NO319563B1 - Sulfonamidsubstituerte kromaner, deres anvendelse som medikament samt farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene. - Google Patents

Sulfonamidsubstituerte kromaner, deres anvendelse som medikament samt farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene. Download PDF

Info

Publication number
NO319563B1
NO319563B1 NO19984475A NO984475A NO319563B1 NO 319563 B1 NO319563 B1 NO 319563B1 NO 19984475 A NO19984475 A NO 19984475A NO 984475 A NO984475 A NO 984475A NO 319563 B1 NO319563 B1 NO 319563B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
phenyl
atoms
ethyl
means hydrogen
Prior art date
Application number
NO19984475A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984475D0 (no
NO984475L (no
Inventor
Klaus Weidmann
Uwe Gerlach
Joachim Brendel
Hans-Jochen Lang
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of NO984475D0 publication Critical patent/NO984475D0/no
Publication of NO984475L publication Critical patent/NO984475L/no
Publication of NO319563B1 publication Critical patent/NO319563B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel I,
hvori R(l), R(2); R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) og B har de i det følgende angitte betydningene, deres fremstilling og anvendelse, spesielt i legemidler.
Forbindelsene påvirker den ved cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) åpnede
kaliumkanalen hhv. I^-kanalen og egner seg på fremragende måte som legemiddelvirkestoffer, eksempelvis for profylakse og terapi av hjerte-
kretsløpssykdommer, spesielt arytmier, for behandling av sår i magetarmområdet eller for behandling av diarésykdommer.
Innenfor legemiddelkjemien er i de senere årene klassen av 4-acylaminokromanderivater intensivt bearbeidet. Den mest fremtredende representanten for denne klassen er kromakalim med formel A (J. Med. Chem. 1986,29, 2194).
Ved kromakalim og andre beslektede 4-acylaminokromanderivater dreier det seg om forbindelser med relakserende virkning på glattmuskulære organer, slik at de anvendes for senkning av forhøyet blodtrykk som følge av karmuskelrelaksasjon og ved behandlingen av astma som følge av relaksasjonen av den glatte muskulaturen i luftveiene. Alle disse preparatene har til felles at de virker på det cellulære planet, eksempel av glatt- muskelceller og der fører til en åpning av bestemte ATP-følsomme K+-kanaler. Den ved uttreden av K<+->ioner induserte økningen av negativ ladning i cellen (hyperpolarisasjon) motvirker via sekundærmekanismer forhøyelsen av den intracellulære Ca<2+->konsentrasjonen og derved en celleaktivering, som f.eks. fører til en muskelkontraksjon.
Fra disse acylaminoderivatene skiller forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg strukturelt blant annet ved erstatningen av acylaminogruppen med en sulfonylaminofunksjon. Mens kromakalim (formel A) og analoge acylaminoforbindelser virker som åpner av ATP-sensitive K<+->kanaler viser forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen med sulfonylaminostrukturen imidlertid ingen åpnende virkning på denne K<+>(ATP)-kanalen, men derimot overraskende en sterkt og spesifikt blokkerende (lukkende) virkning på en K<+->kanal som åpnes ved cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) og som skiller seg grunnleggende fra den nevnte K<+>(ATP)-kanalen. Nyere undersøkelser viser at denne på tykktarmvev identifiserte K<+>(cAMP)-kanalen er meget lik, kanskje sågar identisk med den på hjertemuskel identifiserte Iics-kanalen. I realiteten kunne det for forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen påvises en sterkt blokkerende virkning på I^-kanalen i marsvin-kardiomyozyter, som også på den i Xenopus-oocytter uttrykkede IiK-kanalen. Som følge av denne blokkeringen av K<+>(cAMP)-kanalen hhv. Ins-kanalen uvikler forbindelsene ifølge oppfinnelsen i levende organisme farmakologiske virkninger av høy terapeutisk anvendbarhet.
Ved siden av de ovenfor nevnte kromakalim- hhv. acylaminokroman-derivatene beskrives i litteraturen også forbindelser med 4-sulfonylaminokromanstruktur, som såvel med hensyn til struktur som også ved biologisk virkning tydelig skiller seg fra forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen. Følgelig beskrives i EP-A-315 009 kromanderivater med 4-fenylsulfonylaminostruktur, som utmerker seg ved antitrombotiske og antiallergjske egenskaper. IEP-A-389 861 og JP 01294677 beskrives 3-hydroksykroman- hhv. kromenderivater med en cyklisk 4-sulfonylaminogruppe (f.eks. forbindelsen B), som skal virke over en aktivering av K<+>(ATP)-kanalen som antihypertensiva. IEP-A-370 901 beskrives 3-hydroksykroman-hhv. kromenderivater med en 4-sulfonylaminogruppe, hvorved den resterende valensen av N-atomet bærer et hydrogenatom, som har ZNS-virkninger. Ytterligere 4-sulfonylaminokromanderivater beskrives i Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769-773: "N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors" samt i FEBS Letters 396 (1996), 271-275: "Specific blockade of slowly activating IsK channels by chromanols ..." og PMgers Arch. - Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530 "A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction nof cAMP-actiyated K* conductance". Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel I, ;hvori ;R(l) og R(2) ;uavhengig av hverandre betyr hydrogen, CF3, C2F5, C3F7, alkyl med 1,2,3,4, 5 eller 6 C-atomer eller fenyl, ;som er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, L CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og ;metylsulfonylamino; ;eller ;R(l)ogR(2) ;betyr sammen en alkylenkjede med 2, 3,4,5, 6, 7,8,9 eller 10 C-atomer; R(3) betyr R(10)-CnH2n-NR(l 1)- eller R(10)-C„H2n, ;hvorved en CH2-gruppe i gruppene CnH2n kan være erstattet med -0-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- eller -NR(12a)-; ;R(12a) betyr hydrogen, metyl eller etyl; ;R(10) betyr hydrogen, metyl, cykloalkyl med 3,4,5,6, 7 eller 8 C-atomer, CF3, ;C2F5 eller C3F7; ;n er null, 1,2,3, 4,5,6,7, 8,9 eller 10; ;R(l 1) betyr hydrogen eller alkyl med 1,2, 3,4,5 eller 6 C-atomer; ;eller ;R(10)ogR(ll) ;betyr sammen en binding, såfremt n ikke er mindre enn 3; ;R(4) betyr R(13)-C4H2rZ-CqH2q-; ;q betyr 0,1,2,3,4, 5,6,7 eller 8; ;r betyr 0,1,2,3,4,5,6,7 eller 8; ;Z betyr-C-NR(14)-, ;-OCO-NR04)-, ;-0-CxH2x-0-, ;-0-CxH2x-NR(14)-, ;-0-CxH2x-CO-0, ;-CO-0-CxH2x-0- eller ;-C0-0-CxH2x-NR(14)-, ;hvorved i alle tilfeller begge tilknytmngsretninger er mulige; ;x er 2,3 eller 4; ;R(14) betyr hydrogen, alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer, -C6H2y-0R(12b), ;-CyH2y-NR(12b)2; R( 12b) betyr hydrogen, metyl eller etyl; y betyr 2 eller 3; R(13) betyr H, CF3, C2F5, C3F7, cykloalkyl med 3, 4,5,6,7 eller 8 C-atomer, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -C(=NR(17))NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), fenyl eller en N-hoIdig heterocyklus med 1,2, 3,4, 5, 6,7,8 eller 9 C-atomer, ;hvorved fenyl og den N-holdige heterocyklusen er usubstituerte eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; ;R(15)ogR(16) ;uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer eller -C2H2z-fenyl; ;Z betyr null, 1 eller 2, ;hvor fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; ;eller ;R(15)ogR(16) ;betyr sammen en kjede på 4 eller 5 metylengrupper, hvorav en CH2-gruppe kan være erstattet ved -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- eller ;-N(benzyl)s ;R(17) betyr hydrogen , alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer; R(5),R(6),R(7)ogR(8) ;betyr uavhengig av hverandre hydrogen, F, Cl, Br, I, alkyl med 1,2, 3,4 eller 5 C-atomer, cykloalkyl med 3,4, 5, 6,7 eller 8 C-atomer, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, ;-N3, -N02, -Y-CsH2s-(R18) eller fenyl, ;som er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; ;Y betyr -O-, -CO-, -CO-O-, -S-, -SO-, -S02-, -SOz-0-, -SO2NR(10c), ;-NR(10c)- eller -CONR(10c)-, ;R(10c) betyr hydrogen eller alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer; ;s betyr null, 1,2,3,4, 5 eller 6; ;R(18) betyr hydrogen, CF3, C2F5, C3F7, cykloalkyl med 3,4,5,6, 7 eller 8 C-atomer, -COOR(21), 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, 4-metylpiperazin-l-yl, pyridyl, tienyl, imidazolyl, kinolyl, isokinolyl eller fenyl, ;hvorved pyridyl, tienyl, imidazolyl, kinolyl, isokinolyl og fenyl er usubstituerte eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; ;R(21) betyr hydrogen eller alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer; R(9) betyr hydrogen, OR(10d) eller OCOR(10d); ;R(10d) betyr hydrogen eller alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer; ;B betyr hydrogen; ;eller ;R(9)ogB ;betyr sammen en binding; ;samt deres fysiologisk godtagbare salter. ;Foretrukket er forbindelser med formel I, hvori ;R(l) og R(2) ;uavhengig av hverandre betyr hydrogen, CF3 eller alkyl med 1,2, 3,4,5 eller 6 C-atomer; ;eller ;R(l)ogR(2) ;betyr sammen en alkylenkjede med 2,3,4, 5 eller 6 C-atomer; R(3) betyr R(10)-C„H2n, ;R(10) metyl, CF3, C2F5; ;n er null, 1 eller 2; ;R(4) betyr R(13)-C4H2rZ-CqH2q-; ;q betyr 1,2,3,4, 5,6, 7 eller 8; ;r betyr 0,1,2,3,4, 5, 6,7 eller 8; ;Z betyr-C-NR(14)-, ;-OCO-NR(14)-, ;-O-CxH^-O-, ;-O-CxH^-NRfH)-, ;-O-CxH^-CO-O, ;-CO-0-CxH2x-0- eller ;-CO-0-CxH2x-NR(14)-, ;hvorved i hvert tilfelle begge tilloiyrmngsretriinger er mulige; ;x er 2,3 eller 4; ;R(14) betyr hydrogen, alkyl med 1, 2 eller 3 C-atomer, -C6H2y-OR(12b), ;-CyH2y-NR(12b)2; R(12b) betyr hydrogen, metyl eller etyl; y er 2 eller 3; R(13) betyr H, CF3, C2FS, C3F7, cykloalkyl med 3,4, 5,6,7 eller 8 C-atomer, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -C(=NR(17))NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), fenyl eller en N-holdig heterocyklus med 1,2,3,4,5, 6, 7,8 eller 9 C-atomer, ;hvorved fenyl og den N-holdige heterocyklusen er usubstituerte eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, L. CF3> N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; ;eller ;R(15)ogR(16) ;uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer eller -CzH2z-fenyl; ;Z betyr null, 1 eller 2; ;hvor fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, NC^, CN, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; ;eller ;R(15)ogR(16) ;betyr sammen en kjede på 4 eller 5 metylengrupper, hvorav en CH2-gruppe kan være erstattet med -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- eller -N(benzyl)-; ;R(17) betyr hydrogen, alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer; R(5),R(6),R(7)ogR(8) ;betyr uavhengig av hverandre hydrogen, F, Cl, Br, I, alkyl med 1,2,3,4 eller 5 C-atomer, cykloalkyl med 3,4,5,6 eller 7 C-atomer, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, ;-N02, -Y-C32s-(R18) eller fenyl, ;som er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; ;Y betyr -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -S02-, -SOrO-, ;-S^NROOc), -NR(IOc)- eller -CONR(10c)-, ;R(10c) betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2 eller 3 C-atomer; ;s er null, 1,2, 3,4, 5 eller 6; ;R(18) betyr hydrogen, CF3, C2F5, C3F7, cykloalkyl med 3,4, 5, 6 eller 7 C-atomer, -COOR(21), 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyI, 4-metylpiperazin-l-yl, pyridyl, imidazolyl eller fenyl, ;hvorved pyridyl, imidazolyl og fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; ;R(21) betyr hydrogen eller alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer; R(9) betyr hydrogen, OR(l Od); ;R(lOd) betyr hydrogen eller metyl; ;B betyr hydrogen; ;eller ;R(9) ogB ;betyr sammen en binding; ;samt deres fysiologisk godtagbare salter. ;Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori ;R(l) og R(2) ;uavhengig av hverandre betyr hydrogen, CF3 eller alkyl med 1,2 eller 3 ;C-atomer, ;eller ;R(l)ogR(2) ;betyr sammen en alkylenkjede med 2,3,4 eller 5 C-atomer; R(3) betyrR(10)-C„H2n-; ;R(10) betyr metyl, CF3 eller C2F5; ;n betyr null, 1 eller 2; ;R(4) betyr R(13)-CrH2rZ-CqH2q-; ;q er 1,2,3 eller 4; ;r er 0,1,2 eller 3; ;Z betyr -CO-NR(14)-; -OCO-NR(14)-; ;-0-CxH2x-0-, ;-0-CxH2x-NR(14)-, ;-0-CxH2x-CO-0, ;-CO-0-CxH2x-0- eller ;-CO-0-CxH2x-NR(14)-, ;hvorved i hvert tilfelle begge tilknytningsretninger er mulige; ;x er 2 eller 3; ;R(14) betyr hydrogen, alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer; ;R(13) betyr CH3, CF3, C2FS, cykloalkyl med 3,4, 5,6 eller 7 C-atomer, -NR(15)R(16), -0R(17), -C00R(17), fenyl eller en N-holdig heterocyklus med 1,2,3,4, 5,6, 7,8 eller 9 C-atomer, ;hvorved fenyl og den N-holdige heterocyklusen er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; ;R(15) ogR(16) ;uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer eller -C2H2z-fenyl; ;hvor fenyl er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; ;eller ;R(15)ogR(16) ;betyr sammen en kjede på 4 eller 5 metylengrupper, hvorav en CH2-gruppe kan være erstattet med -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- eller -N(benzyl)-; ;R(17) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer; ;R(5)og(R6) ;betyr uavhengig av hverandre hydrogen, F, Cl, Br, alkyl med 1,2, 3,4 eller 5 C-atomer, cykloalkyl med 3,4,5,6 eller 7 C-atomer, -CN, -CF3, -C2F5, -N02, ;-Y-CsH2s-{R18) eller fenyl, ;som er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; ;Y betyr -O-, -CO-, -S02- eller -CONR(lOc)-, ;R(10c) betyr hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 C-atomer; ;s er null, 1, 2,3,4,5 eller 6; ;R(18) betyr hydrogen, CF3, C2F5, C3F7, cykloalkyl med 3,4,5,6 eller 7 C-atomer, 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, 4-metylpiperazin-l-yl, pyridyl, imidazolyl eller fenyl, ;hvorved pyridyl, imidazolyl og fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, ;dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(7)ogR(8) ;betyr hydrogen; ;R(9) betyr hydrogen eller OR(10d); ;R(10d) betyr hydrogen eller metyl; ;B betyr hydrogen; ;eller ;R(9) ogB ;betyr sammen en binding; ;samt deres fysiologisk godtagbare salter. ;Helt spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori ;R(l)ogR(2) ;betyr metyl; ;R(3) betyr metyl eller etyl; ;R(4) betyr R(l 3)-CrH2r-Z-CqH2q-; ;q betyr 1,2,3 eller 4; ;r betyr 0,1,2 eller 3; ;Z betyr-CO-NR(14)-, ;-OCO-NR(14)-, ;-0-CxH2x-NR(14) eller ;-CO-0-CxH2x-NR(14)-; ;x betyr 2 eller 3; ;R(14) betyr hydrogen eller metyl; ;R(13) betyr CH3, CF3, -OR(17), -COOR(17), fenyl eller en N-holdig heterocyklus med 1,2, 3, 4,5,6,7, 8 eller 9 C-atomer, ;hvorved fenyl og den N-holdige heterocyklusen er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; ;R(17) betyr hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 C-atomer; ;R(5) betyr hydrogen, alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer, F, Cl, metoksy eller etoksy; R(6) betyr F, Cl, alkyl med 1, 2, 3,4 eller 5 C-atomer, -CF3, -Y-C^s-RØ 8) eller fenyl, ;som er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, ;metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; ;Y betyr -O-, -CO- eller -CONR(lOc)-; ;R( 10) betyr hydrogen eller metyl; ;s betyr 1,2,3,4 eller 5; ;R(18) betyr hydrogen, CF3 eller fenyl, ;hvorved fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, ;metylsulfonyl og metylsulfonylamino; ;R(7)ogR(8) ;betyr hydrogen; ;R(9) betyr hydrogen; ;B betyr hydrogen; ;samt deres fysiologisk godtagbare salter. ;Helt spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori: ;R(l) og R(2) ;betyr metyl; ;R(3) betyr metyl eller etyl; ;R(4) betyr R(l 3)-CrH2r-Z-Cq-H2q-; ;q er 1, 2,3 eller 4; ;r er 0,1,2 eller 3; ;Z er-CO-NR(14)-, ;-OCO-NR(14)-, ;-0-CxH2x-NR(14)- eller ;-CO-0-CxH2x-NR(14)-; ;x er 2 eller 3; ;R( 14) betyr hydrogen eller metyl; ;R(13) betyr CH3, CF3, -OR(17), -COOR(17), fenyl eller en N-holdig heterocyklus med 1,2,3,4, 5,6, 7, 8 eller 9 C-atomer, ;hvorved fenyl og den N-holdige heterocyklusen er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; ;R(17) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer; ;R(5) betyr hydrogen, alkyl med 1, 2,3 eller 4 C-atomer, F, Cl, metoksy eller etoksy, R(6) betyr F, Cl, alkyl med 1, 2, 3,4 eller 5 C-atomer, -CF3, - Y-C^-RO 8) eller fenyl, ;som er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; ;Y betyr -O-, -CO- eller -CONRØOc)-; ;R(10c) betyr hydrogen eller metyl; ;s betyr 1,2,3,4 eller 5; ;R(18) betyr hydrogen, CF3 eller fenyL, ;hvorved fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, ;metylsulfonyl og metylsulfonylamino; ;R(7)ogR(8) ;betyr hydrogen; ;R(9) betyr OH; ;B betyr-hydrogen; ;samt deres fysiologisk godtagbare salter. ;Helt spesielt foretrukket er videre forbindelser med formel I, hvori R(l)ogR(2) ;betyr metyl; ;R(3) betyr metyl eller etyl; ;R(4) betyr RCnj-CrHzrZ-CqHzq-; ;q betyr 1,2,3 eller 4; ;r betyr 0,1,2 eller 3; ;Z betyr-CO-NR(14)-, ;-OCO-NR(14)-, ;-0-CxH2x-NR(14)- eller ;-CO-0-CxH2x-NR(14)-; ;x betyr 2 eller 3; ;R(14) betyr hydrogen eller metyl; ;R(13) betyr CH3, CF3, -OR(l 7), -COOR(17), fenyl eller en N-holdig heterocyklus med 1,2,3,4, 5, 6,7, 8 eller 9 C-atomer, hvorved fenyl og den N-holdige heterocyklusen er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; ;R(17) betyr hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 C-atomer; ;R(5) betyr hydrogen, alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer, F, Cl, metoksy eller etoksy; R(6) betyr F, Cl, alkyl med 1,2, 3,4 eller 5 C-atomer, -CF3, -Y-CtH2s-R(18) eller fenyl, ;som er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; ;Y betyr -O-, -CO- eller -CONR(10c)-; ;R(lOc) betyr hydrogen eller metyl; ;s betyr 1,2,3,4 eller 5; ;R(l 8) betyr hydrogen, CF3 eller fenyl, ;hvorved fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, ;metylsulfonyl og metylsulfonylamino; ;R(7)ogR(8) ;betyr hydrogen; ;R(9)ogB ;betyr sammen en binding; ;samt deres fysiologisk godtagbare salter. ;Alkylrester og alkylenrester kan være rettkjedede eller forgrenede. Dette gjelder også for alkylenrestene av formelen CrH2r, CqH2q, CnH2„ og CsH2s. Alkylrester og alkylenrester kan også være rettkjedede eller forgrenede, når de er substituerte eller inneholdt i andre rester, f.eks. i en alkoksyrest eller i en alkylmerkaptorest eller i en fluorert alkylrest. Eksempler på alkylrester er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, 3,3-dimetylbutyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl, oktadecyl, nonadecyl, eikosyl. De av disse restene avledede toverdige restene, f.eks. metylen, 1,1-etylen, 1,2-etylen, 1,1-propylen, l,2-propylen,2,2-propylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 2,2-dimetyl-l,3-propylen, 1,6-heksylen, osv. er eksempler på alkylenrester. ;Som N-holdige heterocykluser med 1,2,3,4,5,6, 7, 8 eller 9 C-atomer gjelder spesielt de aromatiske systemene 1-, 2- eller 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- eller 5-imidazolyl, 1-, 3,-, 4-eller 5-pyrazolyl, 1,2,3-tirazol-l-, -4- eller 5-yl, 1,2,4-tirazol-l-, -3- eller -5-yl, 1- eller 5-tetrazolyl, 2-, 4- eller 5-oksazolyl, 3-, 4- eller 5-isoksazolyl, l,2,3-oksadiazol-4- eller 5-yl, l,2,4-oksadiazol-3- eller 5-yl, l,3,4-oksadiazol-2-yl eller -5-yl, 2-, 4- eller 5-tiazolyl, 3-, 4- eller 5-isotiazolyl, l,3,4-tiadiazol-2- eller -5-yl, l,2,4-tiadiazol-3- eller -5-yl, l,2,3-tiadiazol-4- eller -5-yl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- eller 6-pyrimidinyl, 3-eller 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl, 1-, 2-, 4- eller 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-isokinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinoksalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8- ftalazinyl. ;Spesielt foretrukket er de N-holdige heterocyklusene pyrrolyl, imidazolyl, kinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl og pyridazinyl. ;Tienyl står såvel for 2- som også 3-tienyl. ;Monosubstituerte fenylrester kan være substituerte i 2-, 3- eller 4-stillingen, disubstituerte i 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-stillingen. Tilsvarende gjelder analogt også for de N-holdige heterocyklusene eller tiofenresten. ;Ved disubstitusjon av en rest kan substituentene være like eller forskjellige. ;Betyr restene R(l) og R(2) sammen en alkylenkjede, så danner disse restene med karbonatomet som bærer dem en ring som har et karbonatom felles med 6-ringen i formel I, det foreligger følgelig altså en spiroforbindelse. Betyr R(9) og B sammen en binding så foreligger et 2H-kromengrundgitter. Dersom R(10) og R(l 1) sammen betyr en binding, så står gruppen R(10)-CnH2n-NR(l 1)- fortrinnsvis for en over et nitrogenatom bundet nitrogenheterocyklus. Når R(10) og R(l 1) sammen betyr en binding og gruppen R(10)-CnH2n-NR(l 1)- står for en over et nitrogenatom bundet nitrogenheterocyklus, er denne nitrogenheterocyklusen fortrinnsvis en 4-ring eller en større ring enn en 4-ring, f.eks. en 5-ring, 6-ring eller 7-ring. ;Inneholder forbindelsene med formel I en eller flere sure eller basiske grupper hhv. en eller flere basiske heterocykluser, så hører også de tilsvarende fysiologiske eller toksikologiske godtagbare saltene til oppfinnelsen, spesielt de farmasøytisk anvendbare saltene. Følgelig kan forbindelsene med formel I som bærer sure grupper, f.eks. en eller flere COOH-grupper, anvendes, eksempelvis som alkalimetallsalter, fortrinnsvis natrium- eller kaliumsalter eller som jordalkalimetallsalter, feks. kalsium- eller magnesiumsalter, eller som ammoniumsalter, f.eks. som salter med ammoniakk eller organiske aminer eller aminosyrer. Forbindelser med formel I som bærer en eller flere basiske, dvs. protonerbare grupper eller inneholder en eller flere basiske heterocykliske ringer, kan også anvendes i form av deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, eksempelvis som hydroklorider, fosfater, sulfater, metansulfonater, acetater, laktater, maleinater, fumarater, malater, glukonater osv. Inneholder forbindelsene med formel I samtidig sure og basiske grupper i molekylet, så hører ved siden av de angitte saltformene også indre salter, såkalte betainer, til oppfinnelsen. Salter kan oppnås fra forbindelsene med formel I ved vanlige fremgangsmåter, eksempelvis ved forenelse med en syre hhv. base i et oppløsnings-eller dispergeirngsmiddel eller også ved hjelp av anionbytting med andre salter. ;Forbindelsene med formel I kan ved tilsvarende substitusjon foreligge i stereoisomere former. Inneholder forbindelsene med formel I et eller flere asymmetrisentre så kan disse uavhengig av hverandre oppvise S-konfigurasjon eller R-konfigurasjon. Til oppfinnelsen hører alle mulige stereoisomerer, f.eks. enantiomerer eller diastereomerer, og blandinger av to eller flere stereoisomere former, f.eks. enantiomerer og/eller diastereomerer, i hvilke som helst forhold. Enantiomerer f.eks. er også i enantiomerren form, såvel som venstre- som også høyredreiende antipoder, og også i form av blandinger av de to enantiomerene, i forskjellige forhold eller i form av racemater, gjenstand for oppfinnelsen. Når det foreligger cis/trans-isomeri er såvel cis-formen som også trans-formen og blandinger av disse formene gjenstand for oppfinnelsen. Fremstillingen av enkelte stereoisomerer kan om ønsket foregå ved oppdeling av en blanding ved vanlige fremgangsmåter eller f.eks. ved stereoselektiv syntese. Når det foreligger bevegelige hydrogenatomer omfatter foreliggende oppfinnelse også alle tautomere former av forbindelsene med formel I. ;Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved forskjellige kjemiske fremgangsmåter. Følgelig oppnår man eksempelvis en forbindelse med formel I, ved at man ;a) omsetter en forbindelse med formel II ;hvor R(l), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8) og R(9) har de ovenfor angitte betydningene og L betyr en nukleofug avspaltbar gruppe, spesielt Cl, Br, I, metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, på i og for seg kjent måte med et sulfonamid eller dets salt med formel HI, ;hvor R(3) og R(4) har de ovenfor angitte betydningene og M står for hydrogen eller fortrinnsvis for en metallekvivalent, spesielt foretrukket for litium, natrium eller kalium; ;eller at man ;b) omsetter en forbindelse med formel IV ;hvori R(l), R(2), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8) og R(9) har de ovenfor angitte betydningene, med et sulfonsyrederivat med formel V ;hvori R(3) har de ovenfor angitte betydningene og.W betyr en nukleofug avspaltbar gruppe, som f.eks. fluor, brom, 1-imidazolyl, men spesielt klor; ;eller at man ;c) omsetter en forbindelse med formel VI ;hvori R(l), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) og M har de ovenfor angitte betydningene, på i og for seg kjent måte ved en alkyleringsreaksjon med et alkyleringsmiddel med formel VU, ;hvori R(4) og L har de ovenfor angitte betydningene; ;eller at man ;d) i en forbindelse med formel I ;;hvori R(l) til R(9) og B har de ovenfor angitte betydningene, gjennomfører en elektrofil ;substitusjonsreaksjon i minst en av stillingene R(5), R(6), R(7) og R(8), såfremt denne stillingen betyr hydrogen; ;eller at man ;e) omsetter en forbindelse med formel VHT ;;hvori R(l), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9), q og B har de ovenfor angitte ;betydningene, med en forbindelse med formelene DC, X eller XI, ;;hvori R(13), R(14), r og x har de ovenfor angitte betydningene, ved en forestrings- hhv. amideringsreaksjon; ;eller at man ;f) omsetter en forbindelse med formel XII ;;hvori R(l), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9), q og B har de ovenfor angitte ;betydningene, med en forbindelse med formel XHI eller XIV ;;hvori R(13), R(14), r, x og L har de ovenfor angitte betydningene, i en alkyleringsreaksjon; ;eller at man ;g) omsetter en forbindelse med formel XV, ;hvori R(l), R(2), R(5), R(6), R(7) og R(8) har de ovenfor angitte betydningene, med et ;sulfonamid med formel DL hvori R(3), R(4) og M har de ovenfor angitte betydningene eller M fordelaktig også står for en trialkylsilylrest, feks. en trimetylsilylrest, til en kromanol med formel Ia; ;eller at man ;h) omdanner en forbindelse med formel Ia, ;;hvori R(l) til R(8) har de ovenfor angitte betydningene, ved en elirnineringsreaksjon til ;en forbindelse med formel Ib, hvori R(l) til R(8) har de ovenfor angitte betydningene. ;Fremgangsmåte a) tilsvarer den nukleofile substitusjonen av en avspaltbar gruppe i en reaktiv bicyklus med formel II ved et sulfonamid hhv. et av dets salter med formel HI. På grunn av den høyere nukleofilien og høyere reaktiviteten av et i saltformen foreliggende sulfonamid er ved anvendelse av et fritt sulfonamid (formel HI, M = H), foretrukket fra dette først ved innvirkning av en base å frembringe et sulfonamidsalt (formel III, M = metallkation). Anvender man et fritt sulfonamid (formel HI, M = H), så kan deprotoneringen av sulfonamidet til salt foregå in situ. Fortrinnsvis anvendes slike baser som selv ikke, eller bare i liten grad, alkyleres, som f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, sterisk sterkt hindrede aminer, feks. dicykloheksylamin, N,N-dicykloheksyl-etylamin, eller andre sterke nitrogenbaser av lav nukleofili, feks. DBU (diazabicykloundecen), N,N',N",-triisopropylguanidin osv. Det kan riktignok også anvendes andre vanlige anvendte baser for reaksjonen, som kalium-tert-butylat, natriummetylat, alkalihydrogenkarbonater, alkalihydroksyder, som eksempelvis LiOH, NaOH eller KOH, eller jordalkalihydroksyder, som eksempelvis Ca(OH)2. ;Fortrinnsvis arbeider man i et oppløsningsmiddel, spesielt foretrukket i polare organiske oppløsningsmidler som f.eks. dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), dimetylsulfoksyd (DMSO), tetrametylurea (TMU), heksametylfosforsyretriamid (HMPT), tetrahydrofuran (THF), dimetoksyetan (DME) eller andre etere, eller eksempelvis også i en hydrokarbon som toluen, eller i en halogenert hydrokarbon som kloroform eller metylenklorid osv. Det kan imidlertid også arbeides i polare protiske oppløsningsmidler, som f.eks. i vann, metanol, etanol, isopropanol, etylenglykol eller deres oligomerer og deres tilsvarende halvetere eller også andre etere. Reaksjonen kan også gjennomføres i blandinger av disse oppløsningsmidlene. Likeledes kan reaksjonen også gjennomføres helt uten oppløsningsmiddel. Reaksjonen gjennomføres fordelaktig i et temperaturområde fra -10 til +140°C, spesielt foretrukket i området fra 20 til 100°C. På gunstig måte kan fremgangsmåte a) også gjennomføres under betingelsene for en faseoverføringskatalyse. ;Forbindelsene med formel II utvinner man ved litteraturkjente fremgangsmåter, eksempelvis fra de tilsvarende alkoholene (formel II, L = -OH) ved innvirkning av halogenhydrogen HL (L = Cl, Br, I) eller ved innvirkning av et uorganisk syrehalogenid (POCI3, PCI3, PCI5, SOCl2, SOBr2) eller ved radikalisk halogenering av de tilsvarende kromanderivatene (formel n, L = H) med elementært klor eller brom, eller med radikalisk aktiverbare halogeneringsmidler som N-bromsuksinimid (NBS) eller S02C12 (sulfurylklorid) i nærvær av en radikalkjedestarter som energirikt lys av synlig eller ultrafiolett bølgeområde eller ved anvendelse av en kjemisk radikalstarter, som azodiisobutyronitril. ;Fremgangsmåte b) beskriver den i og for seg kjente og hyppige anvendte reaksjonen av en reaktiv sulfonylforbindelse med formel V, spesielt en klorsulfonylforbindelse (W = ;Cl), med et aminoderivat med formel IV til tilsvarende sulfonamidderivat med formel I. Reaksjonen kan prinsipielt gjennomføres uten oppløsningsmiddel, imidlertid gjennomføres slike reaksjoner i de fleste tilfeller under anvendelse av et oppløsningsmiddel. ;Reaksj onsgj ennomføringen skjer fortrinnsvis under anvendelse av et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en base, som selv fordelaktig kan anvendes som oppløsningsmiddel, f.eks. ved anvendelse av trietylamin, spesielt av pyridin og dets homologer. Likeledes anvendte oppløsningsmidler er eksempelvis vann, alifatiske alkoholer, feks. metanol, etanol, isopropanol, sek.butanol, etylenglykol og deres monomere og oligomere monoalkyl- og dialkyletere, tetrahydrofuran, dioksan, dialkylerte amider som DMF, DMA, samt TMU og HMPT. Man arbeider derved ved en temperatur fra 0 til 160°C, fortrinnsvis fra 20 til 100°C. ;Aminene med formel IV oppnår man på litteraturkjent måte fortrinnsvis fra de tilsvarende karbonylforbindelsene med formel XVI, ;hvori R(l), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8) og R(9) har de ovenfor angitte betydningene og A betyr oksygen, enten med ammoniakk eller et amin med formel XVH, ;hvori R(4) har de angitte betydningene, under reduktive betingelser eller reduktive katalytiske betingelser, fortrinnsvis ved høyere temperatur og i autoklaver. Derved dannes primært ved kondensasjonsreaksjon av ketonene med formel XVI (A = oksygen) og aminene med formel XVH i situ, Schiff-baser med formel XVI, hvori A står for R(4)-N=, som umiddelbart, dvs. uten forutgående isolering, reduktivt kan overføres til ;aminene med formel IV. Imidlertid kan også de ved kondensasjonsreaksjonen intermediært fra forbindelsene med formel XVI og XVII dannede Schiff-basene (formel XVI, A står for R(4)-N=) fremstilles ifølge litteraturkjente fremgangsmåter og deretter isoleres, for deretter å omdanne dem i et separat trinn med et egnet reduksjonsmiddel, ;som f.eks. NaBrLj, LiAlFL;, NaBH3CN eller ved katalytisk hydrering i nærvær av f.eks. Raney-nikkel eller et edelmetall som f.eks. palladium, til forbindelsene med formel IV. ;Forbindelsene med formel IV, hvori R(4) står for hydrogen, kan fordelaktig oppnås ved litteraturkjente fremgangsmåter også ved reduksjon av oksimer eller oksimetere (formel XVI, A står for =N-OR, R=H eller alkyl) eller hydrazoner (formel XVI, A står for =N-NR2, R f.eks. = H eller alkyl), feks. under anvendelse av et komplekst metallhydrid eller ved katalytisk hydrering. De for dette formålet nødvendige oksimene og hydrazonene fremstilles fortrinnsvis på i og for seg kjent måte fra ketonene med formel XVI (A = oksygen) med hydrazin eller et av dets derivater eller eksempelvis med hydroksylaminhydroklorid undervannavspaltende betingelser. Spesielt fordelaktig kan forbindelsene med formel IV, hvori R(4) står for hydrogen, også oppnås ved aminering med en egnet ammoniumforbindelse, f.eks. ammoniumacetat, i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, som f.eks. NaCNBHj (J. Am. Chem. Soc. 93,1971,2897). ;Alternativt kan aminoderivatene med formel IV også oppnås på litteraturkjent måte ved reaksjon av de reaktive forbindelsene med formel n med R(l), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) og L i den angitte betydningen, enten med ammoniakk eller et amin med formel XVH, med R(4) i den angitte betydningen. ;Fremgangsmåte c) representerer den i og for seg kjente alkyleringsreaksjonen av et sulfonamid hhv. et av dets salter VI med et alkyleringsmiddel med formel VU. Tilsvarende reaksjonsanalogien med fremgangsmåte a) gjelder for fremgangsmåte c) de allerede utførlig under fremgangsmåte a) omtalte reaksjonsbetingelsene. Ved siden av de der allerede angitte basene anvendes fortrinnsvis natriumhydrid eller en fosfasebase for deprotonering av sulfonamidet. ;Fremstillingen av sulfonamidderivatene VI (med M=H) og deres forprodukter er allerede beskrevet ved fremgangsmåte b) hvorved R(4) da i hvert tilfelle betyr hydrogen. Fremstillingen av alkylene VII foregår ved analoge fremgangsmåter fra litteraturen eksempelvis som beskrevet under fremgangsmåte a), fortrinnsvis fra de tilsvarende hydroksyforbindelsen (formel VII med L lik -OH). ;Fremgangsmåte d) beskriver den ytterligere kjemiske omdanningen av forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen til andre forbindelser med formel I ved elektrofile substitusjonsreaksjoner i en eller flere av de med R(S) til R(8) betegnede posisjonene, som i et hvert tilfelle betyr hydrogen. ;Foretrukne substitusjonsreaksjoner er ;1. den aromatiske nitreringen for innføring av en eller flere nitrogrupper, som i etterfølgende reaksjoner alle eller delvis kan reduseres til aminogrupper. Aminogruppene kan i sin tur i etterfølgende reaksjoner omdannes til andre grupper, eksempelvis i en Sandmeyer-reaksjon, f.eks. for innføring av cyanognipper; 2. den aromatiske halogeneringen spesielt for innføring av klor, brom eller jod; 3. klorsulfoneringen, f.eks. ved innvirkning av klorsulfonsyre, for innføring av en klorsulfonylgruppe, som i etterfølgende reaksjoner kan omdannes til andre grupper, f.eks. til en sulfonamidgruppe; 4. Friedel-Crafts-acyleringsreaksjon for innføring av en acylrest eller en sulfonylrest ved innvirkning av de tilsvarende syrekloridene i nærvær av en Lewis-syre som Friedel-Crafts-katalysator, fortrinnsvis i nærvær av vannfritt aluminiumklorid. ;Fremgangsmåte e) beskriver forestringen av karboksylsyrer med formel VEI med alkoholer med formler X eller XI hhv. amideringen med aminer med formel IX. For disse reaksjonene er det i litteraturen beskrevet tallrike fremgangsmåter. Spesielt fordelaktig kan disse reaksjonene gjennomføres ved aktivering av karboksylsyren, f.eks. med dicykloheksylkarbodiimid (DCC), eventuelt under tilsats av hydroksybenzotriazol (HOBT) eller dimetylaminopyridin (DMAP), eller med 0-[(cyano(etoksykarbonyl)metyl en)amino] -1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TOTU). Det kan imidlertid også først syntetiseres ved kjente fremgangsmåter med reaktive syrederivater, f.eks. syreklorider ved omsetning av karboksylsyrene med formel VDI med uorganiske syrehalogenider, som feks. SOCI2 eller syreimidazolider ved omsetning med karbonyldiimidazol, som deretter, eventuelt under tilsats av en hjelpebase, omsettes med alkoholene hhv. aminene med formler LX, X eller XI. Karboksylsyrene med formel VHI oppnår man ved de under a) til d) omtalte fremgangsmåtene, hvorved imidlertid R(4) i hvert tilfelle betyr -CqH2qCOOH hhv. -CqH2qCOOalkyl og i sistnevnte tilfellet foregår en etterfølgende forsåpning av esteren. ;Fremgangsmåte f) beskriver alkyleringen av en alkohol med formel XII med et alkyleringsmiddel med formel XIII eller XTV. For dette formålet overføres alkoholen først ved innvirkning av en egnet base, som f.eks. natriumhydrid eller en fosfasebase til et alkoholatsalt, som deretter omsettes i et egnet polart oppløsningsmiddel, som f.eks. dimetylformamid, ved temperaturer mellom 20 og 150°C med alkyleringsmidlet. Deprotoneringen av alkoholen til salt kan også foregår in situ, hvorved det fortrinnsvis anvendes baser som selv ikke alkyleres, som f.eks. kaliumkarbonat. Alkoholene med formel XII oppnår man ifølge de under a) til d) beskrevne fremgangsmåtene, hvorved da imidlertid R(4) i hvert tilfelle betyr -CqH2qOH hhv. -CqH2qOR (R = egnet beskyttelsesgruppe, f.eks. acetoksy) og i sistnevnte tilfelle foregår en ytterligere avspaltning av beskyttelsesgruppen. ;Fremgangsmåte g) tilsvarer den nukleofile åpningen av et epoksyd med formel XV ved hjelp av et sulfonamid hhv. et av dets salter med formel m. Reaksjonen kan gjennomføres under analoge betingelser som beskrevet for fremgangsmåte a). Spesielt fordelaktig har anvendelsen av et fritt sulfonamid i nærvær av et overskudd, f.eks. 20-80% av den tilsvarende basen, f.eks. natriumhydrid, vist seg å være. Likeledes fordelaktig er anvendelsen av sulfonamidderivater, hvorved M står for en trialkylsilyl-, f.eks. en trimetylsilylrest, hvorved det da er hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen i nærvær av et fluorid, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid. ;Epoksydene med formel XV oppnår man ved litteraturkjente fremgangsmåter fra de tilsvarende olefinene med formel XVIII, hvori R(l), R(2), R(5), R(6), R(7) og R(8) har de ovenfor angitte betydningene, f.eks. ved innvirkning av et egnet uorganisk eller organisk peroksyd, som eksempelvis H2O2 eller m-klorperbenzosyre, eller ved basekatalysert ringslutning av det tilsvarende bromhydrinet, som kan oppnås fra XVIII feks. ved omsetning med N-bromsuksinirnid og vann. Epoksydene med formel XV kan oppnås fra olefinene med formel XVIII også i optisk ren form ved oksydasjon i nærvær av den chirale Jacobsen-katalysatoren, f.eks. som beskrevet i Tetrahedron Letters, 32,1991, 5055. Olefinene med formel XVDJ lar seg oppnå enten fra ketonene med formel XVI (A = oksygen) ved reduksjon av karbonylgruppen til en OH-funksjon og etterfølgende syrekatalysert eliminering eller ved termisk ringslutning av egnet substituerte arylpropargyletere, som f.eks. beskrevet i J. Org. Chem. 38 (1973) 3832. ;Fremgangsmåte h) beskriver overføringen av en kromanol med formel Ia til et kromen med formel Ib ved eliminering. For dette formålet kan kromanolen enten direkte i nærvær av en syre eller base underkastes en vanriavspaltning, eller det kan først foregå en aktivering av hydroksygruppen, f.eks. ved acetylering med acetanhydrid eller mesylering med metansulfonylklorid, hvorpå det deretter kan foregå en basekatalysert eliminering, f.eks. ved oppvarming med DBU (diazabicykloundecen). ;Ved siden av de omtalte fremgangsmåtene er en rekke ytterligere prosesser til forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen tenkelige. Følgelig kan det f.eks. i noen tilfeller være hensiktsmessig å kombinere de under fremgangsmåtene a) til h) beskrevne reaksjonene i en annen rekkefølge med hverandre eller analogt de beskrevne fremgangsmåtene først og fremst i forbindelser som ikke er omfattet av forbindelsen, hvorved restene R(l) til R(8) har en annen enn den angitte betydningen, og som deretter i det siste trinnet kan omdannes ved en enkel omdanning på en av substituentene, som f.eks. alkylering, amidering, osv., til en forbindelse ifølge oppfinnelsen. ;Ved alle fremgangsmåtene kan det være hensiktsmessig ved bestemte reaksjonstrinn forbigående å beskytte funksjonelle grupper i molekylet. Slike ;beskyttelsesgruppeteknikker er kjente for fagmannen. Valget av en beskyttelsesgruppe for grupper som kommer i betraktning og fremgangsmåtene for innføring og avspaltning er beskrevet i litteraturen og kan eventuelt uten vanskeligheter tilpasses det enkelte tilfellet. ;Det er allerede angitt at forbindelsene med formel I overraskende har en sterk og spesifikt blokkerende (lukkende) virkning på en K<+->kanal som åpnes ved hjelp av cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) og som grunnleggende skiller seg fra den velkjente K<+>(ATP)-kanalen, og at denne er meget lik på tykktarmsvev identifisert K<+>(cAMP)-kanal, kanskje sågar identisk med den på hjertemuskel identifiserte I^-kanalen. For forbindelsene ifølge oppfinnelsen kunne det vises en sterkt blokkerende virkning på Irs-kanalen i marsvin-kardiomyocytter som også på den i xenopus-oocytter eksprimerte Isk-kanalen. Som følge av denne blokkeringen av K<+>(cAMP)-kanalen hhv. I^-kanalen utvikler forbindelsene ifølge oppfinnelsen i levende organisme farmakologiske virkninger av høy terapeutisk anvendbarhet og egner seg på fremragende måte som legemiddelvirkestoffer for terapi og profylakse av forskjellige sykdomsdannere. ;Følgelig utmerker forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg som nye virkestoffklasser av virknmgsfulle inhibitorer for den stimulerte magesyresekresjonen. Forbindelsene med formel I er følgelig verdifulle legemiddelvirkestoffer for terapi og profylakse av sår i mage- og intestinalområdet, eksempelvis duodenum. De egner seg likeledes på grunn av den sterke magesaftsekresjonshemmende virkningen som utmerkede terapeutika for terapi og profylakse av refluksøsofagitt. ;Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen utmerker seg videre ved en antidiaretisk virkning og er derfor egnede som legemiddelvirkestoffer for terapi og profylakse av diarésykdommer. ;Videre egner forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg som legemiddelvirkestoffer for terapi og profylakse av hjerte-kretsløpssykdommer. Spesielt kan de anvendes for terapi og profylakse av alle ryper av arytmier, innbefattende atrielle, ventrikulære og supraventrikulære arytmier, fremfor alt av hjerterytmeforstyrrelser som kan oppheves ved aksjonspotensialforlengelse. De kan spesielt anvendes for terapi og profylakse av atriell fibrillering (forkarnmerflimring) og atrieflutter (forkammer flutter), samt for terapi og profylakse av Reentry-arytrnier og for å forhindre plutselig hjertedød som følge av kammerflimring. ;Selv om det allerede foreligger tallrike antiarytmisk virkende stoffer på markedet, finnes det likevel ingen forbindelse som er virkelig tilfredsstillende med tanke på virksomhet, anvendelsesbredde og bivirkningsprofil, slik at det videre består en nødvendig for utvikling av forbedrede antiarytmika. Virkningen av tallrike kjente antiarytmika av den såkalte klasse m beror på en forhøyelse av den myokardiale refraktærtiden ved forlengelse av aksjonspotensialvarigheten. Denne bestemmes i det vesentlige av graden av repolariserende K<+->strømmer, som flyter via forskjellige K<+->kanaler fra cellen. En spesielt stor betydning tilskrives herved den såkalte "delayed rectifier" IK, hvorav det eksisterer to undertyper, en raskt aktivert fo og en langsomt aktivert 1^. De fleste kjente klasse ID-anuarytmika blokkerer overveiende eller utelukkende I& (f.eks. Dofetilid, d-Sotalol). Det har imidlertid vist seg at disse forbindelsene ved lave eller normale hjertefrekvenser oppviser en forhøyet proarytmisk risiko, hvorved spesielt arytmier, som betegnes som "Torsades de pointes" observeres (D.M. Roden; "Current Status of Class DI Antiarmythmic Drug Therapy", Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B-49B). Ved høyere hjertefrekvenser hhv. stimulering av Q-reseptorene derimot er den aksjonspotensialforlengende virkningen av iRr-blokkeren betydelig redusert, hvilket tilbakeføres til at under disse betingelsene bidrar Ik$ sterkere til repolarisering. Av disse grunnene oppviser stoffene ifølge oppfinnelsen, som virker som Ins-blokker, vesentlige fordeler sammenlignet med de kjente iKr-blokkerne. I mellomtiden er det også beskrevet at det består en korrelasjon mellom Ife-kanalirihibitorisk virkning og forebyggelsen av livstruende kardiale arytmier, som eksempelvis utløses ved B-adrenerg hyperstimulering (f.eks. B.TJ. Colatsky, C.H. Follmer og CF. Starmer; "Channel Specificity in Antiarrhyrmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias"; Circulation 82 (1990), 2235-2242; A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman og J. Maylie; "The novel class III antiarrhythmics NE-10064 og NE-10133 inhibit Lx channels inn xeopus oocytes and Irs in guinea pig cardiac myocytes"; Biochem. Biophys. Res. Commun. 202 ;(1994), 265-270). ;Videre bidrar forbindelsene til en betydelig forbedring av hjerteinsuffisiens, spesielt ved stukningshjerteinsuffisiens (Congestive Heart Failure), fordelaktig i kombinasjon med kontraksjonsfrernmende (positivt inotrope) virkestoffer, f.eks. fosfordiesterasehemmere. ;På tross av de terapeutisk nyttbare fordelene som kan oppnås ved en blokkade av Iks er det hittil bare beskrevet meget fl forbindelser som hemmer denne undertypen av "delayed rectifiers". Stoffet azimilid som befinner seg under utvikling oppviser riktignok også en blokkerende virkning på Iks, men blokkerer imidlertid overveiende Ikt (selektivitet 1:10). IWO-A-95/14470 kreves anvendelsen av benzodiazepiner som selektive blokkere av Ird. ;Ytterligere I^-blokkere er eksempelvis beskrevet i FEBS Letters 396 (1996), 271-275: "Specific blockade of slowly activation Lx channels by chromanols ..." og Plugers Arch. Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530: "A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K<+> conductance". Virkningsstyrken av de der nevnte 3-hydroksykromanolene er imidlertid lavere enn de for forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen. ;Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk godtagbare salter kan følgelig anvendes på dyr, fortrinnsvis på pattedyr, og spesielt mennesker som legemiddel alene, i blanding med hverandre eller i form av farmasøytiske preparater. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også forbindelsene med formel I og deres fysiologisk godtagbare salter for anvendelse som legemiddel, deres anvendelse ved behandling og profylakse av de nevnte sykdomsdannerne og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for disse og av medikamenter med K<+->kanalblokkerende virkning. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er videre farmasøytiske preparater som som aktiv bestanddel inneholder en virksom dose av minst en forbindelse med formel I og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav ved siden av vanlige, farmasøytisk godtagbare bærer- og hjelpestoffer. De farmasøytiske preparatene inneholder normalt 0,1 til 90 vekt-% av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter. Fremstilling av de farmasøytiske prepatene kan foregå på i og for seg kjent måte. For dette formalet bringes forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter sammen med et eller flere faste eller flytende galeniske bærerstoffer og/eller hjelpestoffer, og om ønsket i kombinasjon med andre legerniddelvirksomme stoffer til en egnet administreringsform hhv. doseringsform, som så kan anvendes som legemiddel innen humanmedisin eller veterinærmedisin. ;Legemidler som inneholder forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen og/eller deres fysiologisk godtagbare salter kan tilføres oralt, parenteralt, f.eks. intravenøst, rektalt, ved inhalering eller påføres topisk, hvorved den foretrukne tilførselen er avhengig av enkelttilfelle, f.eks. det aktuelle symptombildet for sykdommen som behandles. ;Hvilke hjelpestoffer som er egnede for de ønskede legemiddelformuleringene er åpenbart for fagmannen på bakgrunn av hans fagkunnskap. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositoriegrunnlag, tabletthjelpestoffer og andre bærere for virksomme stoffer kan det eksempelvis anvendes antioksydanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, antiskummemidler, smakskorirgerende midler, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere, midler for å oppnå en depoteffekt, bufferstoffer eller fargestoffer. ;Forbindelsene med formel I kan for å oppnå en fordelaktig terapeutisk virkning også kombineres med andre legemiddelvirkestoffer. Følgelig er i behandlingen av hjertekretsløpssykdommer fordelaktige kombinasjoner med hjertekretsløpsaktive stoffer mulig. Som slike, for hjerte-kretsløpssykdommer fordelaktige kombinasjonspartnere kommer eksempelvis andre antiarytmika, følgelig klasse I-, klasse II- eller klasse III-antiarytmika på tale, som eksempelvis Im-kanalblokkere, f.eks. dofetilid, eller videre blodtrykksenkende stoffer som ACE-inhibitorer (eksempelvis enalapril, kaptopril, ramipril), angiotensin-antagonister, K<+->kanalaktivatorer, samt alfa- og beta-reseptorblokkere, men også symptomimetiske og adrenergisk virkende forbindelser, samt Na<+>/H<+->bytter-inhibitorer, kalsiumkanalantagonister, fosfodiesterasehemmere og andre positivt inotropt virkende stoffer, som f.eks. digitalisglykosider, eller diuretika. Videre er kombinasjoner med antibiotisk virkende stoffer og antiulkusmidler fordelaktig, eksempelvis med H2-antag6nister (f.eks. ranitidin, cimetidin, famotidin, osv.), spesielt ved anvendelsen for behandling av magetarmsykdommer. ;For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelsene med de for formålet egnede tilsatsstoffene, som bærerstoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og bringes ved vanlige fremgangsmåter til egnede administreirngsformer som tabletter, drageer, stikk-kapsler, vandige, alkoholiske eller oljeformige oppløsninger. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes gummiarabikum, magnesiumoksyd, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan tilberedningen foregå såvel som tørt- som også som fuktig granulat. Som oljeformige bærerstoffer eller som oppløsningsmidler kommer eksempelvis vegetabilske eller animalske oljer i betraktning, som solsikkeolje eller levertran. Som oppløsningsmidler for vandige eller alkoholiske oppløsninger kommer f.eks. vann, etanol eller sukkeroppløsninger eller blandinger derav i betraktning. Ytterligere hjelpestoffer, også for andre anvendelsesformer, er f.eks. polyetylenglykoler og polypropylenglykoler. ;For subkutan eller intravenøs tilførsel bringes de aktive forbindelsene, om ønsket med de for formålet vanlige stoffene som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer, i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk godtagbare salter kan også lyofiliseres og de oppnådde lyofilisatene f.eks. anvendes for fremstilling av injeksjons- eller infusjonspreparater. Som oppløsningsmidler kommer f.eks. vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, f.eks. etanol, propanol, glyserol, i betraktning, dessuten også sukkeroppløsningen som glukose- eller mannittoppløsninger, eller også blandinger av de forskjellige nevnte oppløsningsmidlene. ;Som farmasøytisk preparat for administrering i form av aerosoler eller sprayer er egnet feks. oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av de virksomme stoffene med formel I eller deres fysiologisk godtagbare salter i et farmasøytisk godtagbart oppløsningsmiddel, som spesielt etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Preparatet kan etter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer samt en drivgass. Et slikt preparat inneholder det virksomme stoffet vanligvis i en konsentrasjon på ca. 0,1 til 10, spesielt på ca. 0,3 til 3 vekt-%. ;Doseringen av det virksomme stoffet med formel I hhv. det fysiologisk godtagbare saltet derav som skal administreres avhenger av enkelttilfellet og må som vanlig tilpasses for en optimal virkning avhengig av enkelttilfellet. Følgelig avhenger den naturlig av hyppigheten av administreringen og av virkningsstyrken og virkningsvarigheten for forbindelsene som anvendes for behandling eller profylakse, men også av type og grad av sykdommen som skal behandles, samt av kjønn, alder, vekt og individuell respons i det behandlede menneske eller dyret og av om det behandles akutt eller profylaktisk. Vanligvis utgjør den daglige dosen av en forbindelse med formel I ved administrering til en ca. 75 kg tung pasient 0,001 mg/kg kroppsvekt til 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0. 01 mg/kg kroppsvekt til 20 mg/kg kroppsvekt. Dosen kan administreres i form av en enkeltdose eller oppdeles i flere, f.eks. to, tre eller fire enkeltdoser. Spesielt ved behandlingen av akutte tilfeller av hjerterytmeforstyrrelser, f.eks. på en intensivavdeling, kan også en parenteral administrering ved injeksjon eller infusjon, f.eks. ved en intravenøs vedvarende infusjon, være fordelaktig. ;Eksperimentell del ;Liste over forkortelser ;CDI karbonyldiimidazol ;DCC dicykloheksylkarbodiimid ;DMA N,N-dimetylacetamid ;DMAP 4-dimetylaminopyridin ;DMSO dimetylsulfoksyd ;EE eddiksyreetylester ;F.p. smeltepunkt ;HOBT 1-hydroksy-lH-benzotriazol ;1. Vak. i vakuum ;LM oppløsningsmiddel ;NaH natriumhydrid; 60% dispersjon, såfremt ikke annet er angitt ;PE petroleumseter ;RT romtemperatur ;THF tetrahydrofuran ;Fosfasebase-Pl Fosfasebase-Pl-t-Bu-tris-tetrametylen (tertbutylimino-tri-pyrrolidino-fosforan ;Eksempel 1: 5-[erylsulfonyl-(2,2,6-trimeryl-kroman-4-yl)-aiiiino]-pentansyreamid ;a) En oppløsning av 50 g (0,33 mol) 2-hydroksy-5-metylacetofenon, 240 ml acetonitril, 56,6 g (0,79 mol) pyrrolidin og 115 g (1,97 mol) aceton omrøres i 6 dager ved RT. ;Reaksjonsblandingen inndampes på rotasjonsfordamper og resten utreres med EE og fortynnet saltsyre. Den organiske fasen fraskilles og vasket ytterligere to ganger med fortynnet saltsyre. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet renses resten ved kromatografi med cykloheksan/EE 95:5 og man oppnår 45 g 2,2,6-trimetylkroman-4-on. ;b) 28,5 g (0,15 mol) 2,2,6-trimetylkroman-4-on og 116 g (1,5 mol) ammoniumacetat i 550 ml metanol blandes med 65,9 g (1,05 mol) natriumcyanborhydrid og det oppvarmes ;i 18 timer til 60°C. Etter avkjøling surgjøres blandingen forsiktig med konsentrert saltsyre og hensettes over natten. Deretter heller man på 500 ml vann, innstiller alkalisk med pottaske og ekstraherer to ganger, hver gang med 500 ml EE. Etter inndamping av de organiske fasene innstilles resten med saltsyre på pH 1,0 og ekstraheres to ganger med EE. Den vandige fasen mettes med pottaske og ekstraheres tre ganger med EE. Etter tørking og inndamping av disse ekstraktene oppnår man 19,4 g 4-amino-2,2,6-trimetylkroman. ;c) Til en oppløsning av 8,7 g (0,045 mol) 4-amino-2,2,6-trimetylkroman i 130 ml THF tildryppes det under avkjøling i isbad 18,3 g (0,18 mol) trietylamin og 6,4 g (0,05 mol) ;etansulfonsyreklorid etter hverandre. Etter omrøring over natten ved RT frafiltreres bunnfallet og filtratet inndampes i vakuum. Det inndampede filtratet opptas i EE og vaskes etter hverandre med fortynnet saltsyre og natriumbikarbonatoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndamping i vakuum oppnår man 8,8 g 4-etylsulfonylammo-2,2,6^trimetylkroman. d) Til en suspensjon av 0,49 g (16,2 mmol) natriumhydrid (80% dispersjon) i 34 ml DMF tildryppes det 4,0 g (14,1 mmol) 4-etyIsulfonylammo-2,2,6-trimetylkroman oppløst i 52 ml DMF. Etter 1 times omrøring ved RT tilsettes det 2,75 g (14,1 mmol) 5-bromvaleriansyremetylester og omrøres over natten ved RT. Deretter avdestilleres DMF i vakuum, resten utri stes med vann og eddikester og den organiske fasen vaskes med fortynnet saltsyre og natriumbikarbonatoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndamping i vakuum oppnår man 5,1 g 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino] -pentansyremetylester. e) En oppløsning av 0,4 g (1 mmol) 5-[etylsulfbnyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-aminoj-pentansyremetylester og 1,5 ml flytende ammoniakk i 10 ml metanol hensettes i 9 dager ved RT. Etter inndamping i vakuum blandes resten med vann og ekstraheres med EE. Man oppnår 0,37 g 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-1rimetyl-lax)man-4-yl)-amino]-pentansyreamid; Fp. 127-129°C. Eksempel 2: 5-[etylsuIfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyre-(2-dierylamino-etyI)-amid ;a) 0,5 g (1,25 mmol) 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyremetylester (eksempel ld) omrøres med 0,21 g (3,77 mmol) KOH i 20 ml ;metanol over natten ved RT. Etter avtrekking av oppløsningsmidlet i vakuum, surgjøres resten med saltsyre og ekstraheres med EE. Man oppnår 0,4 g 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino] -pentansyre. ;b) En oppløsning av 0,3 g (0,78 mmol) 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyre, 0,11 g (0,78 mmol) HOBT og 0,18 g (0,086 mmol) DCC i 4 ml ;DMF omrøres i 1 time ved 0°C. Deretter tilsettes det 0,09 g (0,78 mmol) dietylaminoetylamin og omrøres over natten ved RT. Det blandes med 50 ml vann og 50 ml EE, den organiske fasen vasket to ganger, hver gang med 25 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og ytterligere to ganger med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndamping i vakuum oppnår man 0,3 g 5-[5-etylsulfonyl-(2,2,6-trimety]-lCToman-4-yl)-amino]-pentansyre-(2-dietylarnino-etyl)-amid. ;Eksempel 3:5-[etylsulfonyl-(2,2,6-trimeryl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyre-(3-imidazol-l-yl-propyl)-amid ;;Fra 0,28 g 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyre (eksempel 2a), 0,01 g HOBT, 0,17 g DCC og 0,092 g 1-aminopropylimidazol i 10 ml metylenklorid oppnås analogt eksempel 2b 0,32 g 5-[etylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-ammo]-pentansyre-(3-imidazol-1 -yl-propyl)-amid. ;Eksempel 4: [(2^2-dieryl-6-metyl-kroman-4-yl)-erylsulfonyl-amino]-eddiksyre-2-(2-etoksy-etoksy)-etyIester ;a) En oppløsning av 50 g (0,33 ml) 2-hydroksy-5-metylacetofenon, 240 ml acetonitril, 56,6 g (0,79 mol) pyrrolidin og 170 g (1,97 mol) 3-pentanon omrøres i 5 dager ved RT ;og oppvarmes deretter ytterligere 12 timer til 65°C. Reaksjonsblandingen inndampes på rotasjonsfordamper og resten utrøres med EE og fortynnet saltsyre. Den organiske fasen fraskilles og vaskes ytterligere to ganger med fortynnet saltsyre. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet renses resten ved kromatografi med cykloheksan/EE 9:1. For fjernelse av fremdeles tilstedeværende 2-hydroksy-5-metylacetofenon oppløses produktfraksj onene i 800 ml tert.-butylmetyleter og ekstraheres 4 ganger, hver gang med 500 ml IM NaOH. Etter tørking og inndamping av den organiske fasen oppnår man 28 g 2,2-dietyl-6-metylkroman-4-on. ;b) Ved reduktiv aminering av 21,8 g 2,2-dietyl-6-metylkroman-4-on med ammoniumacetat og natriumcyanoborhydrid som beskrevet i eksempel lb oppnår man ;21,5 g 4-amino-2,2-dietyl-6-metylkroman. ;c) Fra 11,0 g (0,05 g) 4-amino-2,2-dietyl-6-metylkroman, 20,2 g (0,2 mol) trietylamin og 7,7 g (0,06 mol) etansulfonylklorid i 140 ml THF oppnås analogt eksempel lc 11,7 g ;2,2-dietyl-4-etylsulfonylamino-6-metylkroman. ;d) Til en suspensjon av 0,22 g (7,4 mmol) natriumhydrid (80% dispersjon) i 16 ml DMF tildryppes 2,0 g (6,4 mmol) 2,2-dietyl-4-etylsulfonylammo-6^metylkroman oppløst i 23 ;ml DMF. Etter 1 times omrøring ved RT tilsettes det 1,0 g (6,6 mmol) bromeddiksyremetylester og det omrøres over natten ved RT. Deretter avdestilleres DMF i vakuum, resten utristes med vann og eddikester og den organiske fasen vaskes med fortynnet saltsyre og natriumbikarbonatoppløsning. Etter rensing ved kromatografi med cykloheksan/EE 98:2 oppnår man 1,35 g [(2,2-dietyl-6-metyl-kroman-4-yl)-etylsulfbnyl-amino]-eddiksyremetylester. ;e) Ved forsåpning av 1,0 g (2,6 mmol) [(2,2-dietyl-6-metyl-kroman-4-yl)-etylsulfonyl-amino]-eddiksyremetylester med 0,44 g (7,8 mmol) KOH analogt eksempel 2a oppnår ;man 0,89 g [(2,2-dietyl-6-metyl-laoman-4-yl)-etylsulfonyl-amino]-eddiksyre. ;f) En oppløsning av 0,5 g (1,35 mmol) [(2,2-dietyl-6-metyl-kroman-4-yl)-etylsulfonyl-aminoj-eddiksyre, 0,2 g (1,5 mmol) dietylenglykolmonoetyleter, 0,31 g (1,5 mmol) ;DCC og 2 mg (0,01 mmol) DMAP i 7 ml metylenklorid omrøres over natten ved RT. Det vaskes etter hverandre med 5% eddiksyre, mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Etter avsluttende rensing ved kromatografi med cykloheksan/EE 4:1 oppnår man 0,29 g [(2,2-dietyl-6-metyl-kroman-4-yl)-erylsulfonyl-ammo]-eddiksyre-2-(2-etoksy-etoksy)-e^ viskøs olje. ;Eksempel 5: 2-[erylsulfonyl-(6-nuor-2^-dimetyl-kroman-4-yI)-aininoI-acetamid ;a) Analogt fremgangsmåten beskrevet i eksempel la oppnår man 5-fluor-2-hydroksy-acetofenon og aceton i nærvær av pyrrolidin 6-fluor-2,2-dimetyl-4-kromanon. b) Ved oppvarming av 10 mmol 6-fluor-2,2-dimetyl-4-kromanon med 12 mmol hydroksylaminhydroklohd i 5 ml metanol og 5 ml pyridin i 2 timer til 80°C oppnår man etter avdestillering av LM og utfelling med vann 6-fluor-2,2-dimetyl-4-kromanonoksim; fp. 108-110°C. c) Ved katalytisk hydrering av 6-fluor-2,2-dimetyl-4-kromanonoksim i metanol i autoklav ved 60°C, 100 atm. trykk hydrogen i nærvær av Raney-nikkel oppnår man 4-amino-6-fluor-2,2-dimetyl-4-kroman (fp. av hydrokloridet 226°C). d) Fra 4-amino-6-fluor-2,2-a,imetyl-4-kroman oppnår man analogt fremgangsmåte lc 4-N-etylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimetylkroman som amorft produkt. e) 287 mg (1 mmol) 4-N-etylsulfonylamino-6-fiuor-2,2-dimetylkroman oppløses i 5 ml vannfritt DMA og blandes med 45 mg (1,1 mmol) NaH (60%). Etter 30 minutters omrøring ved RT tilsettes det 137 mg (1 mmol) bromacetamid og det omrøres over natten ved RT. Etter fjernelse av DMA i vakuum tilsettes EE og LM fjernes igjen i vakuum. Resten oppløses i etylacetat og vaskes med narriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann. Etter tørking og fjernelse av LM i vakuum oppnår man 340 mg (99%) 2-[etylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-aminoj-acetamid som faststoff(fp. 100-102°C). Eksempel 6: 3-[etylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-propionamid ;Analogt eksempel 5 oppnår man fra 287 mg 4-N-etylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimetylkroman og 151 mg brompropionsyreamid 180 mg (50%): 3-[3-etylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dmeryl-lcroman-4-yl)-aminoJ-propionamid som faststoff (fp. 134-136°C). ;Eksempel 7: 2-[etylsulfonyl-(6-fIuor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-N-(3-imidazol-1 -yl-propyl)-acetamid ;;a) 5,74 g (20 mmol) 4-N-etylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimetylkroman (eksempel 5d) oppløses i 100 ml vannfri DMA og blandes med 1 g (25 mmol) NaH (60%). Etter 40 ;minutters omrøring ved RT tilsetter man 3 ml (27 mmol) bromeddiksyreetylester og omrører over natten ved RT. Etter fjernelse av DMA i vakuum tilsettes EE og LM fjernes igjen i vakuum. Det utreres med vann og resten frasuges. Etter omfelling fra etanol/vann oppnår man 7,2 g (96%) [etylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-eddiksyreetylester (fp. 113-114°C). ;b) 5,6 g (15 mmol) [etylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-eddiksyreetylester omrøres over natten i en blanding av 200 ml metanol og 75 ml 2N ;NaOH. Etter avdestillering av metanolen i vakuum vaskes det med 100 ml metylenklorid og surgjøres med kons. HC1. Etter ekstraksjon med metylenklorid og fjernelse av LM i vakuum oppnår man 4,65 g (90%) [etylsulfonyl-(6-lfuor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-eddiksyre som skum (fp. 154-156°C). ;c) 210 mg (0,6 mmol) [etylsuIfonyl-(6-fIuor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-eddiksyre og 110 mg (0,68 mmol) karbonylbisirnidazol omrøres i 2 timer ved RT i 6 ml ;THF. Deretter tilsetter man 0,080 ml (0,67 mmol) 3-aminopropylirnidazol og omrører ved RT over natten. Deretter utrøres det med 60 ml vann og THF fjernes i vakuum. Det ekstraheres to ganger med etylacetat, de organiske fasene vaskes med 2N NaOH og vann, og det oppnås etter tørking og fjernelse av LM 210 mg (77%) 2-[etylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimety]-kroman-4-yl)-amirio]-N-(3-irnidazol-1 -yl-propyl)-acetamid som olje (fp. av hydroklorid; 188-190°C). ;Eksempel 8: 2-[etylsulfonyI-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yI>amino]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-acetamid ;;Analogt eksempel 7 oppnår man fra 345 mg (1 mmol) [etylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-eddiksyre og N-aminoetylmorfolin 325 mg (71%) 2-[etylsuIfonyl-(6^lfuor-2,2-dimeryl-kroman-4-yl)-ammo]-N-(2-morfolin-acetamid som olje. ;Eksempel 9:2-[etylsulfonyl-(6-fluor-2^-dimeryl-lax>man^-yl)-aniino]-N-(2-pyridin-2-yI-etyl)-acetamid ;;Analogt eksempel 7 oppnår man fra 210 mg (0,6 mmol) [etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-eddiksyre og 80 pl 2-aminoetylpyridin 250 mg (92%) 2-[etylsulfonyl-(6-lfuor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-N-(2-pyrimn-2 acetamid som olje. ;Eksempel 10: 5-[metansulfonyI-(2^,6-trimetyI-kroman-4-yl)-amino]-pentaiisyre-2-(benzyl-metyl-amino)-etylester ;a) Til en oppløsning av 19,0 g (0,099 mol) 4-amino-2,2,6-trimetylkroman (eksempel lb) i 300 ml THF tildryppes under avkjøling i isbad 40,2 g (0,40 mol) trietylamin og 12,5 g (0,11 mol) metansulfonsyreklorid etter hverandre. Etter omrøring overnatten ved RT tilsettes 300 ml vann, reaksjonsblaridingen inndampes til 200 ml og fortynnes deretter med ytterligere 300 ml vann. Det utfelte bunnfallet frasuges og tørkes i vakuum, og man oppnår 24,7 g 4-metylsulfonyl-2,2,6-trimetylkroman, fp. 109-111°C. b) Fra 19,5 g 4-metylsulfonylamino-2,2,6-trimetylkroman oppnås analogt eksempel ld 26,6 g 5-[meytlsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-laoman-4-yl)-amino]-pentansyre-metyIester. c) Ved forsåpning av 20 g 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyremetylester med KOH i metanol/vann oppnås 13,8 g 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyre, fp. 105-107°C. d) En oppløsning av 0,5 g (1,35 mmol) 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyre, 0,25 g (1,5 mmol) 2-(N-benzyl-N-metylamino)etanol, 0,31 g (1,5 mmol) DCC og en spatelspiss DMAP i 10 ml metylenklorid omrøres over natten ved RT. Etter frafiltrering av bunnfallet inndampes oppløsningen og råproduktet renses etter kromatografi på kiselgel med metylenklorid/metanol 97:3, og man oppnår 0,45 g 5-[metansulfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyre-2-(benzyl-mety amino)-etylester. Eksempel 11: 5-[merylsulfonyl-(2^,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyre-(2-(2-pyridyl)-etyl)-amid ;En blanding av 0,5 g (1,4 mmol) 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyre (eksempel 10c) og 0,26 g (1,6 mmol) CDI i 20 ml THF ble omrørt i 3 timer ved RT. Deretter tilsettes 0,2 g (1,6 mmol) 2-(2-aminoetyl)-pyridin og det omrøres videre over natten ved RT. Etter inndamping av reaksjonsblandingen opptas resten i EE og vann og den organiske fasen vaskes tre ganger med 2M natronlut. Etter tørking over magnesiumsulfat, inndamping og rensing ved kromatografi på kiselgel med metylenklorid/metanol 9:1 oppnås 0,33 g 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyre-(2-(2-pyridyl)-etyl)-amid. ;Eksempel 12: 5-{merylsulfonyl-(2,2,6-tirmeryl-kromarj-4-<y>l)-amino]-pentansyre-(2-pyridyl-metyl)-amid ;;Fra 0,5 g (1,4 mmol) 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyre (eksempel 10c) og 0,18 g (1,6 mmol) 2-pikolylamin oppnår man analogt eksempel 11 0,3 g 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-trimetyl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyre-(2-pyridyl-metyl)-amid. ;Eksempel 13: 2-[(6-fluor-2^-dimetyl-kroman-4-yl)-etansulfonyl-amino]-N-(lH-pyrazol-3-yl)-acetamid ;;Analogt eksempel 7 oppnår man 260 mg av stoffet med et smeltepunkt på 191 °C. ;Eksempel 14: 2-[(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yI)-etansuifonyl-amino]-N-pyridm-2-yI-acetamid ;;Analogt eksempel 7 oppnår man 280 mg av stoffet med et smeltepunkt på 68°C. ;Eksempel 15:2-l(6-fluor-2^2-dimetyl-kroman-4-yl)-etansulfonyl-amino]-N-(2-(5-nitro-pyridin-2-yIj-etylJ-acetamid ;;Analogt eksempel 7 oppnår man 180 mg av stoffet med et smeltepunkt på 155°C. ;Eksempel 16: N-[2-(5-amuio-pyridin-2-yl)-etyI]-2-[(6-lfuor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-etansulfonyl-amino]~acetamid ;230 mg 2-[(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-etansulfonyl-amino]-N-[2-(5 pyridin-2-yl)-etyl-acetamid (eksempel 15) oppløses i 10 ml EE og blandes med 1,1 g tinnkloridhydrat og kokes i 2 timer ved tilbakeløp. Man blander med NaHC03-oppløsning inntil alkalisk reaksjon. De uorganiske saltene frasuges og EE-fasen tørkes og LM fjernes i vakuum. Råproduktet blandes med etanolisk HC1 og inndampes. Etter blanding med vann vaskes det med EE. Vannfasen innstilles alkalisk med natriumkarbonat og ekstraheres med EE. Etter fjernelse av LM oppnår man 75 mg av produktet som olje. Eksempel 17: 2-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-(2-pyridin-2-yI-etyl)-acetamid a) [(6-tenzyloksy-2,2-dimetyl-lax)man^ 1,08 g 6-benzyloksy-4-(metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylkroman (eksempel 28e) opplø-ses i 15 ml vannfritt DMA og omrøres med 160 mg NaH (60%) ved RT i 45 minutter. Deretter tilsetter man 0,5 ml bromeddiksyremetylester og omrører i 14 timer ved RT. Etter fjernelse av LM i vakuum opptas resten i EE og vaskes med vann. Etter tørking og fjernelse av LM i vakuum oppnår man 1,4 g [(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-aminoj-eddiksyremetylester som olje. b) [(6-benzyloksy-2)2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-eddiksyre 1,4 g [(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-eddiksyremetylester omrøres i 50 ml metanol og 15 ml 2N NaOH i 4 timer ved RT. Etter fjernelse av metanolen vaskes det med EE og surgjøres med HC1. Man ekstraherer med EE og fjerner etter tørking LM i vakuum. Man oppnår 500 mg av syren med et smeltepunkt på 167-169°C. c) 2-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-la,oman-4-yl)-metansulfo etyl)-acetamid ;Man oppnår produktet analogt fremgangsmåten i eksempel 7 fra [(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-eddiksyre og det tilsvarende aminet under anvendelse av karbonyl-bis-imidazol. Fp. 131°C. ;Eksempel 18: 4-[etansulfonyl-(6-fluor-2^-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-N-(2-pyridin-2-yl-etyl)-butyramid ;a) 4-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-la*>man^ oppnår man fra etylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimetyl-4-kroman (eksempel 5d) i analog reaksjon til eksempel 7a under anvendelse av 4-bromsmørsyreetylester istedet for bromeddiksyreetylester. b) 4-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-butansyre oppnår man analogt eksempel 7b. c) 4-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kiX)man-4-yl)-amino]-N-(2-pyridin-2-yl-ety butyramid oppnår man analogt reaksjon 7c som olje. Eksempel 19: 2-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimeryt-kroman-4-yl)-amino]-N-(2-piperidin-l-yl-etyl)-acetamid
Analogt eksempel 7 oppnår man 180 mg stoff som olje.
Eksempel 20: 2-[etansulfonyl-(6-fluor-2^-dimetyl-kroman-4-yI)-amino]-N-(2-piperazin-l-yl-etyl)-acetamid-dihydroklorid
Analogt eksempel 7 oppnår man 260 mg av stoffet som olje.
Eksempel 21:2-etansulfonyl-(6-fluor-2^-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-N-fenetyl-acetamid
Analogt eksempel 7 oppnår man 270 mg stoff med et smeltepunkt på 130°C.
Eksempel 22: 2-[etansulfony!K6-fluor-2^-dimetyl-kroman-4-yl)-animol-N-pyridui-4-yl-acetamid
a) [etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-loToman-4-yl)-amino]-acetylklori 3,45 g [etarisulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-eddiksyre (eksempel 7b)
oppløses i 20 ml tionylklorid og oppvarmes i 2 timer til tilbakeløp. Etter fjernelse av tionylklorid i vakuum fortynnes det en gang med toluen og metylenklorid og dette LM fjernes i vakuum. Man oppnår 3,7 g av syrekloridet som olje.
b) 2-[etansulfonyl-(6-lfuor-2,2-dimetyl-krom 141 mg p-amino-pyridin og en spatelspiss DMAP oppløst i 6 ml pyridin blandes med en
oppløsning av 655 mg [etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-aniino]-acetylklorid i 6 ml metylenklorid. Det omrøres i 4 timer ved RT og konsentreres deretter i vakuum. Produktet fordeles mellom EE og vann og den organiske fasen vaskes med vann. Etter fjernelse av LM i vakuum oppnår man 600 mg produkt som fargeløst skum (fo. 195°C).
Eksempel 23: 2-[etansuIfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-N-pyridin-3-yl-acetamid
Analogt eksempel 22 oppnår man 390 mg stoff som olje.
Eksempel 24: 2-[etansulfonyl-(6-fluor-2^-dimeryl-kroman-4-yl)-amino]-N-pyridin-2-yl-acetamid
Analogt eksempel 22 oppnår man 370 mg stoff som olje.
Eksempel 25: 2-[etansulfonyl-(6-fluor-2^-dimetyl-kroman-4~yl)-amino]-N-pyrazin-2-yl-acetamid
Analogt eksempel 22 oppnår man 220 mg stoff som faststoff (fp. 189°C).
Eksempel 26: N-ben2otiazol-2-yl-2-[etansulfonyi-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-y 0-amino] -acetamid
Analogt eksempel 22 oppnår man 370 mg stoff som faststoff (fp. 114°C).
Eksempel 27: 2-[etansulfonyl-(6-nuor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-N-(l-metyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-acetamid
Analogt eksempel 22 oppnår man 470 mg stoff som olje.
Eksempel 28:4-[(6-benzyloksy-2^-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-aminoJ-N-butyl-butyramid
a) 2,2-dimetyl-6-hydroksykroman-4-on
En reaksjonsblanding av 100 g (0,65 mol) 2,5-dihydroksyacetofenon i 11 acetonitril,
130 ml (1,55 mol) pyrrolidin og 290 ml (3,95 ml) aceton ble oppvarmet i 8 timer til 45°C. Deretter ble LM trukket av i vakuum og resten ble oppløst i 11 EE. Den organiske fasen ble vasket to ganger med fortynnet saltsyre, omrørt med aktiv kull og tørket over magnesiumsulfat og vidtgående inndampet. Etter utrøring av resten med petroleumseter og frasuging av bunnfallet ble det oppnådd 102 g 2,2-dimetyl-6-hydroksykroman-4-on, fp. 158°C.
b) 6-ben2oyl-2)2-dimetylkrornan-4-on
25,2 g (131,2 mmol) 6-hydroksy-2,2-dimetylkroman-4-on ble ved RT under omrøring
innført i 350 ml dietylketon og etter tilsats av 18,0 g (131 mmol) pulverisert kaliumkarbonat omrørt i 30 ininutter ved 75°C. Etter avkjøling til 60°C ble det tildryppet 15,7 ml (131 mmol) benzylbromid, etter 2 timer ble det inndampet i vakuum, resten ble behandlet med vann og faststoffet ble frasuget, fp. 105-107°C.
c) 6-benz<y>loksy-2^-dimetylkroman-4-onoksim
Ved oppvarming av 11,3 g (40 mmol) 6-benzyloksy-2,2-dimetylkroman-4-on med 3,1 g
(44 mmol) hydroksylaminhydroklorid i 27 ml etanol og 27 ml pyridin i 3 timer til 70°C fikk man etter avdestillering av LM i vakuum og utfelling med vann 12,5 g produkt, fp. 105-108°C. Produktet ble oppløst i EE, tørket, inndampet og krystallisert med petroleumseter; fp. 118-120°C.
d) 4-amino-6-benzyloksy-2,2-dimetylkroman
30 g 6-benzyloksy-2,2-dimetyIkroman-4-onoksim ble oppløst i 90 ml THF/metanol
(1:1), blandet med 25 ml vandig ammoniakk og hydrert med Raney - Ni i risteand. Deretter ble katalysatoren frasuget, filtratet ble inndampet i vakuum, resten ble oppløst i EE, tørket, inndampet og resten ble bragt til krystallisasjon med petroleumseter, 22,9 g, fp. 86-88°C.
e) 6-benzyloksy-4-(metylsulfonyl)ammo-2,2-dimetylkroman
4,0 g (14 mmol) 4-amino-6-benzyloksy-2,2-dimetylkroman ble i 80 ml THf ved RT
blandet med 4,2 ml (30 mmol) trietylamin og omrørt i 30 minutter, deretter blandet med 1,95 g (1,3 ml, 17 mmol) metansulfonsyreklorid, hvorved temperaturen steg til 40°C. Deretter ble det oppvarmet i 2 timer til tilbakeløp, det ble hensatt over natten ved RT, inndampet i vakuum og resten ble behandlet med vann; 4,9 g produkt, fp. 162-165°C.
f) 4-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-smørsyreetylester
Til en oppløsning av 1,8 g (45 mmol) NaH (ca. 60% dispersjon i mineralolje) i 100 ml DMA ble det under nitrogenatmosfære under omrøring porsjonsvis tilsatt 9,0 g (25 mmol) 6-benzyloksy-4-(metylsulfonyl)amino-2}2-dimetylkroman og omrørt i 30 minutter ved 45°C. Deretter ble det tildryppét 5,3 ml (30 mmol) 4-bromsmørsyreetylester og oppvarmet 90 minutter til 110°C. Etter avkjøling ble det inndampet i vakuum, resten ble behandlet med ln vandig saltsyre, opptatt i EE, tørket, inndampet og resten ble kromatografert med heptan/EE 2:1 på kiselgel. Tilsvarende fraksjoner ble bragt til krystallisasjon med PE/DiiE; 10,1 g, fp. 78-80°C.
g) 4-[(6-berizyloksy-2,2-dimetyl-lffoman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-smørsyre 7,0 g av den ovenstående etylesteren ble innført i 200 ml 1,5 n metanolisk NaOH og
omrørt 1 time ved 45°C. Deretter ble det inndampet, resten ble oppløst i 150 ml vann, under avkjøling bragt til pH 1 med kons. saltsyre, den harpiksformige resten ble opptatt i EE, tørket, inndampet og resten ble bragt til krystallisasjon med PE; 6,4 g produkt, fp. 138-140°C.
h) 3,1 g av den ovenforstående karboksylsyren ble i 80 ml THF omsatt med 3 dråper
N,N-dimetylacetamid og 1,2 ml (14 mmol) oksalylklorid, og til denne oppløsningen ble
det ved 5°C tildryppet 1,4 ml (14 mmol) butylamin i litt THF. Etter 30 minutter ble det inndampet, behandlet med ln vandig saltsyre, resten ble opptatt i EE, tørket, inndampet og resten ble kromatografert med EE på kiselgel. Man fikk 1,6 g 4-[(6-benzyloksy-2,2-dmetyI-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-butyl-butyramid som oljeformig produkt.
Eksempel 29: N-(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-N-l4-(2-metoksy-etoksy)-butylj-metansulfonamid
a)N-(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-N-[4-hydroksy-butyl]-metansulfona^^ 5,7 g (12 mmol) 4-[(6-ben2yloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino-N-smørsyreetylester (eks. 28 f) ble i 100 ml THF ved 0°C blandet med 10 ml IM oppløsning av litiumaluminiumhydrid i THF. Ved RT blandet man med litt vann, deretter med ln saltsyre, inndampet og ekstraherte resten tre ganger med EE. Etter tørking og inndamping krystalliserte produktet over natten. Man fikk 4,9 g, fp. 113-115°C (fra PE/DiiE). b) 0,52 g (1,2 mmol) av den ovenstående forbindelsen ble i 20 ml DMA omrørt med 0,12 g (3 mmol) NaH i 30 minutter ved 50°C. Etter tilsats av 0,5 ml (5 mmol) 2-metoksyetylbromid ble det oppvarmet i 90 minutter til 120°C. Etter tilsats av ytterligere 0,36 g NaH og 0,5 ml bromid var etter 1 time ved 120°C omsetningen fullstendig. Etter opparbeidelse ble resten kromatografert med heptan/EE 1:1 på kiselgel. Man fikk 0,26 g av den oljeformige forbindelsen i overskriften. Eksempel 30: {4-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-butoksy}-eddiksyreetylester
1,5 g (3,5 mmol) N-(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-N-(4-hydroksy-butyl]-metansulfonamid (eksempel 29a) ble i 50 ml DMA ved RT under argon blandet med 0,24 g (6 mmol) NaH og omrørt i 30 minutter ved 50°C. Deretter ble det tildryppet 0,5 ml (4,5 mmol) bromeddiksyreetylester og oppvarmet i 1 time til 80°C. Begge reagense-ne ble tilsatt i samme mengder ytterligere to ganger og deretter i hvert tilfelle igjen oppvarmet. Etter opparbeidelse og søylekromatografi med heptan/EE 1:1 på kiselgel fikk
man fra de tilsvarende fraksjonene 0,7 g av den oljeformige forbindelsen i overskriften.
Eksempel 31: ({4-[(6-benzyloksy-2^-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-buryryl}-metyl-amino)-eddiksyreetylester
0,9 g (2 mmol) 4-[(6^benzyloksy-2,2-dim^ smørsyre (eksempel 28g) ble i 50 ml THF ved RT under omrøring blandet med 0,42 g (2,5 mmol) N,N-karbonyldiimidazol og omrørt i 1 time ved 60°C. Deretter ble det tilsatt en suspensjon av sarkosmetylesterhydroklorid og trietylamin i THF og det ble oppvarmet i 2 timer til 60°C. Etter opparbeidelse fikk man 0,75 g harpiksformig produkt fraEE. Eksempel 32: ({2-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-acetyl}-metyl-amino)-eddiksyreetylester
a) 4-[(6-beiizyloksy-2^-mmetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-eddiksyreetylester
Til en oppløsning av 0,72 g (18 mmol) NaH i 50 ml DMA ble det under nitrogenatmosfære under omrøring porsjons vis tilsatt 3,6 g (10 mmol) 6-benzyloksy-4-(metyIsulfonyl)amino-2,2-dimetylkroman (eksempel 28e) og omrørt i 30 minutter ved 50°C. Deretter ble det tildryppet 1,5 ml (13,5 mmol) bromeddiksyreester og oppvarmet i 120 minutter til 110°C. Etter avkjøling ble det inndampet i vakuum, resten ble behandlet med ln vandig saltsyre, opptatt i EE, tørket, inndampet og resten ble kromatografert med heptan/EE 3:1 på kiselgel. Tilsvarende fraksjoner ble bragt til krystallisasjon med PE; 3,6 g, fp. 119-121°C.
b) 4-[(6-benzyloksy-2,2-dmetyl-lax>man-4^
7,0 g av den ovenstående etylesteren ble innført i 250 ml 1,5 n metanolisk NaOH og
omrørt i 1 time ved 50°C. Deretter ble det inndampet, resten ble oppløst i 150 ml vann, under avkjøling bragt til pH 1 med konsentrert saltsyre, den harpiksformige resten ble opptatt i EE, tørket, inndampet og resten ble bragt til krystallisasjon med PE; 6,2 g produkt, fp. 177-179°C.
c) 0,525 g (1,25 mmol) 4-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-laoman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-eddiksyre ble i 50 ml THF ved RT under omrøring blandet med 0,248 g (1,5
mmol) N,N'-karbonyldiimidazol og omrørt i 1 time ved 60°C. Deretter tilsatte man ved RT en suspensjon av 0,184 g (1,2 mmol) sarkonsinetylesterhydroklorid og 0,18 ml (1,3 mmol) trietylamin i THF og oppvarmet i 2 timer til 60-70°C. Etter opparbeidelse fikk man 0,55 g oljeformige produkt fra EE.
Eksempel 33: 4-[(6-benzyIoksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yI)-metansulfonyl-amino]-N-(2-piperidin-l-yl-etyI)-butyramid-hydroklorid
0,7 g (1,5 mmol) 4-[(6-berizyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-smørsyre (eksempel 28 g) ble i 40 ml THF omrørt med 0,35 g (2 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol i 1 time ved 60°C. Deretter ble det tilsatt 1 ml (ca. 6 mmol) 2-aminoetylpiperidin, det ble omrørt i 3 timer ved 60°C, inndampet, behandlet med vann, ekstrahert med EE, den organiske fasen ble tørket, inndampet, resten ble med EE/metanol 2:1 renset på kiselgel. 0,65 g av den oppnådde oljen ble i THF blandet med eterformig saltsyre, inndampet og bragt til krystallisasjon med PE; 0,56 g, fp. 178-180°C. Eksempel 34: {4-[(6-benzyloksy-2,2-dimeryl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-butoksy}-eddiksyre °»3 g {4-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kr^ - eddiksyreetylester (eksempel 30) ble i 25 ml 1,5 n metanolisk NaOH forsåpet i 30 minutter ved 40°C. Deretter ble det inndampet, med saltsyre bragt på pH 1, utfelt harpiks ble opptatt i EE, tørket, inndampet og resten ble bragt til krystallisasjon med DiiE; 90 mg produkt, fp. 110-113°C. Eksempel 35: ({4-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-butyryl}-metyl-amino)-eddiksyre 0,4 g (0,75 mmol) ({4-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-lcn)man-4-yl)-metansulfonyl-amino]-butyryl}-metyl-amino)-eddiksyreetylester (eksempel 31) ble i 50 ml ln metanolisk NaOH forsåpet i 1 time ved RT. Etter opparbeidelse (THF, vandig saltsyre, EE) bragte man 0,34 g av forbindelsen i overskriften til krystallisasjon med DiiE, fp. ca. 50°C. Eksempel 36: 4-( {4-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yI)-metansulfony 1-amino]-butyryl}-metyl-amino)-smersyre 0,7 g (1,5 mmol) 4-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-arm^o]-N-smørsyre (eksempel 28 g) ble omrørt i 40 ml THF med 0,35 g (2 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol i 1 time ved 60°C. Det ble deretter tilsatt 0,62 g (4 mmol) 4-metylaminosmørsyrehydroklorid i 25 ml THF og 1,3 ml trietylamin og det ble oppvarmet i 3 timer til tilbakeløp. Etter opparbeidelse ble 0,11 g av forbindelsen i overskriften isolert som harpiks. Eksempel 37: 4-({2-[(6-benzyloksy-2^-dimetyl-kroman-4-yl)-metan5ulfonyl-aino]-acetyl}-metyl-amuio)-smørsyre 0,525 g (1,25 mmol) 4-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-eddiksyre ble i 50 ml THF ved RT under omrøring blandet med 0,248 g (1,5 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol og omrørt i 1 time ved 60°C. Det ble deretter ved RT tilsatt en suspensjon av 0,184 g (1,2 mmol) 4-(N-metylamino)smørsyre hydroklorid og 0,45 ml (3,25 mmol) trietylamin i THF og det ble oppvarmet i 2 timer til 60-70°C. Etter opparbeidelse fikk man 0,406 g amorft produkt fra EE. Eksempel 38: N-(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etyl]-metansulfonamid a) N-(6-berizyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-N-[2-hy 3,8 g (8,5 mmol) 4-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-laoman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-eddiksyreetylester (eksempel 32a) ble i 80 ml THF ved 0°C blandet med 8 ml IM opp-løsning av litiumalumimumhydrid i THF. Ved RT ble det blandet med litt vann, deretter med In saltsyre, det ble inndampet og resten ble ekstrahert tre ganger med EE. Etter tørking og inndamping ble råproduktet kromatografert med EE på kiselgel. Fra tilsvarende fraksjoner bragte man 3,0 g produkt til krystallisasjon med DiiE, fp. 78-80°C. b) 0,49 g (1,2 mmol) av den ovenstående alkoholen ble i 20 ml DMA blandet med 216 mg (5,4 mmol) NaH og holdt i 30 minutter ved 80-90°C. Ved 60°C ble det så tilsatt 0,4
ml (4 mmol) 2-metoksyetylbromid og det ble omrørt i 2 timer ved 110°C. Etter opparbeidelse og rensing av råproduktet med heptan/EE 1:1 på kiselgel fikk man 70 mg av den oljeformige forbindelsen i overskriften.
Eksempel 39: 2-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-metyl-N-fenetyl-acetamid
1,58 g (3,25 mmol) 4-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfon^ N-eddiksyre (eksempel 32b) ble i 100 ml THF ved RT under omrøring blandet med 0,975 g (6 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol og det ble omrørt i 1 time ved 60-70°C. Til halvparten av denne oppløsningen tilsatte man så ved RT en oppløsning av 0,26 ml (1,8 mmol) N-metyl-2-fenyletylamin og 0,25 ml (1,8 mmol) trietylamin i THF og oppvarmet i 2 timer til 60-70°C. Etter opparbeidelse ble råproduktet kromatografert med heptan/EE 1:1 på kiselgel. Fra tilsvarende fraksjoner ble 0,7 g av forbindelsen i overskriften bragt til krystallisasjon med DiiE, fp. 106-107°C. Eksempel 40: 2-[(6-benzyloksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-metyl-N-82-pyridin-2-etyl)-acetamid-hydroklorid
Til den andre halvparten av den aktiverte karboksylsyreoppløsningen fra eksempel 39 ble 0,25 ml (1,8 mmol) N-metyl-2-(2-pyridyl)etylamin og 0,25 ml (1,8 mmol) trietylamin i 30 ml THF tilsatt og det ble oppvarmet 2 timer under tilbakeløp. 0,65 g produkt krystalliserer etter opparbeidelse fra vandig saltsyre ved avkjøling; fp. 140-143°C.
Eksempel 41: {2-[(6-butoksy-2,2-dimeryl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-ammo]-etoksy}-eddiksyreetylester
a) 6-butoksy-2,2-dimetylkroman-4-on
Til en suspensjon av 9,0 g (0,3 mol) 80% natriumhydrid i 500 ml DMF ble det
tildryppet en oppløsning av 50 g (0,26 mol) 2,2-dimetyl-6-hydroksykroman-4-on (eksempel 28a) i 500 ml DMF. Etter 90 minutters omrøring ved RT ble det tilsatt 49 g (0,265 mol) jodbutan og det ble omrørt videre i 90 minutter ved RT. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum, resten ble blandet med vann og ekstrahert med EE flere ganger. De organiske fasene ble vasket med 5M natronlut, omrørt med aktivt kull og magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Man fikk 57,6 g 6-butoksy-2,2-dimetylkroman-4-on.
b) 6-butoksy-2,2-dimetylkroman-4-onoksim
Til en oppløsning av 43,7 g (0,628 mol) hydroksylammoniumklorid og 51,5 g (0,628
mol) natriumacetat i 420 ml vann ble det ved 60°C tildryppet en oppløsning av 52,0 g (0,21 mol) 6-butoksy-2,2-dimetylkroman-4-on i 420 ml etanol i 30 minutter og det ble holdt i 3 timer ved 60°C. Den oljeformige produktfasen ble fraskilt og den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking av de organiske fasene over magnesiumsulfat og inndamping i vakuum fikk man 55,5 g 6-butoksy-2,2-dimetylkroman-4-onoksim, som kunne bringes til krystallisasjon ved utrøring med PE.
c) 4-amino-6-butoksy-2,2-dimetylkroman
En oppløsning av 30 g 6-butoksy-2,2-dimetylkroman-4K)noksim i 500 ml metanol, 500
ml THF og 30 ml ammoniakkoppløsning ble hydrert i nærvær av Raney-nikkel i 8 timer i en risteand. Etter frafiltrering av katalysatoren og inndamping i vakuum fikk man 20,5 g 4-amino-6-butoksy-2,2-dimetylkroman.
d) 6-butoksy-4-(metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylkroman
En reaksjonsblandingen av 3,0 g (12 mmol) 4-amino-6-butoksy-2,2-dimetylkroman, 4,9
g (48 mmol) trietylamin og 1,65 g (14,4 mmol) metansulfonylklorid i 25 ml THF ble omrørt i 3 timer ved RT. Etter inndamping ble resten opptatt i vann og ekstrahert med EE. Etter tørking og inndamping ble produktet bragt til krystallisasjon med PE og man fikk 2,25 g 6-butoksy-4-(merylsulfonyl)amino-2,2-dimerylkroman; fp. 123-127°C.
e) 4-[(6-butoksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-eddiksyreetylester Til en oppløsning av 1,16 g (29 mmol) NaH i 80 ml DMA ble det under
nitrogenatmosfære under omrøring porsjons vis tilsatt 5,9 g (18 mmol) 6-butoksy-4-(metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylkroman og det ble omrørt i 30 minutter ved 60-70°C.
Det ble deretter ved 40°C tildryppet 2,53 ml (22 mmol) bromeddiksyreetylester og det ble oppvarmet i 120 minutter til 110°C. Etter avkjøling ble det inndampet i vakuum, resten ble behandlet med ln vandig saltsyre, den ble opptatt i EE, tørket, inndampet og resten ble kromatografert med heptan/EE 3:1 på kiselgel. Tilsvarende fraksjoner ble bragt til krystallisasjon med diisopropyleter; 5,2 g, fp. 124-126°C.
f) 5,2 g (12,5 mmol) 4-[(6-butoksy-2,2-d1metyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-eddiksyreetylester ble i 100 ml THF ved 0°C blandet med 10 ml IM oppløsning av
Utiumalumimumhydrid i THF. Ved RT blandet man med litt vann, deretter med ln saltsyre, inndampet og ekstraherte resten tre ganger med EE. Etter tørking og inndamping ble 4,59 g av den tilsvarende alkoholen bragt til krystallisasjon med diisopropyleter; fo. 106-108°C.
g) 1,5 g (4 mmol) av den ovenstående alkoholen ble i 60 ml vannfri toluen blandet med 1,9 g (6 mmol) fosfase-base-Pl og oppvarmet i 30 minutter til 80-90°C. Det ble deretter
tilsatt 0,54 (4,8 mmol) bromeddiksyreetylester, det ble oppvarmet i 90 minutter til tilbakeløp, DC-kontroll, ytterligere tilsats av 1,9 ml fosfase-base-Pl og 1 ml bromeddiksyreetylester og 2 timers oppvarming til tilbakeløp. Etter opparbeidelse (inndamping, vandig saltsyre, EE, tørking) ble resten kromatografert med toluen/EE 15:1 og man fikk 670 mg oljeformig produkt.
Eksempel 42: N-(6-butoksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-N-[N-(2-metoksy-etoksy)-erylj-metansulfonamid
a) 1,37 g (3 mmol) av esteren fra eksempel 41g ble i 50 ml THF ved 0°C blandet med 3 ml IM oppløsning av litiumalurniniurnhydrid i THF og omrørt i 1 time ved RT. Deretter
blandet man med litt vann, deretter med ln saltsyre, inndampet og ekstraherte resten tre ganger med EE. Etter tørking og inndamping ble råproduktet kromatografert med
heptan/EE 1:1 på kiselgel, 0,77 g oljeformig produkt, som krystalliserte ved RT etter 2 dager, fp. 70-72°C.
b) Forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved at man omrørte 0,623 g (1,5 mmol) av den ovenstående alkoholen i 20 ml DMA med 80 mg (2 mmol) NaH i 20 minutter ved
80°C, deretter ved RT tilsatte 0,6 ml (10,2 mmol) metyljodid og så oppvarmet i 1 time ved 95-100°C. Etter DC-kontroll foregikk ytterligere tilsats av 40 mg NaH og 1 ml metyljodid og ytterligere 90 minutters oppvarming til 110-115°C. Råproduktet ble renset med heptan/EE på kiselgel og man fikk 85 mg oljeformig produkt.
Eksempel 43: {2-[(6-butoksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-etoksyj-eddiksyre
0,6 g {2-[(6-butoksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yI)-me1^sulfonyl-amino]-etoksy}-eddiksyreetylester (eksempel 4lg) ble oppløst i litt metanol og omrørt med en oppløsning av 3,6 g htiumhydroksyd i 100 ml metanol/vann 3:1 i 60 minutter ved RT. Etter opparbeidelse (vandig saltsyre, EE) fikk man 0,44 g av den harpiksformige forbindelsen i overskriften, som krystalliserte etter flere dagers henstand; fp. 82-84°C.
Eksempel 44: {3-[(6-butoksy-2^-dimeryl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-propoksyj-eddiksyreetylester
a) N-(6-butoksy-2,2-mmetyl-kroman-4-yl)-N-[3-ber^ Til 1,96 g (6 mmol) 6-butoksy-4-(metyIsulfonyI)amino-2,2-dmetylkroman (eksempel
41d) i 20 ml DMA ble det tilsatt 320 mg (ca. 8 mmol) NaH og det ble omrørt i 30 minutter ved 70-80°C. Ved 50°C ble det så tilsatt 1,26 ml (ca. 7,5 mmol) 3-benzyloksy-1-propylbromid og det ble omrørt i 3,5 timer ved 110°C. Etter opparbeidelse (vann, saltsyre, EE) ble det etter kromatografi med toluen/EE 5:1 på kiselgel fra tilsvarende fraksjoner oppnådd 2,7 g olje.
b) N-(6-butoksy-2,2-dimetyl-lffoman-4-yl)-N-[3-hydroksy-propyl]-metansulfonamid 2,5 g av den ovenstående benzylforbindelsen ble hydrert i THF/metanol 1:1 med
Pd/karbon (10%) i risteand (opptak ca. 170 ml hydrogen). Det ble frasuget fra katalysator, inndampet og resten ble bragt til krystallisasjon med DiiE/PE 1:2; 1,9 g, fp. 69-7 rc.
c) 1,6 g (4,15 mmol) av den ovenstående alkoholen ble oppvarmet i 50 ml toluen med 1,4 g (4,5 mmol) fosfase-base-Pl og etter tilsats av 0,54 ml (4,8 mmol)
bromeddiksyreetylester oppvarmet i 2 timer til tilbakeløp. Etter opparbeidelse ble ikke omsatt edukt fraskilt ved kromatografi med toluen/EE 15:1 på kiselgel. Man fikk 0,5 g av den oljeformige forbindelsen i overskriften som ble fast ved henstand ved RT; fp. 67-69°C.
Eksempel 45: N-(6-butoksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-N-[3-(2-hydroksy-etoksy)-propylj-metansulfonamid
1,25 g (2,5 mmol) av den ovenstående esteren (eksempel 44) ble i 40 ml THF ved 0°C blandet med 3,5 ml IM oppløsning av litiumaluminiumhydrid i THF og omrørt i 1 time ved RT. Deretter blandet man med litt vann, deretter med ln saltsyre, inndampet og
resten ble ekstrahert to ganger med EE. Etter tørking og inndamping ble råproduktet kromatografert med heptan/EE 1:2 på kiselgel. Man fikk 0,6 g av den oljeformige forbindelsen i overskriften som ble voksaktig ved henstand ved RT.
Eksempel 46: {3-[(6-butoksy-2^-dimetyI-kroman-4-yl)-metansulfonyl-aDiino]-propoksyj-eddiksyre
Til en klar oppløsning av 2,4 g litiumhydroksyd i 100 ml metanol/vann 3:1 ble det tilsatt 0,48 g av esteren fra eksempel 45. Etter en time ved RT ble det inndampet, den vandige oppløsningen ble ekstrahert med dietyleter, surgjort med vandig saltsyre, den krystallinske utfellingen ble frasuget, vasket med vann og tørket. Man fikk 0,36 g av forbindelsen i overskriften; fp. 79-8 TC.
Eksempel 47: (2-morfolin-4-yl-etyl>karbaminsyre-3-[(6-butoksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyI-amino]-propylester
0,77 g (2 mmol) N-(6-butoksy-2,2-mmetyl-kroman-4-yI)-N-[3-hydroksy-propyl]-metansulfonamid (eksempel 44 b) ble i 50 ml THF under omrøring ved RT blandet med 96 mg (2,4 mmol) NaH og oppvarmet i 5 minutter til 50°C. Denne oppløsningen ble etter avkjøling tildryppet til en oppløsning av 347 mg (2,1 mmol) N,N'-karonyldiimidazol i 40 ml THF og oppvarmet i 30 minutter til tilbakeløp. Det ble så
tildryppet 780 mg (6 mmol) 2-aminoetylmorfolin i 5 ml THF, oppvarmet i 2 timer til tilbakeløp, inndampet, behandlet med vann, ekstrahert med dietyleter, den eterformige fasen ble vasket med vandig saltsyre, den sure fasen ble bragt til pH 8, ekstrahert med ££ og man fikk 0,7 g harpiksformig produkt.
Eksempel 48: 5-[metansuIfonyl-(2,2,6-trimeryl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyre-guanidid-hydroklorid
En blanding av 0,5 g (1,4 mmol) 5-[metylsulfonyl-(2,2,6-tirmetyl-kroman-4-yl)-amino]-pentansyre (eksempel 10c) og 0,26 g (1,6 mmol) CDI i 20 ml THF ble omrørt i 3 timer ved RT. Det ble så tilsatt 0,45 g (8 mmol) guanidin og omrørt videre over natten ved RT. Etter inndamping av reaksjonsblandingen ble resten blandet med 50 ml vann, og omrørt over natten ved RT. Det utfelte produktet ble frasuget og overført til hydrokloridet. Man fikk 0,2 g 54metansulfonyl-(2,2,6-trimetyl-lm)man-4-yl)-amino]-pentansyre-guanidid-hydroklohd; fo. 190-195°C.
Eksempel 49: [etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-eddiksyre-2-(benzyl-metyl-amino)-erylester
Analogt eksempel 7 fikk man fra 310 mg (0,9 mmol) [erylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-animo]-eddiksyre og 165 mg (1,0 mmol) 2-(benzyl-metyl-amino)-etanol, 270 mg (67%) [etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-ammo]-eddiksyre-2-(benzyl-metyl-amino)-etylester som faststoff (smp. 130°C).
Eksempel 50: 2-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-N-(2-etyl-2H-pyrazol-3-yI)-acetamid
Analogt eksempel 22 fikk man fra 380 mg (1,0 mmol) [etylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-eddiksyre-klorid og 111 mg (1 mmol) 5-amino-l-etyl-pyrazol 440 mg (96%) 2-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2Klimetyl-kroman-4-yl)-amino]-N-(2-etyl-2H-pyrazol-3-yl)-acetamid som faststoff (smp. 69°C).
Eksempel 51: N-(lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-2-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-acetamid
Analogt eksempel 22 fikk man fra 420 mg (1,1 mmol) [etylsulfonyl-(6-fiuor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-eddiksyre-klorid og 220 mg (1 mmol) 2-amino-metyl-benzimidazol 470 mg (90%) N-(lH-tenzoimidazol-2-yImetyl)-2-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-acetamid som olje.
Eksempel 52:2-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-N-isotiazol-5-yl-acetamid
Analogt eksempel 22 fikk man fra 380 mg (1,0 mmol) [etylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-eddiksyre-klorid og 100 mg (1 mmol) 2-amino-tiazol 430 mg (96%) 2-[etansulfon<y>l-(6-fluor-2,2-dimetyl-laoman-4-<y>l)-amino]-N-isotiazol-5-yl-acetamid som faststoff (smp. 167°C).
Eksempel 53: 2-[etansulfonyI-(6-fluor-2,2-dimeryl-kroman-4-yl)-amino]-N-(5-metyl-isoksazol-3-yl)-acetamid
Analogt eksempel 22 fikk man fra 380 mg (1,0 mmol) [etylsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-eddiksyre-klorid og 98 mg (1 mmol) 3-amino-5-metyl-isoksazol 425 mg (95%) 2-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-N-(5-metyl-isoksazol-3-yl)-acetamid som faststoff (smp. 183°C).
Eksempel 54:2-(etansulfonyl-(6-fluor-2^-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-N-(lH-[l,2,4]triazol-3-yl)-acetamid
Analogt eksempel 22 fikk man fra 1,1 g (3,0 mmol) [etylsulfonyl-(6-lfuor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-eddiksyre-klorid og 210 mg (2,5 mmol) 3-amino-triazol 610 mg (60%)2-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-loDman-4-yl)-amino]-N<lH-[l,2,4]tri 3-yl)acetamid som olje.
Eksempel 55: 2-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimeryl-kroman-4-yl)-amino]-N-[2-(4-metoksy-3-sulfamoyl-fenyl)-etyl]-acetamid
Analogt eksempel 22 fikk man fra 380 mg (1,0 mmol) [etyIsulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-eddiksyre-klorid og 270 mg (1,0 mmol) 5-(2-amino-etyl)-2-metoksy-benzensulfonamid-hydrokIorid 140mg (25%) 2-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyI-lcroman-4-yl)-amino]-N-[2-(4-metoksy-3-sulfamoyl-fenyl)-etyl]-acetamid som olje.
Eksempel 56: N-(6-butoksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-N-(2-guanidino-2-okso-etyl)-metansulfonamid
a) [(6-butoksy-2,2-dimetyl-lo:oman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-eddiksyre Ved forsåpning av [(6-butoksy-2}2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-eddiksyreetylester (eksempel 41e) ble den tilsvarende syren oppnådd; fp. 108-110°C. b) En suspensjon av 0,77 g (2 mmol) [(6-butoksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-aminoj-eddiksyre og 0,39 g (2,4 mmol) DCI i 10 ml THF ble omrørt over natten ved RT. Etter tilsats av 0,59 g (10 mmol) guanidin ble det omrørt ytterligere 3 timer og deretter ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Ved utrøring av resten med 50 ml vann over natten ble det oppnådd et krystallinsk produkt som ble frasuget og tørket i vakuum. Man fikk 0,8 g N-(6-butoksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-N-(2-guanidino-2-okso-etyl)-metansulfonamid; fp. 112-114°C. Eksempel 57: N-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-N-(2-guanidino-2-oks€>-etyl)-etansulfonamid
Analogt eksempel 56 oppnådde man fra den tilvarende syre (eksempel 7b) 310 mg (91 %) N-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-N-(2-guanidino-2-okso-etyl)-etansulfonamid som faststoff (smp. 192°C).
Eksempel 58: 2-[(6-klor-3-hydroksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-fenetyl-acetamid a) N-(6-klor-3-hydroksy-2,2-&
En oppløsning av 2,94 g (31 mmol) metansulfonsyreamid i 12 ml DMSO ble blandet
med 0,71 g (24 mmol) 80% natriumhydrid og omrørt i 1 time ved RT. Deretter ble det tilsatt 5,0 g (24 mmol) 6-klor-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-kroman (J. Med. Chem. 26,1983, 1582) og det ble oppvarmet i 20 timer til 60°C. Man blandet blandingen med 50 ml vann, omrørte i 1 time, frasuget det utfelte produktet og oppnådde 5,9 g N-(6-klor-3-hy(iroksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonamid; fp. 198-202°C.
b) [(6-klor-3-hydroksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-eddiksyremetylester
Til en oppløsning av 0,33 g (11,3 mmol) 80% natriumhydrid i 25 ml DMF ble det tildryppet en oppløsning av 3,0 g (10 mmol) N-(6-klor-3-hydroksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonamid i 40 ml DMF og det ble etteromrørt ytterligere 1 time ved RT. Det ble deretter tilsatt 1,53 g (10 mmol) bromeddiksyremetylester, over natten omrørt ved RT og deretter ble oppløsningsmidlet trukket av i vakuum. Resten ble opptatt i EE og vann, den organiske fasen ble inndampet og produktet ble renset ved kromatografi på kiselgel med cykloheksan/eddiksyre 9:1. Det ble oppnådd 2,0 g [(6-klor-3-hydroksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-eddiksyremetylester; fo. 148-150°C.
c) [(6-klor-3-hydroksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-eddiksyre Ved hydrolyse av den ovenstående metylesteren med KOH i metanol/vann ved RT over
natten ble den tilsvarende syren oppnådd, fp. 163-167°C.
d) En oppløsning av 0,5 g (1,37 mmol) [(6-klor-3-hydroksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-eddiksyre og 0,27 g (1,65 mmol) DCI i 7 ml THF ble omrørt i 3
timer ved RT. Deretter ble det tilsatt 0,33 g (2,75 mmol) fenetylamin og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Etter avtrekking av oppløsningsmidlet ble resten opptatt i EE og vasket med fortynnet saltsyre og vann. Etter rensing over en kort kromatografisøyle ble det opnådd 0,56 g 2-[(6-klor-3-hydroksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N-feneyl-acetamid; fo. 168-170°C.
Eksempel 59: 2-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimeryl-kroman-4-yl)-amino]-N-12-(4e-fluor-fenyl)-etyl]-acetamid
Analogt eksempel 7 ble det oppnådd 420 mg av stoffet.
Eksemmpel 60:2-[(6-klor-3-hydroksy-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-metansulfonyl-amino]-N,N-dimetyl-acetamid
Analogt eksempel 58 ble det oppnådd 150 mg av stoffet med et smeltepunkt på 263°C.
Eksempel 61: N-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimeryl-kroman-4-yl)-amino]-acetamid
Analogt eksempel 7 ble det oppnådd 340 mg av stoffet med et smeltepunkt på 127-133°C Eksempel 62: N-[2-(]benzyl-metyI-aniino)-etyl]-2-[etansulfonyl-(6-fluor-2,2-dimetyl-kroman-4-yl)-amino]-acetamid
Forbindelsen ble oppnådd analogt eksempel 7 fra N-benzyl-N-metyl-etan-l,2-diamin (Arzneim. Forsch. 25,1975,1853) og den tilsvarende syren (eksempel 7c). Etter rensing ved kromatografi ble det oppnådd 280 mg som olje.
Farmakologiske undersøkelser
ISK-kanaler fra menneske, rotte eller marsvin ble uttrykket i Xenopus-oocytter. For dette formålet ble oocyttene først isolert fra Xenopus Laevis og defollikulert. Deretter ble det i disse oocyttene injisert in vitro syntetisert Ljc-kodende RNA. Etter 2-8 dager Isk-proteinekspresjon ble det på oocyttene med to-mila^oelektrodespermings-klemmeteknikk målt Isic-strømmer. Lx-kanalene ble herved som regel aktivert med 15 sekunders lange spenningssprang på -10 mV. Badet ble gjennomspylt med en oppløsning av følgende sammenseming: NaCl 96 mM, KC12 mM, CaCl21,8 mM, MgCl21 mM, HEPES 5 mM (titrert med NaOH til pH 7,5). Disse forsøkene ble gjennomført ved romtemperatur. For databearbeidelse og analyse ble det anvendt: "Geneclamp" forsterker (Axon Instruments, Foster City, USA) og "MacLab" D/A-omdanner og Software (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Stoffene ifølge oppfinnelsen ble testet ved at de i forskjellige konsentrasjoner ble tilsatt til badoppløsningen. Effektene av stoffene ble beregnet som prosentvis inhibering av ISK-kontrollstrømmen, som ble oppnådd når oppløsningen ikke var tilsatt noe stoff. Dataene ble deretter ekstrapolert med Hill-ligningen, for å bestemme hemmekonsentrasjonen IC50 for de aktuelle stoffene.
Litteratur:
A.E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. Siissbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J.P. Ruppersberg og F. Lang, "Inhibition of both exogenously expressed Isic and endogenous K<+> channels in xenopus oocytes by isosorbide dinitrate", J. Physiol. 491 (1995), 735-741;
T. Takumi, H. Ohkubo og S. Nakanishi, "Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current", Science 242 (1989), 1042-1045;
M.D. Varnum, A.E. Busch, C.T. Bond, J. Maylie og J.P. Adelman; "The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase", C. Proe. Nati. Acad. Sei. USA 90 (1993), 11528-11532.
På den omtalte måten ble under anvendelse av humant ISK-protein for forbindelsene ifølge oppfinnelsen bestemt følgende ICso-verdier:

Claims (19)

1. Forbindelser, karakterisert ved formelL hvori R(l)ogR(2) uavhengig av hverandre betyr hydrogen, CF3, C2F5, C3F7, alkyl med 1, 2,3,4, 5 eller 6 C-atomer eller fenyl, som er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, CI, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; eller R(l)ogR(2) betyr sammen en alkylenkjede med 2,3,4, 5,6,7, 8,9 eller 10 C-atomer;
R(3) betyr R(10)-C„H2n-NR(l 1)- eller R(10>CnH2n, hvorved en CH2-gruppe i gruppene CnH2n kan være erstattet med -O-, -CO-, -S-, -SO-, -S02- eller -NR(12a)-; R(12a) betyr hydrogen, metyl eller etyl; R(10) betyr hydrogen, metyl, cykloalkyl med 3,4,5,6, 7 eller 8 C-atomer, CF3, C2F5 eller C3F7; n er null, 1,2,3,4,5,6, 7, 8,9 eller 10; R(l 1) betyr hydrogen eller alkyl med 1,2, 3,4,5 eller 6 C-atomer; eller R(10)ogR(ll) betyr sammen en binding, såfremt n ikke er mindre enn 3;
R(4) betyr R(13)-C4H2r-Z-CqH2q-; q betyr 0,1,2,3,4, 5, 6, 7 eller 8; r betyr 0,1,2,3,4,5,6,7 eller 8; Z betyr -C-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -0-CxH2x-0-, -0-CxH2x-NR(14)-, -0-CxH2x-CO-0, -CO-0-CxH2x-0- eller -CO-0-CKH2x-NR(14)-, hvorved i alle tilfeller begge tilknytningsretninger er mulige; x er 2,3 eller 4; R(14) betyr hydrogen, alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer, -C6H2y-OR(12b), -CyH2y-NR(12b)2; R(l 2b) betyr hydrogen, metyl eller etyl; y betyr 2 eller 3; R(13) betyr H, CF3, C2F5, C3F7, cykloalkyl med 3,4, 5,6,7 eller 8 C-atomer, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -C(=NR(17))NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), fenyl eller en N-holdig heterocyklus med 1,2,3,4, 5,6, 7,8 eller 9 C-atomer, hvorved fenyl og den N-holdige heterocyklusen er usubstituerte eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; R(15)ogR(16) uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer eller -CzH2z-fenyl; Z betyr null, 1 eller 2; hvor fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; eller R(15)ogR(16) betyr sammen en kjede på 4 eller 5 metylengrupper, hvorav en CH2-gruppe kan være erstattet ved -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- eller -Nfbenzyl)-; R(17) betyr hydrogen, alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer; R(5),R(6),R(7)ogR(8) betyr uavhengig av hverandre hydrogen, F, Cl, Br, I, alkyl med 1,2,3,4 eller 5 C-atomer, cykloalkyl med 3,4,5,6,7 eller 8 C-atomer, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -N02, -Y-CsH2s-(R18) eller fenyL som er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; Y betyr -O-, -CO-, -CO-O-, -S-, -SO-, -S02-, -S02-0-, -SO2NR(10c), -NR(lOc)- eller -CONR(lOc)-, R(10c) betyr hydrogen eller alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer; s betyr null, 1,2,3,4,5 eller 6; R(l8) betyr hydrogen, CF3, C2F5, C3F7, cykloalkyl med 3,4, 5,6,7 eller 8 C- atomer, -COOR(21), 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, 4-metylpiperazin-l-yl, pyridyl, tienyl, imidazolyl, kinolyl, isokinolyl eller fenyl, hvorved pyridyl, tienyl, imidazolyl, kinolyl, isokinolyl og fenyl er usubstituerte eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, L CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(21) betyr hydrogen eller alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer;
R(9) betyr hydrogen, OR(lOd) eller OCOR(lOd); R(10d) betyr hydrogen eller alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer; B betyr hydrogen; eller
R(9) ogB betyr sammen en binding; samt deres fysiologisk godtagbare salter.
2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d at R(l)ogR(2) uavhengig av hverandre betyr hydrogen, CF3 eller alkyl med 1,2,3,4, 5 eller 6 C-atomer; eller R(l)ogR(2) betyr sammen en alkylenkjede med 2,3,4, 5 eller 6 C-atomer,
R(3) betyr R(10)-CnH2„, R(10) metyl, CF3, C2F5; n er null, 1 eller 2;
R(4) betyr R(l 3)-C4H2rZ-CqH2q-; q betyr 1,2,3,4,5,6,7 eller 8; r betyr 0,1,2,3,4,5,6, 7 eller 8; Z betyr-C-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -O-CxHzx-O-, -O-CxH^-NRCUK -O-CxH^-CO-O, -CO-0-CxH2x-0- eller -CO-0-CxH2x-NR(14)-, hvorved i hvert tilfelle begge tillmytmngsretninger er mulige; x er 2,3 eller 4; R(14) betyr hydrogen, alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer, -C6H2y-OR(12b), -CyH2y-NR(12b)2; R(12b) betyr hydrogen, metyl eller etyl; y er 2 eller 3; R(13) betyr H, CF3, C2F5, C3F7, cykloalkyl med 3,4,5,6, 7 eller 8 C-atomer, -NR(15)R(16), -C0NR(15)R(16), -C(=NR(17))NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), fenyl eller en N-holdig heterocyklus med 1,2,3,4,5,6,7, 8 eller 9 C-atomer, hvorved fenyl og den N-holdige heterocyklusen er usubstituerte eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulofnylamino; eller R(15)ogR(16) uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer eller -CzH2z-fenyl; Z betyr null, 1 eller 2; hvor fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; eller R(15)ogR(16) betyr sammen en kjede på 4 eller 5 metylengrupper, hvorav en CH2-gruppe kan være erstattet med -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- eller -NYbenzyl)-; R(17) betyr hydrogen, alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer; R(5),R(6),R(7)ogR(8) betyr uavhengig av hverandre hydrogen, F, Cl, Br, I, alkyl med 1,2,3,4 eller 5 C-atomer, cykloalkyl med 3,4,5,6 eller 7 C-atomer, -CN, -CF3, -C2FS, -C3F7, -NO2, -Y-CsH2s-(R18) eller fenyl, som er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; Y betyr -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -S02-, -S02-0-, -SO2NR(10c), -NR(10c)- eller -CONR(lOc)-, R(10c) betyr hydrogen eller alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer; s er null, 1,2, 3,4,5 eller 6; R(18) betyr hydrogen, CF3, C2F5, C3F7, cykloalkyl med 3,4, 5,6 eller 7 C- atomer, -COOR(21), 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, 4-metylpiperazin-l-yl, pyridyl, imidazolyl eller fenyl, hvorved pyridyl, imidazolyl og fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(21) betyr hydrogen eller alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer;
R(9) betyr hydrogen, OR(l Od); R(10d) betyr hydrogen eller metyl; B betyr hydrogen; eller
R(9) ogB betyr sammen en binding; samt deres fysiologisk godtagbare salter.
3. Forbindelser med formel I ifølge kravene 1 til 2, karakterisert ved at R(l)ogR(2) uavhengig av hverandre betyr hydrogen, CF3 eller alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer; eller R(l)ogR(2) betyr sammen en alkylenkjede med 2,3,4 eller 5 C-atomer;
R(3) betyr R(10)-C„H2n-; R(10) betyr metyl, CF3 eller C2F5; n betyr null, 1 eller 2;
R(4) betyr R(13)-CrH2rZ-CqH2q-; q er 1,2,3 eller 4; r er 0,1,2 eller 3; Z betyr -CO-NR(14)-; -OCO-NR(14)-; -0-CxH2x-0-, -0-CxH2x-NR(14)-, -0-CxH2x-CO-0, -CO-0-CxH2x-0- eller -CO-0-CxH2x-NR(14)-, hvorved i hvert tilfelle begge nlknytnmgsertriinger er mulige; x er 2 eller 3; R(14) betyr hydrogen, alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer; R(13) betyr CH3, CF3) C2F5, cykloalkyl med 3,4, 5, 6 eller 7 C-atomer, -NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), fenyl eller en N-holdig heterocyklus med 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 eller 9 C-atomer, hvorved fenyl og den N-holdige heterocyklusen er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; R(15)ogR(16) uavhengig av hverandre betyr hydrogen, alkyl med l, 2,3 eller 4 C-atomer eller -CzH^-fenyl; hvor fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; eller R(15)ogR(16) betyr sammen en kjede på 4 eller 5 metylengrupper, hvorav en CH2-gruppe kan være erstattet med -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- eller -N(benzyl)-; R(17) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, R(5)og(R6) betyr uavhengig av hverandre hydrogen, F, Cl, Br, alkyl med 1, 2,3,4 eller 5 C-atomer, cykloalkyl med 3,4, 5, 6 eller 7 C-atomer, -CN, -CF3, -C2F5, -N02, -Y-CsH2s-(R18) eller fenyl, som er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; Y betyr -O-, -CO-, -S02- eller -CONR(lOc)-, R(10c) betyr hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 C-atomer; s er null, 1,2, 3,4,5 eller 6; R(18) betyr hydrogen, CF3, C2F5, C3F7, cykloalkyl med 3,4, 5,6 eller 7 C- atomer, 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyI, 4-morfolinyI, 4-metyIpiperazin-l-yl, pyridyl, imidazolyl eller fenyl, hvorved pyridyl, imidazolyl og fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(7)ogR(8) betyr hydrogen;
R(9) betyr hydrogen eller OR(l Od); R(10d) betyr hydrogen eller metyl; B betyr hydrogen; eller
R(9) ogB betyr sammen en binding; samt deres fysiologisk godtagbare salter.
4. Forbindelser med formel I ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at R(l)ogR(2) betyr metyl;
R(3) betyr metyl eller etyl;
R(4) betyr Rtn^CrH^-Z-CHzq-; q betyr 1,2,3 eller 4; r betyr 0,1,2 eller 3; Z betyr -CO-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -0-CxH2x-NR(14) eller -CO-0-CxH2x-NR(14)-; x betyr 2 eller 3; R(14) betyr hydrogen eller metyl; R(13) betyr CH3, CF3, -OR(17), -COOR(17), fenyl eller en N-holdig heterocyklus med 1,2,3,4, 5, 6, 7,8 eller 9 C-atomer, hvorved fenyl og den N-holdige heterocyklusen er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; R(17) betyr hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 C-atomer;
R(5) betyr hydrogen, alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer, F, Cl, metoksy eller etoksy,
R(6) betyr F, Cl, alkyl med 1,2,3,4 eller 5 C-atomer, -CF3, -Y-CsH2s-R(l 8) eller fenyl, som er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; Y betyr -0-, -CO- eller -CONR(l Oc)-; R( 10) betyr hydrogen eller metyl; s betyr 1,2,3,4 eller 5; R(18) betyr hydrogen, CF3 eller fenyl, hvorved fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(7) ogR(8) betyr hydrogen;
R(9) betyr hydrogen; B betyr hydrogen; samt deres fysiologisk godtagbare salter.
5. Forbindelser med formel I ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at R(l)ogR(2) betyr metyl;
R(3) betyr metyl eller etyl;
R(4) betyr RCBJ-CrHjrZ-Cq-Hzq-; q erl, 2, 3 eller 4; r er 0,1,2 eller 3; Z er-CO-NR(14)-, -OCO-NR(14)-, -0-CxH2x-NR(14)- eller -CO-0-CxH2x-NR(14)-; x er 2 eller 3; R(14) betyr hydrogen eller metyl; R(l3) betyr CH3, CF3, -OR(l 7), -COOR(l 7), fenyl eller en N-holdig heterocyklus med 1,2,3,4,5,6,7, 8 eller 9 C-atomer, hvorved fenyl og den N-holdige heterocyklusen er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; R(17) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer;
R(5) betyr hydrogen, alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer, F, Cl, metoksy eller etoksy;
R(6) betyr F, Cl, alkyl med 1,2,3,4 eller 5 C-atomer, -CF3, -Y-CsHzs-RØ 8) eller fenyl, som er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, NO* CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; Y betyr -0-, -CO- eller -CONRØ Oc)-; R( 1 Oc) betyr hydrogen eller metyl; s betyr 1, 2,3,4 eller 5; R(18) betyr hydrogen, CF3 eller fenyL, hvorved fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(7)ogR(8) betyr hydrogen;
R(9) betyr OH; B betyr hydrogen; samt deres fysiologisk godtagbare salter.
6. Forbindelser med formel I ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at R(l)ogR(2) betyr metyl;
R(3) betyr metyl eller etyl;
R(4) betyr R(13)-CrH2rZ-C(JH2q-; q betyr 1,2,3 eller 4; r betyr 0,1,2 eller 3; Z betyr -C0-NR04)-, -OCO-NR(14)-, -0-CxH2x-NR(14)- eller -CO-O-CH^-NRCM)-; x betyr 2 eller 3; R(14) betyr hydrogen eller metyl; R(13) betyr CH3, CF3, -0R(17), -C00R(17), fenyl eller en N-holdig heterocyklus med 1,2, 3,4,5,6,7, 8 eller 9 C-atomer; hvorved fenyl og den N-holdige heterocyklusen er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl, aminosulfonyl og metylsulfonylamino; R(17) betyr hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 C-atomer;
R(5) betyr hydrogen, alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer, F, Cl, metoksy eller etoksy;
R(6) betyr F, Cl, alkyl med 1,2, 3,4 eller 5 C-atomer, -CF3, -Y-CsH2s-R(l 8) eller fenyl, som er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; Y betyr -O-, -CO- eller -CONR(lOc)-; R(10c) betyr hydrogen eller metyl; s betyr 1,2, 3,4 eller 5; R(l 8) betyr hydrogen, CF3 eller fenyl, hvorved fenyl er usubstituert eller er substituert med 1 eller 2 substituenter, valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(7) ogR(8) betyr hydrogen; R(9)ogB betyr sammen en binding; samt deres fysiologisk godtagbare salter.
7. Forbindelser med formel I ifølge krav 1 og deres fysiologisk godtagbare salter for anvendelse som legemidler.
8. Farmasøytisk preparat, omfattende en virksom mengde av minst en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav som virksomt stoff, sammen med farmasøytisk godtagbare bærer- og tilsatsstoffer og eventuelt et eller flere andre farmakologiske virkstoffer.
9. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament med K<+->kanalblokkerende virkning for behandling og profylakse av K<+->kanalformidlede sykdommer.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for inhibering av magesyresekresjonen.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av sår i mage- eller intestinalområdet.
12. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av refluksøsofagitt.
13. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av diarésykdommer.
14. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av alle typer av arytmier, innbefattende atrielle, ventrikulære og supraventrikulære arytmier.
15. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av hjerterytmeforstyrrelser, som kan oppheves ved aksjonspotensialforlengelse.
16. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av atriell fibrillering eller atrieflutter.
17. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av Reentry-arytmier eller for å forhindre plutselig hjertedød som følge av kainrnerflirnring.
18. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av hj erteinsuffisiens.
19. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for inhibering av den stimulerte magesyresekresjonen, for behandling eller profylakse av sår i mage- eller tarmområdet, refluksøsofagitt, diarésykdommer, for behandling eller profylakse av arytmier, innbefattende atrielle, ventrikulære og supraventrikulære arytmier, atriell fibrillering og atrieflutter og Reentry-arytmier, eller for å forhindre plutselig hjertedød som følge av kammerflimring.
NO19984475A 1997-09-26 1998-09-25 Sulfonamidsubstituerte kromaner, deres anvendelse som medikament samt farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene. NO319563B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742509A DE19742509A1 (de) 1997-09-26 1997-09-26 Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984475D0 NO984475D0 (no) 1998-09-25
NO984475L NO984475L (no) 1999-03-29
NO319563B1 true NO319563B1 (no) 2005-08-29

Family

ID=7843709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984475A NO319563B1 (no) 1997-09-26 1998-09-25 Sulfonamidsubstituerte kromaner, deres anvendelse som medikament samt farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene.

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5955607A (no)
EP (1) EP0905131B1 (no)
JP (1) JP4279920B2 (no)
KR (1) KR19990030119A (no)
CN (1) CN1212964A (no)
AR (1) AR013518A1 (no)
AT (1) ATE215942T1 (no)
AU (1) AU741810B2 (no)
BR (1) BR9803974A (no)
CA (1) CA2249074A1 (no)
CZ (1) CZ293681B6 (no)
DE (2) DE19742509A1 (no)
DK (1) DK0905131T3 (no)
ES (1) ES2175582T3 (no)
HR (1) HRP980527B1 (no)
HU (1) HU224029B1 (no)
ID (1) ID20968A (no)
IL (1) IL126279A (no)
MY (1) MY119575A (no)
NO (1) NO319563B1 (no)
NZ (1) NZ332029A (no)
PL (1) PL328855A1 (no)
PT (1) PT905131E (no)
RU (1) RU2208611C2 (no)
SI (1) SI0905131T1 (no)
SK (1) SK282955B6 (no)
TR (1) TR199801902A2 (no)
TW (1) TW517053B (no)
ZA (1) ZA988790B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19742508A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19748469A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2000014084A1 (en) * 1998-09-04 2000-03-16 The Procter & Gamble Company Substituted dihydrobenzopyrans useful as antiarrhythmic agents
DE19858253A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden
US8225458B1 (en) 2001-07-13 2012-07-24 Hoffberg Steven M Intelligent door restraint
US7368582B2 (en) 2003-10-17 2008-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl compounds, a process and intermediates for their production, and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3737195A1 (de) * 1987-11-03 1989-05-18 Bayer Ag Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
US5428031A (en) * 1991-12-03 1995-06-27 Merck & Co., Inc. Methods of treating cardiac arrhythmia
TW496866B (en) * 1996-05-15 2002-08-01 Hoechst Ag Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as a medicament or a diagnostic, and medicament comprising them
DE19706675A1 (de) * 1997-02-20 1998-08-27 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
HRP980527A2 (en) 1999-06-30
JPH11158170A (ja) 1999-06-15
CZ293681B6 (cs) 2004-06-16
BR9803974A (pt) 2000-05-09
ATE215942T1 (de) 2002-04-15
HU224029B1 (hu) 2005-05-30
CN1212964A (zh) 1999-04-07
ES2175582T3 (es) 2002-11-16
IL126279A (en) 2002-08-14
CZ306998A3 (cs) 1999-04-14
TR199801902A3 (tr) 1999-04-21
SK131998A3 (en) 1999-06-11
NO984475D0 (no) 1998-09-25
JP4279920B2 (ja) 2009-06-17
HUP9802156A2 (hu) 2001-04-28
HU9802156D0 (en) 1998-11-30
SI0905131T1 (en) 2002-10-31
EP0905131B1 (de) 2002-04-10
AU741810B2 (en) 2001-12-13
IL126279A0 (en) 1999-05-09
AR013518A1 (es) 2000-12-27
PT905131E (pt) 2002-09-30
NZ332029A (en) 2000-04-28
TW517053B (en) 2003-01-11
HRP980527B1 (en) 2002-12-31
PL328855A1 (en) 1999-03-29
DE59803704D1 (de) 2002-05-16
EP0905131A1 (de) 1999-03-31
MY119575A (en) 2005-06-30
ID20968A (id) 1999-04-01
CA2249074A1 (en) 1999-03-26
DK0905131T3 (da) 2002-07-15
SK282955B6 (sk) 2003-01-09
NO984475L (no) 1999-03-29
AU8708398A (en) 1999-04-15
TR199801902A2 (xx) 1999-04-21
HUP9802156A3 (en) 2001-05-28
US5955607A (en) 1999-09-21
ZA988790B (en) 1999-03-26
DE19742509A1 (de) 1999-04-01
RU2208611C2 (ru) 2003-07-20
KR19990030119A (ko) 1999-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4422222B2 (ja) スルホンアミド置換クロマン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤
NO319563B1 (no) Sulfonamidsubstituerte kromaner, deres anvendelse som medikament samt farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene.
US6015822A (en) Sulfonamide-substituted fused 5-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
US6008245A (en) Sulfonamide-substituted benzopyran derivatives, processes for their preparation, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
ES2234044T3 (es) Compuestos anulares de siete miembros, condensados sustituidos con sulfonamido con actividad bloqueante del canal de potasio.
US6333349B1 (en) Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
MXPA98009370A (en) Condensed compounds with 5 members ring, substituted with sulfonamide, its use comomedicamentos, as well as pharmaceutical preparations that contains them