0,53 g (6,5 mmol) kyanátu draselného. Po jedné hodině je roztok vlit do vody a vysrážené krystaly jsou zfiltrovány. Surový produkt je suspendován v 15 ml horkého ethanolu. Po zfiltrování a sušení je získáno 1,56 g (77 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 193-203 °C.
Výchozí sloučenina příkladu 34 je připravena následovně:
8-Brom-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (sloučenina je stejná s produktem příkladu 22, krok D).
5,20 g (12 mmol) 8-brom-3-ethoxykarbonyl-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepinu (připravený v příkladu 32) je 2 hodiny vařeno ve 104 ml methanolu se 6 ml 10N roztoku hydroxidu draselného. Po ochlazení je reakční směs zředěna 104 ml vody a vysrážené krystaly jsou odfiltrovány. Tak se získá 3,99 g (92 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 125— 130 °C.
Příklad 35 l-(4-Aminofenyl}-8-brom-3-karbamoyl-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin l-(4-Aminofenyl)-8-brom-3-karbamoyM-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin (připravený v příkladu 34) je redukován použitím způsobu příkladu 2. Surový produkt je krystalován z 5 ml ethanolu. Tak je získáno 1,19 g (83 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 218-221 °C.
-18CZ 291520 B6
Příklad 36
8-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-trifluoracetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
0,6 g (1,9 mmol) 8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepinu (připraveného v příkladě 5, krok D) je acylováno anhydridem kyseliny trifluoroctové podle způsobu příkladu 24. Je získáno 0,76 g (97 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 150-152 °C.
Výchozí sloučenina je stejná s produktem příkladu 5, krok D, ale může být také připravena následovně:
3-Ethoxykarbonyl-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (10,98 g, 27 mmol; připravený v příkladu 16) je hydrolyzován užitím způsobu popsaného v souvislosti s přípravou výchozí sloučeniny příkladu 34.
Tak je získáno 8,04 g (94 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 146-151 °C.
Příklad 37 l-(4-Nitrofenyl)-8-chlor-4-methyl-3-trifluoracetyM,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Chlor—l-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-trifluoracetyl-4,5-dihydro-3H-2,3-beiizodiazepin (0,75 g, 1,8 mmol; připravený v příkladu 36) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je chromatograficky přečištěn přes silikagelovou kolonu, eluován směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 3:1. Tak se získá 0,47 g (68 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 165167 °C.
Příklad 38
8-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Chlor-4~methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,6 g, 1,9 mmol; připravený v příkladě 5, krok D nebo v příkladě 36, výchozí sloučenina) je acylován anhydridem kyseliny propionové podle způsobu příkladu 26. Surový produkt je chromatograficky přečištěn přes silikagelovou kolonu, eluován směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 95:5. Tak je získáno 0,56 g (79 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 160-161 °C.
Příklad 39 l-(4-Aminofenyl)-8-chlor-4-methyl-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,46 g, 1,23 mmol; připravený v příkladě 38) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je krystalován z 50% vodného roztoku ethanolu. Tak je získáno 0,39 g (93 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 118-120 °C.
- 19CZ 291520 B6
Příklad 40
3-Cyklopropionyl-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,6 g, 1,9 mmol; připravený v příkladu 5, krok D nebo v příkladu 36, výchozí látka) je acylován cyklopropankarbonylchloridem podle způsobu příkladu 28. Je získáno 0,71 g (97 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 158-160 °C.
Příklad 41 l-(4-Aminofenyl)-3-cyklopropionyl-8-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
3-Cyklopropionyl-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,72 g, 1,87 mmol; připraven v příkladu 40) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je rekrystalován z 50% vodného roztoku ethanolu. Tak je získáno 0,57 g (86 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 122-124 °C.
Příklad 42 (+)-3-Acetyl-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (~)-8-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (0,51 g,
1,6 mmol) je acylován atihydridem kyseliny octové podle způsobu příkladu 1. 0,54 g surového produktu ke kiystalováno z 28 ml ethylacetátu při pokojové teplotě. Tak je získáno 0,28 g (48 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 259-260 °C.
Na základě výzkumu pomocí chirální HPLC (Chiralcei OJ, eluční činidlo: směs hexanu a ethanolu v poměru 1:1) bylo zjištěno, že produkt obsahuje jeden izomer.
Výchozí sloučenina příkladu 42 je připravena následovně:
(+)-8-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Do roztoku 6,03 g (23,6 mmol) R-(+)-2-amino-l,l-difenyl-3-methylbutan-l-olu (J. Org. Chem., 49, 555 (1984); J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I. 2 039(1985)) v 60 ml bezvodého dichlorethanu je přidáno po kapkách 2,43 ml (21,5 mmol) komplexu boran-dimethylsulfid (koncentrace boranu: asi 9,2 M) při -20 °C. V průběhu tří hodin je možné, aby teplota roztoku stoupla na 0 °C a pak se roztok uchovává při teplotě 4 °C po dobu 15 hodin. K takto získanému roztoku redukčního komplexu je po kapkách přidáván za pokojové teploty po dobu 30 minut 8chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (3,37 g, 10,7 mmol; připravený v příkladu 5, krok C) v 60 ml bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá při 60 °C po dobu 6 hodin. Oranžový roztok je ochlazen na 25 °C a nechán reagovat s 50 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného, promyt vodou až do neutrality, pak vysušen a odpařen. Produkt je oddělen na silikagelové koloně užitím směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 8:1.
Získaná titulní sloučenina obsahuje směs enantiomerů v poměru 75:25 (HPLC: Chiralcei OJ, eluční činidlo: směs hexanu a ethanolu v poměru 1:1).
-20CZ 291520 B6
Příklad 43 (-)-3-Acetyl-l-(4-aminofenyl)-8-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
0,28 g (0,78 mmol) (+)-3-acetyl-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-5H-2,3benzodiazepinu (připravený v příkladu 42) je redukováno podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je krystalován z 2 ml ethanolu. Tak je získáno 0,15 g (58 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 219-220 °C. /a/D 25 = -712,1 (c=0,7; chloroform). Produkt se skládá zjednoho enantiomeru (HPLC: Chiralcel OJ, eluent: směs hexanu a ethanolu v poměru 1:1).
Příklad 44
3-(Ethylkarbamoyl)-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,6 g, 1,9 mmol); připravený v příkladu 5, krok D nebo v příkladu 36, výchozí sloučenina) se vaří s 0,75 ml (9,5 mmol) ethyl-izokyanátu v 25 ml bezvodého toluenu po dobu 24 hodin. Směs je odpařena, zbytek je rekrystalován z 5 ml ethanolu. Tak se získá 0,51 g (69 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 170-172 °C.
Příklad 45 l-(4—Aminofenyl)-3-(ethylkrbamoyl)-8-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Chlor-3-(ethylkarbamoyl)-4-methyl-l-(4-nhrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,48 g, 1,24 mmol; připravený v příkladu 44) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je rekrystalován ze 4 ml 50% vodného ethanolu. tak se získá 0,35 g (79 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 165-167 °C.
Příklad 46
8-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-(n-propylkarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin
8-Chlor—4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,6 g, 1,9 mmol; připraven v příkladu 5, krok D nebo v příkladu 36, výchozí sloučenina) reaguje s n-propylizokynátem podle způsobu popsaného v příkladu 44. Surový produkt je rekrystalován z ethanolu. Tak se získá 0,63 g (83 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 186-187 °C.
Příklad 47 l-(4-Aminofenyl)-8-chlor-4-methyl-3-(n-propylkarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazepin
8-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-(n-propylkarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,6 g, 1,5 mmol; připravený v příkladu 46) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Tak se získá 0,52 g (93 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 88-90 °C.
-21 CZ 291520 B6
Příklad 48
3-(Izopropylkarbamoyl)-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
8-Chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,6 g, 1,9 mmol; připraven v příkladu 5, krok D nebo v příkladu 36, výchozí sloučenina) reaguje s izopropylizokyanátem podle způsobu z příkladu 44. Surový produkt je rekrystalován z ethanolu. Tak se získá 0,4 g (53 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 172-174 °C.
Příklad 49 l-(4-Aminofenyl)-3-(izopropylkarbamoyl)-8-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
3-(Izopropylkarbamoyl)-8-chlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,38 g, 0,95 mmol; připraven v příkladu 48) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Tak je získán 0,32 g (91 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 100-102 °C.
Příklad 50
3-Ethoxykarbonyl-7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
3-[{2-(2-Hydroxypropyl)-4,5-dichlorfenyl}-4-nitrofenylmethylen]-karbazát je mesylován a cyklizován jak je popsáno v příkladu 13, tak je získáno 0,94 g (75 % vypočteno pro izochroman popsaný v příkladu 9, krok A) titulní sloučeniny. Teplota tání: 106-108 °C.
Výchozí sloučenina z příkladu 50 je připravena následovně:
Ethyl-3-[(2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dichlorfenyl}-4-nitrofenylmethylen]-karbazát l-Hydroxy-6,7-dichlor-3-methyl-l-(4—nitrofenyl)izochroman (0,98 g, 2,8 mmol; připravený v příkladu 20, krok A) reaguje s ethylkarbazátem podle způsobu popsaného v souvislosti s přípravou výchozí sloučeniny z příkladu 16. Tak se získá 1,20 g (97 %) titulní sloučeniny, která obsahuje směs možných izomerů. Produkt je použit bez dalšího přečištění.
Příklad 51 l-(4-Aminofenyl)-3-ethoxykarbonyl-7,8-dichlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
3-Ethoxykarbonyl-7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (0,94 g, 2,2 mmol; připraven v příkladu 50) je redukován podle způsobu z příkladu 2. Surový produkt je chromatografícky přečištěn na silikagelové koloně, je eluován směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 4:1. Pak se produkt rekiystaluje z ethanolu.
Tak se získá 0,54 g (63 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 190-192 °C.
-22CZ 291520 B6
Příklad 52
3-Butyryl-7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
Surový [l-{2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dichlorfenyl}-4-nitrofenyl-methylen]hydrazid kyseliny butanové (1,31 g, asi 3 mmol) je mesylován a cyklizován podle způsobu z příkladu 13. Tak se získá 1,08 g (86 % vypočteno pro izochroman popsaný v příkladu 9, krok A) titulní sloučeniny. Teplota tání: 75-77 °C.
Výchozí sloučenina příkladu 52 je připravena následovně:
[1—{2-(2-Hydroxypropyl)-4,5-dichlorfenyl}-4-nitrofenylmethylen]hydrazid kyseliny butanové
1,06 g (3 mmol) hemiketalu připraveného v příkladu 20, krok A reaguje s hydrazidem kyseliny butanové podle způsobu z příkladu 13, krok B. Je získáno 1,31 g titulní sloučeniny jako žluté amorfní látky, která je užita bez dalšího přečištění pro mesylaci a reakce vedoucí k uzavření kruhu.
Příklad 53 l-(4-Aminofenyl)-3-butyryl-7,8-dichlor-4-methyM,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin
3-Butyryl-7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin (1,08 g, 2,6 mmol; připraven v příkladě 52) je redukován podle způsobu popsaného v příkladě 2. Surový produkt je chromatograficky přečištěn na silikagelové koloně a eluován směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 8:1. Pak se produkt suspenduje v horkém ethanolu. Tak se získá 0,57 g (57 %) titulní sloučeniny. Teplota tání: 193-194 °C.
Užitím způsobů z výše uvedených příkladů byly připraveny následující sloučeniny:
7,8-DichIor-4~methyl-l-(4-nitrofenyl)-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin.
l-(4-aminofenyl)-7,8-dichlor—4-methyl-3-propionyH4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin,
3-karbamoyl-7,8-dichlor-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin, l-(4-aminofenyl)-3-karbamoyl-7,8-dichlor-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin.
Claims (10)
1. Deriváty 2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I, kde
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halogen, Ci~C4 alkylová skupina, C]-C| alkoxylová skupina, nitro skupina, trifluormethylová skupina nebo skupina vzorce -NR*R9, kde
R8 a R9 jsou nezávisle vodík, Ci~C4 alkylová skupina nebo skupina vzorce -COR10, kde
R10 je vodík, C!-C6 alkylová skupina, která může být substituována jednou nebo více Ci-C4 alkoxy skupinou a/nebo atomy halogenu, Ce-Cio arylová skupina, C]-C4 alkoxylová skupina, C3C5 cykloalkylové skupina, C2-C6 alkenylové skupina, C3-Cs cykloalkoxylová skupina nebo skupina vzorce -NR“R12, kde
R11 a R12 jsou nezávisle vodík, Ci-C4 alkylová skupina, C3-C5 cykloalkylové skupina nebo C6C10 arylová skupina,
R3 představuje Ct-C4 alkylovou skupinu, C3-Cs cykloalkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -COR13, kde
R13 je stejné jak byl definován R10,
R4 a R5 jsou nezávisle vodík nebo Ci-C3 alkylová skupina,
R6 a R7 jsou nezávisle vodík, chlor nebo brom s podmínkou, že pokud jeden z R6 a R7 je vodík, druhý substituent je jiný než vodík, jakož i jejich izomery a adiční soli těchto sloučenin a izomerů s kyselinami.
2. Derivát 2,3-benzodiazepinu, kterým je 3-acetyl-l-(4-aminofenyl)-8-chlor-4-methyl-4,5dihydro-3H-2,3-benzodiazepin.
3. Derivát 2,3-benzodiazepinu, kterým je l-(4-aminofenyl)-8-chlor-4-methyl-3-(methylkarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin.
-24CZ 291520 B6
4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje deriváty 2,3-benzodiazepinu vzorce I, kde R1 až R7 jsou definovány v nároku 1, nebo jejich izomer nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl této sloučeniny nebo izomeru s kyselinami jako aktivní složku spolu s konvenčními nosiči, rozpouštědly a excipienty používanými k přípravě farmaceutických kompozic.
5. Deriváty 2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 pro použití jako farmaceutika.
6. Použití derivátů 2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických kompozic užitečných pro léčení nemocí doprovázených svalovou spasticitou.
7. Použití derivátů 2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických kompozic užitečných pro léčení epilepsie.
8. Použití derivátů 2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických kompozic užitečných pro léčení akutních a chronických neurodegenerativních nemocí.
9. Způsob přípravy derivátů 2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I, jakož i jejich izomerů a adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se zavede R3 skupina do sloučeniny vzorce II kde R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mají stejný význam, jak bylo definováno v nároku 1, alkylací nebo acylací a pokud je to žádoucí, převede se získaná sloučenina vzorce I na izomer vzorce I, a pokud je to žádoucí, převede se získaná sloučenina vzorce I na její adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní báze z adiční soli s kyselinou.
-25CZ 291520 B6
10. Derivát 2,3-benzodiazepinu vzorce II kde
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halogen, C1-C4 alkylová skupina, C1-C4 alkoxylová skupina, nitro skupina, trifluormethylová skupina nebo skupina vzorce -NR8R?, kde
R8 a R9 jsou nezávisle vodík, C1-C4 alkylová skupina nebo skupina vzorce -COR10. kde
R10 je vodík, C|-C6 alkylová skupina, která může být substituována jako v nároku 1, Có-Ci0 arylová skupina, Cr-C4 alkoxylová skupina, C3-C5 cykloalkylová skupina, C2-C6 alkenylová 15 skupina, C3-C5 cykloalkoxylová skupina nebo skupina vzorce -NRUR12, kde
R11 a R12 jsou nezávisle vodík, C1-C4 alkylová skupina, C3-C5 cykloalkylová skupina nebo C6C10 arylová skupina,
20 R4 a R5 jsou nezávisle vodík nebo C1-C3 alkylová skupina,
R6 a R7 jsou nezávisle vodík, chlor nebo brom, s podmínkou, že pokud jeden z R6 a R7 je vodík, druhý substituent je jiný než vodík.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9600871A HU9600871D0 (en) | 1996-04-04 | 1996-04-04 | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US08/832,777 US5807851A (en) | 1996-04-04 | 1997-04-04 | 2,3-Benzodiazepine Derivatives as non-competitive AMPA |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ97897A3 CZ97897A3 (en) | 1997-10-15 |
| CZ291520B6 true CZ291520B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=89993863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997978A CZ291520B6 (cs) | 1996-04-04 | 1997-04-01 | Nové deriváty 2,3-benzodiazepinu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5807851A (cs) |
| EP (1) | EP0802195B1 (cs) |
| JP (1) | JP3131767B2 (cs) |
| AU (1) | AU1636297A (cs) |
| CZ (1) | CZ291520B6 (cs) |
| EA (1) | EA000471B1 (cs) |
| FR (1) | FR2747121B1 (cs) |
| GB (1) | GB2311779B (cs) |
| GR (1) | GR1002883B (cs) |
| HR (1) | HRP970186B1 (cs) |
| HU (1) | HU9600871D0 (cs) |
| PL (1) | PL319270A1 (cs) |
| SK (1) | SK282258B6 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19604919A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| KR100869271B1 (ko) | 2000-06-12 | 2008-11-18 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 1,2-디하이드로피리딘 화합물 및 그의 용도 |
| HU225100B1 (hu) * | 2000-12-21 | 2006-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| US6858605B2 (en) | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| MY148809A (en) | 2004-07-06 | 2013-05-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process |
| WO2007077469A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Egis Gyógyszergyár | Optical isomers of dihydro-2,3-benzodiazepines and their stereoselective synthesis |
| EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
| MX2015001880A (es) * | 2012-08-16 | 2015-05-11 | Bayer Pharma AG | 2,3-benzodiacepinas. |
| WO2016062688A1 (de) * | 2014-10-23 | 2016-04-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| CN113226286B (zh) | 2018-12-14 | 2024-08-20 | 卫材R&D管理有限公司 | 1,2-二氢吡啶化合物的水基药物制剂 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| HU208429B (en) * | 1991-05-03 | 1993-10-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/3-chloro-phenyl/-4-methyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine of high purity |
-
1996
- 1996-04-04 HU HU9600871A patent/HU9600871D0/hu unknown
-
1997
- 1997-03-18 AU AU16362/97A patent/AU1636297A/en not_active Abandoned
- 1997-04-01 EA EA199700030A patent/EA000471B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 CZ CZ1997978A patent/CZ291520B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 SK SK423-97A patent/SK282258B6/sk unknown
- 1997-04-03 FR FR9704063A patent/FR2747121B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-03 HR HR970186A patent/HRP970186B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-03 PL PL97319270A patent/PL319270A1/xx unknown
- 1997-04-03 GR GR970100125A patent/GR1002883B/el unknown
- 1997-04-04 GB GB9706945A patent/GB2311779B/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 US US08/832,777 patent/US5807851A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 JP JP09086800A patent/JP3131767B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 EP EP97105591A patent/EP0802195B1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0802195A3 (en) | 1997-12-03 |
| US5807851A (en) | 1998-09-15 |
| EA199700030A3 (ru) | 1997-12-30 |
| PL319270A1 (en) | 1997-10-13 |
| FR2747121B1 (fr) | 1998-08-21 |
| SK42397A3 (en) | 1998-01-14 |
| SK282258B6 (sk) | 2001-12-03 |
| HU9600871D0 (en) | 1996-05-28 |
| FR2747121A1 (fr) | 1997-10-10 |
| GB2311779B (en) | 1999-07-14 |
| JP3131767B2 (ja) | 2001-02-05 |
| HRP970186A2 (en) | 1998-10-31 |
| AU1636297A (en) | 1997-10-09 |
| EA000471B1 (ru) | 1999-08-26 |
| EP0802195A2 (de) | 1997-10-22 |
| GB2311779A (en) | 1997-10-08 |
| EA199700030A2 (ru) | 1997-09-30 |
| GR1002883B (el) | 1998-03-24 |
| EP0802195B1 (de) | 2003-11-19 |
| HRP970186B1 (en) | 2002-06-30 |
| CZ97897A3 (en) | 1997-10-15 |
| JPH1036356A (ja) | 1998-02-10 |
| GB9706945D0 (en) | 1997-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU638795B2 (en) | 3-arylcarbonyl-1h-indoles useful as therapeutic agents | |
| US5482941A (en) | Quinazolinone antianginal agents | |
| JP3746680B2 (ja) | Ｃｄｋ２阻害剤としてのピラゾロベンゾジアゼピン | |
| US5519019A (en) | N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| HU219778B (hu) | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| BG60270B2 (bg) | Метод за получаване на 5н-2,3-бензодиазепинови производни | |
| PL194118B1 (pl) | Związki N-arylopiperydyny, sposób wytwarzania związków N-arylopiperydyny, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki | |
| CZ291520B6 (cs) | Nové deriváty 2,3-benzodiazepinu | |
| FI100530B (fi) | Menetelmä substituoitujen diaminoftaali-imidien ja niiden analogien va lmistamiseksi | |
| SE465928B (sv) | 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
| US5639751A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders | |
| US4080330A (en) | Phenylindolines and process for their production | |
| IL111461A (en) | 1-£2h-1-benzopyran-2- one-8-yl|- piperazine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5521174A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith | |
| US6075018A (en) | 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| US20030109516A1 (en) | Tetrahydroquinazoline-2,4-diones and therapeutic uses thereof | |
| FR2760014A1 (fr) | Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| AU720745B2 (en) | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives | |
| US6482819B1 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives | |
| JP2001512731A (ja) | ＡＭＰＡ／Ｋａｉｎａｔｅ受容体阻害剤としての１，３−ジオキソロ／４，５−Ｈ／２，３／ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| US5942506A (en) | 1- 2-(substituted vinyl)!-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| BG65405B1 (bg) | 2,3-бензодиазепинови производни, метод за тяхнотополучаване, фармацевтични състави, които ги съдържат, и тяхното използване | |
| PL211495B1 (pl) | Pochodne 2,3-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne jako składnik aktywny i ich zastosowanie | |
| DE69612413T2 (de) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepinderivative verwendbar zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, sowie Benzopyrylium Intermediate zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040401 |