FI85706B - Foerfarande foer framstaellning av nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(4-aminofenyl)-4-metyl -7,8-metylendioxi-3,4-dihydro-5h-2,3-bensodiazepin och syraadditionssalter daerav. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(4-aminofenyl)-4-metyl -7,8-metylendioxi-3,4-dihydro-5h-2,3-bensodiazepin och syraadditionssalter daerav. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85706B FI85706B FI873525A FI873525A FI85706B FI 85706 B FI85706 B FI 85706B FI 873525 A FI873525 A FI 873525A FI 873525 A FI873525 A FI 873525A FI 85706 B FI85706 B FI 85706B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydride
- benzodiazepine
- aminophenyl
- methyl
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1': 7 06
Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen l-(4-amino-fenyyli )-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydrO‘-5H-2,3-bentsodiatsepiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistami-seks i
Keksinnön kohteena ovat uusi, terapeuttisesti käyttökelpoinen kaavan (I) mukainen l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini, sen optisesti aktiiviset isomeerit sekä sen happoadditiosuolat samoin kuin niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset. Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä yllä mainittujen uusien yhdisteiden valmistamiseksi.
/¾
CH
HC Ω t\IU
xck^>^c=n/h 111 Φ nh,
Keksinnön mukaisella kaavan (I) mukaisella yhdisteellä ja sen happoadditiosuoloilla on arvokas farmakodynaaminen vaikutus, niillä on keskushermostoa stimuloiva aktiivisuus.
Kirjallisuudesta tunnetaan joitakin 3,4-dihydro-5H-2,3-bent-sodiatsepiineja, joiden rakenne poikkeaa keksinnön mukaisen yhdisteen rakenteesta ja jotka sisältävät alkoksiryhmän (ryhmiä) bentsodiatsepiiniytimen asemissa 7 ja 8 ja joissa 2 I '- 'rt ei ole substituenttia asemassa 1 [ks. esim. Chem. Ber. 95, 2012 (1962); Synthesis 1973, 159 ja 1977, 1; Helv. Chim. Acta ^9, 2786 (1976)]. Näiden aineiden biologisesta aktiivisuudesta ei ole esitetty mitään tietoja. Kirjallisuudesta tunnetaan myös muita 3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiineja, joilla on alkyyli-, sykloalkyyli-, fenyyli- tai substituoitu fenyyliryhmä bentsodiatsepiiniytimen asemassa 1 ja/tai al-koksiryhmä (-ryhmiä) asemissa 7 ja 8. Näillä yhdisteillä on spontaania motorista aktiivisuutta vähentävä, narkoosia tehostava ja vähäinen keskushermostoa depressoiva vaikutus (FR-hakemusjulkaisu 3,209,100).
Keksintö perustuu siihen odottamattomaan havaintoon, että päin vastoin kuin tunnetut 3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepi ini johdannaiset ja jopa kaikki tähän asti tunnetut 5H-3,4-bentsodiatsepiinit keksinnön mukaisella kaavan (I) yhdisteellä ja sen happoadditiosuoloilla on keskushermostoa stimuloiva luonne, joka on vaikutukseltaan täysin uusi verrattuna muihin bentsodiatsepiineihin.
Jossakin määrin yhdisteen farmakologinen vaikutusala on samanlainen kuin dopamiiniagonistien lisäten spontaania motorista aktiivisuutta, aiheuttaen stereotypiaa ja vastustaen dopamiinireseptoria salpaavien neuroleptisten aineiden (klooripromatsiini, haloperidoli jne.) vaikutusta. Päinvastoin kuin tunnetuilla dopamiiniagonisteillä (apomorfiini, bromokriptiini) sillä ei kuitenkaan ole oksettavaa sivuvaikutusta. Tämän lisäksi yhdisteellä on myös voimakas inhibi-oiva vaikutus oksotremoriinin aiheuttamaan vapinaan.
Ottaen huomioon sen seikan, että vaikuttamalla dopaminergi-seen mekanismiin muunnetaan hermoston useita toimintoja (koordinoitu lihaskontraktio, oppimisprosessit, verenpaineen säätö ja endokriininen järjestelmä), keksinnön mukaisten tuotteiden terapeuttisen käytön odotetaan kohdistuvan joidenkin näihin toimintoihin liittyvien sairauksien (esim. parkinsonismi) hoitoon.
3 85706
Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukainen yhdiste ja sen hap-poadditiosuolat valmistetaan siten, että kaavan (II)
/CHS
WcV - NH, 2.
mukainen l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3bentsodiatsepiini pelkistetään sopivassa liuottimessa epäorgaanisella tai epäorgaanis-orgaanisella hydridillä ja/tai kompleksimetallihydridillä ja haluttaessa erotetaan näin saatu kaavan (I) mukaisen yhdisteen optisesti aktiiviset muodot ja haluttaessa muunnetaan emäs tai emäkset happo-additiosuoloiksi tai muunnetaan suola vapaaksi emäkseksi.
- ' - Kaavan (II) mukaisen yhdisteen selektiivinen pelkistys voi daan suorittaa etenkin seuraavilla tunnetuilla hydrideillä ja kompleksimetallihydrideillä: natr iumhydr idi, litiumhydri-di, kalsiumhydridi, diboraani, silaani, dietyylisilaani, litiumaluminiumhydridi, natriumboorihydridi, kaliumboorihyd-ridi, natriumboorihydridi-aluminiumkloridi, natrium-dihydro-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminaatti, natriumsyaaniboorihydri-di, litiumtrimetoksi-aluminiumhydridi tai natriumboorihydri-di-trietyylioksoniumfluoriboraatti.
Pelkistys suoritetaan etenkin seuraavissa liuottimissa tai liuotinseoksissa: vesi, eetterit, alkoholit, primaariset I j /06 4 amiinit, aromaattiset hiilivedyt, klooratut alifaattiset hiilivedyt, alifaattiset karboksyylihapot ja pyridiini. Käytettävä reaktioväliaine riippuu pelkistysaineesta. Etenkin pelkistys suoritetaan liuotinseoksessa, joka ei reagoi (tai ainoastaan hyvin hitaasti) käytettävän pelkistysaineen kanssa. Keksinnön mukaisessa menetelmässä liuottimena käytetään etenkin pyridiiniä.
Pelkistys suoritetaan etenkin 50 - 110°C:n lämpötilassa.
Tutkimuksemme osoittavat, että pelkistysainetta on käytettävä 300 - 500 %:n ylimääränä kaavan (II) mukaisen yhdisteen pelkistämiseksi täydellisesti, koska pelkistettävässä yhdisteessä on myös aminoryhmä, joka sitoo osan pelkistysaineesta.
Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmää aiottu yhdiste saadaan vapaana emäksenä. Kaavan (I) mukaisen emäksen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan tunnetulla tavalla: emäs liuotetaan tai suspendoidaan sopivaan liuottimeen, esim. veteen, metanoliin, etanoliin, iso-propanoliin tai etyyliasetaattiin ja sitten lisätään sopivaa happoa tai hapon sopivaa liuosta. Mieluummin käytetään ei-toksista, epäorgaanista happoa, kuten kloorivety-, bromive-ty-, rikki-, fosforihappoa tai ei-toksista orgaanista happoa, kuten etikkahappoa, viinihappoa, metaanisulfonihappoa, omenahappoa, fumaarihappoa jne. Suolat eristetään joko suodattamalla tai haihduttamalla liuotin. Haluttaessa näin saatu tuote suspendoidaan, kiteytetään uudelleen ja/tai kuivatetaan alennetussa paineessa.
Kaavan (I) mukaisen l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-mety-leenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinin 4-asemässä oleva hiiliatomi on asymmetrinen ja siten yhdiste voidaan haluttaessa käsitellä yksittäisten isomeerien erottamiseksi toisistaan tavanomaisilla menetelmillä, esim. muodostamalla suolojen diastereomeerinen pari. Tähän tarkoitukseen käytetään optisesti aktiivista happoa, esim. D-10-kamforisulfonihappoa .
h ^ / O 6 5
Kirjallisuudessa on esitetty keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineen [kaavan (II) mukainen 1-(4-aminofenyyli)-4-me-tyyli-7,8-metyleenidioksΪ-5Η-2,3-bentsodiatsepiini] valmistus (DE-hakemusjulkaisu 3,527,117).
Kuten yllä mainittiin, keksinnön mukaisella kaavan (I) mukaisella yhdisteellä ja sen happoadditiosuoloilla on arvokas keskushermostoa stimuloiva aktiivisuus. Yhdisteiden farmakologisia vaikutuksia kuvataan käyttämällä esimerkkinä 1 — (4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioks i-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini-emästä (esimerkki 1).
1.a. Motiliteetti-tutkimukset hiirillä
Suoritettiin kahden tunnin kokeita sen tutkimiseksi, miten esimerkin 1 mukaisesti valmistettu yhdiste lisää motiliteet-tia (liikkuvuutta) koiraspuolisissa hiirissä. Spontaanin motorisen aktiivisuuden määrittämiseksi suljettiin pois nälän tuottama aktiivisuus (hiiret eivät paastonneet), ja siten rekisteröitiin ainoastaan eksploratiivinen aktiivisuus. Tes-tieläimet sijoitettiin tarkkailulaatikkoon välittömästi int-raperitoneaalisen käsittelyn jälkeen. Saadut arvot on esitetty taulukossa 1.
. . Taulukko 1 annos eläinten motiliteetin : mg/kg määrä kasvu %:eina 1 - P -_ 3 27 15 10 21 131 30 18 473 1.b. Motiliteetti-tutkimukset rotilla 120 - 140 g painavat koiraspuoliset CFY-rotat käsiteltiin intraperitoneaalisesti 3 rotan ryhmissä antamalla niille 10, 6 o o i O 6 20, 25 tai 30 mg/kg esimerkin 1 mukaista yhdistettä ja ne sijoitettiin välittömästi tarkkailulaatikkoon. Tutkimus kesti 2 tuntia. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2 annos eläinten motiliteetin mg/kg määrä kasvu %:eina _ 10 18 21 20 18 87 25 18 106 30 18 462
Taulukon 1 ja 2 arvot osoittavat, että keksinnön mukainen yhdiste lisää hiirten ja rottien motiliteettia tai spontaania motorista aktiivisuutta annoksen mukaan.
2. Haloperidoli-antagonistisen vaikutuksen mittaus hiirillä 20 - 22 g painavat koiraspuoliset CFLP-hiiret käsiteltiin intraperitoneaalisesti antamalla niille 0,5 mg/kg 4-[4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroks i-l-piper idinyyli]-1-(4-fluorifenyy-li)l-butanonia (haloperidolia) ja mitattiin spontaani motorinen aktiivisuus (SMA) vertaamalla kontrollieläimissä saatuihin arvoihin kapasitanssi-sensitiivisellä motimetrillä. Testieläinten toinen ryhmä käsiteltiin myös antamalla niille 30 mg/kg esimerkin 1 mukaista yhdistettä 15 minuuttia halo-peridolin antamisen jälkeen. Esimerkin 1 mukainen yhdiste esti merkittävästi SMA:n haloperidolilla aikaansaatua vähenemistä. Tulokset on esitetty taulukossa 3; 7 f ~ V 0 6
Taulukko 3 yhdiste annos eläinten SMA:n lasku mg/kg määrä %:eina _i .p._ haloperidoli 0,5 24 62,6 haloperidoli 0,5 + esimerkin 1 mukainen yhdiste 30 24 17,1 3 . Stereotypiakoe rotilla
Stereotypian määrittämiseksi käytettiin B. Costallin ja R.I. Naylorin menetelmää [Eur. J. Pharmacol, 18_, 95 (1972)]. Taulukon 4 arvot ovat keskimääräisiä arvoja, jotka on saatu l.u-kuhetkellä. Tulokset on esitetty taulukossa 4.
b ;; t 06 8
Taulukko 4 annos eläinten aika (min.) mg/kg määrä 15 30 60 90 120 180 240 Εβΐ,πκ _1 mukaiLnen_yhdj1ste 3,125 i.p. 10 0,3 0,3 0,1 0 000 6.25 i.p. 10 1,0 1,3 0,3 0 000 12.5 i.p. 10 1,2 1,3 1,1 1,0 000 25.0 i.p. 20 1,3 1,5 1,8 1,6 1,0 0,8 0,4 50.0 i.p. 15 1,5 2,1 2,7 2,4 2,4 1,7 0,6 6.25 p.o. 10 0,7 0,7 0,6 0 000 12.5 p.o. 10 0,4 0,9 1,4 0,4 0 0 0 25.0 p.o. 10 0,7 1,1 1,5 0,6 0,6 0,3 0 50.0 p.o. 10 1,7 1,9 2,3 2,3 1,9 1,1 0,2
Bromokr i£t_i ini 5 i.p. 6 0,2 0,6 0,8 1,1 0,4 10 i.p. 6 0,5 1,0 1,8 1,9 1,5 20 i.p. 6 0,6 1,2 2,2 2,4 1,8
Kuten bromokriptiinikin esimerkin 1 mukainen yhdiste aiheuttaa stereotypiaa. Tämä vaikutus kehittyy aikaisemmin, mutta on hieman heikompi kuin bromokriptiinin.
4. Oksotremoriinin esto hiirillä : : Tutkimukset suoritettiin R.C. Rathbunin ja I.H. Slaterin me netelmän mukaisesti [Psychopharm. 4_, 114 (1963)1. Tunti sen jälkeen, kun koiraspuoliset, paastonneet CFLP-hiiret oli esi-käsitelty antamalla niille 6,25, 12,5 tai 25,0 mg/kg esimerkin 1 mukaista yhdistettä, ne käsiteltiin intraperitoneaali-sesti antamalla niille 1 mg/kg 1-[4-(1-pyrrolidinyyli)-2-bu-tinyyli]-2-pyrrolidinonia (oksotremoriinia).
Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen oksotremoriinilla aiheutetun vapinan ja syljenerityksen esto mitattiin vertaamalla kontrolliryhmään, joka oli käsitelty ainoastaan oksotremorii- £ a / O 6 9 nilla. Eston voimakkuus ilmaistiin pisteillä (0, 0,5, 1, 2 tai 3). Tulokset on esitetty taulukossa 5.
Taulukko 5 annos eläinten esto verrat- ED50 mg/kg määrä tuna kontrol- mg/kg p.o.__liryhmään (%) p.o.
6,25 15 17 13,5 12,5 15 50 (9,5 - 19,1) 25,0 15 74
Esimerkin 1 mukainen yhdiste ei estä oksotremoriinin aiheuttamaa syljeneritystä, mutta se kuitenkin vähentää huomattavasti vapinaa.
5. Riippuvaisuustutkimukset
Tutkimukset suoritettiin käyttämällä DAF- (lääkeainetta sisältävää rehua) menetelmää [E. Tagashira et ai.: Psychophar-macologia J57, 137 - 144 (1978 )]. Koiraspuolisia CFY-rottia (eläinten määrä 24) ruokittiin 6 viikon ajan rottajauheella, joka sisälsi 0,05 % esimerkin 1 mukaista yhdistettä. Aktiivisen aineen keskimääräinen päivittäinen annos oli 40 mg/kg, terapeuttisen annoksen 5-...10-kertainen määrä. Tutkittiin eläinten ruumiinpainoa, rehun kulutusta, motiliteettia, ruu-·'·' miinlämpötilaa ja käyttäytymistä. Näitä tutkimuksia jatket tiin kahden viikon ajan aktiivisen aineen poistamisen jälkeen. Poistosymptomeja tai merkkejä riippuvuudesta ei havaittu tutkimusten aikana päinvastoin kuin amfetamiinityyp-pisillä psykostimulanteilla.
6. Toks isuusarvot
Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen akuutin toksisuuden arvot (LD50): hiirissä 260 mg/kg i.p.
300 mg/kg p.o.
ί 3 706 ίο rotissa 250 mg/kg i.p.
350 mg/kg p.o.
Saadut farmakologiset arvot osoittavat selvästi, että keksinnön mukaisella yhdisteellä on psykostimulantin ja dopa--miini-agonistin luonne päin vastoin kuin tähän asti kirjallisuudessa esitetyillä 5H-2,3-bentsodiatsepiineilla ja niiden 3,4-dihydro-johdannaisilla, jotka ovat pääasiassa keskushermoston depressantteja. Eräänä toisena piirteenä yhdisteellä ei ole epäsuotuisia tunnettujen psykostimulanttien sivuvaikutuksia (oksettava vaikutus, taipumus riippuvaisuuteen ) .
Farmakologisten tutkimusten tulosten perusteella keksinnön mukainen kaavan (I) yhdiste ja sen happoadditiosuolat ovat terapeuttisesti merkittäviä hoidettaessa sairauksia, jotka kuuluvat dopaminergisen järjestelmän toiminnallisiin sairauksiin (esim. parkinsonismi, galaktorrea eli maidonvuoto jne.). Arvokkaat farmakologiset ominaisuudet ja alhainen toksisuus yhdessä saavat aikaan edullisen terapeuttisen turvallisuuden ja vaikutusalan.
Terapeuttisiin tarkoituksiin keksinnön mukaisten aktiivisten aineiden päivittäinen annos on yleensä 0,5 - 4,0 mg/kg, : etenkin 1,0 - 2,0 mg/kg, joka annetaan päivittäin, mahdolli sesti jaettuna useisiin annoksiin ottaen huomioon absorptio-olosuhteet .
Terapeuttista käyttöä käyttöä varten keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet valmistetaan sopivasti farmaseuttisiksi koostumuksiksi sekoittamalla ne tavanomaisten, ei-toksisten, inerttien, kiinteiden tai nestemäisten kantoaineiden ja/t^i apuaineiden kanssa, jotka sopivat enteraaliseen tai parente-raaliseen käyttöön. Kantoaineina voidaan käyttää esim. vettä, gelatiinia, laktoosia, tärkkelystä, selluloosaa, pektii-niä, magnesiumstearaattia, steariinihappoa, talkkia tai kasviöljyjä. Apuaineina voidaan käyttää esim. säilöntäaineita ja kostutus- samoin kuin emulgointi-, dispergointi- ja maku-aineita ja puskurlaineita.
ί '706 11 Käyttämällä yllä mainittuja kantoaineita ja apuaineita keksinnön mukaiset aktiiviset aineet voidaan muuntaa käyttökelpoisiksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi, esim. kiinteiksi koostumuksiksi (kuten tableteiksi, kapseleiksi, pillereiksi tai suppositorioiksi) tai nestemäisiksi koostumuksiksi (kuten vesi- tai öljyliuoksiksi, suspensioiksi, emulsioiksi tai siirapeiksi) samoin kuin injektoitaviksi liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi.
Keksinnön mukaista menetelmää selitetään yksityiskohtaisesti seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla. Valmistetut yhdisteet indentifioidaan alkuaineanalyysillä, IR-, ^-H-NMR-ja/tai massaspektrometrialla.
Esimerkki 1 1 — (4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioks i-3,4-dihyd-ro-5H-2,3-bentsodiatsepiinin valmistus
Seosta, jossa on 8,80 g (0,03 moolia) l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiinia, 5,675 g (0,15 moolia) natriumboorihydridiä ja 80 ml pyridiiniä, sekoitetaan 5 tunnin ajan kiehuvan vesihauteen päällä. Kun reaktioseos on jäähtynyt, siihen lisätään 90 ml vettä, sit-ten lisätään jää jäähdytyksessä 260 ml kloor ivetyhapon vesi-• ;·; liuosta, joka sisältää 110 ml konsentroitua kloorivetyhap- poa, ja tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään tipoittain 115 ml natriumhydroksidin 40 %:sta vesiliuosta. Lisättäessä • vettä kehittyy vetyä, lisättäessä emästä eroaa aiottu yhdis te pyridiiniä sisältävän öljyn muodossa. Seos uutetaan sitten bentseenillä, bentseenifaasia ravistellaan veden kanssa, kuivatetaan, selkeytetään aktivoidulla hiilellä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan 50 ml:aan vettä, raaka tuote suodatetaan pois, pestään 5 kertaa 10 ml :11a vettä, kuivatetaan 60 - 60°C:ssa, kiteytetään uudelleen 16 mlssta 50-%:sta vesipitoista etanolia ja lopuksi kidevesi poistetaan 100 - 105°C:ssa alennetussa paineessa.
Saanto: 6,3 g (71,1 %), sp. 118 - 120°C .
Alkuaineanalyysi molekyylikaavalle C17H17N3O2: m.p. 295,347: 12 1 5 7 06 saatu (%): C 69,98, H 5,96, N 14,15, laskettu <%): C 69,13, H 5,80, N 14,23.
Esimerkki 2 l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioks i-3,4-dihyd-ro-5H-2,3-bentsodiatsepiini-dihydrokloridin valmistus 2,95 g (0,01 moolia) l-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-mety-leenid ioks i-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepi inia liuotetaan 50 mitään kiehuvaa 99,5-%:sta etanolia, sitten lisätään 1,77 ml (0,022 moolia) konsentroitua kloorivetyhappoa ja 50 ml bentseeniä, ja keltaisen reaktioseoksen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan 20 mitään isopropanolia, suodatetaan ja kuivatetaan 60 - 80°Ctssa. Raaka tuote (3,7 g, hajoaa ja hiiltyy yli 223°Ctssa) suspendoidaan 30 mitään kiehuvaa isopropanolia (osa tuotteesta liukenee), jäähtymisen jälkeen hienot kiteet suodatetaan pois, pestään ja kuivatetaan 100 - 120°Ctssa.
Saantot 3,4 g (92,3 %), sp. hajoaa ja hiiltyy yli 227°C:ssa. Massaspektri: m/z = 295 (M+·, 100 %), 252 (90), 253 (37), 280 (32,7), 160 (31), 294 (16), 118 (10,5).
Alkuaineanalyysi molekyylikaavalle C17H17N3O2*2HC1, m.p.
368,277 t saatu (%)t C 19,09, N 11,33, laskettu (%)t C 19,26, N 11,41.
Esimerkki 3 1 — (4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioks i-3,4-dihyd-ro-5H-2,3-bentsodiatsepiini-metaanisulfonaatin valmistus Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti käyttämällä metaanisulfonihappoa. Sp. 215 - 217°C (haj.).
IR- ja NMR-spektrien mukaisesti protoni on sidottu 7-jäseni-sen renkaan 3-aseman N-atorniin.
Alkuaineanalyysi molekyylikaavalle C17H17N3O2m.p.: 392,464! saatu (%)t C 55,22, H 5,64, S 8,29, laskettu (%)t C 55,09, H 5,39, S 8,17.
13 b O 7 O 6
Esimerkki 4
Farmaseuttisten koostumusten valmistus A. Tabletit, jotka sisältävät 25 mg 1-(4-aminofenyyli)-4-me- tyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatse-piinia (esimerkki 1), valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Yhden tabletin koostumus on seuraava: aktiivista aineosaa 25,0 mg magnesiumstearaattia 0,5 mg steariinia 0,5 mg talkkia 1,0 mg gelatiinia 1,7 mg selluloosaa (mikroki- teistä ) 5,0 mg maissitärkkelystä 10,3 mg laktoosia 46,0 mg 90.0 mg B. Rakeet, jotka sisältävät 25 mg 1-(4-aminofenyyli)-4-me-tyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatse-piinia (esimerkki 1), valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Yhden raeytimen koostumus on seuraava: :. aktiivista aineosaa 25,0 mg magnesiumstearaattia 1,0 mg polyvinyylipyrrolidonia 5,0 mg * maissitärkkelystä 16,0 mg laktoosia 38,0 mg 85.0 mg
Raeytimet päällystetään tavanomaisella tavalla kerroksella, joka sisältää sokeria ja talkkia, ja lopuksi ne kiillotetaan mehiläisvahalla. Valmiin rakeen paino on n. 120 mg.
Claims (5)
1 XK\^C==n/ /-/ V K pelkistetään sopivassa liuottimessa epäorgaanisella tai epä-orgaanis-orgaanisella ja/tai kompleksimetallihydridillä ja haluttaessa erotetaan näin saatu kaavan (I) mukaisen yhdisteen optisesti aktiiviset muodot ja haluttaessa muunnetaan emäs tai emäkset happoadditiosuoloiksi tai muunnetaan suolat vapaaksi emäkseksi (vapaiksi emäksiksi).
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kaavan (I) mukaisen 1-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi- 3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiinin ja sen optisesti aktiivisten isomeerien samoin kuin näiden yhdisteiden happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi, /CH3 /Ο'γ^γ·' C H—C H HC ΙΟΙ NH n, C=N/ Φ nh2 tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen l-(4-aminofenyyli )-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3bentsodiatsepiini is i S 706 /CH3 He τοχ X
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydridinä käytetään natriumhydridiä, litium-hydridiä, kalsiumhydridiä, diboraania, silaania tai dietyyli-silaania ja kompleksimetallihydridinä käytetään litium-aluminiumhydridiä, natriumboorihydridiä, kaiiumboorihyd-ridiä, natriumboorihydridi-aluminiumkloridia, natriumdihyd-ro-bis-(2-metoksi-etoks i)-aluminaattia, natriumsyaani-boori-hydridiä, litiumtrimetoksi-aluminiumhydridiä tai natrium-boorihydridi-trietyylioksoniumfluoriboraattia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan liuottimessa tai liuotinseoksessa, joka ei reagoi tai ainoastaan hyvin hitaasti käytettävän hydridin tai kompleksimetallihydridin kanssa, etenkin pyridiinillä. 16 >.ό/06
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(4-aminofenyyli)- 4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentso-diatsepiini-dihydrokloridi.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(4-aminofenyyli)- 4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentso-diatsepiini-metaanisulfonaatti. 17 I o/06
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU863594A HU198494B (en) | 1986-08-15 | 1986-08-15 | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| HU359486 | 1986-08-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873525A0 FI873525A0 (fi) | 1987-08-14 |
| FI873525A FI873525A (fi) | 1988-02-16 |
| FI85706B true FI85706B (fi) | 1992-02-14 |
| FI85706C FI85706C (fi) | 1992-05-25 |
Family
ID=10964707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873525A FI85706C (fi) | 1986-08-15 | 1987-08-14 | Foerfarande foer framstaellning av nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(4-aminofenyl)-4-metyl -7,8-metylendioxi-3,4-dihydro-5h-2,3-bensodiazepin och syraadditionssalter daerav. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835152A (fi) |
| JP (1) | JPS6399073A (fi) |
| AT (1) | ATA202187A (fi) |
| AU (1) | AU596206B2 (fi) |
| BE (1) | BE1002415A4 (fi) |
| CA (1) | CA1284322C (fi) |
| CH (1) | CH673652A5 (fi) |
| CS (1) | CS264150B2 (fi) |
| DD (1) | DD265627A5 (fi) |
| DE (1) | DE3727226A1 (fi) |
| DK (1) | DK164555C (fi) |
| ES (1) | ES2004985A6 (fi) |
| FI (1) | FI85706C (fi) |
| FR (1) | FR2602773B1 (fi) |
| GB (1) | GB2194236B (fi) |
| HU (1) | HU198494B (fi) |
| IT (1) | IT1222508B (fi) |
| NL (1) | NL8701909A (fi) |
| NO (1) | NO164656C (fi) |
| PL (1) | PL148535B1 (fi) |
| RU (1) | RU1779251C (fi) |
| SE (1) | SE467357B (fi) |
| YU (1) | YU46223B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639751A (en) * | 1990-12-21 | 1997-06-17 | Cyogyszerkutato Intezet Kft | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders |
| HU206719B (en) * | 1990-12-21 | 1992-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US5665878A (en) * | 1994-08-31 | 1997-09-09 | Eli Lilly And Company | Stereoselective process for producing dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| MXPA05005893A (es) * | 2002-12-03 | 2006-02-08 | Vela Pharmaceuticals Inc | Composicion farmaceutica de 1-(3-hidroxi -4-metoxifenil) -4-metil-5 -etil-7, 8-dimetoxi- 5h-2, 3-benzodiazepina y usos de la misma. |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| EP1567161A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-09-03 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3,4-DIMETHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7-METHOXY-8-HYDROXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| JP4611308B2 (ja) * | 2003-05-16 | 2011-01-12 | ヴェラ アクイジション コーポレイション | 鏡像的に純粋な（ｒ）２，３−ベンゾジアゼピンを使用する胃腸の機能不全及び関連するストレスの治療 |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| US20050096464A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Heikki Heikkila | Separation process |
| EP4197536A1 (en) * | 2021-12-20 | 2023-06-21 | Universitat de València | Haloperidol for use in the treatment of spinal muscular atrophy |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
| DE3319491A1 (de) * | 1982-06-19 | 1983-10-13 | Alps Electric Co., Ltd., Tokyo | Papierfuehrungsmechanismus fuer schreibgeraete |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
-
1986
- 1986-08-15 HU HU863594A patent/HU198494B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-08-11 AT AT0202187A patent/ATA202187A/de not_active Application Discontinuation
- 1987-08-12 CH CH3115/87A patent/CH673652A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-13 YU YU151487A patent/YU46223B/sh unknown
- 1987-08-14 IT IT21667/87A patent/IT1222508B/it active
- 1987-08-14 ES ES8702415A patent/ES2004985A6/es not_active Expired
- 1987-08-14 RU SU874203196A patent/RU1779251C/ru active
- 1987-08-14 PL PL1987267326A patent/PL148535B1/pl unknown
- 1987-08-14 JP JP62201967A patent/JPS6399073A/ja active Pending
- 1987-08-14 FI FI873525A patent/FI85706C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 SE SE8703169A patent/SE467357B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 BE BE8700909A patent/BE1002415A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 DK DK424887A patent/DK164555C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 DE DE19873727226 patent/DE3727226A1/de not_active Withdrawn
- 1987-08-14 CA CA000544626A patent/CA1284322C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 NL NL8701909A patent/NL8701909A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-08-14 GB GB8719265A patent/GB2194236B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 CS CS876007A patent/CS264150B2/cs unknown
- 1987-08-14 FR FR878711578A patent/FR2602773B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 NO NO873426A patent/NO164656C/no unknown
- 1987-08-14 DD DD87306060A patent/DD265627A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 AU AU76880/87A patent/AU596206B2/en not_active Ceased
- 1987-08-20 US US07/087,341 patent/US4835152A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85706B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nytt terapeutiskt anvaendbart 1-(4-aminofenyl)-4-metyl -7,8-metylendioxi-3,4-dihydro-5h-2,3-bensodiazepin och syraadditionssalter daerav. | |
| EP1706376B1 (en) | Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses | |
| WO1993000333A1 (en) | Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like or 5-ht2 receptor agonists | |
| LU86032A1 (fr) | Derive d'indole | |
| CH620436A5 (fi) | ||
| AU2016302755A1 (en) | 5-HT2C receptor agonists and compositions and methods of use | |
| FR2726275A1 (fr) | Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants | |
| EP1441718B1 (en) | Use of carbinols for the treatment of neuropathic dysfunction | |
| CH661046A5 (fr) | Derives de benzodioxinopyrrole et procedes de preparation. | |
| BE1009852A3 (fr) | Derives 1-[2(vinyl-substitues)]-3-4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine. | |
| JP2022550641A (ja) | Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリール複素二環式化合物 | |
| FI86733B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar piperazinkarboxylsyra. | |
| TW200524875A (en) | Benzazepine derivatives as monoamine oxidase B inhibitors | |
| LU82235A1 (fr) | Phenylmorphanes, intermediaires et procedes de synthese, et leur utilisation therapeutique | |
| US3985732A (en) | 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| KR100199913B1 (ko) | 신경보호제 | |
| KR100642844B1 (ko) | 이미다졸린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| KR100330658B1 (ko) | 1-[2-(치환된비닐)]-5h-2,3-벤조디아제핀유도체 | |
| IE883785L (en) | 5-n-methylamino-3-heptanone derivative | |
| CN117337280A (zh) | 作为Kv1.3钾SHAKER通道阻断剂的芳基杂环化合物 | |
| FR2659331A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-f] [1,4]-diazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| JPS6023115B2 (ja) | フラバン誘導体およびその酸付加塩 | |
| CH651028A5 (fr) | (aminoalkyl)-5 phenyl-11 5h-dibenzo(b,e)(1,4)diazepines utiles comme medicaments antidepresseurs. | |
| BE846151A (fr) | Nouveaux derives de la benzo-cycloheptapyridine, leur preparation et leur application comme medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT. |