TW452574B - Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them - Google Patents

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452574 A7 B7 五、發明説明 本發明關於具式〖之化合物， 0 yR(3) Y3 I Y2· S = 〇\xR(5),Υ4尺 Ύ1 Χ4 \ Χ3 / Χ1-Χ2 經濟部中央標率局員工消費合作社印家 其中 XI、Χ2、Χ3 ' Χ4、Υ1、γ2、Υ3、γ4 =4)與R⑸’具有如τ所指*之定義，其製備及彼等（尤 其在醫樂品方面）之用途。該等化合物影響由環腺核芬單 ^(cAMP)開啟之钟通道或ks通道，而醒目地適合做為 ^活性化合物，例如用於爾及治療心血管疾病（特別 疋節律不整）’用於治療胃腸區域之赫，或用於治療腹 瀉疾病。 於醫藥化學上’最近幾年已針對4-醯基胺基笨并二氫 旅°南衍生物類’及其相似物與類似體進行廣泛研究。此類 化合物中最具代表性者為式A之色滿卡林(cr〇makalim)， 相似物之一實例為式B化合物（j. chem. Soc.，Perkin "Τ'1 · ι γ\λ ι α •一 _ 、

Trans. 1 ’ 1991，2763 Η :〇

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本紙张尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ά------,η------i {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 經Μ部中央標淖局員工消費合作社印繁 A7 五、發明説明（2 ) 色滿卡林與其他相關之4-醢基胺基苯并二氫裱喃衍生 物，為對平滑肌器官具有鬆弛作用之化合物，故使其能因 為令血管肌肉鬆弛之結果，而用於降低被升高之血壓，以 及由於令呼吸道平滑肌鬆弛之結果，而用於治療氣喘。此 等製劑之共通點為，其作用於（例如）平滑肌細胞之細胞 層次，並在此導致特定ATP-敏感性K+通道開啟。細胞内 由Κ+離子流出所誘發之負電荷增加’會與細胞内Ca2+濃度 增加互相抵消（其係經由次級機制發生），且因此細胞經 活化而導致（例如）肌肉收縮》 根據本發明之式I化合物，於結構上與此等醮基胺基 衍生物不同’特別差異在於該釀基胺基以磺醮胺基官能性 替代。色滿卡林(式A)與式B相似物，及類似之釀基胺基 化合物作用為ΑΤΡ-敏感性Κ+通道之開啟射，然而，根據 本發明具有續斑胺基結構之式I化合物，並未顯示對此 Κ+(ΑΤΡ)通道具有任何開啟作用，但意外地對由環腺核苷 單磷後(cAMP)開啟之Κ+通道，具有強烈且特異性之阻斷 (關閉）作用，且基本上與所提及之K+(ATP)通道不同。 最近之研究顯示，此於結腸組織中經鑑定得之K+(cAMP) 通道’與於心肌中所鐘定得之lKs通道非常相似，甚至可能 為相同。事實上’根據本發明之式I化合物可能飆示，對 天竺鼠心肌細胞中之IKs通道’以及對表現於非洲爪蟾屬卵 母細胞中之IKs通道具有強烈阻斷作用。此類阻斷K+(cAMp) 通道或In通道之結果，使根據本發明之化合物呈現具有高 度用於活體治療用途之藥理作用。 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0χ297公楚） - - - ^^1 ^1— 1»-- . In ^^1 ^^1 n^i ^^^1 ，τ (讀先聞讀背面之注意事¾再填寫本頁) A7 B7 五、發明说明（_3 ) 除上述之色滿卡林或醯基胺基苯并二氫哌味衍生物之 外，於文獻中亦描述具有4-續醯胺基笨并二氫哌喃結構之 化合物’然而’彼等於結構上或於生物活性上，與根據本 發明之式I化合物顯著不同。因此，歐洲專利案Ερ_Α_3η 009描述，具有4-苯基績醯胺基結構之化合物，其差異在 於具有抗血栓及抗過敏之特性。歐洲專利案EP-A-389 861 ‘ EP-A-370 901描述’具有4-苯基項醯胺基之3-羥基笨并 二氫哌喃衍生物’其經敘述作為K+(ATP)通道活化劑或具 有CNS作用。其他4-磺醯胺基笨并二氫哌喃衍生物係描述 於 Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994)，769-773 : “作為與 笨并呱喃-相關_通道開啟劑之N-績酿胺類：對優降糖 (blyburyde)不敏感性平滑肌鬆弛劑轉化為有效平滑肌收缩 劑之作用”中。 本發明關於具式I之化合物， 〇 沪⑶ ^ / (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 ife: 經漓部中央標準局負工消費合作社印繁

其中： XI 為-0-、-S-、-SO-、-S〇2-、-CR⑴R(2)-、-NR(6)-、-CO· 或-CR(1)R(7> ; 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公楚） 452574 A7 B7 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繫 R⑴及R(2) 各自獨立為氫、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、 3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基，其係未 經取代或經1或2個選自F、a、Br、I、CF3、 N〇2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、 胺磺醢基、甲磺醢基與甲磺醮胺基之基團取代； 或 R(l)及 R(2) 共同為具有2、3、4、5、6、7、8、9或 10個碳原子之伸烷基； R(6)為氩或-CnH2n-R(8) ’ 而基團CnH2n之CH2基可由-〇-、-CH=CH-、 -C = C-、-CO-、_C0-0·、' -S-、-SO-、 -S02_、-NR(9>或_CONR(9)·置換； R(9)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷 基； η 為零、1、2、3、4、5、6、7或8; R(8)為氮、CF3、C2F5、C3F7、具有 3、4、5、 6、7或8個碳原子之環烷基、二甲胺基、 二乙胺基、1-六氩<4fc咬基、1-此洛咬基、4-嗎福淋基、4-甲基六氮此讲-1-基、此咬基、 嘍吩基、咪唑基或笨基， 而吡啶基、嘍吩基、咪唑基與苯基係未 經取代或經1或2個選自F、a、Br、 (讀先閱讀背面之注意事項再填湾本頁) ，裝·

-1T i k 6 本紙張尺度適财酬家榡準（CNS) M規格（21GX297公髮） 452574 五、發明説明（5 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁 I、CF3、N〇2、OH、甲基、乙基、甲 氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲礒醢基 與甲磺醢胺基之基圈取代； X2 為-CR(1)R(2)·或-CR(2)R(10)-; 或 X2 若 X3 與 XI 為-CR(1)R(2)-，則其亦為-Ο-、-S-、-SO-、 SO；r 或-NR(6)-， 而該等自由基R⑴、R(2)及R(6) 係如對XI所定義，惟彼等與XI中自由基之意義 無關； R(10)共同與R(7)為一鍵結； X3 為-CR(1)R(2)_ ; 或 X3 若 X2 與 X4 為-CR(1 )R(2)-，則其亦為·〇_、-s-、-SO-、 -SOr 或-NR(6)-， 而該等自由基R(l)、R(2)及R⑹ 係如對XI所定義’惟彼等與XI中自由基之意義 無關； X4 為-CR(1 )R(2)---NR(6)---NR(ll)---CH(OR(30))-或_ CR(2)R(11)-， 而該等自由基R⑴、R(2)及R(6) 係如對XI所定義’惟彼等與XI中自由基之意義 無關； R(3〇)為氩、具有1、2或3個碳原子之烷基或具有1、 7 本紙張尺度適用中國國家榇率（CNS ) A4规格（210X297公楚） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -511 45 257 4 at B7 五、發明説明（6 ) 經漪部中央標準局員工消費合作社印繁 2、 3或4個碳原子之酿基； R(ll)共同與R(5)為一鍵結； Yl、Y2、Y3 與 Y4 各自獨立地為-CR(12V或N， 而Yl、Y2、Y3與Y4其中最多2基團可同時 為N : 該自由基R(12) 各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2 ' 3、 4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、 7或8個碳原子之環烷基、CN、CF3、C2F5、 C3F7、N3、N02、-Z-CmHh-RXU)或苯基， 其係未經取代或經1或2個選自F、Cl、 Br ' I、CF3、N〇2、CN、NH2、OH、 甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、 甲磺醯基與甲磺醯胺基之基困取代； Z 為-Ο-、-CO-、-CO-0-、-0-C0-' -S·、-SO-、 _S02-、-S02NR(14)-、-NR(14)-或-CO NR(14)-； R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷 基； m 為零、1、2、3、4、5、6、7或8; R(13)為氫、CF3、C2F5、C3F7、具有3、4、5、 6、7或8個碳原子之環烷基、-NR(15)R(16)、-CONR(15)R(16)、-OR(3〇a)、 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -裝 ， h, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 452574 A7 B7 五、發明説明（7 ) 經满部中央標準局舅工消費合作社印常 苯基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、 7、8或9個碳原子之含N雜環， 而笨基、嘍吩基與含N雜環係未經取 代，或經1或2個選自F、a、Br、I、 CF3、N〇2、OH、甲基、乙基、甲氧 基、二甲胺基'胺磺醯基、甲磧醯基與 甲磺醯胺基之基團取代； R(15)與 R(16) 各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳 原子之烧基； 或 R(15)與 R(16) 共同為具有4或5個亞甲基之鏈，其CH2 基可由-〇·、·$·、-NH-、-N(CH3)-或-N(苄 基)-置換； R(30a)為氮、具有1、2或3個碳原子之烷 基或具有1、2、3或4個碳原子之醯 基； 或 Y1 與 Y2 共同為硫原子，且Y3與Y4各別為-CR(12)-; 自由基R(12) 各自獨立地係如對Yl、Y2、Y3及Y4所定義； R(3)為 R(17)-CxH2x-NR(18)-或 R(17)-CxH2x_， 9 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 45257 4 A7 B7 五、發明説明（8 ) 而基團cxh2x之ch2基可由-o-、-co…s-、-so-、 -S02-或-NR(19)-置換； R(19)為氩、甲基或乙基； R(17)為氫、甲基、具有3、4、5、6 ' 7或8個碳 原子之環烷基、CF3、C2F5或C3F7 ; x 為零、1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10 ； R(18)為氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個 碳原子之烷基； 或 R(18)與 R(17) 共同為一鍵結，若X不小於3 ; 或 R(3)為苯基， 其係未經取代或經1或2個選自F、Cl、Br、ί、 CF3、Ν〇2、CN、ΝΗ2、OH、甲基、乙基、甲氧 基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基與甲磺醢胺基之 基團取代； 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 II I ^ϋ·^— ^il^f — i- - ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^—^1 —/ 、-° (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 R(3)共同與R(4) 為具有3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烷基鏈， 而該伸烧基鍵之CH〗基可由-Ο-、-CO-、、-SO-或-S02-置換； R(4)為-CrH2r-NR(20)， 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 a 2 5 "7 4 452574 A7 B7 五、發明説明（9 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 而基團 CrH2ri CH2 基可由-Ο-、-CHCH-、-C 三 C-' -CO-' -CO-O-' -O-CO-' -S-' -SO-' -S〇2~ ' -NR(21)-或-CONR(21)-置換； R(2丨)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； r 為零、1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19 或 20 ; R(20)為氫、甲基、CF3、C2F5 或 C3F7、具有3、4、 5、6、7或8個碳原子之環烷基、-NR(22)R(23)、 苯基、嘍吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、 8或9個碳原子之含N雜環， 而苯基、噻吩基與含N雜環係未經取代，或 經 1 或 2 個選自 F、Cl、Br、I、CF3、 N〇2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺 基、胺磺醢基、甲磺醯基與甲磺醯胺基之基 團取代； R(22)與 R(23) 各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子 之烧基； 或 具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳 原子之含N雜環， 而苯基、噻吩基與含N雜環係未經取代，或 經 1 或 2 個選自 F、Cl、Br、1、CF3、 I-------衣------1T------i (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —一_____B7 五、發明説明（10 ) N〇2、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺 基、胺績醯基、甲確醢基與甲項醢胺基之基 團取代； R(22)與 R(23) 各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子 之坑基； R(22)與 R(23) 共同為具有4或5個亞甲基之鏈，其Ch2基 可由·〇、各、-NH·、-N(CH3)-或(苄基)-置換； R(5)為氫或共同與R(ll)為一鍵結； 以其所有立艚異構物形式，與彼等以任何所希望比例組成 之混合物，以及其生理上可耐受之致類。 較佳之式I化合物為該等其中XI、X2、Χ3、χ4、 Y1、Υ2、Υ3、Υ4、R(3)、R(4)與 R(5)，具有如上述 所指示之定義’惟其中自由基R(3)舆R(4)其中一者，特別 是自由基R(3) ’具有除氫以外之定義者，以及其中自由基 R(3)與R(4)皆具有除氩以外之定義之式I化合物，以其所 有立艘異構物形式，與彼等以任何所希望比例組成之混合 物，及其生理上可耐受之鹽類。 尤其較佳之式I化合物為該等其中： XI 為-0-、-S---SO-、-S〇2-、-CR⑴R(2)-或-NR(6>* ; R(l)及 R(2) 各自獨立為氫、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2iOxl97公釐） --------.f.------?τ------妒 (諳先閱讀背面之注項再填寫本頁) 經潢部中央標準局員工消費合作社印衆 45257 4 A7 _____________________ B7 五、發明説明（1!) 3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基，其係未 經取代或經1或2個選自F、Cl、Br、I、CF3、 N〇2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧基、 二甲胺基、胺磺醮基、甲磺醯基與甲磺醢胺基之 基團取代； 或 R(l)及 R(2) 共同為具有2、3、4、5、6、7、8、9或 10個碳原子之伸烷基； R(6)為氫或-CnH2n-R(8)， 而基團C„H2n之CH2基可由-〇-、-CH=CH-、 -C 三 C-、-CO-、-C0-0-、-0»C0-、-S-、-SO·、 -S02-、-NR(9)-或^CONR(9)-置換； R(9)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷 基： η 為零、1、2、3、4、5、6、7或8; R(8)為氩、CF3、C2F5、C3F7、具有 3、4、5 或6個碳原子之環烷基、二f胺基、二乙胺 基、1-六氫此咬基、1-此略咬基、4-嗎福♦ 基、4-甲基六氩吡讲-1-基、毗啶基、嘍吩 基、咪唑基或苯基， 而畎啶基、嘍吩基、咪唑基與苯基係未 經取代或經1或2個選自F、Cl、Br、 I、CF3、N〇2、OH、甲基、乙基、甲 13 本紙張尺度it财闕'( CNS ) Λ4· ( 21()>< 297公着） --------i------訂—-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 45251在 A7 B7 五、發明説明（12 ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印m 氧基、二甲胺基、胺磺醢基、甲磺醢基 與甲磺醯胺基之基團取代； X2 為-CR(1)R(2)-; 而該等自由基R(l)及R(2) 係如對XI所定義，惟彼等與XI中自由基之意義 無關； X3 為-CR(1)R(2)_ ; 而該等自由基R(l)及R(2) 係如對XI所定義，惟彼等與XI中自由基之意義 無關； X4 為-CR(1)R(2)-、-NR(6)-、-NR(ll)-或-CH(OR(30))-， 而該等自由基R(l)、R(2)及R⑹ 係如對XI所定義，惟彼等與XI中自由基之意義 無關； R(30)為氫、具有1、2或3個碳原子之烷基或具有1、 2、 3或4個碳原子之醢基； R(ll)共同與R(5)為一鍵結； Yl、Y2、Y3 與 Y4 各自獨立地為-CR(12)-或N， 而Yl、Y2、Y3與Y4其中最多2基團可同時 為N ; 該自由基R(12) 各自獨立地為氫、F、a、Br、I、具有1、2、 3、 4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6 14 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 經满部中央棉準局貝工消費合作社印繁 57 4 A7 B7 五、發明説明（Π ) 個碳原子之環烷基、CN、CF3、C2F5、C3F7、 N3、N02、·Ζ-αηΗ2η^(13)或苯基， 其係未經取代或經1或2個選自F、Cl、

Br、I、CF3、N02、CN、NH2、OH、 甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺確醯基、 甲磺醯基與甲磺醢胺基之基團取代； z 為 _〇-、-co-、-co-ο、-aco-、-s-、-so-、 -S02-、-S〇2NR(14)-、 NR(14)-或-CO NR(14)-； R(14)為氫或具有1 ' 2或3個碳原子之烷 基； m 為零、1、2、3、4、5或6; R(13)為氫、CF3、具有3、4、5或6個碳原子 之環烷基、-NR(15)R(16)、-CONR(15)R(16) ' -OR(30a)、笨基、雀吩基或具有1、2、3、 4、5 ' 6、7 ' 8或9個碳原子之含N雜 環， 而苯基、噻吩基與含N雜環係未經取 代，或經1或2個選自F、Cl、Br、I、 CF3、N〇2、CN、NH2、OH、甲基、 乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、 甲磺釀基與甲磺醢胺基之基團取代； R(15)與 R(16) 各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 I 1 ΪI ^ I n ' ] ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 --------B7 五、發明説明（14 ) 之烷基； 或 尺(15)與叫16) 共同為具有4或5個亞甲基之鏈，其ch2基 可由-〇-、-S-、-NH·、-N(CH3)-或·Ν(苄基)-置換； R(3〇a)為氫、具有】、2或3個碳原子之烧基或 具有1、2、3或4個碳原子之釀基； 或 Y1 與 Y2 共同為硫原子，且Y3與Y4各別為_CR(12)_ ; 該自由基R(12) 各自獨立地係如對Yl ' Y2、γ3及Y4所定義； R(3)為 R(17)-CxH2x-NR(18)-或 R(17)-CxH2x-, 而基團 CxH2xiCH2 基可由-〇-、-CO-、-S-、-SO-、 -S〇2-或-NR(19)-置換； R(l9)為氫、甲基或乙基； R(17)為氫、甲基、具有3、4、5、6、7或8個碳 原子之環烷基、CF3、0^5或(：疋7 ; X 為零、1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10 ； R(18)為氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個 碳原子之烷基； 16 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS } A4規格（210X297公釐） I '裝 I 訂*~ n^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Ϊ5 R(18)與 R(17) 共同為一鍵結，若x不小於3; 或 R(3)為苯基， 其係未經取代或經1或2個選自f、a ^ τ U、Br、I、 CF3、N〇2、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲氧 基、二甲胺基、胺雜基、甲俩基輿甲料胺基之 基團取代； 或 R(3)共同與R(4) 為具有3、4、5、6、7或8個後原子之伸烧基鏈， 而該伸统基鍵之ch2基可由·α、、_s_、I 或-so2-置換； R(4)為-CrH2r-NR(20)， 而基圈 CrH2r 之 CH2 基可由·〇-、、-CT = C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO___SO2-、 -NR(21)-或-C0NR(21)-置換； R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； r 為零、1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10 、 11 、 12 ' 13 、 14 、 15 、 16 、 17 、 18 、 19 或 20 ; R(20)為氫、甲基、CF3、C2F54C3F7、具有 3、4、 5或6個碳原子之環烷基、-NR(22)R(23)、苯基、 碟吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϋ I— n ' I n i n · isi - - m m (I 1^1 T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 452574 " A7 — __ B7 五 '發明説明（16 ) 經滴部中央標率局員工消費合作社印¢4 或9個碳原子之含N雜環， 而笨基、雀吩基與含N雜環係未經取代，或 經 1 或 2 個選自 F、Cl、Br、I、CF3、 N02、OH、甲基、乙基、甲氣基、二甲胺 基、胺磺斑基、甲磺醢基舆甲磺醢胺基之基 團取代；RC22)與 R(23) 各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子 之烷基； 或R(22)與 R(23) 共同為具有4或5個亞甲基之鏈，其CH2基 可由-0-、_S_、-NH-、-n(CH3)-或-N(苄基)-置換； R(5)為氫或共同與R(ll)為一鍵結； 以其所有立體異構物形式，與彼等以任何所希望比例組成 之混合物，以及其生理上可耐受之鹽類。 非常尤其較佳之式I化合物為該等其中： XI 為-Ο-、-S-、-S0_、-S〇2-、-CR(1)R(2)-或-NR(6)·; R(l)及 R(2) 各自獨立為氫、CF3、具有1、2、3、4、5 或6個碳原子之烷基； 或R(l)及 R(2) 18 本紙張尺度適用中國國家標皁（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- ，\=β i k 452574 A7 B7五、發明説明（Π ) 經濟部中央標準局貝工消費合作，杜印製 共同為具有2、3、4、5或6個碳原子之伸烷 基； R(6)為氩或-CflH2trR(8)， 而基国CnH2n之CH2基可由-〇-、·〇Η=ΟΗ-、 -Q, ~ C-' -CO-' -C0*0-' -0-C0-' -S- * -SO-' -S02-、_NR(9)·或-C0NR(9)-置換； R(9)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷 基； η 為零、1、2、3、4、5、6、7或8: R(8)為氬、CF3、具有3、4、5或6個碳原子 之環烷基、二甲胺基、二乙胺基、1-六氫吡 交基、1-此嗜·咬基、4·嗎福來基、4-甲基六 氫4讲-1-基、吡啶基、嘍吩基 '咪唑基或苯 基， 而#b啶基、嘍吩基、咪唑基與苯基係未 經取代或經1或2個選自F、a、Br、 I、CF3、N02、OH、甲基、乙基、甲 氧基、二甲胺基、胺磺醮基、甲磺醯基 與甲磺醯胺基之基團取代；X2 為-CR⑴R(2)-; 而該等自由基R(l)及R(2) 係如對XI所定義，惟彼等與XI中自由基之意義 無關； X3 為-CR(1)R(2)-; 19 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .裝 n- H 訂 [^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A525 A7 B7 五、發明説明（is ) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 而該等自由基R(l)及R(2) 係如對XI所定義，惟彼等與XI中自由基之意義 無關； X4 為-CR⑴R⑵-、-NR⑹-、_NR(11)-或-CH(OR(30))_， 而該等自由基R(l)、R(2)及R(6) 係如對XI所定義，惟彼等舆XI中自由基之意義 無關； R(30)為氫、具有1、2或3個碳原子之烷基或具有1、 2、 3或4個碳原子之醢基； R(ll)共同與R(5)為一鍵結； Yl、Y2、Y3 與 Y4 各自獨立地為-CR(12)-， 該自由基R(12) 各自獨立地為氩、F、C】、Br、I、具有1、2、 3、 4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6 個碳原子之環烷基、CN、CF3、C2F5、C3F7、 N3、N02、-Z-CmiW-IUU)或笨基， 其係未經取代或經1或2個選自F、Cl、 Br、I、CF3、N〇2、CN、NH2、OH、 甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、 甲磺釀基與甲磺醢胺基之基團取代； z 為-0-、-CO-、-C0-0-、-0-C0-、-S-、-so_、 -S02-、-S02NR(14)-、- NR(14)-或-CO NR(14)-； 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ,ιτ i k 二 J ! A7 B7五、發明説明（19 ) 經满部中央標準局員工消費合作社印製 R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷 基； m 為零、1、2、3、4'5或6; R(13)為氫、CF3、具有3、4、5或6個碳原子 之環烷基、-NR(15)R(16)、-CONR〇 5)R(16)、 -OR(30a)、苯基、噻吩基或具有1、2、3、 4、5、6、7、8或9個碳原子之含N雜 環， 而笨基、噻吩基與含N雜環係未經取代，或 經 1 或 2 個選自 F、Cl、Br、I、CF3、 N02、CN、NH2、OH、甲基、乙基、甲 氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基與甲 磺醯胺基之基團取代； R(15)H R(16) 各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子 之烷基： 或 R(15)與 R(16) 共同為具有4或5個亞甲基之鏈，其CH2基 可由-0-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(苦基)-置換； R(30a)為氫、具有1、2或3個碳原子之烷基或 具有1、2、3或4個碳原子之醯基； 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2?7公釐） --------圓裝------.訂-------级 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 5 2 5 7 4 a7 B7五 '發明説明（2〇 ) 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 Y1 與 Y2 共同為硫原子，且Υ3與Υ4各別為-CR(12)-; 該自由基R(12) 各自獨立地係如對Yl、Y2、Y3及Y4所定義； R(3)為 R(17)-CxH2?rNR(18)-或 R(17)-CxH2x-， 而基團 CXH2?(之 CH2 基可由-0-、-C0-、-S-、-S0-、 -S02-或-NR(19)-置換； R(19)為氫、甲基或乙基； R(17)為氫、甲基、具有3、4、5或6個碳原子之環 烷基、CF3、C2F5 或 C3F7 : X 為零、1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10 ； R(18)為氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個 碳原子之烷基；或 R(18)與 R(17) 共同為一鍵結，若X不小於3 ;或 R(3)為苯基， 其係未經取代或經〗或2個選自F、Cl ' Br、 I、CF3、N02、CN、NH2、OH、曱基、乙 基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基與 曱磺醯胺基之基團取代； R(4)為-CrH2r-NR(20)， 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 1 t ^农 !ir . 訂 ! '^. (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 4 6^ο Μ A7 B7 五、發明説明（Ή ) 而基團（^屯之CH2基可由-〇-、_CH=CH-、-C三 C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-S〇2-、 -NR(21)-或-C0NR(21)-置換； R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； r 為零、1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10 ； R(20)為氫、甲基、CF3、C2F5或 C3F7、具有 3、4、 5或6個碳原子之環烷基、-NTR(22)R(23)、苯基、 嘧吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8 或9個碳原子之含N雜環， 而苯基、嘍吩基與含N雜環係未經取代，或 經 1 或 2 個選自 F、Cl、Br、I、CF3、 N02、OH、甲基、乙基 '甲氧基、二甲胺 基、胺磺醯基、甲磺醯基與甲磺醯胺基之基 團取代； R(22)與 R(23) 各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子 之烷基； 經 滴 部 中 標 準 局 員 X. 消 費 合 作 社 印 製 叫22)與 R(23) 共同為具有4或5個亞甲基之鏈，其CH2基 可由·0-、、-NH-、-N(CH3)-或-N(苄基)-置換； R(5)為氫或共同與R(ll)為一鍵結； 23 本紙張尺度埼 用中國國家標準（（：阳）六4規格（210'/ 297公#_) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -___ B7 五、發明説明（22 ) 以其所有立體異構物形式，與彼等以任何所希望比例組成 之混合物，以及其生理上可耐受之鹽類。 特別較佳之式I化合物為該等其中： XI 為-0-或-CR(1)R(2)-; R(l)及 R(2) 各自獨立為氫、CF3、具有1、2、3、4、5 或6個碳原子之烷基； X2 為-CR(1)R(2)-; 而該等自由基R(l)及R(2) 係如對XI所定義，惟彼等與XI中自由基之意義 無關； X3 為-CR(1)R(2)-; 而該等自由基R(l)及R(2) 係如對XI所定義，惟彼等與XI中自由基之意義 無關； X4 為-CR(1)R(2)-或-CH(OR(30))- ’ 而該等自由基R(l)及R(2) 係如對XI所定義，惟彼等與XI中自由基之意義 無關； R(3〇)為氫、具有1、2或3個碳原子之烷基或具有1、 2、3或4個碳原子之醯基；

Yl、Y2、Y3 與 Y4 各自獨立地為-CR(12)-， 該自由基R(12) 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CN'S ) A4規格（210X 297公t ) I - I . - . i »- - —士"-V I I---f - I _ -1 TJ I----I I ί ^ 0¾-4 fe. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（23 ) 經滴部中央標準局員工消費合作杜印製 各自獨立地為氫、F、Cl、Br ' I、具有1、2、 3、4或5個碳原子之烷基、CN、CF3、C2F5、 C3F7、N3、N02、-Z-CmH2m-R(13)或苯基， 其係未經取代或經1或2個選自F、Cl、 Br、I、CF3、N02、CN、NH2、OH ' 甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、 甲磺醯基與甲磺醯胺基之基图取代； Z 為-0、-CO-、-C0-0-、-0-C0-、-S-、-SO-、 -S〇2-、-S02NR(14)-、- NR(14)_ 或-CO NR(14> ； R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷 基； m 為零、1、2或3 ; R(13)為氫、CF3、-NR(15)R(16)、- CONR(15)R(16)、-OR(30a)、苯基、嘧吩基 或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9 個碳原子之含N雜環， 而苯基、噻吩基與含N雜環係未經取 代’或經1或2個選自F、Cl、Br、I、 CF3、N〇2、CN、NH2、OH、甲基、 乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、 甲磺醯基與甲磺醯胺基之基團取代； 取15)與玢16) 各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子 25 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（2〗0Χ 297公釐） (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) -裝_ 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（24 ) 之烷基； 或 尺(15)與11(16) 共同為具有4或5個亞甲基之鏈，其CH2基 可由-0-、各、-NH-、-N(CH3)-或-N(芊基)-置換； R(30a)為氫、具有1、2或3個碳原子之烷基或 具有1、2 ' 3或4個碳原子之醯基； R(3)為 R(17)-CxH2x-， R(17)為甲基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基 或 CF3 ; X 為零、1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10 ； R(4)為-CrH2r-NR(20)， 而基圏 Crii2r 之 CH2 基可由、-CO-O-、-O-CO·、 -NR(21)-或-CONR(21)-置換； R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； r 為零、1、2、3、4、5、6、7、&、9或 10 ； R(20)為甲基、CF3或具有3、4、5或6個碳原子之 環烷基； R(5)為氫； 以其所有立體異構物形式，與彼等以任何所希望比例組成 之混合物，以及其生理上可耐受之鹽類。 26 本紙银尺度適用中國國家標準（CNS ) A<4規格（2I0X297公釐） --------—裝------訂------^ (锖先閱讀背而之注意事項坪填寫本頁) 經漭部中央標举局員工消費合作社印製 452574 A7 —_________ B7 五、發明説明（25 ) 尤其特別較佳之式I化合物為該等其中： XI 為·〇·或-CH2 : X2 為-CR(1)R(2)-; R⑴及R(2) 各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子之烷 基； X3 為-Οί2-或-C(CH3)2-; X4 為-CH2_ 或-CHOH-,

Yl、Y2、Y3 與 Y4 各自獨立地為-CR(12)-， 該自由基R(12) 各自獨立地為氫、F、Cl、Br、具有I、2或3 個碳原子之烷基、CN、CF3、N〇2、-Z-CmH2m-R(13); Z 為-Ο-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、 -S02-、-S02NR(14)-、-NR(14)-或-CO NR(14)-； R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷 基： m 為零、1、2或3 ; R(13)為氩、CF3、-NR(15)R(16)、苯基、六氫赴 啶基、1-吡咯啶基、4-嗎福琳基、4-甲基六 氫此<4-1-基、此咬基、σ塞吩基或味嗤基； R(15)與 R(16) 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------i------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鯉濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 4B2B-? ^ a? B7 五、發明説明（26 ) 各自獨立地為氫或具有！、2或3個碳 原子之按》基， R(3)為 R(17K：xH2x-， R(17)為甲基； X 為零、1、2或3 ; R⑷為-CrH2r-R(20)， 而基團 CrH2r之(¾基可由-〇-、_c〇-〇_、_〇c〇-、 -NR(21)-或-C0NR(21)-置換； R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； r 為零、1、2、3、4、5或6; R(2〇)為甲基、CF3或吡啶基； R(5)為氫； 以其所有立體異構物形式’與彼等以任何所希望比例組成 之混合物’以及其生理上可耐受之鹽類。 非常尤其特別較佳之式I化合物為該等其中： XI 為-Ο-; X2 為-CR(1)R(2)-; R(l)及 R(2) 各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子之烷 基： X3 為-CH2-或-C(CH3)2-; X4 為-CH2-， Y1 為 CH ; Y2 為 CH ; ^'通用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210χ297公楚） 1 訂 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標淖局負工消費合作社印製 45257 4 _B7 五、發明説明（27 ) Y4 為 CH ; Y3 為·CR(12)-; R(i2) 為F、Cl、Br、具有1、2或3個碳原子之烷 基、CN、CF3、N02、-Z-CmH2m-R(13); Z 為-Ο-、-CO-、-C0-0_、·0-(：0-、_s_、_s(>、 -S02-、-S02NR(14)-、 NR(14)-或 _c〇 NR(14)-； R(14)為氫或具有1、2或3倘碳原子之燒 基； m 為1、2或3 ; R(13)為氫、CF3、吡啶基或苯基； R(3)為 R(17)-CxH2>r， R(17)為甲基； X 為零、1或2 ; R(4)為 _CrH2r-R(20)， 而基團 CrH2r 之 CH2 基可由·0-、-CO-〇-、-0-CO-或-CONR(21)-置換； R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基； r 為零、1、2、3、4、5或6; R(20)為甲基或CF3 ; R(5)為氫； 以其所有立體異構物形式，與彼等以任何所希望比例組成 之混合物，以及其生理上可耐受之鹽類。 29 本紙银尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29"?公釐） I - m in - - - - I - - - - 1 一-aJI I —i. 14^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填苒本頁) Λ7 Λ7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印繁 -------^____ Η 7_____ 五、發明説明（28 ) 燒基自由基與伸烷基自由基，可為直鏈或支鏈。此亦 適用於具分子式CnH2a、CmH2in、CxH2x&CrH2ri伸烷基 自°烷基自由基與伸烷基自由基，若其經取代或包含 於其他自由基中，例如包含於烷氡基或烷酼基自由基，或 包含於經氟化之烷基自由基令，則亦可為直鏈或支鏈《烷 基自由基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 第二-丁基、異丁基、第三-丁基、正戊基、異戊基、新戊 基、正已基、3,3-二甲丁基，庚基、辛基、壬基、癸基、 十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十 七基、十八基、十九基、二十基。衍生自此等自由基之二 償自由基’例如，亞甲基、1,1-伸乙基、1,2-伸乙基、M-伸丙基、1,2-伸丙基、2,2-伸丙基、1，3-伸丙基、1，4-伸丁 基、1，5·伸丁基、2,2-二甲-1,3-伸丙基、1，6-伸己基等，係 伸烷基自由基之實例。醸基自由基之實例為甲醮基、6醯 基、丙醮基、正丁醮基或異丁醮基。 具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子 之含N雜環，係特別指芳族環系1-、2-或3-吡咯基、1-、 2-、4-_或5-哺峻基、1-、3-、4-或5-此咬基、1，2,3-三咬 -1·、-4-或 5-基、1,2,4-三咬-1-、-3-或 5-基、1·或 5-四咬 基、2-、4-或5-哼唑基、3-' 4-或5-異嘮唑基、1,2,3-嘮 二唆-4-或 5-基、1,2,4·崎二嗤-3-或 5-基 ' 1,3,4-崎二咬-2-或5-基、2-、4-或5-嘧唑基、3-、4-或5-異噻唑基、 1,3,4_嚓二唑-2-或5-基、1,2,4-嘧二唑-3-或5-基'1，2,3-嚓 二峻-4-或5-基、2-、3-或4-此咬基、2-、4-、5-或6-禮 30 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規梠（210/297公#_ ) ___ _ _ _ _ _ 1 n _ _ _ T _ _ _ 1 1^ ("先閱讀背面之注意事項#填寫本莨) A7 B7 五 發明説明（29 ) 嘴基' 3-或4-*答讲基、〇tfc讲基、1-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、 6- 或 7-°¾丨嗤基、2-、3-、4-、5-、6-、7_或 8-邊也基、 3- 、4-、5-、6-、7-或 8-幸唭基、2-、3_、4-、5-、6-、 7- 或8-峻嘆琳基、1-、4-、5-、6*、7-或8-攻>#基。 尤其較佳之含N雜環係吡咯基、咪唑基、喹啉基、0* 唑基、吡啶基、嘧啶基與嗒讲基。 雀吩基為2-或3-癌吩基。 經單一取代之苯基可於2-、3-或4·位置上經取代，經 二取代之苯基則係於 2,3·、2,4-、2,5-、2,6·、3,4·或 3,5-位置上經取代。相當地，同樣情形亦類似地應用於該等含 N雜環或邊吩自由基上。 於自由基二取代作用之個案中，其取代基可為相同或 相異。 若自由基R(l)舆R(2)共同為伸烷基鏈，則此等自由基 與彼等所糗帶之碳原子形成，具有與式I中該7-員環相同 碳原子之環；於是存在一種螺化合物。若议(7)與R(l〇)共 同為一鍵結，則於基團XI與X2之間存在一個雙鍵。相當 地，若R(5)與R(ll)共同為一鍵結，則於基圏χ4與攜帶自 由基R(3)-S〇2_NR(4)-之碳原子間存在一個雙鍵。若 與R(18)共同為一鍵結’則基團為經 由氮原子鍵結成之氮雜環，此氮雜環較佳為4_員環或大於 4- 員之環’例如5·員環、6-員環或7-員環β若Y1與γ2、 共同為硫原子’則結構單位_Υ2=γΐ-因此為_s_，於是si 31 4S2574 A7 —— H7 五、發明説明（3〇 ) 經濟部中央榡率局員工消費合作社印掣 中之該7-員環與嚓吩環稠合。 若式I化合物含有一或多個酸性或鹼性基困，或含有 一或多個鹼性雜環，則本發明亦關於相對應之生理學上或 毒物學上可对受之鹽類，尤其是昝藥上可利用之鹽類。因 此’攜帶酸性基團，例如一或多個COOH基團之式I化合 物’可（例如）呈鹼金屬鹽類，較佳為鈉或鉀鹽，或呈驗 土金屬鹽類，例如鈣或鎂鹽，或呈銨鹽，例如呈舆氨或有 機胺類或胺基酸所成之鹽類使用。含有一或多個鹼性（即 可質子化）基團，或含有一或多個鹼性雜環之式I化合物， 亦可以其與無機或有機酸類所成之生理學上可耐受酸加成 鹽之形式，例如呈鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、 醋酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸盥、反丁烯二酸鹽、丙二酸 鹽、葡萄糖酸鹽等類使用。若式I化合物同時含有酸性及 鹼性基團’則除了所希望之鹽類形式之外，本發明亦包括 所謂甜菜鹼類之内鹽類。鹽類亦可自式I化合物藉由習用 方法’例如藉由將其與酸或鹼於溶劑或分散劑中組合而獲 得’或另供選擇地’藉由陰離子交換作用從其他鹽類獲得。 當經適當取代時，式I化合物可能以立體異構形式存 在。若式I化合物含有一或多個不對稱中心，則此等可各 別獨立地具有S组態或R組態。本發明包括所有可能的立 體異構物，例如鏡像異構物或非鏡像異構物，及二或多種 立體異構形式，例如鏡像異構物與/或非鏡像異構物，以任 何所希望比例組成之混合物。因此本發明關於，例如，以 鏡像異構上為純之形式（呈左旋-與右旋對掌體），及亦以 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） -----1 —--，裝—— (請先閱讀背雨之注意事項再填寫本頁 訂 i k A7 B7 31 五、發明説明（ 該二種鏡像異構物以不同比例，或呈消旋混合物形式所成 之混合物形式存在的鏡像異構物。若存在有順/反異構物， 則該順式與反式及含此等形式之混合物，亦包括於本發明 令。若希望’可藉由將混合物根據習知方法進行解析，或 (例如）藉由立體選擇性合成作用，而完成各別立體異構 物之製備。若存在有不穩定氫原子，則本發明亦包括所有 式I化合物之互變異構物。 式1化合物可藉由不同化學方法製備得。因此，例如 藉由： a)將式Ila或式lib化合物 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) ,Y4 Υ3 I Υ2

L R(5) X4 Χ3 丫 1 Χ1--Χ2 Υ3 I Υ2 〇 Y4

、Χ1-Χ2 Χ3 丫 1 lib 經濟部中央標隼局員工消費合作社印^ 其中 XI、Χ2、Χ3、Χ4、Υ1、Υ2、Υ3、Υ4、R(3)、 R(4)與R(5)，具有如上所指示之定義，且^為驅核性 (nudeofbgic)脫離基，尤其是習知驅核性脫離基，例如，F、Cl、Br、I、甲磺醮氧基或對_甲笨磺醯氧基，以其 本身已知之方法與式III之磺醯胺或其鹽類反應， 、 R(3) Μ! Μ 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公楚 一-------- 452574 A7 五、發明説明（32) 其中R(3)與R(4)具有如上所指示之定義，且M為氫或較传 地為金屬原子，尤其較佳係鋰、鈉或鉀，或於與式化 合物反應之健中’亦為三魏基自由基，例^ 夕炼 基自由基； 或者藉由 b) 將式IV化合物

其中 XI、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Υ4 R(4)與R(5) ’具有如上所指示之定義，與式 物反應， R(3)

V --------.裝------訂------V (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 其中R(3)具有如上所指示之定義，且W為驅核性脫離基， 例如，氟、溴、1-咪唑基，但尤其是氣； 或者藉由 c) 將式VI化合物 34 本紙張又反適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 a 5 a 5 7 4 A7 經满部中央標率局員工消費合作社印" 五、發明説明（33) 〇 R(3) ^ / s=o /

其中 XI ' X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、R(3)、 R(4)、R(5)與Μ，具有如上所指示之定義，以其本身已知 之方法以與式VII之烷化劑進行烷化反應之方式反應’ R(4)-L VII 其中R(4)具有如上所指示除為氫以外之定義，且L具有如 上所指示之定義： 或者藉由 d)於式I化合物 R( γ4 t—

\\~ 3 2 Y—Y

其中 XI、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、R(3)、 R(4)與R(5) ’具有如上所指示之定義，中完成於yi至 之少其令一位置（其條件為於此位置上存在有CH基團） _ 35 本紙張尺度遶用中國國家梯率（CNS ) A4規格（2]〇X297公釐) —-- I I _ I n 訂 n — I I^ (讀先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) A7 ____B7 五、發明説明（34 ) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 上，所進行的親核子性取代反應，或完成於Y1至Y4之少 其中一位置上所進行的化學轉化作用，例如烷基化或醢化 作用，而獲得式I化合物。 程序a)相當於式Ila或lib之具反應性雙環系中，一脫 離基經由式III之磺醯胺或其鹽類，進行之親核性取代作 用。由於呈鹽形式存在之磺醯胺，具有較高親核性舆較高 反應性，故當使用自由態磺醮胺(III，Μ = H)時，較佳地 首先從此藉由鹼之作用，產生一種磺醢胺鹽(III，Μ =金 屬陽離子）。若使用自由態磺醯胺(ΙΠ，Μ = Η)時，可於 原位完成使該磺醢氨去質子化成為鹽類之作用。較佳地， 使用該等不使其本身烷基化，或僅些微烷基化之鹼類，例 如，碳酸鈉、碳酸鉀、立體上強受阻之胺類，如二環己胺、 Ν，Ν-二環己基乙胺、或其他具有低親核性之強氮鹼類，例 如DBU(重氮雙環壬烯）、Ν，Ν’，；ΝΓ·三異丙基胍等類。然 而，亦可使用其他習知用於該反應之鹼類，例如第三-丁醇 化鉀、甲醇化鈉、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氩氧化物，例 如LiOH、NaOH或ΚΟΗ、或鹼土金屬氫氧化物，例如 Ca(OH)2。於式lib環氡化物與式III之三烷基-，或三鉀矽 烷基磺醯胺反應的個案中，係有利地於氟，例如氟化四丁 基銨存在下完成該反應。 該反應較佳係於溶劑，尤其較佳係於極性有機溶劑， 例如二甲基甲醢胺(DMF)、二甲基乙醮胺(DMA)、二鉀亞 颯(DMSO)、四甲基脲(TMU)、六甲基膦醯胺(ΉΜΡΤ)、四 氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)或其他醚類中，或（例 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Ι〇χπ?公犮） 讀1閱讀背面之注悫事項存填贷？本頁 _裝· 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 452574 A7 B7 五、發明説明（35 ) 如）另供選擇地於烴類如甲笨中’或於經齒化之烴類如氱 仿或二氣甲烷等類中完成。然而’該反應亦可於極性質子 性溶劑中，例如於水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇或其 寡聚體，及其相對應半醚類或另供選擇地其醚類令完成。 該方法亦可於此等溶劑之混合物中完成。然而，該反應同 樣可於完全無溶劑下完成。該反應較佳係於-10至+140 °C，尤其較佳係於20至100°c之溫度範圍下完成。較佳地， 程序a)亦可於相轉移觸媒之條件下完成。 式Ila化合物係藉由得自文獻之已知方法，例如，從 相對應之酵類（式Ila，L = OH，R(5)= Η )，藉由式 HL(L = Cl、Br、I)之鹵化氫的作用，或藉由無機酸齒化 物(例如 POCl3、PC13、PC15、SOCl2、SOBr2)之作用， 或（例如）藉由將其中L = Η且R(5)= Η之相對應式Ila 化合物，與氟或溴元素或與可被自由基活化之南化劑，例 如N-溴琥珀醮亞胺(NBS)或硫醸氣(S02C12)進行自由基鹵 化作用而獲得。於自由基南化作用之個案中’該反應一般 係於自由基鏈引發劑’例如高能量可見光或紫外線波範圍 存在下’或使用化學自由基鍵引發劑，例如偶氮二異丁腈 而完成。 其中X4為-NR(11)·且R(5)共同與r(i丨)為鍵結之式IIa 化合物’係（例如）藉由無機酸南化物(例如p〇Cl3、pci3、 PCI5、SOCk、SOBi·2)之作用，而得自相對應的内醯胺類 (式Ila ’ L與R(5)共同為羰基氧原子，^ 式nb化合物係藉由得自文獻之已知方法，例如，從 37 本紙張尺度適用中國國參標準（CNS ) Λ4規柢（2ΐ〇χ 297公梦 I ，裝 I ^訂 I·" (誚先間讀背'6之注悫事項再功寫本頁) 452574 A7 B7 五、發明説明（36 相對應之式lie烯烴類

經漓部中央標準局員工消費合作杜印聚 其中XI、X2、X3、Yl、Y2、Y3與Y4具有如上所 指示之定義，例如藉由適宜無機或有機過氧化物，例如 H2〇2或間-氣過笨甲酸之作用，或藉由相對應漠拼之由驗 傕化環化作用而獲得，其可自lie (例如）藉由與N-溴琥 ί白醒亞胺及水反應而獲得。 具式lib之環氧化物，亦可以光學上為純之形式，從 式lie烯烴類藉由於不對稱傑克森觸媒(Jacobsen catalyst)， 例如於四面體書報32，1991，5055中所載者存在下，進 行氧化作用而獲得。 程序b)相當於，本身已知且常用於將式V具反應性磺 醯基（尤其是氣磺醯基化合物(W二C1))與式IV胺基衍 生物反應，而得相對應式I磺醯胺衍生物之反應。該反應 亦可於無溶劑下完成，但此類反應大多數係使用溶劑而完 成。該反應較佳係使用極性溶劑，尤其較佳地於鹼（其本 身可有利地用作為溶劑）存在下，例如使用三乙胺或特別 是此咬或其相似物而完成。適宜之溶劑為，例如，水、嗚 族醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、第二-丁醇、乙二醇' 單體或寡聚型乙二醇之單烷基-與二烷基醚類、四氫呋喃、 二哼烷、二烷基化醯胺類如DMF、DMA、亦及TMU與 38 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS > Λ4規格UiOX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 -I-w

經濟部中央標隼局員工消費合作杜印掣 A7 _____B7 五、發明説明（37 ) HMPT。於此個案中，該反應通常係於〇至160 eC，較佳 地為20至100 °C之溫度下完成。 式IV化合物係藉由得自文獻之已知方法，較佳地從相 對應式VIII羰基化合物

A

其中XI、X2 ' X3、Yl ' Y2、Y3與Y4具有如上所 指示之定義，且A為氧，與式IX氨或胺類

R(4)-NH2 IX 其中R(4)具有如上所指示之定義，於還原條件或還原催化 性條件下，較佳於升溫下且於高壓釜中進行反應而獲得。 於此個案中，藉由式Vm _類(A =氧)與式ιχ胺類於原位 之縮合反應’主要形成其中Α為r(4)-n=之式VIII希夫鹼， 其可於還原條件下’錢（即，無經顏分離）轉化成為 式IV之胺類。然而’中間所形成之希夫鹼(式νπι，A為 叫4)倒合縣下’，由自德砂之綠，從式 vm及式ΙΧ化合物製備得，並將其首先分離出，以再將彼 等於分開之步射’各別以射還補，例如，㈣扣、 L1AIH4、NaBH3或藉由’於例如雷尼錄或貴金屬，如把存 在下所進fr之催化性歧仙，轉化成為式IV化合物。 其令R(4)為氫之式1V化合物，料有利地以得自文 _____ 39 本紙张纽適财®國家標準（CNS ) '^1τ------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B? 五、發明说明（38 ) 經漭部中央標準局員工消費合作社印製 獻之已知方法，藉由將肟類或肟醚類(式vm，A為=N-OR，R = H或烷基)或腙類(式VIII，A為=N-NR2，R， 例如=Η或炫基)’例如使用錯合金屬氫化物或藉由催化性 氣化作用還原’而獲得。為達此目的所需要之將類與踪類， 較佳係以其本身已知之方法，從VIII酮類(Α=氧)與肼類 獲其衍生物，或（例如）與氫氣化胲於脫水條件下製備得。 程序c)代表磺醢胺或其鹽類(式VI)本身已知，與烷化 劑(式VII)所進行之烷基化反應。對應於該反應與程序a) 之相似性，已於程序a)下所詳細描述之反應條件，亦適用 於程序c)β 式VI磺醯胺衍生物及其前驅物之製備，已詳細描述於 程序b)中。式VII烷化劑之製備係類似於文獻中所述，或 如於程序a)下所詳細描述之程序，較佳地從相對應之羥基 化合物(式VII，L=羥基)而完成。 程序d)相當於根據本發明式I化合物，例如藉由將一 或多個標記為Y1至Y4之位置(若此等為CH)進行親核性 取代反應，進一步轉化成根據本發明其他式I化合物之化 學作用。較佳之取代反應為： 1. 用於將一或多個硝基（其於後續反應中可有些或全部 經還原成為胺基）導入之芳族硝化作用。於後績反應中， 可依序將胺基，例如於用以將氰基導入之山德邁耳反應 中，轉化成為其他基團； 2. 芳族鹵化作尤其係用以導入氣、溴或碘之作用； 3. 氣磺化作用，例如藉由氯磺酸，用以將可於後續反應 40 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規袼（210XM7公犮） (請先Μ讀背而之注意事項再填寫本页) 裝· A7 Π7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（39) 中，被轉化成為其他基團，例如轉化成磺雄坡基之作用； 4.用以藉由相對應酸氣化物於作為夫•夸觸媒之路易士 酸存在下，較佳係於無水氣化鋁存在下之作用，而將醯基 或磺醢基導入的夫-夸醢化作用。 根據本發明式I化合物之其他可能化學轉化作用為， 例如，位於Y1至Y4位置上之反應。因此’例如，可將根 據本發明之式I化合物(X4 = CHOH)，藉由與式L-R(30) 化合物，其中L具有如上所指示之定義，且R(30)具有如 上所指示除為氫以外之定義，進行之炫化或斑化作用，而 轉化為相對應具式I烷基或醢基衍生物(X4 = CHOR(30)) 〇再者’可（例如）藉由脫水谢將羥基去除， 而使能獲得其中R(5)與R(I1)共同形成鍵結之式I化合物。 於所有程序中，可適當地暫時將位於特定位置上之官 能基保護。此類保護基技術，為習於該項技藝人士所熟知》 用於所考慮基困之保護基，舆將其導入及去除之方法的選 擇，係描述於文獻中，且若適當，可無困難地適用於各別 情況中。 用於上述方法中所需之雙環前驅物，為文獻中已知或 可以類似於已知製程之方法製備得。某些用於製備此等前 驅物之方法，例如，經描述於下列參考文獻中，其完整揭 示關於此方面之内容：J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1， 1991，2763 ; Eur.J. Med. Chem. 30(1995)，377 ; indJ· Chem. 9(1971)，809;雜環類化學期刊 26 (1989)，1547 " 前已敘述’式I化合物意外地對由環腺核苷單磷酸 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） I ’裝 訂 II·ν (謫先閱讀背而之注意事項再填对本百() 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) (cAMP)開啟，且基本上與所熟知之Κ+(ΑΤΡ)通道不同之斜 通道，具有強烈且特異的阻斷（關閉）作用，而且已描述， 此於結勝组織中經鑑定得之K+(cAMP)通道，與於心肌中 所鑑定得之IKs通道非常相似，甚至可能為相同。對於根據 本發明之化合物，其可能顧示對天竺鼠心肌、細胞令之iKs 通道，以及對表現於非洲爪蟾屬卵母細胞中之1心通道具有 強烈阻斷作用此類阻斷K+(cAMP)通道或1^通道之結 果，使根據本發明之化合物呈現具有高度用於活體治療用 途之藥理作用，且醒目地適合作為用於治療及預防，各種 病症之醫藥活性化合物》 因此，根據本發明之式I化合物經歸類作為，一種有 效抑制受刺激之f酸分泌的新穎活性化合物。因此式I化 合物為用於治療及預防胃與腸區域（例如十二指勝）溃瘍 之有價值醫藥活性化合物。由於其強烈抑制胃分泌之作 用，彼等亦適合作為供治療及預防回流食管炎之優良治療 劑。 根據本發明之式I化合物進而又經歸類，具有抗腹瀉 作用，且於是適合作為供治療及預防腹瀉病症之#藥活性 化合物。 而且根據本發明之式I化合物亦適合作為，供治療及 預防心血管疾病之醫藥活性化合物。尤其，彼等可用於治 療及預防所有類型之節律不整，包括心房、心室與心室上 節律不整，特別是可藉由動作電位延長而消除之心節律不 整。彼等特別可用於治療及預防心房纖維顫動及心房撲 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公f > ^^1 ^^^1 - - I n . 111 ---1 ("先間讀背而之注意事項再填巧本頁) d5257 4 A7 _____B7 五、發明説明（41 ) 動’以及用於治療及預防再進入節律不整，與預防因心室 織維顫動而引起之心臟猝死。 雖然許多具有抗節律不整活性之物質已經上市，然而 在活性、適用範圍及副作用概括型方面，仍未有令人非常 滿意之化合物，故又有需要發屐經改良之抗節律不整劑。 許多已知所謂第III類抗節律不整劑之作用，係基於藉由延 長動作電位時間，而使心肌反拗期增加β此基本上係決定 於經由各種Κ+通道流出細胞之再極化Κ+流的程度。尤其 重要者係歸於所謂之“受延遲整流器” Ικ，其存在有兩種 亞型’即經快速活化之Ικτ與經緩慢活化之IKs ^最已知之 第III類抗節律不整劑優先或獨特地阻斷ΙκΓ 例如多非利 特(dofetilide)、甲醢胺心定(d-sotalol)) »然而，業經顯示， 此等化合物具有以低或正常心跳速率，增加前節律不整之 危險’尤其觀察到命名為"torsades de pointes"之節律不整 (D.M·羅登(Roden); “第ΠΙ類抗節律不整藥劑療法之最 新狀況” ；Am. J. Cardiol. 72 (1993)，44B~49B )。然而， 經濟部中央標準局貝Η消費合作社印製 於較高心跳速率或刺激β-受艘之個案中，阻斷劑延長 動作電位之作用顯著減低，其係由於在此等狀況下，再極 化作用較強係由IKs所引起。為此等理由，根據本發明之物 質（其作用為IKs阻斷劑），具有較已知IKr阻斷劑類著之 益處。現已描述’於IKs通道抑制性作用與，例如由心腎上 腺素激導性過度刺激，所引起具生命威脅性心節律不整抑 制作用之間*存在著一種關係（例如T.J.科拉斯基 (Colatsky) ’ C.H·福爾墨(Follmer)與 C.F.史塔莫(Starmer); 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公势） A7 —-__^ ^·、發明説明（42 ) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 “抗節律不整藥劑作用中之通道特異性；阻斷鉀通道之機 制及其於壓制及加重心節律不整之角色”；循環作用82 (1990) ’ 2235-2242 ; A_E.布希(Busch)，K.摩洛伊 (Malloy)，W.J.葛羅(Groh)，MD.瓦努門(Varaum)，J.P. 愛德曼(Adeknan)與J.邁力(Maylie); “新穎第ΙΠ類抗節律 不整劑NE-10064與NE-10133抑制非洲爪轉屬卵母細胞中 之Iks通道及天竺鼠心肌細胞中之Iks通道”；Biochem. Biophys. Res. Commun. 202 (1994)，265-270 )。 而且，式I化合物供有利地與促進收縮（增加收縮力） 之活性化合物，例如磷酸二酯酶抑制劑組合，而顯著改善 心官能不足，尤其是充血性心臟衰竭。 除可藉由阻斷1^而達到治療上可利用之優點以外，至 今僅非常少數化合物已描述其可抑制此類型“經延遲整流 器”。現公認研發出之物質azimilide亦對IKs具有阻斷作 用’但其主要係阻斷Ικτ(選擇性1:10)。WO-A-95/14470 主張苯并二雜革類作為IKs選擇性阻斷劑之用途。其他Iks 阻斷劑係經描述於 FEBS Letters 396 (19%)，271-275 : “由 色原烷醇類造成對緩慢活化型IKs通道之特異性阻斷作 用”，及 Pflfigers Arch, Eur. J. Physiol. 429 (1995)， 517-530 : “一類抑制兔子結腸中由cAMP-介導之Cl—分泌 的抑制劑”。然而，再其中所提及之化合物功效，顯著較 根據本發明之式I化合物為低。 因此，根據本發明之式I化合物及其生理學上可耐受 鹽類’可用於動物（較佳係哺乳動物，且尤其是人類）中， 44 本紙張尺度中國國家榡_ ( CNS ) 規格（21〇Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注^^^項再填寫本頁) 裝· 訂 452574 Α7 Β7 五、發明説明（43) 經滴部中央標隼局員工消費合作社印製 本身、與另一種彼此形成混合物或呈醫藥製劑形式作為翳 藥劑。本發明亦關於，供使用作為醫藥劑之式I化合物及 其生理學上可耐受鹽類，彼等用於治療與預防上述病症之 用途，及其用於製造供該等用途之醫藥品，與具有κ+通道 -阻斷作用之簪藥品的用途。進而，本發明亦關於作為含有 有效劑量之至少一種式I化合物及/或其生理學上可耐受鹽 類’及習用、瞽藥上無毒害賦形劑與輔助劑之活性組成份 的醫藥製劑。該等醫藥製劑正常含有0.1至90%(以重量計) 之式I化合物及/或其生理學上可耐受鹽類。該等醫藥製劑 可以本身已知之方法製備得。為達此目的，遂將式I化合 物及/或其生理學上可耐受鹽類，共同與一或多種固體或液 體醫藥賦形劑與/或輔助命I及，若希望，與其他醫藥活性化 合物組合，形成可隨後用作為人類醫學或獸醫學中，之醫 藥劑的適宜投.藥形式或劑型。 含有根據本發明式I化合物及/或其生理學上可耐受鹽 類之醫藥劑，可經口服、非經腸道（例如靜脈内）、直腸、 藉由吸入或局部投藥，較佳之投藥係依各別狀況，例如欲 受治療之特定疾病過程而定。 習於該項技藝人士以其專業知識為基礎，而對適用於 所希望醫藥調合物之輔助劑十分熟悉。除了溶劑、凝膠形 成劑、栓劑基質、片劑輔助劑與其他活性化合物載想以外， 亦可能使用’例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、 香料調味劑、防腐劑、助溶劑、用以達到儲藏效果之試劑、 緩衝物質或著色劑。 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 • 452574 A7 ___B7五、發明説明（44) 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 式I化合物亦可與其他醫藥活性化合物組合，而達到 有利的治療功效。因此，於治療心血管疾病方面，可能與 具有心血管活性之物質形成有利的组合。此類有利於心血 管疾病之可能组合成分為’例如’其他抗節律不整劑，即 第ί、第II或第III類抗Ip律不整劑，例如，通道阻斷 劑如多非利特’另或降血壓物質如ACE抑制劑（例如依那 普利、卡托普利、雷米普利）、血管緊張素拮抗劑、κ+ 通道活化劑、亦及阿伐-與貝他-受體阻斷劑；以及擬交感 神經性化合物與具有腎上腺素激導活性之化合物，及 Na+/iT交換抑制劑、鈣通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制制與 其他具有增加收縮力活性之物質，例如洋地黃、糖苷類、 或利尿劑。而且，與具有抗生素活性之物質，及與抗潰瘍 藥劑之組合物係有利的’例如與H2拮抗劑（例如雷尼替 丁、甲氰咪胍.、非莫替丁’等）之組合物，尤其當使用於 治療胃勝疾病時。 對於口服投藥形式，係將活性化合物與適用之添加 劑，例如賦形劑、安定劑或惰性稀釋劑混合，並藉由習知 方法將其製成適宜之投藥形式，例如片劑、包覆片劑、硬 膠囊、水性、醇性或油性溶液。可使用之惰性載體為，例 如，阿拉伯膠、氧化鎂'碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖'葡萄糖 或殺翁，特別是玉米澱粉。於此個案中，該製劑可呈乾燥 或溼性顆粒而完成適宜之油性賦形劑或溶劑為，例如， 植物或動物油類，如葵花油或鳕魚肝油。適用於水性或醇 性溶液之溶劑為，例如，水、乙酵或糖溶液或其混合物。 46 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 462574 A7 —-——____B7_ 五、發明説明（45 ) 經濟.邓中央標隼局員工消贽合作社印製 亦適用於其他投藥形式之輔助_，例如聚乙二醇類與聚 丙二醇類。 對於皮下或靜腺内投藥，係將活性化合物若希望與適 用之習知物質，例如助溶劑、乳化舰其他輔關，製成 溶液、懸浮液或乳液。亦可將式丨化合物及其生理學上可 耐受鹽類凍乾，並將所獲得之凍乾物用於（例如）製造注 射或灌流製劑。適宜之溶劑為，例如，水、生理食鹽水溶 液或醇類，例如乙醇、丙醇、甘油，此外亦可為糖溶液如 葡萄糖或甘露糖溶液，或另供選擇地為各種上述溶劑之混 合物。 適用於以氣溶膠或喷霧劑形式投藥之醫藥調合物為， 例如，式I化合物或其生理學上可耐受鹽類，存於醫藥上 可接受溶劑，例如（尤其是）乙醇或水，或此等溶劑之混 合物中的溶液、懸浮液或乳液。若需要，該調合物亦可另 又含有其他醫藥輔助劑，例如界面活性劑、乳化劑與安定 劑，以及推進劑。此類製劑慣常含有濃度約為〇.丨至10， 尤其是約0.3至3% (以重量計)之活性化合物。 式I化合物或其生理學上可耐受鹽類之劑量，視各別 情況而定，且（照例常）適合各別用於獲得最適功效之個 案條件。因此，當然，其取決於投藥頻數，與各別用於治 療或預防之個案中，所使用化合物的功效與作用時間，且 又決定於所欲治療疾病之性質與嚴重程度，及受治療人類 或動物之性別、年齡、體重與各別反應，和該療法為治癒 或預防性而定q照例，於投藥予體重大約為75公斤患者之 Ϊ^-- (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 _ J'5 47 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（210X297公釐） 452574 A7 -____B7 五、發明説明（46 ) 經濟部中央標率局負工消費合作社印^ 個案中，式I化合物的每曰劑量為0.001毫克/公斤體重至 1〇〇毫克/公斤體重’較佳地0.01毫克/公斤艘重至20毫克/ 公斤體重。該劑量可以單一各別劑量或分成數個（例如二、 三或四個）各別劑董之形式投藥。尤其在治療急性心節律 不整之個案中，例如呈延長照護單位，藉由注射或灌流， 例如藉由靜脈内連續灌流之非經腸道投藥，亦可能為有利 的。 式I化合物與其生理學上可耐受鹽類，選擇性地抑制 K+(cAMP)通道或Iks通道。關於此項功效，除於人類醫學 或獸齧學上使用作為醫藥活性化合物之外，彼等亦可用作 為科學工具’或作為供其中欲獲得對钾通道功效之生化研 究的助劑，且亦用於達到診斷目的，用於例如活體外對細 胞或組織樣本進行診斷》彼等可進一步（如上述已提及） 用作為供製備其他醫藥活性化合物之中間物。 實驗章節 縮語列表： DMA N，N-二甲基乙醢胺 DMSO 二甲亞礙 EA 乙酸乙酯 mP* 熔，[若非另行指定，其指示經純化得粗產物之熔點； 各別純物質之熔點可能相當顯著較高]。 N-溴琥珀醢亞胺 RT 室溫 THF 四氫呋喃 48 本紙張尺度遥用中國國家榇準（CNS > A4規格（210x297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -丁 · 452574 A7 B7 3-氟-5-(N-乙磺醯胺基)-6,7,8,9-四氫-5仏笨并

五、發明

專利申請案第87102578號 ROC Patent Appln. No.87102578 」」π修正中文說明*第49頁一.酎件.三 Amended Page 49 of the Chinese Specification - Enel. ITT (Suomitted on June ) , 1999) 實施例 環庚烯 a) 將5克(28毫莫耳）之8-氟-1-苯并環庚酮與2.1克(3 毫莫耳）之氫氯化胲，於迴流下，於20毫升乙醇及2 毫升°比啶中加熱5小時。待將溶劑於旋轉蒸發器上蒸| 除後’將殘餘物以水處理’使用稀鹽酸調整至pH 2, 並攪拌直到最初所得之油狀產物結晶。得到5.1克之s 氟-1-苯并環庚酮肟（熔點97-103。〇，將其於甲醇中，方 常壓及RT下’藉由使用雷尼鎳作為觸媒之氫化作用， 還原成3-氟-5-胺基-6,7,8,9-四氫-51€-苯并環庚烯。先 量：4_3克；氫氣化物之熔點為212-216°C。 b) 將2.3克（18毫莫耳）之乙磺醯氣伴隨冰_冷卻，逐g 加至2,68克（15毫莫耳）3-氟巧-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-為 并，庚烯與1.5克(60毫莫耳）三乙胺溶於4〇毫升τη 之溶液中。令混合物達到室溫，並攪拌過夜，且將溶濟 於真空中蒸發除。待將殘餘物以水攪拌後，將已沈澱d .之產物以抽氣過濾出。得到2.9克之3-氟-5-(N-乙磺® =基）6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀。M.p. 118-121°C。 實轭例2 : 3-氟·5-(Ν-乙磺醯基-N-甲胺基）_6,7,8,9-四氫- __ -49- t張尺度適用國家瓦準（CNS〉,4娜（2〗㈣Μ公廣- -------1¾------ix----- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 87024Ba(9HOEDEU) 二· ·. - A7 B7 五 '發明説明（48 ) 5H-苯并環庚烯

將0.81克(3毫莫耳）3-氟-5-(N-乙磺醯胺基)-6,7,8,9-四 氫-5H-笨并環庚烯(實施例1)溶於10毫升DMA之溶液，於 氬氣下逐滴加至0.12克(4.1毫莫耳）80%氫化鈉存於5毫升 DMA之懸浮液。待於RT下攪拌3小時後，將0.63克(4.5 毫莫耳)碘甲烷逐滴加入，並將混合物於RT下攪拌過夜。 待將溶劑蒸餾除後，將殘餘物以水處理，並以EA萃取。 將有機相通過硫酸鈉乾燥後，將其置於真空中濃縮。獲得 0.64克之3-氣-5-(N-乙橫酿基-N-甲胺基)-6,7,8,9-四氮-5H-笨并環庚烯。 實施例3 : 3-氟-5-(N-乙磺醯基-N-丁胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-笨并環庚烯 —II -»---11 I .....—1 ^—^1 — ΙΪ - » (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 452574 A7 B7 五、發明説明（ 49 類似於實施例2，自0.12克(41毫莫耳）8〇%氮化納、 0.81克（3毫莫耳）3-氣-5-(N_乙續醒胺基8 9四氮仰 苯并環庚稀及〇·82克(4.5毫莫耳)峨丁燒，獲得〇別克之 3_氟_5♦乙磺醯基丁胺基Μ，7”·四氮别苯并環庚 烯。 實施例4 :反-7-硝基-5-(N-乙磺醯基_N_甲胺基)_2,3 4 5_四 氫-1-笨并4庚因-4-醇 ’ ’ ’ CH,

〇 h3c. S

〇

〇 OH {1 I- ^^1. - li-i 1^1 士fc. - J— ^^1 ^^^1 ^^1 nn ^1» 、-=φ (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漓部中央標準局員工消費合作社印^ a) 2,3-二氫-7-硝基-1-笨并嘮庚因 於0°C下，將10.2克硼氫化鈉伴隨劇烈攪拌，逐份添 加至50克3,4-二氫-7-硝基·1-笨并哼庚因_5(2h)-酮(j. Chem. Soc.，Perkin Trans· 1，1991，2763)存於 345 毫升曱醇之 懸浮液°經30分鐘後，將反應混合物加至冰水中，將固體 以抽氣過濾出，而獲得43克7_硝基-2,3,4,5_四氫-1-笨并哼 庚因-5-醇。將此物質與1克溶於52〇毫升甲苯令之對-甲苯 績酸’置於水分離器上加熱2小時。經冷卻後，將有機相 以碳酸氫鈉溶液與氣化鈉溶液萃洗。待通過硫酸鈉乾燥及 經過濃縮後，得到38.8克之2,3-二氫-7-硝基-1-苯并哼庚 因。Μ·ρ· 98-100 °C。 51 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） 經漓部中央標準局員工消費合作社印掣 452574 A7 ______ _B7__五、發明説明（50) b) 4,5-環氡基-7-确基-2,3,4,5-四氫小苯并哼庚因 將72.3克之NBS伴隨冰-冷卻，以一部分加至38.8克 2,3·二氩-7-硝基小苯并哼庚因溶於780毫升DMSO與78 毫升水之溶液中，該溫度上升至30 °C。待於RT下攪拌90 分鐘後，將反應混合物倒入5升冰水中，並攪拌1小時， 將結晶沈澱物以抽氣濾出，而獲得60克之溴肼。將此溴肼 溶於465毫升甲醇之溶液，於RT下逐滴加至5.1克鈉溶於 400毫升甲醇之溶液中。經攪拌1小時後，將沈積出之沈 澱物以抽氣濾出，並以水清洗。待乾燥後，得到38.8克之 4,5-環氧基-7-硝基_2,3,4,5-四氩小苯并哼庚因。1^私123-125 °C。 c) N_甲基三甲矽烷基乙磺醯胺 將含33克N-甲基乙磺醮胺、101克六甲基二矽氮烷 與一刮勺尖量氯化銨之混合物，於氩氣下首先於100 °C下 加熱2小時，冉於130 °C下另加熱1小時。藉由將反應混 合物於真空中蒸餹，而獲得42克具有沸點為118-121 °C/l〇 mmHg之Ν·甲基-N-三甲矽烷基乙磺醯胺。 d) 反_7·硝基·5»(Ν-乙磺醮基甲胺基)-2,3,4,5-四氩-1-苯并4庚因-4-酵 將2克氟化四丁銨伴随攪拌，加至含6克4,5-環氧乙 基-7-硝基-2,3,4,5_四氫-1-苯并哼庚因與9,5克Ν-甲基-Ν-三乙矽烷基乙磺醯胺之混合物中。然後將ά反應混合物於 65 °C下加熱3小時，於RT下攪拌過夜並倒於氣化銨溶液 上。將其以EA萃取數次，並將有機相以水萃洗，並通過 n^i 4—n - - - n^i la - HI \ 1 0¾J$ (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4規格{ 2丨OX 297公嫠） 452574 A7 B7 五、發明説明（51 ) 硫酸鈉乾燥。待經濃縮及將該固體殘餘物自異丙醇再結晶 後’得到7.1克反-7-破基-5-(]^-乙確醯基小1-甲胺基)-2,3,4,5-四氫-1-苯并噚庚因-4-醇。M.p.l33-135 °C。 實施例5:反-7_氱基-5-(>1-乙續醯基-]^-甲胺基)-2,3,4,5-四 氫笨并》f庚因>4-醇

OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 將1.5克氟化四丁銨伴隨攪拌，加至含4克4,5-環氧乙 基-7-石肖基-2,3,4,5-四氫-1-苯并崎庚因-7-甲腈(J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1，1991，2763)與 7.0 克 N-甲基-N- 經濟部中央標率局負工消費合作社印繁 三甲矽烷基乙磺醯胺之混合物中。然後將該反應混合物於 60 °C下加熱3小時，於RT下攪拌過夜並倒於氣化銨溶液 上。將其以EA萃取數次，並將有機相以水萃洗，並通過 硫酸鈉乾燥。待經濃縮及將該固體殘餘物自己烷/EA(1:5) 再結晶後，得到3.2克反-7-氱基-5-(N-乙磺醯基-N-甲胺 基)-2,3,4,5-四氫-1-苯并哼庚因-4-醇。M.p. 142-144 °C。 實施例6 : 5-(N-乙項釀基-N-甲胺基)-2,3,4,5-四致-1-笨弁 哼庚因 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（52 ) H3C、严。

經漓部中央標準局員工消費合作社印製 a) 將10.0克(62毫莫耳）3,4-二氫-1-苯并哼庚因-5(2印-鋼 (J. Chem. Soc_，Perkin Trans. 1 ’ 1991，2763)與 4.63 克 (68毫莫耳)氫氯化胲’溶於45毫升乙醇與45毫升毗啶之 溶液，於迴流下加熱5小時。待將溶劑於旋轉蒸發器上蒸 餾除後，將殘餘物以水處理，使用稀鹽酸調整至pH2，並 攪拌3小時。將已沈澱出之產物以抽氣過濾出，並將其乾 燥後，得到10·2克之3,4-二氩-1·笨并嘮庚因-5(2H)-酮肟》 Μ.ρ. 96-98 Τ：。 b) 於氬氣下’將2.0克(11.3毫莫耳）3,4-二氫·1-苯并噚庚 因-5(2Η)·酮肟溶於15毫升1，2-二甲氧基乙烷(DME)之溶 液，於0°C下歷時20分鐘逐滴加至，含4.5克(23.7毫莫耳) 四氣化鈦與1.79克(47.4毫莫耳)硼氫化鈉存於50毫升 DME之混合物中。待於RT下攪拌2天後，將1〇〇毫升水 逐滴加入’並將混合物使用濃氨溶液成為鹼性。將沈澱物 以抽氣過濾出後’將濾液以EA萃取三次》待以氣化鈉溶 液萃洗後’通過硫酸鎂乾燥並濃縮，而得到2.1克5-胺基 -2,3,4,5-四氫小苯并嘮庚因。 c) 將0.86克(6_7毫莫耳)之乙磺醢氣伴隨冰_冷卻，逐滴 加至1.0克(6.1毫莫耳）5-胺基-2,3,4,5-四氫-1-苯并環庚因 54 本紙張尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（210x297公整） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝. 訂 A7 A7 經濟部中决標隼局員工消費合作社印紫 ———一 — _B7_ 五、發明説明（53) 與2_5克(24毫莫耳)三己胺溶於20毫升THF之溶液中。令 混合物達到室溫，並攪拌過夜，且將溶劑於真空令蒸發除。 待將殘餘物以水攪拌後，將已沈澱出之產物以抽氣過濾 出。得到U克之5-乙磺醯胺基-2,3,4,5-四氫-1-笨并崎庚 因。Μ.ρ· 109-111 t。 d)將1.0克(3.9毫莫耳）5-乙磺醯胺基-2,3,4,5-四氫小笨 并噚庚因溶於15毫升THF之溶液，於氮氣下逐滴加至， 0-16克(5.4毫莫耳）80%氫化鈉存於10毫升THF之懸浮 液。待於RT下攪拌3小時後’將1.6克(11毫莫耳)蛾甲烷 逐滴加入’並將混合物於RT下另攪拌過夜。待將溶劑蒸 餾除後’將殘餘物以水處理，並以EA萃取。將有機相通 過硫酸鈉乾燥後，將其置於真空中濃縮。獲得10克之5_(Ν· 乙磺醯基-Ν-甲胺基)-2,3,4,5-四氫-1-苯并哼庚因。Μ.ρ. 122-124 °C。 實施例7 : 5-(N-丁基-N-乙磺醯基胺基)-2,3,4,5-四氫-1-苯 并環庚因 〇

-1-笨并哼庚因（實施例6c)，藉由與碘丁烷進行烷化作用， 55 度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0><297公釐） n I !»1 I— I n j&ci. i I i Τ-. 、τ (請先閱讀背面之洼意事項再填寫本頁) 五 、發明説明（54) ΑΊ B7 而獲得8.3克之5-( n τι、 1 _ 丁基乙磺醯基胺基)-2,3,4,5-四氣 =并環庚因’其於相當長<_後形成結晶。Μρ息· 5'(N_m甲伽基胺基)-2,3,4,5-四氮-1 笨

{請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 a) 將I.54克(B.4毫莫耳)之甲續醯氣伴隨冰_冷卻，逐滴 加至2.0克(12.2毫莫耳）5.胺基_2 3 4 5_四氫μ苯并環庚因 (實施例6b)與3.7克(36.6毫莫耳)三乙胺溶於40毫升THF 之溶液中。令混合物達到室溫，並攪拌過夜，以5〇毫升水 處理，且將THF於真空中蒸餾除。將殘餘物以另50毫升 水稀釋並攪拌3小時，並將已沈澱出之產物以抽氣過濾 出。待於真空中乾燥後，得到2.2克之5-甲磺醯胺基-2,3,4,5-四氫-1-苯并哼庚因。M.p. 105-106 t。 b) 將11克(6‘2毫莫耳）5-甲磺醢胺基-2,3,4,5-四氫-1-苯 并哼庚因溶於15毫升THF之溶液，逐滴加至0.23克(6.2 毫莫耳）80%氫化鈉存於10毫升THF之懸浮液。待於RT 下2小時後’將0.94克(6.7毫莫耳)碘甲烷逐滴加入，並將 混合物於RT下攪拌過夜。待將溶劑蒸餾除後，將殘餘物 吸收於EA中，並將溶液以稀鹽酸與水萃洗，通過硫酸鎂 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 A7 4d25T4; ________B7 五、發明説明（55 ) 乾燥且濃縮。接著將產物自異丙醇再結晶，而產生0.5克 之5-(>1-甲基-：^甲磺醢胺基)-2,3,4,5-四氫-：1-笨并哼庚因。 Μ·ρ· 143-145 °C。 實施例9 : 5-(N-丁基-N-甲磺醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1-苯并 環庚因 <νΓ 〇

類似於實施利11，將1.0克之5-甲磺醯胺基-2,3,4,5-四氫-1-苯并哼庚因(實施例8a)與，氫化鈉及块丁燒於DMF 中反應。待粗產物自異丙醇再結晶後，得到0.4克之5·(Ν-丁基-1^-甲績釀胺基)-2,3,4,5-四氫-1-笨并環庚因。^1.卩. 78-79 〇C。 實施例10 : 7-氣-9-甲基-5-(N-乙磺醯基-N-甲胺基)· 2,3,4,5·四氫-1-苯并嘮庚因 I --i^i ^^1 ^ί— _ J^i ^—J. -5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局負工消費合作社印掣

本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2!〇X297公楚） 經漪部中央榡準局員工消費合作社印掣 A7 ^~~~--------B7 五、發明説明（56 ) a) 將含90克4-(4-氣-2-甲基苯氧基)丁酸(Aldrich)與1000 克多磷酸之混合物，於85 t下攪拌4.5小時。然後將該批 份倒於5升冰水上’攪拌1小時並以乙醚萃取。將組合得 之有機相以碳酸鈉溶液與水萃洗數次，通過硫酸鎂乾燥並 於旋轉蒸發器中濃縮。然後將暗色殘餘物再次吸收於乙醚 中’並與活性後及矽石凝膠者沸數次，再將其過濾直到溶 液顏色很淡為止。經濃縮後，得到48 4克7-氣-9-甲基-3,4- 一氫-2H-1-苯并庚因 _5·酮；m.p. : 56-58 °C。 b) 將3,0克7·氣-9-甲基-3,4-二氫-2H-1-苯并哼庚因_5_ 酮、50毫升無水甲醇、10.9克醋酸銨及〇 63克氰基硼氫 化鈉，於60。(：下攪拌5小時，再於rt下攪拌2天。然後 將反應混合物以氫氣酸酸化，再置於旋轉蒸發器上濃縮。 然後將殘餘物吸收於水中，並以氨溶液使溶液成為鹼性， 再以乙酸乙酯萃取。經乾燥及濃縮後，將產物藉由於使用 乙酸乙酯/甲醇9:1之矽石凝膠上進行層析術而純化，得到 1.3克5-胺基-7-氣-9-甲基-2,3,4,5-四氫-1-苯并啰庚因。 c) 將0.86克乙績醯氣伴隨冰-冷卻，逐滴加至13克孓 胺基-7-氣-9-甲基-2,3,4,5-四氫-1-苯并嘮庚因與24克三乙 胺溶於30毫升THF之溶液中。令混合物達到室溫，^攪 拌過夜，且將溶劑於真空中蒸發除。待將殘餘物以水攪拌 後，將已沈澱出之產物以抽氣過濾出，並於真空中乾燥。 得到1.6克之7-氣-9-甲基-5-(N-乙績醯胺基)-2 3 4 5四'氮_ 1-苯并哼庚因；m.p. 144-145 °C。 ^ d) 於氮氣下，將0.6克(2.0毫莫耳）7_氣·9_甲基_5 (]^乙 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x2打公楚） —.1 - -- 士\—9 u^. 、τ (請先閱讀背而之注意事項再填巧本頁) A7 --------—B7 五、發明説明（57 ) 續酿胺基)-2,3,4,5-四氫-1_苯并哼庚因溶於8毫升1'11?之溶 液’逐滴加至0.1克(2.7毫莫耳）8〇%氫化鈉存於5毫升THF 之懸浮液。待於RT下攪拌1小時後’將〇 41克(2 9毫莫 耳)碘甲烷逐滴加入，並將混合物於RT下攪拌過夜。待將 溶劑蒸餾除後’將殘餘物以水處理，並以EA萃取《將有 機相以稀鹽酸與水萃洗，並通過硫酸鎂乾燥後，將其置於 真空中濃縮，且將粗產物自二氣甲烷再結晶。獲得〇4克 之7-氣-9_甲基-5-(N-乙磺醯基-N-甲胺基)-2,3,4,5-四氫-l-苯并嘮庚因；m·p_:141-143。C。 ]H-NMR (CDC13) ： 5[ppm]^ 1.35 (3H) » 1.9-2.2 (4H) * 2.2 (3H) ’ 2.9 (3H) ’ 3‘05 (2H)，3·7 (1H)，4‘2 (1H)，5.15 (1H)，7·1(2Η)。 實施例11 : 5-(N-丁基-N-乙磺醯胺基)-7-氣-9-甲基-2,3,4,5-四氫小苯并哼庚因

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^^1 ^^1 _ - - I ^^1 ^^1 - - ill ^^^1 U3-9 (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氮氣下，將0.8克(2.6毫莫耳）7-氣冬甲基-5-(N-乙 磺醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1-苯并》f庚因（實施例i〇c)溶於1〇 毫升DMF之溶液，逐滴加至0.1克(2.7毫莫耳）80%氫化 鈉存於8毫升DMF之懸浮液。待於RT下攪拌30分鐘後， 59 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（2】OX297公釐} A7 _ B7 五、發明说明（58) 將0.68克(3.7毫莫耳)碘丁烷逐滴加入，並將混合物於RT 下攪拌過夜。待將溶劑蒸餾除後，將殘餘物以水處理，並 以EA萃取。將有機相以稀鹽酸與水萃洗，並通過硫酸鎂 乾燥後，將其置於真空中濃縮。獲得0.9克之5-(N-丁基-N-乙磺醯胺基氣-9-甲基-2,3,4,5-四氫-1-苯并哼庚因： m.p. : 83-87 C ° 實施例12 : 5-(N-丁基-N-甲磺醯胺基)·7-氣-9-曱基-2,3,4,5-四氫·1·笨并哼庚因

類似於實施例10c ’將0.6克之5-胺基-7-氣-9-甲基· 5-(>[-乙磺醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1-苯并哼庚因（實施例1〇的 與曱磺醯氣反應。得到0.6克7-氣-9-甲基-5-甲磺醢胺基· 2,3,4,5-四氫-1-苯并呤庚因；111.卩_:154-156。〇藉由後績 經濟部中央標苹局員工消費合作社印製 ^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 TJ ，-β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 類似於實施例11與碘丁烷進行之烷基化作用，得到0.6克 5-(N-丁基-N-甲磺醯胺基)-7-氣-9-甲基_2,3,4,5-四氫-1-苯并 庚因；m.p. : 106-110 °C。 實施例13 : 5*(N-丁基-N-甲績酿胺基)_7_項基_2,3,4,5-四反 -1-苯并嘮庚因 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） d62B74 A7 B7 五、發明説明（59

\\ S N

經满部中央標车局貝工消費合作社印聚 a) 將10,〇克(61‘7毫莫耳）3,4-二氫-1-苯并今庚因-5(21·!)-酮（J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1 ’ 1991，2763)伴隨冰 冷卻，導入80毫升濃硫酸中。然後將5.77克(67.9毫莫耳) 硝酸納加入，然後將混合物於〇 t下攪拌9〇分鐘。將反應 混合物倒於800毫升水上，並沈積出之產物以抽氣濾出， 清洗直到其為中性，再於真空中乾燥。待自異丙醇再結晶 後’得到7克其中攙雜約i2%相對應7,9·二硝基化合物之 3,4-二氩-7-硝基-1·笨并嘮庚因_5(2H)·酮 e M.p. 112-116 °C 0 b) 於6〇eC下，將3.4克(16.4毫莫耳）3,4·二氫-7-硝基-1-苯并"f庚因-5(2Η)-酮與12,7克(164毫莫耳)錯酸錢及7.2 克(115毫莫耳)氰基蝴氫化鈉，於55毫升甲醇中挽拌3小 時。待添加10毫升水後，將該批份於真空中濃縮，並將殘 餘物吸收於乙酸乙酯令，且以稀氫氧化鈉溶液萃洗。將ΕΑ 相以稀鹽酸萃取，並以氫氧化鈉溶液將所得之鹽酸相成為 鹼性，再以ΕΑ萃取》待將ΕΑ萃取物乾燥後，得到j 7 5-胺基-7-項基-2,3,4,5·四氫-1-笨并噚庚因。 c) 類似於實施例8a ’自1.6克5-胺基-7·硝基-2,3,4,5-四 氫-1-笨并噚庚因’得到i.9克5-甲磺醯胺基硝基_2 3 4,5. 克 ^—^1 ί - - n^i ^^^1 n^i ^^1 ^^^1 ^^1 ^^^1 首 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公趁 d5 257 4 A7 B7

五、發明説明（6G

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Supplemental 請案第 nt App] ntai tixampl· 87102578 號 In. No.87102578 細-附件二

Chinese- Enel. H (Submitted on June ^ , 1999) 四氮-卜笨并哼庚因。E.p. 150-15TC。 d)類似於實施例11，藉由與氩化鈉及碘丁烷於DMF中 進行反應，而自〇·5克5_甲磺醯胺基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-l·苯并畤庚因，獲得0.6克5-(N·丁基-N-甲磺醯胺基)-7-硝 基-2,3,4,5-四氫-1-苯并哼庚因。^卩.96-98°(：。 實施例14 : 7-丁氧基-3,4-二氫-2Η-1-苯并噚庚因-5-酮

經濟部智.^財產局員4消費合作社印製 a) 自4-丁氧基酚，可藉由與4-溴丁酸乙酯進行烷化作 用，隨後以於雜環化學期刊26，1989，1547中所述，用 於製備類似物7-丙氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并呤庚因-5-酮， 而於多磷酸存在下所進行之脫水及環化作用，獲得7-丁氧 基-3,4-二氫-2H-1-苯并畤庚因-5-酮。 b) 自7-丁氧基-3,4-二氫-2H -卜苯并呤庚因-5-酮’可如實 施例13b-d所述，藉由與醋酸敍及氰基蝴氫化鈉進行還原 性胺化作用，隨後與甲磺醯氯反應，最後再與碘丁烷進行 炫化作用，而獲得7-丁氧基-3,4-二負^H-l-苯并崎庚因_5~ "62_ 87024B(9HOEDEU) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------------訂-----—線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 88. 6. 03 A7 B7 經濟部智慧財產局員4消費合作社印製 五、發明説明（βΐ ) 酮。 實抱例I5 :反-5-[N-(4-乙笨基)確醯胺基]_6789-四氮_5Η· 笨并環庚稀-6-醇

a)反-5·胺基-6,7,8,9-四氫-5H_笨并環庚烯_6醇 將硼氫化鈉（1.4克，36·8毫莫耳）逐滴加入溶於甲醇 (9〇毫升）之冷（〇C) 1-苯并環庚酮（7,83克，48.9毫 莫耳）溶液中超過100分鐘期間。將此混合物於下攪 拌另50分鐘。將水（1〇〇毫升）加入。濾出結果所得白色 固體、以水清洗、並於幫浦下乾燥，獲得相應之醇（7 克，89%產率）。 將此化合物（7.00克，43.2毫莫耳）與溶於甲苯（1〇〇 毫升）之對-甲苯續酸單水合物（0.82克，4.3毫莫耳）懸 浮液回流1小時，藉由共沸而將水移除。將所得溶液以乙 酸乙酯稀釋，然後以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，於MgS〇4 上乾燥，過濾並蒸發，獲得呈棕色液體之6,7_二氫-5H_笨 并環庚烯（5.5克，88%產率）。 將750/〇間-氣-過氧笨甲酸（I·75克，7.63毫莫耳）加 入溶於二氯甲烷（20毫升）之冷（0〇C) 6，t二氫_5_笨并 -63- 本紙張尺度1^^"國家揉準（CNS ) A4雖⑺〇x297^y ----- 11 I 1 I I I 裝 I I I I 訂 I —— I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 452574 β. 〇α Α7 Β7 經濟部智1財溲舟員工消費合作社印製 五、發明説明（62 ) 環庚烯（0.915克，6·35毫莫耳）溶液中。於經過18小時 期間’使該反應混合物回至室溫β以二氯甲烷稀釋該反應 尾合物’並以飽和碳酸氫鈉溶液清洗。於MgS04上乾 燥’過遽並蒸發，獲得呈無色油狀之環氧化物（116克， H000/。產率，含有間-氣苯甲酸污染物）。 將粗環氧化物溶解於33%濃氨溶液（50毫升）並於室 溫下靜置18小時。然後將此反應混合物回流90分鐘。冷 卻該反應混合物。收集白色固體並以水清洗，獲得第一份 反-5·胺基-6,7,8,9-四氫-5H-笨并環庚烯_6_醇（〇_18克）。 將遽液蒸發。以急驟色層分析術（矽石凝膠（1〇克） 〇ϋ2α2 : MeOH ; 9 : 1至4 : 1)產得另外數量之所需化合 物（〇_30克）。反_5-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-醇總產量為0,48克（42%產率來自於烯）。 b)反·5-[Ν·(4-乙笨基)_磺醯胺基卜6,7 8 9四氫_511_苯并環庚 稀-6-醇 將4·乙基苯續醯氣（0.116克，0 566毫莫耳）加至溶 於一氣曱苯（20毫升）和三乙胺（1毫升）之反_5_胺基_ 6.7.8.9- 四氫-5Η-苯并環庚烯各醇（0.091克，0.514毫莫 耳）冰冷溶液中。將此反應混合物於〇°C下攪拌100分 鐘’然後於室溫下30分鐘。以二氣甲烷稀釋反應混合 物’然後以i0%氫氣酸、飽和碳酸氫鈉溶液清洗之，於 MgS04上乾燥，過濾並蒸發。自乙酸乙酯/正-庚烷中再结 ，'晶，獲得呈白色結晶之反-5-[N-(4-乙苯基）-磺醯胺基]- 6.7.8.9- 四氫-5沁苯并環庚烯-6-醇（0.11克，62%產率）。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >Α4规格（210X297公嫠） -----------^------tr-----—0 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) i：. ·；3 五、發明説明（63 ) A7 B7 熔點 124·125°(：。 實施例16:反-5-(Ν-苯磺醯胺基)-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環 庚烯-6-醇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-苯磺醯氣（0.056克，0.32毫莫耳）加至溶於二氣 甲苯（10毫升）和三乙胺（1毫升）之冷反-5-胺基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯-6-醇（ 0.056克，0.32毫莫 耳；實施例15a)溶液中。將此反應混合物於0°C下攪拌 並容許回至室溫達72小時。以二氯甲烷稀釋此反應混合 物，然後以10%氫氣酸、飽和碳酸氫鉀溶液清洗之，於 MgS04上乾燥，過濾並蒸發。自乙酸乙酯/正-庚烷中再結 晶，獲得呈白色結晶之反-5-(N-苯磺醯胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-醇（0.071克，71%產率）。 熔點 128.0-128.2°C。 實施例17:反-5-[N-(4-甲苯基)-磺醯胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-醇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -----------^------II----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 452574 :s A7 B7 五、發明説明（64 將4-甲基苯磺醯氣（0·050克，0.26毫莫耳）加至溶於 二氯甲苯（10毫升）和三乙胺（1毫升）之反-5-胺基- 6.7.8.9- 四氫-5只-苯并環庚烯-6-醇（0.046克，0.26毫莫 耳；實施例15a)冰冷溶液中。將此反應混合物於0°C下 攪拌並容許回至室溫達72小時。以二氣甲烷稀釋此反應 混合物，然後以10%氫氣酸、飽和碳酸氫鉀溶液清洗之， 於MgS04上乾燥，過濾並蒸發。自乙酸乙酯/正-庚烷中再 結晶，獲得呈白色結晶之反-5-[N-(4-甲苯基)-磺醯胺基> 6.7.8.9- 四氫-5H-笨并環庚烯-6-醇（ 0.063克，73%產 率）。 熔點 124.5-125·Γ(：。 實施例18:反-5-[N-(4-曱氧基苯基)-磺醯胺基]-6,7,8,9-四 氫-5H-苯并環庚烯-6-醇 、、, 〇. 0 0

-------——择------1T-----—0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智暮財產局㊁工消費合作社印製 將4_甲氧基苯磺醯氯（0.044克，0.21毫莫耳）加至溶 於二氣甲苯（10毫升）和三乙胺（1毫升）之反-5-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-醇（ 0.038克，0.21毫莫 耳；實施例15a)冰冷溶液中。將此反應混合物於0°C下 攪拌並容許回至室溫達72小時。以二氯甲烷稀釋此反應 •66· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X29?公釐} 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（65 ) 混合物，然後以10%氣氣酸、飽和碳酸氫鉀溶液清洗之， 於MgS〇4上乾燥’過據並蒸發。自乙酸乙酯/正庚烧中再 結晶，獲得呈白色結晶之反-5-[Ν-(4-甲氧基苯基)_續酿胺 基]-6,7,8,9-四氫-5Η-笨并環庚烯_6_醇（〇 〇63克，84%產 率）。 熔點 140-141°C。 實施例19:反-5-[N-(4-氣苯基)-磺醯胺基]·6,7 8 9·四氫-5Η-苯并環庚烯-6-醇

將4-氣基苯磺醯氣（〇.〇6〇克，〇 28毫莫 二氣甲苯U0毫升）和三乙胺（1毫升）之反_5= 基· 6,7’8,9-四氫-5仏苯并環庚烯_6_醇（〇〇5〇克，〇28毫莫 耳；實施例15a)冰冷溶液令。將此反應混合物於❹乞下 攪拌並容許回至室溫達72小時。以二氣甲烷稀釋此反應 混合物，然後以10%氫氣酸、飽和碳酸氫鉀溶液清洗之， 於MgS〇4上乾燥，過濾並蒸發。自乙酸乙酯/正_庚烷中再 結晶’獲得呈白色結晶之反_5_[N_(冬氟苯基磺醯胺基卜 6，入8,9-四氫_5h_苯并環庚烯_6_醇（o.ow克，62。/〇產 率）。 -67- 汉·中國國家榡準（CNS ) Α4规格（210X297公釐) 裝------訂-----—線 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) LX： A7 _B7 _ 五、發明説明（66 ) 熔點 172-173°C。 實施例20:反-5-[N-(4-乙苯基)-磺醯胺基]-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-醇 此化合物係經由以下流程圖合成得： Ο

-► HO Ο,Ν

Η,Ν

0ΖΝ 經濟部智暮財產局員工消費合作杜印製 ¥

OH 將3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯5-醇（1.00克 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X29?公釐） -------—裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部皙慧財產局員工消費合作社印製 d5257 4 OO. : i A7 B7 五、發明説明（67 ) 4.83毫莫耳；史密斯和貝里，有機化學期刊，1961，26， 27)與溶於甲笨（ 250毫升）之對-甲笨磺酸單水合物 (0.40克，2.11毫莫耳）溶液回流5.5小時，藉由共沸而 將水移除。將所得溶液以乙酸乙酯稀釋，然後以飽和碳酸 氫鈉溶液清洗，於MgS04上乾燥，過濾並蒸發，獲得呈 棕色液體之鏈烯烴，經靜置而成結晶（0.85克，94%產 率）。 將75%間·氣-過氧苯甲酸（0,79克，4.56毫莫耳）加 至此化合物（0·5；39克，2.85毫莫耳）溶於二氯曱烷（10 毫升）之冷（0°C )溶液中。於經過18小時期間，使該反 應混合物回至室溫。以二氣甲烷稀釋該反應混合物，並以 飽和碳酸氫鉀溶液清洗。於MgS04上乾燥，過渡並蒸 發，獲得呈黃色固體之環氧化物（0.547克，94%產 率）。 將環氧化物（0.547克，2.67毫莫耳）懸浮於33%濃氨 溶液（20毫升）。然後將此反應混合物回流90分鐘，期 間反應混合物變成溶液，然後固體沈澱。以急驟色層分析 術（二氣曱烷：曱醇；99 : 1至4 : 1)產得呈白色固體之 反-5-胺基-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-醇（0.290 克，50%)。 熔點= 158-159。 將4-乙基苯磺醯氣（0.181克，0.88毫莫耳）加至溶於 二氣曱笨（10毫升）和三乙胺（1毫升）之反-5-胺基-3-石肖基_6,7,8,9-四風-5H-苯弁壞庚稀-6-醇 (0.196克’ 0.88毫 69- 本ϋ尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I - -- —^1 _ I II - «^^1 - * -- - I- ί In ' n ; .: I n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智4財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68 ) 莫耳）冰冷溶液中。將此反應混合物於o°c下攪拌’然後 於室溫下達36小時。以二氣甲烷稀釋此反應混合物’然 後以10。/。氫氯酸、飽和碳酸氫鉀溶液清洗之，於MgS〇4 上乾燥，過濾並蒸發。自乙酸乙酯/正-庚烷中再結晶，獲 得純結晶之反-5-[N-(4-乙笨基)-磺醯胺基]-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-醇（0.181克，53%產率）。 熔點 159-161°C。 實施例21 :反-Ν-[9-(4·乙基-苯磺醯胺基)-8-羥基-6,7,8,9· 四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-3-甲氧基-笨甲醯胺

將15重量°/。三氣化鈦（2毫升’ 2毫莫耳）加至溶於 乙醇（10毫升）之反-5-[N-(4-乙本基)-續醜胺基]，硝基 6,7,8,9·四氫-：5H-苯并庚稀-6·醇（0.085克，〇22毫莫耳. 實施例20)溶液中。待經2小時後’蒸發溶劑。將殘餘物 溶解於水中，並以二氣曱烷清洗3次。將液相以飽和碳酸 氫鉀溶液鹼化，並以二氣甲烷進行萃取。將有機相於 MgS〇4上乾燥’過濾並蒸發’獲得相應之胺基化合物 (0.047 克，60%產率）。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -------.1&------1T-----—線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明說明（69 ) A7 B7 專利申請案第87102571_|^——-ROC Patent Appln. No.87102578 卜先説明書哆走每頁i ff.丨件Η ho -L·/..

Amended Page 71 of the Chinese Specification - Enel (民國的年5月 (Amended & Submitted on May^ , 2000) to 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-甲氡基苯甲醯氯（〇·024克，〇14毫莫耳）加至溶 於二氣甲苯（10毫升）和三乙胺（丨毫升）之粗胺（〇〇46 克，（U3毫莫耳）冰冷溶液中。將此反應混合物於〇它下 授拌’然後回至室溫下達36小時。以二氣甲烷稀釋此反 應混合物，然後以10%氫氣酸、飽和碳酸氫鉀溶液清洗 之，於MgS〇4上乾燥，過濾並蒸發。以急驟色層分析術 (矽石凝膠（18克）二氣甲烷：甲醇；9 : υ獲得二種化 合物。將獲自較具極性化合物之殘餘物以乙酸乙酯稀釋， 並與正-庚烷沈澱，獲得所需之反_Ν_[9_(4_乙基-苯磺醯胺 基)-8-經基-6,7,8,9-四氫卻-苯并環庚烯_2-基]-3-甲氧基_苯 甲醯胺（0.018克，29%產率）。 MS (ES+) m/z = 495 [(M+H)+，1〇〇 相對強度]。 將獲自較不具極性化合物之殘餘物溶解於乙酸乙酯 中’並與正-庚烷沈澱’產得(+，_；)_反_3_甲氧基_笨甲酸_5_ (4-乙基-苯磺醯胺基)_3_(3—甲氧基-苯曱胺基)_6,7,8,9_四氫_ 5H-苯并環庚烯_6_基酯（0.011克，19°/。產率）。 MS (ES+) m/z = 629 [(M+H)+，70 相對強度]。 !H-NMR (CDC13): δ [ppm] = 1.17 (t, J=7.6 Hz; 3H), 1.4-2.1 (m； 2.62 (q J-7 6

Hz; 2H), 2.72 (t, J=6.4 Hz; 2H), 3.65 (s, br.; 1H), 3.88 (s; 3H), 4.41 (dd. J=6 und 7 S Hz; 1H), 5.58 (d, br.; 1H), 7.0 - 7.8 (m; ~11H). ( -6 und 7.5 藥理學研究 將得自人類、大鼠或天竺鼠之IsK通道，於非洲爪蟾屬 卵母細胞中表現。為此，首先將卵母細胞自非洲爪稽 (Xer^pus laevis)分離出並去除濾泡。然後於活體外將編碼 IsK之RNA注射入此等卵母細胞中。待使！sK表現達2-8天 後’使用兩微電極電壓鉗技術，測量卵母細胞中IsK之流 -7卜 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） ----------I---裝---- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智故財產局8工消費合作杜印製 45257 4 ^ 6* 〇3 A7 I---------B7 五、發明説明（7〇 ) 通。於此健中，關賴崎至M mv持續15秒之電 壓活化U通道。將該浴灌注以含有下列組成之溶液： NaC1 96 mM、KCi 2 福、⑽2 u _、MgCl2 ! mM、 _S 5 _ (以Na0H滴定至pH7 5卜料實驗係於室 溫下完成。以下伽於取得數據與進行分析：—ρ 擴增器(A腿儀器公司，佛斯特市，USA)及廳⑽^ ㈣器與㈣(AD儀器公司’堡丘，澳大利亞）。根據本 發明之物質係藉由將其以不同濃度，添加至該浴溶液中而 進行測試。該等物質之功效輯算為對L韻組流通， 其係當無任何物質添加時所得之值，的抑制作用百分率。 然後使用Hill方程式對該等數據進行外推法，以決定針對 各別物質之抑制濃度IC50。 參考文獻： A.E.布希（Busch)，H.-G·克普（Kopp)，S.瓦吉爾 (Waldegger) ’ I.山馬吉亞（Samarzija)，Η.舒斯布其 (Supbrich) ’ G_ 雷柏（Raber)，K.昆兹曼(Kunzelman)，j_P.魯 普柏格(Ruppersberg)與F.藍格(Lang); “於非洲爪蟾屬卵 母細胞中經外源性表現之1化與内源性K+通道受硝酸異山 梨醇酯之抑制”；J. Physiol. 491 (1995)，735-741 ; T.宅間（Takumi)，Η.大久保（Ohkubo)與 S.中西 (Nakanishi); “誘發緩慢電壓開啟鉀流通之膜蛋白的選 殖”；科學 242 (1989)，1042-1045 ; M.D.瓦努門（Varnum)，A.E.布希(Busch) ’ C.T.(Bond)，J.邁 力（Maylie)與J.P.愛德曼(Adelman) ; “minK通道為心臟鉀 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇乂297公釐） -------1^------π-----▲ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 452574

Sd f';. Ο] A7 • B7 五、發明説明（71 ) 流通之基礎且介導對蛋白質激之種-特異性反應”；C. Proc· Natl· Acad. Sci. USA 90 (1993)，11528-11532。 對於實施例13之化合物，以上述方法測定得IC5Q值為 3.3 μηιοΐ/ΐ 〇 訂 **線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 452574 .-2574 公告本 8 8 8 8 ABCD

   申請專利範圍 專利申請案第87102578號 ROC Patent Appln. No.87102578 修正之申請早利輯圍中文本一附件㈡ Amended Claims in Chinese - Enel. (IT) —(—『9-军nJJW呈厂——— (Submitted on May , 2000) 種式I之化合物 o R(3) \\ / s = o R⑷.

   (請先閱讀背壳之注意事項再峭艿本育'} 經濟部智慧財產局資工消費合作社印製 其中： Xi 為-O-或-CH2-; X4 為-CH2-或-CHOH-; Y1 為-CR(12);其中 R(12)為 H 或(C「C4)-烷基； •Y2及Y4分別獨立地為-CR(12)-;其中R(12)分別獨立 地為Η或(C,-C4：l·烷氧基； Y3 為-CR(I2)-; 基團R(12)分別獨立地為Η、F、a、Br、I、（Cr C5)-烷基、CN、N02、-Z-R(13); Z 為-O-或-CONR(14)-; R(14)為 H 或(CrC4)-烷基； R( 13)為H或笨基，其係未經取代或經1或2個 選自下列之取代基取代：（CrC4)-烷氧基； -74 - 87024C(9HOEDEU) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2S0X 297公釐〉 ΛΒ2574 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 R(3)為(CVCJ-烷基或苯基，其係未經取代或經1或2 個選自下列之取代基取代：F、C卜Br、（C「C4)-烷基或甲氧基； R(4)為 Η 或(CVC6)-烷基； 以其所有立體異構物型式，與彼等以任何所希望比例 組成之混合物，或其生理上可对受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： XI 為-0-或-CH2-; X4 為-CH2-或-CH0H-; Y1 為-CR(12);其中 R(12)為 Η 或(CrC4)-烷基； Y2及Y4分別獨立地為-CR(12)-;其中R(12)分別獨立 地為Η或(CrC4)-烷氧基； Y3 為-CR(12)-; 基團R(12)分別獨立地為Η、F、Cl、Br、I、（C「 C5)-烷基、CN、N02、-Z-R(13); Z 為-0-或-C0NR(14)-; R(14)為 H; 經濟部智慧財Λ局員工消費合作社印製 R(13)為H或笨基，其係未經取代或經(CVCJ-烷 氧基取代； R(3)為(CVCJ-烷基或苯基，其係未經取代或經1或2 個選自下列之取代基取代：F、Cn、Br、（CVC4)-烧基或甲氧基； R(4)為(CrC6)-烷基； 以其所有立體異構物型式，與彼等以任何所希望比例 -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 452574 AB1CD 經濟部智麓財是局8工消費合作社印製 六、申請專利範圍 組成之混合物，或其生理上可耐受之鹽類。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中： XI 為-〇-或-ch2-; X4 為-CH2-或-CHOH-; Y1 為-CR(12);其中 R(12)為 Η 或(CrC4)-烷基； Y2及Y4分別獨立地為-CR(12)-;其中R(12)分別獨立 地為Η或(CVCd-烷氧基； Υ3 為-CR(12)-; 基團R(12)分別獨立地為Η、F、Cl、Br、I、（C「 C5)-烷基、CN、N02、-Z-R(13); Z 為-O-或-CONR(14)-; R(14)為 H; R(13)為H或苯基，其係未經取代或經(C「C4)-烷 氧基取代； R(3)為(CrC4)-烷基； R(4)為(CVQ)-烷基； 以其所有立體異構物型式，與彼等以任何所希望比例 組成之混合物，或其生理上可耐受之鹽類。 4. 根據申請專利範圍第3項之式I化合物，其中： XI 為-〇-或-ch2-; X4 為-CHr或-CHOH-; Y1 為-CR(12);其中 R(12)為 Η 或(CVCJ-烷基； Υ2及Υ4分別獨立地為-CR(12)-;其中R(12)分別獨立 地為Η或(Ci-Cj烷氧基； -76 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ί請先"讀背1&之注惠事項再填寫衣頁 -裝 452574 Λ 8 ' Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 Y3 為-CR(12)-; 基團R(12)分別獨立地為Η、F、a、Br、I、（C「 c5)·烷基、CN、N02 ; R(3)為(CrC4)-烷基； R(4)為(CrC6)-烷基； 以其所有立體異構物型式，與彼等以任何所希望比例 組成之混合物，或其生理上可耐受之鹽類。 5. 根據申請專利範圍第4項之式I化合物，其中： XI 為-0-; X4 為-CH2-或-CH0H-; Y1 為-CR(12);其中 R(12)為 Η 或(CrC4)-烷基； Y2及Y4分別獨立地為-CR(12)-;其中R(12)分別獨立 地為Η或(CVC4)-烷氧基； Y3 為-CR(12)-; 基團R(12)分別獨立地為Η、F、C卜Br、I、（C「 C5)-烷基、CN、N02 ; R(3)為(CrC4)-烷基； R(4)為(CrC6)-烷基； 以其所有立體異構物型式，與彼等以任何所希望比例 組成之混合物，或其生理上可耐受之鹽類。 6. 一種用於阻斷K+通道之醫藥組成物，其包含有效量之 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，及/或其生理 學上可耐受之鹽類作為活性成份。 7. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物及其生理學上 -77 - 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ----------_裝--------訂------咸 (靖先閱讀背面之.注急事項再"寫本頁) ， 經濟部智慧財產局貞工消費合作社印製 — 申請專利範圍 A8 B8 Γ8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^受之鹽類，其仙於h供 8粑播具有K通道-阻斷作用之醫藥品。 • 請專利朗第1項之式！化合祕其生理學上 Γ 鹽類’其仙於製造供抑制胃酸分泌之醫藥 〇〇 0 9.根射請專利範圍第1項之式I化合物及其生理學上 二：又之鹽類’其係用於製造供治療及預防胃或腸區 域潰瘍之醫藥品。 1〇·根據申請專利範圍帛1項之式I化合物及其生理學上 了耐又=鹽類’其制於製造供治療及預防回流食管 火之醫藥品的用途。 u·根料請專利範圍帛1項之式ί化合物及其生理學上 可耐，之鹽類，其係用於製造供治療及預防腹填病症 之醫藥品的用途。 12·根據”專利範㈣1項之式Ϊ化合物及其生理學上 Γ耐又之鹽類’其制於製造供治療及預防所有類型 f律不整，包括心房、心室與心室上節律不整之醫藥 品。 13·根據中請專利範㈣1項之式I化合物及其生理學上 可耐受之鹽類，其係用於製造供治療及預防可藉由動 作電位延長而消除之心節律不整之醫藥品。 14‘根據申請專利範圍帛i項之式ι化合物及其生理學上 可耐觉之鹽類，其係用於製造供治療及預防心房纖維 顏動或心房撲動之醫藥品。 78 (請先問讀背而之α患事項再 裝_ 訂 i. 本紙張尺度適用中國( CNS ) A4^ ( 210X 297^iT ：r\ r ^. as BS C8 D8 六、申請專利範圍 15. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物及其生理學上 可耐受之鹽類，其係用於製造供治療及預防再進入節 律不整，或預防因心室纖維顫動而引起之心臟猝死之 醫幣品。 16. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物及其生理學上 可耐受之鹽類，其係用於製造供治療及預防心官能不 足之醫藥品。 17. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物及其生理學上 可耐受之鹽類，其係用於抑制受刺激之胃酸分泌，用 於治療及預防胃與腸區域潰瘍，回流食管炎，腹瀉病 症，用於治療及預防節律不整，包括心房、心室與心 室上節律不整，心房纖維顫動及心房撲動，以及治療 及預防再進入節律不整，或用於預防因心室纖維顫動 而引起之心臟猝死。 (.請先閲讀背曲之注4箏項"填均本負) 經濟部智慧时產苟負工消費合作社印製 79 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CN'S ) Λ4規格（210><2幻公釐） 452574 A7 B7 3-氟-5-(N-乙磺醯胺基)-6,7,8,9-四氫-5仏笨并

   五、發明 專利申請案第87102578號 ROC Patent Appln. No.87102578 」」π修正中文說明*第49頁一.酎件.三 Amended Page 49 of the Chinese Specification - Enel. ITT (Suomitted on June ) , 1999) 實施例 環庚烯 a) 將5克(28毫莫耳）之8-氟-1-苯并環庚酮與2.1克(3 毫莫耳）之氫氯化胲，於迴流下，於20毫升乙醇及2 毫升°比啶中加熱5小時。待將溶劑於旋轉蒸發器上蒸| 除後’將殘餘物以水處理’使用稀鹽酸調整至pH 2, 並攪拌直到最初所得之油狀產物結晶。得到5.1克之s 氟-1-苯并環庚酮肟（熔點97-103。〇，將其於甲醇中，方 常壓及RT下’藉由使用雷尼鎳作為觸媒之氫化作用， 還原成3-氟-5-胺基-6,7,8,9-四氫-51€-苯并環庚烯。先 量：4_3克；氫氣化物之熔點為212-216°C。 b) 將2.3克（18毫莫耳）之乙磺醯氣伴隨冰_冷卻，逐g 加至2,68克（15毫莫耳）3-氟巧-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-為 并，庚烯與1.5克(60毫莫耳）三乙胺溶於4〇毫升τη 之溶液中。令混合物達到室溫，並攪拌過夜，且將溶濟 於真空中蒸發除。待將殘餘物以水攪拌後，將已沈澱d .之產物以抽氣過濾出。得到2.9克之3-氟-5-(N-乙磺® =基）6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀。M.p. 118-121°C。 實轭例2 : 3-氟·5-(Ν-乙磺醯基-N-甲胺基）_6,7,8,9-四氫- __ -49- t張尺度適用國家瓦準（CNS〉,4娜（2〗㈣Μ公廣- -------1¾------ix----- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 87024Ba(9HOEDEU) d5 257 4 A7 B7 五、發明説明（6G

   R#ll| Supplemental 請案第 nt App] ntai tixampl· 87102578 號 In. No.87102578 細-附件二 Chinese- Enel. H (Submitted on June ^ , 1999) 四氮-卜笨并哼庚因。E.p. 150-15TC。 d)類似於實施例11，藉由與氩化鈉及碘丁烷於DMF中 進行反應，而自〇·5克5_甲磺醯胺基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-l·苯并畤庚因，獲得0.6克5-(N·丁基-N-甲磺醯胺基)-7-硝 基-2,3,4,5-四氫-1-苯并哼庚因。^卩.96-98°(：。 實施例14 : 7-丁氧基-3,4-二氫-2Η-1-苯并噚庚因-5-酮

   經濟部智.^財產局員4消費合作社印製 a) 自4-丁氧基酚，可藉由與4-溴丁酸乙酯進行烷化作 用，隨後以於雜環化學期刊26，1989，1547中所述，用 於製備類似物7-丙氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并呤庚因-5-酮， 而於多磷酸存在下所進行之脫水及環化作用，獲得7-丁氧 基-3,4-二氫-2H-1-苯并畤庚因-5-酮。 b) 自7-丁氧基-3,4-二氫-2H -卜苯并呤庚因-5-酮’可如實 施例13b-d所述，藉由與醋酸敍及氰基蝴氫化鈉進行還原 性胺化作用，隨後與甲磺醯氯反應，最後再與碘丁烷進行 炫化作用，而獲得7-丁氧基-3,4-二負^H-l-苯并崎庚因_5~ "62_ 87024B(9HOEDEU) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------------訂-----—線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 88. 6. 03 A7 B7 經濟部智慧財產局員4消費合作社印製 五、發明説明（βΐ ) 酮。 實抱例I5 :反-5-[N-(4-乙笨基)確醯胺基]_6789-四氮_5Η· 笨并環庚稀-6-醇

   a)反-5·胺基-6,7,8,9-四氫-5H_笨并環庚烯_6醇 將硼氫化鈉（1.4克，36·8毫莫耳）逐滴加入溶於甲醇 (9〇毫升）之冷（〇C) 1-苯并環庚酮（7,83克，48.9毫 莫耳）溶液中超過100分鐘期間。將此混合物於下攪 拌另50分鐘。將水（1〇〇毫升）加入。濾出結果所得白色 固體、以水清洗、並於幫浦下乾燥，獲得相應之醇（7 克，89%產率）。 將此化合物（7.00克，43.2毫莫耳）與溶於甲苯（1〇〇 毫升）之對-甲苯續酸單水合物（0.82克，4.3毫莫耳）懸 浮液回流1小時，藉由共沸而將水移除。將所得溶液以乙 酸乙酯稀釋，然後以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，於MgS〇4 上乾燥，過濾並蒸發，獲得呈棕色液體之6,7_二氫-5H_笨 并環庚烯（5.5克，88%產率）。 將750/〇間-氣-過氧笨甲酸（I·75克，7.63毫莫耳）加 入溶於二氯甲烷（20毫升）之冷（0〇C) 6，t二氫_5_笨并 -63- 本紙張尺度1^^"國家揉準（CNS ) A4雖⑺〇x297^y ----- 11 I 1 I I I 裝 I I I I 訂 I —— I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 452574 β. 〇α Α7 Β7 經濟部智1財溲舟員工消費合作社印製 五、發明説明（62 ) 環庚烯（0.915克，6·35毫莫耳）溶液中。於經過18小時 期間’使該反應混合物回至室溫β以二氯甲烷稀釋該反應 尾合物’並以飽和碳酸氫鈉溶液清洗。於MgS04上乾 燥’過遽並蒸發，獲得呈無色油狀之環氧化物（116克， H000/。產率，含有間-氣苯甲酸污染物）。 將粗環氧化物溶解於33%濃氨溶液（50毫升）並於室 溫下靜置18小時。然後將此反應混合物回流90分鐘。冷 卻該反應混合物。收集白色固體並以水清洗，獲得第一份 反-5·胺基-6,7,8,9-四氫-5H-笨并環庚烯_6_醇（〇_18克）。 將遽液蒸發。以急驟色層分析術（矽石凝膠（1〇克） 〇ϋ2α2 : MeOH ; 9 : 1至4 : 1)產得另外數量之所需化合 物（〇_30克）。反_5-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-醇總產量為0,48克（42%產率來自於烯）。 b)反·5-[Ν·(4-乙笨基)_磺醯胺基卜6,7 8 9四氫_511_苯并環庚 稀-6-醇 將4·乙基苯續醯氣（0.116克，0 566毫莫耳）加至溶 於一氣曱苯（20毫升）和三乙胺（1毫升）之反_5_胺基_ 6.7.8.9- 四氫-5Η-苯并環庚烯各醇（0.091克，0.514毫莫 耳）冰冷溶液中。將此反應混合物於〇°C下攪拌100分 鐘’然後於室溫下30分鐘。以二氣甲烷稀釋反應混合 物’然後以i0%氫氣酸、飽和碳酸氫鈉溶液清洗之，於 MgS04上乾燥，過濾並蒸發。自乙酸乙酯/正-庚烷中再结 ，'晶，獲得呈白色結晶之反-5-[N-(4-乙苯基）-磺醯胺基]- 6.7.8.9- 四氫-5沁苯并環庚烯-6-醇（0.11克，62%產率）。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >Α4规格（210X297公嫠） -----------^------tr-----—0 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) i：. ·；3 五、發明説明（63 ) A7 B7 熔點 124·125°(：。 實施例16:反-5-(Ν-苯磺醯胺基)-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環 庚烯-6-醇

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-苯磺醯氣（0.056克，0.32毫莫耳）加至溶於二氣 甲苯（10毫升）和三乙胺（1毫升）之冷反-5-胺基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯-6-醇（ 0.056克，0.32毫莫 耳；實施例15a)溶液中。將此反應混合物於0°C下攪拌 並容許回至室溫達72小時。以二氯甲烷稀釋此反應混合 物，然後以10%氫氣酸、飽和碳酸氫鉀溶液清洗之，於 MgS04上乾燥，過濾並蒸發。自乙酸乙酯/正-庚烷中再結 晶，獲得呈白色結晶之反-5-(N-苯磺醯胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-醇（0.071克，71%產率）。 熔點 128.0-128.2°C。 實施例17:反-5-[N-(4-甲苯基)-磺醯胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-醇

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -----------^------II----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 452574 :s A7 B7 五、發明説明（64 將4-甲基苯磺醯氣（0·050克，0.26毫莫耳）加至溶於 二氯甲苯（10毫升）和三乙胺（1毫升）之反-5-胺基- 6.7.8.9- 四氫-5只-苯并環庚烯-6-醇（0.046克，0.26毫莫 耳；實施例15a)冰冷溶液中。將此反應混合物於0°C下 攪拌並容許回至室溫達72小時。以二氣甲烷稀釋此反應 混合物，然後以10%氫氣酸、飽和碳酸氫鉀溶液清洗之， 於MgS04上乾燥，過濾並蒸發。自乙酸乙酯/正-庚烷中再 結晶，獲得呈白色結晶之反-5-[N-(4-甲苯基)-磺醯胺基> 6.7.8.9- 四氫-5H-笨并環庚烯-6-醇（ 0.063克，73%產 率）。 熔點 124.5-125·Γ(：。 實施例18:反-5-[N-(4-曱氧基苯基)-磺醯胺基]-6,7,8,9-四 氫-5H-苯并環庚烯-6-醇 、、, 〇. 0 0

   -------——择------1T-----—0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智暮財產局㊁工消費合作社印製 將4_甲氧基苯磺醯氯（0.044克，0.21毫莫耳）加至溶 於二氣甲苯（10毫升）和三乙胺（1毫升）之反-5-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-醇（ 0.038克，0.21毫莫 耳；實施例15a)冰冷溶液中。將此反應混合物於0°C下 攪拌並容許回至室溫達72小時。以二氯甲烷稀釋此反應 •66· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X29?公釐} 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（65 ) 混合物，然後以10%氣氣酸、飽和碳酸氫鉀溶液清洗之， 於MgS〇4上乾燥’過據並蒸發。自乙酸乙酯/正庚烧中再 結晶，獲得呈白色結晶之反-5-[Ν-(4-甲氧基苯基)_續酿胺 基]-6,7,8,9-四氫-5Η-笨并環庚烯_6_醇（〇 〇63克，84%產 率）。 熔點 140-141°C。 實施例19:反-5-[N-(4-氣苯基)-磺醯胺基]·6,7 8 9·四氫-5Η-苯并環庚烯-6-醇

   將4-氣基苯磺醯氣（〇.〇6〇克，〇 28毫莫 二氣甲苯U0毫升）和三乙胺（1毫升）之反_5= 基· 6,7’8,9-四氫-5仏苯并環庚烯_6_醇（〇〇5〇克，〇28毫莫 耳；實施例15a)冰冷溶液令。將此反應混合物於❹乞下 攪拌並容許回至室溫達72小時。以二氣甲烷稀釋此反應 混合物，然後以10%氫氣酸、飽和碳酸氫鉀溶液清洗之， 於MgS〇4上乾燥，過濾並蒸發。自乙酸乙酯/正_庚烷中再 結晶’獲得呈白色結晶之反_5_[N_(冬氟苯基磺醯胺基卜 6，入8,9-四氫_5h_苯并環庚烯_6_醇（o.ow克，62。/〇產 率）。 -67- 汉·中國國家榡準（CNS ) Α4规格（210X297公釐) 裝------訂-----—線 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) LX： A7 _B7 _ 五、發明説明（66 ) 熔點 172-173°C。 實施例20:反-5-[N-(4-乙苯基)-磺醯胺基]-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-醇 此化合物係經由以下流程圖合成得： Ο

   -► HO Ο,Ν

   Η,Ν

   0ΖΝ 經濟部智暮財產局員工消費合作杜印製 ¥

   OH 將3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯5-醇（1.00克 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X29?公釐） -------—裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部皙慧財產局員工消費合作社印製 d5257 4 OO. : i A7 B7 五、發明説明（67 ) 4.83毫莫耳；史密斯和貝里，有機化學期刊，1961，26， 27)與溶於甲笨（ 250毫升）之對-甲笨磺酸單水合物 (0.40克，2.11毫莫耳）溶液回流5.5小時，藉由共沸而 將水移除。將所得溶液以乙酸乙酯稀釋，然後以飽和碳酸 氫鈉溶液清洗，於MgS04上乾燥，過濾並蒸發，獲得呈 棕色液體之鏈烯烴，經靜置而成結晶（0.85克，94%產 率）。 將75%間·氣-過氧苯甲酸（0,79克，4.56毫莫耳）加 至此化合物（0·5；39克，2.85毫莫耳）溶於二氯曱烷（10 毫升）之冷（0°C )溶液中。於經過18小時期間，使該反 應混合物回至室溫。以二氣甲烷稀釋該反應混合物，並以 飽和碳酸氫鉀溶液清洗。於MgS04上乾燥，過渡並蒸 發，獲得呈黃色固體之環氧化物（0.547克，94%產 率）。 將環氧化物（0.547克，2.67毫莫耳）懸浮於33%濃氨 溶液（20毫升）。然後將此反應混合物回流90分鐘，期 間反應混合物變成溶液，然後固體沈澱。以急驟色層分析 術（二氣曱烷：曱醇；99 : 1至4 : 1)產得呈白色固體之 反-5-胺基-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-醇（0.290 克，50%)。 熔點= 158-159。 將4-乙基苯磺醯氣（0.181克，0.88毫莫耳）加至溶於 二氣曱笨（10毫升）和三乙胺（1毫升）之反-5-胺基-3-石肖基_6,7,8,9-四風-5H-苯弁壞庚稀-6-醇 (0.196克’ 0.88毫 69- 本ϋ尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I - -- —^1 _ I II - «^^1 - * -- - I- ί In ' n ; .: I n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智4財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68 ) 莫耳）冰冷溶液中。將此反應混合物於o°c下攪拌’然後 於室溫下達36小時。以二氣甲烷稀釋此反應混合物’然 後以10。/。氫氯酸、飽和碳酸氫鉀溶液清洗之，於MgS〇4 上乾燥，過濾並蒸發。自乙酸乙酯/正-庚烷中再結晶，獲 得純結晶之反-5-[N-(4-乙笨基)-磺醯胺基]-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-醇（0.181克，53%產率）。 熔點 159-161°C。 實施例21 :反-Ν-[9-(4·乙基-苯磺醯胺基)-8-羥基-6,7,8,9· 四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-3-甲氧基-笨甲醯胺

   將15重量°/。三氣化鈦（2毫升’ 2毫莫耳）加至溶於 乙醇（10毫升）之反-5-[N-(4-乙本基)-續醜胺基]，硝基 6,7,8,9·四氫-：5H-苯并庚稀-6·醇（0.085克，〇22毫莫耳. 實施例20)溶液中。待經2小時後’蒸發溶劑。將殘餘物 溶解於水中，並以二氣曱烷清洗3次。將液相以飽和碳酸 氫鉀溶液鹼化，並以二氣甲烷進行萃取。將有機相於 MgS〇4上乾燥’過濾並蒸發’獲得相應之胺基化合物 (0.047 克，60%產率）。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -------.1&------1T-----—線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明說明（69 ) A7 B7 專利申請案第87102571_|^——-ROC Patent Appln. No.87102578 卜先説明書哆走每頁i ff.丨件Η ho -L·/.. Amended Page 71 of the Chinese Specification - Enel (民國的年5月 (Amended & Submitted on May^ , 2000) to 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-甲氡基苯甲醯氯（〇·024克，〇14毫莫耳）加至溶 於二氣甲苯（10毫升）和三乙胺（丨毫升）之粗胺（〇〇46 克，（U3毫莫耳）冰冷溶液中。將此反應混合物於〇它下 授拌’然後回至室溫下達36小時。以二氣甲烷稀釋此反 應混合物，然後以10%氫氣酸、飽和碳酸氫鉀溶液清洗 之，於MgS〇4上乾燥，過濾並蒸發。以急驟色層分析術 (矽石凝膠（18克）二氣甲烷：甲醇；9 : υ獲得二種化 合物。將獲自較具極性化合物之殘餘物以乙酸乙酯稀釋， 並與正-庚烷沈澱，獲得所需之反_Ν_[9_(4_乙基-苯磺醯胺 基)-8-經基-6,7,8,9-四氫卻-苯并環庚烯_2-基]-3-甲氧基_苯 甲醯胺（0.018克，29%產率）。 MS (ES+) m/z = 495 [(M+H)+，1〇〇 相對強度]。 將獲自較不具極性化合物之殘餘物溶解於乙酸乙酯 中’並與正-庚烷沈澱’產得(+，_；)_反_3_甲氧基_笨甲酸_5_ (4-乙基-苯磺醯胺基)_3_(3—甲氧基-苯曱胺基)_6,7,8,9_四氫_ 5H-苯并環庚烯_6_基酯（0.011克，19°/。產率）。 MS (ES+) m/z = 629 [(M+H)+，70 相對強度]。 !H-NMR (CDC13): δ [ppm] = 1.17 (t, J=7.6 Hz; 3H), 1.4-2.1 (m； 2.62 (q J-7 6 Hz; 2H), 2.72 (t, J=6.4 Hz; 2H), 3.65 (s, br.; 1H), 3.88 (s; 3H), 4.41 (dd. J=6 und 7 S Hz; 1H), 5.58 (d, br.; 1H), 7.0 - 7.8 (m; ~11H). ( -6 und 7.5 藥理學研究 將得自人類、大鼠或天竺鼠之IsK通道，於非洲爪蟾屬 卵母細胞中表現。為此，首先將卵母細胞自非洲爪稽 (Xer^pus laevis)分離出並去除濾泡。然後於活體外將編碼 IsK之RNA注射入此等卵母細胞中。待使！sK表現達2-8天 後’使用兩微電極電壓鉗技術，測量卵母細胞中IsK之流 -7卜 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） ----------I---裝---- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智故財產局8工消費合作杜印製 45257 4 ^ 6* 〇3 A7 I---------B7 五、發明説明（7〇 ) 通。於此健中，關賴崎至M mv持續15秒之電 壓活化U通道。將該浴灌注以含有下列組成之溶液： NaC1 96 mM、KCi 2 福、⑽2 u _、MgCl2 ! mM、 _S 5 _ (以Na0H滴定至pH7 5卜料實驗係於室 溫下完成。以下伽於取得數據與進行分析：—ρ 擴增器(A腿儀器公司，佛斯特市，USA)及廳⑽^ ㈣器與㈣(AD儀器公司’堡丘，澳大利亞）。根據本 發明之物質係藉由將其以不同濃度，添加至該浴溶液中而 進行測試。該等物質之功效輯算為對L韻組流通， 其係當無任何物質添加時所得之值，的抑制作用百分率。 然後使用Hill方程式對該等數據進行外推法，以決定針對 各別物質之抑制濃度IC50。 參考文獻： A.E.布希（Busch)，H.-G·克普（Kopp)，S.瓦吉爾 (Waldegger) ’ I.山馬吉亞（Samarzija)，Η.舒斯布其 (Supbrich) ’ G_ 雷柏（Raber)，K.昆兹曼(Kunzelman)，j_P.魯 普柏格(Ruppersberg)與F.藍格(Lang); “於非洲爪蟾屬卵 母細胞中經外源性表現之1化與内源性K+通道受硝酸異山 梨醇酯之抑制”；J. Physiol. 491 (1995)，735-741 ; T.宅間（Takumi)，Η.大久保（Ohkubo)與 S.中西 (Nakanishi); “誘發緩慢電壓開啟鉀流通之膜蛋白的選 殖”；科學 242 (1989)，1042-1045 ; M.D.瓦努門（Varnum)，A.E.布希(Busch) ’ C.T.(Bond)，J.邁 力（Maylie)與J.P.愛德曼(Adelman) ; “minK通道為心臟鉀 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇乂297公釐） -------1^------π-----▲ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 452574 Sd f';. Ο] A7 • B7 五、發明説明（71 ) 流通之基礎且介導對蛋白質激之種-特異性反應”；C. Proc· Natl· Acad. Sci. USA 90 (1993)，11528-11532。 對於實施例13之化合物，以上述方法測定得IC5Q值為 3.3 μηιοΐ/ΐ 〇 訂 **線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 452574 .-2574 公告本 8 8 8 8 ABCD

   申請專利範圍 專利申請案第87102578號 ROC Patent Appln. No.87102578 修正之申請早利輯圍中文本一附件㈡ Amended Claims in Chinese - Enel. (IT) —(—『9-军nJJW呈厂——— (Submitted on May , 2000) 種式I之化合物 o R(3) \\ / s = o R⑷.

   (請先閱讀背壳之注意事項再峭艿本育'} 經濟部智慧財產局資工消費合作社印製 其中： Xi 為-O-或-CH2-; X4 為-CH2-或-CHOH-; Y1 為-CR(12);其中 R(12)為 H 或(C「C4)-烷基； •Y2及Y4分別獨立地為-CR(12)-;其中R(12)分別獨立 地為Η或(C,-C4：l·烷氧基； Y3 為-CR(I2)-; 基團R(12)分別獨立地為Η、F、a、Br、I、（Cr C5)-烷基、CN、N02、-Z-R(13); Z 為-O-或-CONR(14)-; R(14)為 H 或(CrC4)-烷基； R( 13)為H或笨基，其係未經取代或經1或2個 選自下列之取代基取代：（CrC4)-烷氧基； -74 - 87024C(9HOEDEU) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2S0X 297公釐〉