CZ53998A3 - Sulfonamidové substituované anelované sloučeniny se sedmičlenným kruhem, jejich použití a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Description

SULFONAMIDOVÉ SUBSTITUOVANÉ ANELOVANÉ SLOUČENINY SE SEDMIČLENNÝM KRUHEM, JEJICH POUŽITÍ A FARMACEUTICKÉ PROSTŘEDKY, KTERÉ JE OBSAHUJÍ

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I,

R3

O=S=O

R4-N r5
Y4	Zej
γΥ	/ \
Y^	\ í
Y1^	\1-X2

ve kterém ve kterém X¹, X², X³, X⁴, Y¹, Y², Y³, Y⁴, R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený níže, jejich přípravy a použiti zejména v léčivech. Sloučeniny působí na cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) otevřený draslíkový kanál resp. I«₃-kanál a hodí se výborně jako účinné látky léčiv např. pro profylaxi a léčeni chorob srdečního oběhu, zejména arytmií, pro léčení žaludečních a střevních vředů nebo pro léčení průjmových onemocnění.

Dosavadní stav techniky

V posledních letech byly v chemii léčiv intenzívně studovány deriváty 4-acylaminochromanu. Nej lepší výsledky testů dosáhl zástupce této třídy, kterým je Cromakalim vzorce A, příkladem homologu je sloučenina vzorce B (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 2763) .

• ·

U Cromakalimu a dalších podobných derivátů 4-acylaminochromanu se jedná o sloučeniny, které uvolňují hladkou svalovinu, takže se používají pro snížení zvýšeného krevního tlaku prostřednictvím uvolnění cévního svalstva a pro léčení astmatu prostřednictvím uvolnění hladké svaloviny dýchacích cest. Všechny tyto prostředky působí na buněčné úrovni např. na buňky hladké svaloviny, a tak vedou k otevření určitých ATP-sensitivních K⁺ kanálů. Odchodem K⁺ iontů indukovaný vzestup negativního náboje v buňce (hyperpolarizace) působí přes sekundární mechanismy zvýšení vnitrobuněčné koncentrace Ca²⁺ a tím proti-aktivaci buňky, která vede např. ke kontrakci svalu.

Od těchto acylaminoderivátů se sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem strukturně liší mimo jiné náhradou acylaminoskupiny sulfonylaminoskupinou. Zatímco Cromakalim (vzorec A) a homolog vzorce B a analogické acylaminoderiváty působí jako otvírače ATP-sensitivních K⁺ kanálů, nevykazují ale sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem se sulfonylaminostrukturou žádný otvírací účinek na tento K⁺ (ATP)-kanál, nýbrž mají překvapivě silný a specifický blokující (uzavírací) účinek na K⁺ kanál, který byl otevřen cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a který se podstatně liší od uvedeného K⁺ (ATP)-kanálu. Novější studie ukazují, že tento v tlustém střevě nalezený K⁺ (cAMP)-kanál je velmi podobný, možná dokonce identický, s I_Ks-kanálem nalezeným v srdeční svalovině. Ve skutečnosti se mohl projevit silný blokující účinek na I_Ks-kanál v experimentech u kardiomyocytů morčat a také u oocytů u druhu živočichů Xenopus, a to u sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem vzorce I i na I_Ks-kanál. Následkem tohoto zablokováni K⁺ (cAMP)-kanálu resp. I_Ks-kanálu vyvolávají sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem u živých organismů farmakologický účinek vyšší terapeutické hodnoty.

Kromě výše uvedených derivátů Cromakalimu resp. acylaminochromanu jsou v literatuře popsány také sloučeniny se strukturou 4-sulfonylaminochromanu, které se ale jak strukturou tak i biologickým účinkem zřetelně liší od sloučenin vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem. V EP-A-315 009 jsou popsány chromanové deriváty s 4-fenylsulfonylamino strukturou, které se vyznačují antitrombotickými a antialergickými vlastnostmi. V EP-A-389 861 a EP-A-370 901 jsou popsány 3-hydroxychromanové deriváty s 4-sulfonylamino skupinou, které aktivují K(ATP)kanál resp. působí přes CNS. Další 4-sulfonylaminochromanové deriváty jsou popsány v Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769-773: N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smoot muscle relaxants to potent smooth muscle contractors.

Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I,

	R3
o=s=	=0
R4-	-N	zR5
.M		-X4
y3		\ .
'o Y2 YI		X3 / -X2

ve kterém:

X¹ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -CPjR²-, -NR⁶-, skupina -CO- nebo skupina -CR^⁷-;

R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoři atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová a metylsulfonylamino skupina;

nebo

R¹ a R² dohromady tvoři alkylenový řetězec s 2, 3, 4, 5, 6, 7,

8, 9 nebo 10 atomy uhlíku;

R^s je atom vodíku nebo skupina -CnH2n-R⁸, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CnH_2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou S0-, skupinou -S0₂-, skupinou -NR⁹- nebo skupinou -CONR⁹-;

R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

njeO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

je atom vodíku, skupina, obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 skupina, dietylamino skupina, 1-pyrrolidinylová skupina,

4-metylpiperazin-l-ylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, přičemž pyridylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová nesubstituované nebo substituované 1 nebo trifluormetylová skupina, pentafluoretylová heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina atomů uhlíku, dimetylamino 1-piperidylová 4-morfolinylová pyridylová skupina nebo thienylová ;

skupina substituenty tvoří atom fluoru, atom vybranými ze skupiny, kterou skupina, skupina, skupina, fenylová skupina, j sou chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, • · t · · »··· * · · · • · · ·· · · l> · · • ······ · · · ···· * • · «·· «·· — · · · · · ······ ·« ·· o

dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

X² je skupina -ClCR²- nebo skupina -CR²R¹⁰-;

nebo pokud je X³ a X¹ skupina -CR^²-, je X² také skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂- nebo skupina -NR⁶-, přičemž zbytky R¹, R² a R⁶ jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

R¹⁰ znamená dohromady s R⁷ vazbu;

X³ je skupina -CR^²-;

nebo pokud je X² a X⁴ je skupina -CR^²-, je X³ také skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂- nebo skupina -NR⁶-, přičemž zbytky R¹, R² a R⁶ jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé; skupina -CR²R²-, skupina -NR⁶-, skupina -NR¹¹-, skupina -CH(OR³⁰)- nebo skupina -CR²Rⁿ-, přičemž zbytky R¹, R² a R^s jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

R³⁰ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R¹¹ znamená dohromady s R⁵ vazbu;

Y¹, Y², Y³ a Y⁴ jsou nezávisle skupina -CR¹²- nebo atom dusíku, přičemž maximálně 2 skupiny z Y¹, Y², Y³ a Y⁴ mohou být zároveň atomy dusíku;

R¹² je nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, kyano skupina, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, azidová skupina, nitro skupina, skupina -Z-C_mH_2m-R¹³ nebo fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty

β vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0_:-, skupina -SO₂NR¹⁴-, skupina -NR¹⁴- nebo skupina -CONR¹⁴-;

R¹⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

m je O, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

R¹³ je atom vodíku, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina NR^1SR^1S, skupina -CONR^1SR¹⁶, skupina -OR^30a, fenylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

nebo R¹⁵ a R¹⁶ dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

• · • ······ · 9 · · · · ·· ······ ···· · ·· ·····♦ «·

R^30a je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2,3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo Y¹ a Y² dohromady znamenají atom síry a Y³ a Y⁴ každý skupinu -CR¹²-;

zbytky R¹² jsou nezávislé a mají význam uvedený u Y¹,Y

Y³, Y⁴;

R³ je skupina R¹⁷-CxH2XNR¹⁸- nebo R¹⁷-CXH_2X-, přičemž jedna metylenová skupina skupiny C_xH_2x může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -NR¹⁹-;

R¹⁹ je atom vodíku, metylová skupina nebo etylová skupina;

R¹⁷ je atom vodíku, metylová skupina, cykloalkylové skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina nebo heptafluorpropylová skupina;

xjeO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

R¹⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

nebo R¹⁸ a R¹⁷ dohromady znamenají vazbu, pokud x není menší než 3;

nebo R³ je fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

nebo R³ dohromady s R⁴ obsahující 3, 4, 5, 6,7 jedna metylenová skupina nahrazena skupinou -0-, • · · ········ ··· ·· ····· • ······ · < · «··· · • · ···· · · ···· · · · · · · · · · ♦ · znamená alkylenový řetězec nebo 8 atomů uhlíku, přičemž alkylenového řetězce může být skupinou — CO—, skupinou -S-, skupinou -SO- nebo skupinou -SO₂-;

R⁴ je skupina -CrH2r-R²⁰/ přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH_2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂-, skupinou -NR²¹- nebo skupinou -CONR²¹-;

R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

r je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20;

R²⁰ je atom vodíku, metylová skupina, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -NR²²R^z3, fenylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, fenylová skupina, thienylová heterocyklus substituované 1 j sou nebo 2 skupina a nesubstituované přičemž dusíkatý nebo skupiny, kterou atom bromu, atom jodu, nitro skupina, kyano hydroxylová skupina, skupina, metoxy ! substituenty vybranými ze atom fluoru, atom trifluormetylová skupina, amino metylová skupina, skupina, dimetylamino tvoří chloru, skupina, skupina, etylová skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupiny;

R²² a R²³ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

• ·

9	• · 9 · · · · • · · · · · • ······ · 4 « * · · · ···· 9 · · · · · ·	• · · · • · · · • · · · · · • · · • · · ·
nebo R22 a R23 dohromady	znamenají řetězec	4 nebo 5
metylenových skupin,	ze kterých jedna	může být
nahrazena skupinou	0-, skupinou -S-,	skupinou

-NH-, skupinou -N(CH₃)~ nebo skupinou -N(benzyl)-;

R⁵ je atom vodíku nebo dohromady s R^L1 znamená vazbu;

ve všech svých stereoizomernich formách a jejich směsí s libovolným poměrem, jakož i jejich fyziologicky upotřebitelných soli.

Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém X¹, X², X³, X⁴, Y¹, Υ², Y³, Y⁴, R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený výše, přičemž žádný ze zbytků R³ a R⁴, zejména R^J, není atom vodíku a dále sloučeniny vzorce I, ve kterém žádný ze zbytků R³ a R⁴ není atom vodíku, ve všech svých stereoizomernich formách a jejich směsí s libovolným poměrem, jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.

Zejména výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém:

X¹ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -CR³R²- nebo skupina -NR⁶-;

skupina -S0₂~,

R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoři atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová amino skupina, etylová skupina, skupina, nitro skupina, kyano hydroxylová skupina, metylová metoxy skupina, dimetylamino skupina, skupina, skupina,

* · · · sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

nebo R¹ a R² dohromady znamenají alkylenový řetězec obsahující 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlůíku;

R⁶ je atom vodíku nebo skupina -CnH2n-R³, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CnH_2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -CO-O-, skupinou -O-CO-, skupinou -S-, skupinou SO-, skupinou -SO₂-, skupinou -NR⁹- nebo skupinou -CONR⁹-;

R⁹ je atom vodíku nebo alkylové skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

njeO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

R⁸ je atom vodíku, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, dimetylamino skupina, dietylamino skupina, 1-piperidylová 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, skupina, skupina, fenylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina j sou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

X² je skupina -CR^²-; přičemž zbytky R¹ a R² jsou definované u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

X³ je skupina -CR^TR²-, přičemž zbytky R¹ a R² jsou definované u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

··· ···« ···· ··· · · · · « · * « ··«··· · · · ···· · • · « · ♦ ··· • · · · ♦ · φ · · · · · φ ♦ ·

X⁴ je skupina -CR⁴R²-, skupina -NR⁶-, skupina -NR¹¹- nebo skupina -CH(OR³⁰)-; přičemž zbytky R¹, R² a R⁶ jsou definované u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

R³⁰ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R¹¹ dohromady s R⁵ znamená vazbu;

Y¹, Y², Y³ a Y⁴ jsou nezávisle skupina -CR¹²- nebo atom dusíku, přičemž maximálně 2 skupiny z Y¹, Y², Y³ a Y⁴ mohou zároveň znamenat atom dusíku;

R¹² je nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, kyano skupina, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, azidová skupina, nitro skupina, skupina Z-C_mH_2m-R¹³ nebo fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -SO₂NR¹⁴-, skupina -NR¹⁴- nebo skupina -CONR¹⁴-;

R¹⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

mjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

• · • ·

9

9 9 9

9 9 • 9 · · ·· · • · 9 · ····· • · · · · · • · ···· · 99 9

R¹³ je atom vodíku, trifluormetylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina NR¹⁵R¹⁶, skupina -CONR¹⁵R¹⁶, skupina -OR^30a, fenylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

nebo R¹⁵ a R¹⁶ dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových, ze kterých jedna může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou N(CH₃)- nebo skupinou -N (benzyl)-;

R^30a je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo Y¹ a Y² dohromady tvoří znamenají atom síry a Y³ a Y⁴ jsou vždy skupina -CR¹²-;

zbytky R¹² jsou nezávislé a definované u Y¹, Y², Y³, Y⁴;

R³ je skupina R¹⁷-CxH2XNR¹⁸- nebo skupina R¹⁷-CXH_2X, přičemž jedna metylenová skupina skupiny C_xH_2x může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂~ nebo skupinou -NR¹⁹-;

R¹⁹ je atom vodíku, metylová skupina nebo etylová skupina;

• · · ·· · * · · · · • · · · · · · · · · · ··· ·· · · · · · « «····· · 9 « ···· · • · · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ··

R¹⁷ je atom vodíku, metylová skupina, cykloalkylová skupina

obsahující 3,	4,	5, 6,	7 nebo 8 atomů	uhlíku,
trifluormetylová		skupina,	pentafluoretylová	skupina
nebo C3F2;
x je 0, 1, 2, 3, 4,	5,	6, 7, 8,	9 nebo 10;

R¹⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

nebo R¹⁸ a R¹⁷ dohromady znamenají vazbu, pokud x není menší než 3;

nebo R³ je fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

nebo R³ dohromady s R⁴ znamená alkylenový řetězec obsahující 3, 4, 5, β, 7 nebo 8 atomů uhlíku, přičemž jedna metylenová skupina alkylenového řetězce může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0- nebo skupinou S0₂-;

R⁴ je skupina -CrH2rR²⁰, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH_2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂~, skupinou -NR²¹- nebo skupinou -CONR²¹-;

R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

r je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,

16, 17, 18, 19 nebo 20;

, trifluormetylová

C₃F₇, cykloalkylová skupina nebo

R²⁰ je atom vodíku, metylová skupina, skupina, pentafluoretylová skupina, ( skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina

2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 fenylová heterocyklus nebo

4, fenylová skupina, thienylová heterocyklus obsahující 1, atomů uhlíku, thienylová skupina a nesubstituované nebo

-nr²²r²³, dusíkatý nebo 9 přičemž dusíkatý substituované skupina, j sou substituenty vybranými fluoru, atom chloru, ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, atom jodu, atom trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

R²² a R²³ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

nebo R²² a R²³ dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových, ze kterých jedna může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

R⁵ je atom vodíku nebo dohromady s R¹¹ znamená vazbu;

ve všech svých stereoizomerních formách a jejich směsích s libovolným poměrem, jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.

Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém:

X¹ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -CR^²- nebo skupina -NR⁶-;

• · ··· ·· · · r · · • ·«···· · · · ·· · · · • · · · · · · · ···· · ······ · * ··

R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku, trifluormetylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;

nebo R¹ a R² dohromady znamenají alkylenový řetězec obsahující 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;

R⁶ je atom vodíku nebo skupina -CnH2n-R⁸, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CnH_2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou —CO—, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂~, skupinou NR⁹- nebo skupinou -CONR⁹-;

R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

njeO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

R⁸ je atom vodíku, trifluormetylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, dimetylamino skupina, dietylamino skupina,

1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

X² je skupina -CR^²-, přičemž zbytky R¹ a R² jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

• · ··· ·· 9 · · · · • ······ · · · ···· · · · · · · ··· ]_ 5 ···· · ·· ···· ·· ··

X³ je skupina -CR^:R²-, přičemž zbytky R¹ a R² jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

X⁴ je skupina -CR^TR²-, skupina -NR⁶-, skupina -NR¹¹- nebo skupina -CH(OR³⁰)-, přičemž zbytky R¹, R² a R⁶ jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

R³⁰ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R¹¹ spolu s R⁵ znamená vazbu;

Y¹, Y², Y³ a Y⁴ jsou nezávisle skupina -CR¹²-;

R¹² jsou nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, kyano skupina, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, skupina N₃, nitro skupina, skupina -Z-C_mH_2m-R¹³ nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -SO₂NR¹⁴-, skupina -NR¹⁴- nebo skupina -CONR¹⁴-;

R¹⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, nebo 3 atomy uhlíku;

mjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

• · • <

···· · ........ ··

R¹³ je atom vodíku, trifluormetylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina -NR¹⁵R¹⁶, skupina -CONR¹⁵R¹⁶, skupina -0R^30a, fenylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

R¹⁵ a R^1S jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

nebo R¹⁵ a R^1S dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

R^30a je atom, vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo Y¹ a Y² dohromady znamenají atom síry a každá ze skupin Y³ a Y⁴ j e skupina -CR¹²-;

zbytky R¹² jsou nazávislé a definované u Y¹, Y², Y³, Y⁴;

R³ je slupina R¹⁷-CxH2XNR¹⁸- nebo skupina R¹⁷-CXH_2X, přičemž jedna metylenová skupina skupiny C_xH_2x může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -NR¹⁹-;

R¹⁹ je atom vodíku, metylová skupina nebo etylová skupina;

• 9 • · · · · · ·9

9 9 9*99 • « 9 · · 9 · ·· • · · 9 99

99 9 9 999 9

R¹⁷ je metylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina nebo heptafluorpropylová skupina;

xjeO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

R¹⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

nebo R¹⁸ a R¹⁷ dohromady znamenají vazbu, pokud x není menší než 3;

nebo R³ je fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová amino skupina, etylová skupina, sulfamoylová metylsulfonylamino skupina;

skupina, nitro skupina, kyano hydroxylová skupina, metylová metoxy skupina, dimetylamino skupina, metylsulfonylová skupina, skupina, skupina, skupina a

R⁴ je skupina -CrH2rR²⁰, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH_2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupina -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂~, skupinou -NR²¹-, nebo skupinou -CONR²¹-;

R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

rjeO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

R²⁰ je metylová skupina, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina -NR²²R²³, fenylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová » · ·«· »· · ·* · • · · · · · ·· ··· · · · · . * ·· • »»·· · · · « er· ·· • · » 4 4 · ·* ·*·· · ·« ···« ··«· skupina, thienylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

R²² a R^2j jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

nebo R²² a R^2j dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupiny, ze kterých jedna může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

R³ je atom vodíku nebo spolu s R¹¹ znamená vazbu;

ve všech svých stereoizomerních formách a jejich směsích s libovolným poměrem, jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli .

Zvlášť výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém:

X¹ je skupina -0- nebo skupina -CR^²-;

R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku, trifluormetylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;

X² je skupina -CR^²-, přičemž zbytky R¹ a R² jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

X³ je skupina -CR^²-, přičemž zbytky R¹ a R² jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

• · · · • · ·

R¹

X¹ «· · • · · • ·· • · · · · •· ·«·*· •Φ ·· •· · · •· · • · · • ·9 • · ♦ · · ·

X⁴ je skupina -CR^TR²- nebo skupina a R² jsou definovány u X¹, nezávislé;

ale jsou přičemž zbytky na zbytcích

R³⁰ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2, 3

nebo 4	atomy uhlíku;
Y1, Y2, Y3 a Y4	jsou nezávisle skupina -CR12-;
zbytky R12	jsou nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom

chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2,

3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, kyano skupina, trifluormetylová skupina, nitro skupina, skupina

-Z-C_mH_2m-R nebo fenylová s kupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, chloru, atom bromu, skupina, nitro skupina, kterou tvoří atom fluoru, atom atom jodu, trifluormetylová kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

Z je skupina -0-, skupina -CO-, skupina -C0-0-, skupina 0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -SO₂NR¹⁴-, skupina -NR¹⁴- nebo skupina -CONR¹⁴-;

R¹⁴ atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

m je 0, 1, 2 nebo 3;

R¹³ je atom vodíku, trifluormetylová skupina, skupina NR¹⁵R¹⁶, skupina -C0NR¹⁵R¹⁶, skupina -OR^30a, fenylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo ··· ········ • · · · · ····· • ······ · · · · ·· · · • · · · ♦··· ><>> · ...... ·· »· substituované 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoři atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonvlová skupina a metylsulfonylamino skupina;

R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

nebo R¹⁵ a R¹⁶ dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

R^30a je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R³ je skupina R¹⁷-C_XH_2X-,

R¹⁷ je metylová skupina, cykloalkylové skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo trif luormetylová skupina;

x je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

R⁴ je skupina -CrH2rR²⁰/ přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH_2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CO-O, skupinou -O-CO-, skupinou -NR²¹- nebo skupina -CONR²¹-;

R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

rjeO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

R²⁰ je metylová skupina, trifluormetylová skupina nebo cykloalkylové skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;

• ·

R⁵ je vodík;

ve všech svých stereoizomerních formách a jejich směsích s libovolným poměrem, jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.

Téměř nejvýhodnější jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém:

X¹ je skupina -0- nebo skupina -CH₂;

X² je skupina -CR²R²-,

R¹ a R jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

X³ je metylenová skupina nebo skupina -C(CH₃)₂-;

X⁴ je metylenová skupina nebo skupina -CHOH-;

Y¹, Y², Y° a Y⁴ jsou nezávisle skupiny -CR¹²-;

zbytky R¹² jsou nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, kyano skupina, trifluormetylová skupina, nitro skupina, skupina -Z-C_mH_2m-R^iJ;

Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -Ξ-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -SO₂NR¹⁴-, skupina -NR¹⁴- nebo skupina -CONR¹⁴-;

R¹⁴ je atom vodíkunebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

m je 0, 1, 2 nebo 3;

R¹³ je vodík, trifluormetylová skupina, skupina -NR¹⁵R¹⁶, fenylová skupina, piperidylová skupina, • to • to i ·» ·*·· to · toto·· • · '1

I to ·

1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina nebo imidazolylová skupina;

R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle atom vodíkunebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

R³ je skupina R¹⁷-C_XH_2X-,

R¹⁷ je metylová skupina;

x je 0, 1, 2 nebo 3;

R⁴ je skupina -CrH2rR²⁰, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH_2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CO-O-, skupina -O-CO-, skupinou -NR²¹- nebo skupinou -CONR²ⁱ~;

R²¹ je atom vodíkunebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

rjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

R²⁰ je metylová skupina, trifluormetylová skupina nebo pyridylová skupina;

R⁵ je vodík;

ve všech svých stereoizomerních formách a jejich směsích s libovolným poměrem, jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.

Nejvýhodnější jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém:

X¹ je skupina -0-;

X² je skupina -CR³R²-,

R¹ a R² jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující

1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

>

• · «

• 4 4 • 4 • 444

X3	je	metylenová	skupina
X4	je	metylenová	skupina
Y1	je	skupina	CH;
Y2	je	skupina	CH;
Y4	je	skupina	CH;
Y3	je	skupina	-CR	12_ . f

nebo skupina -C(CH₃)₂;

R¹² je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, kyano skupina, trifluormetylová skupina, nitro skupina, skupina -Z-C_mH_2m-R¹³;

Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -SO₂NR¹⁴- nebo skupina -CONR¹⁴-;

R¹⁴ je atom vodikunebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

m je 1, 2 nebo 3;

R^1J je vodík, trifluormetylová skupina, pyridylová skupina nebo fenylová skupina;

R³ je skupina R¹⁷-CxH_2x-,

R¹' je metyl;

x je O, 1 nebo 2;

R⁴ je skupina -CrH2rR²⁰ř přičemž jedna metylenová skupina skupiny C_rH_2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-0-, skupinou -O-CO- nebo skupinou -CONR²¹-;

R^zl je atom vodikunebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

«. a ·<>·>· * * · * '· “ ‘ ··*· ' ..........

r je O, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

R²⁰ je metylová skupina nebo trifluormetylová skupina;

R⁵ je vodík;

ve všech svých stereoizomernich formách a jejich směsích s libovolným poměrem, jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.

C_xH_2x a C_rH_2r .

nebo rozvětvené i zbytky mohou být lineární nebo alkylenových zbytků vzorce C_RH_2n, C_mH_2mz alkylenové zbytky mohou být lineární nebo obsažené v jiných zbytcích, zbytku nebo ve alkylových n-propylová isobutylová skupina, zbytků skupina, skupina, n-pentylová

Alkylové a alkylenové rozvětvené. To se týká i

Alkylové a pokud jsou substituované např. v alkoxy zbytku fluorovaném alkylovém jsou metylová skupina, isopropylová skupina, sek-butylová skupina, nebo alkylmerkapto

Příklady skupina, skupina, terc-butylová skupina, zbytku, etylová n-butylová skupina, isopentylová neopentylová skupina, n-hexylová skupina, 3,3-dimetylbutylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, nonadecylová skupina, eikosylová skupina. Příklady alkylenových zbytků jsou dvojvazné zbytky od těchto odvozené, např. metylenová skupina, 1,1-etylenová skupina, 1,2-etylenová skupina, 1,1-propylenová skupina, 1,2-propylenová skupina, 2,2-propylenová skupina,

1,3-propylenová skupina,

1,4-butylenová skupina,

1,5-pentylenová skupina,

2,2-dimetyl-l,3-propylenová skupina,

1,6-hexylenová skupina apod. Příklady acylových zbytků jsou formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, n-butyrylová skupina nebo isobutyrylová skupina.

Dusíkaté heterocykly s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku jsou zejména aromatické systémy 1-, 2- nebo ·

i • · · ·

3-pyrrolylová skupina, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová skupina,

1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová skupina, 1,2,3-triazol-l-, -4skupina, 1,2,4-triazol-l-, -3- nebo nebo 5-tetrazolylová skupina, 2-,

3-, 4- nebo 5-isoxazolylová

5-ylová skupina,

1,3,4-oxadiazol-2-yl

5-tiazolylová skupina,

1,3,4-tiadiazol-2skupina, nebo

-5-ylová

4- nebo skupina,

1,2,4-oxadiazol-3nebo

3-, nebo nebo 5-ylová skupina, 15-oxazolylová

1.2.3- oxadiazol-4- nebo 5-ylová skupina, skupina, 2-, 4- nebo

5-isotiazolylov-á skupina, skupina, 1,2,4-tiadiazol-3- nebo -5-ylová

1.2.3- tiadiazol-4- nebo 5-ylová skupina, 2-, nebo

-5-ylová

4- nebo

-5-ylová skupina, 3- nebo

4-pyridylová skupina, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová skupina,

3- nebo 4-pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1-, 2-,

3-, 4-, 5-,

6- nebo 7-indolylová skupina,

1-, 2-,

4- nebo

5-benzimidazolylová skupina, 1-, 3-,	4-,	5-,	6-	nebo
7-indazolylová skupina, 2-, 3-, 4-,	5-,	6-,	7-	nebo
8-chinolylová skupina, 1-, 3-, 4-,	5-,	6-,	7-	nebo
8-isochinolylová skupina, 2-, 4-,	5-,	6-,	7-	nebo
8-chinazolinylová skupina, 3-, 4-,	5-,	6-,	7-	nebo
8-cinnolinylová skupina, 2-, 3-,	5-,	6-,	7-	nebo
8-chinoxalinylová skupina, 1-, 4-,	5-,	6-,	7-	nebo

8-ftalazinylová skupina.

Zejména výhodné jsou následující dusíkaté heterocyklické skupiny: pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina.

Tienylová skupina znamená 2- i 3-tienylová skupina.

Monosubstituované fenylové zbatky mohou být substituované v polohách 2-, 3- nebo 4-, disubstituované v polohách 2,3-, 2,4-,

2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-. Uvedené se týká se analogicky týká také dusíkatých heterocyklů nebo thiofenových zbytků.

V případě disubstituce mohou být zbytky stejné nebo různé.

• · * · • * alkylenový řetězec, kruh, který má se uhlíku, a · ·· « 4· « e· « « * který

I znamenaj i je nese společný jeden atom

Pokud zbytky R⁷ a že mezi skupinami že pokud R⁵ a je mezi skupinou X⁴ a atomem

R¹⁰

X¹

R¹¹ dohromady a X² leží dohromady uhlíku, která ¹⁸ dohromady R¹⁷-CxH2x-NR¹⁸- s výhodou dusíkatý atom dusíku. Pokud R¹⁷ a R¹⁸ skupina R¹⁷-CxH₂x~NR¹⁸- je atom dusíku, je tento

Pokud zbytky R¹ a R² dohromady tvoří s atomem dusíku, sedmičlenným kruhem ve vzorci jedná se o spiro-sloučeninu. znamenají vazbu, znamená to, dvojná vazby. Uvedené znamená, znamenají vazbu, nese zbytek R³-SO₂-NR⁴- dvojná vazba. Pokud R znamenají vazbu, je skupina heterocyklus navázaný přes dohromady znamenají vazbu a heterocyklus navázaný přes heterocyklus s výhodou 4-členný nebo větší kruh např. kruh, 6-členný kruh nebo 7-členný kruh. Pokud Y¹ a Y² znamenají atom síry, znamená také strukturní prvek skupinu -S-, takže 7-členný kruh ve vzorci I je v tom případě anelovaná k thiofenovému kruhu.

dusíkatý dusíkatý 5-členný dohromady -Y²=Y¹Pokud sloučeniny vzorce I obsahují jednu nebo několik kyselých nebo bázických skupin např. jeden nebo několik bázických heterocyklů, jsou předmětem předkládaného vynálezu i fyziologicky nebo toxikologicky upotřebitelné soli, zejména farmaceuticky upotřebitelné soli. Stejně mohou mít sloučeniny vzorce I kyselé skupiny např. jednu nebo několik karboxylových skupin a mohou být použity např. jako soli alkalických kovů, zejména soli sodíku nebo draslíku, nebo soli kovů alklických zemin např. vápníku nebo hořčíku, soli amoniaku nebo organických které mají jednu nebo skupin, nebo

Sloučeniny vzorce I, t.j. protonovatelných bázických heterocyklických kruhů, fyziologicky anorganických hydrochloridy, upotřebitelných nebo organických fosforečnany, sírany, nebo jako amoniové soli např. aminů nebo aminokyselin, několik bázických obsahují jeden nebo několik mohou být i ve formě adičních kyselých kyselin např.

metansulfonáty, svých solí jako acetáty, laktáty, maleináty, fumaráty, jablečnany, glukonáty apod. Pokud sloučeniny vzorce I obsahují v molekule současně kyselé i bázické skupiny, patří do vynálezu kromě uvedených solí i _{η π} · > · · · ··· z O ···· · ·· ···· ·· ·· vnitřní soli tzv. betainy. Soli lze ze sloučenin vzorce I získat běžnými postupy, např. spojením s kyselinou resp. bází v rozpouštědle nebo dispergačním činidle nebo také intovou výměnou s jinou solí.

Sloučeniny vzorce I se mohou při uvedené substituci vyskytovat ve stereoizomerních formách. Pokud sloučeniny vzorce IEntalten sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo několik asymetrických center, mohou mít tyto nezávisle konfiguraci S nebo R. Do vynálezu patří všechny možné stereoizomery, např. enantiomery nebo diastereomery, a směsi dvou nebo více stereoizomerních forem, např. enantiomerů a/nebo diastereomerů, v libovolných poměrech. Enantiomery mohou být např. čisté enantiomerni formy i pravotočivé a levotočivé antipody a také směsi obou enantiomerů v různých poměrech nebo ve formě racemátů. Při výskytu cis/trans-izomerie do vynálezu patří cis- i trans-formy a jejich směsi. Jednotlivé stereoizomery lze v případě potřeby získat rozdělením směsi běžnými postupy nebo např. stereoselektivní syntézou. V případě přítomnosti pohyblivých vodíkových atomů jsou předmětem vynálezu také všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.

Sloučeniny vzorce I lze připravit různými chemickými postupy např. tak, že se

a) nechá reagovat sloučenina vzorce Ha nebo lib

ve kterém X¹, uvedený výše zejména běžná atom fluoru,

význam skupina, maj i nukleofugní odstupující nukleofugní odstupující skupina jako např. atom chloru, atom bromu, atom jodu, metansulfonyloxy skupina nebo p-toluensulfonyloxy skupina, známým způsobem se sulfonamidem nebo jeho solí vzorce III * β • 4 · < · r4—n 3 | ^RJ III

M ve kterém R³ a R⁴ mají význam uvedený výše a M je atom vodíku nebo výhodněji atom kovu, zejména lithia, sodíku nebo draslíku, nebo v případě reakce se sloučeninou vzorce lib trialkylsilylová skupina např. trimetylsilylová skupina;

nebo, že se

b) nechá reagovat sloučeniny vzorce IV ve kterém X

s derivátem sulfonové uvedený výše, rv

Y⁴, R⁴ a R⁵ mají význam kyseliny vzorce V ve kterém R³ má význam uvedený výše a W je nukleofugní odstupující skupina jako např. atom fluoru, atom bromu, 1-imidazolylová skupina, ale zejména chlor;

nebo, že se

c) sloučenina vzorce VI « · « · « ·

I « · * * ·· » H » • 4 · ·· * r t ·· ······ · 9·

ve kterém X¹, význam alkylační

známým podrobí a M mají způsobem uvedený uvedený reakci s alkylačnim činidlem vzorce VII ve kterém R⁴ má význam uvedený výše s výjimkou vodíku a L má význam uvedený výše;

nebo, že se

d) provede elektrofilní substituční reakce ve sloučenině vzorce I

R3

I o=s~o !

r4—	N r5
A	„Χχ4
	Z \,
A J	χ3 /
	\μ-χ2	I
ve kterém X1, X2, X3, X4,	Υ1, Υ2, Υ3,	Υ4, R3, R4 a	R5 mají
význam uvedený výše, a to	v alespoň	jedné poloze	z Y1 až

Y⁴, pokud v této polze leží skupina CH-;

nebo se v alespoň jedné poloze z X¹ až X⁴ provede chemická reakce, např. alkylace nebo acylace.

Způsob a) odpovídá nukleofilni substituci odstupující skupiny v reaktivním bicyklu vzorce Ha nebo lib sulfonamidem resp. jeho solí vzorce III. Pro vyšší nukleofilitu a vyšší reaktivitu soli uvedeného sulfonamidu je její použití výhodnější než « · i ·»».-» ♦ »» • : - í > Λ i· .>

• »·*·♦» · · w * ·«· ···· · ·· ···· ···· použití volného sulfonamidu (vzorec III, Μ = H) , ze kterého se tato (vzorec III, M = kation kovu) připraví působením báze. Při použití volného sulfonamidu (vzorec III, Μ = H) lze jeho deprotonaci na sůl provést in šitu. Výhodné jsou báze, které se samy nealkylují nebo se alkylují jem velmi málo, jako např. uhličitan sodný, uhličitan draselný, stericky silně bráněné aminy např. dicyklohexylamin, N,N-dicyklohexyletylamin nebo ostatní silné dusíkaté báze s malou nukleofilitou např. DBU (diazabicykloundecen), N,Ν',N'''-triisopropylguanidin apod. Pro reakci lze samozřejmě použit i ostatní běžné báze jako terc.butoxid draselný, etoxid sodný, alkalické hydrogenuhličitany, alkalické hydroxidy jako např. LiOH, NaOH nebo KOH, nebo hydroxidy alkalických zemin jako např. CaOH₂. V případě reakce epoxidu vzorce lib s trialkyl- nebo trimetylsilylsulfonamidem vzorce III je výhodné pracovat v přítomnosti fluoridu např. tetrabutylamoniumfluoridu.

S výhodou se pracuje v rozpouštědle, zejména polárním organickém rozpouštědle jako např. dimetylformamidu (DMF), dimetylacetamidu (DMA), dimetylsulfoxidu (DMSO), tetrametylmočovině (TMU), hexametylfosfortriamidu (HMPT), tetrahydrofuranu (THF), dimetoxyetanu (DME) nebo jiném eteru nebo např. také v uhlovodíku jako je toluen nebo halogenovaném uhlovodíku jako je chlorform nebo metylenchlorid apod. Pracovat lze i v polárním protickém rozpouštědle jako je např. voda, metanol, etanol, isopropanol, etylenglykol nebo jejich oligomery a polo-etery nebo etery. Reakci lze provádět i ve směsi těchto rozpouštědel. Stejně tak lze reakci provádět i zcela bez rozpouštědla. Reakce se s výhodou provádí při teplotě -10 až +140 °C, zejména výhodně při teplotě 20 až 100 °C. S výhodou lze použít i katalýzu fázovým přenosem.

Sloučeniny vzorce Ila lze získat metodami popsanými v literatuře např. z odpovídajících alkoholů vzorce Ila (L - OH, R⁵ - H) působením halogenvodíku vzorce HL (L = Cl, Br, I) nebo nebo chloridu anorganické kyseliny např. POC1₃, PCI3, PC1₅, SOC1₂, SOBr₂) nebo např. radikálovou halogenací uvedených • · • · · ···· ···· ··« ·· · · · · · • ······ · · · · · · · · o o · · · · · ··· □ z ···· · ·· ···· ·· ·· sloučeniny vzorce Ila (L = H a R⁵ = H) elementárním chlorem nebo bromem nebo radikálově aktivovatelným halogenačním činidlem jako např. N-bromsukcinimidem (NBS) nebo sulfurylchloridem (SO₂C1₂) . V případě radikálové halogenace se obecně pracuje v přítomnosti iniciátoru jako je energeticky bohaté UV nebo viditelné světlo nebo chemický iniciátor např. azodiisobutyronitril.

Sloučeniny vzorce Ila, ve kterých je X⁴ skupina -NR¹¹- a R⁵ dohromady s R¹¹ znamená vazbu, lze získat např. z odpovídajičího laktámu vzorce Ila (L a R⁵ dohromady znamenají karbonylový kyslík, X⁴ = NH) působením halogenidu anorganické kyseliny např. POC1₃, PC1₃, PC1₅, SOC1₂, SOBr₂) .

Sloučeniny vzorce lib lze získat metodami známými v literatuře z odpovídajících olefinů vzorce líc

llc f

ve kterém X¹, X², X³, Y¹, Y², Y³ a Y⁴ mají význam uvedený výše, např. působením vhodných anorganických nebo organických peroxidů jako např. H₂O₂ nebo m-chlorperbenzoové kyseliny nebo bázicky katalyzovanou cyklizací odpovídajícího bromhydrinu, který se z líc získá např. reakcí s N-bromsukcinimidem a vodou.

Epoxidy vzorce lib lze z olefinů vzorce líc získat i v opticky čisté formě oxidací v přítomnosti chirálnich Jacobsenových katalyzátorů (viz. Tetrahedron Lett. 32, 1991, 5055).

Postup ad b) odpovídá známé a často používané reakci reaktivní sulfonylové sloučeniny vzorce V, zejména chlorsulfonylsloučeniny (W = Cl), s amino-derivátem obecného vzorce IV za vzniku odpovídajícího sulfonamidového derivátu obecného vzorce I. Reakci lze provést i bez rozpouštědla, ale většinou se provádí v rozpouštědle, a to s výhodou polárním a zejména výhodně v přítomnosti báze, kterou lze samotnou použít • · • * • « · · · · · i i' • « · · « · -r ······· · · · · ► • « · ♦ #'

.... · ...... .. .

jako rozpouštědlo (např. trietylamin nebo zejména pyridin a jeho homloga). Vhodná rozpouštědla jsou např. voda, alifatické alkoholy např. metanol, etanol, isopropanol, sek-butanol, etylenglykol, monoalkyl- a sialkyletery monomernich a oligomernich etylenglykolů, tetrahydrofuran, dioxan, dialkylované amidy jako dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), tetrametylmočovina (TMU) a hexametylfosfortriamid (HMPT) . Přitom se pracuje při teplotě 0 až 160 °C, s výhodou 20 až 100 °C.

Aminy vzorce IV se získají způsobem podle literatury s výhodou z odpovídající karbonylové sloučeniny vzorce VIII

A R5

ve kterém X¹, X², X³, X⁴, Y¹, Y², Y³ a Y⁴ mají význam uvedený výše a A je atom kyslíku, a amoniaku nebo aminu vzorce IX

R4— NH₂ jx f

ve kterém R⁴ má uvedený význam redukcí nebo katalytickou redukcí, s výhodou při vyšší teplotě a v autoklávu. Přitom nejdřív in sítu vzniká kondenzační reakcí ketonu vzorce VIII (A = kyslík) a aminu vzorce IX Schiffova báze vzorce VIII, ve kterém A je skupina R⁴-N=. Uvedenou bázi lze bezprostředně tj. bez izolace převést redukcí na amin vzorce IV. To lze také provést kondenzací intermediátu sloučeniny vzorce VIII a IX za izolace vzniklé Schiffovy báze (vzorec VIII, A je skupina R⁴-N=) podle literatury. V následujícím odděleném kroku se vhodným redukčním činidlem jako např. NaBH₄, LÍA1H₄, NaBH_?CN nebo katalytickou hydrogenací v přítomností např. Raney-niklu nebo vzácného kovu např. palladia získá sloučenina vzorce IV.

Sloučeniny vzorce IV, ve kterém R⁴ je vodík, lze s výhodou získat postupy popsanými v literatuře, a to také redukcí oximů • ·

..... .........* nebo oxim-eterů (vzorec VIII, A je =N-OR, R = H nebo alkyl) nebo hydrazonů (vzorec VIII, A je =N-NR₂, R je např. H nebo alkyl) např. s použitím komplexních hydridů kovů nebo katalytickou hydrogenací. Potřebné oximy a hydrazony se s výhodou připraví známým způsobem z ketonů vzorce VIII (A je kyslík) a hydrazinu nebo jeho derivátů nebo např. hydroxylamin-hydrochloridu za odstraňování vznikající vody.

Způsob ad c) reprezentuje známou alkylační reakci sulfonamidu resp. jeho soli (vzorec VI) s alkylačním činidlem (vzorec VII) a je analogií a probíhá za stejných podmínek jako reakce ad a).

Příprava derivátu sulfonamidu vzorce VI a jeho meziproduktu je podrobně popsána v kroku. Příprava alkylačního činidla vzorce VII je analogická postupům v literatuře např. s výhodou z odpovídajičího hydroxyderivátu (vzorec VII, L = hydroxylová skupina).

Způsob ad d) odpovídá další chemické přeměně sloučenin vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem na jiné sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem např. elektrofilní substitucí v jedné nebo několika z poloh označených Y¹ až Y^{3 4}, pokud tyto znamenají skupinu CH. Výhodné substituční reakce j sou

1. aromatická nitrace pro zavedení jedné nebo několika nitroskupin, které lzee následující reakcí (některé nebo všechny) zredukovat na amino skupiny. Amino skupiny lze opět následující reakcí převést na jiné skupiny např. Sandmeyerovou reakcí např. za zavedení kyano skupin;

2. aromatická halogenace zejména pro zavedení chloru, bromu nebo jodu;

3. chlorsulfonace např. působením chlorsulfonové kyseliny pro zavedení chlorsulfonylové skupiny, kterou lze následnou reakcí převést na jiné skupiny např. na sulfonamidovou skupinu;

• « • · · * 0 · * • · · « ♦ ·» I • · · ; » Μ <

• »»»♦·< w · · • · ’· « * ···· · ·· · · · ·

4. Friedel-Craftsova acylace pro zavedeni acylových nebo sulfonylových zbytků působením odpovídajícího chloridu kyseliny v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako Friedel-Craftsova katalyzátoru, s výhodou v přítomnosti bezvodého chloridu hlinitého.

Jako další chemické přeměny sloučenin vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem jsou možné např. reaktce v polohách X¹ až X⁴. Tak lze např. sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem (X⁴ = CHOH) převést alkylací nebo acylaci sloučeninou vzorce L-R³⁰, přičemž L má význam uvedený výše a R³⁰ má význam uvedený výše s výjimkou vodíku, na odpovídající alkyl- nebo acyl- deriváty vzorce I (X⁴ je skupina CHOŘ³⁰). Dále lze např. eliminovat působením dehydratačního činidla hydroxylové skupiny, čímž se získají sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁵ a R¹¹ dohromady znamenají vazbu.

Při všech postupech může být výhodné při některých reakčních krocích dočasně chránit některé funkční skupiny v molekule. Takové chránící techniky jsou odborníkům běžně známé. Výběr chránící skupiny pro danou skupinu a postup jejího zavedení a odstranění jsou popsané v literatuře a lze je bez problémů v jednotlivých případech přizpůsobit.

Bicyklické meziprodukty pro výše uvedené postupy jsou buď známé Některé způsoby popsány Trans.

z literatury, nebo je lze pro přípravu těchto v následujících článcích:

63; Eur. J. Med. Chem.

připravit analogicky, meziproduktů

J. Chem.

Soc., j sou

Perkin

1, např.

1991,

809; J. Heterocyclic

Chem.

1995,

1989,

377;

1547 .

Ind. J. Chem.

1971,

Už bylo řečeno, že specificky cyklickým základního sloučeniny (uzavíraj i) vzorce I silně a blokuj i adenosinmonofosfátem

K⁺-kanál, (cAMP) dobře známého K⁺ (ATP)-kanálu, tlustého střeva nalezený K⁺(cAMP)-kanál je dokonce identický, s I_Ks-kanálem srdeční svalovány.

překvapivě který byl a je odlišný od a že tento v tkáni otevřen velmi podobný, možná

U sloučenin • · ” * · '- • í t « · · «· i * - β » ·«· · • »»···« « · · «’ * « * < * » *w · · · · » ······ ·· · ♦· v souladu s předkládaným vynálezem lze experimentálně ukázat silný blokující účinek na I_Ks-kanál u kardiomyocytů morčat i xenopus-oocytů. Následkem tohoto zablokování K⁺(cAMP)-kanálu resp. I_Ks-kanálu vyvolávají sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem u živých organismů vysoce terapeuticky využitelné farmakologické účinky a skvěle působí jako účinná léčiva pro léčení a profylaxi různých chorob.

Sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem se tak jeví jako nová účinná třída inhibitorů stimulované sekrece žaludeční kyseliny. Sloučeniny vzorce I jsou proto cenná léčiva pro léčení a profylaxi žaludečních vředů a vředů trávicí soustavy např. dvanáctníku. Rovněž se jeví vzhledem ke svému silnému působení proti sekreci žaludečních šťáv jako výborná léčiva pro léčení a profylaxi refluxní ezofagitidy.

Sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem se dále vyznačují působením proti průjmům, a proto jsou vhodné jako léčiva pro léčení a profylaxi průjmových onemocnění.

Sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem se dále hodí jako léčiva pro léčení a profylaxi chorob srdečního oběhu. Zejména je lze použít pro léčení a profylaxi všech typů arytmií, včetně atriálních, ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií a především poruch srdečního rytmu, které lze odstranit prodloužením akčního potenciálu. Zejména je lze použít pro léčení a profylaxi atriální fibrilace (kmitání předsíní), a tak pro léčení a profylaxi reentryarytmií a pro zabránění náhlé srdeční smrti následkem kmitání komor.

Ačkoli už jsou na trhu četné antiarytmické látky, nejsou k dispozici žádné sloučeniny, které jsou, pokud jde o účinnost, široké použití a profil vedlejších účinků, skutečně uspokojivé, takže i nadále zůstává potřeba vývoje zlepšených antiarytmik. Působení četných známých antiarytmik tzv. třídy III je založeno na zvýšení myokardiálního refrakčního času prodloužením trvání akčního potenciálu. To je v podstatě dáno mírou • · «

• · toto·· • to to •

♦ • « « to •to •· •to •9 «· •· *

• to · · • » · · • ·· · • « ·· ··»· to • to to • · to · řepo1arizováného Zejména velký rectifier

Ικ,

K⁺-toku, který teče význam se přitom od kterého dva urychluj icí antiarytmik

Dofetilid,

I_Kr z buňky připisuje existuj i len zpomalující blokuje převážně Ale ukázalo se, různými tzv.

Iks · nebo

K⁺-kanály. delayed subtypy, jeden Většina známých pouze I_Kr (např.

že tyto sloučeniny při srdeční frekvenci vykazují zvýšené proarytmické riziko, přičemž byly pozorovány zejména arytmie, malé nebo normální které se označují jako Torsades de pointes (D.M. Roden; Current Status of Class III Antiarrhytmic Drug Therapy; Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B-49B). Při zvýšené srdeční frekvenci resp. stimulaci R-receptorů je naproti tomu působení na prodloužení akčního potenciálu I_Kr-blokující látky značně sníženo, z čehož potom bylo odvozeno, že za těchto podmínek přispívá I_Kr k repolarizaci silněji. Z těchto důvodů se ukázaly sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem, které blokují I_Ks< podstatně výhodnější než známé látky blokující I_Kr. Mezitím bylo také popsáno, že existuje korelace mezi inhibitorním účinkem na I_Ks-kanál a s tím spojenými život ohrožujícími srdečními arytmiemi, (z. B. T.J. Colatsky, jako např. u β-adrenergní hyperstimulace

C.H. Follmer und C.F. Starmer; Channel

Specificity in Antiarrhytmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block a its role in suppressing and aggravating cardiac arrhytmias; Circulation 82 (1990),

2235-2242; A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman und J. Maylie; The novel class III antiarrhytmics NE-10064 a NE-10133 inhibit I_Ks channels in xenopus oocytes a I_Ks in guina pig cardiac myocytes; Biochem. Biofys. Res. Commun. 202 (1994), 265 - 270).

Z toho plyne, že sloučeniny působí zřetelné zlepšení srdeční nedostatečnosti, zejména srdeční nedostatečnosti způsobené městnáním (Congestive Heart Failure), příznivým působením i na požadovanou kontrakci (positiv inotropen), např. inhibitor fosfordiesterasy.

Přes terapeuticky prospěšné výhody, které lze dosáhnout blokací I_Ksz je dosud popsáno jen velmi málo sloučenin, které brzdi tento subtyp delayed rectifiers. Vyvíjená látka Azimilid ukazuje sice také blokující účinek na I_Ks, blokuje ale převážně I_Kr (selektivita 1:10). Ve WO-A-95/14470 je nárokováno použití benzodiazepinů jako selektivně blokujících látek I_Ks. Další látky blokující I_Ks jsou popsány v FEBS Letters 396 (1996),

271-275: Specific blockade of slowly activating I_sK channels by chromanols ..., Arch. - Eur. J. Fysiol. 429 (1995), 517-530: A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl secretion in rabbit colon, acting by te reduction of cAMP-activated K+ conductance. Schopnost tam uvedených sloučenin je ale menší než u sloučenin vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem.

Sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem a jejich fyziologicky upotřebitelné soli lze u zvířat, s výhodou savců, a zejména člověka, použít jako léčiva, a to samostatně, ve směsi nebo ve formě farmaceutických prostředků. Předmětem předkládaného vynálezu jsou také sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli pro použití jako léčiva pro léčení a profylaxi známých chorob a pro přípravu léčiv blokujících K⁺kanál. Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I a/nebo alespoň jedné její fyziologicky upotřebitelné soli vedle běžných, farmaceutických neškodných nosičů a přísad. Farmaceutické prostředky normálně obsahují 0,1 až 90 % hmotnostních sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí. Přípravu farmaceutických prostředků lze provést známými postupy, přičemž se sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné soli spojí s jedním nebo více pevným nebo tekutým farmaceutickým nosičem a/nebo přísadou a popřípadě s dalšími léčivy do formy vhodné pro podávání, která se pak může použít v humánní nebo veterinární medicíně jako léčivo.

	39	• · · • · · • to · • · · to to · • · • · to to ·	·· ·· ·· to· • ·· · · ·· · • · · · * · · to * * · ··«· · • to to · · · ·· ···· ·· ··
Léčiva,	která	obsahuj í	sloučeniny	vzorce	I v souladu
s předkládaným	vynálezem	a/nebo	jejich	fyziologicky

upotřebitelné soli lze aplikovat orálně, parenterálně, např. intravenózně, rektálně, inhalačně nebo topicky, přičemž výhodná aplikace se v jednotlivých případech liší např. podle příznaků léčené choroby.

Odborníkům je známo, které přísady jsou pro požadovaný prostředek vhodné. Kromě rozpouštědel, plnidel čípků, tabletovacích látek a dalších nosičů lze použit např. i antioxidanty, dispergující látky, emulgátory, pěny, příchuti, konzervační látky, látky pro nasměrování, pufry a barviva.

Sloučeniny vzorce I lze kombinovat k docílení žádoucího terapeutického účinku i s jinými léčivy. Např. při léčení chorob srdečního oběhu jsou výhodné kombinace s látkami aktivními v srdečním oběhu. Jako takové jsou výhodné při chorobách srdečního oběhu např.

jiná antiarytmika třídy I, třídy II nebo třídy III, antiarytmika jako např. látky blokuj ící

I_Kr~kanál např.

Dofetilid, nebo dále látky ovlivňující krevní tlak jako ACE-inhibitory (např. Enalapríl, Captopril, Ramipril), antagonisté angiotensinu, aktivátory K⁺kanálu, jakož i látky blokující alfa- a beta-receptory, ale také sympatomimetické a adrenergní sloučeniny, jakož i inhibitory výměny Na+/H+, antagonisté Ca-kanálu, antagonisté fosfodiesterasy a další „positiv inotrop látky, jako např. digitalisglykosid nebo diuretika. Dále následují kombinace s antibiotiky a léčivy proti vředům, např. s H₂-antagonisty (např. Ranitidin, Cimetidin, Famotidin atd.), zejména při použití pro léčeni chorob trávicí soustavy.

Při přípravě formy pro orální použití se aktivní sloučeniny smíchají s vhodnými přísadami jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a běžnými postupy převedou do požadované formy jako jsou tablety, dražé, kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosič lze použít např. arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, • · • · mléčný cukr, glukózu nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom lze prostředek připravit jako suchý nebo vlhký granulát. Jako olejový nosič nebo rozpouštědlo se použije např. rostlinný nebo živočišný olej jako slunečnicový olej nebo rybí tuk. Jako rozpouštědlo pro vodné nebo alkoholické roztoky se použijí např. voda, etanol nebo roztok cukru nebo jejich směs. Další přísady i pro jiné polypropylenglykol.

aplikace jsou např.

polyetylenglykol a intravenózní aplikaci

Pro podkožní nebo smíchají s běžnými rozpouštědla, emulgátory nebo další, v roztoku, emulzi. Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky látkami k tomuto aktivní sloučeniny jako jsou suspenzi nebo upotřebitelné účelu soli také lyofilizovat a získaný produkt použít např. pro přípravu injekcí nebo infuzí. Jako rozpouštědla se použijí např. voda, fyziologický roztok kuchyňské soli nebo alkohol, např. etanol, propanol, glycerin, vedle roztoku cukru jako glukózy nebo mannitolu, nebo také směsi různých uvedených rozpouštědel.

Jako farmaceutické formy pro podávání ve formě aerosolu nebo spreje jsou vhodné roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky vzorce I nebo její fyziologicky upotřebitelné soli ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle jako zejména etanolu nebo vodě, nebo směsi těchto rozpouštědel. Prostředek může podle potřeby obsahovat také další farmaceutické přísady jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory jakož i pohonný plyn. Takový prostředek obsahuje účinnou látku běžně v koncentraci 0,1 až 10, zejména 0,3 až 3 % hmotnostní.

Dávkování podávaných účinných látek vzorce I resp. jejich fyziologicky upotřebitelných solí se v jednotlivých případech liší a pro optimální účinek za daných okolností se přizpůsobí. Přirozeně závisí na četnosti podávání a účinnosti nasazené sloučeniny a trvání podávání pro léčení nebo profylaxi, ale také na způsobu a intenzitě léčené choroby jakož i pohlaví, stáří, hmotnosti a stavu léčených pacientů a zda se jedná o ·· ·» · · φ · • · φ φ · ·· · • · · · · · · • · · · ···· · • I φ · « · • J φφφφ ο · ·· akutní nebo profylaktickou léčbu. Běžně činí denní dávka sloučeniny vzorce I při podávání pacientovi s hmotností 75 kg 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávka může být podána jednorázově nebo na víc částí např. dvě, tři nebo čtyři dávky. Zejména při léčení akutních případů poruch srdečního rytmu, např. na jednotce intenzivní péče, může být výhodné také ein parenterální podávání injekcemi nebo infuzemi, např. intravenózní dlouhodobou infuzí.

Příklady provedeni vynálezu

Seznam zkratek

DMA	N,N-dimetylacetamid
DMSO	dimetylsulfoxid
EA	etylacetát
Tt	teplota tání (pokud není uvedeno jinak, týká se surového produktu bez čištění; teplota tání čistého produktu je proto samozřejmě vyšší)
NBS	N-bromsukcinimid
RT	teplota místnosti
TF	tetrahydrofuran

Příklad 1

3-Fluor-5-(N-etylsulfonylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-

5H-benzocyklohepten

Claims (20)

1. a) 5 g (28 mmol) 8-Fluor-l-benzosuberonu a 2,1 g (31 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu se 5 h zahřívá ve 20 ml etanolu a 20 ml pyridinu k varu. Po oddestilování rozpouštědla na * · • · • *

   • · « • · · • · · · • • • · · * • » · · 42 ······ · • · · • Φ • • · · · · • · · · · • «· · • · · r · · · rotační odparce se zbytek smísí s vodou, pH se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na 2 a směs se míchá, dokud olejovitý materiál nevykrystaluje Získá se 5,1 g 8-fluor-l-benzosuberonoximu (teplota tání 97-103 °C) , který

   se hydrogenací v metanolu za normálního tlaku a při teplotě místnosti na Raney-niklu jako katalyzátoru zredukuje na

   3-fluor-5-amino-6,7, 8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten. Výtěžek: 4,3 g; teplota tání hydrochloridu 212-216 °C.

   b) K roztoku 2,68 g (15 mmol) 3-fluor-5-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenu a 1,5 g (60 mmol) trietylaminu ve 40 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přikape 2,3 g (18 mmol) chloridu etansulfonové kyseliny. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti, míchá se přes noc, a pak se vakuově oddestiluje rozpouštědlo. Po rozmíchání zbytku s vodou se vypadlý produkt odfiltruje. Získá se 2,9 g

   3-fluor-5-(N-etylsulfonylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenu; teplota tání 118-121 °C.

   Příklad 2

   3-Fluor-5-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-6,7,8,9-tetrahydro5H-benzocyklohepten mmol)

   K suspenzi 0,12 g

   N,N-dimetylacetamidu (3 mmol) 3-fluor-5-(N-etylsulfonylamino)-6,7,8,9-tetrahydro5H-benzocykloheptenu (Příklad 1) v 10 ml N,N-dimetylacetamidu. Po 3 h míchání při (4,5 mmol) metyljodidu noc. Po oddestilováni (4,1 se

   80% hydridu sodného v 5 ml pod argonem přikape roztok 0,81 g teplotě místnosti se přikape 0,63 g a při teplotě místnosti se míchá přes rozpouštědla se zbytek smísí s vodou a extrahuje etylacetátem. Organická fáze se po vysušení síranem • · • · hořečnatým zahusti ve vakuu. Získá se 0,64 g

   3-fluor-5-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-6,7,8,9-tetrahydro5H-benzocykloheptenu.

   Příklad 3

   3-Fluor-5-(N-etylsulfonyl-N-butylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzocyklohepten

   3-Fluor-5-(N-etylsulfonyl-N-butylamino)-6,7,8,9-tetrahydro5H-benzocyklohepten se získá analogicky jako v příkladu 2, ale z 0,12 g (4,1 mmol) 80% hydridu sodného, 0,81 g (3 mmol)

   3-Fluor-5-(N-etylsulfonylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenu a 0,82 g (4,5 mmol) butyljodidu. Výtěžek: 0,88 g.

   Příklad 4 trans-7-Nitro-5-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-4-ol

   a) 2,3-Dihydro-7-nitro-l-benzoxepin

   K suspenzi 50 g 3,4-dihydro-7-nitro-l-benzoxepin-5(2H)-onu (J. Chem. Soc., Perkin Trans.1,1991, 2763) v 345 ml metanolu se při 0 °C za silného míchání po částech přidá 10,2 g natriumboranatu. Po 30 min se reakční směs nalije do ledové • · vody, pevná látka se odfiltruje a získá se

   43 g

   7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-olu, který se pak 2 h zahřívá s 1 g p-toluensulfonové kyseliny v 520 ml toluenu za použití azeotropického nástavce. Po ochlazeni se organická fáze promyje roztokem uhličitanu sodného kuchyňské soli. Po vysušení síranem horečnatým a odpaření se získá 38,8 g
2. 2,3-dihydro-7-nitro-l-benzoxepinu. Teplota tání 98-100 °C.

   b) 4,5-Epoxy-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin

   K roztoku 38,8 g 2,3-dihydro-7-nitro-l-benzoxepin v 780 ml dimetylsulfoxidu a 78 ml vody se za chlazení ledem najednou přidá 72,3 g N-bromsukcinimidu, přičemž teplota stoupne na 30 °C. Po 90 min míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 5 litrů ledové vody, 1 h se míchá, a pak se odsaje krystalická sraženina a získá se 60 g bromhydrinu. Roztok tohoto bromhydrinu v 465 ml metanolu se přikape při teplotě místnosti k roztoku 5,1 g sodíku v 400 ml metanolu. Po 1 h míchání se vypadlá sraženina odsaje a promyje vodou. Po vysušení se získá 37 g 4,5-epoxy-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu. Teplota tání 123-125 °C.

   c) N-Metyl-N-trimetylsilyletansulfonamid

   Směs 33 g N-metyletansulfonamidu, 101 g hexametyldisilazanu a špetky (na špičku špachtle) chloridu amonného se pod argonem zahřívá 2 h na 100 °C, a pak další 1 h na 130 °C. Durch Destilací reakční směsi ve vakuu se získá 42 g N-metyl-N-trimetylsilyletansulfonamidu (teplota varu 118-121 °C/10 Torr).

   d) trans-7-Nitro-5-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin- 4-ol

   Ke směsi 6 g 4,5-epoxy-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu a 9,5 g N-metyl-N-trimetylsilyletansulfonamidu se za míchání přidají 2 g tetrabutylamoniumfluoridu. Směs se pak 3 h zahřívá na 65 °C, míchá přes noc při teplotě místnosti, a pak se nalije do roztoku chloridu amonného. Po několikanásobné extrakci • · «

   • · • · · · • « etylacetátem se extrakt promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření a rekrystalizaci zbytku z isopropanolu se získá 7,1 g trans-7-nitro-5-(N-etylsulfonylN-metylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-4-olu. Teplota tání 133-135 °C.

   Příklad 5 trans-7-Kyano-5- (N-etylsulfonyl-N-metylaminc·) -2,3, 4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-4-ol

   Ke směsi 4 g 4,5-epoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin7-karbonitrilu (J. Chem. Soc., Perkin Trans.1,1991, 2763) a

   7,0 g N-metyl-N-trimetylsilyletansulfonamidu se za míchání přidá 1,5 g tetrabutylamoniumfluoridu. Směs se pak zahřívá 3 h na 60 °C, pak se přes noc míchá při teplotě místnosti, a pak se nalije do roztoku chloridu amonného. Po několikanásobné extrakci etylacetátem se extrakt promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření a rekrystalizaci zbytku ze směsi cyklohexan/etylacetát (1:5) se získá 3,2 g trans-7-kyano5-(N-etylsulfonyl-N-metylamíno)-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin -4-olu. Teplota tání 142-144 °C.

   Příklad 6

   5-(N-Etylsulfonyl-N-metylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin • · • · « « • · · ··«* · · · · ··· ·· · · · · · • ······ · · · · · · ♦ · Λ £. · »··· ··· * «··· · ···*«· ·♦ · *

   a) Roztok 10,0 g (62 mmol) 3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-onu (J. Chem Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763) a 4,63 g (68 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu v 45 ml etanol a 45 ml pyridin se 5 h zahřívá k varu. Po oddestilování rozpouštědla na rotační odparce se zbytek smísí s vodou a pH směsi se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na 2 a směs se míchá 3 h. Po odfiltrování a vysušení vypadlého produktu se získá 10,2 g
3. 3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-on-oximu. Teplota tání 96-98 °C.

   b) Roztok 2,0 g (11,3 mmol) 3,4-dihydro-l-benzoxepin5 (2H)-on-oximu v 15 ml 1,2-dimetoxyetanu (DME) se při 0 °C během 20 min přikape pod argonem ke směsi 4,5 g (23,7 mmol) chloridu titaničitého a 1,79 g (47,4 mmol) natriumboranatu v 50 ml 1,2-dimetoxyetanu. Po 2 dnech míchání při teplotě místnosti se přikapr 100 ml vody pH směsi se koncentrovaným roztokem amoniaku upraví na alkalické. Po odfiltrování vypadlé sraženiny se filtrát třikrát extrahuje etylacetátem. Po promytí roztokem kuchyňské soli, vysušení síranem hořečnatým a odpaření se získá 2,1 g 5-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu.

   c) K roztoku 1,0 g (6,1 mmol) 5-amino-2,3,4,5-tetrahydro- l-benzoxepinu a 2,5 g (24 mmol) trietylamin ve 20 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přikape 0,86 g (6,7 mmol) chloridu etansulfonové kyseliny. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti, míchá se přes noc, a pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu. Po rozmíchání zbytku s vodou se odfiltruje vypadlý produkt. Získá se 1,1 g 5-etylsulfonylamino-2,3,4,5-tetrahydro- l-benzoxepinu . Teplota tání 109-111 °C.

   d) K suspenzi 0,16 g (5,4 mmol) 80% hydridu sodného v 10 ml tétrahydrofuranu se pod dusíkem přikape roztok 1,0 g (3,9 mmol) 5-etylsulfonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu v 15 ml tétrahydrofuranu. Po 3 h míchání při teplotě místnosti se přikape 1,6 g (11 mmol) metyljodidu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek smísí s vodou a extrahuje etylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se 1,0 g

   5-(N-etylsulfonyl-N-metylamino)-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin. Teplota táni 122-124 °C.

   Příklad 7

   5-(N-Butyl-N-etylsulfonyl-amino)-2,3,4,5-tetrahydro-

   1-benzoxepin

   Připraví se ze 7,1 g 5-etylsulfonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-

   1-benzoxepinu (Příklad 6 c) analogickou alkylací jako v příkladu 11, ale butyljodidem. Získá se 8,3 g 5-(N-butylN-etylsulfonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin jako viskózního oleje, který po delším čase krystaluje. Teplota tání 62-65 °C.

   Příklad 8

   5-(N-Metyl-N-metylsulfonyl-amino)-2,3,4,5-tetrahydro- l-benzoxepin

   a) K roztoku 2,0 g (12,2 mmol) 5-amino-2,3,4,5-tetrahydro-

   1-benzoxepinu (Příklad 6b) a 3,7 g (36,6 mmol) trietylaminu v 40 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přikape 1,54 g (13,4 mmol) chloridu metansulfonové kyseliny. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti, míchá se přes noc, smísí se s 50 ml vody, a pak se ve vakuu oddestiluje tetrahydrofuran. Ke zbytku se přidá dalších 50 ml vody, 3 h se míchá a vypadlý produkt se odsaje. Po vysušení ve vakuu se získá 2,2 g « · · • * ♦ ··«

   5-metylsulfonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu. Teplota tání 105-106 °C.

   b) K suspenzi 0,23 g (6,2 mmol) 80% hydridu sodného v 10 ml tetrahydrofuranu se přikape roztok 1,1 g (6,2 mmol) 5-metylsulfonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu v 15 ml tetrahydrofuranu. Po 2 h při teplotě místnosti se přidá 0,94 g (6,7 mmol) jodmetanu a směs se míchá opět při teplotě místnosti přes noc. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se zbytek převede do etylacetátu, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Pak se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Následná rekrystalizace produktu z isopropanolu poskytne 0,5 g 5-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu . Teplota tání 143-145 °C

   Přiklad 9

   5-(N-Butyl-N-metylsulfonyl-amino)-2,3,4,5-tetrahydro-

   1-benzoxepin

   1,0 g 5-Metylsulfonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu (Příklad 8a) se podrobí analogické reakci jako v Přikladu 11 s hydridem sodným a jodbutanem v dimetylformamidu. Po rekrystalizaci surového produktu (1,0 g) z isopropanolu se získá 0,4

   5-(N-butyl-N-metylsulfonyl-amino)-2,3,4,5-tetrahydro- l-benzoxepinu. Teplota táni 78-79 °C.

   7-Chlor-9-metyl-5-(N-etylsulfonyl-N-metyl-amino)-

   2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin

   Přiklad 10

   a) Směs 90 g 4-(4-chlor-2-metylfenoxy)-máselné kyseliny (Aldrich) a 1000 g polyfosforečné kyseliny se 4,5 h míchá při 85 °C. Potom se nalije do 5 litrů ledové vody, 1 h se míchá, a pak se extrahuje eterem. Spojené organické fáze se několikrát promyjí roztokem sody a vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Tmavý zbytek se pak opět převede do eteru a několikrát se povaří aktivním uhlím a silikagelem a zfiltruje, dokud roztok není jen slabě zbarven. Po odpaření se získá 48,4 g 7-chlor-9-metyl-3,4-dihydro-2H-l-benzoxepin-5-onu; teplota tání: 56-58 °C.

   b) 3,0 g 7-Chlor-9-metyl-3,4-dihydro-2H-l-benzoxepin-5-onu, 50 ml bezvodého metanolu,10,9 g octanu amonného a 0,63 g natriumkyanborhydridu se míchá 5 h při 60 °C a pak 2 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak okyselí kyselinou chlorovodíkovou a odpaří na rotační odparce. Zbytek se převede do vody, pH se roztokem amoniaku upraví na alkalické a extrahuje se etyůacetátem. Povysušení a odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu (etylacetát/metanol 9:1) a získá se 1,3 g 5-amino7-chlor-9-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu.

   c) K Roztoku 1,3 g 5-amino-7-chlor-9-metyl-2,3,4,5-tetrahydro- l-benzoxepinu a 2,4 g trietylaminu v 30 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přikape 0,86 g chloridu etansulfonové kyseliny. Směs vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, zbytek se smísí s • · • · · · ··· · ♦ · · · · · · ··« ·· · ···· «»«··*·· ······♦

   50 · · ···· · · β e · · · ♦♦·<·· *·· · vodou a vypadlý produkt se odsaje a vysuší ve vakuu. Získá se

   1,6g

   7-chlor-9-metyl-5-(N-etylsulfonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro- l-benzoxepinu; teplota tání 144-145 °C.

   d) K suspenzi 0,1 g (2,7 mmol) 80% hydridu sodného v 5 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkem přikape roztok 0,6 g (2,0 mmol) 7-chlor-9-metyl-5-(N-etylsulfonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-

   1-benzoxepinu v 8 ml tetrahydrofuranu. Po 1 h míchání při teplotě místnosti se přikape 0,41 g (2,9 mmol) metyljodidu a míchá se přes noc opět při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek smísí s vodou a extrahuje etylacetátem. Po promytí organické fáze zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou se tato vysuší síranem horečnatým, odpaří ve vakuu a surový produkt se překrystaluje z metylenchloridu. Získá se 0,4 g 7-chlor-9-metyl-5-(N-etylsulfonyl-N-metyl-amino)-

   2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu; teplota tání: 141-143 °C.

   ^-NMR (CDCI3) : 5[ppm] = 1,35 (3H) , 1,9-2,2 (4H), 2,2 (3H) , 2,9 (3H), 3,05 (2H), 3,7 (IH), 4,2 (IH), 5,15 (IH), 7,1 (2H).

   Příklad 11

   5-(N-Butyl-N-etylsulfonyl-amino)-7-chlor-9-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin

   K suspenzi 0,1 g (2,7 mmol) 80% hydridu sodného v 8 ml dimetylformamidu se pod dusíkem přikape roztok von 0,8 g (2,6 mmol)

   7-chlor-9-metyl-5-(N-etylsulfonylamino)-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepinu (Příklad 10 c) v 10 ml dimetylformamidu. Po

   30 min mícháni při teplotě místnosti se přikape 0,68 g (3,7 mmol) butyljodidu a směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek rozmíchá s vodou a extrahuje etylacetátem.

   Po promytí organické fáze zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysušení síranem horečnatým se tato odpaří ve vakuu. Získá se 0,9 g 5- (N-butylN-etylsulfonylamino)-7-chlor-9-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu; teplota tání 83-87 °C.

   Příklad 12

   5-(N-Butyl-N-metylsulfonyl-amino)-7-Chlor-9-metyl-2,3,4,5-tetra hydro-1-benzoxepin

   0,6 g 5-Amino-7-chlor-9-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu (Příklad 10 b) se nechá reagovat analogicky jako v Příkladu 10c s chloridem metansulfonové kyseliny. Získá se 0,6 g 7-chlor9-metyl-5-metylsulfonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu; teplota tání: 154-156 °C. Následnou alkylací butyljodidem analogicky jako v Příkladu 11 se získá 0,6 g 5-(N-butylN-metylsulfonylamino)-7-chlor-9-metyl-2,3,4,5-tetrahyro-

   1-benzoxepinu; teplota tání: 106-110 °C.

   Příklad 13

   5-(N-Butyl-N-metylsulfonyl-amino)-7-nitro-2,3, 4,5-tetrahydro-lbenzoxepin • · • · • · ···· · · · · ··· · · · · * · ·

   a) 10,0 g (61,7 mmol) 3,4-Dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-onu (J. Chem. Soc., Perkin Trans.1,1991, 2763) se za chlazeni ledem převede do 80 ml koncentrované kyseliny sírové. Pak se přidá 5,77 g (67,9 mmol) dusičnanu sodného směs se 90 min míchá 0 °C. Reakční směs se nalije do 800 ml ledové vody, vypadlý produkt se odsaje, promyje se do neutrální reakce a odpaří ve vakuu. Po rekrystalizaci z isopropanolu se získá 7 g 3,4-dihydro7-nitro-l-benzoxepin-5(2H)-onu, který je znečištěn cca. 12 I odpovídající 7,9-dinitrosloučeniny. Teplota tání 112-116 °C.

   b) 3,4 g (16,4 mmol) 3,4-Dihydro-7-nitro-l-benzoxepin-5(2H)-onu se 3 h míchá při 60 °C s 12,7 g (164 mmol) octanu amonného a

   7,2 g (115 mmol) natriumkyanborhydridu v 55 ml metanolu. Po přidání 10 ml vody se směs odpaří ve vakuu a zbytek se převede do etylacetátu a promyje zředěným hydroxidem sodným. Etylacetátová fáze se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a pH získané kyselinové fáze se upraví hydroxidem sodným na alkylické. Po extrakci etylacetátem a vysušení a odpaření organické fáze se získá 1,7 g 5-amino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu.

   c) Z 1,6 g 5-amino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu se analogicky jako v Příkladu 8 získá 1,9 g 5-metylsulfonylamino7-nitro-2,3, 4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu. Teplota táni

   150-151 °C.

   d) Z 0,5 g 5-metylsulfonylamino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro- l-benzoxepinu se reakcí s hydridem sodným a jodbutanem v dimetylformamidu analogicky Příkladu 11 získá 0,6 g 5-(N-butylN-metylsulfonyl-amino)-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinu. Teplota tání 96-98 °C.

   • ·

   Příklad 14

   7-Butoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzoxepin-5-on

   a) Ze 4-butoxyfenolu se alkylací etylesterem 4-brommáselné kyselné a následným, zmýdelněním a cyklizací v přítomnosti polyfosforečné kyseliny získá 7-butoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzoxepin-5-on (analogický 7-propoxy-3, 4-dihydro-2H-l-benzoxepin5-on viz. J. Heterocyclic Chem. 26,1989,1547).

   b) Ze 7-butoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzoxepin-5-onu se reduktivní aminací octanem amonným a natriumkyanborhydridem a následnou reakcí s chloridem metansulfonové kyseliny a následnou alkylací butyljodidem získá 7-butoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzoxepin-5-on (viz. Příklad 13 b).

   Farmakologické testování

   I_sK-Kanály lidí, krys a morčat byly testovány na oocytech obojživelníků rodu Xenopus. Oocyty obojživelníků Xenopus Laevis byly izolovány a defolikulovány a následně do nich byla injektována in vitro syntetizovaná I_sK-kódující RNA. Po 2-8 dnech exprese I_sK-proteinu byly u oocytů změřeny I_sK-proudy (dvou-mikroelektrodovou napěťovou technikou). I_3K-Kanály přitom byly aktivovány pravidelnými 15 sekundovými rázy napětí -10 mV. Lázeň pak byla propláchnuta roztokem s následujícím složen ím: NaCl 96 mM, KC1 2 mM, CaCl 21,8 mM, MgCl₂ 1 mM, HEPES 5 mM (titrováno NaOH na pH 7,5). Tyto experimenty byly provedeny při teplotě místnosti. Pro zjištění údajů a provedení analýz byly použity následující přístroje: Geneclamp zesilovač (Axon Instruments, Foster City, USA), MacLab D/A-převodník a software (ADlnstruments, Castle Hill, Australia). Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem byly testovány tím, že byly v různých • · · ·· · · ·· · * ··· · · · · · · · · • · · ·· · ·»·· • ······ · · · ···· · S Λ · · ··· ··· ~ · · · i» · ······ · · · · koncentracích přidány k roztoku lázně. Účinky sloučenin byly přepočítány jako procento inhibice I_sK-proudů, které nastalo po po přidání sloučeniny. Úldaje byly nakonec extrapolovány Hillovou rovnicí, za určení odpovídající koncentrace ICSO pro každou sloučeninu.

   Literatura:

   A.E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. SúLbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ruppersberg a

   F. Lang; Inhibition of both exogenously expressed IsK and endogenous K⁺ channels in Xenopus oocytes by isosorbid dinitrate; J. Fysiol. 491 (1995), 735-741;

   Takumi, H. Ohkubo a S. Nakanishi; „Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current; Science 242 (1989),1042-1045;

   M. D. Varnum, A.E. Busch, C.T. Bond, J. Maylie a J.P. Adelman; The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase; C. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90 (1993), 11528-11532.

   Popsaným způsobem byla pro sloučeninu z Příkladu 13 stanovena ICSO-hodnota 3,3 pmol/l.

   Průmyslová využitelnost

   Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli selektivně brzdí K⁺(cAMP)-kanály resp. I_Ks-kanály. Kvůli této vlastnosti mohou být kromě jako léčiva v humánní a veterinární medicíně použity také jako prostředek pro biochemický výzkum, vzhledem k jejich vlivu na draslíkové kanály, jakož i pro diagnostické účely, např. při in vitro diagnostice buněčných poruch a poruch tkání. Dále mohou být použity, jak již bylo výše uvedeno, jako meziprodukty při přípravě dalších léčiv.

   J V • ·

   1. Sloučeniny vzorce I,

   R3

   0=S=0

   R⁴—N r5 Y4 _Y3 ij \ Y^ / A / γΐ χΐ-^χ2

   ve kterém:

   X¹ je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S0₂-, skupina -CR^:R²-, -NR⁶-, skupina -CO- nebo skupina -CR^'-;

   R¹ a R² jsou nezávisle vodík, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová a metylsulfonylamino skupina;

   nebo

   R¹ a R² dohromady tvoří alkylenový řetězec s 2, 3, 4, 5, 6, 7,

   8, 9 nebo 10 atomy uhlíku;

   R^e je atom vodíku nebo skupina -CnH2n-R⁸, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CnH_2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-_Z skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou S0-, skupinou — S0₂-, skupinou -NR⁹- nebo skupinou -CONR⁹-;

   R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   nje 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

   R³ je vodík, trifluormetylová skupina, skupina, heptafluorpropylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 skupina, dietylamino skupina, 1-pyrrolidinylová skupina,
4. 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, přičemž pyridylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová nesubstituované nebo substituované 1 nebo pentafluoretylová cykloalkylová skupina atomů uhlíku, dimetylamino 1-piperidylová : 4-morfolinylová ;

   pyridylová : skupina nebo thienylová : skupina 2 skupina, skupina, skupina, fenylová skupina, j sou substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   X² je skupina -CR¹R²- nebo skupina -CR²R¹⁰-;

   nebo pokud je X³ a X¹ skupina -CR^:R²-, X² je také skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO₂- nebo skupina -NR⁶-, přičemž zbytky R¹, R² a R⁶ jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

   R¹⁰ znamená dohromady s R⁷ vazbu;

   X³ je skupina -CR¹R²-;

   nebo pokud je X² a X⁴ skupina -CR⁴R²-, X³ je také skupina 0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂- nebo skupina NR⁶-, přičemž zbytky R¹, R² a R⁶ jsou definovány u X¹, ale • « jsou na zbytcích X¹ nezávislé; skupina -CR^LR’-, skupina NR⁶-, skupina -NR¹¹-, skupina -CH(OR³⁰)- nebo skupina —CR²R^11_, přičemž zbytky R¹, R² a R° jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

   R³⁰ je vodík, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   R¹¹ znamená dohromady s R⁵ vazbu;

   Υ¹, Y², Y³ a Y⁴ jsou nezávisle skupina -CR¹²- nebo atom dusíku, přičemž maximálně 2 skupiny z Υ¹, Y², Y³ a Y⁴ mohou být zároveň atomy dusíku;

   R¹² je nezávisle vodík, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6,

   7 nebo 8 atomů uhlíku, kyano skupina, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, azidová skupina, nitro skupina, skupina Z-C_mH_2m-R¹³ nebo fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -SO₂NR¹⁴-, skupina -NR¹⁴- nebo skupina -CONR¹⁴-;

   R¹⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   mje 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   • · • 9

   9 ·

   9 9 9 · · · * 999

   9 9 9 9 99 9 9

   C Q ····*··· ······

   JO · · · · 9· ♦

   99 9 9 · 99 9 99 999

   R¹³ je vodík, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina NR¹⁵R¹⁶, skupina -CONR^1SR¹⁶, skupina -0R^30a, fenylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   nebo R¹⁵ a R¹⁶ dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)~ nebo skupinou -N (benzyl)-;

   R^30a je vodík, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   nebo Y¹ a Y² dohromady znamenají atom síry a Y³ a Y⁴ každý skupinu -CR¹²-;

   zbytky R¹² jsou nezávislé a mají význam uvedený u Y¹, Y²,

   Y³, Y⁴;

   R³ je skupina R¹⁷-CXH2XNR¹⁸- nebo R¹⁷-CXH_2X-, přičemž jedna metylenová skupina skupiny C_xH_2x může být nahrazena skupinou -0-, skupinou —CO—, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -NR¹⁹-;

   R¹⁹ je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina;

   R¹⁷ je vodík, metylová skupina, cykloalkylové skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina nebo heptafluorpropylová skupina;

   x je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

   R¹⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2,

   3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

   nebo R¹⁸ a R¹⁷ dohromady znamenají vazbu, pokud x není menší než 3;

   nebo R³ je fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná

   1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   nebo R³ dohromady s R⁴ znamená alkylenový řetězec obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, přičemž jedna metylenová skupina alkylenového řetězce může být nahrazena skupinou 0-, skupinou -CO-, skupinou -S-, skupinou -S0- nebo skupinou -S0₂~;

   R⁴ je skupina -CrH2r-R²⁰/ přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH_2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C-C-, skupinou -CO-, skupinou -C0-0-, skupinou -O-CO-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou SO₂~, skupinou -NR²¹- nebo skupinou -CONR²¹-;

   R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   r je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,

   16, 17, 18, 19 nebo 20;

   ·· · ·· ·· • « · · · « ·

   I» · · · · • *····· · · • · · · * *··· · ·♦ ····

   R²⁰ je vodík, metylová skupina, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -NR²²R²³, fenylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými atom fluoru, atom ze chloru, trifluormetylová skupina, amino metylová skupina, dimetylamino í metylsulfonylová skupina, skupina, etylová skupina, l skupina skupiny, kterou atom bromu, atom nitro skupina, skupina, skupina, skupina, a metylsulfonylamino hydroxylová skupina, metoxy sulfamoylová tvoří j odu, kyano skupiny;

   R²² a R²³ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   nebo R²² a R²³ dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou N(benzyl)-;

   R⁵ j e atom vodíku nebo dohromady s R¹¹ znamená vazbu;

   ve všech svých stereoizomernich formách a jejich směsích s libovolným poměrem, jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.

   2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, ve kterém X¹, X², X³, X⁴,

   Υ¹, Υ², Y³, Y⁴, R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený v nároku 1, přičemž ale oba zbytky R³ a R⁴ mají jiný význam než vodík, ve všech svých stereoizomernich formách a jejich směsích ·· ·· · • · s libovolným poměrem, upotřebitelné soli.

   jakož i jejich fyziologicky

   3.

   Sloučeniny vzorce I podle nároků

   1 a/nebo 2, ve kterém:

   X¹ je skupina -0-, skupina skupina -CR²R²- nebo skupina -NR⁵-;

   -S-, skupina -SO-, skupina -SO₂-,

   R¹ skupina, skupina, atomů a R² jsou nezávisle vodík, trifluormetylová pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo uhlíku nebo fenylová skupina nesubstituovaná substituovaná 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom skupina, nitro skupina, kyano hydroxylová skupina, metylová metoxy skupina, dimetylamino skupina, metylsulfonylová nebo kterou trifluormetylová amino skupina, etylová skupina, sulfamoylová metylsulfonylamino skupina;

   jodu, skupina, skupina, skupina, skupina a nebo R¹ a R²

   2, 3, 4, dohromady znamenají alkylenový řetězec obsahující
5. 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlůíku;

   vodíku nebo skupina -C_nH_2n-R⁸, přičemž jedna

   R° je atom metylenová skupina skupiny C_nH_2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou skupinou -CO-O-, skupinou -0-C0-,

   S0-, skupinou -S0₂-, skupinou -NR⁹-C=C-, skupinou -CO-, skupinou -S-, skupinou nebo skupinou -CONR⁹-;

   R⁹ je atom vodíku nebo alkylová nebo 3 atomy uhlíku;

   skupina obsahující 1, 2 je 0, 1, 2,

   3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

   R⁸ trifluormetylová skupina, pentafluoretylová heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová

   5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina, je vodík, skupina, skupina obsahující 3, 4, dimetylamino skupina, dietylamino « · • · • · ··· ···· · · · · ··· ♦ · · · · · · • ······ · · · ···· 4 • · ··· · · · • «· · · ·· ··*· ·· · ·

   1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina,

   4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoři atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   X² je skupina -CR^²-; přičemž zbytky R¹ a R² jsou definované u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

   X³ je skupina -CR^²-, přičemž zbytky R¹ a R² jsou definované u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

   X⁴ je skupina -CR^²-, skupina -NR⁶-, skupina -NR¹¹- nebo skupina -CH(OR³⁰)-; přičemž zbytky R¹, R² a R⁶ jsou definované u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

   R³⁰ je vodík, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   R¹¹ dohromady s R⁵ znamená vazbu;

   Y¹, Y², Y³ a Y⁴ jsou nezávisle skupina -CR¹²- nebo atom dusíku, přičemž maximálně 2 skupiny z Y¹, Y², Y³ a Y⁴ mohou zároveň znamenat atom dusíku;

   R¹² je nezávisle vodík, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, kyano skupina, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, • · heptafluorpropylová skupina, skupina, skupina -Z-C_mH_2m-R¹³ azidová skupina, nitro nebo fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoři atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -SO₂NR¹¹-, skupina -NR¹⁴- nebo skupina -CONR¹⁴-;

   R¹⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   mjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   R¹³ je vodík, trifluormetylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina -NR¹⁵R¹⁶, skupina -C0NR¹⁵R^lb, skupina -OR^30a, fenylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   nebo R¹⁵ a R¹⁶ dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových, ze kterých jedna může být nahrazena ··* ·» *« «· ·· ··· · · · · · · · · ··· ·· · · · · ·

   Ζ- Λ ····««·· ·«····· · · ··· ··· «··· · ·· ···· ·· ·· skupinou -Ο-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou N(CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

   R^30a je vodík, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   nebo Y¹ a Y² dohromady znamenají atom síry a Y³ a Y⁴ jsou vždy skupina -CR¹²-;

   zbytky R¹² jsou nezávislé a definované u Y¹, Y², Y³, Y⁴;

   R³ je skupina R¹⁷-CxH2XNR¹⁸- nebo skupina R¹⁷-CxH_2X, přičemž jedna metylenová skupina skupiny C_xH_2x může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CO-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -NR¹⁹-;

   R¹⁹ je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina;

   R¹⁷ je vodík, metylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina nebo C₃F₇;

   x je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

   R¹⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

   nebo R¹⁸ a R¹⁷ dohromady znamenají vazbu, pokud x není menší než 3;

   nebo R³ je fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylováskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   ··· · · · ···· re ········ ·«····· v · ···· · · · «·«· · ·3 ♦··· ·· nebo R³ dohromady s R⁴ znamená alkylenový řetězec obsahující 3,

   4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, přičemž jedna metylenová skupina alkylenového řetězce může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0- nebo skupinou S0₂-;

   R⁴ je skupina -CrH2rR²⁰, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH_2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂-, skupinou -NR²¹- nebo skupinou -CONR²¹-;

   R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   r je 0,

   16,

   1,

   2, 3, 4, 5,

   12, 13,

   14, 15,

   17,

   18, 19 nebo

   20;

   R²⁰ je pentafluoretylová obsahující 3, 4,

   NR²²R²³, dusíkatý nebo 9 vodík, metylová skupina, skupina, 5 nebo skupina, trifluormetylová

   C3F7, cykloalkylová 6 atomů uhlíku, fenylová heterocyklus obsahující 1, atomů uhlíku, thienylová skupina a nesubstituované nebo skupina, skupina skupina thienylová skupina nebo

   2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 přičemž dusíkatý substituované fenylová heterocyklus

   1 nebo skupina, j sou substituenty vybranými fluoru, atom chloru, ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, atom jodu, atom trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   R²² a R²³ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   nebo R²² a R²³ dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových, ze kterých jedna může být nahrazena • · ··· ···· ···· ··· ·· · · · · · zrz- ·····»·· ·♦·····

   Ό Ό · *··· ··· «··· « · · ···· ·· · · skupinou -Ο-, skupinou -S-, skupinou -ΝΗ-, skupinou N(CH₃)~ nebo skupinou -N(benzyl)-;

   R⁵ je atom vodíku nebo dohromady s R^u znamenávazbu;

   ve všech svých stereoizomerních formách a jejich směsích s libovolným poměrem, jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.

   4. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, ve kterém:

   X¹ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -CR·^²- nebo skupina -NR°-;

   R¹ a R² jsou nezávisle vodík, trifluormetylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;

   nebo R¹ a R² dohromady znamenají alkylenový řetězec obsahující 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;

   R⁶ je atom vodíku nebo skupina -CnH2n-R⁸, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CnH_2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂-, skupinou NR⁹- nebo skupinou -CONR⁹-;

   R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   njeO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

   R⁸ je vodík, trifluormetylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, dimetylamino skupina, dietylamino skupina,

   1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, • ·

   4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nesubstituované nebo a fenylová skupina jsou substituované 1 nebo 2 ze substituenty vybranými atom fluoru, atom chloru, skupiny, atom bromu, atom kterou tvoří trifluormetylová skupina, amino metylová skupina, dimetylamino skupina, skupina, etylová skupina, jodu, kyano nitro skupina, skupina, skupina, skupina, hydroxylová skupina, metoxy sulfamoylová metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   X² je skupina -CR¹!!²-, přičemž zbytky R¹ a R² jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

   X³ je skupina -CR^XR²-, přičemž zbytky R¹ a R² jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

   X⁴ je skupina -CR^:R²-, skupina -NR⁶-, skupina -NR¹¹- nebo skupina -CH(OR³⁰)-, přičemž zbytky R¹, R² a R^s jsou definovány u X^L, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

   R³⁰ je vodík, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   R¹¹ spolu s R⁵ znamená vazbu;

   Y¹, Y², Y³ a Y⁴ jsou nezávisle skupina -CR¹²-;

   R¹² jsou nezávisle vodík, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3,

   4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující

   3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, kyano skupina, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, skupina N₃, nitro skupina, • · skupina -Z-C_mH_2m-R¹³ nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂~, skupina -SO₂NR¹⁴-, skupina -NR¹⁴- nebo skupina -CONR¹⁴-;

   R¹⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   mjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   R¹³ je vodík, trifluormetylová skupina, cykloalkylové skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina -NR¹⁵R¹⁶, skupina -CONR¹⁵R¹⁶, skupina -OR^30a, fenylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   nebo R¹⁵ a R¹⁶ dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna může být • · · · • · nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou

   -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N (benzyl)-;

   R^30a je vodík, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2,

   3 nebo 4 atomy uhlíku;

   nebo Y¹ a Y² dohromady znamenají atom síry a každá ze skupin Y³ a Y⁴ je skupina -CR¹²-;

   zbytky R¹² jsou nazávislé a definované u Y¹, Y², Y^J, Y⁴;

   R³ je skupina R¹'-CXH2XNR¹⁸- nebo skupina R¹⁷-CxH_2X/ přičemž jedna metylenová skupina skupiny C_xH_2x může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -NR¹⁹-;

   R¹⁹ je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina;

   R¹⁷ je metylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina nebo heptafluorpropylová skupina;

   x je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

   R¹⁸ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2,

   3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

   nebo R¹⁸ a R¹⁷ dohromady znamenají vazbu, pokud x není menší než 3;

   nebo R³ je fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná

   1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   ··· ·· · · «· · · • ·· ···« · · » * ··· » · · · · · » • ····«· · · · ♦ 4 · ··

   -ιλ · · « · ···· / U ·♦·· ♦ *· ···· ····

   R⁴ je skupina -CrH2rR²⁰, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH_2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -00-, skupinou -C0-0-, skupina -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂-, skupinou -NR²¹-, nebo skupinou -CONR²¹-;

   R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   r je O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

   R²⁰ je metylová skupina, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, heptafluorpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina -NR²²R²³, fenylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   R²² a R²³ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   nebo R²² a R²³ dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupiny, ze kterých jedna může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

   R⁵ je atom vodíku nebo spolu s R¹¹ znamená vazbu;

   • · • · ve všech svých stereoizomerních formách a jejich směsích s libovolným poměrem, jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.

   5. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až

   4, ve kterém:

   X¹ je skupina -0- nebo skupina -CR^[R²-;

   R¹ a R² jsou nezávisle vodík, trifluormetylová skupina, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;

   X² je skupina -CR¹R²-, přičemž zbytky R¹ a R² jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

   X³ je skupina -CR³R²-, přičemž zbytky R¹ a R² jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

   X⁴ je skupina -CR^²- nebo skupina -CH(OR³⁰)-; přičemž zbytky R¹ a R² jsou definovány u X¹, ale jsou na zbytcích X¹ nezávislé;

   R³⁰ je vodík, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   Y¹, Y², Y³ a Y⁴ jsou nezávisle skupina -CR¹²-;

   zbytky R¹² jsou nezávisle vodík, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, kyano skupina, trifluormetylová skupina, nitro skupina, skupina

   Z-C_mH_2m-R¹³ nebo fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, • · etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina 0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -SO₂NR¹⁴-, skupina -NR¹⁴- nebo skupina -CONR¹⁴-;

   R¹⁴ atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   m je 0, 1, 2 nebo 3;

   R¹³ je vodík, trif luormetylová skupina, skupina -NR¹⁵R¹⁶, skupina -CONR¹⁵R^1S, skupina -OR^30a, fenylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty, ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormetylová skupina, nitro skupina, kyano skupina, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxy skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;

   R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   nebo R¹⁵ a R^lfe dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH₃)- nebo skupinou -N(benzyl)-;

   R^30a je vodík, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   • · • «

   R³ je skupina R¹⁷-C_xH₂x-/

   R je metylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo trif luormetylová skupina;

   xjeO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

   R⁴ je skupina -CrH2rR²⁰, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CL-H₂.- může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CO-O, skupinou -O-CO-, skupinou -NR²¹- nebo skupina -CONR'²-;

   R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   rjeO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

   R²⁰ je metylová skupina, trifluormetylová skupina nebo cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku;

   R⁵ je vodík;

   ve všech svých stereoizomerních formách a jejich směsích s libovolným poměrem, jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli .
6. 6. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 5, ve kterém:

   X¹ je skupina -O- nebo skupina -CH₂;

   X² je skupina -CR^²-,

   R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   X³ je metylenová skupina nebo skupina -C(CH₃)₂-;

   X⁴ je metylenová skupina nebo skupina -CHOH-;

   • · • · ··· ···· · · · ··· ·· · ·· • ······ 9 9 · · · · ·· · ···· 9 99 / 4 9999 9 99 9999 99· ♦

   Υ¹, Υ², Υ³ a Υ⁴ jsou nezávisle skupiny -CR'-;

   zbytky R¹² jsou nezávisle vodík, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, kyano skupina, trifluormetylová skupina, nitro skupina, skupina -Z-C_mH_2m-R‘';

   Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina

   -o-co-, skupina -S- , skupina -S0-, skupina -SCR-, skupina -SO₂NR¹⁴-, skupina -NRⁱ⁴- nebo skupina -CONR¹⁴- / R¹⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahu jící 1,

   2 nebo 3 atomy uhlíku;

   m je O, 1, 2 nebo 3;

   R¹³ je vodík, trifluormetylová skupina, skupina -NR^R’, fenylová skupina, piperidylová skupina,

   1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina,

   4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina nebo imidazolylová skupina;

   R¹³ a R¹⁶ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   R³ je skupina R¹⁷-C_XH_2X-,

   R¹⁷ je metylová skupina;

   x je O, 1, 2 nebo 3;

   R⁴ je skupina -CrH2rR²⁰, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH_2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-0-, skupina -0-C0-, skupinou -NR²¹- nebo skupinou -CONR²¹-;

   R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   • · r je O, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   R²' je metylová skupina, trifluormetylová skupina nebo pyridylová skupina;

   R⁵ je vodík;

   ve všech svých stereoizomerních formách a jejich směsích s libovolným poměrem, jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
7. 7. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až

   5, ve kterém:

   X¹ je skupina -0-;

   X² j e skupina -CR^rR²-,

   R¹ a R² jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   X³ je metylenová skupina nebo skupina ~C(CH₃)?;

   X⁴ je metylenová skupina

   Y¹ je skupina CH;

   Y² je skupina CH;

   Y⁴ je skupina CH;

   Y³ je skupina -CR¹²-;

   R^íi- je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, kyano skupina, trifluormetylová skupina, nitro skupina, skupina -Z-C_mH_2m-R¹³;

   • · • ·

   Π £ · ···· ··· / v) ···· · ·· »··· ·« ··

   Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina

   -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0_~, skupina -SO₂NR¹⁴- nebo skupina -CONR¹⁴-;

   R¹⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující

   1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   m j e 1, 2 nebo 3;

   R¹³ je vodík, trifluormetylová skupina, pvridylová skupina nebo fenylová skupina;

   ♦

   R^J je skupina R¹⁷-CxH_2x-,

   R¹⁷ je metyl;

   x je O, 1 nebo 2;

   R⁴ je skupina -CrH2rR²⁰, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH_2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-0-, skupinou -O-CO- nebo skupinou -CONR²¹-;

   R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   rjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   R²⁰ je metylová skupina nebo trifluormetylová skupina;

   R⁵ je vodík;

   ve všech svých stereoizomerních formách a jejich směsích t s libovolným poměrem, jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli . ^{8 * *}
8. 8. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až

   7 a jejich fyziologicky upotřebitelné soli pro použití jako léčiva.

   • · ··· · · · ·*·· • ······ · · · ···· «

   7 7 · · · · · · ♦ · ' ' ···· · ·* ···· φ· ··
9. 9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami a popřípadě další jednu nebo několik farmaceutických účinných látek.
10. 10. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva s účinkem blokujícím PC kanál pro léčení a profylaxi chorob souvisejících s K⁺ kanálem.
11. 11. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro inhibici vylučování žaludeční kyseliny.
12. 12. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi žaludečních vředů nebo vředů trávicí soustavy.
13. 13. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčeni nebo profylaxi refluxní ezofagitidy.
14. 14. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi průjmových onemocnění.
15. 15. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi všech typů arytmií včetně atriálních, ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií.

    « 4 • · ··· 4 4 · 4 * ·« • ······ « · · ···· · π Q · ···· · · · / O ···« · ·4 a · ·· »t ·a
16. 16. Použiti sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároku 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi poruch srdečního rytmu, které lze odstranit prodloužením akčního potenciálu.
17. 17. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi atriálních fibrilací nebo atriálního kmitání.
18. 18. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi reentry-arytmii nebo pro zabránění nenadálé srdeční smrti následkem kmitání komor.
19. 19. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčení srdeční nedostatečnosti.
20. 20. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 7 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro inhibici stimulované sekrece žaludeční kyseliny, pro léčení nebo profylaxi žaludečních vředů nebo vředů trávicí soustavy, refluxní ezofagitidy, průjmových onemocnění, pro léčení nebo profylaxi arytmií včetně atriálních, ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií, atriální fibrilace a atriálního kmitání a reentry-arytmii, nebo pro zabránění náhlé srdeční smrti následkem kmitání komor.