EA000471B1 - Производные 2,3-бензодиазепина - Google Patents
Производные 2,3-бензодиазепина Download PDFInfo
- Publication number
- EA000471B1 EA000471B1 EA199700030A EA199700030A EA000471B1 EA 000471 B1 EA000471 B1 EA 000471B1 EA 199700030 A EA199700030 A EA 199700030A EA 199700030 A EA199700030 A EA 199700030A EA 000471 B1 EA000471 B1 EA 000471B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- methyl
- benzodiazepine
- dihydro
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 136
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XBLLOPDJGYDQEU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-8-chloro-n,4-dimethyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 XBLLOPDJGYDQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNKMFWULKBWFBY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JNKMFWULKBWFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- NLEZYLIEDHKMQS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-8-chloro-3,4-dimethyl-5h-2,3-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C(N)=O)(C)N(C)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 NLEZYLIEDHKMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BOTFWTSXHPAQNN-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-aminophenyl)-7-chloro-2-methyl-1,3-dihydro-2,4-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1C(C(C)=O)N(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 BOTFWTSXHPAQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 72
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 72
- 239000000047 product Substances 0.000 description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical class C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 8
- HRHBVUZLRNLXQM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HRHBVUZLRNLXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FHLKYPYLKNXQPN-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FHLKYPYLKNXQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AYKHRBCLSIYZKN-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AYKHRBCLSIYZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTFPBRZYIREQHS-UHFFFAOYSA-N 2H-chromen-2-yl perchlorate Chemical compound Cl(=O)(=O)(=O)OC1OC2=C(C=C1)C=CC=C2 KTFPBRZYIREQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AATWUKFZTLCCKF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AATWUKFZTLCCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWHCOTREEBIYAM-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]butan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CCC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWHCOTREEBIYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGCFQLSXGQNCNM-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UGCFQLSXGQNCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEEWZPFDAWXLEF-UHFFFAOYSA-N 1-[8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound N=1N(C(=O)C(F)(F)F)C(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DEEWZPFDAWXLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYTXCDCKDQSXPD-UHFFFAOYSA-N 1-[8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AYTXCDCKDQSXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNYSQEJWPMVQDK-UHFFFAOYSA-N 1-[8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PNYSQEJWPMVQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVEIDDIDCVUIFK-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BVEIDDIDCVUIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXGYDLJTKULBSJ-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RXGYDLJTKULBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVAJXUYIRQZZSW-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3,4-dihydro-1h-isochromene Chemical compound O1C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DVAJXUYIRQZZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNWCHYZDMPUDAK-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KNWCHYZDMPUDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNEKKCNOVUJRHS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-n,4-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FNEKKCNOVUJRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXOVXUIQGXKBIT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochromen-1-ol Chemical compound O1C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XXOVXUIQGXKBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUFQXXUHQKWIIG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n,4-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DUFQXXUHQKWIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZGZWBLDRXTDCA-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C(N)=O)C(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UZGZWBLDRXTDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOEMWJAIQDOM-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n,4-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OIQOEMWJAIQDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKOYARQZZWFFFO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C(N)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OKOYARQZZWFFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXDUISLAGRVDMJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-n-propan-2-yl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NC(C)C)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UXDUISLAGRVDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNDGTWHFELKTTI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-ethyl-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NCC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GNDGTWHFELKTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N butanehydrazide Chemical compound CCCC(=O)NN FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- KCIPHJYIBWWCMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KCIPHJYIBWWCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHFMUIZNYMFKHD-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)N(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YHFMUIZNYMFKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOCNFGLKZASCHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BOCNFGLKZASCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- LNQVZZGGOZBOQS-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-amino-3-methyl-1,1-diphenylbutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)([C@H](N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LNQVZZGGOZBOQS-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZYMCBJWUWHHVRX-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZYMCBJWUWHHVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVTCWDFUOVNOSO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NVTCWDFUOVNOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKJAJSPPQCNKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 FTKJAJSPPQCNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSKHAJMNYOYCSV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-n,4-dimethyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 XSKHAJMNYOYCSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVCGIDIOJGQHT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-7-chloro-n,4-dimethyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 FTVCGIDIOJGQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNECTDCTPXHCHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-8-bromo-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C(N)=O)C(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 GNECTDCTPXHCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VETRLGCXLZPECE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-8-bromo-n,4-dimethyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 VETRLGCXLZPECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAJKCQHQAMXDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C(N)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 YBAJKCQHQAMXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKEVPAAAZDBTJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-n-propan-2-yl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NC(C)C)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 DKEVPAAAZDBTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPLUIABWCQPNX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-8-chloro-n-ethyl-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NCC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 CZPLUIABWCQPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIMKQJOVJKIOPX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIMKQJOVJKIOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWWHMJWZBZYLN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]butan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CCC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 KEWWHMJWZBZYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXNUKMHILBEEP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 XFXNUKMHILBEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIOLTYUUAWUMIT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 YIOLTYUUAWUMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLVGMGBSGTJCB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 GMLVGMGBSGTJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZOUMROAGDDKFT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-bromo-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 BZOUMROAGDDKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVWZSLLDZJKVSH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-bromo-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 ZVWZSLLDZJKVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWNBTFFGHZTRX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound N=1N(C(=O)C(F)(F)F)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 OAWNBTFFGHZTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZNWMWRGZMGSU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 JBZNWMWRGZMGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAROFRJNOCRYLS-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IAROFRJNOCRYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYCXZDIJWSKXDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(=O)C)CCC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UYCXZDIJWSKXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RETZCWFYSRWREZ-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound N=1N(C(=O)C(F)(F)F)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RETZCWFYSRWREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHYKTQVFLKHQSR-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NN LHYKTQVFLKHQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBOJNJERGDASM-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C(N)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RSBOJNJERGDASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRQSXNOKJRKEOX-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IRQSXNOKJRKEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVICMGHAVCGXOD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UVICMGHAVCGXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZECPIDQLFOYJN-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OZECPIDQLFOYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVTCUJXKENCQGL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CVTCUJXKENCQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCFSFKZUZQOFE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n,4-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ILCFSFKZUZQOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000870 Weathering steel Inorganic materials 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CSIWHAWYQRGMDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 CSIWHAWYQRGMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIVYRBLPLXTZSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-aminophenyl)-8-bromo-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2CC(C)N(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 VIVYRBLPLXTZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTUSSBANCPFMHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 NTUSSBANCPFMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Изобретение относится к новым 2,3бензодиазепинам, замещенным одним или двумя атомами галогена.
Известен ряд биологически активных и терапевтически полезных 2,3-бензодиазепинов, в которых бензольное кольцо замещено двумя метоксигруппами или метилендиоксигруппой. 7,8-Диметоксипроизводные описаны в HU-P № 155 572, 179 018, 191 702 и 195 788. Эти соединения обладают, в первую очередь, транквилизаторной и/или антидепрессантной, а также позитивной инотропической активностью. Соединения, содержащие метилендиоксизаместитель в тех же позициях бензольного кольца, известны из HU-P № 1 91 698, 191 702 и 206 719, а также из US-P № 5, 459, 137. По сравнению с диметокси-2,3бензодизепинами метилендиоксисоединения отличаются, в основном, спазмоингибирующей, расслабляющей мускулы и нейрозащитной активностями.
Из литературы известно, что последние соединения проявляют свою активность через неконкурентное ингибирование АМРА рецептора. (См. среди прочих: S.D.Donevan et al., Neuron, 10, 51-59 (1993); S.D.Donevan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 271, 25-29 (1994); также I. Tarnawa et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 99104 (1993).
Далее, известно, что в центральной нервной системе млекопитающих Lглутаминовая кислота является наиболее важным нейротрансмиттером акта возбуждения. При патологических обстоятельствах концентрация глутаминовой кислоты во внешнем пространстве клетки сильно повышается, приводя к острому или хроническому повреждению клеток центральной нервной системы.
Возбуждающие аминокислоты, такие как глутаминовая кислота, проявляют свое действие путем активирования как ионотропических рецепторов (т.е. рецепторов ионных каналов), так и метаболотропических рецепторов, которые связываются с белками G. Типы ионотропических глутаматных рецепторов определяются в соответствии с агонистами, подходящими для их селективного возбуждения. Таким образом, различают NMDA, АМРА и каинатный (ранее называемый квисквалатный) рецепторы, причем каждый тип рецептора включает подтипы (Ann. Rev. Neurosci., 17, 31 (1994)).
Было показано, что глутаматные рецепторы типа АМРА играют важную роль в ряде острых и хронических заболеваний, затрагивающих нервную систему, таких как эпилепсия, сопровождающихся мышечными судорогами, и в различных нейродегенеративных заболеваниях. Таким образом, путем ингибирования АМРА рецепторов можно добиться ингибирования спазм, расслабления мускулов и нейрозащитного эффекта. (См. среди прочих: Corobrovacc. Brain Metab. Rev., 6, 225 (1994); Neurology, 44, Suppl. 8, S14 (1994); J.Pharmacol. Exp. Ther., 260. 742 (1992)).
Активация АМРА рецепторов может быть ингибирована путем конкурентных и неконкурентных антагонистов. В большинстве случаев по сравнению с конкурентными антагонистами использование неконкурентных антагонистов может быть предпочтительно, так как достигается более сильная защита при экстремально высокой концентрации возбуждающей аминокислоты (Epilepsy Res., 15, 179 (1993)).
Исходя из вышеизложенного, особое значение настоящего изобретения заключается в том, что 2,3-бензодиазепины, замещенные метилендиоксигруппой, обладают, вследствие их неконкурентной АМРА антагонистической активности, как спазмоингибирующим, расслабляющим мускулы, так и нейрозащитным эффектом, следовательно, эти соединения могут быть использованы в терапии как антиспазмолитики, антиэпилептики, а также при острых и хронических нейродегенеративных заболеваниях и потенциально при любых заболеваниях, где желательно ингибирование возбуждающей аминокислоты на уровне рецептора.
К удивлению, было обнаружено, что терапевтически важная неконкурентная антагонистическая активность АМРА рецептора сохраняется, если бензольное кольцо содержит вместо метилендиоксигруппы один или два атома хлора или брома. Более того, было обнаружено, что новые галогеновые соединения имеют более предпочтительные свойства, чем известные соединения.
Это наблюдение было удивительным, так как считается, что присутствие метилендиоксигруппы является необходимым условием для того, чтобы соединения проявляли вышеуказанную активность.
Таким образом, изобретение относится к новым 2,3-бензодиазепинам формулы I
где R1 и R2 означают, независимо друг от друга, водород, галоген, С1-4 алкильную группу, С1-4 алкоксигруппу, нитрогруппу, трифторметильную группу или группу формулы -NR8R9, где R8 и R9 означают, независимо друг от друга, водород, C1-4 алкильную группу или группу формулы -COR10, где R10 означает водород, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, С6-10 арильную группу, С1-4 алкоксигруппу, С3_5 циклоалкильную группу, C2.6 алкенильную группу, С3-5 циклоалкоксигруппу или группу формулы -NR11R12, где R11 и R12 означают, независимо друг от друга, водород, С1-4 алкильную группу, С3-5 циклоалкильную группу или С6-10 арильную группу3,
R3 означает С1-4 алкильную группу, С3-5 циклоалкильную группу или группу формулы
-CO-R13, в которой R13 имеет те же значения, 10 что и R ,
R4 и R5 означают, независимо друг от друга, водород или C1-3 алкильную группу,
R6 и R7 означают, независимо друг от друга, водород, хлор или бром, причем если один из R6 и R7 означает водород, то другой отличается от водорода, а также к их изомерам и солям присоединения кислот.
В значениях радикалов, представленных для формулы I, алкильная и алкиленовая группы имеют прямую или разветвленную цепочку. Если алкильная группа является замещенной, то заместителем служит алкоксигруппа или галоген. Циклоалкильной группой является циклопропильная, циклобутильная или циклопентильная группа. Арильной группой является фенил или нафтил.
Так как соединения формулы I имеют хиральный центр, под изомерами соединений формулы I подразумеваются оба энантиомера и, в случае определенных замещений, стереоизомеры Е и Z, а также диастереомеры, таутомеры и их смеси, такие как рацематы.
Соли присоединения кислот соединений формулы I - это соли, полученные при взаимодействии с физиологически подходящими неорганическими или органическими кислотами. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, хлористо-водородная, бромистоводородная, фосфорная или серная кислоты. Подходящими органическими кислотами являются, например, муравьиная, уксусная, малеиновая, фумаровая, яблочная, молочная, винная, лимонная или метансульфокислота.
Предпочтительная подгруппа соединений изобретения состоит из соединений формулы I, где R1 означает аминогруппу в позиции 4, R2, R4 и R6 означают водород, R5 означает метильную группу, R7 означает галоген и R3 означает алифатическую ацильную группу или алкилкарбамоильную группу.
Из этой предпочтительной подгруппы, особенно предпочтительными соединениями являются те, в которых R3 означает ацетил, пропионил, циклопропилкарбонил или метилкарбамоил.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены из соответствующих исходных соединений формулы II
где R1, R2, R4, R5, R6 и R7 таковы, как определено выше способами, аналогичными описанным в HU-P № 206 719 или US-P № 5, 459, 137. Соединения формулы I также могут быть получены следующим образом: замещенное подходящим образом производное изохромана окисляют на воздухе с получением полукеталя, который реагирует с оксореагентом, подходящим для введения ацильной группы в позицию 3 (например гидразидом карбоновой кислоты, полукарбазидом и т.д.), затем получают бензодиазепиновое кольцо посредством метилсульфонилирования и замыкания цикла путем щелочной обработки.
Детали получения соединений формулы I отражены в примерах.
В предпочтительном получении соединений изобретения используются обычные методы синтеза 2,3-бензодиазепина. Таким образом, аминогруппы алкилируют алкилгалогенидом, или используется восстановительное аминирование с оксосоединением. Ацилирование проводят, как правило, хлоридом, ангидридом, смешанным ангидридом кислоты или алкил- или фенилхлоркарбонатом - в случае катализа с агентом, связывающим кислоту, и/или производным пиридина при комнатной температуре или при повышенной температуре в растворителе.
Карбамоильные группы получают путем реакции с соответствующим изоцианатом. Однако также возможно ацилирование активным сложным эфиром, таким как фенилхлоркарбонат, с последующей реакцией полученного соединения с первичным или вторичным аминосоединением.
Нитрогруппы обычно восстанавливают каталитически в присутствии никелевого катализатора Ренея, палладиевого или платинового катализатора.
Кроме газообразного водорода в качестве источника водорода может быть также использован гидрат гидразина или, например, формиат аммония.
Исходные соединения формулы II являются новыми, поэтому изобретение также относится к этим соединениям. Их получают способом, описанным в HU-P № 191 702, либо по аналогии с получением известных соединений. Детали способа получения соединений формулы II отражены в примерах.
Как было указано выше, соединения настоящего изобретения обладают значительной неконкурентной АМРА антагонистической активностью, поэтому они могут быть использованы в терапии как антиспазмолитики для расслабления мускулов, а также для нейрозащиты, в лечении других неврологических и психических расстройств, которые могут быть отнесены к состоянию повышенного возбуждения АМРА рецептора.
Соединения формулы I могут быть трансформированы в фармацевтические композиции, которые могут вводиться энтерально или парэнтерально. Для этой цели могут быть использованы традиционные органические или неорганические носители или наполнители фармацевтической индустрии, такие как вода, желатин, арабская смола, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиэтиленгликоль и т.д.
Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме твердого препарата, такого как таблетка, драже, суппозиторий или капсула, или в форме жидкого препарата, такого как раствор, суспензия или эмульсия. В дополнение к носителям и средам, указанным выше, могут быть использованы добавки, обладающие сохраняющими, стабилизирующими, эмульгирующими, буферными и прочими свойствами.
Препарат для парэнтерального введения состоит из стерильного раствора или суспензии активного ингредиента. В этом случае стерильный носитель может содержать одно или несколько вспомогательных средств, например местный анестетик, стабилизирующий агент или буфер.
Дозировка, вводимая пациенту, зависит от метода введения, типа и тяжести заболевания, а также от веса и возраста пациента. Суточная доза - от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно от 20 до 200 мг, и может быть введена однократно или в несколько приёмов.
АМРА антагонистическая активность соединений формулы I продемонстрирована следующим тестом.
Антагонистический эффект каината (тест in vitro).
Активность соединений in vitro определялась на препарате изолированной куриной сетчатки (M.J. Sheardown, Brain Res., 607, 189 (1993)). Распространяющаяся депрессия была стимулирована 5 микроМ каината (химическое название каинатной кислоты 2-карбокси-4-изопропил-3пиролидинуксусная кислота), и значения Κ.'50 определялись по Sheardown. Соединения тестировали, по крайней мере, в трех концентрациях. Соединения, имеющие антагонистическую АМРА активность, ингибируют ответ на каинат, имеющий агонистическую активность АМРА рецептора, причем полученное ингибирование зависит от концентрации этих соединений. Значения IC50 показаны в табл. 1 .
Таблица 1
Каинатная антагонистическая активность in vitro.
| Соединение № примера | Ретинальная распространяющаяся депрессия in vitro IC50 в микроМ |
| 2 | 3,2 |
| 4 | 3,6 |
| 6 | 8,2 |
| 8 | 4,6 |
| 10 | 2,5 |
| 12 | 1,2 |
| А | 9,5 |
Эталонное соединение.
А. 5-(4-аминофенил)-9Н-1,3-диоксоло/4,5Ь/-/2,3/бензодиазепин (GYKI 52 466; HU-P No. 191 698, пример 8).
Соединения настоящего изобретения и способ их получения далее поясняются следующими примерами без ограничения объема охраны изобретения.
Пример 1. 3-Ацетил-7-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин 0,72 г (2,2 ммоль) 7-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина перемешивали в 4 мл уксусного ангидрида при 25°С в течение 3 ч, затем реакционную смесь вливали в 20 мл ледяной воды, кристаллический продукт отфильтровывали и промывали водой несколько раз. Полученный продукт очищали, суспендируя его в 4 мл горячего этанола. После фильтрации и сушки было получено 0,69 г (88%) названного соединения. Температура плавления: 174-175°С.
Исходное соединение примера I получали следующим образом.
Стадия А. 6-хлор-3-метил-1-(4нитрофенил) изохроман. К раствору 17,06 г (100 ммоль) 1-(3-хлорофенил)-2-пропанола, приготовленного путем, аналогичным описанному в J.Med.Chem., 21, 454 (1978), и 15,11 г (100 ммоль) 4-нитробензальдегида в 1 00 мл безводного бензола добавляли 13,65 г (100 ммоль) хлорида цинка (хлорид цинка был прокален перед добавлением) и чepeз эту peaкциoннyю смесь в течение 3 ч пpoпycкaли безводный газообразный хлористый водород.
Смесь кипятили в течение 2,5 ч, затем после охлаждения смешивали с 1 00 мл воды. Органическую фазу отделяли, промывали водой, водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали. Кубовый остаток 30,95 г маслянистого продукта кристаллизовали из 200 мл горячего этанола для получения 23,49 г (77%) названного соединения. Температура плавления: 118-120°С.
Стадия Б. 6-хлор-3-метил- 1-(4нитрофенил)-2-бензопирилия перхлорат.
26,9 г (88,5 ммоль) производного изохромана, полученного на стадии А, растворяли в 270 мл ацетона и к полученному раствору добавляли по каплям 116 мл (310 ммоль) реагента Джонса (Jones'), охлаждая смесь на льду в течение 1 ч, затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Соль хромилия, выделенную в результате реакции, отфильтровывали, фильтрат упаривали.
Полученные кристаллы суспендировали в 1 00 мл воды, затем снова отфильтровывали. Далее эти кристаллы растворяли в 304 мл горячей ледяной уксусной кислоты, добавляли 5,91 мл 70%-ной хлорной кислоты, затем после охлаждения выделенные кристаллы отфильтровывали и промывали 4 раза по 1 0 мл ледяной уксусной кислоты.
Таким образом было получено 6,84 г (19%) названного соединения. Температура плавления: 236-237°С (разложение).
Стадия В. 7-хлор-4-метил-1 -(4нитрофенил)-5Н-2,3-бензодиазепин.
6,43 г (16 ммоль) перхлората бензопирилия, приготовленного на стадии Б, растворяли в 32 мл диметилформамида, к полученному раствору по каплям добавляли 2,31 мл (48 ммоль) 98%-ного гидрата гидразина, реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем полученную смесь вливали в 320 мл воды, выделенный продукт отфильтровывали и промывали 5 раз по 1 0 мл воды. Полученный продукт очищали, суспендируя его в 50 мл горячего этанола. Таким образом было получено 4,41 г (87%) названного соединения. Температура плавления: 227-228°С.
Стадия Г. 7-хлор-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
1,5 г (4,78 ммоль) производного бензодиазепина, полученного на стадии В, суспендировали в 60 мл метанола, к полученной суспензии добавляли 4,64 г (57,3 ммоль) концентрированной соляной кислоты, затем порциями добавляли при охлаждении холодной водой 2,07 г (54,8 ммоль) боргидрида натрия. Суспензию перемешивали при 25°С в течение 1 ч, добавляли твердый карбонат натрия для доведения рН смеси до значения около 8. Смесь разбавляли 60 мл воды, выделенный продукт отфильтровывали, промывали 4 раза по 5 мл 50%-ного водного метанола и сушили. В результате получили 1,47 г (97,4%) названного соединения. Температура плавления: 152-154°С.
Пример 2. 3-ацетил-1-(4-аминофенил)-7хлор-4-метил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
0,66 г (1,8 ммоль) 3-ацетил-7-хлор-4метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепина (полученного в примере 1) суспендировали в 35 мл метанола, затем добавляли примерно 0,5 г увлажненного никелевого катализатора Ренея и, при интенсивном перемешивании, 0,32 мл (6,5 ммоль) 98%-ного гидрата гидразина.
Реакционную смесь перемешивали еще в течение 45 мин, затем катализатор отфильтровывали, промывали метанолом, объединенные фильтраты упаривали, кубовый остаток обрабатывали 1 0 мл воды для получения твердого продукта. 0,54 г сырого продукта перекристаллизовывают из 2 мл этанола с получением 0,44 г (75%) названного соединения. Температура плавления: 90-92°С.
Пример 3. 7-хлор-4-метил-3-(метилкарбамоил)-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н2,3-бензодиазепин.
0,72 г (2,2 ммоль) 7-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина, полученного на стадии Г примера 1 , растворяли в 1 5 мл безводного дихлорметана, к полученному раствору добавляли 1,3 мл (22,0 ммоль) метилизоцианата и оставляли реакционную смесь на 10 дней при 25°С. Затем смесь упаривали и остаток перекристаллизовывали из 3 мл горячего метанола. Кристаллы отфильтровывали, промывали 3 раза по 1 мл этанола и сушили. Таким образом было получено 0,78 г (95%) названного соединения. Температура плавления: 224-226°С.
Пример 4. 1 -(4-аминофенил)-7-хлор-4метил-3-(метилкарбамоил)-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
0,75 г (2,0 ммоль) 7-хлоро-4-метил-3(метилкарбамоил)-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина, полученного как описано в примере 3, восстанавливали способом, описанным в примере 2, затем полученный продукт перекристаллизовывали из горячего этанола. Таким образом было получено 0,55 г (80%) названного соединения.
Температура плавления: 134-136°С.
Пример 5. 3-ацетил-8-хлор-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
0,69 г (2,19 ммоль) 8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина ацетилировали способом, описанным в примере 1. Было получено 0,70 г (89%) названного соединения. Температура плавления: 227-229°С.
Исходное соединение примера 5 получали следующим образом.
Стадия А. 7-хлор-3-метил-1-(4-нитрофенил)изохроман.
Повторяли стадию А примера 1 с тем отличием, что в качестве исходного соединения брали 11,94 г (70 ммоль) 1-(4-хлорфенил)-2пропанола (J. Med. Chem. 21, 454 (1978)) и нагревали реакционную смесь в течение 1,5 ч. Таким образом было получено 6,8 г (32%) названного соединения. Температура плавления: 120-123°С.
Стадия Б. 7-хлор-3-метил-1-(4-нитрофенил)-2-бензопирилия перхлорат.
6,8 г (22,4 ммоль) производного изохромана, полученного на стадии А, окисляли реагентом Джонса способом, описанным в стадии Б примера 1. Соль получали в ледяной уксусной кислоте, используя хлорную кислоту. Таким образом было получено 3,73 г (42%) названного соединения. Температура плавления: 247-255°С.
Стадия В. 8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-5Н-2,3-бензодиазепин.
4,1 г (10,25 ммоль) перхлората бензопирилия, полученного в стадии Б, при охлаждении холодной водой добавляли к смеси
20,5 мл диметилформамида и 1,5 мл (70,7 ммоль) 98%-ного гидрата гидразина. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч, добавляли 25 мл воды, полученный продукт отфильтровывали, промывали 4 раза по 5 мл воды и перекристаллизовывали из 25 мл изопропанола. Таким образом было получено 2,82 г (87%) названного соединения. Температура плавления: 199-203°С.
Стадия Г. 8-хлор-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
1,62 г (5,16 ммоль) производного бензодиазепина, полученного в стадии В, восстанавливали методом, описанным в стадии Г примера 1. Таким образом было получено 1,59 г (98%) названного соединения. Температура плавления: 132-135°С.
Пример 6. 3-ацетил-1-(4-аминофенил)-8хлор-4-метил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
0,81 г (2,26 ммоль) 3-ацетил-8-хлор-4метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепина, полученного в примере 5, восстанавливали способом, описанным в примере 2. Полученный продукт перекристаллизовывали из 50%-ного водного этанола. Таким образом было получено 0,64 г (86%) названного соединения. Температура плавления: 187-189°С.
Пример 7. 8-хлор-4-метил-3-метилкарбамоил-1 -(4 -нитрофенил)-4,5-дигидро -3Ш2,3-бензодиазепин.
Повторяли процедуру, описанную в примере 3, используя в качестве исходного соединения 0,79 г (2,5 ммоль) 8-хлор-4-метил-1(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3H-2,3-бензодиазепина, полученного в стадии Г примера 5. Полученный продукт перекристаллизовывали из изопропанола с получением 0,85 г (91%) названного соединения. Температура плавления: 190-192°С.
Пример 8. 1-(4-аминофенил)-8-хлор-4метил-3 -метилкарбамоил-4,5 -дигидро -3H-2,3бензодиазепин.
0,65 г (1,74 моль) 8-хлор-4-метил-3метилкарбамоил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро3H-2,3-бензодиазепина, полученного в примере 7, восстанавливали способом, описанным в примере 2. Таким образом было получено 0,59 г (99%) названного соединения. Температура плавления: 115-118°С.
Пример 9. 3-ацетил-7,8-дихлор-4-метил-1(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3H-2,3-бензодиазепин.
0,35 г (0,99 ммоль) 7,8-дихлоро-4-метил-1(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3H-2,3-бензодиазепина ацетилировали способом, описанным в примере 1. Таким образом было получено 0,36 г (93%) названного соединения. Температура плавления: 198-200°С.
Исходное соединение примера 9 получали следующим образом.
Стадия А. 6,7-дихлор-3-метил-1-(4-нитрофенил)-изохроман.
Повторяли процедуру стадии А примера 1 с тем отличием, что в качестве исходного соединения брали 10,47 г (51,0 ммоль) 1-(3,4дихлорфенил)-2-пропанола и кипятили реакционную смесь в течение 3 ч. Таким образом было получено 4,29 г (25%) названного соединения. Температура плавления: 189-191°С.
Стадия Б. 7,8-дихлор-4-метил-1-(4-нитрофенил)-5Н-2,3-бензодиазепин.
4,75 г (14,0 ммоль) производного изохромана, полученного в стадии А, используя реагент Джонса, окисляли способом стадии Б примера 1 с тем отличием, что вместо проведения реакции неочищенного продукта с хлорной кислотой производное 1-ацетонил-3,4дихлор-4'-нитробензофенона (температура плавления: 121-122°С) выделяли с помощью хроматографии. Раствор вышеназванного производного в изопропаноле смешивали с 98%-ным гидратом гидразина при 25°С для получения производного моногидразона (температура плавления: 167-169°С). Проводили реакцию этого производного моногидразона с метанолом, содержащим 15% хлористого водорода, затем гидрохлорид названного соединения обрабатывали триэтиламином для получения свободного основания, которое очищали перекристаллизацией из горячего диметилформамида. Температура плавления: 231-233° С.
Стадия В. 7,8-дихлор-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3H-2,3-бензодиазепин.
0,74 г (2,1 ммоль) производного бензодиазепина, полученного в стадии Б, восстанавливали способом, описанным в стадии Г примера
1. Таким образом было получено 0,70 г (95%) названного соединения. Температура плавления: 182-184°С.
Пример 10. 3-ацетил-1-(4-аминофенил)7.8- дихлор-4 -метил-4,5 -дигидро -3Н-2,3-бензо диазепин.
0,34 г (0,86 ммоль) 3-ацетил-7,8-дихлор-4метил-1 -(4 -нитрофенил) -4,5-дигидро -3Н-2,3бензодиазепина, полученного в примере 9, восстанавливали способом, описанным в примере
2. Полученный продукт очищали суспендированием в горячем этаноле. Таким образом было получено 0,25 г (80%) названного соединения. Температура плавления: 242-243°С.
Пример 11. 7,8-дихлор-4-метил-3-метилкарбамоил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н2,3-бензодиазепин.
Проводили реакцию 0,33 г (0,94 ммоль)
7.8- дихлоро-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина, полученного в стадии В примера 9, с метилизоцианатом в соответствии с примером 3. Полученный продукт очищали, суспендируя его в горячем этаноле. Таким образом было получено 0,37 г (97%) названного соединения. Температура плавления: 221-223°С.
Пример 12. 1-(4-аминофенил)-7,8-дихлор4-метил-3-метилкарбамоил-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
0,35 г (0,85 ммоль) 7,8-дихлор-4-метил-3метилкарбамоил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро3Н-2,3-бензодиазепина, полученного в примере 11, восстанавливали, используя способ, описанный в примере 2. Полученный продукт перекристаллизовывали из 50%-ного водного этанола. Таким образом было получено 0,27 г (84%) названного соединения. Температура плавления: 224-225°С.
Пример 13. 3-ацетил-8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин (данный способ отличается от способа, описанного в примере 5).
6,35 г (около 16,3 ммоль) неочищенного гидразида [ 1 -/2-(2-гидроксипропил)-5-хлорфенил/-4-нитрофенилметилен]-уксусной кислоты растворяли в 70 мл безводного дихлорметана, раствор охлаждали до -15°С. К полученному раствору добавляли 4,10 мл (29,3 ммоль) триэтиламина при перемешивании, затем по каплям 1,65 мл (21,2 ммоль) метилсульфонилхлорида в течение примерно 5 мин. Через 20 мин реакционную смесь промывали 30 мл ледяной 1 N соляной кислоты, затем дважды по 30 мл ледяного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушили и упаривали. Твердый пеноподобный остаток суспендировали в 80 мл этанола и к этой суспензии при охлаждении льдом добавляли по каплям 0,90 мл (17,1 ммоль) 50%ного раствора хлорида натрия. Основная часть промежуточного продукта растворялась, и через несколько минут начинали выпадать желтые кристаллы. Смесь перемешивали в течение последующих 4 ч, затем при охлаждении на льду по каплям добавляли 1 00 мл воды в течение 45 мин, полученный осадок фильтровали и промывали водой.
Сухой неочищенный продукт растворяли примерно в 450 мл горячего этанола и концентрировали раствор примерно до одной трети его объема. После охлаждения осадок фильтровали для получения 3,92 г названного соединения в виде желтых кристаллов. Температура плавления: 226-228°С. (Выход 67% в расчете на производное изохромана, описанное в стадии А примера 5).
Исходное соединение примера 13 получали следующим образом.
Стадия А. 1-гидрокси-7-хлор-3-метил-1-(4нитрофенил)-изохроман.
7,44 г (24,5 ммоль) производного 7-хлор-3метил-1-(4-нитрофенил) изохромана (полученного, как описано в стадии А примера 5) растворяли в смеси 50 мл диметилформамида и 24 мл диметилсульфоксида и, охлаждая ледяной водой, пропускали воздух через капилляр, погружённый в жидкость. При интенсивном пробулькивании воздуха к реакционной смеси добавляли 2,60 мл (49,0 ммоль) 50%-ного водного раствора гидроксида натрия, при этом смесь становилась фиолетово-черной. Через 2 ч смесь вливали в 240 мл ледяной 0,5 N соляной кислоты, выпавший хлопьями осадок экстрагировали 3 раза по 1 00 мл этилацетата. Объединенные органические фракции промывали 1 00 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и водного раствора хлорида натрия до нейтральной реакции, сушили и упаривали. Было получено 8,70 г продукта в виде пены, состоящего только из одного соединения, что было показано тонкослойной хроматографией (Rf = примерно 0,2, при использовании смеси Н-гексана и этилацетата в соотношении 4:1 ).
Анализ 'H ЯМР показал, что это соединение состоит из смеси двух возможных стереоизомеров и имеет чистоту примерно 90%.
Полученное соединение использовали для следующей стадии реакции в виде, описанном выше.
Стадия Б. Гидразид [1-/2-(2-гидроксипропил)-5-хлорфенил/-4-нитрофенилметилен] уксусной кислоты.
Смесь 5,85 г (16,3 ммоль) полукеталя, полученного в стадии А (и имеющего чистоту примерно от 89 до 90%), 1,45 г (19,5 ммоль) гидразидацетата, 80 мл изопропанола, 20 мл воды и 2 мл 1 N соляной кислоты кипятили. В начале кипячения реагенты растворялись. После
3,5 ч кипячения к смеси добавляли следующие 0,33 г (4,45 ммоль) гидразидацетата и 1 мл 1 N соляной кислоты и продолжали реакцию в течение следующих 3,5 ч. Затем реакционную смесь упаривали и остаток растворяли в смеси 1 50 мл этилацетата и 1 00 мл водного раствора гидрокарбоната натрия. После разделения водную фазу экстрагировали еще 50 мл этилацетата, объединенные органические фракции промывали водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали. Водный компонент пенообразного остатка удаляли путем добавления и выпаривания бензола. Полученные 6,35 г желтой смолы использовали в примере 13 для введения метилсульфонильной группы и реакции закрытия кольца.
Пример 14. 3-карбамоил-8-хлор-4-метил-1(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
6,13 г (около 16,27 ммоль) неочищенного 1-[/2-(2-гидроксипропил)-5-хлорфенил/-4-нитрофенилметилен]семикарбазида растворяли в 60 мл безводного пиридина и к полученному раствору добавляли по каплям 1,76 мл (22,77 ммоль) метилсульфонилхлорида при перемешивании при температуре -5°С.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч, затем добавляли следующие 0,17 мл (2,8 ммоль) метилсульфонилхлорида. Через 3 ч смесь вливали в 500 мл раствора 1,5 N соляной кислоты и экстрагировали продукт три раза по 90 мл дихлорметана. Объединенные органические фракции промывали водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали. Полупродукт, полученный в виде твердой пены, помещали в 1 00 мл этанола и добавляли по каплям 1,03 мл (19,5 ммоль) 50%-ного водного раствора гидроксида натрия при перемешивании при комнатной температуре. После 4 ч перемешивания к реакционной смеси добавляли по каплям 150 мл воды при охлаждении льдом, выпавший в осадок кристаллический продукт фильтровали и промывали водой.
Полученные 4,18 г (76%) продукта перекристаллизовывали путем растворения его в 270 мл этанола и упаривания раствора примерно до одной трети его первоначального объема.
Таким образом было получено 3,16 г (54%) названного соединения. Температура плавления: 233-234°С (с разложением).
Исходное соединение примера 14 получали следующим образом.
1-[/2-(2-гидроксипропил)-5-хлорфенил/-4нитрофенилметилен]-полукарбазид.
6,19 г (примерно 18 ммоль) полукеталя, полученного как описано в стадии А примера 13, подвергали реакции с 3,01 г (27 ммоль) гидрохлорида полукарбазида в смеси 1 40 мл изопропанола и 60 мл воды. После 5 ч кипячения добавляли следующие 0,60 г (5,4 ммоль) гидрохлорида полукарбазида к реакционной смеси, которую кипятили еще 5 ч. Затем смесь упаривали, остаток суспендировали в воде, продукт фильтровали и промывали водой.
Было получено 6,62 г (98%) названного соединения, которое использовали в полученной форме для введения метилсульфонильной группы и реакции закрытия кольца.
Для аналитических целей пробу очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: смесь хлороформа с метанолом в соотношении 1:1). Как было доказано 'H ЯМР, данная проба состояла из стереоизомеров в соотношении примерно 1 :1 и имела чистоту примерно 90%. По масс-спектрометрии: М=376/378.
Пример 15. 1-(4-аминофенил)-3-карбамоил-8-хлор-4-метил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
3,16 г (8,81 ммоль) 3-карбамоил-8-хлор-4метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепина (полученного как описано в примере 1 4) восстанавливали в метаноле в присутствии никелевого катализатора Ренея с 5 эквивалентами гидрата гидразина в соответствии со способом, описанным в примере 2. 2,71 г полученного продукта перекристаллизовывали из 50%-ного водного этанола.
Таким образом было получено 2,29 г (79%) названного соединения. Температура плавления: 218-220°С.
Пример 16. 3-этоксикарбонил-8-хлор-4метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
2,36 г (5,81 ммоль) этил-3-[/2-(2гидроксипропил)-5-хлорфенил/-4-нитрофенилметилен]карбазата растворяли в 25 мл безводного дихлорметана, к полученному раствору добавляли 1,46 мл (10,43 ммоль) триэтиламина и смесь подвергают реакции с 0,60 мл (7,70 ммоль) метилсульфонилхлорида при -15°С. Через 1 ч в реакционную смесь добавляли 20 мл дихлорметана, промывали ледяной 1 N соляной кислотой, затем водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали. Смолистый осадок растворяли в 34 мл этанола, к полученному раствору добавляли 0,32 мл (6,1 ммоль) 50%-ного водного раствора гидроксида натрия при перемешивании.
Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем по каплям добавляли 1 00 мл воды при охлаждении льдом, выпавший в осадок продукт фильтровали и промывали водой.
Таким образом было получено 1,83 г (81%) названного соединения. Температура плавления: 124-126°С.
Исходное соединение примера 1 6 получали следующим образом.
Этил-3-[/2-(2-гидроксипропил)-5-хлорфенил/-4-нитро-фенилметилен]карбазат.
2,10 г (около 6 ммоль) полукеталя, полученного в стадии А примера 13, при кипячении подвергали реакции с 1,25 г (12,0 ммоль) этилкарбазата в смеси 80 мл этанола и 60 мл воды, содержащей 0,1 мл концентрированной соляной кислоты. После 2 ч кипячения к смеси добавляли следующие 0,12 г (1,2 ммоль) этилкарбазата, 1 каплю соляной кислоты и кипятили еще 2 ч. После упаривания остаток растворяли в водном растворе гидрокарбоната натрия, кристаллический продукт фильтровали и промывали водой.
Было получено 2,36 г (97%) названного соединения. Продукт является смесью стереоизомеров в соотношении примерно 1:1. Температура плавления: 123-125°С.
Пример 17. 1-(4-аминофенил)-3-этоксикарбонил-8-хлор-4-метил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
1,93 г (4,97 ммоль) 8-хлор-3-этоксикарбонил-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина восстанавливали гидразином в смеси метанола и дихлорметана в соотношении 4:1 в присутствии никелевого катализатора Ренея, используя способ, описанный в примере 2. Продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: смесь Н-гексана и этилацетата в соотношении 1 :1 ).
Таким образом получили 1,46 г (82%) названного соединения в виде твердого пенообразного продукта. Температура плавления: 95-98°С.
Пример 18. 3-п-бутилкарбамоил-8-хлор-4метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
2,10 г (4,85 ммоль) 1-[/3-хлор-6-(2гидроксипропил)/-4-нитрофенилметилен]-4-Нбутилполукарбазида ацилировали 0,53 мл (6,79 ммоль) метилсульфонилхлорида в дихлорэтане в присутствии 1,22 мл (8,73 ммоль) триэтиламина способом, описанным в примере 14. Неочищенный полупродукт замыкали в цикл, используя 0,28 мл (5,33 ммоль) 50%-ного водного раствора гидроксида натрия, как описано в примере 14. 1,40 г полученного продукта перекристаллизовывали из метанола.
Таким образом было получено 1,14 г (56%) названного соединения. Температура плавления: 150°С.
Исходное соединение примера 18, а именно 1-[/3-хлор-6-(2-гидроксипропил)/-4нитрофенилметилен]-4-Н-бутилполукарбазид получали из 1 -гидрокси-7-хлор-3-метил-1 -(4нитрофенил)-изохромана (пример 13, стадия А) и 4-Н-бутилполукарбазида с помощью способа, описанного в отношении исходного вещества примера 1 4. Продукт, выделенный в виде смолы, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: смесь гексана и этилацетата в соотношении 1:1, Rf=примерно 0,2) и затем использовали в примере 18.
Пример 19. 1-(4-аминофенил)-3-Н-бутилкарбамоил-8-хлор-4-метил-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
1,14 г (2,75 ммоль) 3-Н-бутилкарбамоил-8хлор-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н2.3- бензодиазепина (полученного как описано в примере 18) восстанавливали 0,70 мл (13,74 ммоль) гидрата гидразина в 90 мл метанола в присутствии никелевого катализатора Ренея в соответствии со способом, описанном в примере 2. Продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: смесь дихлорметана и метанола в соотношении 98:2). После упаривания продукт выделяли в пенообразном виде, который может быть превращен в порошок.
Было получено 0,93 г (88%) названного соединения. Температура плавления: 89-91°С.
Пример 20. 3-ацетил-7,8-дихлор-4-метил1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин (способ получения отличен от описанного в примере 9).
6,26 г (около 15,3 ммоль) неочищенного гидразида[1-/2-(2-гидроксипропил)-4,5-дихлорфенил/-4-нитрофенилметилен]-уксусной кислоты (см. стадию Б этого примера) метилсульфонилировали и замыкали в цикл путем щелочной обработки в соответствии с примером 13.
Таким образом было получено 3,65 г (64% в расчете на изохроман, как описано в примере 9, стадия А) названного соединения в виде желтых кристаллов. Температура плавления: 190-195°С.
Исходное соединение получали следующим образом.
Стадия А. 1-гидрокси-6,7-дихлор-3-метил1-(4-нитрофенил)изохроман.
6,0 г (17,7 ммоль) 6,7-дихлор-3-метил-1-(4нитрофенил)изохромана окисляли, используя способ, описанный в примере 13, стадия А.
6,03 г (96%) названного соединения выделяли в виде желтых кристаллов. Полученный продукт, состоящий из смеси двух возможных стереоизомеров, использовали в следующей стадии реакции без очистки.
Стадия В. Гидразид[/2-(2-гидроксипропил)-4,5-дихлорофенил/-4-нитрофенилметилен] уксусной кислоты.
5,18 г (14,6 ммоль) полукеталя, полученного на стадии А примера 20, подвергали реакции с уксусным гидразидом, используя способ стадии Б примера 13. 6,26 г названного соединения было получено в виде желтой смолы, которую использовали в реакциях метилсульфонилирования и закрытия кольца.
Пример 21. 7,8-дихлор-4-метил-3-метилкарбамоил-1-(4-нитрофенил)-1-4,5-дигидро-3Н2.3- бензодиазепин (способ получения отличен от описанного в примере 11).
8,66 г (около 20,4 ммоль) неочищенного 1[/3,4-дихлор-6-(2-гидроксипропил)/-4-нитрофенилметилен]-4-метилсемикарбазида метилсульфонилировали и замыкали в кольцо в соот17 ветствии со способом, описанным в примере 13. Полученный продукт перекристаллизовывали из водного диметилформамида.
Таким образом было получено 3,12 г (33%, в расчете на изохроман, как описано в стадии А примера 9) названного соединения в виде желтых кристаллов. Температура плавления: 218-220°С.
Исходное соединение, а именно 1-[/3,4дихлор-6-(2-гидроксипропил)/-4-нитрофенилметилен]-4-метилсемикарбазид получали из 1гидрокси-6,7-дихлор-3 -метил-1 -(4-нитрофенил) изохромана (пример 20, стадия А) и 4метилсемикарбазида способом, аналогичным описанному, в отношении исходного соединения примера 14. Неочищенный продукт, выделенный в виде желтой смолы, использовали в примере 21 без очистки.
Пример 22. 3-ацетил-8-бром-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
0,82 г (2,28 ммоль) 8-бром-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина ацилировали в соответствии со способом примера 1. Таким образом было получено 0,84 г (91%) названного соединения. Температура плавления: 228-230°С.
Исходное соединение примера 22 получали следующим образом.
Стадия А. 7-бром-3-метил-1-(4-нитрофенил) изохроман.
Повторяли процесс согласно стадии А примера 1 с тем отличием, что в качестве исходного соединения использовали 14,69 г (68,3 ммоль) 1-(4-бромфенил)-2-изопропанола (J. Med. Chem., 21, 454 (1978)). Таким образом было получено 10,94 г (46%) названного соединения. Температура плавления: 130-133°С.
Стадия Б. 8-бром-3-метил-1-(4-нитрофенил)-2-бензопирилия перхлорат.
10,8 г (32,5 ммоль) производного изохромана, полученного на стадии А примера 22, окисляли реагентом Джонса, как описано в стадии Б примера 1 . Продукт получали взаимодействием с хлорной кислотой в ледяной уксусной кислоте.
Таким образом было получено 4,91 г (34%) названного соединения. Температура плавления: 253-256°С.
Стадия В. 8-бром-4-метил-1-(4-нитрофенил)-5Н-2,3-бензодиазепин.
4,0 г (9,0 ммоль) перхлората бензопирилия, полученного в стадии Б примера 22, обрабатывали гидратом гидразина в соответствии со способом стадии В примера 1 . Таким образом было получено 2,30 г (71%) названного соединения. Температура плавления: 200-205°С.
8-Бром-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
3,0 г (8,38 ммоль) производного бензодиазепина, полученного в соответствии со стадией В примера 22, восстанавливали, как описано в примере 1, стадия Г.
Таким образом было получено 2,79 г (92%) названного соединения. Температура плавления: 131-135°С.
Пример 23. 3-ацетил-1-(4-аминофенил)-8бром-4-метил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
0,80 г (2,0 ммоль) 3-ацетил-8-бром-4метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепина (полученного в примере 22) восстанавливали в соответствии со способом примера 2. Полученный продукт кристаллизовали из этанола. Таким образом было получено 0,62 г (83%) названного соединения. Температура плавления: 205-208°С.
Пример 24. 8-бром-4-метил-1-(4-нитрофенил)-3-трифторацетил-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
1,51 г (4,20 ммоль) 8-бром-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (полученного в примере 22, стадия Г) перемешивали в смеси из 5 мл безводного дихлорметана и 5 мл трифторуксусного ангидрида при 25°С в течение 3 ч, затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и 2%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили и упаривали. Полученный продукт очищали суспендированием в 5 мл горячего метанола. После фильтрации и сушки получали 1,66 г (86%) названного соединения.
Температура плавления: 193-196°С.
Пример 25. 1-(4-аминофенил)-8-бром-4метил-3-фторацетил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
1,64 г (3,60 ммоль) 8-бром-4-метил-1-(4нитрофенил)-3-фторацетил-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепина (полученного в примере 24) восстанавливали в соответствии со способом примера 2. Полученный продукт очищали хроматографией на силикагельной колонке, в качестве элюента использовали смесь хлороформа и метанола в соотношении 99:1.
Таким образом было получено 1,33 г (87%) названного соединения. Температура плавления: 93-96°С.
Пример 26. 8-бром-4-метил-1-(4-нитрофенил)-3-пропионил-4,5-дигидро-3H-2,3-бензодиазепин.
1,33 г (3,7 ммоль) 8-бром-4-метил-1-(4нитрофенил)-3-трифторацетил-4,5-дигидро-3Н2,3-бензодиазепина (полученного в примере 22, стадия Г) ацилировали пропионовым ангидридом, используя способ примера 1 . Полученный продукт очищали хроматографией на силикагельной колонке, причем в качестве элюента использовали смесь гексана и этилацетата в соотношении 9:1. Таким образом было получено 1,07 г (70%) названного соединения. Температура плавления: 178-180°С.
Пример 27. 1-(4-аминофенил)-8-бром-4метил-3 -пропионил-4,5 -дигидро -3Н-2,3-бензо диазепин.
1,05 г (2,52 ммоль) 8-бром-4-метил-1-(4нитрофенил)-3 -пропионил-4,5 -дигидро -3Н-2,3бензодиазепина (полученного в примере 26) восстанавливали в соответствии со способом примера 2. Полученный продукт кристаллизовали из этанола. Таким образом было получено 0,85 г (87%) названного соединения. Температура плавления: 99-102°С.
Пример 28. 8-бром-3-циклопропионил-4метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
0,90 г (2,5 ммоль) 8-бром-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (полученного в примере 22, стадия Г) ацилировали 0,27 мл (3 ммоль) циклопропанкарбонилхлорида в 15 мл безводного дихлорметана в присутствии 0,22 мл (3 ммоль) триэтиламина при 25°С. Реакционную смесь вылили на 25 г измельченного льда и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили и упаривали. Полученный продукт суспендировали в 3 мл горячего этанола. После фильтрации и сушки получали 0,88 г (82%) названного соединения. Температура плавления: 172-173°С.
Пример 29. 1-(4-аминофенил)-8-бром-3циклопропионил-4-метил-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
0,79 г (1,77 ммоль) 8-бром-3-циклопропионил-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (полученного в примере 28) восстанавливали в соответствии со способом примера 2. Полученный продукт кристаллизовали из смеси этанола и гексана в соотношении 1 :4. Таким образом было получено 0,55 г (78%) названного соединения. Температура плавления: 113-116°С.
Пример 30. 8-бром-4-метил-3-метилкарбамоил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н2,3-бензодиазепин.
0,84 г (2,33 ммоль) 8-бром-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (полученного в примере 22, стадия Г) подвергали реакции с метилизоцианатом в соответствии со способом примера 3. Полученный продукт суспендировали в 5 мл горячего этанола. После фильтрации и сушки получили 0,82 г (84%) названного соединения. Температура плавления: 197-200°С.
Пример 31. 1-(4-аминофенил)-8-бром-4метил-3-метилкарбамоил-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
0,80 г (1,92 ммоль) 8-бром-4-метил-3метилкарбамоил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро3Н-2,3-бензодиазепина (полученного в примере 30) восстанавливали в соответствии со способом примера 2. Полученный продукт кристаллизовали из 3 мл этилацетата. Таким образом, было получено 0,50 г (68%) названного соединения. Температура плавления: 1 21 -1 24°С.
Пример 32. 8-бром-3-этоксикарбонил-4метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
8,11 г (18 ммоль) этил-3-[/5-бром-2-(2гидроксипропил)фенил/-4-нитрофенилметилен]карбазата подвергали реакции с метилсульфонилхлоридом, затем с 50%-ным водным раствором гидроксида натрия в соответствии со способом, описанным в примере 1 6. Продукт экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали. 6,78 г (87%) названного соединения было получено в виде твердой пены, которую использовали затем в примере 33.
Исходное соединение получали следующим образом.
Стадия А. 7-бром-1-гидрокси-3-метил-1-(4нитрофенил) изохроман.
15,56 г (44,7 ммоль) 7-бром-1-гидрокси-3метил-1-(4-нитрофенил) изохромана (полученного в примере 22, стадия А) окисляли, используя способ, описанный в примере 13, стадия А. Продукт экстрагировали бензолом, сушили и упаривали. Таким образом было получено 14,80 г (91%) названного соединения, являющегося смесью возможных изомеров. Этот продукт использовали без дальнейшей очистки.
Стадия В. Этил-3-[/5-бром-2-(2-гидроксипропил)фенил/-4-нитрофенилметилен]карбазат.
6,82 г (18,72 ммоль) производного полукеталя, полученного на стадии А примера 32, подвергали реакции с этилкарбазатом, используя способ, описанный относительно получения исходного соединения примера 1 6. Продукт экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали.
Таким образом было получено 8,11 г (96%) названного соединения. Продукт, состоящий из смеси возможных изомеров, использовали без дальнейшей очистки.
Пример 33. 1-(4-аминофенил)-8-бром-3этоксикарбонил-4-метил-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
1,58 г (3,66 ммоль) 8-бром-3этоксикарбонил-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (приготовленного в примере 32) восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 2. Полученный продукт кристаллизовали из 4 мл этилацетата. Таким образом было получено 1,20 г (81%) названного соединения. Температура плавления: 114-117°С.
Пример 34. 8-бром-3-карбамоил-4-метил1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
Раствор 1,80 г (5 ммоль) 8-бром-4-метил-1(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазе21 пина в 10 мл ледяной уксусной кислоты обрабатывали 0,53 г (6,5 ммоль) цианата калия. Через 1 ч раствор переливали в воду и выпавшие кристаллы фильтровали. Полученный продукт суспендировали в 15 мл горячего этанола. После фильтрации и сушки было получено 1,56 г (77%) названного соединения. Температура плавления: 193-203°С.
Исходное соединение примера 34 получали следующим образом.
8-бром-4-метил-1-(4 -нитрофенил)-4,5дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
(Это соединение идентично продукту стадии Г примера 22.)
5,20 г (12 ммоль) 8-бром-3-этоксикарбонил-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н2.3- бензодиазепина (полученного в примере 32) кипятили в 104 мл метанола с 6 мл 10 N раствора гидроксида натрия в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли 1 04 мл воды, выпавшие кристаллы фильтровали.
Таким образом было получено 3,99 г (92%) названного соединения. Температура плавления: 125-130°С.
Пример 35. 1-(4-аминофенил)-8-бром-3карбамоил-4-метил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
1,55 г (3,84 ммоль) 8-бром-3-карбамоил-4метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепина (полученного в примере 34) восстанавливали, используя способ примера 2. Полученный продукт кристаллизовали из 5 мл этанола. Таким образом было получено 1,19 г (83%) названного соединения. Температура плавления: 218-221°С.
Пример 36. 8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-3-трифторацетил-4,5-дигидро-3Н2.3- бензодиазепин.
0,6 г (1,9 ммоль) 8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (полученного в стадии Г примера 5) ацилировали трифторуксусным ангидридом в соответствии со способом примера 24. Получили 0,76 г (97%) названного соединения. Температура плавления: 150-152°С.
Исходное соединение идентично продукту стадии Г примера 5, однако, оно может также быть получено следующим образом.
10,98 г (27 ммоль) 3-этоксикарбонил-8хлор-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н2.3- бензодиазепина (полученного в примере 16) гидролизовали, используя способ, описанный относительно получения исходного соединения примера 34.
Таким образом, было получено 8,04 г (94%) названного соединения. Температура плавления: 146-151°С.
Пример 37. 1-(4-аминофенил)-8-хлор-4метил-3-трифторацетил-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
0,75 г (1,8 ммоль) 8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-3-трифторацетил-4,5-дигидро-3Н2,3-бензодиазепина (полученного в примере 36) восстанавливали в соответствии со способом примера 2. Полученный продукт очищали путем хроматографии на силикагельной колонке, причем в качестве элюента использовали смесь бензола и этилацетата в соотношении 3:1. Таким образом было получено 0,47 г (68%) названного соединения. Температура плавления: 165-167°С.
Пример 38. 8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-3-пропионил-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
0,6 г (1,9 ммоль) 8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (полученного на стадии Г примера 5 или в примере 36, исходное соединение) ацилировали пропионовым ангидридом в соответствии со способом примера 26. Полученный продукт очищали путем хроматографии на силикагельной колонке, причем в качестве элюента использовали смесь бензола и этилацетата в соотношении 95:5. Таким образом было получено 0,56 г (79%) названного соединения. Температура плавления: 1 60-1 61 °С.
Пример 39. 1-(4-аминофенил)-8-хлор-4метил-3-пропионил-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин.
0,46 г (1,23 ммоль) 8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-3-пропионил-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепина (полученного в примере 38) восстанавливали в соответствии со способом примера 2. Полученный продукт кристаллизовали из 50%-ного водного этанола. Таким образом было получено 0,39 г (93%) названного соединения. Температура плавления: 118-120°С.
Пример 40. 3-циклопропионил-8-хлор-4метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
0,6 г (1,9 ммоль) 8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепина (полученного на стадии Г примера 5 или в примере 36, исходное соединение) ацилировали циклопропанкарбонилхлоридом в соответствии со способом примера 28. Получили 0,71 г (97%) названного соединения. Температура плавления: 158-160° С.
Пример 41. 1-(4-аминофенил)-3-циклопропионил-8-хлор-4-метил-4,5-дигидро-3Н-2,3бензодиазепин.
0,72 г (1,87 ммоль) 3-циклопропионил-8хлор-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н2,3-бензодиазепина (полученного в примере 40) восстанавливали в соответствии со способом примера 2. Полученный продукт перекристаллизовывали из 50%-ного водного этанола. Таким образом было получено 0,57 г (86%) названного соединения. Температура плавления: 122-124°С.
Пример 42. (+)-3-ацетил-8-хлор-4-метил-1(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин.
0,51 г (1,6 ммоль) (+)-8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина ацилировали уксусным ангидридом в соответствии со способом примера 1. 0,54 г полученного продукта кристаллизовали из 28 мл этилацетата при комнатной температуре. Таким образом было получено 0,28 г (48%) названного соединения. Температура плавления: 259-260° С.
Анализ с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OJ, элюент: смесь гексана и этанола в соотношении 1:1) показал, что продукт состоит из одного изомера.
Исходное соединение примера 42 получали следующим образом.
(+)-8-Хлор -4 -метил-1 -(4 -нитрофенил)-4,5дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин.
К раствору 6,03 г (23,6 ммоль) R-(+)-2амино-1,1-дифенил-3-метилбутан-1-ола (J. Org. Chem., 49, 555 (1984); J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I. 2039 (1985)) в 60 мл безводного дихлорэтана добавляли по каплям 2,43 мл (21,5 ммоль) борандиметилсульфидного комплекса (концентрация борана около 9,2 М) при -20°С. Через три часа раствор нагревали до 0°С и выдерживали при +4°С в течение 15 ч. К полученному раствору добавляли по каплям раствор 3,37 г (10,7 ммоль) 8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина (полученного в стадии В примера 5) в 60 мл безводного дихлорметана при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Оранжевый раствор охлаждали до 25°С, обрабатывали 50 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия, промывали водой до нейтральной реакции, затем сушили и упаривали. Продукт выделяли на колонке с силикагелем, используя смесь бензола и этилацетата в соотношении 8:1.
Полученное названное соединение состояло из смеси энантиомеров в соотношении 75:25 (показано ВЭЖХ: Chiralcel OJ, элюент: смесь гексана и этанола в соотношении 1 : 1 ).
Пример 43. (-)-3-ацетил-1-(4-аминофенил)8-хлор-4-метил-4,5-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин.
0,28 г (0,78 ммоль) (+)-3-ацетил-8-хлор-4метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-5Н-2,3бензодиазепина (полученного в примере 42) восстанавливали в соответствии со способом примера 2. Полученный продукт кристаллизовали из 2 мл этанола. Таким образом, было получено 0,15 г (58%) названного соединения. Температура плавления: 219-220°С. /a/D25=-712,1 (с=0,7; хлороформ).
Продукт состоял из одного энантиомера (показано ВЭЖХ: Chiralcel OJ, элюент: смесь гексана и этанола в соотношении 1 : 1 ).
Пример 44. 3-(этилкарбамоил)-8-хлор-4метил-1 -(4 -нитрофенил) -4,5-дигидро -3H-2,3бензодиазепин.
0,6 г (1,9 ммоль) 8-Хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3H-2,3-бензодиазепина (полученного в стадии Г примера 5 или в примере 36, исходное соединение) кипятили с 0,75 мл (9,5 ммоль) этилизоцианата в 25 мл безводного толуола в течение 24 ч. Смесь упаривали, остаток перекристаллизовывали из 5 мл этанола. Таким образом было получено 0,51 г (69%) названного соединения.
Температура плавления: 1 70-1 72°C.
Пример 45. 1-(4-Аминофенил)-3(этилкарбамоил)-8-хлор-4-метил-4,5-дигидро3H-2,3-бензодиазепин.
0,48 г (1,24 ммоль) 8-Хлор-3(этилкарбамоил)-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5дигидро-3H-2,3-бензодиазепина (полученного в примере 44) восстанавливали в соответствии со способом примера 2. Полученный продукт перекристаллизовывали из 4 мл 50%-ного водного этанола. Таким образом/ было получено 0,35 г (79%) названного соединения. Температура плавления: 165-167°С.
Пример 46. 8-Хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-3-(Н-пропилкарбамоил)-4,5-дигидро-3H-2,3-бензодиазепин.
0,6 г (1,9 ммоль) 8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3H-2,3-бензодиазепина (полученного в стадии Г примера 5 или в примере 36, исходное соединение) подвергали реакции с H-пропилизоцианатом в соответствии со способом, описанным в примере 44. Полученный продукт перекристаллизовывали из этанола. Таким образом было получено 0,63 г (83%) названного соединения. Температура плавления: 186-187°С.
Пример 47. 1-(4-аминофенил)-8-хлор-4метил-3-(Н-пропилкарбамоил)-4,5-дигидро-3H2,3-бензодиазепин.
0,6 г (1,5 ммоль) 8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-3 -(Н-пропилкарбамоил)-4,5дигидро-3H-2,3-бензодиазепина (полученного в примере 46) восстанавливали в соответствии со способом примера 2. Таким образом было получено 0,52 г (93%) названного соединения. Температура плавления: 88-90°С.
Пример 48. 3-(изопропилкарбамоил)-8хлор-4 -метил-1 -(4 -нитрофенил)-4,5 -дигидро -3H2,3-бензодиазепин.
0,6 г (1,9 ммоль) 8-хлор-4-метил-1-(4нитрофенил)-4,5-дигидро-3H-2,3-бензодиазепина (полученного в стадии Г примера 5 или в примере 36, исходное соединение) подвергали реакции с изопропилизоцианатом в соответствии со способом примера 44. Полученный продукт перекристаллизовывали из этанола. Таким образом было получено 0,4 г (53%) названного соединения. Температура плавления: 1 72-1 74°С.
Пример 49. 1 -(4-аминофенил)-3 -(изопропилкарбамоил)-8-хлор-4-метил-4,5-дигидро3H-2,3-бензодиазепин.
0,38 г (0,95 ммоль) 3-(изопропилкарбамоил)-8-хлор-4-метил-1 -(4-нитрофенил)-4,5дигидро-3H-2,3-бензодиазепина (полученного в примере 48) восстанавливали в соответствии со способом примера 2. Таким образом было получено 0,32 г (91%) названного соединения. Температура плавления: 100-102°С.
Пример 50. 3-этоксикарбонил-7,8-дихлор4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3H-2,3бензодиазепин.
1,41 г (около 2,7 ммоль) неочищенного этил-3-[/2-(2-гидроксипропил)-4,5-дихлорфенил/-4-нитрофенилметилен]-карбазата метилсульфонилировали и замыкали кольцо как описано в примере 13. Таким образом было получено 0,94 г (75% в расчете на изохроман, как описано в стадии А примера 9) названного соединения. Температура плавления: 1 06-1 08°С.
Исходное соединение примера 50 получали следующим образом.
Этил-3-[/2-(2-гидроксипропил)-4,5-дихлорфенил/-4-нитрофенилметилен]-карбазат.
0,98 г (2,8 ммоль) 1 -гидрокси-6,7-дихлор3 -метил-1 -(4-нитрофенил) изохромана (полученного в стадии А примера 20) подвергали реакции с этилкарбазатом в соответствии со способом, описанным в отношении получения исходного соединения примера 1 6. Таким образом было получено 1 ,20 г (97%) названного соединения, состоящего из смеси возможных изомеров. Этот продукт использовали без дальнейшей очистки.
Пример 51. 1 -(4-аминофенил)-3 -этоксикарбонил-7,8-дихлор-4-метил-4,5-дигидро-3H2,3-бензодиазепин.
0,94 г (2,2 ммоль) 3-этоксикарбонил-7,8дихлор-4-метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро3H-2,3-бензодиазепина (полученного в примере 50) восстанавливали в соответствии со способом примера 2. Полученный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, причем в качестве элюента использовали смесь бензола и этилацетата в соотношении 4:1. Затем продукт перекристаллизовывали из этанола.
Таким образом было получено 0,54 г (63%) названного соединения. Температура плавления: 190-192°С.
Пример 52. 3-бутирил-7,8-дихлор-4-метил1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3H-2,3-бензодиазепин.
1,31 г (около 3 ммоль) неочищенного гидразида[ 1 -/2-(2-гидроксипропил)-4,5-дихлорофенил/-4-нитрофенилметилен]масляной кислоты метилсульфонилировали и замыкали в кольцо в соответствии со способом примера 1 3. Таким образом было получено 1 ,08 г (86% в расчете на изохроман, как описано в стадии А примера 9) названного соединения. Температура плавления: 75-77°С.
Исходное соединение примера 52 получали следующим образом.
Гидразид [ 1 -/2-(2-гидроксипропил)-4,5дихлорфенил/-4-нитрофенилметилен]масляной кислоты.
,06 г (3 ммоль) полукеталя, полученного на стадии А примера 20, подвергали реакции с гидразидом масляной кислоты в соответствии со способом стадии В примера 13. 1,31 г названного соединения было получено в виде желтого аморфного вещества, которое использовали без дальнейшей очистки для метилсульфонилирования и реакции закрытия кольца.
Пример 53. 1-(4-аминофенил)-3-бутирил7,8-дихлор-4-метил-4,5-дигидро-3H-2,3-бензодиазепин.
1,08 г (2,6 ммоль) 3-бутирил-7,8-дихлор-4метил-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3H-2,3бензодиазепина (полученного в примере 52) восстанавливали в соответствии со способом, описанным в примере 2. Полученный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, причем в качестве элюента использовали смесь бензола и этилацетата в соотношении 8:1. Затем продукт суспендировали в горячем этаноле.
Таким образом было получено 0,57 г (57%) названного соединения. Температура плавления: 193-194°С.
С использованием способов вышеприведенных примеров были получены следующие соединения:
7,8-дихлор-4-метил-1-(4-нитрофенил)-3пропионил-4,5 - дигидро-3H-2,3-бензодиазепин;
1-(4-аминофенил)-7,8-дихлор-4-метил-3пропионил-4,5-дигидро-3H-2,3-бензодиазепин;
3-карбамоил-7,8-дихлор-4-метил-1 -(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3H-2,3-бензодиазепин;
-(4-аминофенил)-3 -карбамоил-7,8-дихлор-4-метил-4,5-дигидро-3H-2,3-бензодиазепин;
Claims (3)
1 2 где R и R означают, независимо друг от друга, водород, галоген, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкоксигруппу, нитрогруппу, трифторметильную группу или группу формулы -NR8R9, где R8 и R9 означают, независимо друг от друга, водород, С1-4 алкильную группу или группу формулы -COR10, где R10 означает водород, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, С6.10 арильную группу, C1-4 алкоксигруппу, С3-5 циклоалкильную группу, С2-6 алкенильную группу, С3-5 циклоалкоксигруппу или группу формулы -NR11R12, где R11 и R12 означают, независимо друг от друга, водород, С1-4 алкильную группу, С3-5 циклоалкильную группу или С6-10 арильную группу; R3 означает C1-4 алкильную группу, С3-5 циклоалкильную группу или группу формулы -CO-R13, в которой R13 имеет те же значения, что и R10; R4 и R5 означают, независимо друг от друга, водород или C1-3 алкильную группу, R6 и
R7 означают, независимо друг от друга, водород, хлор или бром, причем если один из R6 и R7 означает водород, то другой отличается от водорода, а также их изомеры и соли присоединения кислот этих соединений или изомеров.
1. Соединения формулы I (О
2. Соединение формулы I по п.1: 3-ацетил1-(4-аминофенил)-8-хлор-4-метил-4,5-дигидро3H-2,3-бензодиазепин.
3. Соединение формулы I по п.1: 1-(4аминофенил)-8-хлор-4-метил-3-метилкарбамоил-4,5 -дигидро -3H-2,3-бензодиазепин.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9600871A HU9600871D0 (en) | 1996-04-04 | 1996-04-04 | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US08/832,777 US5807851A (en) | 1996-04-04 | 1997-04-04 | 2,3-Benzodiazepine Derivatives as non-competitive AMPA |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199700030A2 EA199700030A2 (ru) | 1997-09-30 |
| EA199700030A3 EA199700030A3 (ru) | 1997-12-30 |
| EA000471B1 true EA000471B1 (ru) | 1999-08-26 |
Family
ID=89993863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199700030A EA000471B1 (ru) | 1996-04-04 | 1997-04-01 | Производные 2,3-бензодиазепина |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5807851A (ru) |
| EP (1) | EP0802195B1 (ru) |
| JP (1) | JP3131767B2 (ru) |
| AU (1) | AU1636297A (ru) |
| CZ (1) | CZ291520B6 (ru) |
| EA (1) | EA000471B1 (ru) |
| FR (1) | FR2747121B1 (ru) |
| GB (1) | GB2311779B (ru) |
| GR (1) | GR1002883B (ru) |
| HR (1) | HRP970186B1 (ru) |
| HU (1) | HU9600871D0 (ru) |
| PL (1) | PL319270A1 (ru) |
| SK (1) | SK282258B6 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19604919A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| ATE420862T1 (de) | 2000-06-12 | 2009-01-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-dihydropyridinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| HU225100B1 (hu) * | 2000-12-21 | 2006-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
| US6858605B2 (en) | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| MY148809A (en) | 2004-07-06 | 2013-05-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process |
| AU2006334172A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag | Optical isomers of dihydro-2,3-benzodiazepines and their stereoselective synthesis |
| EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
| MX2015001880A (es) * | 2012-08-16 | 2015-05-11 | Bayer Pharma AG | 2,3-benzodiacepinas. |
| WO2016062688A1 (de) * | 2014-10-23 | 2016-04-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| BR112021010953A2 (pt) | 2018-12-14 | 2021-08-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Formulações farmacêuticas de base aquosa de compostos de 1,2-di-hidropiridina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| HU208429B (en) * | 1991-05-03 | 1993-10-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/3-chloro-phenyl/-4-methyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine of high purity |
-
1996
- 1996-04-04 HU HU9600871A patent/HU9600871D0/hu unknown
-
1997
- 1997-03-18 AU AU16362/97A patent/AU1636297A/en not_active Abandoned
- 1997-04-01 CZ CZ1997978A patent/CZ291520B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 EA EA199700030A patent/EA000471B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 SK SK423-97A patent/SK282258B6/sk unknown
- 1997-04-03 HR HR970186A patent/HRP970186B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-03 FR FR9704063A patent/FR2747121B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-03 GR GR970100125A patent/GR1002883B/el unknown
- 1997-04-03 PL PL97319270A patent/PL319270A1/xx unknown
- 1997-04-04 EP EP97105591A patent/EP0802195B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-04 JP JP09086800A patent/JP3131767B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 GB GB9706945A patent/GB2311779B/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 US US08/832,777 patent/US5807851A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5807851A (en) | 1998-09-15 |
| PL319270A1 (en) | 1997-10-13 |
| EP0802195A3 (en) | 1997-12-03 |
| JPH1036356A (ja) | 1998-02-10 |
| HRP970186B1 (en) | 2002-06-30 |
| GB2311779B (en) | 1999-07-14 |
| EP0802195B1 (de) | 2003-11-19 |
| EP0802195A2 (de) | 1997-10-22 |
| GR1002883B (el) | 1998-03-24 |
| CZ291520B6 (cs) | 2003-03-12 |
| HRP970186A2 (en) | 1998-10-31 |
| JP3131767B2 (ja) | 2001-02-05 |
| FR2747121B1 (fr) | 1998-08-21 |
| GB9706945D0 (en) | 1997-05-21 |
| SK282258B6 (sk) | 2001-12-03 |
| GB2311779A (en) | 1997-10-08 |
| HU9600871D0 (en) | 1996-05-28 |
| FR2747121A1 (fr) | 1997-10-10 |
| SK42397A3 (en) | 1998-01-14 |
| EA199700030A2 (ru) | 1997-09-30 |
| AU1636297A (en) | 1997-10-09 |
| EA199700030A3 (ru) | 1997-12-30 |
| CZ97897A3 (en) | 1997-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5519019A (en) | N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| BG98881A (bg) | Производни на 1,5-бензодиазепина | |
| EA000471B1 (ru) | Производные 2,3-бензодиазепина | |
| US5639751A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders | |
| US4870095A (en) | 1H-pyrazole-1-alkanamides, antiarrhythmic compositions and use | |
| US5521174A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith | |
| JPH04217682A (ja) | イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン誘導体、これらの製造方法、及びそれらを含む狭心症薬 | |
| US6075018A (en) | 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| CZ15997A3 (en) | 3-substituted derivatives of 3h-2-3-benzodiazepine, process of their preparation, their use in medicaments and pharmaceutical composition containing thereof | |
| FR2760014A1 (fr) | Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US6482819B1 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives | |
| EA005071B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ | |
| AU720745B2 (en) | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives | |
| RU2243228C2 (ru) | Новые производные 2,3-бензодиазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| NZ210123A (en) | Thiadiazinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JP2001512731A (ja) | ＡＭＰＡ／Ｋａｉｎａｔｅ受容体阻害剤としての１，３−ジオキソロ／４，５−Ｈ／２，３／ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| BG66199B1 (bg) | 2,3-беhзодиазепинови производни и фармацевтични състави, които ги съдържат като активен компонент | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| KR100330658B1 (ko) | 1-[2-(치환된비닐)]-5h-2,3-벤조디아제핀유도체 | |
| US3931226A (en) | Process for the preparation of diazepino[1,2-a]indoles | |
| US3772271A (en) | 1-acylamidoalkyl-benzodiazepin-2-ones | |
| AU2004261491B2 (en) | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| EP0726257A1 (en) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |