SE467357B - 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxi-3,4-dihydro-5h-2,3-bensodiazepin, syraadditionssalter daerav samt foerfarande foer framstaellning av desamma - Google Patents

Description

15 20 25 50_ 55 o 467 357 h Föreningen med formeln (I) enligt uppfinningen och syraadditionssalter därav uppvisar värdefull farmakodyna- misk verkan samt besitter CNS-stimulerande verkan.

Vissa 5,4-dihydro-5H-2,5-bensodiazepiner vilkas struktur skiljer sig från densamma hos föreningen enligt uppfinningen och vilka innehåller alkoxigrupper i ställ- ningarna 7 och 8, och ingen substituent i l-ställningen för bensodiazepinkärnan, är kända i litteraturen (se t.ex.

Chem. Ber. 22, 2012 /1962/; Synthesis lâzâ, 159 och l2_Z, 1; Helv. Chim. Acta 22, 2786 /l9?6/). Inga data har pub- licerats beträffande den biologiska verkan hos dessa sub- stanser. Andra 5,4-dihydro-5H-2,5-bensodiazepiner med en alkyl-, cykloalkyl-, fenyl- eller substituerad fenyl- grupp i l-ställningen och alkoxigrupper i ställningarna 7 och 8 hos bensodiazepinkärnan är också kända i littera- turen. Dessa föreningar har en spontan verkan så att den motoriska aktiviteten avtar, narkos befrämjas och en mild depressiv verkan konstateras hos det centrala nervsyste- met (publicerade tyska patentansökningen nr 3 209 100).

Föreliggande uppfinning baseras på det oväntade konstaterandet att i motsats till kända šflr-dihydro-BH- -2,3-bensodiazepinderivat och till och med alla hittills kända SH-2,5-bensodizepiner är föreningen med formeln (I) enligt uppfinningen samt dess syraadditionssalter av CNS- -stimulerande karaktär och uppvisar en verkan som är helt ny bland bensodiazepiner.

I viss grad är det farmakologiska spektret av verk- ningar hos föreningen liknande det hos dopamin-agonista, vilket innebär ökande spontan motorisk aktivitet, orsakar stereotypi och motverkar verkan av dopaminreceptorblocke- rande neuroleptika (klorpromazin, haloperidol, etc). I motsats emellertid till kända dopamin-agonista (apomorfin, bromokriptin) uppvisar de inte emetisk sidoverkan. Dess- utom utövar föreningarna också en stark inhibitorisk ver- kan på tremor som frambringats av oxotremorin.

Om man betraktar det faktum att påverkan av dopa- minergiska mekanismer medför modifiering av ett flertal funktioner hos nervsystemet (koordinerad muskelkontrak- 10 15 20 5 467 357 tion, inlärningsprocesser, reglering av blodtrycket och det endokrina systemet) förväntas den terapeutiska använd- ningen av föreningarna enligt uppfinningen vara för någon av de sjukdomar som är relaterade till dessa funktioner (exempelvis Parkinsons sjukdom).

Enligt uppfinningen framställes föreningen med for- meln (I) samt dess syraadditionssalter genom reduktion av 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxi-EH-2,5-bensodi- azepin med formeln (II) i ett lämpligt lösningsmedel med en oorganisk eller oorganisk/organisk hydrid och/eller komplex metallhydrid och, om så önskas, separation av de optiskt aktiva formerna ur föreningen med formeln (I) som sålunda erhållits och, om så önskas, omvandling av basen eller baserna till syraadditionssalter eller omvandling av saltet till en fri bas. __ /CHs HC/o CHL ck] ?\o c-N/ /III NH 2 Den selektiva reduktionen av föreningen med for- meln (II) kan lämpligen utföras med följande kända hydri- der och komplexa metallhydrider: natriumhydrid, litium- hydrid, kalciumhydrid, diboran, silan, dietylsilan, liti- umaluminiumhydrid, natriumborhydrid, kaliumborhydrid, nat- riumborhydrid-aluminiumklorid, natriumdihydro-bis-(2-met- oxi-etoxi)-aluminat, natriumcyanborhydrid, litiumtrimet- oxi-aluminiumhydrid eller natriumborhydrid-trietyloxonium- 10 15 20 25 50 55 467 557 fluorborat. _ Reduktionen sker lämpligen i följande lösningsme- del eller blandningar av lösningsmedel: vatten, etrar, alkoholer, primära aminer, aromatiska kolväten, klorerade alifatiska kolväten, alifatiska karboxylsyror och pyridin. - l Det reaktionsmedium som verkligen användes beror på det använda reduktionsmedlet. Det är lämpligt att utföra re- duktionen i ett lösningsmedel som inte reagerar (eller endast mycket sakta) med det reduktionsmedel som användes.

Vid utförandet av förfarandet enligt uppfinningen är det föredragna lösningsmedlet pyridin.

Reduktionen sker företrädesvis vid en temperatur mellan 5o° c och 11o° c.

Yåra experiment visar att reduktionsmedlet skall användas i ett överskott om 500 - 500 % för fullständig reduktion av föreningen med formeln (II) då föreningen som skall reduceras också har en aminogrupp som binder en viss del av reduktionsmedlet.

Vid utförandet av förfarandet enligt uppfinningen erhålles den önskade föreningen såsom en fri bas. De far- maceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av basen med formeln (I) bildas på känt sätt: basen upplöses eller suspenderas i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis i vatten, metanol, etanol, isopropanol eller etylacetat och därefter tillsättes en lämplig syra eller en lämplig lös- ning av syran. Det är lämpligt att använda en icke to- xisk, oorganisk syra såsom saltsyra, bromvätesyra, sva- velsyra, fosforsyra eller en icke toxisk organisk syra såsom ättiksyra, vinsyra, metansulfonsyra, maleínsyra, fumarsyra, osv. Salterna isoleras antingen genom filtre- ring eller genom indunstning av lösningsmedlet. önskas suspenderas den sålunda erhållna produkten, re- kristalliseras och/eller torkas under reducerat tryck. : Kolatomen i 4-ställningen hos 1-(4-aminofenyl)-4- -metyl-7,8-metylendioxi-5,4-dihydro-SH-2,5-bensodiazepin « med formeln (I) är asymmetrisk, varigenom föreningen kan behandlas, om så önskas, för åtskiljning av de individu- ella isomererna från varandra medelst konventionella me- V) Om så 10 15 20 25 so' 55 5 467 557 toder, exempelvis genom bildning av ett diastereometriskt par av salter. För detta ändamål användes en optiskt ak- tiv syra, exempelvis D-10-kamfersulfonsyra.

Framställningen av utgångssubstansen för förfaran- det enligt uppfinningen Ål-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-me- tylendioxi-SH-2,5-bensodiazepin med formeln (II17 är be- skriven i litteraturen (publicerade tyska patentansökning- en nr 5 527 117).

Såsom påpekats ovan uppvisar föreningen med formeln (I) enligt uppfinningen samt dess syraadditionssalter vär- defull CNS-stimulerande verkan. De farmakologiska verk- ningarna hos föreningarna presenteras för l-(4-aminofenyl)- -4-metyl-7,8-metylendioxi-5,4-dihydro-5H-2,5-bensodiazepin- basen såsom exempel (exempel l). 5 l.a. Motilitetsstudier på uöss För att studera hur föreningen som framställts i enlighet med exempel l ökar motiliteten hos hanmöss utför- de vi experiment under två timmar. spontana motoriska aktiviteten uteslöts delen med aktivi- För att bestämma den tet orsakad av hunger (mössan utsattes inte för fasta), varigenom således endast den utforskande aktiviteten re- gistrerades. Testdjuren placerades i observationslàdan omedelbart efter intraperitoneal behandling. erhölls är visade i tabell l.

De data som Tabell l Dos Antal djur Okning av motilitet Ips/ ka 96 1.p. 5 2? 15 10 21 l5l 50 18 475 l.b. Motilitetsstudier på råttor CFY-hanråttor med en vikt mellan 120 - 140 g be- handlades intraperitonealt i grupper om tre med en dos om 10, 20, 25 eller 50 mg/kg av föreningen enligt exempel 1 och placerades omedelbart i observationslàdan. Experi- 10 15 20 25 50 35 467 357 6 mentet varade under 2 timmar. visade i tabell 2.

De resultat som erhölls är Tabell 2 Dos Antal djur Ökning av motilitet ma/ka i.p. 10 18 21 20 18 87 25 18 106 50 18 462 Dessa data i tabell l och 2 visar att föreningen enligt uppfinningen ökar motiliteten eller den spontana motoriska aktiviteten hos möss och råttor på ett dosbero- ende sätt. i 2. Mätning av haloperidol-antagonistisk verkan på möss CFLP-hanmöss med en vikt mellan 20 - 22 g behand- lades intraperitonealt med en dos om 0,5 mg/kg av 4-¿Ä- -(4-klorfenyl)-4-hydroxi-l-piperidinyl7-l-(4-fluorfenyl)- -l-butanon (haloperidol) och den spontana motoriska akti- viteten (SMA) mättes med en kapacitanskänslig motimeter i relation till de data som erhålles i kontrollgrupperna.

En annan grupp av testdjur behandlades också med en dos om 50 mg/kg av föreningen enligt exempel l 15 min efter administrationen av haloperidol. Den haloperidolinduoe- rade minskningen av SMA motverkades signifikant av före- ningen enligt exempel l. Resultaten är sammanställda i tabell 5.

Tabell 5 Förening Dos Antal Minskning mg/kg djur av SMA i.p. % Haloperidol 0,5 24 62,6 Haloperidol 0,5 + föreningen i exempel l 50 24 - 17,1 10 15 20 25 BO 7 467 357 5. Undersökning av stereotypi hos råttor För mätning av stereotypi användes metoden enligt B. Costall och R.I. Naylor [Éur. J. Pharmacol. l§, 95 (l972l7. De noterade värdena i tabell # är genomsnitts- värden som erhållits vid avläsningstidpunkten. ten är visade i tabell 4.

Resulta- Tabell 4 Dos Antal Tid (min) ma/kg djur 15 50 60 90 120 180 240 Förening enligt exempel_l 5,125 i.p. 10 0,5 0,5 0,1 0 0 0 0 6,25 1.p. 10 1,0 1,5 0,5 0 0 0 0 12,5 i.p. 10 1,2 1,5 1,1 1,0 . 0 0 0 25,0 i.p. 20 1,5 1,5 1,8 1,6 1,0 0,8 0,4 50,0 i.p. 15 1,5 2,1 2,7 2,4 2,4 1,7 0,6 6,25 p.0. 10 0,7 0,7 0,6 0 0 0 0 12,5 p.o. 10 0,4 0,9 1,4 0,4 0 0 0 25,0 p.ø. 10 0,7 1,1 1,5 0,6 0,6 0,5 0 50,0 p.6. 10 1,7 1,9 2,5 2,5 1,9 1,1 0,2 ëseakzinäia 5 1.p. 6 0,2 0,6 0,8 1,1 0,4 10 i.p. 6 0,5 1,0 1,8 1,9 1,5 20 i.p. 6 0,6 1,2 2,2 2,4 1,8 I likhet med bromkriptin orsakar föreningen en- ligt exempel 1 stereotypi. Denna verkan utvecklas tidi- gare men den är något svagare än verkan från bromkriptin. 4.- Inhibering av oxotremorin hos möss Undersökningarna utfördes i enlighet med metoden enligt R.C. Rathbun och I.H. Slater ¿Psychopharm. 5, 114 (l96527. En timme efter det att svältande CFLP-hanràttor förbehandlats oralt med en dos om 6,25, 12,5 eller 25,0 mg/kg av föreningen enligt exempel 1 behandlades de intra- peritonealt med en dos om l mg/kg av l-¿ï-(l-pyrr0lidinyl)- -2-butinyl7-2-pyrrolidinon (oxotremorin). 10 15 20 25 50 35 467 557 8 Inhiberingen av oxotremorininducerad skälvning och salivavsöndring som utvecklas av föreningen enligt exem- pel l mättes i förhållande till kontrollgruppen som en- bart behandlats med oxotremorin. Kraften av inhiberingen uttrycktes i talen (0, 0,5, l, 2 eller 5). visade i tabell 5.

Resultaten är f? Tabell 5 Dos Antal Inhibering i EDEO mg/kg djur jämförelse med m /k p.o. kontrollgrupp pgo g l o 6,25 15 17 12,5 15 so 155 25,0 15 74 (9,5 - 19,1) Föreningen enligt exempel 1 inhiberade inte oxo- tremorininducerad salivavsöndring men den minskar signi- fikativt skälvning. 5. Beroende studier Undersökningarna utföres under användning av DAF (drug admixed food)-metoden ÄÉ. Tagashira et al. Psycho- pharmacologia 22, 157 - 144 (1978)). CFY-hanråttor (an- talet djur 24) matades under 6 veckor med en råttugga som innehöll 0,05 % (w/w) av föreningen enligt exempel 1.

Den genomsnittliga dagliga dosen av det aktiva medlet var 40 mg/kg innebärande 5- till 10-faldigt av den terapeutis- ka dosen. Kroppsvikten, födointaget, motiliteten, kropps- temperaturen samt djurens beteende undersöktes. Dessa un- dersökningar fortsatte under 2 veckor efter det att det aktiva medlet dragits tillbaka. Symtom på detta eller tecken på beroende konstaterades inte vid undersökningar- na i motsats till psykostimulantia av amfetamintyp. 3 6. Toxicitetsdata De akuta toxicitetsvärdena (LDEO) för föreningen 260 mg/kg i.p. 500 mg/kg p.o. hos råttor 250 mg/kg i.p. 550 ma/ka p-0- enligt exempel 1: hos möss 10 15 20 25 50 55 467 357 De farmakologiska data som erhålles visar tydligt att föreningen enligt uppfinningen har karaktären av en psykostimulans och dopaminagonist i motsats till 5H-2,5- -bensodiazepiner och 5,4-dihydroderivat därav som be- skrivits i litteraturen och som är huvudsakligen CNS-de- pressiva. Såsom ytterligare kännetecken har inte före- ningen de oönskade sidoeffekterna hos kända psykostimu- lantia (emetisk verkan, benägenhet för oberoende).

På grundval av resultaten av de farmakologiska studierna har föreningen med formeln (I) enligt uppfin- ningen samt dess syraadditionssalter terapeutisk betydel- se vid behandling av sjukdomar som har samband med de dopaminergiska systemen (exempelvis Parkinsons sjukdom, galaktorrê, osv). De värdefulla farmakologiska egenska- perna och låg toxicitet ger tillsammans en värdefull te- rapeutisk säkerhet och spektrum av verkan.

För terapeutiska ändamål uppgår den dagliga dosen av de verksamma medlen enligt uppfinningen vanligtvis till 0,5 - 4,0 mg/kg av kroppsvikt, företrädesvis till 1,0 - 2,0 mg/kg av kroppsvikt, som administreras dagligen, valfritt uppdelad i ett flertal doser med hänsyn till ab- sorptionsbetingelserna.

För terapeutisk användning formuleras de aktiva föreningarna enligt uppfinningen lämpligen till farmaceu- tiska kompositioner genom att de blandas med vanligtvis använda, icke-toxiska, inerta, fasta eller flytande far- maceutiska bärare och/eller hjälpmedel som är användbara för enteral eller parenteral administration. Såsom bära- re kan exempelvis användas vatten, gelatin, laktos, stär- kelse, cellulosa, pektin, magnesiumstearat, stearinsyra, talk eller vegetabiliska oljor. empelvis användas konserveringsmedel och vätmedel samt emulgeringsämnen, dispergermedel och aromgivande medel Såsom hjälpmedel kan ex- jämte buffrare.

Genom användning av de ovan nämnda bärarna och hjälpmedlen kan de aktiva medlen enligt uppfinningen om- vandlas till användbara farmaceutiska kompositioner exem- pelvis till fasta kompositioner (såsom tabletter, kapslar, 10 15 20 25 50' 55 l0 467 357 piller eller stolpiller) eller vätskeformiga kompositio- ner (såsom vattniga eller oljiga lösningar, suspensioner, emulsioner eller sirap) samt till injicerbara lösningar, suspensioner eller emulsioner.

Förfarandet enligt uppfinningen åskådliggöres i detalj med hjälp av de följande icke begränsande exemplen.

De föreningar som framställdes identifierades genom ele- mentär analys med IR, lH-NMR och/eller masspektrometri.

Exempel 1 Eramställnigg av l-§4-aminogegyll-4-metyl-7¿§;metyl§ndi- oxi-5,4-dihydro-5H-2,5-bensodiazepín En blandning av 8,80 g (0,05 mol) av l-(4-aminofe- nyl)-4-metyl-7,8-metylendioxi-5H-2,5-bensodiazepin, 5,675 g (0,l5 mol) av natriumborhydrid och 80 ml av pyridin om- röres på ett vattenbad som upphettats till kokning under 5 timmar. När reaktionsblandningen är kyld tillsättes 90 ml vatten och därefter tillsättes under iskylning 260 ml av en utspädd saltsyralösning som innehåller llO ml koncentrerad saltsyra, varefter 115 ml av 40 %-ig utspädd natriumhydroxidlösning tillsättes droppvis till reaktions- blandningen. Vid tillsättningen av vattnet utvecklas vä- te och vid tillsättning av basen separerar den sökta fö- reningen i form av en olja som innehåller pyridin. Bland- ningen extraheras sedan med bensen, bensenfasen skakas med vatten, torkas, klaras med aktivt kol och indunstas under reducerat tryck. Äterstoden tas upp i 50 ml vatten, råprodukten avfiltreras, tvättas 5 gånger med 10 ml vat- ten, torkas vid 50 - 600 C, återkristalliseras ur 16 ml 50 %-ig utspädd etanol samt slutligen avlägsnas kristall- vattnet vid 100 - l05° C under reducerat tryck.

Utbyte: 6,5 g (71,1 %), smä1tpunkt= 118 _ 12o° c.

Elementaranalys, beräknad för molekylformeln Cl7Hl7N502; molekylviktz 295,54? Funnen= c 68,98 % H 5,96 % N 14,15 % 8eräknaa= c 69,15 % H 5,88 % N 14,25 % 10 15 20 25 50 55 ll 467 357 Exempel 2 Eramstäl1ning_av 1-§4-amincfeny12:4-metyl-2,8-metylendi- oxi-5,4-dihzdro-5H-2,5:§§nsodiazepindihydroklorid 2,95 g (0,0l mol) av 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8- -metylendioxi-5,4-dihydro-5H-2,5-bensodiazepin upplöses i 50 ml 99,5 %-ig etanol som upphettas till kokning, där- efter tillsättes 1,77 ml (0,022 mol) av koncentrerad salt- syra och 50 ml bensen, varefter lösningsmedlet av den gu- la reaktionsblandningen indunstas under reducerat tryck. Ãterstoden tas upp i 20 ml isopropanol, avfiltreras samt torkas vid 60 - 800 C. Råprodukten (5,7 g, åönderdelas och blir förkolnad över 225° C) suspenderas i 50 ml iso- propanol som upphettas till kokning (en del av produkten upplöses), varefter efter kylning de fina kristallerna av- filtreras, tvättas och torkas vid 100 - 1200 C.

Utbyte: 5,4 g (92,5 %), smältpunktz sönderdelas och blir förkolnaa över 227° c. masspekfirum; m/2 = 295 (M+', 1oo %), 252 (9o), 255 (57), 28O (5297)9 l5Û (51), 294 (1Ö)9 118 (1095) Elementaranalys, beräknad för molekylformeln C17Hl7N5O2 - ' 2HCl; molekylvikt: 568,27? Funnen: C 19,09 % N 11,55 % Beräknad: C 19,26 % N 11,41 % Exempel 5 Ezessäëllflifle av 1-í4-aminešsflïl2-4:22§zl:Ziê:2§§zl22ëi: oxi-5,4-dihydro-5H-2,5-benggdiazepinmetansulfonat Denna förening framställdes i enlighet med den me- tod som beskrivits i exempel 2 med metansulfonsyra.

Smältpunktz 215 - 2l7° C (sönderdelas).

Enligt IR- och NMR-spektra bindes protonen till N-atomen i 5-ställningen hos den 7-ledade ringen.

Elementaranalys, beräknad för molekylformeln Cl7Hl7N5O2 ' - CHBSOEH; molekylviktz 592,464 Funnen: C 55,22 % H 5,64 % S 8,29 % Beräknad: c 55,09 % H 5,59 % s 8,17 % 10 15 20 25 50 12 467 557 Exemgel 4 Frßmsfiällflàës av f@2@ë9§2Eà§k§_E9a29Siëiaaar A. Tabletter som innehåller 25 mg av l-(4-amino- fenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxi-5,4-dihydro-5H-2,5-benso- diazepin enligt exempel l framställes på ett i och för sig känt sätt. Sammansättningen hos varje tablett är så- som följer: b' Aktiv beståndsdel 25,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg Stearin 0,5 mg Talk 1,0 mg Gelatin 1,7 mg Cellulosa (mikrokristaller) 5,0 mg Majsstärkelse 10,5 mg Laktos 46,0 mg- 90,0 mg B. Dragêer som innehåller 25 mg av l-(4-aminofe- nyl)-4-metyl-7,8-metylendioxi-5,4-díhydro-5H-2,3-benso- diazepin enligt exempel l framställes på i och för sig känt sätt. som följer: Sammansättningen hos en dragés kärna är så- Aktiv beståndsdel 25,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Majsstärkelse 16,0 mg Laktos 58,0 mg 85,0 mg Dragékärnorna överdrages på vanligt sätt med ett skikt som innehåller socker och talk och poleras slutligen med hjälp av bivax. Vikten hos en färdig dragé är ca 120 mg.

Claims (8)

I3 467 2E'7 I uu! P A T E N T K R A V

1. l. 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxi-3,4- -dihydro-5H-2,3-bensodiazepin, optiskt aktiva former och racemater därav samt syraadditionssalter av dessa föreningar.

2. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxi- 3,4-dihydro-5H-2,3-bensodiazepin.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxi- 3,4-dihydro-5H-2,3-bensodiazepindihydroklorid.

4. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 14(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxi- 3,4-dihydro-5H-2,3-bensodiazepinmetansulfonat.

5. Förfarande för framställning av l-(4-aminofenyl)-4- metyl-7,8-metylendioxi-3,4-dihydro-5H-2,3-bensodiazepin med formeln (I) och optiskt aktiva isomerer därav samt syraadditionssalter av dessa föreningar, CH /ø cfif-c/g 3 H ”~C\ Q-:N/NH O NH /Il 2.. k ä n n e t e c k n a t av att l-(4-aminofenyl)-4-metyl- -7,8-metylendioxi-5H-2,3-bensodiazepin med formeln (II) 4s7 557 * '” /cag /III q. NH 2. reduceras i ett lämpligt lösningsmedel med en oorganisk eller organisk-oorganisk och/eller komplex metallhydrid och, om så önskas, de optiska aktiva formerna av före- ningen med formeln (I) som sålunda erhålles separeras och, om så önskas, basen eller baserna omvandlas till syraad- ditionssalter eller salterna omvandlas till en fri bas eller fria baser.

6. Förfarande enligt krav 5, k ä n n e t e c k- n a t av att såsom hydrid användes natrinmhydrid, litium- hydrid, kalciumhydrid, diboran, silan eller dietylsilan och såsom komplex metallhydrid, litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumborhydrid-alu- miniumklorid, natriumdihydro-bis-(2-metoxi-etoxi)-alumi- nat, natriumcyanborhydrid, litiumtrimetoxi-aluminiumhydrid eller natriumborhydrid-trietyloxoniumfluorborat.

7. Förfarande enligt krav 5 eller 6, k ä n n e- t e c k n a t av att reduktionen utföres i ett lösnings- medel eller en lösningsmedelsblandning som inte reagerar eller reagerar mycket sakta med den hydrid eller komplexa metallhydrid som användes, företrädesvis pyridin.

8. Farmaceutiska kompositioner med CNS-stimuleran- de verkan vilka innehåller såsom aktiv beståndsdel åtmins- 467 357 m' tone en förening med formeln (I) cH /o cHflíi 2' Hc NH 2' \ O / NHL eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt /Il därav tillsammans med en konventionell inert, icke toxisk, fast eller vätskeformig bärare och/eller tillsats.