JP3131767B2 - 新規な２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

新規な２，３−ベンゾジアゼピン誘導体

Info

Publication number
JP3131767B2
JP3131767B2 JP09086800A JP8680097A JP3131767B2 JP 3131767 B2 JP3131767 B2 JP 3131767B2 JP 09086800 A JP09086800 A JP 09086800A JP 8680097 A JP8680097 A JP 8680097A JP 3131767 B2 JP3131767 B2 JP 3131767B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
methyl
benzodiazepine
group
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP09086800A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH1036356A (ja
Inventor
リング イシュトヴァーン
アーブラハーム ギゼラ
ベルジェニ パール
タルナヴァ イシュトヴァーン
ショーヨム シャーンドル
アンドラーシ フェレンツェ
ハーモリ タマーシュ
チューズディ エメシェ
ホルヴァート カタリン
ガール メリンダ
モラヴチイク イムレ
セッレーシュイ マールタ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Egis Pharmaceuticals PLC
Original Assignee
Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Pharmaceuticals PLC filed Critical Egis Pharmaceuticals PLC
Publication of JPH1036356A publication Critical patent/JPH1036356A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3131767B2 publication Critical patent/JP3131767B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、１あるいは２のハ
ロ原子により置換された新規な２，３−ベンゾジアゼピ
ン及びそれを含有する製薬学的な組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】いくつかの生物学的に活性で、治療上有
効な２，３−ベンゾジアゼピンが、知られており、ベン
ゾ環は、２つのメトキシ基あるいはメチレンジオキシ基
により置換されるものである。７，８−ジメトキシ誘導
体は、ハンガリ−特許第１５５５７２及び１７９ ０１
８及び１９１ ７０２及び１９５ ７８８号に記載され
る。これらの化合物は、第１に、抗−不安剤であり、及
び／又は抗−うつ薬であり、且つ、陽性の変力性の活性
がある。ベンゾ環の同位置にメチレンジオキシ置換基を
有する化合物は、ハンガリ−特許第１９１ ６９８及び
１９１ ７０２及び２０６ ７１９号そして米国特許第
５，４５９，１３７号から知られる。ジメトキシ−２，
３−ベンゾジアゼピンとは、対照的にメチレンジオキシ
化合物は、基本的に、その痙攣抑制で、筋肉弛緩性で神
経保護活性があることで特徴がある。
【０００３】文献から、後者の化合物は、ＡＭＰＡレセ
プターの非競争的な抑制性による活性を奏することが知
られる（他に、S.D.Donevan等のNeuron, 10,51〜59(199
3):S.D.Donevan等のJ.Pharmacol. Exp. Ther.,271, 25
〜29(1994):及びI.Tarnawa等のBioorog.Med.Chem.Let
t.,3, 99〜104(1993)参照）。
【０００４】更に、哺乳動物の中央神経系では、Ｌ−グ
ルタミン酸が、興奮作用のもっとも重要な神経伝達物で
あることが知られている。病理学環境下で、グルタミン
酸の濃度が、細胞の外側空間で異常に上昇すると、中央
神経系の細胞の急性あるいは慢性の損傷になる。
【０００５】グルタミン酸のような刺激性アミノ酸は、
変力性の（即ち、イオン チャンネル）レセプター及び
プロテインＧに結合する生理的レセプターを活性化させ
ることにより、その機能を働かせる。変力性のグルタミ
ン酸塩レセプターのタイプは、選択された刺激性に適す
る作用薬に従って選定される。従って、レセプターＮＭ
ＤＡ、ＡＭＰＡ及びカイネート（以前、クスクアレート
と称された）を識別し、各々のレセプタータイプ範囲内
に更に、サブタイプが存在する(Ann.Rev.Neurosci, 17,
31(1994))。
【０００６】多数の急性及び慢性の、てんかんのような
中央神経系を冒す疾病、筋肉痙攣を伴う疾病、及び種々
の神経変性において、ＡＭＰＡタイプのグルタミン酸塩
レセプターは、重量な役割を果たすので、ＡＭＰＡレセ
プターを抑制することにより、痙攣抑制性、筋肉弛緩及
び神経保護効果を得ることができる。他のものの中、Ce
rebrovasc. Brain Metab. Rev., 6、 225(1994);Neurolo
gy, 44 Suppl. 8, S14(1994): J.Pharmacol. Exp. The
r., 260,742(1992)参照。
【０００７】ＡＭＰＡレセプターの活性化が、競合的及
び非−競合的な拮抗薬により、抑制される。競合的拮抗
薬に対して、非競合的拮抗薬の使用は、一般的に好適で
あり得る。それは、刺激性アミノ酸が非常に高い内因性
濃度では、より高い保護が得られるからである(Epileps
y Reg.,15,179(1993)。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、１あるいは
２のハロ原子により置換された新規な２，３−ベンゾジ
アゼピン及びそれを含有する製薬学的な組成物を提供す
ることを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記の問題点
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、第１には、式Ｉ
【化５】 ［但し、Ｒ1とＲ2は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜4の
アルキル基、Ｃ1〜4のアルコキシ基、ニトロ基；トリフ
ルオロメチル基あるいは式−ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8と
Ｒ9は独立して、水素、Ｃ1〜4アルキル基あるいは式−
ＣＯＲ10の基で、更に 、ここで、Ｒ10は水素、置換可
能なＣ1〜6のアルキル基、Ｃ6〜10アリル基、Ｃ1〜4の
アルコキシ基、Ｃ3〜5シクロアルキル基、Ｃ2〜6アルケ
ニル基、Ｃ3〜5シクロア ルコキシ基あるいは式−ＮＲ
11Ｒ12の基であり、Ｒ11とＲ12は独立して水素、Ｃ1〜4
アルキル基、Ｃ3〜5シクロアルキル基あるいはＣ6〜10
アリル基である）の基であり、Ｒ3は、Ｃ1〜4アルキル
基、Ｃ3〜5シクロアルキル基あるいは式−ＣＯ−Ｒ
13（ 但し、Ｒ13はＲ10と関連した同一定義を有する）
の基であり、Ｒ4とＲ5は、独立して、水素あるいはＣ
1〜3アルキル基を意味し、Ｒ6とＲ7は、独立して、水
素、塩素あるいは臭素で、但し、Ｒ6とＲ7のいずれかが
水素である場合、他の１つは水素とは異なるものであ
る］の化合物及びその異性体及びこの化合物あるいはそ
の異性体の酸付加塩である。化合物として、３−アセチ
ル−１−（４−アミノフェニル）−８−クロロ−４−メ
チル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジアゼ
ピン、及び１−（４−アミノフェニル）−８−クロロ−
４−メチル−３−メチルカルバモイル−４，５−ジヒド
ロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが特に挙げられ
る。また、式Ｉ（但し、Ｒ1〜Ｒ7は、上記の通りであ
る）の化合物、あるいはその異性体あるいは該化合物あ
るいはその異性体の製薬学的に使用できる酸付加塩を、
通常製薬学的組成物の製造に用いられる担体、溶媒、希
釈剤及び賦形剤に伴う活性成分として、含有することを
特徴とする製薬学的組成物を提供する。また、製薬剤と
して有用な化合物でもある。更に、筋肉痙攣による疾病
の処置に有用な製薬学的組成物を製造するためにも使用
される。また、癲癇の処置に有用な製薬学的組成物を製
造するためも用いられる。更に、急性及び慢性の神経変
性疾病の処置に有用な製薬学的組成物を製造するために
も用いられる。更に、式II
【化６】 ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記の通り
である］の化合物の位置３に、Ｒ3基を導入し、所望に
より、式Ｉの化合物を、式Ｉの他の化合物に変換し、そ
して、所望により、式Ｉの化合物を、その酸付加塩に変
換し、あるいは酸付加塩から式Ｉの化合物を遊離させる
ことを特徴とする式Ｉ
【化７】 ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上
記の通りである］の化合物、その異性体及びその酸付加
塩を製造する方法をも提供する。式ＩＩ
【化８】 ［但し、Ｒ１とＲ2は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜4
のアルキル基、Ｃ1〜4のアルコキシ基、ニトロ基；トリ
フルオロメチル基あるいは式−ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8
とＲ9は独立して、水素、Ｃ1〜4アルキル基あるいは式
−ＣＯＲ10の基で、更に 、ここで、Ｒ10は水素、置換
可能なＣ1〜6のアルキル基、Ｃ6〜10アリル基、Ｃ1〜4
のアルコキシ基、Ｃ3〜5シクロアルキル基、Ｃ2〜6アル
ケニル基、Ｃ3〜5シクロア ルコキシ基あるいは式−Ｎ
Ｒ11Ｒ12の基であり、Ｒ11とＲ12は独立して水素、Ｃ
1〜4アルキル基、Ｃ3〜5シクロアルキル基あるいはＣ
6〜10アリル基である）の基であり、Ｒ3は、水素であ
り、Ｒ4とＲ5は、独立して、水素あるいはＣ1〜3アルキ
ル基を意味し、Ｒ6とＲ7は、独立して、水素、塩素ある
いは臭素で、但し、Ｒ6とＲ7のいずれか水素である場
合、他の１つは水素とは異なるものである］の化合物も
特に好適である。
【００１０】
【発明の実施の形態】上記の従来技術の事実に基づい
て、メチレンジオキシ基で置換された２，３−ベンゾジ
アゼピンが、その非競合的なＡＭＰＡ拮抗作用により、
痙攣抑制作用、筋肉弛緩作用、及び、神経保護効果を有
することが、重要な発明であった。従って、化合物は、
鎮痙剤、抗−癲癇剤としての治療法に使用でき、更に、
急性及び慢性の神経劣化疾病の治療に使用でき、また、
刺激性アミノ酸を抑制することが、レセプター レベル
で望ましい他の疾病にも使用可能であるかもしれない。
【００１１】驚くべきことに、治療的に価値のある非競
合的なＡＭＰＡレセプター拮抗作用が、ベンゾ環が、メ
チレンジオキシ基の代わりに、１あるいは２の塩素ある
いは臭素原子を含有する場合、著しく維持されることが
見出された。更に、新規なハロ化合物は、既知のものよ
りも、より好適な特性を有することが分かった。
【００１２】メチレンジオキシ基の存在が上記の活性を
得るための本質的な条件であると思われていたので、こ
の観察結果は、驚くべきものである。
【００１３】従って、本発明は、式Ｉの新規な２，３−
ベンゾジアゼピンに関し、［但し、Ｒ1とＲ2は、独立し
て、水素、ハロ、Ｃ1〜4のアルキル基、Ｃ1〜4のアルコ
キシ基、ニトロ基；トリフルオロメチル基あるいは式−
ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8とＲ9は独立して、水素、Ｃ1〜4
アルキル基あるいは式−ＣＯＲ10の基で、更に 、ここ
で、Ｒ10は水素、置換可能なＣ1〜6のアルキル基、Ｃ
6〜10アリル基、Ｃ1〜4のアルコキシ基、Ｃ3〜5シクロ
アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基、Ｃ3〜5シクロア ル
コキシ基あるいは式−ＮＲ11Ｒ12の基であり、Ｒ11とＲ
12は独立して水素、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ3〜5シクロア
ルキル基あるいはＣ6〜10アリル基である）の基であ
り、Ｒ3は、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ3〜5シクロアルキル
基あるいは式−ＣＯ−Ｒ13（ 但し、Ｒ13がＲ10との関
連して同一定義を有する）の基であり、Ｒ4とＲ5は、独
立して、水素あるいはＣ1〜3アルキル基を意味し、Ｒ6
とＲ7は、独立して、水素、塩素あるいは臭素で、但
し、Ｒ6とＲ7のいずれかが水素である場合、他の１つは
水素と異なるものである］の化合物及びその異性体及び
この化合物あるいはその異性体の酸付加塩である。
【００１４】式Ｉとの関連での定義において、アルキル
及びアルキレン基は、直鎖あるいは分枝鎖の基である。
アルキル基を置換する場合、置換基はアルコキシ基ある
いはハロである。シクロアルキル基は、シクロプロピ
ル、シクロブチルあるいはシクロペンチル基である。ア
リル基は、フェニルあるいはナフチル基である。
【００１５】式Ｉの化合物は、キラール中心を含有する
ので、式Ｉの化合物の異性体の下に、両方のエナンチオ
マーとある種の置換の場合の、立体異性体Ｅ及びＺが、
ジアステレオマー、タウトマー、及びラセミ化合物のよ
うなそれらの混合物と同様に示される。
【００１６】式Ｉの化合物の酸付加塩は、生理学的に適
当な無機あるいは有機の酸とともに形成された塩であ
る。適当な無機酸は、例えば、塩酸、臭酸、リン酸ある
いは硫酸である。有機酸は、例えば、蟻酸、酢酸、マレ
イン酸、フマール酸、りんご酸、乳酸、酒石酸、クエン
酸あるいはメタンスルフォン酸である。
【００１７】本発明の化合物の好適なサブ基は、式Ｉの
化合物からなり、Ｒ1は位置４のアミノ基であり、Ｒ2、
Ｒ4及びＲ6は水素であり、Ｒ5はメチル基であり、Ｒ7は
ハロであり、Ｒ3は、脂肪族アシル基あるいはアルキル
カルバモイル基である。
【００１８】この好適なサブ基の範囲には、特に好適な
種は、Ｒ3がアセチル基、プロピオニル基、シクロプロ
ピルカルボニル基あるいはメチルカルバモイル基である
場合の化合物よりなる。
【００１９】本発明の化合物は、式II［Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記の定義の通りである］の相
当する出発化合物から、ハンガリー特許第２０６ ７１
９号あるいは米国特許第５，４５９，１３７号に記載の
方法と同様の方法により、製造できる。式Ｉの化合物
は、また次のように製造できる。適当に置換されたイソ
クロマン誘導体が、空気により酸化され、ヘミケタール
を得、それを、アシル基を位置３［例えば、カルボキシ
酸ヒドラジド、セミカルバジド等）に導入するために適
するオキソ試薬と反応させ、次に、ベンゾジアゼピン環
が、メシル化及びアルカリ性閉環反応により形成され
る。
【００２０】式Ｉの化合物の製造の詳細は、実施例で示
される。本発明の化合物の好適な製造例では、２，３−
ベンゾジアゼピン合成の通常の方法を用いる。従って、
アミノ基を、アルキルハライドでアルキル化させ、ある
いはオキソ化合物での還元アミノ化でアルキル化が用い
られる。一般にアシル化は、酸結合剤及び／又は室温で
のピリジン誘導体を用いた接触反応の場合、酸塩化物、
無水物、混合無水物あるいはアルキルあるいはフェニル
フロロカルボネートで成され、あるいは、高温での溶媒
中で成される。
【００２１】カルバモイル基は、相当するイソシアネー
トとの反応により形成される。然し乍ら、フェニルクロ
ロカルボネ−トのような活性エステルとアシル化し、そ
して、得られた化合物を第１あるいは第２のアミノ化合
物と反応させることが、可能である。
【００２２】ニトロ基を一般的に、触媒的にラネーニッ
ケル、パラジウムあるいは白金触媒の存在下で、還元す
る。水素ガスに加えて、ヒドラジンハイドライトあるい
は例えば、ギ酸アンモニウムを、水素源として用いるこ
とができる。
【００２３】式IIの出発化合物は新規であるので、本発
明は、これらの化合物にも関連する。これらは、ハンガ
リー特許第１９１ ７０２号記載の方法により製造で
き、あるいは既知の化合物の製造と同様な方法により製
造される。方法の詳細は、実施例により示される。
【００２４】上記のように、本発明の化合物は、著しい
非競合のＡＭＰＡ拮抗作用を有し、従って、これらは、
鎮痙攣薬、筋肉弛緩剤として、あるいは神経保護のため
の治療に有用であり得る；更に、ＡＭＰＡレセプターの
高められた興奮状態による可能性のある、他の神経学的
及び精神医学的障害の処置においても使用できる。
【００２５】式Ｉの化合物は、製薬学的組成物に変形で
き、経腸的に、あるいは非経口的に投与できる。この目
的のために、通常の有機あるいは無機の、製薬学的産業
の担体あるいは賦形剤、例えば、水、ゼラチン、アラビ
ア ゴム、ラクト−ス、でんぷん、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、植物油、ポリ（エチレン グリコ−
ル）等を使用できる。
【００２６】製薬学的な組成物は、錠剤、ドラジャ（糖
剤）、坐薬あるいはカプセルのような固体投与形にで
き、あるいは、溶液、懸濁液あるいは乳液のような液体
投与形として製造できる。上記の担体及び賦形剤に加え
て、更に、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤等の効果を
有する添加剤を用いることができる。
【００２７】非経口的投与のために、投与形は、活性成
分の滅菌溶液あるいは懸濁液よりなる。この場合、滅菌
媒体は、１つ以上のアジュバント、例えば、局所麻酔
剤、安定化剤あるいは緩衝剤を含有できる。
【００２８】患者へ投与する投与量は、投与方法、病気
の種類及び深刻度そして、患者の体重及び年齢に依存す
る。日当り投与量は、０．５〜１０００ｍｇ、好適に
は、２０〜２００ｍｇであり、１回以上に分けて、投与
することができる。
【００２９】式Ｉの化合物のＡＭＰＡ 拮抗作用は、次
のテストに示される。
【００３０】カイネート（試験管内テスト）の効果の拮
抗性 化合物の試験管内活性を、単離されたチッキンレテーナ
生成物／M.J.Sheardown, Brain Res.,607, 189(1993)/
により測定した。拡延性抑制(Spreading depression:拡
張性鬱病)を、５マイクロモル(マイクロＭ)のカイネー
ト（カイニック酸の化学名は２−カルボキシ−４−イソ
プロペニル−３−ピロリジン−酢酸である）により、展
開させた。ＩＣ50値を、シェルドン(Sheardown)により
測定した。化合物を少なくとも３の濃度でテストした。
ＡＭＰＡ拮抗作用を有する化合物は、ＡＭＰＡレセプタ
ー拮抗作用を有するカイネートに対して反応を抑制し、
そして、得られた抑制効果は、化合物の濃度に依存す
る。ＩＣ50値は、表１に示される。
【００３１】
【表１】
【００３２】参照化合物：Ａ ５−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−１，３−ジオキソ
ロ／４，５−ｈ／／２，３／ベンゾジアゼピン（GYKI 5
2 466;ハンガリー特許第１９１ ６９８号、実施例８） 本発明の化合物及びその製造方法を、次の実施例により
説明するが、、本発明の範囲を制限するものではない。
【００３３】
【実施例１】 ３−アセチル−７−クロロ−４−メチル−１−（４−ニ
トロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン ０．７２ｇ（２．２ミリモル）の７−クロロ−４−メチ
ル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−
３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、４ｍｌの無水酢酸
中で２５℃で３時間撹拌する。次に、反応混合物を２０
ｍｌの氷水中に注ぎ、結晶生成物ををロ過し、水で数回
洗浄する。得られた粗生成物を、４ｍｌの熱エタノール
中に懸濁することにより、精製する。ロ過し、乾燥した
後、０．６９ｇ（８８％）の表題の化合物が得られる。
融点：１７４〜１７５℃。
【００３４】実施例１の出発化合物を次のようにして製
造する。 工程Ａ ６−クロロ−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
イソクロマン
【００３５】J.Med.Chem.,21,454(1978)に記載と同様の
方法で製造した、１００ｍｌの無水ベンゼン中の溶液
の、１７．０６ｇ（１００ミリモル）の１−（３−クロ
ロフェニル）−２−プロパノールと、１５．１１ｇ（１
００ミリモル）の４−ニトロベンズアルデヒドを含む溶
液に、１３．６５ｇ（１００ミリモリ）の塩化亜鉛を添
加し（塩化亜鉛は添加の前に灼熱させた）、そして、無
水塩化水素ガスを反応混合物に３時間で導入する。
【００３６】混合物を２．５時間沸騰させ、冷却後、１
００ｍｌの水に混合する。有機相を分離し、水で洗浄
し、水性炭酸水素ナトリウム溶液で、そして、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発せしめ
る。残渣３０．９５ｇの粗油性生成物が、２００ｍｌの
熱エタノールから結晶化させ、表題化合物２３．４９ｇ
（７７％）（融点：１１８〜１２０℃）が得られる。
【００３７】工程Ｂ ６−クロロ−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−２−ベンゾピリリウム過塩素酸 工程Ａで製造された、２６．９ｇ（８８．５ミリモル）
のイソクロマン誘導体を、２７０ｍｌのアセトン中に溶
解し、得られた溶液に、１１６ｍｌ（３１０ミリモル）
のジョーンズの試薬を、氷冷却下で、１時間で一滴一滴
添加し、次に、反応混合物を２５℃で４時間撹拌する。
反応中に分離されたクロム塩をロ過し、そして、濾液を
蒸発させる。
【００３８】残渣結晶を、１００ｍｌの水中に懸濁さ
せ、次に再びロ過する。結晶を、３０４ｍｌの熱氷酢酸
中に溶解し、５．９１ｍｌの７０％過塩素酸を添加し、
次に、冷却後、分離した結晶をロ過し、各回毎に、１０
ｍｌの氷酢酸を使用して４回洗浄する。これにより、
６．８４ｇ（１９％）の表題化合物が得られる；融点：
２３６〜２３７℃（分解）。
【００３９】工程Ｃ ７−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 工程Ｂで製造された、６．４３ｇ（１６ミリモル）のベ
ンゾピリリウム過塩素酸を、３２ｍｌのジメチルフォル
ムアミド中に溶解し、得られた溶液に、２．３１ｍｌ
（４８ミリモル）の９８％ヒドラジンハイドライトを一
滴一滴添加し、そして、反応混合物を、２５℃で１時間
撹拌する。混合物を３２０ｍｌの水の中に注ぎ、分離さ
れた生成物をロ過し、各回毎に１０ｍｌの水で５回洗浄
する。粗生成物は、５０ｍｌの熱エタノール中に懸濁す
ることにより精製される。これにより、４．４１ｇ（８
７％）の表題化合物が得られる。融点：２２７〜２２８
℃。
【００４０】工程Ｄ ７−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 工程Ｃで製造したベンゾジアゼピン誘導体１．５ｇ
（４．７８ミリモル）を、６０ｍｌのメタノール中に懸
濁し、得られた懸濁液に、４．６４ｇ（５７．３ミリモ
ル）の濃塩酸を添加し、更に、冷たい水冷却の下で、
２．０７ｇ（５４．８ミリモル）のナトリウム ボロハ
イドライドを部分的に添加する。懸濁液を、２５℃で１
時間撹拌し、次に、固体炭酸ナトリウムを添加し、混合
物のｐＨを、およそ８の値に調整する。混合物を６０ｍ
ｌの水で希釈し、分離した生成物をロ過し、各回毎に、
５ｍｌの５０％水性メタノールを使用して４回洗浄し、
乾燥し、１．４７ｇ（９７．４％）の表題化合物を得
る。融点：１５２〜１５４℃。
【００４１】
【実施例２】 ３−アセチル−１−（４−アミノフェニル）−７−クロ
ロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン ０．６６ｇ（１．８ミリモル）の３−アセチル−７−ク
ロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，
５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（実施
例１で製造）を、３５ｍｌのメタノール中に懸濁し、次
に、約０．５ｇの濡れたラネーニッケル触媒を加え、は
げしく撹拌しながら、０．３２ｍｌ（６．５ミリモル）
の９８％ヒドラジンハイドライトを添加する。反応混合
物を更に、４５分間撹拌し、次に、触媒をロ過で除去
し、メタノールで洗浄し、合わせた濾液を蒸発せしめ、
残渣を、１０ｍｌの水で処理し、固体生成物を得る。
０．５４ｇの粗生成物を、２ｍｌのエタノールから再結
晶化し、０．４４ｇ（７５％）の表題化合物を得る；融
点：９０〜９２℃。
【００４２】
【実施例３】 ７−クロロ−４−メチル−３−（メチルカルバモイル）
−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 実施例１、工程Ｄで製造した、０．７２ｇ（２．２ミリ
モル）の７−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジ
アゼピン（実施例１で製造）を、１５ｍｌの無水ジクロ
ロメタン中に溶解し、次に、得られた溶液に、１．３ｍ
ｌ（２２．０ミリモル）のメチルイソシアネートを添加
し、そして、反応混合物を２５℃で１０日間放置する。
混合物を蒸発せしめ、残渣を、３ｍｌの熱エタノールか
ら再結晶化させる。結晶をロ過し、各回毎に１ｍｌのエ
タノールを使用して、３回洗浄し、乾燥する。これによ
り、０．７８ｇ（９５％）の表題化合物を得る；融点：
２２４〜２２６℃。
【００４３】
【実施例４】 １−（４−アミノフェニル）−７−クロロ−４−メチル
−３−（メチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 実施例３で記載されるように、製造した、０．７５ｇ
（２．０ミリモル）の７−クロロ−４−メチル−３−
（メチルカルバモイル）−１−（４−ニトロフェニル）
−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
を、実施例２の方法で還元する。得られた粗生成物を、
熱エタノールから再結晶化させる。これにより、０．５
５ｇ（８０％）の表題化合物を得る；融点：１３４〜１
３６℃。
【００４４】
【実施例５】 ３−アセチル−８−クロロ−１−（４−ニトロフェニ
ル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼ
ピン ０．６９ｇ（２．１９ミリモル）の８−クロロ−４−メ
チル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ
−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例１に記載
の方法により、アセチル化せしめると、０．７０ｇ（８
９％）の表題化合物を得る；融点：２２７〜２２９℃。
【００４５】実施例５の出発化合物は、次のように製造
される。 工程Ａ ７−クロロ−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−イソクロマン 実施例１、工程Ａを、出発化合物を、１１．９４ｇ（７
０ミリモル）の１−（４−クロロフェニル）−２−プロ
パノール／J.Med.Chem.,21,454(1978)／とし、反応混合
物を１．５時間沸騰させることにより、行う。それによ
り、６．８ｇ（３２％）の表題化合物が得られる。融
点：１２０〜１２３℃。
【００４６】工程Ｂ ７−クロロ−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−２−ベンゾピリリウム過塩素酸塩 工程Ａで得た、６．８ｇ（２２．４ミリモル）のイソク
ロマン誘導体は、実施例１、工程Ｂの方法により、ジョ
ーンズの試薬で酸化させる。塩が、氷酢酸中で過塩素酸
を用いて製造される。それにより、３．７３ｇ（４２
％）の表題化合物が得られる。融点：２４７〜２５５
℃。
【００４７】工程Ｃ ８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 工程Ｂで得られた、４．１ｇ（１０．２５ミリモル）の
ベンゾピリリウム過塩素酸塩を、２０．５ｍｌのジメチ
ルフォルムアミドと１．５ｍｌ（７０．７ミリモル）の
９８％ヒドラジンハイドライトの混合物に、冷却水で冷
却しながら、添加する。反応混合物を、２５℃、１．５
時間撹拌し、次に、２５ｍｌの水を添加し、分離した粗
生成物を、ロ過し、各回毎に、５ｍｌの水で４回洗浄
し、２５ｍｌのイソプロパノールから再結晶化する。こ
れにより、２．８２ｇ（８７％）の表題化合物を得る。
融点：１９９〜２０３℃。
【００４８】工程Ｄ ８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 工程Ｃで得た、１．６２ｇ（５．１６ミリモル）のベン
ゾジアゼピン誘導体を、実施例１、工程Ｄに記載の方法
により還元する。これにより、１．５９ｇ（９８％）の
表題化合物を得る。融点：１３２〜１３５℃。
【００４９】
【実施例６】 ３−アセチル−１−（４−アミノフェニル）−８−クロ
ロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン 実施例５で得た、０．８１ｇ（２．２６ミリモル）の３
−アセチル−８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニト
ロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベン
ゾジアゼピンを、実施例２に記載の方法により還元す
る。粗生成物を５０％水性エタノールから再結晶化し、
０．６４ｇ（８６％）の表題化合物を得る。融点：１８
７〜１８９℃。
【００５０】
【実施例７】 ８−クロロ−４−メチル−３−メチルカルバモイル−１
−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン 実施例５、工程Ｄで得た、０．７９ｇ（２．５ミリモ
ル）の８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェ
ニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジア
ゼピンを、出発化合物として、実施例３の方法を行う。
粗生成物をイソプロパノールから再結晶化し、０．８５
ｇ（９１％）の表題化合物を得る。融点：１９０〜１９
２℃。
【００５１】
【実施例８】 １−（４−アミノフェニル）−８−クロロ−４−メチル
−３−メチルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン 実施例７で得た、０．６５ｇ（１．７４ミリモル）の８
−クロロ−４−メチル−３−メチルカルバモイル−１−
（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例２に記載の方法に
より還元する。これにより０．５９ｇ（９９％）の表題
化合物を得る。融点：１１５〜１１８℃。
【００５２】
【実施例９】 ３−アセチル−７，８−ジクロロ−４−メチル−１−
（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン ０．３５ｇ（０．９９ミリモル）の７，８−ジクロロ−
４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例１
に記載の方法により、アセチル化せしめる。これによ
り、０．３６ｇ（９３％）の表題化合物を得る。融点：
１９８〜２００℃。
【００５３】実施例９の出発化合物は、次のように製造
される。 工程Ａ ６，７−ジクロロ−３−メチル−１−（４−ニトロフェ
ニル）−イソクロマン 実施例１、工程Ａを、出発化合物を、１０．４７ｇ（５
１．０ミリモル）の１−（３，４−ジクロロフェニル）
−２−プロパノールとし、反応混合物を３時間沸騰させ
ることにより、行う。それにより、４．２９ｇ（２５
％）の表題化合物が得られる。融点：１８９〜１９１
℃。
【００５４】工程Ｂ ７，８−ジクロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェ
ニル）−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 工程Ａで得た、４．７５ｇ（１４．０ミリモル）のイソ
クロマン誘導体を、実施例１、工程Ｂの方法において、
粗生成物を過塩素酸と反応させるに代わり、１−アセト
ニル−３，４−ジクロロ−４’−ニトロベンゾフェノン
誘導体（融点：１２１〜１２２℃）をクロマトグラフィ
により単離することにより、ジョーンズの試薬で酸化さ
れる。イソプロパノール中の、上記の誘導体の溶液を、
９８％ヒドラジンハイドライトで、２５℃で反応せし
め、モノヒドラゾン誘導体（融点：１６７〜１６９℃）
を得る。モノヒドラゾン化合物を、１５％塩化水素を含
有するメタノールで反応させ、次に、表題化合物の塩化
水素塩を、トリエチルアミンで処理し、遊離の塩基を
得、それを、熱ジメチルフォルムアミドから再結晶化さ
せることにより、精製する。融点：２３１〜２３３℃。
【００５５】工程Ｃ ７，８−ジクロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェ
ニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジア
ゼピン 工程Ｂで得た、０．７４ｇ（２．１ミリモル）のベンゾ
ジアゼピン誘導体を、実施例１工程Ｄの方法を用いて、
還元する。これにより、０．７０ｇ（９５％）の表題化
合物を得る。融点：１８２〜１８４℃。
【００５６】
【実施例１０】 ３−アセチル−１−（４−アミノフェニル）−７，８−
ジクロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピン 実施例９で得た、０．３４ｇ（０．８６ミリモル）の３
−アセチル−７，８−ジクロロ−４−メチル−１−（４
−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３
−ベンゾジアゼピンを、実施例２に記載の方法により還
元する。粗生成物を、熱エタノール中に懸濁することに
より精製する。これにより、０．２５ｇ（８０％）の表
題化合物を得る。融点：２４２〜２４３℃。
【００５７】
【実施例１１】 ７，８−ジクロロ−４−メチル−３−メチルカルバモイ
ル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−
３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 実施例９工程Ｃで得られた、０．３３ｇ（０．９４ミリ
モル）の７，８−ジクロロ−４−メチル−１−（４−ニ
トロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピンを、実施例３により、メチルイソシアネ
ートと反応させる。粗生成物を熱エタノール中に懸濁す
ることにより精製する。これにより、表題の化合物０．
３７ｇ（９７％）が得られる。融点：２２１〜２２３
℃。
【００５８】
【実施例１２】 １−（４−アミノフェニル）−７，８−ジクロロ−４−
メチル−３−メチルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−
３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 実施例１１で得られた０．３５ｇ（０．８５ミリモル）
の７，８−ジクロロ−４−メチル−３−メチルカルバモ
イル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ
−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例２の方法
を使用して、還元する。粗生成物は、５０％水性エタノ
ールから再結晶化される。それにより、０．２７ｇ（８
４％）の表題の化合物が得られる：融点：２２４〜２２
５℃。
【００５９】
【実施例１３】 ３−アセチル−８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニ
トロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン（製造方法は、実施例５に記載のものと
は異なる） ６．３５ｇ（約１６．３ミリモル）の粗製の酢酸［１−
／２−（２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロフェニ
ル／−４−ニトロフェニルメチレン］ヒドラジドを７０
ｍｌの無水ジクロロメタン中に溶解させ、溶液を−１５
℃に冷却する。この溶液に、４．１０ｍｌ（２９．３ミ
リモル）のトリエチルアミンを撹拌しながら、添加し、
次に、１．６５ｍｌ（２１．２ミリモル）のメシルクロ
ライドを約５分間に滴加する。２０分後、反応混合物
を、３０ｍｌの氷冷却の１Ｎ塩化水素酸で洗浄し、次
に、２回、氷冷却の塩化ナトリウム水溶液で、各回毎に
３０ｍｌの溶液を使用して洗浄する。有機相を乾燥し、
蒸発せしめる。固体泡状の残渣を、８０ｍｌのエタノー
ル中に懸濁させ、そして、０．９０ｍｌ（１７．１ミリ
モル）の５０％水酸化ナトリウム溶液を、その懸濁液中
に氷冷却しながら滴加する。中間体の主部分は、溶解
し、そして、数分後、黄色結晶が形成し始める。混合物
を更に４時間撹拌し、次に、１００ｍｌの水を、氷冷却
下で４５分間で滴加し、沈殿物をロ過し、水で洗浄す
る。
【００６０】乾燥した粗生成物を、約４５０ｍｌの熱エ
タノール中で溶解し、溶液を、その約３分の１の容量に
濃縮する。冷却後、固体をロ過し、３．９２ｇの表題化
合物を、黄色結晶として得る。融点：２２６〜２２８
℃。（実施例５、工程Ａに記載のイソクロマンから計算
される収率：６７％）
【００６１】実施例１３の出発化合物を、次のようにし
て製造する。 工程Ａ １−ヒドロキシ−７−クロロ−３−メチル−１−（４−
ニトロフェニル）−イソクロマン （実施例５、工程Ａに記載されるように製造された）
７．４４ｇ（２４．５ミリモル）の７−クロロ−３−メ
チル−１−（４−ニトロフェニル）−イソクロマンを、
５０ｍｌのジメチルフォルムアミドと２４ｍｌのジメチ
ルスルフォキシドの混合物中に溶解し、その溶液を氷水
で冷却する一方、液の表面下に毛細管を入れて空気を導
入する。激しく泡立てて、２.６０ｍｌ(４９.０ミリモ
ル)の５０％水酸化ナトリウム水溶液を、反応混合物中
に添加すると、紫黒色になる。２時間後に、反応混合物
を、２４０ｍｌの氷冷却の０.５Ｎ塩酸中に注ぎ、綿状
の沈殿物を各回に１００ｍｌの酢酸エチルを用いて抽出
する。合わせた有機溶液を、１００ｍｌの飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液で中性になる
まで、洗浄し、乾燥し、蒸発せしめる。８．７０ｇの泡
状物を得るが、それは、薄層クロマトグラフィ（ＲＦ＝
約０．２、４：１の比率の、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル
の混合物を用いて）に明らかなように、唯一の化合物よ
りなる。
【００６２】1Ｈ ＮＭＲ検査に基づいて、化合物は、２
つの可能性ある立体異性体の混合物よりなり、約９０％
の純度を有する。得られた化合物は、上記の形の反応工
程のために使用される。
【００６３】工程Ｂ 酢酸［１−／２−（２−ヒドロキシプロピル）−５−ク
ロロフェニル／４−ニトロフェニルメチレン］ヒドラジ
ド 工程Ａで得た、（そして約８９〜９０％の純度を有す
る）５．８５ｇ（１６．３ミリモル）のヘミケタ−ル、
１．４５ｇ（１９．５ミリモル）のアセテックヒドラジ
ド、８０ｍｌのイソプロパノール、２０ｍｌの水及び２
ｍｌの１Ｎの塩化水素酸の混合物を沸騰させる。沸騰の
始めに、試薬が溶解する。３．５時間沸騰後に、更に、
０．３３ｇ（４．４５ミリモル）の酢酸ヒドラジドと１
ｍｌの１Ｎ塩化水素酸を、混合物に添加し、反応を更に
３．５時間行う。次に、反応混合物を蒸発せしめ、残渣
を、１５０ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌの炭酸水素ナ
トリウム水溶液の混合物中に溶解させる。分離後に、水
性相を、更に、５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、合わせ
た有機溶液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、
そして、蒸発せしめる。泡状残渣の水含有物は、ベンゼ
ンを添加し、蒸発せしめて、除去され、得られた６．３
５ｇの黄色ガムは、実施例１３で、メシル化と閉環反応
に用いられる。
【００６４】
【実施例１４】 ３−カルバモイル−８−クロロ−４−メチル−１−（４
−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３
−ベンゾジアゼピン ６．１３ｇ（約１６．２７ミリモル）の粗製の１−［／
２−（２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロフェニル
／−４−ニトロフェニルメチレン］−セミカルバジド
を、６０ｍｌの無水ピリジン中に溶解させ、そして、得
られた溶液に、１．７６ｍｌ（２２．７７ミリモル）の
メシル クロライドを撹拌しながら、−５℃で滴加す
る。反応混合物は、室温で２３時間撹拌され、更に、
０．１７ｍｌ（２．８ミリモル）のメシルクロライドを
添加する。３時間後、混合物を、５００ｍｌの１．５Ｎ
塩酸溶液中に注ぎ、生成物を、各回９０ｍｌのジクロロ
メタンを用いて３回抽出する。合わせた有機溶液を塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発せしめる。固
体泡として得られた中間体を、１００ｍｌのエタノール
中に採取し、そして、１．０３ｍｌ（１９．５ミリモ
ル）の５０％水酸化ナトリウム水溶液を、撹拌しなが
ら、室温で、滴加する。４時間の撹拌後に、１５０ｍｌ
の水を、氷冷却下の反応混合物中に、一滴一滴添加する
と、沈殿した結晶質生成物を、ロ過し、水で洗浄する。
【００６５】得られた４．１８ｇ（７６％）の粗生成物
を、２７０ｍｌのエタノール中に溶解させることにより
再結晶化し、溶液をもとの容量の約３分の１に蒸発させ
る。
【００６６】このようにして、３．１６ｇ（５４％）の
表題化合物が得られる。融点：２３３〜２３４℃（分解
下）。
【００６７】実施例１４の出発化合物を次のようにして
製造する。 １−［／２−（２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ
フェニル／−４−ニトロフェニルメチレン］セミカルバ
ジド 実施例１３、工程Ａで記載されるように、製造された、
６．１９ｇ（約１８ミリモル）のヘミケタールを、３．
０１ｇ（２７ミリモリ）のセミカルバジド塩化水素塩
と、１４０ｍｌのイソプロパノールと６０ｍｌの水の混
合物中で反応させる。５時間沸騰させた後に、更に、
０．６０ｇ（５．４ミリモル）のセミカルバジド塩化水
素塩を反応混合物中に添加し、更に、５時間沸騰させ
る。混合物を蒸発させ、残渣を水中に懸濁させ、生成物
をロ過し、水で洗浄する。
【００６８】６．６２ｇ（９８％）の表題化合物が得ら
れ、これは、得られた形でメシル化と閉環反応のために
使用するものである。
【００６９】分析の目的のために、試料を、カラムクロ
マトグラフィで精製する（シリカゲル、溶離液：比率
１：１のクロロフォルムとメタノールの混合物）。1Ｈ
ＮＭＲで明らかにされるように、上記の試料は、約１：
１の比率の立体異性体からなり、約９０％の純度を有す
る。質量スペクトロメトリでは、Ｍ＝３７６／３７８。
【００７０】
【実施例１５】 １−（４−アミノフェニル）−３−カルバモイル−８−
クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３
−ベンゾジアゼピン ３．１６ｇ(８．８１ミリモル)の３−カルバモイル−８
−クロロ−４−メチル−１−(４−ニトロフェニル)−
４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
（実施例１４に記載のように製造）を、実施例２記載の
方法により、５等量のヒドラジンハイドライトを伴うラ
ネーニッケル触媒の存在下でメタノール中で還元する。
２．７１ｇの粗生成物は５０％水性エタノールから再結
晶化される。このようにして、２．２９ｇ（７９％）の
表題の化合物が得られる。融点：２１８〜２２０℃。
【００７１】
【実施例１６】 ３−エトキシカルボニル−８−クロロ−４−メチル−１
−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン ２．３６ｇ（５．８１ミリモル）のエチル ３−［／２
−（２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロフェニル／
−４−ニトロフェニルメチレン］カルバザートを、２５
ｍｌの無水ジクロロメタン中に溶解させ、得られた溶液
に、１．４６ｍｌ（１０．４３ミリモル）のトリエチル
アミンを添加する。その混合物を、０．６０ｍｌ（７．
７０ミリモル）のメシルクロライドと−１５℃で反応さ
せる。１時間後、反応混合物を、２０ｍｌのジクロロメ
タンで希釈し、氷冷却の１Ｎ塩化水素酸で洗浄し、そし
て、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして、
蒸発せしめる。残渣ガムを、３４ｍｌのエタノール中に
溶解し、その撹拌溶液に、０．３２ｍｌ（６．１ミリモ
ル）の５０％水酸化ナトリウム水溶液を添加する。反応
混合物を２時間撹拌し、次に、１００ｍｌの水を氷冷却
下で一滴一滴添加し、沈殿生成物をロ過し、水で洗浄す
る。
【００７２】このようにして、１．８３ｇ（８１％）の
表題化合物が得られる。融点：１２４〜１２６℃。
【００７３】実施例１６の出発化合物を次のようにして
製造する。 エチル ３−［／２−（２−ヒドロキシプロピル）−５
−クロロフェニル／４−ニトロフェニルメチレン］カル
バザート 実施例１３、工程Ａで製造された、２．１０ｇ（約６ミ
リモル）のヘミケタールを、１．２５ｇ（１２．０ミリ
モル）のエチル カルバザートと、８０ｍｌのエタノー
ルと６０ｍｌの水の、０．１ｍｌの濃縮塩化水素酸を含
有する混合物中で、沸騰下で反応させる。２時間の沸騰
の後に、更に、０．１２ｇ（１．２ミリモル）のエチル
カルバザートと１滴の塩化水素酸を、混合物に添加し、
更に２時間沸騰させる。蒸発後、残渣を、炭酸水素ナト
リウム水溶液中に溶解し、結晶生成物をロ過し、水で洗
浄する。
【００７４】２．３６ｇ（９７％）の表題化合物が得ら
れる。生成物は、約１：１の比率の立体異性体の混合物
である。融点：１２３〜１２５℃。
【００７５】
【実施例１７】 １−（４−アミノフェニル）−３−エトキシカルボニル
−８−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン １．９３ｇ（４．９７ミリモル）の８−クロロ−３−エ
トキシカルボニル−４−メチル−１−（４−ニトロフェ
ニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジア
ゼピンを、４：１の比率のメタノールとジクロロメタン
の混合物中で、ヒドラジドを伴うラネーニッケル触媒の
存在下で、実施例２記載の方法により、還元する。生成
物は、カラムクロマトグラフィで精製される（シリカゲ
ル：溶離液：比率１：１のｎ−ヘキサンと酢酸エチルの
混合物）。１．４６ｇ（８２％）の表題化合物が固体泡
として得られる。融点：９５〜９８℃。
【００７６】
【実施例１８】 ３−ｎ−ブチルカルバモイル−８−クロロ−４−メチル
−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン ２．１０ｇ（４．８５ミリモル）の１−［／３−クロロ
−６−（２−ヒドロキシプロピル）／−４−ニトロフェ
ニルメチレン］−４−ｎ−ブチルセミカルバジドを、
１．２２ｍｌ（８．７３ミリモル）のトリエチルアミン
の存在下でジクロロエタン中での０．５３ｍｌ（６．７
９ミリモル）のメシルクロライドで、実施例１４に記載
の方法によりアシル化する。粗中間体を、実施例１４記
載のように、０．２８ｍｌ（５．３３ミリモル）の５０
％水酸化ナトリウム水溶液により環化せしめる。得られ
た１．４０ｇの粗生成物を、エタノールから再結晶化す
る。このようにして、１．１４ｇ（５６％）の表題化合
物が、得られる。融点：１５０℃。
【００７７】実施例１８の出発化合物、即ち、１−［／
３−クロロ−６−（２−ヒドロキシプロピル）／−４−
ニトロフェニルメチレン］−４−ｎ−ブチルセミカルバ
ジドは、１−ヒドロキシ−７−クロロ−３−メチル−１
−（４−ニトロフェニル）−イソクロマン（実施例１
３、工程Ａ）と４−ｎ−ブチルセミカルバジドから、実
施例１４の出発化合物と関連して説明された方法を用い
て製造される。ガムとして分離した粗生成物は、カラム
クロマトグラフィで精製される（シリカゲル：溶離液：
比率１：１のヘキサンと酢酸エチルの混合物、ＲF＝約
０．２）。次に、実施例１８の方法に用いる。
【００７８】
【実施例１９】 １−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−ブチルカルバモ
イル−８−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン （実施例１８に記載のように製造された）、１．１４ｇ
（２．７５ミリモル）の３−ｎ−ブチルカルバモイル−
８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
を、０．７０ｍｌ（１３．７４ミリモル）のヒドラジン
ハイドライトで、９０ｍｌのメタノール中で、ラネーニ
ッケル触媒の存在下で、実施例２記載の方法により、還
元する。生成物は、カラムクロマトグラフィで精製され
（シリカゲル：溶離液：比率９８：２のジクロロメタン
とメタノールの混合物）る。蒸発処理後、生成物は、泡
状物として単離され、それは粉末化できる。０．９３ｇ
（８８％）の表題化合物が得られる。融点：８９〜９１
℃。
【００７９】
【実施例２０】 ３−アセチル−７、８−ジクロロ−４−メチル−１−
（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン（製造方法は、実施例９に記
載のものとは異なる） ６．２６ｇ（約１５．３ミリモル）の粗製の酢酸 ［１
−／２−（２−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジクロ
ロフェニル／−４−ニトロフェニルメチレン］ヒドラジ
ド（本実施例の工程Ｂ参照）を、実施例１３により、ア
ルカリ処理でメシル化、環化する。
【００８０】このようにして、３．６５ｇ（実施例９、
工程Ａ記載のイソクロマンで計算されて、６４％）の表
題化合物が黄色結晶として得られる。融点：１９０〜１
９５℃。
【００８１】この出発化合物は、次のように製造され
る。 工程Ａ １−ヒドロキシ−６，７−ジクロロ−３−メチル−１−
（４−ニトロフェニル）イソクロマン ６．０ｇ（１７．７ミリモル）の６，７−ジクロロ−３
−メチル−１−（４−ニトロフェニル）イソクロマン
を、実施例１３、工程Ａに記載される方法を用いて、酸
化する。６．０３ｇ（９６％）の表題化合物が黄色結晶
として単離される。粗生成物は、２つの可能性のある立
体異性体の混合物よりなり、更なる精製なしで、次の反
応工程に用いられる。
【００８２】工程Ｂ 酢酸 ［／２−（２−ヒドロキシプロピル）−４，５−
ジクロロフェニル／−４−ニトロフェニルメチレン］ヒ
ドラジド 実施例２０、工程Ａで製造した、５．１８ｇ（１４．６
ミリモル）のヘミケタールを、実施例１３、工程Ｂの方
法を用いて、酢酸 ヒドラジドと反応させる。６．２６
ｇの表題の化合物が、黄色ガムとして得られ、それをメ
シル化と閉環反応に用いる。
【００８３】
【実施例２１】 ７，８−ジクロロ−４−メチル−３−メチルカルバモイ
ル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−
３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（製造方法は、実施例
１１記載のものとは異なる） ８．６６ｇ（約２０．４ミリモル）の粗製の１−［／
３，４−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシプロピル）／
−４−ニトロフェニルメチレン］−４−メチル−セミカ
ルバジドを、実施例１３の方法により、メシル化し、環
化させる。得られた粗製の生成物は、水性ジメチルフォ
ルムアミドから再結晶化される。
【００８４】このようにして、３．１２ｇ（実施例９、
工程Ａに記載されるイソクロマンから計算されて３３
％）の表題化合物が、淡黄色結晶として得られる。融
点：２１８℃〜２２０℃
【００８５】出発化合物即ち、１−［／３，４−ジクロ
ロ−６−（２−ヒドロキシプロピル）／−４−ニトロフ
ェニルメチレン］−４−メチル−セミカルバジドを、１
−ヒドロキシ−６，７−ジクロロ−３−メチル−１−
（４−ニトロフェニル）イソクロマン（実施例２０、工
程Ａ）と４−メチルセミカルバジドから、実施例１４の
出発化合物と関連する方法と同様な方法により、製造す
る。黄色ガムとして分離された粗生成物は、更なる精製
なしに、実施例２１中で用いられる。
【００８６】
【実施例２２】 ３−アセチル−８−ブロモ−４−メチル−１−（４−ニ
トロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン ０．８２ｇ（２．２８ミリモル）の８−ブロモ−４−メ
チル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ
−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例１の方法
に従って、アシル化する。このようにして、０．８４ｇ
（９１％）の表題化合物が得られる；融点：２２８〜２
３０℃。
【００８７】実施例２２の出発化合物は、次のようにし
て製造される。 工程Ａ ７−ブロモ−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
イソクロマン 実施例１、工程Ａの方法を行い、但し、１４．６９ｇ
（６８．３ミリモル）の１−（４−ブロモフェニル）−
２−イソプロパノール／J.Med.Chem.21,454(1978)を出
発化合物として用いる。このようにして、表題化合物１
０．９４ｇ（４６％）：融点：１３０〜１３３℃；が得
られる。
【００８８】工程Ｂ ８−ブロモ−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−２−ベンゾピリリウム過塩素酸塩 実施例２２、工程Ａで製造された、１０．８ｇ（３２．
５ミリモル）のイソクロマン誘導体を、実施例１、工程
Ｂに記載のように、ジョーンズ試薬で、酸化する。生成
物は、過塩素酸とともに氷酢酸中で製造される。このよ
うにして、４．９１ｇ（３４％）の表題化合物が得られ
る；融点：２５３〜２５６℃。
【００８９】工程Ｃ ８−ブロモ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 実施例２２、工程Ｂで製造された、４．０ｇ（９．０ミ
リモル）のベンゾピリリウム過塩素酸を、実施例１、工
程Ｃの方法により、ヒドラジンハイドライトで処理す
る。このようにして、２．３０ｇ（７１％）の表題化合
物が得られる。融点：２００〜２０５℃。
【００９０】工程Ｄ ８−ブロモ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 実施例２２、工程Ｃで製造したベンゾジアゼピン誘導体
３．０ｇ（８．３８ミリモル）を、実施例１、工程Ｄの
方法により、還元する。このようにして、２．７９ｇ
（９２％）の表題化合物を得る。融点：１３１〜１３５
℃。
【００９１】
【実施例２３】 ３−アセチル−１−（４−アミノフェニル）−８−ブロ
モ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン ０．８０ｇ（２．０ミリモル）の３−アセチル−８−ブ
ロモ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，
５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（実施
例２２で製造）を、実施例２の方法に従って、還元す
る。粗生成物は、エタノールから結晶化される。このよ
うにして、０．６２ｇ（８３％）の表題化合物が得られ
る；融点：２０５〜２０８℃。
【００９２】
【実施例２４】 ８−ブロモ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−３−トリフルオロアセチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ
−２，３−ベンゾジアゼピン （実施例２２、工程Ｄで製造した）、１．５１ｇ（４．
２０ミリモル）の８−ブロモ−４−メチル−１−（４−
ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−
ベンゾジアゼピンを、５ｍｌの無水ジクロロメタンと５
ｍｌのトリフルオロ酢酸無水塩の混合物中で、２５℃で
３時間、撹拌し、次に、反応混合物をジクロロメタンで
希釈する。有機相を、水と２％炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。粗生成物を、５ｍｌ
の熱エタノール中に懸濁させることにより精製する。ロ
過し、乾燥すると、１．６６ｇ（８６％）の表題化合物
を得る；融点：１９３〜１９６℃。
【００９３】
【実施例２５】 １−（４−アミノフェニル）−８−ブロモ−４−メチル
−３−トリフルオロアセチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ
−２，３−ベンゾジアゼピン （実施例２４で記載されるように製造した）、１．６４
ｇ（３．６０ミリモル）の８−ブロモ−４−メチル−１
−（４−ニトロフェニル）−３−トリフルオロアセチル
−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
を、実施例２の方法で還元する。粗生成物を、シリカゲ
ルカラム上にクロマトグラフィで精製し、比率９９：１
のクロロフォルムとメタノールの混合物で溶離させる。
このようにして、１．３３ｇ（８７％）の表題化合物を
得る；融点：９３〜９６℃。
【００９４】
【実施例２６】 ８−ブロモ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−３−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３
−ベンゾジアゼピン １．３３ｇ（３．７ミリモル）の８−ブロモ−４−メチ
ル−１−（４−ニトロフェニル）−３−トリフルオロア
セチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジア
ゼピン（実施例２２、工程Ｄで製造）を、実施例１に記
載の方法により、プロピオニル無水塩で、アシル化せし
める。粗生成物を、シリカゲルカラム上にクロマトグラ
フィで精製し、比率９：１のヘキサンと酢酸エチルの混
合物で溶離させる。このようにして、１．０７ｇ（７０
％）の表題化合物を得る；融点：１７８〜１８０℃。
【００９５】
【実施例２７】 １−（４−アミノフェニル）−８−ブロモ−４−メチル
−３−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３
−ベンゾジアゼピン （実施例２６で製造した）１．０５ｇ（２．５２ミリモ
ル）の８−ブロモ−４−メチル−１−（４−ニトロフェ
ニル）−３−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例２に記載の方法に
より還元する。粗生成物をエタノールから結晶化させ
る。これにより０．８５ｇ（８７％）の表題化合物を得
る。融点：９９〜１０２℃。
【００９６】
【実施例２８】 ８−ブロモ−３−シクロプロピオニル−４−メチル−１
−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン （実施例２２、工程Ｄで製造した）０．９０ｇ（２．５
ミリモル）の８−ブロモ−４−メチル−１−（４−ニト
ロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベン
ゾジアゼピンを、０．２７ｍｌ（３ミリモル）のシクロ
プロパンカルボニルクロライドで、１５ｍｌの無水ジク
ロロメタン中で、０．２２ｍｌ（３ミリモル）のトリエ
チルアミンの存在下で、２５℃で、アシル化せしめる。
反応混合物を、２５ｇの砕いた氷中に注ぎ、ジクロロエ
タンで抽出する。有機相を水と炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発せしめる。粗生成物
を、３ｍｌの熱エタノール中に懸濁する。ロ過し乾燥し
た後、０．８８ｇ（８２％）の表題化合物を得る；融
点：１７２〜１７３℃。
【００９７】
【実施例２９】 １−（４−アミノフェニル）−８−ブロモ−３−シクロ
プロピオニル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン （実施例２８で製造した）０．７６ｇ（１．７７ミリモ
ル）の８−ブロモ−３−シクロプロピオニル−４−メチ
ル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−
３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例２に記載の
方法により還元する。粗生成物を、１：４の比率のエタ
ノールとヘキサンの混合物から結晶化する。このように
して、０．５５ｇ（７８％）の表題化合物を得る。融
点：１１３〜１１６℃。
【００９８】
【実施例３０】 ８−ブロモ−４−メチル−３−メチルカルバモイル−１
−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン （実施例２２、工程Ｄで製造した）０．８４ｇ（２．３
３ミリモル）の８−ブロモ−４−メチル−１−（４−ニ
トロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピンを、実施例３に記載の方法により、メチ
ル イソシアネートと反応せしめる。粗生成物を、５ｍ
ｌの熱エタノール中で懸濁せしめる。ロ過、乾燥後に、
０．８２ｇ（８４％）の表題化合物を得る。融点：１９
７〜２００℃。
【００９９】
【実施例３１】 １−（４−アミノフェニル）−８−ブロモ−４−メチル
−３−メチルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン （実施例３０で製造した）、０．８０ｇ（１．９２ミリ
モル）の８−ブロモ−４−メチル−３−メチルカルバモ
イル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ
−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例２に記載
の方法により、還元する。粗生成物を、３ｍｌのエチル
アセテ−トから結晶化する。このようにして、０．５０
ｇ（６８％）の表題化合物を得る。融点：１２１〜１２
４℃。
【０１００】
【実施例３２】 ８−ブロモ−３−エトキシカルボニル−４−メチル−１
−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン ８．１１ｇ（１８ミリモル）のエチル ３−［／５ブロ
モ−２−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル／−４−
ニトロフェニルメチレン］−カルバザートを、実施例１
６に記載の方法により、メシルクロライドと反応せし
め、次に、５０％水酸化ナトリウム水溶液で反応せしめ
る。生成物を、ジクロロ−メタンで抽出し、有機相を、
水で洗浄し、乾燥し、蒸発せしめる。６．７８ｇ（８７
％）の表題化合物が、固体泡として得られ、それが実施
例３３で使用される。
【０１０１】出発化合物は、次のように製造される。 工程Ａ ７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−
ニトロフェニル） イソクロマン １５．５６ｇ（４４．７ミリモル）の７−ブロモ−１−
ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
イソクロマン（実施例２２、工程Ａで製造）を、実施例
１３、工程Ａに記載の方法を用いて、酸化せしめる。生
成物をベンゼンで抽出し、乾燥し、蒸発せしめる。この
ようにして、１４．８０ｇ（９１％）の表題化合物が得
られ、それは、可能な異性体の混合物である。生成物を
更なる精製なしに使用する。
【０１０２】工程Ｂ エチル ３−［／５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプ
ロピル）フェニル／−４−ニトロフェニル−メチレン］
カルバザート 実施例３２、工程Ａで製造されたヘミケタ−ル誘導体
６．８２ｇ（１８．７２ミリモル）を、実施例１６の出
発化合物の製造に関連する方法を用いて、エチルカルバ
ザートと反応せしめる。生成物を、酢酸エチルで抽出
し、有機相を、水で洗浄し、乾燥し、蒸発せしめる。こ
のようにして、８．１１ｇ（９６％）の表題化合物が、
得られる。可能な異性体の混合物よりなる生成物は、更
に精製することなく、用いられる。
【０１０３】
【実施例３３】 １−（４−アミノフェニル）−８−ブロモ−３−エトキ
シカルボニル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン （実施例３２で得た）１．５８ｇ（３．６６ミリモル）
の８−ブロモ−３−エトキシカルボニル−４−メチル−
１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ
−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例２に記載の方法
により還元する。粗生成物を、４ｍｌの酢酸エチルから
結晶化し、１．２０ｇ（８１％）の表題化合物を得る。
融点：１１４〜１１７℃。
【０１０４】
【実施例３４】 ８−ブロモ−３−カルバモイル−４−メチル−１−（４
−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３
−ベンゾジアゼピン １．８０ｇ（５ミリモル）の８−ブロモ−４−メチル−
１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ
−２，３−ベンゾジアゼピンの、１０ｍｌの氷酢酸中の
溶液を、０．５３ｇ（６．５ミリモル）のシアン酸カリ
ウムで処理する。１時間後、溶液を水中に注ぎ、沈殿結
晶をロ過する。粗生成物を、１５ｍｌの熱エタノール中
で懸濁せしめる。ロ過し、乾燥した後に、１．５６ｇ
（７７％）の表題化合物が得られる。融点：１９３〜２
０３℃。
【０１０５】実施例３４の出発化合物は次のように製造
される。 ８−ブロモ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
（この化合物は、実施例２２、工程Ｄの生成物と同じで
ある） （実施例３２で製造した）５．２０ｇ（１２ミリモル）
の８−ブロモ−３−エトキシカルボニル−４−メチル−
１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ
−２，３−ベンゾジアゼピンを、６ｍｌの１０Ｎ水酸化
ナトリウム溶液を伴う１０４ｍｌのメタノール中で、２
時間沸騰させる。冷却後、反応混合物を１０４ｍｌの水
で希釈し、沈殿結晶をロ過する。このようにして、３．
９９ｇ（９２％）の表題化合物が得られる。融点：１２
５〜１３０℃。
【０１０６】
【実施例３５】 １−（４−アミノフェニル）−８−ブロモ−３−カルバ
モイル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３
−ベンゾジアゼピン （実施例３４で製造した）１．５５ｇ（３．８４ミリモ
ル）の８−ブロモ−３−カルバモイル−４−メチル−１
−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例２に記載の方法を
使用して還元する。粗生成物を、５ｍｌのエタノールか
ら結晶化する。これにより、１．１９ｇ（８３％）の表
題化合物が得られる。融点：２１８〜２２１℃。
【０１０７】
【実施例３６】 ８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−３−トリフルオロアセチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ
−２，３−ベンゾジアゼピン （実施例５工程Ｄで得られた）０．６ｇ（１．９ミリモ
ル）の８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェ
ニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジア
ゼピンを、実施例２４の方法により、トリフルオロ無水
酢酸でアシル化せしめる。このようにして、０．７６ｇ
（９７％）の表題化合物が得られる。融点：１５０〜１
５２℃。
【０１０８】この出発化合物は、実施例５、工程Ｄの生
成物と同じであるが、次のように、製造することができ
る。（実施例１６で得られた）１０．９８ｇ（２７ミリ
モル）の３−エトキシカルボニル−８−クロロ−４−メ
チル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ
−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例３４の出
発化合物の製造に関連する方法を用いて、加水分解す
る。このようにして、８．０４ｇ（９４％）の表題化合
物が得られる。融点：１４６〜１５１℃。
【０１０９】
【実施例３７】 １−（４−アミノフェニル）−８−クロロ−４−メチル
−３−トリフルオロアセチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ
−２，３−ベンゾジアゼピン 実施例３６で得られた０．７５ｇ（１．８ミリモル）の
８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−３−トリフルオロアセチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ
−２，３−ベンゾジアゼピンを実施例２の方法を使用し
て、還元する。粗生成物を、シリカゲルカラム上にクロ
マトグラフィで精製し、比率３：１のベンゼンと酢酸エ
チルの混合物で溶離する。このようにして、０．４７ｇ
（６８％）の表題の化合物が得られる：融点：１６５〜
１６７℃。
【０１１０】
【実施例３８】 ８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−３−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３
−ベンゾジアゼピン （実施例５、工程Ｄあるいは実施例３６で製造した）、
出発化合物０．６ｇ（１．９ミリモル）の８−クロロ−
４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例２
６の方法により、プロピオン酸無水塩でアシル化する。
粗生成物を、シリカゲルカラム上にクロマトグラフィで
精製し、比率９５：５のベンゼンと酢酸エチルの混合物
で溶離する。このようにして、表題の化合物０．５６ｇ
（７９％）が得られる。融点：１６０〜１６１℃。
【０１１１】
【実施例３９】 １−（４−アミノフェニル）−８−クロロ−４−メチル
−３−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３
−ベンゾジアゼピン （実施例３８で製造した）０．４６ｇ（１．２３ミリモ
ル）の８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェ
ニル）−３−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピンを実施例２の方法を使用し
て、還元する。粗生成物は、５０％水性エタノールから
結晶化される。それにより、０．３９ｇ（９３％）の表
題の化合物が得られる：融点：１１８〜１２０℃。
【０１１２】
【実施例４０】 ３−シクロプロピオニル−８−クロロ−４−メチル−１
−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン （実施例５工程Ｄあるいは実施例３６で得られた出発化
合物）０．６ｇ（１．９ミリモル）の８−クロロ−４−
メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒド
ロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例２８の
方法により、シクロプロパンカルボニルクロライドでア
シル化する。表題の化合物０．７１ｇ（９７％）が、得
られる。融点：１５８〜１６０℃。
【０１１３】
【実施例４１】 １−（４−アミノフェニル）−３−シクロプロピオニル
−８−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン （実施例４０で得られた）０．７２ｇ（１．８７ミリモ
ル）の３−シクロプロピオニル−８−クロロ−４−メチ
ル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−
３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを実施例２の方法によ
り、還元する。粗生成物は、５０％水性エタノールから
再結晶化される。このようにして、０．５７ｇ（８６
％）の表題の化合物が得られる：融点：１２２〜１２４
℃。
【０１１４】
【実施例４２】 （＋）−３−アセチル−８−クロロ−４−メチル−１−
（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン ０．５１ｇ（１．６ミリモル）の（＋）−８−クロロ−
４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが、実施例１
の方法により、無水酢酸でアシル化される。０．５４ｇ
の粗生成物を、２８ｍｌの酢酸エチルから室温で結晶化
させる。このようにして、０．２８ｇ（４８％）の表題
化合物が得られる。融点：２５９℃〜２６０℃。キラ−
ルＨＬＰＣ検査（Chiralcel OJ,溶離：ヘキサンとエタ
ノールの比率１：１の混合物）に基づくと、生成物は、
１つの異性体からなる。
【０１１５】実施例４２の出発化合物は、次のように製
造される。 （＋）−８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジ
アゼピン ６０ｍｌの無水ジクロロエタン中の６．０３ｇ（２３．
６ミリモル）のＲ−（＋）−２−アミノ−１、１−ジフ
ェニル−３−メチルブタン−１−オール／J.Org.Chem.,
49,555(1984); J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I.2039(1985)
/の溶液に、２．４３ｍｌ（２１．５ミリモル）のボラ
ン−ジメチルスルフィド複合塩（ボラン濃度：約９．２
Ｍ）を、−２０℃で一滴一滴添加する。３時間で、溶液
の温度を、０℃に上げて、次に、溶液を＋４℃に１５時
間保持する。このようにして得た還元複合体の溶液に、
６０ｍｌの無水ジクロロメタン中での３．３７ｇ（１
０．７ミリモル）の８−クロロ−４−メチル−１−（４
−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−２，３
−ベンゾジアゼピン（実施例５、工程Ｃで製造）の溶液
を、室温で３０分間に一滴一滴添加する。反応混合物
を、６０℃で６時間撹拌する。オレンジ色の溶液を２５
℃に冷却し、５０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液
で、処理し、水で、中性になるまで洗浄し、次に乾燥
し、蒸発せしめる。生成物を、シリカゲルカラム上で、
比率８：１のベンゼンと酢酸エチルの混合物を用いて、
分離する。
【０１１６】得られた表題化合物は、７５：２５（HPL
C：Chiralcel OJ，溶離液：ヘキサンとエタノールの比
率１：１の混合物）の比率でのエナンチオマーの混合物
よりなる。
【０１１７】
【実施例４３】 （−）−３−アセチル−１−（４−アミノフェニル）−
８−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン （実施例４２で製造した）０．２８ｇ（０．７８ミリモ
ル）の（＋）−３−アセチル−８−クロロ−４−メチル
−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５
Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが、実施例２の方法によ
り、還元される。粗生成物を、２ｍｌのエタノールから
結晶化させる。このようにして、０．１５ｇ（５８％）
の表題化合物が得られる。融点：２１９℃〜２２０℃。
|α|D 25＝−712.1(ｃ＝０．７；クロロフォルム)。生成
物は、１つのエナンチオマーよりなる(HPLC:Chiralcel
OJ,溶離液：比率１：１のヘキサンとエタノールの混合
物)
【０１１８】
【実施例４４】 ３−（エチルカルバモイル）−８−クロロ−４−メチル
−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン （実施例５、工程Ｄあるいは実施例３６で製造された、
出発化合物）０．６ｇ（１．９ミリモル）の８−クロロ
−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、０．７
５ｍｌ（９．５ミリモル）のエチルイソシアネ−トとと
もに、２５ｍｌの無水トルエン中で２４時間沸騰させ
る。混合物を蒸発させ、その残渣を５ｍｌのエタノール
から再結晶化させる。このようにして、表題の化合物
０．５１ｇ（６９％）が得られる。融点：１７０〜１７
２℃。
【０１１９】
【実施例４５】 １−（４−アミノフェニル）−３−（エチルカルバモイ
ル）−８−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン （実施例４４で製造した）０．４８ｇ（１．２４ミリモ
ル）の８−クロロ−３−（エチルカルバモイル）−４−
メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒド
ロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例２の方
法により、還元する。粗生成物は、４ｍｌの５０％水性
エタノールから再結晶化される。それにより、０．３５
ｇ（７９％）の表題の化合物が得られる：融点：１６５
〜１６７℃。
【０１２０】
【実施例４６】 ８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
−３−（ｎ−プロピルカルバモイル）−４，５−ジヒド
ロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン （実施例５、工程Ｄあるいは実施例３６で製造した、出
発化合物）、０．６ｇ（１．９ミリモル）の８−クロロ
−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例
４４記載の方法により、ｎ−プロピル イソシアネート
と反応させる。粗生成物をエタノールから再結晶化させ
る。このようにして、０．６３ｇ（８３％）の表題の化
合物が得られる。融点：１８６〜１８７℃。
【０１２１】
【実施例４７】 １−（４−アミノフェニル）−８−クロロ−４−メチル
−３−（ｎ−プロピルカルバモイル）−４，５−ジヒド
ロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン （実施例４６で製造した）、０．６ｇ（１．５ミリモ
ル）の８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェ
ニル）−３−（ｎ−プロピルカルバモイル）−４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例
２の方法により、還元する。それにより、０．５２ｇ
（９３％）の表題の化合物が得られる：融点：８８〜９
０℃。
【０１２２】
【実施例４８】 ３−（イソプロピルカルバモイル）−８−クロロ−４−
メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒド
ロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン （実施例５工程Ｄあるいは実施例３６で製造した、出発
化合物）、０．６ｇ（１．９ミリモル）の８−クロロ−
４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例４
４の方法により、イソプロピル イソシアネートと反応
させる。粗生成物をエタノールから再結晶化させる。こ
のようにして、０．４ｇ（５３％）の表題の化合物が得
られる。融点：１７２〜１７４℃。
【０１２３】
【実施例４９】 １−（４−アミノフェニル）−３−（イソプロピルカル
バモイル）−８−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン （実施例４８で製造した）、０．３８ｇ（０．９５ミリ
モル）の３−（イソプロピルカルバモイル）−８−クロ
ロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５
−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを実施例
２の方法により、還元する。それにより、０．３２ｇ
（９１％）の表題の化合物が得られる：融点：１００〜
１０２℃。
【０１２４】
【実施例５０】 ３−エトキシカルボニル−７，８−ジクロロ−４−メチ
ル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−
３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 実施例１３に記載のように、１．４１ｇ（約２．７ミリ
モル）の粗製のエチル３−［／２−（２−ヒドロキシプ
ロピル）−４，５−ジクロロフェニル／−４−ニトロフ
ェニル メチレン］−カルバザートをメシル化し、環化
せしめる。これにより、０．９４ｇ（実施例９、工程Ａ
に記載のイソクロマンで計算して、７５％）の表題の化
合物が得られる。融点：１０６〜１０８℃。
【０１２５】実施例５０の出発化合物は、次のようにし
て製造される： エチル ３−［／２−（２−ヒドロキシプロピル）−
４，５−ジクロロフェニル／−４−ニトロフェニルメチ
レン］−カルバザート （実施例２０、工程Ａで製造した）、０．９８ｇ（２．
８ミリモル）の１−ヒドロキシ−６，７−ジクロロ−３
−メチル−１−（４−ニトロフェニル）イソクロマン
を、実施例１６の出発化合物の製造と関連して説明され
た方法により、エチル カルバザートと反応させる。こ
のようにして、１．２０ｇ（９７％）の表題の化合物が
得られ、それは、可能な異性体の混合物からなる。生成
物は、更なる精製なしに使用される。
【０１２６】
【実施例５１】 １−（４−アミノフェニル）−３−エトキシカルボニル
−７，８−ジクロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−
３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン （実施例５０で製造した）、０．９４ｇ（２．２ミリモ
ル）の３−エトキシカルボニル−７，８−ジクロロ−４
−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒ
ドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを実施例２の方
法により、還元する。粗生成物は、シリカゲルカラム上
にクロマトグラフィで精製され、比率４：１のベンゼン
と酢酸エチルの混合物で溶離される。次に、生成物をエ
タノールから再結晶化する。このようにして、０．５４
ｇ（６３％）の表題の化合物が得られる：融点：１９０
〜１９２℃。
【０１２７】
【実施例５２】 ３−ブチリル−７，８−ジクロロ−４−メチル−１−
（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン １．３１ｇ（約３ミリモル）の粗製のブチリル−［１−
／２−（２−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジクロロ
フェニル／−４−ニトロフェニル−メチレン］−ヒドラ
ジドを、実施例１３の方法により、メシル化し、環化さ
せる。これにより、１．０８ｇ（実施例９、工程Ａに記
載のイソクロマンで計算して、８６％）の表題化合物が
得られる。融点：７５〜７７℃。
【０１２８】実施例５２の出発化合物は次のようにして
製造される。 ブチリル−［１−／２−（２−ヒドロキシプロピル）−
４，５−ジクロロフェニル／−４−ニトロフェニルメチ
レン］−ヒドラジド 実施例２０、工程Ａで製造した、１．０６ｇ（３ミリモ
ル）のヘミケタールを、実施例１３、工程Ｂの方法によ
り、ブチリル ヒドラジドと反応させる。１．３１ｇの
表題の化合物が、黄色アモルファス物質として得られ、
更なる精製なしに、メシル化と閉環反応に用いられる。
【０１２９】
【実施例５３】 １−（４−アミノフェニル）−３−ブチリル−７，８−
ジクロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピン （実施例５２で製造した）、１．０８ｇ（２．６ミリモ
ル）の３−ブチリル−７，８−ジクロロ−４−メチル−
１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ
−２，３−ベンゾジアゼピンを、実施例２に記載の方法
により、還元した。粗生成物は、シリカゲルカラム上に
クロマトグラフィで精製され、比率８：１のベンゼンと
酢酸エチルの混合物で溶離される。次に、生成物を、熱
エタノール中に懸濁する。このようにして、０．５７ｇ
（５７％）の表題化合物が得られる。融点：１９３〜１
９４℃。
【０１３０】上記の実施例の方法を用いて、以下の化合
物が製造される。 ７，８−ジクロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェ
ニル）−３−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン １−（４−アミノフェニル）−７，８−ジクロロ−４−
メチル−３−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン ３−カルバモイル−７，８−ジクロロ−４−メチル−１
−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン １−（４−アミノフェニル）−３−カルバモイル−７，
８−ジクロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パール ベルジェニ ハンガリー国 ハー−1174 ブダペスト ブヨヴスキィ ウッツァ 12 (72)発明者 イシュトヴァーン タルナヴァ ハンガリー国 ハー−1147 ブダペスト ケレーグヂャールトー ウッツァ 45 ／ツェー (72)発明者 シャーンドル ショーヨム ハンガリー国 ハー−1144 ブダペスト フィレディ パルク ７ (72)発明者 フェレンツェ アンドラーシ ハンガリー国 ハー−1125 ブダペスト クートヴェルヂ ウート 69 (72)発明者 タマーシュ ハーモリ ハンガリー国 ハー−1031 ブダペスト アムフィテアートルム ウッツァ 27 (72)発明者 エメシェ チューズディ ハンガリー国 ハー−1046 ブダペスト ラネルヂェルヂィ ウート ２／４ (72)発明者 カタリン ホルヴァート ハンガリー国 ハー−1025 ブダペスト ナヂィバーニャイ ウート 54／ベー (72)発明者 メリンダ ガール ハンガリー国 ハー−1142 ブダペスト エルジェーベト キラーインエー ウ ート 42 (72)発明者 イムレ モラヴチイク ハンガリー国 ハー−1095 ブダペスト メシュテル ウッツァ 38 (72)発明者 マールタ セッレーシュイ ハンガリー国 ハー−1105 ブダペスト カーポルナ ウッツァ ３ (56)参考文献 特開 平５−70463（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−25145（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−99073（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−159772（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 243/02 A61K 31/551 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式１ 【化１】 ［但し、Ｒ1とＲ2は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜4の
    アルキル基、Ｃ1〜4のアルコキシ基、ニトロ基；トリフ
    ルオルロメチル基あるいは式−ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8
    Ｒ9は独立して、水素、Ｃ1〜4アルキル基あるいは式−
    ＣＯＲ10の基で、更に 、ここで、Ｒ10は水素、置換可
    能なＣ1〜6のアルキル基、Ｃ6〜10アリル基、Ｃ1〜4の
    アルコキシ基、Ｃ3〜5シクロアルキル基、Ｃ2〜6アルケ
    ニル基、Ｃ3〜5シクロア ルコキシ基あるいは式−ＮＲ
    11Ｒ12の基であり、Ｒ11とＲ12は独立して水素、Ｃ1〜4
    アルキル基、Ｃ3〜5シクロアルキル基あるいはＣ6〜10
    アリル基である）の基であり、 Ｒ3は、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ3〜5シクロアルキル基あ
    るいは式−ＣＯ−Ｒ13（ 但し、Ｒ13はＲ10と関連した
    同一定義を有する）の基であり、 Ｒ4とＲ5は、独立して、水素あるいはＣ1〜3アルキル基
    を意味し、 Ｒ6とＲ7は、独立して、水素、塩素あるいは臭素で、但
    し、Ｒ6とＲ7のいずれかが水素である場合、他の１つは
    水素とは異なるものである］の化合物及びその異性体及
    びこの化合物あるいはその異性体の酸付加塩。
  2. 【請求項２】 ３−アセチル−１−（４−アミノフ
    ェニル）−８−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ
    −３Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン。
  3. 【請求項３】 １−（４−アミノフェニル）−８−
    クロロ−４−メチル−３−メチルカルバモイル−４，５
    −ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン。
  4. 【請求項４】 式Ｉ（但し、Ｒ1〜Ｒ7は請求項Ｉに
    記載の通りである）の化合物、あるいはその異性体ある
    いは該化合物あるいはその異性体の製薬学的に使用でき
    る酸付加塩を、通常製薬学的組成物の製造に用いられる
    担体、溶媒、希釈剤及び賦形剤に伴う活性成分として、
    含有することを特徴とする製薬学的組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物を含有する
    ことを特徴とする、筋肉痙攣による疾病の処置に有用な
    製薬学的組成物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物を含有する
    ことを特徴とする、癲癇の処置に有用な製薬学的組成
    物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物を含有する
    ことを特徴とする、急性及び慢性の神経変性疾病の処置
    に有用な製薬学的組成物。
  8. 【請求項８】 式ＩＩ 【化２】 ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１
    に記載の通りである］の化合物の位置３に、Ｒ3基を導
    入し、所望により、式Ｉの化合物を、式Ｉの他の化合物
    に変換し、そして、所望により、式Ｉの化合物を、その
    酸付加塩に変換し、あるいは酸付加塩から式Ｉの化合物
    を遊離させることを特徴とする式Ｉ 【化３】 ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請
    求項１に記載の通りである］の化合物、その異性体及び
    その酸付加塩を製造する方法。
  9. 【請求項９】 式ＩＩ 【化４】 ［但し、Ｒ1とＲ2は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜4の
    アルキル基、Ｃ1〜4のアルコキシ基、ニトロ基；トリフ
    ルオルロメチル基あるいは式−ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8
    Ｒ9は独立して、水素、Ｃ1〜4アルキル基あるいは式−
    ＣＯＲ10の基で、更に 、ここで、Ｒ10は水素、置換可
    能なＣ1〜6のアルキル基、Ｃ6〜10アリル基、Ｃ1〜4の
    アルコキシ基、Ｃ3〜5シクロアルキル基、Ｃ2〜6アルケ
    ニル基、Ｃ3〜5シクロア ルコキシ基あるいは式−ＮＲ
    11Ｒ12の基であり、Ｒ11とＲ12は独立して水素、Ｃ1〜4
    アルキル基、Ｃ3〜5シクロアルキル基あるいはＣ6〜10
    アリル基である）の基であり、 Ｒ3は、水素であり、 Ｒ4とＲ5は、独立して、水素あるいはＣ1〜3アルキル基
    を意味し、 Ｒ6とＲ7は、独立して、水素、塩素あるいは臭素で、但
    し、Ｒ6とＲ7のいずれかが水素である場合、他の１つは
    水素とは異なるものである］の化合物。
JP09086800A 1996-04-04 1997-04-04 新規な２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 Expired - Fee Related JP3131767B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9600871 1996-04-04
HU9600871A HU9600871D0 (en) 1996-04-04 1996-04-04 New 2,3-benzodiazepine derivatives
US08/832,777 US5807851A (en) 1996-04-04 1997-04-04 2,3-Benzodiazepine Derivatives as non-competitive AMPA

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH1036356A JPH1036356A (ja) 1998-02-10
JP3131767B2 true JP3131767B2 (ja) 2001-02-05

Family

ID=89993863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP09086800A Expired - Fee Related JP3131767B2 (ja) 1996-04-04 1997-04-04 新規な２，３−ベンゾジアゼピン誘導体

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5807851A (ja)
EP (1) EP0802195B1 (ja)
JP (1) JP3131767B2 (ja)
AU (1) AU1636297A (ja)
CZ (1) CZ291520B6 (ja)
EA (1) EA000471B1 (ja)
FR (1) FR2747121B1 (ja)
GB (1) GB2311779B (ja)
GR (1) GR1002883B (ja)
HR (1) HRP970186B1 (ja)
HU (1) HU9600871D0 (ja)
PL (1) PL319270A1 (ja)
SK (1) SK282258B6 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19604919A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US6949571B2 (en) 2000-06-12 2005-09-27 Eisai Co., Ltd. 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
HU225100B1 (hu) * 2000-12-21 2006-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
US6858605B2 (en) 2003-02-04 2005-02-22 Ivax Drug Research Institute, Ltd. Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
HUP0302449A3 (en) * 2003-08-04 2005-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
EA016087B1 (ru) * 2005-12-30 2012-02-28 Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг Оптические изомеры дигидро-2,3-бензодиазепинов и их стереоселективный синтез
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
JP6333251B2 (ja) * 2012-08-16 2018-05-30 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ２，３−ベンゾジアゼピン類
WO2016062688A1 (de) * 2014-10-23 2016-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine derivatives
WO2020124090A1 (en) 2018-12-14 2020-06-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Aqueous based pharmaceutical formulations of 1,2-dihydropyridine compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179018B (en) * 1978-10-19 1982-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives
HU219778B (hu) * 1990-12-21 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU208429B (en) * 1991-05-03 1993-10-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 1-/3-chloro-phenyl/-4-methyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine of high purity

Also Published As

Publication number Publication date
HRP970186A2 (en) 1998-10-31
GR1002883B (el) 1998-03-24
GB2311779A (en) 1997-10-08
US5807851A (en) 1998-09-15
GB9706945D0 (en) 1997-05-21
SK42397A3 (en) 1998-01-14
CZ291520B6 (cs) 2003-03-12
FR2747121B1 (fr) 1998-08-21
EA199700030A2 (ru) 1997-09-30
AU1636297A (en) 1997-10-09
SK282258B6 (sk) 2001-12-03
EP0802195A3 (en) 1997-12-03
FR2747121A1 (fr) 1997-10-10
GB2311779B (en) 1999-07-14
EP0802195A2 (de) 1997-10-22
EP0802195B1 (de) 2003-11-19
JPH1036356A (ja) 1998-02-10
CZ97897A3 (en) 1997-10-15
HRP970186B1 (en) 2002-06-30
PL319270A1 (en) 1997-10-13
HU9600871D0 (en) 1996-05-28
EA000471B1 (ru) 1999-08-26
EA199700030A3 (ru) 1997-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3131767B2 (ja) 新規な２，３−ベンゾジアゼピン誘導体
EP0356333A1 (fr) Dérivés du thiadiazole-1,3,4, leur procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
HU204816B (en) Process for producing indazole-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US6200970B1 (en) 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as AMPA-receptor inhibitors
EP0446141B1 (fr) Nouveaux dérivés d'imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
KR100304177B1 (ko) (1,2,4)트리아졸로(4,3-a)퀴녹살린화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물_
FR2663326A2 (fr) Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
CZ15997A3 (en) 3-substituted derivatives of 3h-2-3-benzodiazepine, process of their preparation, their use in medicaments and pharmaceutical composition containing thereof
US6482819B1 (en) 2,3-benzodiazepine derivatives
EP0718299B1 (fr) Ethers d'oximes tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU720745B2 (en) Novel 2,3-benzodiazepine derivatives
BG66199B1 (bg) 2,3-беhзодиазепинови производни и фармацевтични състави, които ги съдържат като активен компонент
JP2001512731A (ja) ＡＭＰＡ／Ｋａｉｎａｔｅ受容体阻害剤としての１，３−ジオキソロ／４，５−Ｈ／２，３／ベンゾジアゼピン誘導体
FR2625201A1 (fr) Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant
JP2001512095A (ja) プロパルギルアミンｎ−オキシドをエナミノンに変換する方法
FR2816619A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP3128750B2 (ja) １−［２−（置換ビニル）］−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体
DE10255343A1 (de) N,N-Verbrückte, Stickstoff-Substituierte Carbacyclische Indolocarbazole als Proteinkinase-Inhibitoren
TW200413327A (en) Novel process for the preparation of imidazolyl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees