SK282955B6 - Chromány substituované sulfónamidovou skupinou, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie na prípravu liekov - Google Patents

Chromány substituované sulfónamidovou skupinou, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie na prípravu liekov Download PDF

Info

Publication number
SK282955B6
SK282955B6 SK1319-98A SK131998A SK282955B6 SK 282955 B6 SK282955 B6 SK 282955B6 SK 131998 A SK131998 A SK 131998A SK 282955 B6 SK282955 B6 SK 282955B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
hydrogen
carbon atoms
methyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
SK1319-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK131998A3 (en
Inventor
Joachim Brendel
Uwe Gerlach
Hans Jochen Lang
Klaus Weidmann
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of SK131998A3 publication Critical patent/SK131998A3/sk
Publication of SK282955B6 publication Critical patent/SK282955B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Sú vynikajúce účinné látky na prípravu liečiv na profylaksiu a liečenie ochorení srdcového obehu, najmä arytmií, na liečenie vredov tráviacej sústavy alebo na liečenie hnačkových ochorení.ŕ

Description

V posledných rokoch boli v chémii liečiv intenzívne študované deriváty 4-acylaminochrománu. Najdôležitejším zástupcom tejto triedy je Cromakalim vzorca (A) (J. Med. Chem. 1986,29,2194) skutočnosti sa mohol preukázať pri zlúčeninách podľa vynálezu silný blokujúci účinok na IKS-kanálik v kardiomyocytoch morčiat a tiež na IKs-kanálik exprimovaný v oocytoch pazúmatky vodnej. Následkom tohto zablokovania K+(cAMP)-kanálika resp. IKS-kanálika vyvolávajú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu u živých organizmov farmakologický účinok vyššej terapeutickej hodnoty.
Okrem uvedených derivátov Cromakalimu, resp. Acylaminochrománu sú v literatúre opísané tiež zlúčeniny so štruktúrou 4-sulfonylaminochrománu, ktoré sa ale tak štruktúrou, ako aj biologickým účinkom zreteľne odlišujú od zlúčenín vzorca (I) podľa predloženého vynálezu. V EP-A-315 009 sú opísané chrománové deriváty so 4-fenylsulfonylamino štruktúrou, ktoré sa vyznačujú antitrombotickými a antialergickými vlastnosťami. V EP-A-389 861 a JP 01294677 sú opísané 3-hydroxychrománové, resp. chroménové deriváty s cyklickou 4-sulfonylamino skupinou (napr. zlúčenina B), ktoré vraj pôsobia ako antihypertenzíva aktiváciou K+(ATP)-kanálika. V EP-A-370 901 sú opísané 3-hydroxychrománové, resp. chroménové deriváty so 4-sulfonylaminoskupinou, pričom zostávajúca valencia N-atómu nesie vodík, ktoré majú účinok na CNS. Ďalšie 4-sulfonylaminochrománové deriváty sú opísané v Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769 - 773: „N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smoot muscle relaxants to potent smooth muscle contractors“ ako aj vo FEBS Letters 396 (1996), 271 - 275: „Specific blockade of slowly activating Isk channels by chromanols..“ a Pflúgers Árch. - Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517 - 530: „A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction oc cAMP-activated K+ conductance“.
(A)
Pri Cromakalime a ďalších podobných derivátoch 4-acylaminochrománu ide o zlúčeniny s oneskoreným účinkom na orgány hladkého svalstva, takže sa používajú na zníženie zvýšeného krvného tlaku následkom uvoľnenia cievneho svalstva a na liečenie astmy následkom uvoľnenia hladkej svaloviny dýchacích ciest. Všetky tieto prostriedky majú spoločné, že pôsobia na úrovni buniek, napr. na bunky hladkej svaloviny, a tak vedú k otvoreniu určitých K+ kanálikov citlivých na ATP. Vzostup negatívneho náboja v bunke (hyperpolarizácia) vyvolaný odchodom K+ iónov pôsobí cez sekundárne mechanizmy proti zvýšeniu vnútrobunkovej koncentrácie Ca2+ iónov a tým proti aktivácii buniek, ktorá vedie napr. ku kontrakcii svalu.
Od acylaminoderivátov sa zlúčeniny vzorca (I) podľa predloženého vynálezu štruktúrne odlišujú okrem iného náhradou acylaminoskupiny sulfonylaminoskupinou. Zatiaľ čo Cromakalim (vzorec A) a analogické acylaminoderiváty pôsobia ako otvárače K+ kanálikov senzitívnych na ATP, nemajú ale zlúčeniny vzorca (I) podľa predloženého vynálezu ale so sulfonylaminoštruktúrou žiadny otvárací účinok na tento K+ (ATP)-kanálik, ale majú prekvapujúco silný a špecifický blokujúci (uzatvárací) účinok na K+ kanálik, ktorý sa otvoril cyklickým adenozínmonofosfátom (cAMP) a ktorý sa podstatne odlišuje od uvedeného K* (ATP)kanálika.
Novšie štúdie ukazujú, že tento K+ (cAMP)-kanálik nájdený v hrubom čreve je veľmi podobný, možno dokonca identický, Im-kanáliku nájdenému v srdcovej svalovine. V
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčeniny vzorca (I),
kde
R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, trifluórmetylovú skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dime tylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
alebo R1 a R2 spolu tvoria alkylénovú skupinu obsahujúcu alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka;
R3 je skupina Rl0-C„H2„-NR11- alebo skupina R10-C„H2n-, kde jedna metylénová skupina v skupinách CnH2n môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02- alebo skupinou -NR12“-;
R,2a je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
R10 je atóm vodíka, metylová skupina, cykloalkylovú skupina s 3,4,5,6,7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina alebo heptaíluórpropylová skupina;
nje O, 1, 2,3,4, 5, 6,7, 8, 9 alebo 10;
R11 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka;
alebo
R10 a R11 spolu tvoria väzbu, pokiaľ n nie je menšie ako 3;
R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q;
q je 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8;
r je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8;
Zje skupina -CO-NR14-, skupina -OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-O-, skupina -O-CxH2x-NR14-, skupina -O-CxH2x-CO-O-, skupina -CO-O-CxH2x-O- alebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-, kde sú možné obidva smery pripojenia;
x je 2, 3 alebo 4;
R14 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina -CyH2y-OR12b, skupina -CyH2y-N(R12b)2;
R12b atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina;
yje 2 alebo 3;
R13 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, skupina -NRISR16,skupina -CONRI5R16, skupina -C(=NR17)NRI5R16, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde sú fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi, zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R15 a R16 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupina -CzH2z-fenyl, kde z je 0, 1 alebo 2, kde je fenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina; alebo
R15 a R16 sú spolu reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH2-skupina môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- alebo skupinou -N(benzyl)-;
R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
R5, R6, R7 a R8 sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, skupina -N3, nitroskupina, skupina -Y-CsH2s-R18 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi, zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
Y je skupina -0-, skupina -CO-, skupina -CO-O-, skupina -O-CO-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -SO2-O-, skupina -SO3NRl0c, skupina -NR10c- alebo skupina-CONR10c-;
R10c atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
s 0, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6;
R18 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupina -COOR21, 1-piperidylová skupina, 1-pyrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina alebo fenylová skupina, v ktorej pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina a fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi, zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
R21 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
R9 jc atóm vodíka, skupina ORlod alebo skupina OCOR10d; R10d je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
B je atóm vodíka;
alebo
R9 a B spolu tvoria väzbu;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Výhodné sú zlúčeniny vzorca (I), kde:
R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka; alebo
R1 a R2 sú spolu alkylénová skupina obsahujúca 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka;
R3 je skupina R10-CnH2n-;
R10 je metylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo pentafluóretylová skupina;
njeO, 1 alebo 2;
R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-; q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8; r je 0,1,2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8;
Zje skupina -CO-NR14, skupina-OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-O-, skupina -O-CxH2x-NR14-, skupina -O-CxH2x-CO-O, skupina -CO-O-CxH2x-O- alebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-, kde sú vždy možné obidva spôsoby pripojenia;
x je 2, 3 alebo 4;
R14 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina -CyH2y-OR12b, skupina -CyH2y-N(R12b)2;
R12b je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina;
y je 2 alebo 3;
R13 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupina -NRI5R16, skupina -CONR15R16, skupina -C(=NR17)NR15R16, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi, zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hvdroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
R15 a R16 sú nezávislé atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupina -CzH2z-fenyl, kde zje 0, 1 alebo 2 a fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina; alebo
R15 a R16 spolu tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH2-skupina môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- alebo skupinou -N(benzyl)-;
R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
R5, R6, R7 a R8 sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-CsH2s-R18 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi, zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
Y je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -S02-0-, skupina -SO2NRl0c, skupina -NR10c- alebo skupina -CONR10'-;
R10cje atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
s je O, 1,2, 3,4, 5 alebo 6;
R18 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, skupina -COOR21, 1-piperidylová skupina, 1-pyrolidinylovú skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylovú skupina, imidazolylovú skupina alebo fenylová skupina, kde pyridylovú skupina, imidazolylovú skupina a fenylová skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi, zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R21 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
R9 je atóm vodíka alebo skupina ORlod;
R10dje atóm vodíka alebo metylová skupina;
B je atóm vodíka;
alebo
R9 a B spolu tvoria väzbu;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny vzorca (1), kde
R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
alebo
R1 a R2 sú spolu alkylénová skupina obsahujúca 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka;
R3 je skupina R10CnH2n-;
R10 je metylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo pentafluórmetylová skupina;
n je 0,1 alebo 2;
R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2(í-;
q je 1, 2, 3 alebo 4; r je O, 1,2 alebo 3;
Zje skupina-CO-NR14-, skupina-OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-O-, skupina -O-CxH2x-NR14-, skupina -O-CxH2x-CO-O, skupina -CO-O-CxH2x-O- alebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-, kde sú vždy možné obidva spôsoby pripojenia;
x je 2 alebo 3;
R14 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 atómy uhlíka;
R13 je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, skupina -NR15R16, skupina -C(=NR17)NR15R16, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi zo skupiny, ktorá obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu a metylsulfonylamino skupinu;
R15 a R16 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo
R15 a R16 spolu tvoria reťazec obsahujúci 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená skupinou -O-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- alebo skupinou -N(benzyl)-;
R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 atómy uhlíka;
R5 a R6 sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-CsH2s-R18 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitro skupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
Y je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -S02- alebo -CONR10c-;
R10c je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 atómy uhlíka;
s je 0,1, 2, 3,4, 5 alebo 6;
R18 je atóm vodíka, trifluórmetylovú skupina, pentafluóretylová skupina, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, 1-piperidylová skupina, 1-pyrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina alebo fenylová skupina, kde pyridylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R7 a R8 sú atóm vodíka;
R9 je atóm vodíka alebo skupina OR1IM;
R10d je atóm vodíka alebo metylová skupina;
B je atóm vodíka; alebo
R9 a B spolu tvoria väzbu;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 sú metylová skupina;
R3 je metylová skupina alebo etylová skupina;
R4 je skupina Rl3-CrH2r-Z-CqH2q;
q je 1, 2, 3 alebo 4; r je O, 1,2 alebo 3;
Zje skupina -CO-NR14-, skupina -OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-NR14- alebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14;
x je 2 alebo 3;
R14 je atóm vodíka alebo metylová skupina;
R13 je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina -OR17, skupina -C00R17, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde je fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 atómy uhlíka;
R5 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
R6 je atóm fluóru, atóm chlóru, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, skupina -Y-CsH2s-R18 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -0-, skupina -CO- alebo skupina -CONR10c; R10c je atóm vodíka alebo metylová skupina;
s je 1,2, 3,4 alebo 5;
R18 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R7 a R8 sú atóm vodíka;
R9 je atóm vodíka;
B jc atóm vodíka;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Najvýhodnejšie sú také zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde:
R1 a R2 sú metylová skupina;
R3 je metylová skupina alebo etylová skupina;
R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-;
q je 1, 2, 3 alebo 4; r je O, 1, 2 alebo 3;
Zje skupina -CO-NR14-, skupina -OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-NR14- alebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-;
x je 2 alebo 3;
R14 je atóm vodíka alebo metylová skupina;
R13 je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8 alebo 9 atómami uhlíka, kde je fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus nesubstituovaný alebo substituovaný s 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 atómy uhlíka;
R5 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
R6 je atóm fluóru, atóm chlóru, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, skupina -Y-CsH2s-R18 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -0-, skupina -CO- alebo skupina -CONR10c-; R10c atóm vodíka alebo metylová skupina;
s je 1, 2, 3, 4 alebo 5;
R18 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina; R7 a R8 sú atóm vodíka;
R9 je hydroxyskupina;
B je atóm vodíka;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Najvýhodnejšie sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde
R1 a R2 sú metylová skupina;
R3 je metylová skupina alebo etvlová skupina;
R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-;
q je 1, 2, 3 alebo 4; r je 0, 1,2 alebo 3;
Zje skupina -CO-NR14-, skupina -OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-NR14- alebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-;
x je 2 alebo 3;
R14 je atóm vodíka alebo metylová skupina;
R13 je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 atómy uhlíka;
R5 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
R6 je atóm fluóru, atóm chlóru, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, skupina -Y-CsH2s-R18 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
Y je skupina -0-, skupina -CO- alebo skupina -CONRl0c-; R10c je atóm vodíka alebo metylová skupina;
s je 1,2, 3,4 alebo 5;
R18 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina; R7 a R8 sú atóm vodíka;
R9 a B spolu tvoria väzbu;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Alkylové a alkylénové zvyšky môžu byť priame alebo rozvetvené. To sa týka aj alkylénových zvyškov všeobecného vzorca CrH2r, CqH2q, CnH2n a CsH2s. Alkylové a alkylénové zvyšky môžu byť priame alebo rozvetvené, aj pokiaľ sú substituované alebo obsiahnuté v iných zvyškoch, napríklad v alkoxylovom zvyšku alebo alkylmerkapto zvyšku alebo fluorovanom alkylovom zvyšku. Príklady alkylových zvyškov sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, seA-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, izopentylová sku pina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, 3,3-dimetylbutylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, nonadecylová skupina, ikozanylová skupina. Príklady alkylénových zvyškov, ktoré je možné od týchto zvyškov odvodiť sú napríklad mctylénová skupina, 1,1-ctylcnová skupina, 1,2-etylénová skupina, 1,1-propylénová skupina, 1,2-propylénová skupina, 2,2-propylénová skupina, 1,3-propylénová skupina, 1,4-butylénová skupina, 1,5-pentylénová skupina, 2,2-dimetyl-l,3-propylénová skupina, 1,6-hexylénová skupina atď.
Dusíkatými heterocyklami s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka sa myslia najmä nasledujúce aromatické systémy: 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-1 -, -4- alebo
5- yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- alebo -5-yl, 1- alebo 5-tetrazolyl,
2- , 4- alebo 5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- alebo 5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo 5-yl,
1.3.4- oxadiazol- -2-yl alebo -5-yl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl,
3- , 4- alebo 5-izotiazolyI, l,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-yl,
1.2.4- tiadiazol-3- alebo -5-yl, l,2,3-tiadiazol-4- alebo 5-yl,
2- , 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinyl, 3-alebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-alebo 7-indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolyl, 1-,
3- , 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinyl, 2-, 3-, 5-,
6- , 7- alebo 8-chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-ftalazinyl.
Výhodné sú najmä dusíkaté heterocykly pyrolyl, imidazolyl, chinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a pyridazinyl.
Tienyl má význam 2- a 3-tienyl.
Monosubstituované fenylové zvyšky môžu byť substituované v polohách 2-, 3- alebo 4-, disubstituované v polohách 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-. Uvedené sa týka aj dusíkatých heterocyklov a tíofénového zvyšku.
Pri disubstituovaných zvyškoch môžu byť substituenty rovnaké alebo rôzne.
Pokiaľ zvyšky R1 a R2 spolu znamenajú alkylénový reťazec, potom tieto zvyšky tvoria s atómom uhlíka, ku ktorému sú naviazané kruh, ktorý má so šesťčlenným kruhom vo vzorci (I) spoločný atóm uhlíka, ktorý potom tvorí spiro-spojenie.
Pokiaľ R9 a skupina B spolu znamenajú väzbu, ide o 2H-chroménovú štruktúru. Pokiaľ R10 a R11 spolu znamenajú väzbu, potom skupina R^’-C^Hin-NR11- výhodne znamená dusíkatý heterocyklus pripojený cez atóm dusíka. Pokiaľ R10 a R11 spolu znamenajú väzbu a skupina R10-CnH2n-NR11- znamená dusíkatý heterocyklus pripojený cez atóm dusíka, je tento dusíkatý heterocyklus výhodne štvorčlenný alebo väčší, napr. päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný.
Pokiaľ zlúčeniny vzorca (I) obsahujú jednu alebo viac kyslých alebo zásaditých skupín, napr. jeden alebo viac zásaditých heterocyklov, sú predmetom predloženého vynálezu tiež uvedené fyziologicky alebo toxikologický prijateľné soli, najmä farmaceutický prijateľné soli. Pokiaľ zlúčeniny vzorca (I) obsahujú kyslé skupiny, napr. jednu alebo viac COOH- skupín, používajú sa napr. ako soli alkalických kovov, najmä sodíka a draslíka, alebo ako soli kovov alkalických zemín, napr. vápnika alebo horčíka, alebo ako amóniové soli, napr. soli amoniaku alebo organických amínov alebo aminokyselín. Zlúčeniny vzorca (I), ktoré obsahujú
jednu alebo viac zásaditých, to znamená protonovateľných skupín alebo jeden alebo viac zásaditých heterocyklických kruhov, je možné používať tiež vo forme ich fyziologicky prijateľných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami, napr. ako hydrochloridy, fosforečnany, sírany, metánsulfonáty, acetáfy, laktáfy, maleináfy, fumaráfy, malonáty, glukonáty atď. Zlúčeniny vzorca (I) obsahujúce v molekule zároveň kyslé a zásadité skupiny môžu tvoriť okrem uvedených solí aj vnútorné soli, tzv. betaíny, ktoré taktiež predložený vynález zahŕňa. Soli sa zo zlúčenín vzorca (I) získajú bežnými postupmi, napr. spojením s kyselinou, resp. zásadou v rozpúšťadle alebo dispergujúcom činidle alebo pomocou iónovej výmeny z iných solí.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu pri uvedenej substitúcii vyskytovať v stereoizomérnych formách. Pokiaľ zlúčeniny vzorca (I) obsahujú jedno alebo viac asymetrických centier, môžu mať tieto nezávisle konfiguráciu S- alebo R-. Vynález zahŕňa všetky možné stereoizoméry, napr. enantioméry alebo diastereoméry, a zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomérnych foriem, napríklad enantiomérov a/alebo diastereomérov, v ľubovoľných pomeroch. Vynález zahŕňa enantioméry (tak opticky čisté formy a ľavotočivé aj pravotočivé antipódy, ako aj zmesi obidvoch enantiomérov v rôznych pomeroch) a racemáty. Pri výskyte cis/trans izomérie zahŕňa vynález tak cis formy ako aj trans formy a ich zmesi. Prípravu jednotlivých stereoizomérov je možné v prípade potreby uskutočniť rozdelením ich zmesi bežnými postupmi alebo napr. stereoselektívnou syntézou. Pri výskyte pohyblivých atómov vodíka zahŕňa predložený vynález tiež všetky tautomérnc formy zlúčenín vzorca (I).
Zlúčeniny vzorca (I) môžeme pripraviť rôznymi chemickými postupmi, ktoré predložený vynález taktiež zahŕňa. Zlúčeninu vzorca (I) môžeme napríklad získať tak, že sa
a) nechá známym spôsobom reagovať zlúčenina vzorca (Π), v ktorom R1, R2, R5, R6, R7, R8 a R9 majú význam uvedený, s derivátom sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca (V)
(V), v ktorom R3 má význam uvedený a W je nukleofúgna odstupujúca skupina ako napríklad fluór, bróm, 1-imidazolylová skupina, ale najmä chlór; alebo
c) nechá známym spôsobom v zmysle alkylačnej reakcie reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VI),
(VI),
v ktorom R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9 a M majú význam uvedený, s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (VII)
R4-L (VII), v ktorom R4 má význam uvedený s výnimkou vodíka a L má význam uvedený; alebo
d) sa v zlúčenine vzorca (I) v ktorom R1, R2, R5, R6, R7, R8 a R9 majú význam uvedený a L je nukleofúgna odstupujúca skupina, najmä fluór, chlór, bróm, jód, metánsulfonyloxy skupina alebo p-toluénsulfonyloxyskupina, so sulfónamidom alebo jeho soľou všeobecného vzorca (III)
ktorom R3 a R4 majú význam uvedený a M je vodík alebo najmä atóm kovu, výhodne lítia, sodíka alebo draslíka; alebo
b) nechá reagovať zlúčenina vzorca (IV), v ktorom majú R1 až R9 a B význam uvedený, aspoň v jednej polohe z R5, R6, R7 a R8, pokiaľ je v nej vodík, uskutoční elektrofdná substitučná reakcia alebo
e) sa zlúčenina vzorca (VIII)
(VIII), v ktorom R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, q a B majú význam uvedený, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (IX), (X) alebo (XI),
R13-CrH2r-NHR14(IX),
Rl3-CrH2r-O-CxH2x-OH(X),
Rl3-CrII2r-NRl4-CxH2x-OH(XI), v ktorých R13, R14, r a x majú význam uvedený, v zmysle esterifikačnej alebo amidačnej reakcie; alebo
f) sa zlúčenina vzorca (XII)
(ΧΠ), v ktorom R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, q a B majú význam uvedený, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (XIII) alebo (xiv)
R13-CrH2r-O-CxH2x-L (XIII),
R13-CrH2r-NR14-CxH2x-L (XIV), v ktorom R13, R14, r, x a L majú význam uvedený, v zmysle alkylačnej reakcie; alebo
g) sa nechá zlúčenina vzorca (XV)
rs (XV) (tri) d«) v ktorom R1, R2, R5, R6, R7 a R8 majú význam uvedený, reagovať so sulfónamidom vzorca (III), v ktorom R3, R4 a M majú význam uvedený alebo M je výhodne tiež trialkylsilylový zvyšok, napr. trimetylsilylový zvyšok, pričom vzniká chromanol vzorca (la); alebo
h) sa zlúčenina vzorca (la)
(I.) C»’ v ktorom R1 až R8 majú význam uvedený, v zmysle eliminačnej reakcie prevedie na zlúčeninu vzorca (Ib), v ktorom R1 až R8 majú význam uvedený.
Postup a) zodpovedá nukleofilnej substitúcii odstupujúcej skupiny v reaktívnom bicykle vzorca (II) sulfónamidom, resp. jeho soľou vzorca (III). Kvôli vyššej nukleofilite a vyššej reaktivite sulfónamidu vo forme soli ako pri použití sulfónamidu voľného (vzorec (III), M = H) je soľ výhodnejšia, a to predovšetkým pri pôsobení zásady na soľ sulfónamidu (vzorec (III), M = katión kovu). Pokiaľ sa použije voľný sulfónamid (vzorec (III), M = H), je možné deprotonáciu sulfónamidu na soľ uskutočniť in situ. Výhodné sú niektoré zásady, ktoré sa vôbec alebo len málo alkylujú, ako napr. uhličitan sodný, uhličitan draselný, stéricky silne bránené amíny, napr. dicyklohexylamín, N,N-dicyklohexyletylamín alebo iné silné dusíkaté zásady s malou nukleofilitou, napr. DBU (diazabicykloundecén), N,N',N'-triizopropylguanidín atď. Na reakciu je možné použiť aj iné bežne používané zásady ako t-butoxid draselný, metoxid sodný, alkalický hydrogenuhličitan, alkalický hydroxid, ako napr. LiOH, NaOH alebo KOH, alebo hydroxid kovu alkalickej zeminy ako napr. Ca(OH)2.
Výhodne sa pracuje v rozpúšťadle, najmä výhodne v polárnom organickom rozpúšťadle ako napr. dimetylformamide (DMF), dimetylacetamide (DMA), dimetylsulfoxide (DMSO), tetrametylmočovine (TMU), hexametyltriamide kyseliny fosforečnej (HMPT), tetrahydrofuráne (THF), dimetoxyetáne (DME) alebo inom éteri, alebo napr. tiež v uhľovodíku ako toluéne alebo halogenovanom uhľovodíku ako je chloroform alebo metylénchlorid atď. Je možné pracovať aj v polárnom protickom rozpúšťadle ako napr. vode, metanole, etanole, izopropanole, etylénglykole alebo jeho oligoméroch a polyéteroch alebo éteroch. Reakciu je možné uskutočňovať tiež v zmesi týchto rozpúšťadiel. Reakciu je možné uskutočňovať tiež bez rozpúšťadla. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplotách -10 až + 140 °C, najmä výhodne pri teplotách 20 až 100 °. Výhodný spôsob uskutočnenia reakcie a) je tiež za podmienok katalýzy fázovým prenosom.
Zlúčeniny vzorca (II) sa získajú metódami známymi z literatúry napr. z príslušných alkoholov (vzorec (II), L = = hydroxylová skupina) pôsobením halogenvodíka HL (L = = Cl, Br, I) alebo halogenidu anorganickej kyseliny, ako napr. POC13, PC13, PC15, SOC12, SOBr2) alebo radikálovou halogenáciou príslušného derivátu chrománu (vzorec (II), L = H) elementárnym chlórom alebo brómom, alebo radikálovým aktivovaným halogenačným činidlom, ako je N-brómsukcinimid (NBS) alebo SO2C12 (sulfurylchlorid) v prítomnosti radikálového iniciátora, ako je silné viditeľné alebo UV svetlo alebo s použitím chemického iniciátora ako je azodiizobutyronitril.
Postup b) opisuje známu a často používanú reakciu reaktívnej sulfonylzlúčeniny vzorca (V), najmä chlórsulfonylovej zlúčeniny (W = =chlór) s aminoderivátom vzorca (IV) pričom sa získa príslušný sulfónamidový derivát vzorca (I). Reakciu je v zásade možné uskutočniť bez rozpúšťadla, ale vo väčšine prípadov sa taká reakcia uskutočňuje v rozpúšťadle.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje s použitím polárneho rozpúšťadla výhodne v prítomnosti zásady, ktorú je možné výhodne samu použiť ako rozpúšťadlo, napr. pri použití trietylamínu a najmä pyridínu a jeho homológov. Príklady základných rozpúšťadiel sú tiež napr. voda, alifatické alko
SK 282955 Β6 holý, napr. metanol, etanol, izopropanol, seft-butanol, etylénglykol a jeho monoméry a oligoméry, monoalkyl- a dialkylétery, tetrahydrofúrán, dioxán, dialkylované amidy ako DMF, DMA, TMU a HMPT. Pracuje sa pri teplotách 0 až 160 °C, výhodne 20 až 100 °C.
Aminoderiváty vzorca (IV) sa získajú spôsobmi známymi z literatúry, výhodne reakciou príslušných karbonylových zlúčenín vzorca (XVI),
v ktorom R1, R2, R5, R6, R7, R8 a R9 majú význam uvedený a A jc atóm kyslíka, buď s amoniakom, alebo s amínom vzorca (XVII)
R4-NH2 (XVII), v ktorom má R4 význam uvedený, za redukčných podmienok alebo podmienok katalytickej redukcie výhodne pri vyššej teplote a v autokláve. Pritom primáme vznikajú, kondenzáciou ketónu vzorca (XVI) (A = kyslík) a amínu vzorca (XVII), in situ Schiffove zásady vzorca (XVI), v ktorom A znamená skupinu R4-N=, ktoré je možné priamo (bez izolácie) redukovať na amín vzorca (IV). Schiffove zásady (vzorec (XVI), A znamená R4-N=), ktoré vznikli kondenzáciou zlúčenín vzorcov (XVI) a (XVII) je možné, ale po príprave, aj izolovať, a potom v ďalšom kroku redukovať (vhodným redukčným činidlom ako napríklad NaBH4, L1AIH4, NaBH3CN alebo katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti napríklad Raneyovho niklu alebo vzácneho kovu, napríklad paládia) na zlúčeninu vzorca (IV).
Zlúčeniny vzorca (IV), v ktorom R4 je vodík, je možné výhodne získať postupmi opísanými v literatúre tiež redukciou oxímov alebo oximéterov (vzorec (XVI), A znamená =N-OR, R = H alebo alkyl) alebo hydrazónov (vzorec (XVI), A znamená =N-NR2, R napr. = H alebo alkyl), napríklad s použitím komplexných hydridov kovov alebo katalytickou hydrogenáciou. Potrebné oxímy a hydrazóny sa pripravia výhodne známymi postupmi z ketónov vzorca (XVI) (A znamená kyslík) reakciou s hydrazínom alebo jeho derivátmi, alebo napríklad s hydroxylamínhydrochloridom za podmienok vyvolávajúcich odštiepenie vody. Zvlášť výhodne je možné zlúčeniny vzorca (IV), v ktorom R4 znamená vodík, získať tiež amináciou vhodnou amóniovou zlúčeninou napríklad octanom amónnym v prítomnosti vhodného redukčného činidla ako napríklad NaCNBH3 (J. Am. Chem. Soc. 93, 1971, 2897).
Alternatívne je možné aminoderiváty vzorca (IV) získať tiež postupmi opísanými v literatúre, a to reakciou reaktívnej zlúčeniny vzorca (II), kde R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9 a L majú význam uvedený, buď s amoniakom, alebo amínom vzorca (XVII), kde R4 má význam uvedený.
Postup c) reprezentuje známu alkylačnú reakciu sulfónamidov, resp. ich solí (VI) s alkylačným činidlom vzorca (VII). Uvedená reakcia je analogická postupu a), kde sú podrobne uvedené podmienky. Okrem tam uvedených zásad sa na deprotonáciu sulfónamidu výhodne použije hydrid sodný alebo fosfazénová zásada.
Príprava sulfónamidového derivátu (VI) (kde M = H) a jeho medziproduktu bola opísaná v postupe b), pričom R4 znamená vodík. Príprava derivátu (VII) sa uskutoční analogicky podľa literatúry, napr. ako v postupe a), výhodne z príslušnej hydroxylovej zlúčeniny (vzorec (VII), L = -OH).
Postup d) opisuje ďalšiu chemickú premenu zlúčenín vzorca (I) v súlade s predloženým vynálezom na iné zlúčeniny vzorca (I) elektrofilnou substitučnou reakciou v jednej alebo viacerých polohách R5 až R8, ktoré znamenajú vodík.
Výhodné substitučné reakcie sú
1. aromatická nitrácia na zavedenie jednej alebo niekoľkých nitroskupín, ktoré môžu byť v nasledujúcom reakčnom kroku sčasti alebo všetky zredukované na aminoskupiny. Aminoskupiny je možné zasa následnými reakciami previesť na iné skupiny, napr. Sandmeyerovou reakciou napr. na zavedenie kyanoskupín;
2. aromatická halogenácia najmä na zavedenie chlóru, brómu alebo jódu;
3. chlórsulfonácia napr. pôsobením chlórsulfónovej kyseliny na zavedenie chlórsulfonylovej skupiny, ktorú je možné ďalšou reakciou previesť na iné skupiny, napr. sulfónamidové skupiny;
4. Friedel-Craftsova acylačná reakcia na zavedenie acylového zvyšku alebo sulfonylového zvyšku pôsobením príslušného chloridu kyseliny v prítomnosti Lewisovej kyseliny ako Friedel-Crafisovho katalyzátora, výhodne v prítomnosti bezvodého chloridu hlinitého.
Postup e) opisuje esterifikáciu karboxylovej kyseliny vzorca (VIII) alkoholmi vzorcov (X) alebo (XI), resp. amidáciu amínom vzorca (IX). Pre tieto reakcie je v literatúre opísaných viacero metód. Zvlášť výhodne je možné tieto reakcie uskutočniť aktiváciou karboxylovej kyseliny napríklad dicyklohexylkarbodiimidom (DCC), prípadne s pridaním hydroxybenzotriazolu (HOBT) alebo dimetylaminopyridínu (DMAP), alebo O-[(kyano(etoxykarbonyl)metylén)amino]-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátom (TOTU). Tiež je možné najskôr známymi postupmi pripraviť reaktívne deriváty karboxylových kyselín napríklad chlorid (reakciou kyseliny vzorca (VIII) s halogenidom anorganickej kyseliny ako napríklad SOC12) alebo imidazolid (reakciou s karbonyldiimidazolom), ktoré sa potom nechajú prípadne s prídavkom pomocnej zásady reagovať s alkoholmi, resp. amínmi vzorcov (IX), (X) alebo (XI).
Karboxylové kyseliny vzorca (VIII) sa získajú postupmi opísanými v bodoch a) a d), ale s tým, že R4 potom znamená -CqH2qCOOH, resp. -CqH2qCOO-alkyl a v druhom prípade nasleduje hydrolýza esteru.
Postup f) opisuje alkyláciu alkoholu vzorca (XII) alkylačným činidlom vzorca (XIII) alebo (XIV). K tomu sa alkohol najskôr pôsobením vhodnej zásady (ako je napríklad hydrid sodný alebo fosfazénová zásada) prevedie na alkoholát, ktorý sa potom vo vhodnom rozpúšťadle napríklad dimetylformamide nechá reagovať s alkylačným činidlom pri teplote 20 až 150 °C. Deprotonáciu alkoholu na soľ je možné uskutočniť aj in situ, pričom sa použije vhodná zásada, ktorá nepodlieha alkylácii napríklad uhličitan draselný.
Alkoholy vzorca (XII) sa získajú opísanými metódami
a) až d), pričom R4 má význam -CqH2qOH, resp. -CqH2qOR (R = vhodná chrániaca skupina napríklad acetoxyskupina),
SK 282955 Β6 a v druhom prípade nasleduje ešte odstránenie chrániacej skupiny.
Postup g) zodpovedá nukleofilnému otvoreniu epoxidu vzorca (XV) sulfónamidom, resp. jeho soľou vzorca (III). Reakciu je možné uskutočniť pri analogických podmienkach ako v postupe a). Ako výhodné sa ukázalo najmä použitie voľného sulfónamidu v prítomnosti zníženého množstva napríklad 20 - 80 % príslušnej zásady napríklad hydridu sodného. Takisto výhodné je použitie derivátov sulfónamidu, v ktorých skupina M znamená trialkylsilylový napríklad trimetylsilylový zvyšok, pričom je potom vhodné reakciu uskutočniť v prítomnosti fluoridu napríklad tetrabutylamóniumfluoridu.
Epoxidy vzorca (XV) sa získajú v literatúre opísanými postupmi z príslušných olefmov vzorca (XVIII)
v ktorom R1, R2, R5, R6, R7 a R8 majú význam uvedený, napríklad pôsobením vhodného anorganického alebo organického peroxidu ako napríklad H2O2 alebo m-chlórperbenzoovej kyseliny, alebo zásadito katalyzovanou cyklizáciou príslušného brómhydrínu, ktorý je možné získať zo zlúčeniny (XVIII) napríklad reakciou s N-brómsukcinimidom a vodou. Epoxid vzorca (XV) je možné z olefínu vzorca (XVIII) získať aj v opticky čistej forme, a to oxidáciou v prítomnosti chirálnych Jacobsenových katalyzátorov, ako je napríklad opísané v Tetrahedron Lett. 32, 1991, 5055. Olefin vzorca (XVIII) je možné získať buď z ketónu vzorca (XVI) (A = kyslík) redukciou karbonylovej skupiny na OH-fiinkcii a následnou kyslo katalyzovanou elimináciou, alebo termickou cyklizáciou vhodne substituovaných arylpropargyléterov, ako je opísané napríklad v J. Org. Chem. 38 (1973) 3832.
Postup h) opisuje prevedenie chromanolu vzorca (la) na chromén vzorca (Ib) elimináciou. K tomu je možné chromanol podrobiť odštiepeniu vody buď priamo v prítomnosti kyseliny alebo zásady, alebo je možné najskôr uskutočniť aktiváciu hydroxyskupiny napríklad acetyláciou acetanhydridom alebo mezyláciou metánsulfonylchloridom, a potom zásadito eliminovať napríklad zohrievaním s DBU (diazabicykloundecén).
Okrem opísaných postupov je možný k zlúčeninám vzorca (I) podľa predloženého vynálezu celý rad ďalších ciest. V jednotlivých prípadoch môže byť napríklad vhodné, pri opísaných postupoch a) až h) zmeniť poradie, alebo analogicky k opísaným metódam najskôr pripraviť zlúčeniny, ktoré vynález nezahŕňa, v ktorých zvyšky R1 až R8 majú iný význam ako uvedený, a tie potom v poslednom stupni jednoduchou zámenou substituentov napríklad alkyláciou, amidáciou a podobne previesť na zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Vo všetkých spôsoboch môže byť vhodné pri určitých reakčných krokoch funkčné skupiny v molekule dočasne chrániť. Takéto techniky chránenia sú odborníkom známe. Výber chrániacej skupiny pre uvažované skupiny a postup na ich zavedenie a odstránenie je opísaný v literatúre a môže byť bez ťažkostí v jednotlivých prípadoch prispôsobený.
Bolo už uvedené, že zlúčeniny vzorca (I) silno a špecificky blokujú (uzatvárajú) K+-kanálik, ktorý sa otvára cyklickým adenozínmonofosfátom (cAMP) a odlišujú sa zásadne od dobre známeho K+(ATP)-kanálika, a že tento K+(cAMP)-kanálik identifikovaný v tkanive hrubého čreva je veľmi podobný, možno dokonca identický s IKS-kanálikom srdcovej svaloviny. Pri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu je možné experimentálne ukázať silný blokujúci účinok na Iss-kanálik pri kardiomyocytoch morčiat aj lKS-kanálik exprimovaný v oocytoch pazúmatky vodnej. Následkom tohto zablokovania K+(cAMP)-kanálika, resp. ÍKS-kanálika vyvolávajú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pri živých organizmoch vysoko terapeuticky využiteľné farmakologické účinky a výborne pôsobia ako účinné zložky na liečenie a profylaxiu rôznych ochorení.
Zlúčeniny vzorca (1) podľa predloženého vynálezu sa javia ako nová účinná trieda potentných inhibítorov stimulovanej sekrécie žalúdočnej kyseliny. Zlúčeniny vzorca (I) sú preto cenné liečivá na liečenie a profylaxiu žalúdočných vredov a vredov tráviacej sústavy, napr. dvanástnika. Takisto sú vhodné vzhľadom na svoje silné pôsobenie proti sekrécii žalúdočných štiav ako výborné liečivá na liečenie a profylaxiu refluxnej ezofagitídy.
Zlúčeniny vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sa ďalej vyznačujú pôsobením proti hnačkám, a preto sú vhodné ako účinné látky na liečenie a profylaxiu hnačkovitých ochorení.
Zlúčeniny vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sú ďalej vhodné ako liečivá na liečenie a profylaxiu ochorení srdcového obehu. Sú použiteľné najmä na liečenie a profylaxiu všetkých typov arytmií, vrátane atriálnych, ventrikulárnych a supraventrikulámych arytmií a predovšetkým porúch srdcového rytmu, ktoré je možné odstrániť predĺžením akčného potenciálu. Je možné najmä použitie na liečenie a profylaxiu atriálnej fibrilácie (kmitanie predsiení), a tak na liečbu a profylaxiu reentry-arytmií a na zabránenie náhlej srdcovej smrti následkom kmitania komôr.
Aj keď sú už na trhu viaceré antiarytmické látky, nie sú k dispozícii žiadne zlúčeniny, ktoré sú, pokiaľ ide o účinnosť, šírku použitia a vedľajšie účinky, skutočne uspokojivé, takže aj ďalej zostáva potreba vývoja zlepšených antiarytmík. Pôsobenie viacerých známych antiarytmík tzv. triedy III je založených na predĺžení myokardiálneho refrakčného času predĺžením trvania akčného potenciálu. To je v podstate dané mierou repolarizovaného K+-toku, ktorý prebieha z bunky rôznymi K+-kanálikmi. Veľký význam sa pritom pripisuje najmä tzv. „delayed rectifíer“ IK, od ktorého existujú dva subtypy, jeden rýchlo aktivovaný IKr a jeden pomaly aktivovaný Ifa· Väčšina známych antiarytmík triedy III blokuje prevažne alebo len IKr (napr. Dofetilid, d-Sotalol). Ukázalo sa, že tieto zlúčeniny pri malej alebo normálnej srdcovej frekvencii majú zvýšené proarytmické riziko, pričom boli pozorované najmä arytmie, ktorc sa označujú ako „Torsades de pointes“ (D. M. Roden; „Current Status of Class III Antiarrhytmic Drug Therapy“; Am. J. Cardiol. 72 (1993) 44B-49B). Pri zvýšenej srdcovej frekvencii, resp. stimulácii β-receptorov je oproti tomu účinok I tl blokátora predlžujúceho akčný potenciál viditeľne znížený, z čoho je možné odvodiť, že pri týchto podmienkach prispieva I|<r k repolarizácii silnejšie. Z týchto dôvodov sa ukázali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré blokujú Ikj, podstatne výhodnejšie ako známe látky blokujúce I&. Medzitým bolo tiež opísané, že existuje korelácia medzi inhibičným účinkom na IKs-kanálik a s tým spojenými srdcovými arytmiami ohrozujúcimi život, ktoré sú vyvola10 né napríklad β-adrenergnou hyperstimuláciou (z. B. T. J. Colatsky, C. H. Follmer und C. F. Starmer; „Channel Specificity in Antiarrhytmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block a its role in suppressing and aggravating cardiac arrhytmias“; Circulation 82 (1990), 2235 2242; A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Vamum, J. P. Adelman und J. Maylie; „The novel class III antiarrhytmics NE-10064 a NE-10133 inhibit 1^ channels in xenopus oocytes a Iks in guina pig cardiac myocytes“; Biochem. Biofys. Res. Cornmun. 202 (1994), 265 - 270).
Okrem toho prispievajú zlúčeniny podľa vynálezu k zreteľnému zlepšeniu srdcovej nedostatočnosti, najmä srdcovej nedostatočnosti spôsobenej hromadením krvi (Congestive Heart Failure), výhodne v kombinácii s účinnými látkami podporujúcimi sťahy (positiv inotropen), ako sú napr. inhibitory fosfordiesterázy.
Napriek terapeuticky úspešným výhodám, ktoré je možné dosiahnuť blokáciou Iks· je doteraz opísaných len veľmi málo zlúčenín, ktoré blokujú tento subtyp „delayed rectifiers“ (oneskorených usmerňovačov). Vyvíjaná látka Azimilid má síce tiež blokujúci účinok na Ι&, blokuje ale prevažne IKr (selektivita 1:10). Vo WO-A-95/14470 je nárokované použitie benzodiazepínov ako selektívne blokujúcich látok Irs. Ďalšie látky blokujúce lK! sú opísané vo FEBS Letters 396 (1996), 271 - 275: „Specific blockade of slowly activating ISk channels by chromanols..“ und Pfliigers Árch. - Eur. J. Fysiol. 429 (1995), 517 - 530: „A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by te reduction of cAMP-activated K+ conductance“. Schopnosť tam uvedených 3-hydroxychromanolov je ale menšia ako pri zlúčeninách vzorca (I) podľa predloženého vynálezu. Zlúčeniny vzorca (I) podľa predloženého vynálezu majú oproti 3-hydroxychromanolom ďalej tú výhodu, že sulfónamidová funkcia nie je naviazaná na chirálny atóm uhlíka, takže oproti známym zlúčeninám nie je na prípravu jednoliatej účinnej zlúčeniny potrebná prácna enantioselektívna syntéza alebo štiepenie racemátu.
Zlúčeniny vzorca (I) podľa predloženého vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli je možné pri zvieratách, výhodne cicavcoch, a najmä človeku, použiť ako liečivo, a to samostatne, v zmesi alebo vo forme farmaceutických prostriedkov. Predmetom predloženého vynálezu sú tiež zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivo na liečenie a profylaxiu príčin ochorení a na prípravu liečiv blokujúcich K+-kanálik. Predmetom predloženého vynálezu sú ďalej farmaceutické prostriedky, ktoré ako účinnú zložku obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny vzorca (I) a/alebo aspoň jednej jej fyziologicky prijateľnej soli popri bežných, farmaceutický neškodných nosičoch a prísad. Farmaceutické prostriedky normálne obsahujú 0,1 až 90% hmotnostných zlúčenín vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky vhodných solí. Prípravu farmaceutických prostriedkov je možné uskutočniť známymi postupmi, s tým cieľom sa zlúčeniny vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli spoja s jedným alebo viacerými pevnými alebo tekutými farmaceutickými nosičmi a/alebo prísadami a prípadne s ďalšími liečivami do formy vhodnej na podávanie, ktorá sa potom môže použiť v humánnej alebo veterinárnej medicíne ako liečivo.
Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeniny vzorca (I) podľa predloženého vynálezu a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli je možné aplikovať orálne, parenterálne, napr. intravenózne, rektálne, inhalačné alebo topicky, pričom výhodná aplikácia sa v jednotlivých prípadoch odlišuje napr. podľa príznakov liečeného ochorenia.
Odborníkom je známe, ktoré prísady sú pre požadovaný prostriedok vhodné. Okrem rozpúšťadiel, látok tvoriacich gél, plnív čapíkov, tabletovacích látok a ďalších nosičov je možné použiť napr. aj antioxidanty, dispergujúce látky', emulgátory, látky proti tvorbe peny, príchute, konzervačné látky, pomocné rozpúšťadlá, látky spomaľujúce uvoľňovanie, pufry a farbivá.
Zlúčeniny vzorca (I) je možné kombinovať na nasmerovanie žiaduceho terapeutického účinku aj s inými liečivami. Pri liečení ochorení srdcového obehu sú výhodné kombinácie s látkami aktívnymi v srdcovom obehu. Samy osebe sú výhodné pri ochoreniach srdcového obehu napr. iné antiaiytmiká triedy I, triedy II alebo triedy III, antiarytmiká ako napr. látky blokujúce Ικ,-kanálik napr. Dofetilid, alebo ďalej látky znižujúce krvný tlak ako ACE-inhibitory (napr. Enalapril, Captopril, Ramipril), antagonisty angiotenzínu, aktivátory K+-kanálika, ako aj látky blokujúce a- a β-receptory, ale tiež sympatomimetické a adrenergné zlúčeniny, ako aj inhibitory výmeny Na+/H+, antagonisty Ca-kanálika, blokátory fosfodiesterázy a ďalšie pozitívne inotropné látky, ako napr.digitalisglykozidy alebo diuretiká. Ďalej sú výhodné kombinácie s antibiotikami a liečivami proti vredom, napr. s H2-antagonistmi (napr. Ranitidin, Cimetidin, Famotidin atď), najmä na použitie na liečenie ochorení tráviacej sústavy.
Pri príprave formy na orálne použitie sa aktívne zlúčeniny zmiešajú s vhodnými prísadami ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedidlá a bežnými postupmi prevedú do požadovanej formy ako sú tablety, dražé, kapsuly, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertný nosič je možné použiť napr. arabskú gumu, magnéziu, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukózu alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Pritom je možné prostriedok pripraviť ako suchý alebo vlhký granulát. Ako olejový nosič alebo rozpúšťadlo sa použije napr. rastlinný alebo živočíšny olej ako slnečnicový olej alebo rybací tuk. Ako rozpúšťadlo na vodné alebo alkoholické roztoky sa použijú napr. voda, etanol alebo roztok cukru, alebo ich zmes. Ďalšie prísady aj na iné aplikácie sú napr. polyetylénglykol a polypropylénglykol.
Na podkožnú alebo intravenóznu aplikáciu sa aktívne zlúčeniny zmiešajú s bežnými látkami na tento účel ako sú rozpúšťadlá, emulgátory alebo ďalšie, v roztoku, suspenzii alebo emulzii. Zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli je možné tiež lyofilizovať a získaný produkt použiť napr. na prípravu injekcií alebo infúzií. Ako rozpúšťadlá sa použijú napr. voda, fyziologický roztok kuchynskej soli alebo alkohol, napr. etanol, propanol, glycerín, okrem roztoku cukru ako glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.
Ako farmaceutické formy na podávanie vo forme aerosólu alebo spreja sú vhodné roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky vzorca (I) alebo jej fyziologicky prijateľné soli vo farmaceutický neškodnom rozpúšťadle ako najmä etanole alebo vode, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Prostriedok môže podľa potreby obsahovať tiež ďalšie farmaceutické prísady ako tenzidy, emulgátory a stabilizátory ako aj hnací plyn. Takýto prostriedok obsahuje účinnú látku bežne v koncentrácii 0,1 až 10, najmä 0,3 až 3 % hmotnostné.
Dávkovanie podávaných účinných látok vzorca (I), resp. ich fyziologicky prijateľných solí sa v jednotlivých prípadoch odlišuje a pre optimálny účinok za daných okolností sa prispôsobí. Závisí prirodzene od počtu podaní a účinnosti nasadenej zlúčeniny a času pôsobenia na liečenie alebo profylaxiu, ale tiež od spôsobu a intenzity liečeného ochorenia ako aj pohlavia, veku, hmotnosti a vnímavosti liečených pacientov a či ide o akútnu alebo profylaktickú liečbu. Bežne predstavuje denná dávka zlúčeniny vzorca (I) pri podávaní pacientovi s hmotnosťou 75 kg 0,001 mg/kg telesnej hmotnosti až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti až 20 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávka sa môže podávať jednorázovo alebo na viac častí napr. dve, tri alebo štyri dávky. Najmä pri liečení akútnych prípadov porúch srdcového rytmu, napr. na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť vhodné tiež parenterálne podávanie injekciami alebo infúziami, napr. intravenóznou dlhodobou infúziou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zoznam skratiek
CDI karbonyldiimidazol
DCC dicyklohexylkarbodiimid
DMA N,N-dimetylacetamid
DMAP 4-dimetylaminopyridín
DMSO dimetylsulfoxid
EE etylacetát
t.t. teplota topenia
HOBT 1-hydroxy-lH-benzotriazol vo vák. vo vákuu rozp.rozpúšťadlo
NaH hydrid sodný; pokiaľ nie je uvedené inak 60 % disperzia
PE petroléter
RT laboratórna teplota
THF tetrahydrofurán
Fosfazénová zásada Pl je fosfazénová zásada Pl-t-Bu-tris-tetrametylén(t-butyliminotripyrolidinofosforan).
Príklad 1
Amid kyseliny 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej
a) Roztok 50 g (0,33 mol) 2-hydroxy-5-metylacetofenónu, 240 ml acetonitrilu, 56,6 g (0,79 mol) pyrolidínu a 115 g (1,97 mol) acetónu sa 6 dní mieša pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zahustí na rotačnej odparke a zvyšok sa pretrepe s etylacetátom a zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa oddelí a ešte dvakrát sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Po oddestilovani rozpúšťadla sa zvyšok čistí pomocou chromatografie za elúcie zmesou cyklohexán/etylacetát 95/5 a získa sa 45 g 2,2,6-trimetylchroman-4-ónu.
b) 28,5 g (0,15 mol) 2,2,6-trimetylchroman-4-ónu a 116 g (1,5 mol) octanu amónneho v 550 ml metanolu sa zmieša so 65,9 g (1,05 mol) kyanoborohydridu sodného a zmes sa 18 hodín zohrieva na 60 °C. Po vychladnutí reakčnej zmesi sa usadenina opatrne okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a nechá sa cez noc stáť v pokoji. Potom sa prileje 500 ml vody, pomocou uhličitanu draselného sa roztok zalkalizuje a dvakrát sa extrahuje 500 ml etylacetátu. Po zahustení organickej vrstvy sa získa zvyšok, ktorý sa pomocou kyseliny chlorovodíkovej okyslí na pH 1,0 a zmes sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Vodná vrstva sa nasýti uhličitanom draselným a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Po sušení a zahustení tohto extraktu sa získa
19,4 g 4-amino-2,2,6-trimetylchrománu.
c) K roztoku 8,7 g (0,045 mol) 4-amino-2,2,6-trimetylchrománu v 130 ml tetrahydrofuránu sa za chladenia v ľadovom kúpeli postupne prikvapká 18,3 g (0,18 mol) trietylamínu a 6,4 g (0,05 mol) chloridu kyseliny etánsulfónovej. Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a získa sa kryštalická zrazenina, ktorá sa odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. K zahustenému filtrátu sa pridá etylacetát a zmes sa postupne premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a hydrogenuhličitanom sodným. Po sušení nad síranom horečnatým a zahustení vo vákuu sa získa 8,8 g 4-etylsulfonylamino-2,2,6-trimety 1 chrománu.
d) K suspenzii 0,49 g (16,2 mmól) hydridu sodného (80 % disperzia) v 34 ml dimetylformamidu sa prikvapká 4,0 g (14,1 mmól) 4-etylsulfonylamino-2,2,6-trimetylchrománu rozpusteného v 52 ml dimetylformamidu. Po 1 hodine miešania pri laboratórnej teplote sa pridá 2,75 g (14,1 mmól) metylesteru kyseliny 5-brómvalérovcj a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa vo vákuu oddestiluje dimetylformamid, zvyšok sa pretrepe s vodou a etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a hydrogenuhličitanom sodným. Po sušení nad síranom horečnatým a zahustení vo vákuu sa získa 5,1 g metylesteru kyseliny 5-[etylsulfonyl(2,2,6-trimctylchroman-4-yl)amino]pentánovej.
e) Roztok 0,4 g (1 mmól) metylesteru kyseliny 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej a
1,5 ml kvapalného amoniaku v 10 ml metanolu sa 9 dní nechá stáť v pokoji pri laboratórnej teplote. Po zahustení vo vákuu sa získa zvyšok, ku ktorému sa pridá voda a extrahuje sa etylacetátom. Získa sa 0,37 g amidu kyseliny 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-chroman-4-yl)amino]pentánovej; teplota topenia 127- 129 °C.
Príklad 2 (2-Dietylaminoetyl)amid kyseliny 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej
a) 0,5 g (1,25 mmól) metylesteru kyseliny 5-[etylsulfonyl-2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej (príklad l.d)) sa mieša s 0,21 g (3,77 mmól) hydroxidu draselného v 20 ml metanolu pri laboratórnej teplote cez noc. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa zvyšok, ktorý sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Získa sa 0,4 g kyselina 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-chroman-4-yl)-amino]pentánová.
b) Roztok 0,3 g (0,78 mmól) kyseliny 5-[etylsulfonyl(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej, 0,11 g (0,78 mmól) HOBT a 0,18 g (0,86 mmól) dicyklohexylkarbodiimidu v 4 ml dimetylformamidu sa 1 hodinu mieša pri 0 °C. Potom sa pridá 0,09 g (0,78 mmól) díetylaminoetylamínu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Pridá sa 50 ml vody a 50 ml etylacetátu, organická vrstva sa premyje dvakrát 25 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ešte dvakrát vodou. Po sušení nad síranom horečnatým a odparení vo vákuu sa získa 0,3 g (2-dietylaminoetyl)-amidu kyseliny 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-tri-metylchroman-4-yl)amino]pentánovej.
Príklad 3 (3-Imidazol-l-ylpropyl)amid kyseliny 5-[etylsulfonyl(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej
Z 0,28 g kyseliny 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej (príklad 2.a)), 0,01 g HOBT, 0,17 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,092 g 1-aminopropylimidazolu v 10 ml dichlórmetánu sa získa analóg príkladu 2.b) vo výťažku 0,32 g (3-imidazol-l-yl-propyl)amidu kyseliny 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej.
Príklad 4
2-(2-Etoxyetoxy)etyl ester kyseliny [(2.2-dictyl-6-metylchroman-4-yl)etylsulfonylamino]octovej
Potom sa vo vákuu oddestiluje dimetylformamid, zmes sa pretrepe vodou a etylacetátom a organická vrstva sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po čistení pomocou kolónovej chromatografie za elúcie zmesou cyklohexán/etylacetát sa získa 1,35 g metylesteru kyseliny [(2,2-dietyl-6-metylchroman-4-yl)etylsulfonylamino]octovej.
e) Pomocou zmydelnenia 1,0 g (2,6 mmól) metylesteru kyseliny [(2,2-dietyl-6-metylchroman-4-yl)etylsulfonylamino] octovej s 0,44 g (7,8 mmól) hydroxidu draselného podľa príkladu 2.a) sa získa 0,89 g kyseliny [(2,2-dietyl-6-metylchroman-4-yl)etylsulfonylamino]octovej.
f) Roztok 0,5 g (1,35 mmól) kyseliny [(2,2-dietyl-6-metylchroman-4-yl)etylsulfonylamino]octovej, 0,2 g (1,5 mmól) dietylénglykolmonoetyléteru, 0,31 g (1,5 mmól) dicyklohexylkarbodiimidu a 2 mg (0,01 mmól) 4-dimetyíaminopyridínu v 7 ml metylénchloridu sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa premyje 5 % kyselinou octovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu. Po čistení pomocou chromatografie za elúcie zmesou cyklohexán/etylacetát 4/1 sa získa 0,29 g 2-(2-etoxyetoxy)etylesteru kyseliny [(2,2-dietyl-6-metylchroman-4-yl)etylsulfonylaminojoctovej ako viskózneho oleja.
Príklad 5
Amid kyseliny 2-[etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej
F
a) Roztok 50 g (0,33 mol) 2-hydroxy-5-metylacetofenónu, 240 ml acetonitrilu, 56,6 g (0,79 mol) pyrolidínu a 170 g (1,97 mol) 3-pentanónu sa 5 dní mieša pri laboratórnej teplote a potom sa ešte 12 hodín zohrieva na 65 °C. Reakčná zmes sa zahustí na rotačnej odparke a k zvyšku sa pridá etylacetát a kyselina chlorovodíková. Organická vrstva sa oddelí a ešte dvakrát sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa čistí pomocou chromatografie za elúcie zmesou cyklohexán/etylacetát 9/1. Na odstránenie prítomného 2-hydroxy-5-metylacctofenónu sa frakcie produktu rozpustia v 800 ml /erc-butylmetyléteru a štyrikrát sa extrahujú vždy 500 ml IM hydroxidu sodného. Po sušení a zahustení organickej vrstvy vo vákuu sa získa 28 g 2,2-dietyl-6-metylchroman-4-ónu.
b) Pomocou reduktívnej aminácie 21,8 g 2,2-dietyl-6-metylchroman-4-ónu s octanom amónnym a kyanoborohydridom sodným ako je opísané v príklade IB sa získa 21,5 g 4-amino-2,2-dietyl-6-metylchrománu.
c) Z 11,0 g (0,05 mol) 4-amino-2,2-dietyl-6-metylchrománu, 20,2 g (0,2 mol) trietylamínu a 7,7 g (0,06 mol) etánsulfonylchloridu v 140 ml tetrahydrofuránu sa pripraví analóg príkladu IC vo výťažku 11,7 g 2,2-dietyl-4-etylsulfonylamino-6-metylchrománu.
d) K suspenzii 0,22 g (7,4 mmól) hydridu sodného (80 % disperzia) v 16 ml dimetylformamidu sa prikvapká 2,0 g (6,4 mmól) 2,2-dietyl-4-etylsulfonylamino-6-metylchrománu rozpusteného v 23 ml dimetylformamidu. Po 1 hodine miešania pri laboratórnej teplote sa pridá 1,0 g (6,6 mmól) metylesteru kyseliny brómoctovej a zmes sa mieša cez noc.
a) Analogickým spôsobom ako v príklade l.a) sa z 5-fluór-2-hydroxyacetofenónu a acetónu v pyrolidíne získa 6-fluór-2,2-dimetyl-4-chromanón.
b) Zohrievaním 10 mmól 6-fluór-2,2-dimetyl-4-chromanónu s 12 mmól hydrochloridu hydroxylamínu v 5 ml metanolu a 5 ml pyridínu 2 hodiny na 80 °C sa po oddestilovaní rozpúšťadla a zrážania vodou získa 6-fluór-2,2-dimetyl-4-chromanónoxím; teplota topenia 108 -110 °C.
c) Pomocou katalytickej hydrogenácie 6-fluór-2,2-dimetyl-4-chromanónoxímu metanolu v autokláve pri 60 °C, pri 100 atm. tlaku vodíka na Raneyovom nikle sa získa 4-amino-6-fluór-2,2-dimetyl-4-chromán (teplota topenia hydrochloridov 226 °C).
d) Zo 4-amino-6-fluór-2,2-dimetyl-4-chrománu sa pomocou analogického postupu ako v l.c) získa 4-N-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetylchromán ako amorfná látka.
e) 287 mg (1 mmól) 4-N-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetylchrománu sa rozpustí v 5 ml bezvodého N,N-dimetylacetamidu a pridá sa 45 mg (1,1 mmól) hydridu sodného (60 % disperzie). Po 30 minútach pri laboratórnej teplote sa pridá 137 mg (1 mmól) brómacetamidu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Po odstránení N,N-dimetylacetamidu vo vákuu sa pridá etylacetát a rozpúšťadlo sa znova odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po sušení a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 340 mg (99 %) amidu kyseliny 2-[etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)-amino]octovej ako pevnej látky (teplota topenia 100- 102 °C).
Príklad 6
Amid kyseliny 3-[etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchro· man-4-yl)amino]propiónovej
Príklad 8
Amid kyseliny 2-[etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetyl-chroman-4-yl)amino]-N-(2-morfolin-4-yletyl)octovej
Analogickým postupom ako v príklade 5 sa z 287 mg 4-N-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetylchrománu a 151 mg amidu kyseliny brómpropiónovej získa 180 mg (50 %) amidu kyseliny 3-[etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]propiónovej ako pevnej látky (teplota topenia 134 - 136 °C).
Príklad 7
Amid kyseliny 2-[etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-(3-imidazol-1 -yl-propyl)octovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 7 sa z 345 mg (1 mmól) kyseliny [etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej a N-aminoetylmorfolínu pripraví 325 mg (71 %) amidu kyseliny 2-[etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-(2-morfolin-4-yletyl)octovej ako oleja.
Príklad 9
Amid kyseliny 2-[etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-(2-pyridin-2-yletyl)octovej
a) 5,74 g (20 mmól) 4-N-etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetylchrománu (príklad 5.d)) sa rozpustí v 100 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylacetamidu a pridá sa 1 g (25 mmól) hydridu sodného (60 % disperzie). Po 40 minútach miešania pri laboratórnej teplote sa pridajú 3 ml (27 mmól) etylesteru kyseliny brómoctovej a miešanie pri laboratórnej teplote pokračuje cez noc. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa pridá etylacetát a rozpúšťadlo sa znova odparí vo vákuu. Pridá sa voda a zvyšok sa odsaje. Po vyzrážaní zmesi etanol/voda sa získa 7,2 g (96 %) etylesteru kyseliny [etylsulfonyl(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej (teplota topenia 113-114 °C).
b) 5,6 g (15 mmól) etylesteru kyseliny [etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej sa cez noc mieša v zmesi s 200 ml metanolu a 75 ml 2N hydroxidu sodného. Po oddestilovaní metanolu vo vákuu sa zvyšok premyje 100 ml dichlórmetánu a okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po extrakcii dichlórmetánom a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 4,65 g (90 %) kyseliny [etylsulfonyl(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)aminojoctovej ako peny (teplota topenia 154 - 156 °C).
c) 210 mg (0,6 mmól) kyseliny [etylsulfonyl(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej a 110 mg (0,68 mmól) karbonylbisimidazolu sa 2 hodiny mieša pri laboratórnej teplote v 6 ml tetrahydrofuránu. Reakcia sa ukončí pridaním 0,080 ml (0,67 mmól) 3-aminopropylimidazolu a zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa rozloží 60 ml vody a tetrahydroíurán sa odparí vo vákuu. Zmes sa dvakrát extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa premyje 2N hydroxidom sodným a vodou a po sušení a odparení rozpúšťadiel vo vákuu sa získa 210 mg (77 %) amidu kyseliny 2-[etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)-amino]-N-(3-imidazol-l-yl-propyl)octovej ako oleja (teplota topenia hydrochloridu: 188- 190 °C).
Analogickým spôsobom ako v príklade 7 sa z 210 mg (0,6 mmól) kyseliny [etánsulfonyl-(6-fluoro-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej a 80 μΐ 2-aminoetylpyridínu pripraví 250 mg (92 %) amidu kyseliny 2-[etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-(2-pyridin-2-yletyljoctovej ako oleja.
Príklad 10
2-(Benzylmetylamino)etylester kyseliny 5-[metánsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej
a) K roztoku 19,0 g (0,099 mol) 4-amino-2,2,6-trimetylchrománu (príklad 1 .b)) v 300 ml tetrahydrofuránu sa za chladenia v ľadovom kúpeli postupne prikvapká 40,2 g (0,40 mol) trietylamínu a 12,5 g (0,11 mol) chloridu kyseliny metánsulfónovej. Po miešaní cez noc pri laboratórnej teplote sa pridá 300 ml vody, reakčná zmes sa zahustí na 200 ml a potom sa pridá ďalších 300 ml vody. Vylúčená zrazenina sa odsaje, suší sa za vákua a získa sa 24,7 g 4-metylsulfonylamino-2,2,6-trimetylchrománu, teplota topenia 109-111 °C.
b) Analogickým spôsobom ako v príklade l.d) sa z 19,5 g 4-mety]sulfonylamino-2,2,6-trimetylchrománu pripraví 26,6 g metylesteru kyseliny 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej.
c) Zmydelnením 20 g metylesteru kyseliny 5-[metylsulfonyl(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej s hydroxidom draselným v zmesi metanol/voda sa získa 13,8 g kyseliny 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)aminojpentánovej, teplota topenia 105 - 107 °C.
d) Roztok 0,5 g (1,35 mmól) kyseliny 5-[metylsulfonyl-
-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej, 0,25 g (1,5 mmól) 2-(N-benzyl-N-metylamino)etanolu, 0,31 g (1,5 mmól) dicyklohexylkarbodiimidu a 4-dimetylaminopyridínu na špičku špachtle v 10 ml metylénchloridu sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Po odfiltrovaní zrazeniny sa roztok zahustí a surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesi metylénchlorid/metanol 97 : 3 a získa sa 0,45 g 2-(benzylmetylamino)etylesteru kyseliny 5-[mctánsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej.
Analogickým spôsobom ako v príklade 7 sa získa 260 mg produktu s teplotou topenia 191 °C.
Príklad 14
Amid kyseliny 2-[(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)etánsulfonylammo]-N-pyridin-2-yloctovej
Príklad 11 (2-(2-Pyridyl)etyl)amid kyseliny 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej
Zmes 0,5 g (1,4 mmól) kyseliny 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej (príklad 10c) a 0,26 g (1,6 mmól) karbonyldiimidazolu v 20 ml tetrahydrofuránu sa 3 hodiny mieša pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 0,2 g (1,6 mmól) 2-(2-aminoetyl)pyridínu a zmes sa mieša cez noc. Po zahustení reakčnej zmesi sa pridá etylacetát a voda a organická vrstva sa trikrát premyje 2M roztokom hydroxidu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým, zahustení a čistení pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 9/1 sa získa 0,33 g (2-(2-pyridyl)etyl)amidu kyseliny 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)-aminojpentánovej.
Príklad 12 (2-Pyridylmetyl)amid kyseliny 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 7 sa získa 280 mg produktu s teplotou topenia 68 °C.
Príklad 15
Amid kyseliny 2-[(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)etánsulfonylamino]-N-[2-(5-nitropyridin-2-yl)etyl]octovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 7 sa získa 180 mg produktu s teplotou topenia 155 °C.
Príklad 16
Amid kyseliny N-[2-(5-aminopyridin-2-yl)etyl]-2-[(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)etánsulfonylamino]octovej
Z 0,5 g (1,4 mmól) kyseliny 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej (príklad 10c) a 0,18 g (1,6 mmól) 2-pikolylamínu sa analogickým spôsobom ako v príklade 11 získa 0,3 g (2-pyridylmetyl)amidu kyseliny 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)aminojpentánovcj.
Príklad 13
Amid kyseliny 2-[(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)etánsulfonylamino]-N-(lH-pyrazol-3-yl)octovej
230 mg amidu kyseliny 2-[(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)etánsulfonylamino]-N-[2-(5-nitropyridin-2-yl)etyljoctovej (príklad 15) sa rozpustí v 10 ml etylacetátu a pridá sa 1,1 g hydrátu chloridu cínu a zmes sa 2 hodiny zohrieva do varu. Pridá sa roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa zalkalizuje. Anorganická soľ sa odsaje a etylacetátová vrstva sa suší a odparí vo vákuu. K surovému produktu sa pridá etanolický roztok kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa zahustí. Po pridaní vody sa roztok premyje etylacetátom. K vodnej vrstve sa pridá uhličitan sodný do alka15 lickej reakcie a roztok sa extrahuje etylacetátom. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 75 mg produktu ako oleja.
Príklad 17
Amid kyseliny 2-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-(2-pyridin-2-yletyl)octovej
a) Metylester kyseliny [(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-metánsulfonylamino]octovej
1,08 g 6-benzyloxy-4-(metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchrománu (príklad 28e) sa rozpustí v 15 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylacetamidu a mieša sa so 160 mg hydridu sodného (60 % disperzie) pri laboratórnej teplote 45 minút. K zmesi sa pridá 0,5 ml metylesteru kyseliny brómoctovej a zmes sa mieša 14 hodín pri laboratórnej teplote. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou. Po sušení a odparení rozpúšťadla sa získa 1,4 g metylesteru kyseliny [(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]octovej ako oleja.
b) Kyselina [(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-metánsulfonylaminojoctová
1,4 g metylesteru kyseliny [(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]octovej sa rozpustí v 50 ml metanolu a 15 ml 2N hydroxidu sodného a zmes sa 4 hodiny mieša pri laboratórnej teplote. Po odstránení metanolu sa pridá etylacetát a roztok sa okyslí kyselinou octovou. Roztok sa extrahuje etylacetátom a po sušení sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Získa sa 500 mg kyseliny s teplotou topenia 167 - 169 °C.
c) Amid kyseliny 2-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-(2-pyridin-2-yletyl)octovej
Pomocou analogického postupu ako v príklade 7 sa z kyseliny [(6-bcnzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylaminojoctovej a príslušného amínu s použitím karbonylbisimidazolu získa produkt s teplotou topenia 131 °C.
Príklad 18
Amid kyseliny 4-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-(2-pyridm-2-yletyl)maslovej
b) Kyselina 4-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]butánová sa pripraví analogickým spôsobom ako v príklade 7.b).
c) 4-[Etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-(2-pyridin-2-yletyl)butyramid sa získa analogickým spôsobom ako v príklade 7.c) vo forme oleja.
Príklad 19
Amid kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-(2-piperidín-1 -yl-etyl)octovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 7 sa získa 180 mg zlúčeniny vo forme oleja.
Príklad 20
Dihydrochlorid amidu kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-(2-piperazin-1 -yletyl)octovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 7 sa získa 260 mg produktu vo forme oleja.
Príklad 21
Amid kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-íluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-fenetyloctovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 7 sa získa 270 mg zlúčeniny s teplotou topenia 130 °C.
Príklad 22
Amid kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-pyridin-4-yIoctovej
a) Etylester kyseliny 4-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]butánovej sa získa z etylsulfonylamino-6-fluór-2,2-dimetyl-4-chrománu (príklad 5.d)) pomocou analogickej reakcie ako v príklade 7.a) s použitím etylesteru kyseliny 4-brómmaslovej pripravenej z etylesteru kyseliny brómoctovej.
Príklad 26
Amid kyseliny N-benzotiazol-2-yl-2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej
a) Chlorid kyseliny [etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej
3,45 g kyseliny [etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej (príklad 7.b)) sa rozpustí v 20 ml tionylchloridu a zmes sa 2 hodiny zohrieva do varu. Po odstránení tionylchloridu vo vákuu sa zmes zriedi toluénom a dichlórmetánom a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Získa sa 3,7 g chloridu kyseliny ako oleja.
b) Amid kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-pyridin-4-yloctovej
141 mg p-aminopyridínu na špičku špachtle 4-dimetylaminopyridínu sa rozpustí v 6 ml pyridínu a pridá sa roztok 655 mg chloridu kyseliny [etánsulfonyI-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej v 6 ml metylénchloridu. Zmes sa 4 hodiny mieša pri laboratórnej teplote a potom sa zahustí vo vákuu. Produkt sa extrahuje medzi etylacetát a vodu a organická vrstva sa premyje vodou. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 600 mg produktu ako bezfarebnej peny (teplota topenia 195 °C).
Príklad 23
Amid kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-pyridin-3-yloctovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 22 sa získa 390 mg látky ako oleja.
Príklad 24
Amid kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-pyrimidin-2-yloctovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 22 sa získa 370 mg látky ako oleja.
Príklad 25
Amid kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-pyrazin-2-yl-octovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 22 sa získa 220 mg produktu ako pevnej látky (189 °C).
Analogickým spôsobom ako v príklade 22 sa získa
370 mg produktu ako pevnej látky (114 °C).
Príklad 27
Amid kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-(l-metyl-lH-benzoimidazol-2-yl)octovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 22 sa získa 470 mg látky ako oleja.
Príklad 28
Amid kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-butylmaslovej
a) 2,2-Dimetyl-6-hydroxychroman-4-ón
Reakčná zmes obsahujúca 100 g (0,65 mol) 2,5-dihydroxyacetofenónu v 11 acetonitrilu, 130 ml (1,55 mol) pyrolidínu a 290 ml (3,95 mol) acetónu sa 8 hodín zohrieva na 45 °C. Potom sa rozpúšťadlá odparia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 1 1 etylacetátu. Organická vrstva sa dvakrát premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, mieša sa s aktívnym uhlím a suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Po rozmiešaní zvyšku s petroléterom a odsatí zrazeniny sa získa 102 g 2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-ónu, teplota topenia 158 °C.
b) 6-Benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-ón
25,2 g (131,2 mmól) 6-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-ónu sa pri laboratórnej teplote za miešania pridá k 350 ml dietylketónu a po pridaní 18,0 g (131 mmól) práškového uhličitanu draselného sa zmes 30 minút zohrieva na 75 °C. Po ochladení na 60 °C sa prikvapká 15,7 ml (131 mmól) benzylbromidu, po 2 hodinách sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu, k zvyšku sa pridá voda a pevná látka sa odsaje, 37 g, teplota topenia 105 - 107 °C.
c) 6-Benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-ónoxím
Pomocou zohrievania 11,3 g (40 mmól) 6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-ónu s 3,1 g (44 mmól) hydrochlori17
SK 282955 Β6
du hydroxylamínu v 27 ml etanolu a 27 ml pyridínu, 3 hodiny na 75 °C sa po oddestilovaní rozpúšťadla vo vákuu a vyzrážaní vodou získa 12,5 g produktu s teplotou topenia 105 - 108 °C. Tento produkt sa rozpustí v etylacetáte, suší sa, rozpúšťadlo sa odparí a kryštalizuje sa z petroléteru; teplota topenia 118-120 °C.
d) 4-Amino-6-benzyloxy-2,2-dimetylchromán g 6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-ónoxímu sa rozpustí v 900 ml zmesi tetrahydrofurán/metanol (1 : 1), pridá sa 25 ml vodného amoniaku a Raneyovho niklu a zmes sa hydrogenuje v trepačke. Potom sa katalyzátor odsaje, filtrát sa za vákua odparí, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, suší sa, odparí a zvyšok sa kryštalizuje z petroléteru, 22,9 g, teplota topenia 86 - 88 °C.
e) 6-Benzyloxy-4-(metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchromán
4,0 g (14 mmól) 4-amino-6-benzyloxy-2,2-dimetylchrománu sa pri laboratórnej teplote rozpustí v 80 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 4,2 ml (30 mmól) trietylamínu a zmes sa 30 minút mieša, potom sa pridá 1,95 g (1,3 ml, 17 mmól) chloridu kyseliny metánsulfónovej, pričom sa teplota zvýši na 40 °C. Potom sa zmes 2 hodiny zohrieva do varu a nechá sa cez noc stáť v pokoji pri laboratórnej teplote, odparí sa vo vákuu a k zvyšku sa pridá voda;4,9 g produktu, teplota topenia 162 - 165 °C.
f) Etylester kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-maslovej
K roztoku 1,8 g (45 mmól) hydridu sodného (asi 60 % disperzie v minerálnom oleji) v 100 ml N,N-dimetylacetamidu sa v dusíkovej atmosfére za miešania po častiach pridá 9,0 g (25 mmól) 6-benzyloxy-4-(metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchroman a zmes sa 30 minút mieša pri 45 °C. Potom sa prikvapká 5,3 ml (30 mmól) etylesteru 4-brómmaslovej kyseliny a zmes sa 90 minút zohrieva na 110 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, k zvyšku sa pridá IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje sa etylacetátom, suší sa, zahustí a zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie za elúcie zmesou heptán/etylacetát 2/1. Príslušné frakcie sa kryštalizujú zo zmesi petroléter/diizopropyléter; 10,1 g, teplota topenia 78 -
- 80 °C.
g) Kyselina 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-maslová
7,0 g pripraveného etylesteru sa rozpustí v 200 ml 1,5N metanolického roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 1 hodinu pri 45 °C. Potom sa zmes zahustí, zvyšok sa rozpustí v 150 ml vody a za chladenia sa okysli koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, živicovitý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, suší sa, zahustí a zvyšok sa kryštalizuje z petrolctcru; 6,4 g produktu, teplota topenia 138 -
- 140 °C.
h) 3,1 g uvedenej karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 80 ml tetrahydrofuránu s troma kvapkami N,N-dimetylacetamidu a 1,2 ml (14 mmól) oxalylchloridu a k tomuto roztoku sa pri 5 °C prikvapká 1,4 ml (14 mmól) butylamínu. Po 30 minútach sa zmes zahustí, pridá sa IN roztok kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje sa etylacetátom, organická vrstva sa suší, zahustí a zvyšok s etylacetátom sa čistí chromatograficky na silikagéli. Získa sa 1,6 g amidu kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-butylmaslovej vo forme olejovitej látky.
Príklad 29
Amid kyseliny N-(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-[4-(2-metoxyetoxy)butyl]metánsulfónovej
a) Amid kyseliny N-(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-[4-hydroxybutyl]metánsulfónovcj
5,7 g (12 mmól) etylesteru kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-maslovej (príklad 28.f)) v 100 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pridá k 10 ml IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Pri laboratórnej teplote sa pridá trocha vody, potom opatrne IN kyselina chlorovodíková a zvyšok sa trikrát extrahuje etylacetátom. Po sušení a odparení rozpúšťadla sa produkt nechá cez noc kryštalizovať. Získa sa 4,9 g produktu s teplotou topenia 113 - 115 °C (zo zmesi petroléter/diizopropyléter).
b) 0,52 g (1,2 mmól) uvedenej zlúčeniny v 20 ml N,N-dimetylacetamidu sa mieša s 0,12 g (3 mmól) hydridu sodného 30 minút pri 50 °C. Po pridaní 0,5 ml (5 mmól) 2-metoxyetylbromidu sa zmes 90 minút zohrieva na 120 °C. Po pridaní ďalších 0,36 g hydridu sodného a 0,5 ml bromidu a po 1 hodine pri 120 °C je konverzia úplná. Po spracovaní sa zvyšok čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou heptán/etylacetát 1/1. Získa sa 0,26 g olejovitej zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 30
Etylester kyseliny (4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-metánsulfonylamino]butoxy} octovej
1,5 g (3,5 mmól) amidu kyseliny N-(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-[4-hydroxybutyl]metánsulfónovej (príklad 29.a)) sa v 50 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu pod argónom pri laboratórnej teplote zmieša s 0,24 g (6 mmól) hydridu sodného a zmes sa 30 minút zohrieva na 50 °C. Potom sa prikvapká 0,5 ml (4,5 mmól) etylesteru kyseliny brómoctovej a zmes sa 1 hodinu zohrieva na 80 °C. Obidve činidlá sa ešte dvakrát pridajú v rovnakom množstve a potom sa spolu znova zohrejú. Po spracovaní a kolónovej chromatografii za elúcie zmesou heptán/etylacetát 1/1 na silikagéli sa z príslušných frakcií získa 0,7 g olejovitej látky uvedenej v názve.
Príklad 31
Etylester kyseliny ({4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman4-yl)metánsulfonylamino]butyryl)metylamino)octovej
0,9 g (2 mmól) kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-maslovej (príklad 28.g)) sa 50 ml tetrahydrofuránu pri laboratórnej teplote za miešania pridá k 0,42 g (2,5 mmól) N,N-karbonyldiimidazolu a zmes sa 1 hodinu mieša pri 60 °C. Potom sa pridá suspenzia hydrochloridu esteru sarkozínu a trietylamín v tetrahydrofúráne a zmes sa 2 hodiny zohrieva na 60 °C. Po spracovaní sa z etylacetátu získa 0,75 g živicovitého produktu.
Príklad 32 Etylester kyseliny ({2-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]acetyl}metylamino)octovej
a) Etylester kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimctylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-octovej
K roztoku 0,72 g (18 mmól) hydridu sodného v 50 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu sa pod dusíkovou atmosférou za miešania po častiach pridá 3,6 g (10 mmól) 6-benzyloxy-4-(metylsulfonyl)-amino-2,2-dimetylchrománu (príklad 28.e)) a zmes sa mieša 30 minút pri 50 °C. Potom sa prikvapká
1,5 ml (13,5 mmól) etylester kyseliny brómoctovej a zmes sa zohrieva 120 minút na 110 °C. Po ochladení sa zmes zahustí vo vákuu, k zvyšku sa pridá IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje sa etylacetátom, suší a zahustí a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou heptán/etylacetát 3/1. Príslušné frakcie sa kryštalizujú z petroléteru; 3,6 g, teplota topenia 119 -
- 120°C.
b) Kyselina 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)mctánsulfonylamino]-N-octová
7,0 g uvedeného etylesteru sa rozpustí v 250 ml 1,5N metanolického roztoku hydroxidu sodného a zmes sa 1 hodinu mieša pri 50 °C. Potom sa zahustí, zvyšok sa rozpustí v 150 ml vody a za chladenia sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, živicovitý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, suší sa, zahustí a zvyšok sa kryštalizuje z petroléteru; získa sa 6,2 g produktu s teplotou topenia 177-179 °C.
c) 0,525 g (1,25 mmól) kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-octovej sa v 50 ml tetrahydrofuránu pri laboratórnej teplote za miešania pridá k 0,248 g (1,5 mmól) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a zmes sa 1 hodinu mieša pri 60 °C. Potom sa pri laboratórnej teplote pridá suspenzia 0,184 g (1,2 mmól) hydrochloridu etylesteru sarkozínu a 0,18 ml (1,3 mmól) trietylamínu v tetrahydrofúráne a zmes sa zohrieva 2 hodiny na 60 -
- 70 °C. Po spracovaní sa z etylacetátu získa 0,55 g olejovitého produktu.
Príklad 33
Hydrochlorid amidu kyseliny 4-[(6-benzyIoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-(2-piperidin-l-yletyljmaslovej
0,7 g (1,5 mmól) kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-maslovej (príklad 28.g)) sa mieša v 40 ml tetrahydrofuránu s 0,35 g (2 mmól) Ν,Ν-karbonyldiimidazolu 1 hodinu pri 60 °C. Potom sa pridá 1 ml (asi 6 mmól) 2-aminoetylpiperidínu, zmes sa 3 hodiny mieša pri 60 °C, zahustí sa, pridá sa voda, extrahuje sa etylacetátom, organická vrstva sa suší, zahustí, zvyšok sa čisti pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou etylacetát/metanol 2/1. K 0,65 g získaného oleja v tetrahydrofúráne sa pridá éterický roztok kyseliny chlorovodíkovej, zahustí sa a kryštalizuje sa z petroléteru; získa sa 0,56 g produktu s teplotou topenia 178 -180°C.
Príklad 34
Kyselina {4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metán· sulfonylaminojbutoxy} octová
0,3 g etylesteru kyseliny [4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]butoxy}octovej (príklad 30) sa zmydelňuje v 25 ml 1,5 N metanolického roztoku hydroxidu sodného 30 minút pri 40 °C. Potom sa zmes zahustí, okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, získaná živica sa rozpustí v etylacetáte, suší sa, zahustí a zvyšok sa kryštalizuje z diizopropyléteru; získa sa 90 mg produktu s teplotou topenia 110 -113 °C.
Príklad 35
Kyselina ({4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]butyryl}metylamino)octová
0,4 g (0,75 mmól) etylesteru kyseliny ({4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]butyryljmetylaminojoctovej (príklad 31) sa v 50 ml IN metanolického roztoku hydroxidu sodného 2 hodiny pri laboratórnej teplote zmydelňuje. Po spracovaní (tetrahydrofurán, vodná kyselina chlorovodíková, etylacetát) a po kryštalizácii z diizopropyléteru sa získa 0,34 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia asi 50 °C.
Príklad 36
Kyselina 4-({4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]butyryl}metylamino)maslová
0,7 g (1,5 mmól) kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-maslovej (príklad 28.g)) sa mieša v 40 ml tetrahydrofuránu s 0,35 g (2 mmól) N,N'-karbonyldiimidazolu 1 hodinu pri 60 °C. Potom sa pridá 0,62 g (4 mmól) hydrochloridu kyseliny 4-metylaminomaslovej v 25 ml tetrahydrofuránu a 1,3 ml trietylamínu a zmes sa 3 hodiny zohrieva do varu. Po spracovaní sa získa 0,11 g zlúčeniny uvedenej v názve ako živice.
Príklad 37
Kyselina 4-( {2-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]acetyl}metylamino)maslová extrahuje etylacetátom. Po sušení a zahustení sa surový produkt čistí za elúcie etylacetátom pomocou chromatografie na silikagéli. Z príslušných frakcií sa získa 3,0 g produktu, ktorý sa kryštalizuje z diizopropyléteru, teplota topenia 78 - 80 °C.
b) 0,49 g (1,2 mmól) uvedeného alkoholu sa v 20 ml N,N-dimetylacetamidu pridá k 216 mg (5,4 mmól) hydridu sodného a zmes sa 30 minút zohrieva na 80 - 90 °C. Pri 60 °C sa potom pridá 0,4 ml (4 mmól) 2-metoxyetylbromid a zmes sa 2 hodiny zohrieva na 110 °C. Po čistení surového produktu pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou heptán/etylacetát 1 : 1 sa získa 70 mg olejovitej zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 39
Amid kyseliny 2-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metänsulfonylamino]-N-metyl-N-fenetyloctovej
0,525 g (1,25 mmól) kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-octovej sa v 50 ml tetrahydrofuránu pri laboratórnej teplote za miešania pridá k 0,248 g (1,5 mmól) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a mieša sa 1 hodinu pri 60 °C. Potom sa pri laboratórnej teplote pridá suspenzia 0,184 g (1,2 mmól) hydrochloridu kyseliny 4-(N-metylamino)maslovej a 0,45 ml (3,25 mmólu) trietylamínu v tetrahydrofuráne a zmes sa 2 hodiny zohrieva na 60 - 70 °C. Po spracovaní sa z etylacetátu získa 0,406 g amorfnej látky.
Príklad 38
Amid kyseliny N-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-(2-(2-metoxyetoxy)etyl]metánsulfónovej
a) Amid kyseliny N-(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-[2-hydroxyetyl]metánsulfónovej
3,8 g (8,5 mmól) etylesteru kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-octovej (príklad 32.a)) sa v 80 ml tetrahydrofuránu pri 0 °C pridá k 8 ml IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Pri laboratórnej teplote sa pridá trocha vody, potom IN kyselina chlorovodíková, zahustí sa a zvyšok sa trikrát
1,58 g (3,25 mmól) kyseliny 4-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-octovej (príklad 32.b)) sa v 100 ml tetrahydrofuránu pri laboratórnej teplote za miešania pridá k 0,975 g (6 mmól) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a zmes sa mieša 1 hodinu pri 60 - 70 °C. K polovici tohto roztoku sa potom pri laboratórnej teplote pridá roztok 0,26 ml (1,8 mmól) N-metyl-2-fenyletylamínu a 0,25 ml (1,8 mmól) trietylamínu v tetrahydrofuráne a zmes sa 2 hodiny zohrieva na 60 - 70 °C. Po spracovaní sa tento surový produkt čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou heptán/etylacetát 1 : 1. Z príslušných frakcií sa získa 0,7 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa kryštalizuje z diizopropyléteru, získa sa zlúčenina s teplotou topenia 106 - 107 °C.
Príklad 40
Hydrochlorid amidu kyseliny 2-[(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-metyl-N-(2-pyridin-2-yl-etyl)octovej
K druhej polovici aktivovanej karboxylovej kyseliny z príkladu 39 sa pridá 0,25 ml (1,8 mmól) N-metyl-2-(2-pyridyl)etylamínu a 0,25 ml (1,8 mmól) trietylamínu v 30 ml tetrahydrofuránu a zmes sa 2 hodiny zohrieva do varu. 0,65 g sa po spracovaní kryštalizuje z vodnej kyseliny chlorovodíkovej po ochladení; teplota topenia 140 -143 °C.
Príklad 41
Etylester kyseliny {2-[(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-metánsulfonylamino] etoxy} octovej
a) 6-Butoxy-2,2-dimetylchroman-4-ón
K suspenzii 9,0 g (0,3 mol) 80 % hydridu sodného v 500 ml dimetylformamidu sa prikvapká roztok 50 g (0,26 mol) 2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-ónu (príklad 28.a)) v 500 ml dimetylformamidu. Po 90 minútach miešania pri laboratórnej teplote sa pridá 49 g (0,265 mol) jódbutánu a zmes sa mieša ďalších 90 minút pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes zahusti vo vákuu, k zvyšku sa pridá voda a niekoľkokrát sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa niekoľkokrát premyje 5M hydroxidom sodným, spracuje sa pomocou aktívneho uhlia, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje a odparí. Získa sa 57,6 g 6butoxy-2,2-dimetylchroman-4-ónu.
b) 6-Butoxy-2,2-dimetylchroman-4-ónoxím
K roztoku 43,7 g (0,628 mol) hydroxylamóniumchloridu a 51,5 g (0,628 mol) octanu sodného v 420 ml sa pri 60 °C prikvapká v priebehu 30 minút roztok 52,0 g (0,21 mol) 6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-ónu v 420 ml etanolu a tri hodiny sa zohrieva na 60 °C. Olejovitý produkt sa spracuje a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Po sušení organickej vrstvy nad síranom horečnatým a zahustení vo vákuu sa získa 55,5 g 6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-ónoxímu, ktorý sa kryštalizuje miešaním s petroléterom.
c) 4-Amino-6-butoxy-2,2-dimetylchromán
Roztok 30 g 6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-ónoxímu v 500 ml metanolu, 500 ml tetrahydrofuránu a 30 ml roztoku amoniaku sa opatrne 8 hodín hydrogenuje na Raneyovom nikle. Po odfiltrovaní katalyzátora a odparení vo vákuu sa získa 20,5 g 4-amino-6-butoxy-2,2-dimetylchromán.
d) 6-Butoxy-4-(metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchromán
Reakčná zmes obsahujúca 3,0 g (12 mmól) 4-amino-6-butoxy-2,2-dimetylchrománu, 4,9 g (48 mmól) trietylamínu a 1,65 g (14,4 mmól) metánsulfonylchloridu v 25 ml tetrahydrofuránu sa 3 hodiny mieša pri laboratórnej teplote. Po odparení sa k zvyšku pridá voda a extrahuje sa etylacetátom. Po sušení a odparení sa produkt kryštalizuje z petroléteru a získa sa 2,25 g 6-butoxy-4-(metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchromán; teplota topenia 123 - 127 °C.
e) Etylester kyseliny 4-[(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino] -N-octovej
K roztoku 1,16 g (29 mmól) hydridu sodného v 80 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu sa v dusíkovej atmosfére za miešania po častiach pridá 5,9 g (18 mmól) 6-butoxy-4-(metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchrománu, zmes sa mieša 30 minút pri 60 - 70 °C. Potom sa pri 40 °C prikvapká 2,53 ml (22 mmól) etylesteru kyseliny brómoctovej a zmes sa zohrieva 120 minút na 110 °C. Po ochladení sa reakčná zmes odparí vo vákuu, k zvyšku sa pridá IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje sa etylacetátom, suší sa, zahustí a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou heptán/etylacetát 3:1. Požadované frakcie sa kryštalizujú z diizopropyléteru; získa sa 5,2 g produktu s teplotou topenia 124 - 126 °C.
f) 5,2 g (12,5 mmól) etylesteru kyseliny 4-[(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-octovej sa v 100 ml tetrahydrofuránu pri 0 °C zmieša s 10 ml IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Pri laboratórnej teplote sa pridá trocha vody, potom IN kyselina chlorovodíková a zvyšok sa trikrát extrahuje etylacetátom.
Po sušení a odparení sa získa 4,59 g požadovaného alkoholu, ktorý sa kryštalizuje z diizopropyléteru; teplota topenia 106 - 108 °C.
g) 1,5 g (4 mmól) uvedeného alkoholu sa zohrieva v 60 ml bezvodého toluénu s 1,9 g (6 mmól) fosfazénovej zásady-P1 30 minút pri teplote 80 až 90 °C. Potom sa pridá 0,54 g (4,8 mmól) etylesteru kyseliny brómoctovej, zmes sa 90 minút zohrieva do varu, kontrola pomocou tenkovrstvovej chromatografie, potom sa pridá ďalších 1,9 g fosfazénovej zásady-Pl a 1 ml etylesteru kyseliny brómoctovej a zmes sa znova zohrieva do varu 2 hodiny. Po spracovaní (zahustení, vodná kyselina chlorovodíková, etylacetát, sušení) sa zvyšok čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou toluén/etylacetát 15/1 a získa sa 670 mg olejovitého produktu.
Príklad 42
Amid kyseliny N-(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]metánsulfónovej
a) 1,37 g (3 mmól) esteru z príkladu 41.g) sa v 50 ml tetrahydrofúránu pri 0 °C pridá k 3 ml IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne a zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá trocha vody, potom IN kyseliny chlorovodíkovej, zahustí sa a zvyšok sa extrahuje trikrát etylacetátom. Po sušení a zahustení sa surový produkt čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou heptán/etylacetát 1/1, po 2 dňoch kryštalizácie pri laboratórnej teplote sa získa 0,77 g olejovitého produktu, teplota topenia 70 - 72 °C.
b) Cieľová zlúčenina sa získa, keď sa 0,623 g (1,5 mmól) uvedeného alkoholu mieša v 20 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu s 80 mg (2 mmól) hydridu sodného 20 minút pri 80 °C, pri laboratórnej teplote sa pridá 0,6 ml (10,2 mmól) metyljodidu a potom sa zmes zohrieva 1 hodinu na 95 - 100 °C. Po kontrole pomocou tenkovrstvovej chromatografie sa pridá ďalších 40 mg hydridu sodného a 1 ml metyljodidu a zmes sa ďalších 90 minút zohrieva na 110 - 115 °C. Surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou heptán/etylacetát a získa sa 85 mg olejovitého produktu.
Príklad 43
Kyselina {2-[(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfony 1 amino] etoxy} octová
0,6 g etylesteru kyseliny {2-[(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]etoxy}octovej (príklad 41.g)) sa rozpustí v malom množstve metanolu a mieša sa pri laboratórnej teplote 60 minút s roztokom 3,6 g hydroxi21 du lítneho v 100 ml zmesi metanol/voda 3 : 1. Po spracovaní (vodná kyselina chlorovodíková, etylacetát) sa získa 0,44 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme živice, ktorá sa nechá niekoľko dní kryštalizovať státím; teplota topenia 82
- 84 °C.
Príklad 44
Etylester kyseliny {3-[(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-metánsulfonylamino]propoxy}octovej
a) Amid kyseliny N-(fi-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N- [3 -benzyloxypropyl] metánsulfónovej
K 1,96 g (6 mmól) 6-butoxy-4-(metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchrománu (príklad 41.d)) v 20 ml N,N-dimetylacetamidu sa pridá 320 mg (asi 8 mmól) hydridu sodného a zmes sa mieša 30 minút pri 70 až 80 °C. Pri 50 °C sa potom pridá 1,26 ml (asi 7,5 mmól) 3-benzyloxy-l-propylbromidu a zmes sa 3 hodiny zohrieva na 110 °C. Po spracovaní (voda, kyselina chlorovodíková) sa surový produkt čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou toluén/etylacetát 5/1 a z príslušných frakcií sa získa 2,7 g oleja.
b) Amid kyseliny N-(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-[3-hydroxypropyl]metánsulfónovej
2,5 g pripravenej benzylovej zlúčeniny sa v zmesi tetrahydrofurán/metanol 1 : 1 hydrogenuje v trepačke na paládiu na uhlí (10 %) (spotreba asi 170 ml vodíka). Katalyzátor sa odsaje, roztok sa zahustí a zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi diizopropyléter/petroléter 1/2; získa sa 1,9 g látky s teplotou topenia 69-71 °C.
c) 1,6 g (4,15 mmól) pripraveného alkoholu v 50 ml toluénu sa zohrieva s 1,4 g (4,5 mmól) fosfazénovej zásady-Pl a pridá sa 0,54 ml (4,8 mmól) etylesteru kyseliny brómoctovej a zmes sa 2 hodiny zohrieva do varu. Po spracovaní sa surový produkt čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou toluén/etylacetát 15/1. Získa sa 0,5 g olejovitej zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá po státí pri laboratórnej teplote stuhne, teplota topenia 67 - 69 °C.
Príklad 45
Amid kyseliny N-(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-[3-(2-hydroxyetoxy)propyl]metánsulfónovej
1/2. Získa sa 0,6 g olejovitej zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa po státí pri laboratórnej teplote stane voskovitou.
Príklad 46
Kyselina {3-[(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylaminojpropoxyjoctová
K číremu roztoku 2,4 g hydroxidu lítneho v 100 ml zmesi metanol/voda 3 : 1 sa pridá 0,48 g esteru pripraveného podľa príkladu 45. Po 1 hodine pri laboratórnej teplote sa zmes zahusti, vodný roztok sa extrahuje dietyléterom, okyslí sa vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, kryštalická zrazenina sa odsaje, premyje vodou a suší. Získa sa 0,36 g zlúčeniny uvedenej v názve; teplota topenia 79 - 81 °C.
Príklad 47 3-[(6-Butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylaminojpropylester kyseliny (2-morfolm-4-yletyl)karbámovej
K 0,77 g (2 mmól) amidu kyseliny N-(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-[3-hydroxypropyl]metánsulfónovej (príklad 44.b)) v 50 ml tetrahydrofuránu sa za miešania pri laboratórnej teplote pridá 96 mg (2,4 mmól) hydridu sodného a zmes sa 5 minút zohrieva na 50 °C. Tento roztok sa potom ochladí a prikvapká sa k roztoku 347 mg (2,1 mmól) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 40 ml tetrahydrofuránu a zmes sa 30 minút zohrieva do varu. Potom sa prikvapká 780 mg (6 mmól) 2-aminoetylmorfolínu v 5 ml tetrahydrofuránu, zmes sa 2 hodiny zohrieva do varu, zahustí sa, pridá sa voda, extrahuje sa dietyléterom, éterická vrstva sa premyje vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pH kyslej vrstvy sa upraví na 8, extrahuje sa etylacetátom a získa sa 0,7 g produktu vo forme živice.
Príklad 48
Hydrochlorid guanididu kyseliny 5-[metánsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej
1,25 g (2,5 mmól) pripraveného esteru (príklad 44) sa v 40 ml tetrahydroiúránu pri 0 °C pridá k 3,5 ml IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne a zmes sa 1 hodinu mieša pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá trocha vody, následne IN kyselina chlorovodíková, zmes sa zahustí a zvyšok sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Po sušení a zahustení sa surový produkt čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou heptán/etylacetát
Zmes obsahujúca 0,5 g (1,4 mmól) kyseliny 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)amino]pentánovej (príklad 10.c)) a 0,26 g (1,6 mmól) karbonyldiimidazolu v 20 ml tetrahydrofuránu sa 3 hodiny mieša pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 0,45 g (8 mmól) guanidínu a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Po zahustení reakčnej zmesi sa k zvyšku pridá 50 ml vody a zmes sa mieša cez noc. Zrazenina produktu sa odsaje a prevedie sa na hydrochlorid. Získa sa 0,2 g hydrochlorid guanididu kyseliny 5-[metánsulfonyl-(2,2,6-trimetylchroman-4-yl)aminoJpentánovej; teplota topenia 190 - 195 °C.
Príklad 49
2-(Benzylmetylamino)etylester kyseliny [etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 7 sa z 310 mg (0,9 mmól) kyseliny [etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej a 165 mg (1,0 mmól) 2-(benzylmetylamino)etanolu získa 270 mg (67 % hmotnostných) 2-(bcnzylmctylamino)etylesteru kyseliny [etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino] octovej ako pevnej látky (teplota topenia 130 °C).
Príklad 50
Amid kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-(2-etyl-2H-pyrazol-3-yl)octovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 22 sa z 380 mg (1,0 mmól) chloridu kyseliny [etylsulfonyl-(6-íluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej a 111 mg (1 mmól) 5-amino-l-etylpyrazolu získa 440 mg (96 % hmotnostných) amidu kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-(2-etyl-2H-pyrazol-3-yl)octovej ako pevnej látky (teplota topenia 69 °C).
Príklad 51
Amid kyseliny N-(lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 22 sa zo 420 mg (1,1 mmól) chloridu kyseliny [etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej a 220 mg (1 mmól) 2-aminometylbenzimidazolu získa 470 mg (90 % hmotnostných) amidu kyseliny N-(lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej ako oleja.
Príklad 52
Amid kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino] -N-izotiazol-5 -yloctovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 22 sa z 380 mg (1,0 mmól) chloridu kyseliny [etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej a 100 mg (1 mmól) 2-aminotiazolu získa 430 mg (96 % hmotnostných) amidu kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-izotiazol-5-yl-octovej ako pevnej látky (teplota topenia 167 °C).
Príklad 53
Amid kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)-amino]-N-(5-metylizoxazol-3-yl)octovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 22 sa z 380 mg (1,0 mmól) chloridu kyseliny [etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej a 98 mg (1 mmól) 3-amino-5-metylizoxazolu získa 425 mg (95 % hmotnostných) amidu kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-(5-metylizoxazol-3-yl)octovej ako pevnej látky (teplota topenia 183 °C).
Príklad 54
Amid kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-( 1 H-[ 1,2,4]triazol-3-yl)octovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 22 sa z 1,1 g (3,0 mmól) chloridu kyseliny [etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej a 210 mg (2,5 mmól) 3-aminotriazolu získa 610 mg (60 % hmotnostných) amidu kyseliny 2-[etánsulfonyl(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-(lH-[l,2,4]triazol-3-yl)octovej ako oleja.
Príklad 55
Amid kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-[2-(4-metoxy-3-sulfamoylfenyl)etyl]octovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 22 sa z 380 mg (1,0 mmól) chloridu kyseliny [etylsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej a 270 mg (1,0 mmól) hydrochloridu 5-(2-aminoetyl)-2-metoxybenzolsulfónamidu získa 140 mg (25 % hmotnostných) amidu kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]-N-[2-(4-mctoxy-3-sulfamoylfenyl)etyl]octovej ako oleja.
Príklad 56
Amid kyseliny N-(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-(2-guanidino-2-oxoetyl)metánsulfónovej
a) Kyselina [(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylaminojoctová
Pomocou zmydelnenia etylesteru kyseliny [(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]octovej (príklad 41.e)) sa získa požadovaná kyselina; teplota topenia 108- 110 °C.
b) Suspenzia 0,77 g (2 mmól) kyseliny [(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]octovej a 0,39 g (2,4 mmól) karbonyldiimidazolu v 10 ml tetrahydrofuránu sa cez noc mieša pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 0,59 g (10 mmól) guanidínu a zmes sa mieša ešte 3 hodiny a potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa mieša cez noc s 50 ml vody, získa sa kryštalický produkt, ktorý sa odsaje a suší vo vákuu. Získa sa 0,8 g amidu kyseliny N-(6-butoxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-(2-guanidino-2-oxoetyl)metánsulfónovej;
teplota topenia 112 -114 °C.
Príklad 57
Amid kyseliny N-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-(2-guanidino-2-oxoetyl)ctánsulfónovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 56 sa z príslušnej kyseliny (príklad 7b) pripraví 310 mg (91 % hmotnostných) amidu kyseliny N-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-(2-guanidino-2-oxo-etyl)etánsulfónovej ako pevnej látky (teplota topenia 192 °C).
Príklad 58
Amid kyseliny 2-[(6-chlór-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-fenetyloctovej
a) Amid kyseliny N-(6-chlór-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfónovej
Roztok 2,94 g (31 mmól) amidu kyseliny metánsulfónovej v 12 ml dimetylsulfoxidu sa mieša s 0,71 g (24 mmól) 80 % hydridu sodného 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 5,0 g (24 mmól) 6-chlór-2,2-dimetyl-3,4-epoxychrománu (J. Med. Chem. 26, 1983, 1582) a zmes sa 20 hodín zohrieva na 60 °C. K usadenine sa pridá 50 ml vody, mieša sa 1 hodinu, zrazenina sa odsaje a získa sa 5,9 g amidu kyseliny N-(6-chlór-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfónovej; teplota topenia 198 - 202 °C.
b) Metylester kyseliny [(6-chlór-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman- 4-yl)metánsulfonylamino]octovej
K roztoku 0,33 g (11,3 mmól) 80 % hydridu sodného v 25 ml dimetylformamidu sa prikvapká roztok 3,0 g (10 mmól) amidu kyseliny N-(6-chlór-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfónovej v 40 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 1,53 g (10 mmól) metylesteru kyseliny brómoctovej, zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje medzi vodu a etylacetát, organická vrstva sa odparí a produkt sa čistí pomocou kolónovej chromatografíe na silikagéli za elúcie zmesou cyklohexán/etylacetát 9/1.Získa sa 2,0 g metylesteru kyseliny [(6-chlór-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]octovej; teplota topenia 148 - 150 °C.
c) Kyselina [(6-chlór-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylaminojoctová
Pomocou hydrolýzy uvedeného metylesteru hydroxidom draselným v zmesi metanol/voda pri laboratórnej teplote cez noc sa získa príslušná kyselina; teplota topenia 163 - 167 °C.
d) Roztok 0,5 g (1,37 mmól) kyseliny [(6-chlór-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]octovej a 0,27 g (1,65 mmól) karbonyldiimidazolu v 7 ml tetrahydrofuránu sa 3 hodiny mieša pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 0,33 g (2,75 mmól) fenetylamínu a zmes sa mieša cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa k zvyšku pridá etylacetát a premyje sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po čistení pomocou veľmi rýchlej chromatografíe na silikagéli sa získa 0,56 g amidu kyseliny 2-[(6-chlór-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N-fenetyloctovej; teplota topenia 168 - 170 °C.
Príklad 59
Amid kyseliny 2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchro· man-4-yl)amino]-N-[2-(4-fluórfenyl)etyl]octovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 7 sa získa 420 mg látky.
Príklad 60
Amid kyseliny 2-[(6-chlór-3-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfonylamino]-N,N-dimetyloctovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 58 sa získa 150 mg zlúčeniny s teplotou topenia 263 °C.
Príklad 61
Amid kyseliny N-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej
Analogickým spôsobom ako v príklade 7 sa získa 340 mg zlúčeniny s teplotou topenia 127 - 133 °C.
Príklad 62
Amid kyseliny N-[2-(benzylmetylamino)etyl]-2-[etánsulfonyl-(6-fluór-2,2-dimetylchroman-4-yl)amino]octovej
Zlúčenina sa získa analogickým spôsobom ako v príklade 7 7. N-benzyl-N-metyletán-l,2-diamínu (Arzneim. Forsch. 25, 1975, 1853) a požadovanej kyseliny (príklad 7,c)). Po čistení pomocou chromatografie sa získa 280 mg oleja.
Farmakologické testovanie
IsK kanáliky človeka, krýs alebo morčiat sa testovali na oocytoch pazúmatky vodnej. Najskôr sa oocyty pazúrnatky vodnej izolujú a potom defolikulujú. Potom sa do nich injektuje in vitro syntetizovaná IsK kódujúca RNA. Po 2 až 8 dňoch expresie IsK proteínu sa technikou dvoch mikroelektród meria IsK prúd. IsK kanáliky sa potom pravidelne aktivujú 15 sekundovým intervalom napätia -10 mV. Kúpeľ sa preplachuje roztokom s nasledujúcim zložením: chlorid sodný 96 mM, chlorid draselný 2 mM, chlorid vápenatý 1,8 mM, chlorid horečnatý 1 mM, HEPES 5 mM (titrovaný hydroxidom sodným na pH 7,5). Pokusy sa uskutočňujú pri laboratórnej teplote. Na získanie údajov a analýzu sa použije: zosilňovač „Geneclamp“ (Axon Instruments, Foster City, USA) a MacLab D/A-menič a softvér (ADInstruments, Castle Hill, Austrália). Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa testujú tak, že sa pridajú v rôznych koncentráciách do roztoku kúpeľa. Účinok látok sa vypočíta ako percentuálna inhibícia lsK prúdu, ktorého porovnávacia hodnota sa získa pri meraní, keď roztok neobsahuje žiadnu aktívnu látku. Získané hodnoty sa potom extrapolujú Hillovou rovnicou za získania IC53 inhibičnej koncentrácie každej zlúčeniny.
Literatúra:
A. E. Busch, H. G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. SuBbrich, G. Raber, K. Kunzelmann J. P. Ruppersberg a F. Lang; „Inhibition of both exogenously expressed lsK and endogenous K+ channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate“; J. Physiol. 491 (1995), 735 - 741;
T. Takumi, H. Óhkubo a S. Nakanishi; „Cloning of a membráne protein that induces a slow voltage-gated potassium eurrent“; Science 242 (1989), 1042 - 1045;
M. D. Vamum, A. E. Busch, C. T. Bond, J. Maylie und J. P. Adelman; „The minK channel underlies the cardiac potassium eurrent and mediates species-specifíc responses to protein kinase“; C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993), 115281-1532.
Opísaným spôsobom sa pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu s použitím ľudského IsK proteínu stanovili nasledujúce hodnoty IC50:
Zlúčenina ICSO [pH]
Príklad 4 1,0
Príklad 9 1,6
Príklad 10 0,79
Príklad 14 0,18
Príklad 17 « 1
Príklad 21 0,046
Príklad 22 0,67
Príklad 21 0,55
Príklad 24 1,0
Príklad 25 0,45
Príklad 27 2,1
Príklad 28 0,47
Príklad 29 < 1
Príklad 31 0,28
príklad 32 0,25
Príklad 34 -* 0,7
Príklad 38 1,42
Príklad 39 0,31
Príklad 40 0,35
Príklad 42 0,34
príklad 43 7,8
Príklad 45 0,45
Príklad 47 0,75
Príklad 49 0,083
Príklad 54 0,83
Príklad 56 3,4
Príklad 58 0,5
Príklad 59 < 0,1
Príklad 61 < 1
Príklad 62 < 1
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli selektívne brzdia K+(cAMP)-kanáliky, resp. IKs-kanáliky.
Kvôli tejto vlastnosti sa môžu, okrem použitia ako liečiv v humánnej a veterinárnej medicíne, použiť tiež ako prostriedok na biochemický výskum, vzhľadom na ich vplyv na draslíkové kanáliky, ako aj na diagnostické účely, a ďalej sa môžu použiť ako medziprodukty na prípravu ďalších liečiv.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované chromány všeobecného vzorca (I),
    R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
    alebo R1 a R2 spolu tvoria alkylénovú skupinu obsahujúcu alkylénový reťazec s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka;
    R3 je skupina R^-CJl^-NR11- alebo skupina R10-CnH2n-, kde jedna metylénová skupina v skupinách CnH2n môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CO-, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou -SO2- alebo skupinou -NRl2a-;
    R12a je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
    R10 je atóm vodíka, metylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina alebo heptafluórpropylová skupina;
    n je 0,1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9 alebo 10;
    R11 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka; alebo
    R10 a R11 spolu tvoria väzbu, pokiaľ n nie je menšie ako 3; R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q;
    qjeO, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8;
    r je 0, 1,2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8;
    Zje skupina -CO-NR14-, skupina -OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-O-, skupina -O-CxH2x-NR14-, skupina -O-CxH2x-CO-O-, skupina -CO-O-CxH2x-O- alebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-, kde sú možné obidva smery pripojenia;
    x je 2, 3 alebo 4;
    R14 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina -CyH2y-OR12b, skupina -Cj,H2y-N(R12b)2;
    Rl2b je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina;
    y je 2 alebo 3;
    R13 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, skupina -NRISR16,skupina -CONR15R16, skupina
    -C(=NR17)NR15R16, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1,
  2. 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde sú fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi, zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
    R15 a R16 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupina -CzH2z-fenyl, kde z je 0,1 alebo 2, kde je fenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina; alebo
    R15 a R16 spolu tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH2-skupina môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- alebo skupinou -N(benzyl)-;
    R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
    R5, R6, R7 a R8 sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, skupina -N3, nitroskupina, skupina -Y-CsH2s-R18 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi, zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
    Y je skupina -0-, skupina -CO-, skupina -CO-O-, skupina -O-CO-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -SO2-O-, skupina -SO2NR10c, skupina -NRIOc- alebo skupina -CONR10c-;
    RI0<: atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
    sO, 1,2,3,4, 5 alebo 6;
    R18 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupina -COOR21, 1-piperidylová skupina, 1-pyrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpipcrazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina alebo fenylová skupina, kde pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina a fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi, zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
    R21 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
    R9 je atóm vodíka, skupina OR10d alebo skupina OCOR10d; R10d je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
    B je atóm vodíka; alebo
    R9 a B spolu tvoria väzbu;
    ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
    2. Substituované chromány všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1,2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka; alebo
    R1 a R2 sú spolu alkylénová skupina obsahujúca 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka;
    R3 je skupina R'°-CnH2n-;
    R10 je metylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo pentafluóretylová skupina;
    n je 0,1 alebo 2;
    R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-;
    q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8; r je 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8;
    Z je skupina -CO-NR14, skupina -OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-O-, skupina -O-CxH2x-NR14-, skupina -O-CxH2x-CO-O, skupina -CO-O-CxH2x-O- alebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-, kde sú vždy možné obidva spôsoby pripojenia;
    x je 2, 3 alebo 4;
    R14 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka, skupina -CyH2v-ORl2b, skupina -CyH2y-N(R12b)2;
    R12b je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina; y je 2 alebo 3;
    R13 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, skupina -NRi5R16, skupina -CONRI5R16, skupina -C(=NR17)NRI5R16, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi, zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina; alebo R15 a R16 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupina -CzH2z-fenyl, kde z je 0, 1 alebo 2 a fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina; alebo
    R1S a R16 spolu tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna CH2-skupina môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- alebo skupinou -N(benzyl)-;
    R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
    R5, R6, R7 a R8 sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylová sku pina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, nitroskupina, skupina -Y-CsH2s-R18 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi, zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
    Y je skupina -0-, skupina -CO-, skupina -CO-O-, skupina -O-CO-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -SO2-O-, skupina -SO2NR10c, skupina -NRIOc- alebo skupina-CONR10c-;
    RIOc je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
    sjeO, 1,2,3,4,5 alebo 6;
    R18 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluórpropylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, skupina -COOR21, 1-piperidylová skupina, 1-pyrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina alebo fenylová skupina, kde pyridylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina sú nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi, zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
    R21 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka;
    R9 je atóm vodíka alebo skupina OR10d;
    R10d je atóm vodíka alebo metylová skupina;
    B je atóm vodíka; alebo
    R9 a B spolu tvoria väzbu;
    ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  3. 3. Substituované chromány všeobecného vzorca (1) podľa nárokov 1 a 2, kde
    R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka; alebo
    R1 a R2 sú spolu alkylénová skupina obsahujúca 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka;
    R3 je skupina R10C„H2n-;
    R10 je metylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo pentafluóretylová skupina;
    n je 0, 1 alebo 2;
    R4 je skupina R,3-CrH2r-Z-CqH2q-;
    q je 1, 2, 3 alebo 4;
    r je 0, 1,2 alebo 3;
    Z je skupina -CO-NR14-, skupina -OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-O-, skupina -O-CxH2x-NR14-, skupina -O-CxH2x-CO-O, skupina -CO-O-CxH2x-O- alebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-, kde sú vždy možné obidva spôsoby pripojenia;
    x je 2 alebo 3;
    R14 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 atómy uhlíka;
    R13 je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, skupina -NR15R16, skupina -C(=NR17)NR15R16, skupina -OR17, skupina -COOR17, fe nylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi zo skupiny, ktorá obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu a metylsulfonylamino skupinu;
    R15 a R16 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo -CzH2z-fenylovú skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovanú alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylovú skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina; alebo
    R15 a R16 spolu tvoria reťazec obsahujúci 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- alebo skupinou -N(benzyl)-;
    R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 atómy uhlíka;
    R5 a R6 sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo Ί atómov uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylovú skupina, pentafluóretylovú skupina, nitroskupina, skupina -Y-CsH2s-R18 alebo fenylovú skupina, ktorá je ncsubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
    Y je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -S02- alebo -CONR,0c-;
    R10c je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 atómy uhlíka;
    s je 0,1,2,3,4,5 alebo 6;
    R18 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, pentafluóretylovú skupina, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, 1-piperidylovú skupina, 1-pyrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylovú skupina, pyridylovú skupina, imidazolylová skupina alebo fenylovú skupina, kde pyridylovú skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina je nesubstituovanú alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
    R7 a R8 sú atóm vodíka;
    R9 je atóm vodíka alebo skupina ORlod;
    R10d je atóm vodíka alebo metylová skupina;
    B je atóm vodíka; alebo
    R9 a B spolu tvoria väzbu;
    ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  4. 4. Substituované chromány všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3, kde
    R1 a R2 sú metylová skupina;
    R3 je metylová skupina alebo etylová skupina;
    R4 je skupina Rl3-CrH2r-Z-CqH2q;
    q je 1, 2, 3 alebo 4; r je O, 1,2 alebo 3;
    Zje skupina -CO-NR14-, skupina -0C0-NR14-, skupina -O-CxH2x-NR14- alebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14;
    x je 2 alebo 3;
    R'4 je atóm vodíka alebo metylová skupina;
    R13 je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina -OR17, skupina -C00R17, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus obsahujúci 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde je fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
    R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 atómy uhlíka;
    R5 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
    R6 je atóm fluóru, atóm chlóru, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, skupina -Y-CsH2s-R18 alebo fenylová skupina, ktorú je nesubstituovanú alebo substituovanú 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
    Y je skupina -0-, skupina -CO- alebo skupina -CONR,0c; RIOc je atóm vodíka alebo metylová skupina;
    s je 1,2, 3, 4 alebo 5;
    R18 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovanú alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylovú skupina a metylsulfonylaminoskupina;
    R7 a R8 sú atóm vodíka;
    R9 je atóm vodíka;
    B je atóm vodíka;
    ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  5. 5. Substituované chromány všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3, kde: R1 a R2 sú metylová skupina;
    R3 je metylová skupina alebo etylová skupina;
    R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-;
    q je 1,2, 3 alebo 4; r je O, 1,2 alebo 3;
    Zje skupina -CO-NR14-, skupina -0C0-NR14-, skupina -O-CxH2x-NR14- alebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-;
    x je 2 alebo 3;
    R14 je atóm vodíka alebo metylová skupina;
    R13 je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, kde je fenylová skupina a dusíkatý’ heterocyklus nesubstituovaný alebo substituovaný s 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
    R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 atómy uhlíka;
    R5 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
    R6 je atóm fluóru, atóm chlóru, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, skupina -Y-CsH2s-R18 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
    Y je skupina -0-, skupina -CO- alebo skupina -CONRl0c-; Rlt)c atóm vodíka alebo metylová skupina;
    s je 1,2, 3,4 alebo 5;
    Rls je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina; R7 a R8 sú atóm vodíka;
    R9 je hydroxyskupina;
    B je atóm vodíka;
    ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  6. 6. Substituované chromány všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3, kde R1 a R7 sú metylová skupina;
    R3 je metylová skupina alebo etylová skupina;
    R4 je skupina R13-CrH2r-Z-CqH2q-;
    q je 1,2, 3 alebo 4; r je 0,1,2 alebo 3;
    Z je skupina -CO-NR14-, skupina -OCO-NR14-, skupina -O-CxH2x-NR14- alebo skupina -CO-O-CxH2x-NR14-;
    x je 2 alebo 3;
    R14 je atóm vodíka alebo metylová skupina;
    R13 je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina -OR17, skupina -COOR17, fenylová skupina alebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2,3,4, 5, 6, 7,8 alebo 9 atómami uhlíka, kde fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
    R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 atómy uhlíka;
    R5 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
    R6 je atóm fluóru, atóm chlóru, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, skupina -Y-CsH2s-R18 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
    Y je skupina -0-, skupina -CO- alebo skupina -CONR10c-; R10c je atóm vodíka alebo metylová skupina;
    s je 1,2,3,4 alebo 5;
    R18 je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina alebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná s 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;
    R7 a R8 sú atóm vodíka;
    R9 a B spolu tvoria väzbu;
    ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  7. 7. Substituované chromány všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivá.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , žc obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli ako účinnej látky, spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami.
  9. 9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liekov s účinkom blokujúcim K+ kanálik na liečbu alebo profylaxiu ochorení sprostredkovaných K+ kanálikom.
  10. 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a'alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na inhibíciu vylučovania žalúdočných štiav.
  11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo profylaxiu žalúdočných vredov alebo vredov intestinálneho traktu.
  12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo profylaxiu refluxnej ezofagitídy.
  13. 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo profylaxiu hnačkových ochorení.
  14. 14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo profylaxiu všetkých typov arytmií, vrátane atriálnej, ventrikulámej a supraventrikulámej arytmie.
  15. 15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo pro29
    SK 282955 Β6 fylaxiu porúch srdcového rytmu, ktoré sa môžu odstrániť predĺžením akčného potenciálu.
  16. 16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo profylaxiu atriálnej fibrilácie alebo atriálneho kmitania.
  17. 17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo profylaxiu „reentry“ arytmií alebo zabránenie náhlej srdcovej smrti spôsobenej kmitaním komôr.
  18. 18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na liečbu alebo profylaxiu srdcovej nedostatočnosti.
  19. 19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na inhibíciu stimulovaného vylučovania žalúdočných štiav, na liečbu alebo profylaxiu žalúdočných vredov alebo vredov intestinálneho traktu, refluxnej ezofagitídy, hnačkových ochorení, na liečbu alebo profylaxiu arytmií, vrátane atriálnych, ventrikulámych a supraventrikulámych arytmií, atriálnej fibrilácie a atriálneho kmitania a „reentry“ arytmií alebo na zabránenie náhlej srdcovej smrti spôsobenej kmitaním komôr.
SK1319-98A 1997-09-26 1998-09-24 Chromány substituované sulfónamidovou skupinou, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie na prípravu liekov SK282955B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742509A DE19742509A1 (de) 1997-09-26 1997-09-26 Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK131998A3 SK131998A3 (en) 1999-06-11
SK282955B6 true SK282955B6 (sk) 2003-01-09

Family

ID=7843709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1319-98A SK282955B6 (sk) 1997-09-26 1998-09-24 Chromány substituované sulfónamidovou skupinou, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie na prípravu liekov

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5955607A (sk)
EP (1) EP0905131B1 (sk)
JP (1) JP4279920B2 (sk)
KR (1) KR19990030119A (sk)
CN (1) CN1212964A (sk)
AR (1) AR013518A1 (sk)
AT (1) ATE215942T1 (sk)
AU (1) AU741810B2 (sk)
BR (1) BR9803974A (sk)
CA (1) CA2249074A1 (sk)
CZ (1) CZ293681B6 (sk)
DE (2) DE19742509A1 (sk)
DK (1) DK0905131T3 (sk)
ES (1) ES2175582T3 (sk)
HR (1) HRP980527B1 (sk)
HU (1) HU224029B1 (sk)
ID (1) ID20968A (sk)
IL (1) IL126279A (sk)
MY (1) MY119575A (sk)
NO (1) NO319563B1 (sk)
NZ (1) NZ332029A (sk)
PL (1) PL328855A1 (sk)
PT (1) PT905131E (sk)
RU (1) RU2208611C2 (sk)
SI (1) SI0905131T1 (sk)
SK (1) SK282955B6 (sk)
TR (1) TR199801902A2 (sk)
TW (1) TW517053B (sk)
ZA (1) ZA988790B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19742508A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19748469A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP1109801A1 (en) * 1998-09-04 2001-06-27 The Procter & Gamble Company Substituted dihydrobenzopyrans useful as antiarrhythmic agents
DE19858253A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden
US8225458B1 (en) 2001-07-13 2012-07-24 Hoffberg Steven M Intelligent door restraint
US7368582B2 (en) 2003-10-17 2008-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl compounds, a process and intermediates for their production, and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3737195A1 (de) * 1987-11-03 1989-05-18 Bayer Ag Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
US5428031A (en) * 1991-12-03 1995-06-27 Merck & Co., Inc. Methods of treating cardiac arrhythmia
SK283837B6 (sk) * 1996-05-15 2004-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Chrómany, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
DE19706675A1 (de) * 1997-02-20 1998-08-27 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
HU224029B1 (hu) 2005-05-30
HRP980527B1 (en) 2002-12-31
PL328855A1 (en) 1999-03-29
NZ332029A (en) 2000-04-28
IL126279A0 (en) 1999-05-09
CZ293681B6 (cs) 2004-06-16
HRP980527A2 (en) 1999-06-30
RU2208611C2 (ru) 2003-07-20
US5955607A (en) 1999-09-21
MY119575A (en) 2005-06-30
TR199801902A3 (tr) 1999-04-21
HU9802156D0 (en) 1998-11-30
AU8708398A (en) 1999-04-15
CA2249074A1 (en) 1999-03-26
TW517053B (en) 2003-01-11
ZA988790B (en) 1999-03-26
TR199801902A2 (xx) 1999-04-21
SK131998A3 (en) 1999-06-11
CN1212964A (zh) 1999-04-07
ID20968A (id) 1999-04-01
ATE215942T1 (de) 2002-04-15
DK0905131T3 (da) 2002-07-15
SI0905131T1 (en) 2002-10-31
ES2175582T3 (es) 2002-11-16
CZ306998A3 (cs) 1999-04-14
JP4279920B2 (ja) 2009-06-17
NO984475D0 (no) 1998-09-25
IL126279A (en) 2002-08-14
KR19990030119A (ko) 1999-04-26
EP0905131B1 (de) 2002-04-10
HUP9802156A2 (hu) 2001-04-28
DE19742509A1 (de) 1999-04-01
BR9803974A (pt) 2000-05-09
NO319563B1 (no) 2005-08-29
EP0905131A1 (de) 1999-03-31
AU741810B2 (en) 2001-12-13
HUP9802156A3 (en) 2001-05-28
NO984475L (no) 1999-03-29
JPH11158170A (ja) 1999-06-15
PT905131E (pt) 2002-09-30
AR013518A1 (es) 2000-12-27
DE59803704D1 (de) 2002-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4422222B2 (ja) スルホンアミド置換クロマン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤
SK282955B6 (sk) Chromány substituované sulfónamidovou skupinou, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie na prípravu liekov
US6015822A (en) Sulfonamide-substituted fused 5-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
ES2234044T3 (es) Compuestos anulares de siete miembros, condensados sustituidos con sulfonamido con actividad bloqueante del canal de potasio.
SK284859B6 (sk) Benzopyránové deriváty substituované sulfónamidovou skupinou, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiv a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
US6333349B1 (en) Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
MXPA98009370A (en) Condensed compounds with 5 members ring, substituted with sulfonamide, its use comomedicamentos, as well as pharmaceutical preparations that contains them