NO164656B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 1-(4-amionfenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 1-(4-amionfenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164656B NO164656B NO873426A NO873426A NO164656B NO 164656 B NO164656 B NO 164656B NO 873426 A NO873426 A NO 873426A NO 873426 A NO873426 A NO 873426A NO 164656 B NO164656 B NO 164656B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- dihydro
- methyl
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- AQTITSBNGSVQNZ-UHFFFAOYSA-N GYKI 52895 Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 AQTITSBNGSVQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 229910021432 inorganic complex Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910010276 inorganic hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 4
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical class COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- ZOIDJSXQPWPCDP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1=NNCCC2=CC=CC=C21 ZOIDJSXQPWPCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- -1 diborane Chemical compound 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDGCZTXUSDGPD-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 CHDGCZTXUSDGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCXUKTLCVSGCNR-UHFFFAOYSA-N diethylsilane Chemical compound CC[SiH2]CC UCXUKTLCVSGCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- ANAFTYVSHCSQPP-UHFFFAOYSA-N lithium;trimethoxyalumane Chemical compound [Li].CO[Al](OC)OC ANAFTYVSHCSQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av den nye, terapeutisk aktive forbindelse 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin med formel
(1)
samt syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsen med formel (I) og syreaddisjonssaltene
derav utviser verdifull farmakodynamisk virkning, de har CNS-stimulerende aktivitet.
Fra litteraturen er det kjent noen 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepiner med strukturformler som er forskjellige fra forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen og som innehol-
der én eller flere alkoxygrupper i stillingene 7 og 8, og ingen substituent i stilling 1, i benzodiazepinkjernen [se f.eks. Chem. Ber. 95, 2012 (1962); Synthesis 1973, 159 og 1977, 1; Heiv. Chim. Acta 59, 2786 (1976)]. Det er imidlertid ikke publisert noen data vedrørende den biologiske aktivitet til disse forbindelsene. Andre 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepiner med en alkyl-, cykloalkyl-, fenyl- eller substituert fenyl-
gruppe i stilling 1 og én eller flere alkoxygrupper i stillin-
gene 7 og 8 i benzodiazepinkjernen er også kjent fra litteraturen. Disse forbindelsene har spontane bevegelsesaktivitet-nedsettende, narkoseforsterkende og milde CNS-nedsettende virkninger (BRD off.skrift nr. 3 209 100).
Foreliggende oppfinnelse er basert på det uventede
funn at, i motsetning til de kjente 3,4-dihydro-5H-2,3-benzo-diazepinderivater og til og med alle 5H-2,3-benzodiazepiner som hittil er kjent, forbindelsen med formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen og syreaddisjonssaltene derav, har CNS-
stimulerende egenskaper, idet de utviser en virkning som er helt ny blant benzodiazepiner.
I en viss utstrekning er det farmakologiske virkningsområde for forbindelsen lik med området til dopamin-agonister som øker spontan bevegelsesaktivitet, forårsaker stereotypi og antagoniserer virkningen av dopaminreseptor-blokkerende neuroleptica (klorpromazin, haloperidol, etc.). I motsetning til kjente dopaminagonister (apomorfin, bromcriptin) utviser de imidlertid ikke emetisk virkning. Dessuten har forbindelsene også en sterk inhiberende virkning på skjelvingen som utløses av oxotremorin.
Når man tar i betraktning det faktum at påvirkning av dopaminergiske mekanismer resulterer i modifikasjon av flere funksjoner i nervesystemet (ko-ordinert muskelkontrak-sjon, læreprosesser, regulering av blodtrykket og det endocrine system), forventes den terapeutiske bruk av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen å være for én av de sykdommer som står i forbindelse med. disse funksjonenene (f.eks. Parkinson's sykdom).
Forbindelsen med formel (I) og syreaddisjonssaltene derav fremstilles på kjent måte ved å redusere l-(4-amino-fenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin med formel (II) i et egnet oppløsningsmiddel med et uorganisk eller uorganisk-organisk hydrid og/eller kompleks-metallhydrid og, om ønsket, omdanne basen eller basene til syre-addis jonssalter , eller omdanne saltet til en fri base.
Den selektive reduksjon av forbindelsen med formel (II) kan fortrinnsvis utføres med følgende kjente hydrider og kompleksmetallhydrider: natriumhydrid, lithiumhydrid, calsium-hydrid, diboran, silan, diethylsilan, lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumborhydrid, natriumborhydrid aluminium-klorid, natriumdihydro-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminat, natriumcyanborhydrid, lithiumtrimethoxy-aluminiumhydrid eller natriumborhydrid-triethyloxoniumfluorborat.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis i de følgende opp-løsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger: vann,
ethere, alkoholer, primære aminer, aromatiske hydrocarboner, klorerte alifatiske hydrocarboner, alifatiske carboxylsyrer og pyridin. Det reaksjonsmedium som brukes avhenger av det anvendte reduksjonsmiddel. Det er foretrukket å utføre reduksjonen i en oppløsningsmiddelblanding som ikke reagerer (eller bare svært sakte) med reduksjonsmidlet. Ved utførelsen av fremgangsmåten er pyridin det foretrukne oppløsningsmiddel.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom 50 og 110° C.
Våre forsøk viser at reduksjonsmidlet må anvendes i et overskudd på 300 - 500 % for fullstendig reduksjon av forbindelsen med formel (II) , ettersom forbindelsen som skal reduseres også har en aminogruppe som binder noe av reduksjonsmidlet.
Ved utførelsen av fremgangsmåten fåes den påtenkte forbindelse som en fri base. De farmasøytisk akseptable syre-addis jonssalter av basen med formel (I) dannes på kjent måte: basen oppløses eller oppslemmes i et passende oppløsningsmid-del, f.eks. i vann, methanol, ethanol, isopropanol eller ethyl-acetat, og deretter tilsettes en passende syre eller en egnet oppløsning av syren. Det er foretrukket å bruke en ikke-toksisk, uorganisk syre, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre eller en ikke-toksisk organisk syre, slik som eddiksyre, vinsyre, methansulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre etc. Saltene isoleres enten ved filtrering eller ved avdamping av oppløsningsmidlet. Om ønsket oppslemmes det derved erholdte produkt, rekrystalliseres og/eller tørkes under redusert trykk.
Fremstillingen av utgangsstoffet til fremgangsmåten som brukes ved fremstillingen ifølge oppfinnelsen, [1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin med formel (II)], er beskrevet i litteraturen (BRD off. skrift nr. 3 527 117) .
Som nevnt ovenfor utviser forbindelsen med formel (I) og syreaddisjonssaltene derav verdifulle CNS-stimulerende aktivitet. De farmakologiske virkningene av forbindelsene er fremlagt for 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinbasen som et eksempel nedenunder.
l.a. Motilitetsundersøkelser på mus
For å undersøke hvordan forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1 øker motiliteten i mus av hannkjønn, ble det utført 2-timers forsøk. For å bestemme den spontane bevegelsesaktivitet, ble sultaktivitet-komponenten utelatt (musene ble ikke fastet), og følgelig ble bare utforskningsaktiviteten målt. Forsøksdyrene ble plassert i observasjonsboksen umiddel-bart etter den intraperitoneale behandling. De erholdte data er vist i Tabell 1
l.b. Motilitetsundersøkelser på rotter
CFY-rotter av hannkjønn som veide 120 -;140 g, ble behandlet intraperitonealt i grupper på tre med en dose på 10, 20, 25 eller 30 mg/kg av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1, og ble øyeblikkelig plassert i observasjonsboksen. Forsøket varte i 2 timer. De erholdte resultater er vist i Tabell 2.
Dataene i Tabell 1 og 2 viser at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen øker motiliteten eller den spontane bevegelsesaktivitet hos mus og rotter på en doseavhengig måte.
2. Måling av den haloperidol- antagonistiske virkning i mus
CFLP-mus av hannkjønn som veide 20 - 22 g, ble behandlet intraperitonealt med en dose av 0,5 mg/kg 4-[4-(4-klor-fenyl)-4-hydroxy-l-piperidinyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon (haloperidol) og den spontane bevegelsesaktivitet (SMA) ble målt i forhold til de erholdte data i kontrollene, ved hjelp av et kapasitans-følsomt "motimeter". En annen gruppe av for-søksdyrene ble også behandlet med en dose på 30 mg/kg av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1, 15 minutter etter admi-nistreringen av haloperidol. Den haloperidol-induserte ned-settelse i SMA ble signifikant antagonisert ved hjelp av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1. Resultatene er oppsum-mert i Tabell 3.
3. Undersøkelse av stereotypi hos rotter
For målingen av stereotypi ble fremgangsmåten ifølge B. Costall og R.I. Naylor [Eur. J. Pharmacol. 18. 95 (1972)] brukt. Poengverdiene i Tabell 4 er gjennomsnittlig poeng-verdier oppnådd på tidspunktet for avlesning. Resultatene er vist i Tabell 4.
Bromcriptin
På samme måte som bromcriptin, forårsaker forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1 stereotypi. Denne virkningen utvikles tidligere, men den er noe svakere enn virkningen av bromcriptin.
4. Inhibering av oxotremorin i mus
Undersøkelsene ble utført i overensstemmelse med metoden til R.C. Rathbun og I.H. Slater [Psychopharm. 4, 114
(1963)]. 1 time etter at sultende CFLP-mus av hannkjønn ble oralt forbehandlet med en dose på 6,25, 12,5 eller 25,0 mg/kg av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1, ble de behandlet intraperitonealt med en dose på 1 mg/kg 1-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butinyl]-2-pyrrolidinon (oxotremorin).
Inhiberingen av oxotremorin-indusert skjelving og spyttutsondring utøvd av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1 ble målt i forhold til kontrollgruppen behandlet med oxotremorin alene. Inhiberingsstyrken ble uttrykt som poenger (0, 0,5, 1, 2 eller 3). Resultatene er vist i Tabell 5.
Forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1 inhiberer ikke den oxotremorin-induserte spytt-utsondring, den nedsetter imidlertid skjelvingen signifikant.
5. AvhengighetsundersøkeIser
Undersøkelsene ble utført ved å bruke DAF-metoden (legemiddel-iblandet mat) [E. Tagashira et al. Psychopharma-cologia 57, 137 - 144 (1978)]. CFY-rotter av hannkjønn (antall dyr 24) ble foret i 6 uker med et rottefår inneholdende 0,05 % (vekt/vekt) av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1. Den gjennomsnittlige daglige dose av det aktive middel var 40 mg/kg, 5-10 ganger mer enn den terapeutiske dose. Kropps-vekten, matforbruket, motiliteten, kroppstemperaturen og opp-førselen til dyrene ble undersøkt. Disse undersøkelsene ble fortsatt i 2 uker etter fjerningen av det aktive middel. Fjerningssymptomer eller tegn på avhengighet ble ikke iakttatt i løpet av undersøkelsene, i motsetning til psykostimulerende midler av amfetamintypen.
6. Toksisitetsdata
Verdiene for akutt toksisitet (LDC ) til forbindel-DO
sen fremstilt ifølge
eksempel 1: i mus 260 mg/kg i.p.
3 00 mg/kg p.o.
i rotter 250 mg/kg i.p.
3 50 mg/kg p.o.
De erholdte farmakologiske data viser klart at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen har egenskapene til et psykostimulerende middel og dopaminagonist, i motsetning til 5H-2,3-benzodiazepiner og 3,4-dihydro-derivater og derav beskrevet i litteraturen hittil, som er hovedsakelig CNS-nedsettende. Som et ytterligere trekk, har forbindelsen ikke de ugunstige bivirkninger til de kjente psykostimulerende midler (emetisk virkning, tilbøyelighet til avhengighet).
Basert på resultatene av de farmakologiske undersøkel-ser har forbindelsen med formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen og syreaddisjonssaltene derav terapeutisk betydning ved behandlingen av sykdommer som står i forbindelse med de funk-sjonelle forstyrrelser i de dopaminergiske systemer (f.eks. Parkinson's sykdom, galaktorré, etc). De verdifulle farmakologiske egenskaper og den lave toksisistet gir tilsammen en fordelaktig terapeutisk sikkerhet og virkningsområde.
Fremgangsmåten som benyttes ved fremstillingen ifølge oppfinnelsen er illustrert nærmere ved hjelp av de følgende eksempler. De fremstilte forbindelser ble identifisert ved hjelp av elementæranalyser, IR, ^"H-NMR og/eller massespektro-metri.
Eksempel 1
Fremstilling av 1-( 4- aminofenyl)- 4- methyl- 7, 8- methylendioxy-3, 4- dihydro- 5H- 2, 3- benzodiazepin
En blanding av 8,80 g (0,03 mol)
1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin, 5,675 g (0,15 mol) natriumborhydrid og 80 ml pyridin ble omrørt på et vannbad oppvarmet til koking i 5 timer.
Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble 90 ml vann tilsatt, og deretter ble 260 ml av en vandig saltsyreoppløsning inneholdende 110 ml konsentrert saltsyre tilsatt under isav-kjøling, og så ble 115 ml 40 % vandig natriumhydroxydoppløs-ning dryppet til reaksjonsblandingen. Ved tilsetning av vannet oppstår hydrogenutviklingen, ved tilsetning av basen fraskilles den påtenkte forbindelse i form av en olje som inneholder pyridin. Blandingen ekstraheres så med benzen, benzenfasen rystes med vann, tørkes, klares med aktivt kull og inndampeS under redusert trykk. Resten taes opp i 50 ml vann, råproduk-tet frafiltreres, vaskes fem ganger med 10 ml vann, tørkes ved 50 - 60° C, rekrystalliseres fra 16 ml 50 % vandig ethanol og krystallvannet fjernes til slutt ved 100 - 105° C under redusert trykk.
Utbytte: 6,3 g (71,1 %), sm.p.: 118 - 120° C.
Elementæranalyse, beregnet for molekylformelen
C17<H>17<N>3°2<:> molekYlvekt: 295,347
Funnet: C 68,98 % H 5,96 % N 14,15 %
Beregnet: C 69,13 % H 5,80 % N 14,23 %
Eksempel 2
Fremstilling av 1-( 4- aminofenyl)- 4- methyl- 7, 8- mcthylendioxy-3, 4- dihydro- 5H- 2, 3- benzodiazepin- dihydroklorid
2,95 g (0,01 mol) 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin ble oppløst i 50 ml 99,5 % ethanol oppvarmet til koking, deretter ble 1,77 ml (0,022 mol) konsentrert saltsyre og 50 ml benzen tilsatt, og oppløsningsmidlet i den gule reaksjonsblanding ble fra-dampet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i 20 ml isopropanol, frafiltrert og tørket ved 60 - 80° C. Råproduk-
tet (3,7 g, dekomponerte og ble forkullet over 223° C) ble oppslemmet i 30 ml isopropanol oppvarmet til koking (en del av produktet ble oppløst), etter avkjøling ble de fine kry-stallene frafiltrert, vasket og tørket ved 100 - 120° C. Utbytte: 3,4 g (92,3 %), sm.p.: dekomponerer og blir forkullet
over 227° C.
Massespektrum: m/z=295 (M<+>", 100 %), 252 (90), 253 (37),
280 (32,7), 160 (31), 294 (16), 118 (10,5) Elementæranalyse, beregnet for molekylformelen C17<H>17N3°2~2HC1; molekylvekt: 368,277
Funnet: C 1,9,09 « N 11,33 %
Beregnet: C 19,26 % N 11,41 %
Eksempel 3
Fremstilling lav 1-( 4- aminofenyl)- 4- methyl- 7, 8- methylendioxy-3, 4- dihydro- 5H- 2, 3- benzodiazepin- methansulfonat
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, med methansulfonsyre. Sm.p.: 215 - ;217° C (dekomponerer).
Ifølge IR- og, NMR-spektraene er protonet bundet til N-atomet
i stilling 3 .i 7-ringen.
Elementæranalyse, b,eregnet for molekylf ormelen <C>17H17N3°2"'CH3S03H' molekYlvekt: 392,464
Funnet: C 515,22 % H 5,64 % S 8,29 %
Beregnet: C 55,09 % H 5,39 % S 8,17 %
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin med formel (I)samt syreaddisjonssalter av denne forbindelsen, karakterisert ved at 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin med formel (II)reduseres i et egnet oppløsningsmiddel med et uorganisk eller organisk-uorganisk hydrid og/eller komplekst metallhydrid og, om ønsket, basen eller basene omdannes til syreaddisjonssalter, eller saltene omdannes til den eller de frie baser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU863594A HU198494B (en) | 1986-08-15 | 1986-08-15 | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873426D0 NO873426D0 (no) | 1987-08-14 |
| NO873426L NO873426L (no) | 1988-02-16 |
| NO164656B true NO164656B (no) | 1990-07-23 |
| NO164656C NO164656C (no) | 1990-10-31 |
Family
ID=10964707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873426A NO164656C (no) | 1986-08-15 | 1987-08-14 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 1-(4-amionfenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835152A (no) |
| JP (1) | JPS6399073A (no) |
| AT (1) | ATA202187A (no) |
| AU (1) | AU596206B2 (no) |
| BE (1) | BE1002415A4 (no) |
| CA (1) | CA1284322C (no) |
| CH (1) | CH673652A5 (no) |
| CS (1) | CS264150B2 (no) |
| DD (1) | DD265627A5 (no) |
| DE (1) | DE3727226A1 (no) |
| DK (1) | DK164555C (no) |
| ES (1) | ES2004985A6 (no) |
| FI (1) | FI85706C (no) |
| FR (1) | FR2602773B1 (no) |
| GB (1) | GB2194236B (no) |
| HU (1) | HU198494B (no) |
| IT (1) | IT1222508B (no) |
| NL (1) | NL8701909A (no) |
| NO (1) | NO164656C (no) |
| PL (1) | PL148535B1 (no) |
| RU (1) | RU1779251C (no) |
| SE (1) | SE467357B (no) |
| YU (1) | YU46223B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639751A (en) * | 1990-12-21 | 1997-06-17 | Cyogyszerkutato Intezet Kft | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders |
| HU206719B (en) * | 1990-12-21 | 1992-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| US6288057B1 (en) * | 1994-08-31 | 2001-09-11 | Eli Lilly And Company | Physical form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| CA2510275A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-08-19 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| JP2006510634A (ja) * | 2002-12-03 | 2006-03-30 | ヴェラ ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | １−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製薬組成物及びその用途 |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| JP4611308B2 (ja) * | 2003-05-16 | 2011-01-12 | ヴェラ アクイジション コーポレイション | 鏡像的に純粋な（ｒ）２，３−ベンゾジアゼピンを使用する胃腸の機能不全及び関連するストレスの治療 |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| US20050096464A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Heikki Heikkila | Separation process |
| EP4197536A1 (en) * | 2021-12-20 | 2023-06-21 | Universitat de València | Haloperidol for use in the treatment of spinal muscular atrophy |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
| DE3319491A1 (de) * | 1982-06-19 | 1983-10-13 | Alps Electric Co., Ltd., Tokyo | Papierfuehrungsmechanismus fuer schreibgeraete |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
-
1986
- 1986-08-15 HU HU863594A patent/HU198494B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-08-11 AT AT0202187A patent/ATA202187A/de not_active Application Discontinuation
- 1987-08-12 CH CH3115/87A patent/CH673652A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-13 YU YU151487A patent/YU46223B/sh unknown
- 1987-08-14 CA CA000544626A patent/CA1284322C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 NO NO873426A patent/NO164656C/no unknown
- 1987-08-14 PL PL1987267326A patent/PL148535B1/pl unknown
- 1987-08-14 DK DK424887A patent/DK164555C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 DE DE19873727226 patent/DE3727226A1/de not_active Withdrawn
- 1987-08-14 FI FI873525A patent/FI85706C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 SE SE8703169A patent/SE467357B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 ES ES8702415A patent/ES2004985A6/es not_active Expired
- 1987-08-14 NL NL8701909A patent/NL8701909A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-08-14 RU SU874203196A patent/RU1779251C/ru active
- 1987-08-14 IT IT21667/87A patent/IT1222508B/it active
- 1987-08-14 BE BE8700909A patent/BE1002415A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 JP JP62201967A patent/JPS6399073A/ja active Pending
- 1987-08-14 FR FR878711578A patent/FR2602773B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 CS CS876007A patent/CS264150B2/cs unknown
- 1987-08-14 AU AU76880/87A patent/AU596206B2/en not_active Ceased
- 1987-08-14 GB GB8719265A patent/GB2194236B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 DD DD87306060A patent/DD265627A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 US US07/087,341 patent/US4835152A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO164656B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 1-(4-amionfenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin. | |
| US5561150A (en) | Tricyclic pyrazole derivatives | |
| CA1321792C (en) | Piperidine opioid antagonists | |
| CA2613678A1 (en) | Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation | |
| DK153397B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CA2037566A1 (en) | Tetrahydropyridine derivative | |
| DE602004007672T2 (de) | Zur behandlung von zns-erkrankungen geeignete piperazinylchinolinderivate | |
| EP1140824A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-alkanoyl- und 3-alkylindolen | |
| CA1147339A (en) | Phenyl-azacykloalkanes | |
| DD149071A5 (de) | Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole | |
| US5422356A (en) | Piperidine opioid antagonists | |
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| EP0964863A1 (de) | Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten | |
| DE2737630C2 (no) | ||
| US4992450A (en) | Piperidine opioid antagonists | |
| CA1254561A (en) | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazole compounds, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US5064834A (en) | Piperidine opioid antagonists | |
| JPH06228112A (ja) | （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体 | |
| EP0077536B1 (en) | 2'-substituted-spiro(benzofuran-2(3h),1'-cycloalkanes), a process for preparing same, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use as medicaments | |
| NO167309B (no) | Hul polyesterfiber for anvendelse som fiberfyll, fremgangsmaate og spinndyse for fremstilling av polyesterfiberen oganvendelse av denne som fiberfyll. | |
| FI76786B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. | |
| EP0232675B1 (de) | 5-Aminoalkyl-Beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| AU598345B2 (en) | New 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl) acetic acid derivatives, processes for preparing them and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| US4081543A (en) | 5-Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]isoquinolines | |
| WO1983002610A1 (en) | Derivatives of 3,3-dialkyl-indolin and of 3,3-alkylene-indolin, method for producing them and pharmaceutical preparations containing them |