DE3727226A1 - 1-(4'-(amino)-phenyl-4-(methyl)-7,8-(methylendioxy)-3,4-di-(hydro)-5h-2,3-benzodiazepin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

1-(4'-(amino)-phenyl-4-(methyl)-7,8-(methylendioxy)-3,4-di-(hydro)-5h-2,3-benzodiazepin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE3727226A1
DE3727226A1 DE19873727226 DE3727226A DE3727226A1 DE 3727226 A1 DE3727226 A1 DE 3727226A1 DE 19873727226 DE19873727226 DE 19873727226 DE 3727226 A DE3727226 A DE 3727226A DE 3727226 A1 DE3727226 A1 DE 3727226A1
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Jenoe Dr Koerosi
Tibor Dr Lang
Ferenc Dr Andrasi
Pal Dr Berzsenyi
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Tamas Hamori
Geb Horvath Goldschmidt
Jozsef Dr Borsy
Istvan Dr Elekes
Geb Rihmer Lang
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Die Erfindung betrifft das neue 1-[4′-(Amino)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-3,4-di-[hydro]- 5H-2,3-benzodiazepin einschließlich seiner optischen Isomere und seine Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit ZNS-stimulierender Wirkung.
Aus dem Schrifttum sind einige 3,4-Di-(hydro)-5H- 2,3-benzodiazepine, die in der 1-Stellung des Benzodiazepinringes keinen Substituenten haben und in der 7- beziehungsweise 8-Stellung Alkoxygruppen aufweisen, bekannt. Von diesen 3,4-Di-(hydro)-5H-2,3-benzodiazepinen ist keine biologische Wirkung beschrieben (Chem. Ber. 95 [1962], 2 012; Synthesis 1973, 159 und 1977, 1; Helv. Chim. Acta 59 [1976], 2 786). Ferner sind 3,4- Di-(hydro)-5H-2,3-benzodiazepine, die in der 1-Stellung des Benzodiazepinringes durch einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder, gegebenenfalls substituierten, Phenylrest substituiert sind und in den 7- und 8-Stellungen Alkoxygruppen aufweisen, bekannt. Diese Verbindungen verringern die spontane motorische Aktivität und wirken narkosepotenzierend sowie schwach ZNS-deprimierend (DE-OS 32 09 100).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 3,4- Di-(hydro)-5H-2,3-benzodiazepine mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere überlegenen ZNS- stimulierender Wirkung, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 1-[4′-(Amino)-phenyl]- 4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-3,4-di-[hydro]-5H-2,3- benzodiazepin der Formel
als Racemat oder in Form der optisch aktiven Isomere sowie die Säureadditionssalze von beiden Formen.
Die Säureadditionssalze des erfindungsgemäßen 1-[4′- (Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-3,4-di- [hydro]-5H-2,3-benzodiazepines der Formel I sind zweckmäßig solche mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren. Beispiele für diese sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure und Fumarsäure. Bevorzugte Säureadditionssalze des 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]- 7,8-[methylendioxy]-3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepines sind 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin-dihydrochlorid und 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin-methansulfonat.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 1-[4′-(Amino)-phenyl]- 4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel
in Lösungsmitteln mit anorganischen und/oder anorganisch-organischen Hydriden und/oder komplexen Metallhydriden reduziert wird und in an sich bekannter Weise gegebenenfalls das erhaltene 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4- [methyl]-7,8-[methylendioxy]-3,4-di-[hydro]-5H-2,3- benzodiazepin der Formel I in seine optischen Antipoden gespaltet und/oder gegebenenfalls das erstere oder die letzteren in Säureadditionssalze überführt und/oder die letzteren, gegebenenfalls nach ihrem Spalten in ihre optischen Antipoden, in die freie(n) 1-[4′- (Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-3,4-di- [hydro]-5H-2,3-benzodiazepinbase(n) der Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze umgewandelt wird beziehungsweise werden.
Zur selektiven Reduktion des 1-[4′-(Amino)-phenyl]- 4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepines der Formel II werden bevorzugt die folgenden bekannten Hydride und/oder komplexen Metallhydride verwendet: Natriumhydrid (NaH), Lithiumhydrid (LiH), Calciumhydrid (CaH₂), Diboran (B₂H₆), Silan (SiH₄), Diäthylsilan ([C₂H₅]₂SiH₂), Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH₄), Natriumborhydrid (NaBH₄), Kaliumborhydrid (KBH₄), Natriumborhydrid-aluminiumchlorid (NaBH₄-AlCl₃), Natrium-dihydro- bis[2-(methoxy)-äthoxy]-aluminat (NaAlH₂[OCH₂CH₂OCH₃]₂), Natriumcyanborhydrid (NaBH₃CN), Lithiumtrimethoxy-aluminiumhydrid (LiAlH[OCH₃]₃) und/oder Natriumborhydrid-triäthyloxonium-fluorborat (NaBH₄-[C₂H₅]₃O.BF₄).
Beispiele für zur Durchführung der Reduktion geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Äther, Alkohole, primäre Amine, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Chlorkohlenwasserstoffe, aliphatische Carbonsäuren und Pyridin sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Das jeweils verwendete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wird zweckmäßig in Abhängigkeit vom eingesetzten Reduktionsmittel gewählt; so wird die Reduktion zweckmäßig in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, das mit dem Hydrid beziehungsweise komplexen Hydrid nicht oder nur langsam reagiert, durchgeführt. Bevorzugt ist im erfindungsgemäßen Verfahren die Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel.
Die Reduktion wird vorzugsweise bei 50 bis 110°C durchgeführt. Zur Erzielung einer vollständigen Reduktion des 1-[4′- (Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3- benzodiazepines der Formel II wird das Reduktionsmittel zweckmäßig in einem Überschuß von 300 bis 500% eingesetzt. Dies deswegen, weil die zu reduzierende Verbindung 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H- 2,3-benzodiazepin auch eine Aminogruppe, die einen Teil des Reduktionsmittels bindet, aufweist.
Das in der 4-Stellung des 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4- [methyl]-7,8-[methylendioxy]-3,4-di-[hydro]-5H-2,3- benzodiazepines befindliche Kohlenstoffatom ist asymmtrisch (chiral), weshalb diese Verbindung, falls es erwünscht ist, in ihre optisch akiven Isomere gespalten werden kann. Dies kann zum Beispiel durch Bildung der diastereomeren Salzpaare bewerkstelligt werden.
Das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens fällt als Base an. Zum Überführen der 1-[4′-(Amino)-phenyl]- 4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-3,4-di-[hydro]-5H-2,3- benzodiazepinbase der Formel I in Säureadditionssalze wird diese im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol und/oder Äthylacetat, gelöst oder suspendiert und die entsprechende Säure oder deren Lösung zur erhaltenen Lösung beziehungsweise Suspension zugegeben. Die Salze werden unmittelbar durch Filtrieren oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels abgetrennt, und gegebenenfalls gewaschen, umkristallisiert und/oder unter Vakuum getrocknet.
Auch die Salze des 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]- 7,8-[methylendioxy]-3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepines können in ihre optisch aktiven Isomere gespalten werden.
Die Herstellung des im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanz verwendeten 1-[4′-(Amino)-phenyl]- 4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-4H-2,3-benzodiazepines der Formel II ist in der DE-OS 35 27 177 beschrieben.
Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel, welche 1 oder mehr erfindungsgemäße Verbindung(en) als Wirkstoff(e), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr pharmazeutisch üblichen inerten nicht toxischen festen und/oder flüssigen Träger-, Füll-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en), enthalten.
Das erfindungsgemäße 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]- 7,8-[methylendioxy]-3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I und seine Säureadditionssalze haben nämlich wie bereits gesagt wertvolle pharmakologische, insbesondere ZNS-stimulierende, Wirkungen. Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Unterschied zu den bekannten 3,4-Di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepinderivaten, aber auch im Unterschied zu sämtlichen bekannten 5H- 2,3-Benzodiazepinderivaten ZNS-stimulierend wirken. Diese Wirkung ist im Bereich der Benzodiazepine völlig neu. Dabei ist das pharmakologische Wirkungsspektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Teil dem der dopaminagonistischen Verbindungen ähnlich {gesteigerte motorische Aktivität, Stereotypie, Antagonisierung der Wirkung der die Dopaminrezeptoren hemmenden Neuroleptika, wie 2-(Chlor)-10-(3′-<dimethylamino<-propyl)- phenothiazin [Chlorpromazin] und 4-(4′′-<4′′′-[Chlor]- phenyl<-4′′-<hydroxy<-piperidino)-4′-(fluor)-butyrophenon [Haloperidol]}. Abweichend von den bekannten Dopaminagonisten, wie (6aR)-5,6,6a,7-Tetra-(hydro)-6-(methyl)- 4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol [Apomorphin] und 2-(Brom)-α-ergocriptin [Bromocriptin] rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch keinen Brechreiz hervor. Sie weisen ferner eine starke, den durch Oxotremorin ausgelösten Tremor hemmende Wirkung auf.
Da die Beeinflussung der dopaminergen Mechanismen auf zahlreiche Funktionen des Nervensystemes verändernd einwirkt (koordinierte Muskelbewegung, Lernprozesse, Blutdruckregulation, endokrine Regulation), finden die erfindungsgemäßen Verbindungen bei mit diesen Funktionen zusammenhängenden Krankheitsbildern, zum Beispiel Parkinsonismus, Anwendung.
Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen wurden mit der freien 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8- [methylendioxy]-3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepinbase der Formel I durchgeführt.
1a) Untersuchung der Motilität an Mäusen
In einem zweistündigen Test wurde untersucht, in welchem Maße die Verbindung die Bewegungsaktivität männlicher Mäuse erhöht. Zum Zwecke der Bestimmung der spontanen motorischen Aktivität wurde die Komponente der Hungeraktivität ausgeschlossen (die Mäuse hungerten nicht) und auf diese Weise nur die Entdeckungs- und Forschungsaktivität registriert. Die Tiere wurden i. p. behandelt und sofort in den Motimeter gebracht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 enthalten.
Tabelle 1
b) Untersuchung der Motilität an Ratten
120-140 g schwere CFY-Ratten wurden mit der Verbindung der Formel I i. p. behandelt (10, 20, 25, 30 mg/kg) und danach sofort in das Gerät gebracht. Der Versuch dauerte 2 Stunden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle 2
Die Untersuchungen beweisen, daß die Verbindung in dosisabhängiger Weise die Bewegungsaktivität, d. h. die spontane motorische Aktivität, von Mäusen und Ratten erhöht.
2) Untersuchung des Haloperidol-Antagonismus an Mäusen
20-22 g schwere männliche CFLP-Mäuse wurden mit 4-(4′′-<4′′′-[Chlor]-phenyl<-4′′-<hydroxy<-piperidino)- 4′-(fluor)-butyrophenon [Haloperidol] in einer Dosis von 0,5 mg/kg intraperitoneal behandelt, und ihre spontanen motorischen Aktivitäten (SMA) wurden mit einem nach dem Prinzip der Kapazität arbeitenden Motimeter untersucht und mit der der Kontrolle verglichen. Eine zweite Gruppe der Versuchstiere wurde 15 Minuten nach der Verabreichung des Haloperidols zusätzlich mit einer Dosis von 30 mg/kg der Verbindung der Formel I behandelt. Durch die untersuchte Verbindung wurde die SMA- verringernde Wirkung des Haloperidols bedeutend antagonisiert. Die Meßergebnisse sind in der Tabelle 3 enthalten.
Tabelle 3
3) Untersuchung der Stereotypie an Ratten
Zur Bestimmung der Stereotypie wurde die Methode von B. Costall und R. J. Naylor (Eur. J. Pharmacol. 18, 95 /1972/) herangezogen. Die Score-Werte werden durch Zahlen 0-1-2-3-4 repräsentiert. Die zu den einzelnen Ablesezeitpunkten abgelesenen und in der Tabelle 4 angegebenen Ergebnisse sind die Durchschnittswerte der Score-Werte. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 angegeben. Die Verbindung der Formel I verursacht ähnlich wie Bromocriptin Stereotypie. Die erfindungsgemäße Verbindung wirkt schneller, jedoch etwas schwächer als Bromocriptin.
Tabelle 4
4) Oxotremorin-Hemmung an Mäusen
Die Untersuchung wurde nach der Methode von R. C. Rathbun und J. H. Slater (Psychopharm. 4, 114 /1963/) vorgenommen. Ausgehungerte männliche CFLP-Mäuse wurden oral mit der Verbindung der Formel I in Dosen von 6,25, 12,5 beziehungsweise 25 mg/kg behandelt. Nach einer Stunde wurde den Tieren in einer Dosis von 1 mg/kg 1-[4′-(Pyrrolidin-1′′-yl)-but-2′- inyl]-pyrrolidin-2-on {Oxotremorin} i. p. verabreicht. Es wurde gemessen, in welchem Maße die Verbindung den durch Oxotremorin ausgelösten Tremor und Speichelfluß hemmt. Die Ergebnisse wurden in Score-Werten (0-1/2-1-2-3) ausgedrückt und mit denen der nur mit Oxotremorin behandelten Kontrolle verglichen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengefaßt. Die Verbindung der Formel I hemmt den durch Oxotremorin ausgelösten Speichelfluß nicht, verringert jedoch den Tremor bedeutend.
Tabelle 5
5) Dependenz-Untersuchungen
Die Untersuchungen wurden mit der DAF-Methode (drug admixed food) (E. Tagashira et al., Psychopharmacologia 57, 137-144 /1978/) vorgenommen. Männlichen CFY-Ratten (Anzahl der Tiere: 24) wurde 6 Wochen lang ein Futter verabreicht, das die Verbindung der Formel I in einer Menge von 0,05 Gew.-% enthielt. Die an einem Tag durchschnittlich aufgenommene Wirkstoffmenge betrug 40 mg/kg (das ist das 5-10fache der therapeutischen Dosis). Körpergewicht, Futterverbrauch, Motilität, Körpertemperatur und Verhalten der Tiere wurden beobachtet. Die Beobachtungen wurden nach Absetzen des Wirkstoffes noch zwei Wochen lang fortgesetzt. Im Gegensatz zu den Psychostimulantien des Amphetamintyps waren keine Dependenzerscheinungen beziehungsweise Entziehungssymptome zu beobachten.
6) Toxizitätsuntersuchungen Akute Toxizität der Verbindung der Formel I
LD₅₀ an Mäusen:
i. p.260 mg/kg p. o.300 mg/kg
an Ratten
i. p.250 mg/kg p. o.350 mg/kg
Aus den pharmakologischen Untersuchungen ergibt sich, daß die Verbindung der Formel I - im Gegensatz zu den vor allem ZNS-depressierend wirkenden bekannten 5H-2,3-Benzodiazepinen und ihren 3,4-Dihydroderivaten - dopamin-agonistisch und psychostimulierend wirkt. Die Verbindung der Formel I weist die unangenehmen Nebenwirkungen der bekannten psychostimulierenden Verbindungen (Hervorrufen von Brechreiz, Dependenzkapazität) nicht auf.
Die Verbindung der Formel I und ihre Säureadditionssalze können deshalb in der Therapie von Funktionsstörungen des dopaminergen Systems (zum Beispiel Parkinsonismus) mit Erfolg eingesetzt werden. Die Toxizität ist gering, was therapeutische Sicherheit bedeutet. Für Therapiezwecke wird die Verbindung der Formel I im allgemeinen in einer täglichen Dosis von 0,5-4,0 mg/kg, vorzugsweise 1,0-2,0 mg/kg, verabreicht, gegebenenfalls und unter Berücksichtigung der Resorptionsverhältnisse in mehreren Teildosen über den Tag verteilt.
Die Verbindung der Formel I und ihre Säureadditionssalze können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Zu ihrer Herstellung werden sie mit in der Arzneimittelherstellung üblichen nicht toxischen, inerten, festen und/oder flüssigen, enteral oder parenteral verabreichbaren Träger-, Füll-, Streck- und/oder Hilfsstoffen vermischt. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Cellulose, Pektine, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk und/oder Pflanzenöle in Frage. Die Hilfsstoffe können zum Beispiel Konservierungsmittel, Netzmittel (oberflächenaktive Stoffe), Emulgier- und/oder Dispergiermittel, Puffersubstanzen und/oder Aromastoffe sein. Das 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8- [methylendioxy]-3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I und/oder [ein] Säureadditionssalz(e) desselben kann beziehungsweise können zusammen mit den genannten Konfektionierungsmitteln zu üblichen Arzneimittelpräparaten zubereitet werden. Diese Arzneimittelpräparate können fest (wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees oder Suppositoren) oder flüssig (Lösungen in Öl oder Wasser, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe oder für Injektionszwecke geeignete Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) sein.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin
Ein Gemisch aus 8,80 g (0,03 Mol) 1-[4′-(Amino)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin, 5,675 g (0,15 Mol) Natriumborhydrid und 80 ml Pyridin wird unter Rühren 5 Stunden lang auf einem kochenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zunächst mit 90 ml Wasser, dann mit einem Gemisch aus 110 ml konzentrierter Salzsäure und 150 ml Wasser und schließlich mit 115 ml 40 gew.-%iger Natronlauge tropfenweise versetzt: beim Wasserzusatz ist Wasserstoffentwicklung zu beobachten, und während des Laugezusatzes scheidet sich das Produkt als pyridinhaltiges Öl aus. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert und die benzolische Phase mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und schließlich im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser auf ein Filter aufgebracht, dort fünfmal mit je 10 ml Wasser gewaschen und dann bei 50 bis 60°C getrocknet. Die 8,0 g Rohprodukt werden aus 16 ml 50 gew.-%igem Äthanol umkristallisiert (7,0 g) und bei 100-105°C im Vakuum vom Kristallwasser befreit. Ausbeute: 6,3 g (71,1%), Schmp.: 118-120°C.
Analyse für C₁₇H₁₇N₃O₂ (M = 295,347):
berechnet, %:C 69,13, H 5,80, N 14,23; gefunden, %:C 68,98, H 5,96, N 14,15.
Beispiel 2 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin-dihydrochlorid
2,95 g (0,01 Mol) 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]- 7,8-[methylendioxy]-3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin werden in 50 ml heißem 99,5 gew.-%igem Äthanol gelöst und zu der Lösung 1,77 ml (0,022 Mol) konzentrierte Salzsäure und 50 ml Benzol zugegeben. Das gelbe Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Isopropanol auf ein Filter aufgebracht und nach dem Filtrieren bei 60 bis 80°C getrocknet.
Das Rohprodukt (3,7 g; zersetzt sich unter Verkohlung bei 223°C) wird in 30 ml Isopropanol heiß suspendiert und geht dabei zum Teil in Lösung. Nach dem Abkühlen werden die feinen Kristalle abfiltriert, gewaschen und dann bei 100- 120°C getrocknet. Ausbeute: 3,4 g (92,3%), Schmelzpunkt: Zersetzung unter Kohlebildung bei 227°C.
Massespektrum: m/z = 295 (M⁺, 100%), 252 (90), 253 (37), 280 (32,7), 160 (31), 294 (16), 118 (10,5).
Analyse für C₁₇H₁₇N₃O₂ · 2 HCl (M = 368,277):
berechnet, %:Cl 19,26, N 11,41; gefunden, %:Cl 19,09, N 11,33.
Beispiel 3 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin-methansulfonat
Dieses Methansulfonat wird auf die im Beispiel 2 angegebene Weise hergestellt. Es schmilzt bei 215-217°C unter Zersetzung. Wie IR- und NMR-Spektrum zeigen, ist das Proton am Stickstoffatom in der 3-Stellung des 7gliederigen Ringes gebunden.
Analyse für C₁₇H₁₇N₃O₂ · CH₃SO₃H (M = 392,464):
berechnet, %:C 55,09, H 5,39, S 8,17; gefunden, %:C 55,22, H 5,64, S 8,29.
Beispiel 4 Herstellung von Arzneimittelpräparaten
  • A) 25 mg 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin (Beispiel 1) enthaltende Tabletten Eine Tablette enthält:
    Wirkstoff25,0 mg Mg-stearat 0,5 mg Stearin 0,5 mg Talk 1,0 mg Gelatine 1,7 mg mikrokristalline Cellulose 5,0 mg Maisstärke10,3 mg Milchzucker46,0 mg 90,0 mg
  • B) 25 mg 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin enthaltende Dragees Ein Dragee enthält:
    Wirkstoff25,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Maisstärke16,0 mg Milchzucker38,0 mg 85,0 mg
Der Drageekern wird in bekannter Weise mit Zucker und Talk überzogen und dann mit Bienenwachs poliert. Masse eines Dragees: etwa 120 mg.

Claims (7)

1. 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel als Racemat oder in Form der optisch aktiven Isomere sowie die Säureadditionssalze von beiden Formen.
2. 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin-dihydrochlorid.
3. 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin-methansulfonat.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-[4′-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 5H-2,3-benzodiazepin der Formel in Lösungsmitteln mit anorganischen und/oder anorganisch-organischen Hydriden und/oder komplexen Metallhydriden reduziert und in an sich bekannter Weise gegebenenfalls das erhaltene 1-[4′- (Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I in seine optischen Antipoden spaltet und/oder gegebenenfalls das erstere oder die letzteren in Säureadditionssalze überführt und/oder die letzteren, gegebenenfalls nach ihrem Spalten in ihre optischen Antipoden, in die freie(n) 1-[4′-(Amino)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-3,4-di- [hydro]-5H-2,3-benzodiazepinbase(n) der Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze umwandelt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Reduktion als Hydrid Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid, Diboran, Silan und/oder Diäthylsilan und als komplexes Metallhydrid Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumborhydrid-aluminiumchlorid, Natriumdihydro-bis-[2-(methoxy)-äthoxy]-aluminat, Natriumcyanborhydrid, Lithiumtrimethoxy-aluminiumhydrid und/oder Natriumborhydridtriäthyloxonium- fluorborat verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, das mit dem Hydrid beziehungsweise komplexen Hydrid nicht oder nur langsam reagiert, insbesondere Pyridin, durchführt.
7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 3 als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr pharmazeutisch üblichen inerten nicht toxischen festen und/oder flüssigen Träger-, Füll-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en).
DE19873727226 1986-08-15 1987-08-14 1-(4'-(amino)-phenyl-4-(methyl)-7,8-(methylendioxy)-3,4-di-(hydro)-5h-2,3-benzodiazepin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel Withdrawn DE3727226A1 (de)

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HU863594A HU198494B (en) 1986-08-15 1986-08-15 Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same

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