CZ307198A3 - Chromany substituované sulfonamidovou skupinou, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika jakož i farmaceutické přípravky, které je obsahují - Google Patents
Chromany substituované sulfonamidovou skupinou, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika jakož i farmaceutické přípravky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307198A3 CZ307198A3 CZ983071A CZ307198A CZ307198A3 CZ 307198 A3 CZ307198 A3 CZ 307198A3 CZ 983071 A CZ983071 A CZ 983071A CZ 307198 A CZ307198 A CZ 307198A CZ 307198 A3 CZ307198 A3 CZ 307198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydrogen
- atom
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají obecné substituenty specifické významy a které jsou výraznými účinnými látkami pro výrobu léčiv pro profylaxi a terapii nemocí srdečního krevního oběhu, zejména arytmií, pro léčení vředů v oblasti žaludku a střeva nebo pro léčení průjmových onemocnění.
R(8) • ·
176229/KB ο· ·· • · · · · ·· · • · · · · · · • · ·· ···· · • · · · · · • · · ·· · · · β
Chromany substituované sulfonamidovou skupinou, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i farmaceutické přípravky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
ve kterém R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) a B mají dále uvedené významy, jejich přípravy a jejich použití, zejména jako léčiv. Uvedené sloučeniny ovlivňují draslíkový kanál otevřený cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP), popřípadě IKg-kanál a jsou znamenitě vhodné jako léčivové účinné látky, například pro profylaxi a terapii chorob srdečního krevního oběhu, zejména arytmií, pro léčení vředů v oblasti žaludku a střeva nebo pro léčení průjmových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V chemii léčiv byl v posledních letech prováděn intenzivní výzkum skupiny 4-acylaminochromanových derivátů. Nejprominentnějším zástupcem této skupiny je cromakalim vzorce A (J.Med.Chem.1986, 29, 2194).
V případě cromakalimu a dalších příbuzných 4-acylaminochromanových derivátů se jedná o sloučeniny s relaxujícím účinkem na hladkosvalové orgány, takže jsou tyto látky používány ke snížení zvýšeného krevního tlaku mechanismem relaxace cévních svalů a pro léčení astmatu mechanismem relaxace hladké svaloviny dýchacích cest. Pro tyto přípravky je společné, že působí v buněčné rovině, například v rovině buněk hladkých svalů, a tam způsobují otevření určitých ATP-senzitivních K -kanálů. Zvýšení negativního náboje v buňce (hyperpolarizace) indukované výstupem K+-iontů působí přes sekundářní mechanismy proti zvýšení nitrobuněčné Caz -koncentrace a tím i proti aktivaci buňky, která například vede ke svalové kontrakci.
Od uvedených acylaminových derivátů se sloučeniny obecného vzorce I strukturně odlišují mezi jiným nahrazením acylamino-skupiny sulfonylamino-funkcí. Zatímco cromakalim (vzorec A) a analogické acylaminové sloučeniny působí jako otevírače ATP-senzitivních K+-kanálů, nemají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se sulfonylaminovou strukturou žádný otevírací účinek na uvedený K+(ATP)-kanál, nýbrž vykazují překvapivě silný a specifický blokující (uzavírající) účinek na K -kanál, který je otevírán cyklickým adenosinfosfátem (cAMP), a který se podstatně odlišuje od zmíněného K+(ATP)-kanálu. Nové výzkumy ukazují, že tento K+(cAMP)-kanál identifikovaný ve tkáni tlustého střeva je velmi podobný a snad dokonce totožný s IKs-kanálem identifikovaným v srdečním svalu. Ve skutečnosti bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu obechého vzor- 3 ce I mají silný blokující účinek na IKg-kanál v kardiomyocytech morčete a také na IsK~kanál exprimovaný xenopus-oocyty.
V důsledku tohoto blokujícího účinku na K+(cAMP)-kanál a případně na IKs~kanál vyvolávají sloučeniny podle vynálezu v živém organismu farmakologické účinky, které mají vysokou terapeutickou využitelnost.
Vedle výše uvedených cromakaUmových, popřípadě acylaminochromanových derivátů jsou v literatuře také popsány sloučeniny s 4-sulfonylaminochromanovou strukturou, které se však jak strukturně, tak i po stránce biologického účinku citelně liší od sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I. Tak jsou například v patentovém dokumentu EP-A-315 009 popsány chromanové deriváty s 4-fenylsulfonylaminovou strukturou, které se vyznačují antitrombotickými a antialergickými vlastnostmi. V patentovém dokumentu EP-A-389 861 a v japonském patentu 01294677 jsou popsány 3-hydroxychromanové, popřípadě chromenové deriváty s cyklickou 4-sulfonylaminovou skupinou (například sloučenina B), které mají působit mechanismemaktivace K+(ATP)kanálu jako antihypertensiva. V patentovém dokumentu EP-A-370 901 jsou popsány 3-hydroxychromanové, popřípadě chromenové deriváty s 4-sulfonylamino-skupinou, ve kterých zbývající valence dusíkového atomů nese atom vodíku a které mají účinnost na centrální nervovou soustavu. Další 4-sulfonylaminochromanové deriváty jsou popsány v Bioorg.Med.Chem.Lett.4 (1994),769-773: N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors, a v FEBS Letters 396 (1996), 271-275:Specific blockade of slowly activating IsKchannels by chromanols...., jakož i v Pflúgers Arch—Eur.J.Physiol.429(1995), 517-530: A new class of inhibitors of cAMPmediated Cl-sexretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K+ conductance.
- 4 • ·
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
R(8) ve kterém
R(1) a R(2) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, skupinu CF3, skupinu C2F5' skupinu alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny,zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu, • fe • fefe ·· · • ·
nebo
R( 1 ) '.a R(2) společně znamenají alkylenovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů,
R(3) znamená skupinu R(I0)-C -H2 -NR(11)- nebo skupinu
R(10)-Cn H2n-, přičemž jedna skupina CH2 ve skupinách CnH2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou -S02 nebo skupinou -NR(12a)~, ve které R(12a) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R(10) znamená atom vodíku, methylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu CF^, skupinu C2F^ nebo skupinu C3F7' n znamená nulu nebo celé číslo 1 až 10,
R(11) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo
R(10) a R(11) společně znamenají vazbu v případě, že n není menší než 3 nebo
R(3) společně s R(4) znamenají alkylenovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, přičemž jedna skupina CH2 alkylenové skupiny může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou -SCý- nebo skupinou -NR(12a), ve které R(12a) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R(4) znamená skupinu R(13)-C H2r, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou-CO-Ο-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou -S02~, skupinou -NR(14)- nebo skupinou -C0NR(14),
R(14) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující ···· ··
až 3 uhlíkové atomy, skupinu -C^í^ -OR(12b) nebo skupinu -NR(12b)r
R(12b) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, y znamená 2 nebo 3,
R(13) znamená atom vodíku, skupinu CFy skupinu
C2F5, skupinu C^F.?, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu -NR(15)R(16), skupinu -CONR(15)R(16), skupinu -0R(17), skupinu -C00R(17), fenylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž fenylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminoskupinu,
R(15) a R(16) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo : R(15) a R(16) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CE^ může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-,skupinou -NÍCH^)- nebo skupinou -N(benzyl)-,
R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu -CxH2xOR(12c),
R(12c) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu
- 7 44 44 » 4 4 4
I 4 44
444 4 4
4' 4
4 4 4 x znamená 2 nebo 3, r znamená nulu nebo celé číslo 1 až 20, alespoň jeden ze substituentů R(5), R(6), R(7) a R(8) znamená -Y-C H~ -R(18), thienylovou skupinu, furylovou skub «-O pinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž thienylová skupina, furylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny , zahrnu jící atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, methylamino-skupinu, dimethylamino-skupinu, ethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu,
Y znamená skupinu -0-, skupinu -C0-, skupinu
-0-C0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02~, skupinu -SC^-O-, skupinu -SO2NR(12d), skupinu -NR(12d)- nebo skupinu -C0NR(12d)-, přičemž navázání na benzenové jádro se vždy děje přes vlevo stojící atom,
R(12d) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6,
R(18) znamená substituovanou fenylovou skupinu, která nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny, zahrnující initro-skupinu, kyanoskupinu, amino-skupinu, skupinu N(methyl)2, hydroxy-skupinu, ethylovou skupinu, skupinu -COOH, skupinu -COOmethyl, skupinu -COOethyl, skupinu -CONH2 a skupinu -CON(methyl)2, nebo R( 18) znamená substituovanou N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, která nese jeden nebo dva substituenty
- 8 • ·· · φφ φφφ · · · « · φ « · φ · φ ··· φφφ*
ΦΦ *· Φ Φ · 9 ΦΦΦ· φ
ΦΦΦΦ Φ·· φφφ
ΦΦ φφ φφφφφ φφ φφ zvolené z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu, nebo
R( 18)
R( 19) znamená skupinu -0R(19), skupinu -SC^RUí?), skupinu -NR(19)R(20), skupinu -CONR(19)R(20),
R(20) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu ctH2t-R(21) , t znamená nulu nebo celé číslo 1 až 6,
R(21) znamená atom vodíku, skupinu CF^, skupinu C^F^, skupinu C^F^, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu NR(22)R(23), skupinu -OR(24), fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina a N-obsahující heterocyklické skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulsonylamino-skupinu,
R(22) a R(23) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu
- 9 9 ·· «· ·· • · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99
9 9 9 99 9 9 · • · · · · · ··· ·· ·· ·» obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo
R(22) a R(23) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CI^ může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH^)- nebo skupinou -N(benzyl),
R(24) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, a zbývající substituenty R(5), R(6), R(7) a R(8), kterých se netýká výše uvedená definice,nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, atom chloru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, skupinu 0R(12e) nebo skupinu NR(12e)R(12f),
R(12e a R(12f) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R(9) znamená atom vodíku, skupinu 0R(12g) nebo skupinu
OCOR(12g),
R(12g) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsa hující 1 až 3 uhlíkové atomy,
B znamená atom vodíku nebo
R(9) a B společně tvoří vazbu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R(1) a R(2) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, skupinu CF^, skupinu C2F5, skupinu C3F7, alkylovou sku·» ·
- 10 « 9 9
9 9 9
9 9
99
9 pinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu, nebo
R(1) a R(2) společně znamenají alkylenový řetězec obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů,
R(3) znamená skupinu R(10)-CnH2n _NR(11)- nebo skupinu
R(10)-C Ho -, n 2n ' přičemž jedna skupina ve skupinách CnIÍ2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou —SO—, skupinou -SC^- nebo skupinou NR(12a), R(12a) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R(10) znamená atom vodíku, methylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu CF^, skupinu C2F5 nebo skupinu
C F 3 7' n znamená nulu nebo celé číslo 1 až 10,
R(11) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo
R(10) a R(11) společně tvoří vazbu, pokud n není menší než 3, nebe
R(3) společně s R(4) znamenají alkylenovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, přičemž jedna skupina Cí^ může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou “SC^- nebo skupinou -NR(12a),
R(12a) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo
9
9
-1199
9 ethylovou skupinu,
R(4) znamená skupinu R(13)-CrH2r, přičemž jedna skupina skupiny může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou —CO—, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou -S02~, skupinou -NR(14)- nebo skupinou -C0NR(14)-,
R(14) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu
-C Hn -0R(12b) nebo skupinu -C H~ -NR(12b)~, y 2y y 2y 2
R(12) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, y znamená 2 nebo 3,.
R(13) znamená atom vodíku, skupinu CF^, skupinu *“2^5' skupinu C^F^, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu -NR(15)R(16), skupinu -CONR(15)R(16), skupinu -0R(17), skupinu -C00R(17), fenylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž fenylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesubstituované nebo jsou substitituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyanoskupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulf ony lamino-skupinu ,
R(15) a R(16) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
R(15) a R(16) společně znamenají řetězec 4 nebo
4444 44 4 44 ·· 4«
4 44 4 4 4 44 ·
4 4 444 44 44 •4 44 44 44 4949 4
444 4 444 444
44 444 «4 44 44
- 12 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH^ může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -NÍCH^)- nebo skupinou -N(benzyl)-,
R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu -C H~ 0R(12c),
R(12c) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, x znamená 2 nebo 3, r znamená nulu nebo celé číslo 1 až 20,
R(6) znamená skupinu -Y-CsH2s _R(18), thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou . skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž thienylová skupina, furylová skupina nebo Nobsahující skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyanoskupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, methylamino-skupinu, dimethylamino-skupinu, ethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu,
Y znamená skupinu -0-, skupinu -C0-, skupinu -0-C0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -SC^-, skupinu -SC^-O-, skupinu -SO2NR(12d), skupinu -NR(12d)~ nebo skupinu -C0NR(12d)-, přičemž navázání na benzenové jádro se děje vždy přes vlevo stojící atom,
R(12d) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6,
R(18) znamená substituovanou fenylovou skupinu, která nese jeden nebo dva substituenty zvolené «·«« 99 • · 9
9 9
9 9 ♦ 9 9 9 •9 ·· 99
9» 9 9 9 9
9 9 9 99
9 9 999 9 9
9 9 9 9 •99 99 99 z množiny, zahrnující nitro-skupinu, kyanoskupinu, amino-skupinu, skupinu N(methyl) hydroxy-skupinu, ethylovou skupinu, skupinu
-COOH, skupinu -COOmethyl, skupinu -COOethyl, skupinu -CONH2 a skupinu -CON(methy1)2, nebo
R(18) znamená substituovanou N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, která nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trífluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyanoskupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu, nebo
R(18) znamená skupinu -0R(19), skupinu -SC>2R(19), skupinu -NR(19)R(20) nebo skupinu -CONR(19)R(20), R(19) a R(20) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu C H2t-R(21), t znamená nulu nebo celé číslo až 6,
R(21) znamená atom vodíku, skupinu
CF^, skupinu C2F5, skupinu C^F.?, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu NR(22)R(23), skupinu -OR(24), fenylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 aý 9 uhlíkových atomů, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty
A A A A
A AAAA
A A A AA
A A AAA A A
A AAA
AA AA
- 14 AAAA AA
A A A
AAA • A A A
A A A A A A A A zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu,
R(22) a R(23) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo
R(22) a R(23) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH^ může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH^)- nebo skupinou -N(benzyl)R(24)znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
R(5), R(7) a R(8) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu 0R(12e) nebo skupinu NR(12e)R(12f), R(12e) a R(12f) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R(9) znamená atom vodíku, skupinu 0R(12g) nebo skupinu ·· ·· to ·· · • « *· **· · · • · · • to to· • to
- 15 ···· toto • to to • * φ • · to • ·· · ·· ♦· to • ·«
OCOR(12g),
R(12g) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
B znamená atom vodíku nebo
R(9) a B společně tvoří vazbu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R(1) a R(2) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo
R(1) a R(2) společně znamenají alkylenový řetězec obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů,
R(3) ' znamená skupinu R(10)-C ,
R(10) znamená methylovou skupinu, skupinu CF^ nebo skupinu C^F,-, n znamená nulu, 1 nebo 2,
R(4) znamená skupinu R(13)-CrH2r, přičemž jedna skupina CH2 skupiny C H může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C~, skupinou —CO—, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -SC^-, skupinou -NR(14)- nebo skupinou -C0NR(14)-,
R(14) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu -CyH^y OR(12b) nebo skupinu -C^.!^ ~NR(12b)2 R(12) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, y znamená 2 nebo 3,
R(13) znamená atom vodíku, skupinu CF3, skupinu C9f z 5 /
444444 · 44 44 44 · 4 44 4 4 4444
444 444 44 44
44 44 44 444 4 4
4444 444 444
44 444 4· «4 44
- 16 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, skupinu -NR(15)R(16), skupinu -CONR(15)R(16), skupinu -0R(17), skupinu -C00R(17), fenylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž fenylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu,
R(15) a R(16) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo
R(15 a R(16) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH2 může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -NÍCH^)- nebo skupinou -N(benzyl)-,
R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu -CxH2xOR(12c),
R(12c) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, x znamená 2 nebo 3, r znamená celé číslo 1 až 12,
R(6) znamená skupinu -Y-C H2s~R(18), thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou sku• φ φ φ φ φ • · · φφφ • φ φ φ • φ φ φ φφ φφ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φφφφ φφφ · φ φφ φ φ φ φ φφφ · φ φφφ φφφ φφφ φ· φφ ·· pinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž thienylová skupina, furylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyanoskupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, methylamino-skupinu, dimethylamino-skupinu, ethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu,
Y znamená skupinu -0-, skupinu -C0-, skupinu
-0-C0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -SC^-, skupinu -SC^-O-, skupinu -SC^NR ( 1 2d) -, skupinu -NR(12d)- nebo skupinu -C0NR(12d)-, přičemž navázání na benzenových kruh se vždy děje přes vlevo stojící atom,
R(12) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6,
R(18) znamená substituovanou fenylovou skupinu, která nese jeden nebo dva substituenty z množiny, zahrnující amino-skupinu, skupinu N(methyl hydroxy-skupinu, ethylovou skupinu, skupinu
-COOmethyl, skupinu -COOethyl, skupinu -CONí^- a skupinu -CON(methyl) t nebo
R(18) znamená substituovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, která nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluomethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou
- 18 »»·· ·· • · · • · · skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulf onylamino-skupinu, nebo R(18) znamená skupinu -0R{19), skupinu -NR(19)R(20) nebo skupinu -CONR(19)R(20),
R(19) a R(20) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CtH2t~R(21), t znamená nulu nebo celé číslo až 6,
R(21) znamená atom vodíku, skupinu CF^, skupinu NR(22)R(23), skupinu -OR(24), fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina a N-obsahující heterocyklické skupina jsou nesub stituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom fluo ru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, methylo vou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulf onylamino-skupinu,
R(22) a R(23) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo
R(22) a R(23) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin z nichž jedna skupina CH2 může
44
9 9 9 ·
- 19 9999 99 • 4»
4 ·
9 9
9 9
49
9 9 ·
9 9 • 9 99 být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)-z
R(24)znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
R(5), R(7) a R(8) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu nebo skupinu 0R(12e),
R(12e) znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R(9) znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu,
B znamená atom vodíku nebo
R(9) a B společně znamenají vazbu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R(1) a R(2) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, nebo
R(1) a R(2) společně znamenají alkylenovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů,
R(3) znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R(4) znamená skupinu R(13)-C H2r, přičemž jedna skupina CH2 skupiny CrH2r může být nahra- 20 • flflfl flfl • · • fl • flfl ·· 9· • fl · · · · fl · flflfl flfl flfl fl fl fl fl flfl · · · flflfl flflfl flflfl flfl fl· ·· zena skupinou -0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -NR(14)- nebo skupinou -CONR(14)-,
R(14) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,
R(13) znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, skupinu -NR(15)R(16), skupinu -CONR(15)R(16), skupinu -0R(17), skupinu COOR(17), fenylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž fenylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxy-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu,
R( 15) a R(16) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, nebo R(15) a R(16) společně znamenají řetězec nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -NH- nebo skupinou -N(CH3)-,
R(17) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, r znamená celé číslo 1 až 7,
R(6) znamená skupinu -Y-CsH2s _R(18), thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž thienylová skupina, furylová skupina a N-obsahující heterocyklické skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxy-skupinu, ·· ·· «··· ·· • · · • · · • · ·>
• · · · ·· ·· « ·* to· · · • · · to to to • · · ··· ·· • to to toto • · • toto to • · • to to· methylamino-skupinu, dimethylamino-skupinu, ethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminoskupinu,
Y znamená skupinu -0- nebo skupinu -C0NR(12d)-, přičemž navázání na benzenové jádro se děje přes vlevo stojící atom,
R(12d) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6,
R(18) znamená substituovanou fenylovou skupinu, která nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny , zahrnu jící amino-skupinu, skupinu N(methyl)2, hydroxy-skupinu, skupinu -COOmethyl, skupinu -COOethyl a skupinu -CON(methyl)2, nebo
R(18) znamená substituovanou N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, která nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu, nebo
R(18) znamená skupinu —OR(19) nebo skupinu -C0NR(19)R(20) ,
R(19) a R(20) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CfcH2t-R(21), znamená nulu, 1, 2 nebo 3, znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, skupinu NR(22)R(23) nebo skupinu -QR(24), a R(23) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo
R(22'
0 0 0 00 • 00 0000 0
0 0 0 ·
0000
- 22 alkylovou skupinu obsahující 1, nebo 3 uhlíkové atomy, nebo
R(22) a R(23) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH2 může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -NfCH^)-,
R(24) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,
R(5), R(7) a R(8) znamenají atom vodíku,
R(9) znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu,
B znamená atom vodíku nebo
R(9) a B společně tvoří vazbu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zcela mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R(1) a R(2) znamenají methylovou skupinu,
R(3) znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R(4) znamená skupinu R(13)-C H„ , r 2r' přičemž jedna skupina CH2 skupiny CrH2r může být nahrazena skupinou -0-,
R(13) znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu, r znamená celé číslo 1 až 6,
R(6) znamená skupinu -Y-CgH2s~R(18), thienylovou skupinu nebo • · · • · ·
N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž thienylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu,
Y znamená skupinu -0-, s znamená celé číslo 1 až 6,
R( 18) znamená substituovanou N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, která nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu, nebo
Rf18) znamená skupinu —OR(19) nebo skupinu -C0NR(19)R(20),
R(19) a R(20) nezávisle jeden na druhém znamená skupinu CtH2t”R(21), t znamená nulu, 1 nebo 2,
R(21) znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, skupinu, NR(22)R(23), skupinu -OR(24),
R(22) a R(23) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,
R(24) znamená atom vodíku nebo alkylo vou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy,
R(5), R(7) a R(8) znamenají atom vodíku,
R(9) znamená atom vodíku a
B znamená atom vodíku.
Alkylenové a alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. To platí také pro alkylenové zbytky vzorců ^r^2r' Ct H2ť CnH2n a CsH2s‘ ^^ylové skupiny a alkylenové skupiny mohou být také přímé nebo rozvětvené v případě, že jsou substituované anebo jsou obsaženy jako zbytky v jiných skupinách, například v alkoxy-skupině nebo v alkylmerkaptoskupině anebo ve fluorované alkylové skupině. Příklady alkylových skupin jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, 3,3-dimethylbutylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, nonadecylová skupina, eikosylová skupina. Příklady alkylenových skupin jsou z výše uvedených skupin odvozené dvoumocné skupiny, například methylenová skupina, 1,1-ethylenová skupina, 1,2-ethylenová skupina, 1,1-propylenová skupina, 1,2-propylenová skupina,
2,2-propylenová skupina, 1,3-propylenová skupina, 1,4-butylenová skupina, 1,5-pentylenová skupina, 2,2-dimethyl-1,3-propylenová skupina, 1,6-hexylenová skupina.
Jako N-obsahující heterocyklické skupiny obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů lze uvést zejména aromatické systémy, mezi které patří 1-, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 1-, 2-,
4- nebo 5-imidazolylová skupina, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová skupina, 1,2,3-triazol-1, -4- nebo 5-ylová skupina, 1,2,4triazol-1-, -3- nebo -5-ylová skupina, 1- nebo 5-tetrazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadíazol-4- nebo -5-ylová skupina,
1,2,4-oxadíazol-3- nebo -5-ylová skupina, 1,3,4-oxadiazol-2-yl nebo -5-ylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina,
- 25 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazol-2nebo -5-ylová skupina, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylová skupina, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo 5-ylová skupina, 2-, 3- nebo 4“pyridylová skupina, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová skupina, 3- nebo 4-pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina,
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová skupina, 1-, 2-, 4nebo 5-benzimidazolylová skupina, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7indazolylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylová skupina, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylová skupina, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylová skupina, 2-, 3-, 5-, 6-, 7nebo 8-chinoxalinylová skupina a 1-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8ftalazinylová skupina.
Obzvláště výhodnými N-obsahujícími heterocyklickými skupinami jsou pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina.
Thienylová skupina znamená jak 2- ,tak také 3-thíenylovou skupinu. Furylová skupina znamená 2- i 3-furylovou skupinu.
Monosubstituované fenylové skupiny mohou být substituovány v poloze 2, 3 nebo 4, zatímco disubstituované fenylové skupiny mohou být substituovány v polohách 2,3, 2,4, 2,5, 2,6 , 3,4 nebo 3,5. Analogicky to platí i pro N-obsahující heterocyklické skupiny a pro thiofenovou skupinu.
Při disubstituci jedné skupiny mohou být substituenty stejné nebo odlišné.
V případě, že R( 1 ) a R(2) společně tvoří alkylenový řetězec, potom tyto zbytky tvoří společně s kruhovým uhlíkovým atomem, který je nese, kruh, který má s šestičlenným kruhem ve vzorci I společný uhlíkový atom, a jde zde tedyospiro-sloučeninu. V případě, že R(9) a B společně znamenají vazbu, potom ·· • · • · • · · • · ·
- 26 zde existuje 2H-chromenový základní skelet. V případě, že R( 10) a- R( 1 1 ) společně tvoří vazbu, potom skupina R( 10 )-0^2 -NR( 1 1 ) výhodně znamená dusíkovou heterocyklickou skupinu vázanou přes atom dusíku. V případě, že R(10) a R(11) společně znamenají vazbu a skupina R(10)-C H- -NR(11)- znamená dusíkovou heterocyklickou skupinu vázanou přes dusíkový atom heterocyklické skupiny, potom je touto dusíkovou heterocyklickou skupinou výhodně 4-členný kruh nebo větší kruh než 4-členný, například 5-členný kruh, 6-členný kruh nebo 7-členný kruh.
V případě, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují jednu nebo několik kyselých nebo bazických skupin, například jednu nebo více básických heterocyklických skupin, potom do rozsahu vynálezu spadají i odpovídající fyziologické nebo toxikologicky přijatelné soli, zejména farmaceuticky použitelné soli. Takto mohou být sloučeniny vzorce I, které nesou kyselé skupiny, například jednu nebo několik karboxylových skupin, použity jako soli alkalických kovů, například sodné soli nebo draselné soli, soli kovů alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnaté soli, nebo amonné soli, například soli s amoniakem nebo organickými aminy nebo aminokyselinami. Sloučeniny obecného vzorce I, které nesou jednu nebo několik bazických, tj. protonizovatelných, skupin nebo které obsahují jeden nebo několik bazických heterocyklických kruhů, mohou být- také použity ve formě jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, například jako hydrochlorid, fosfát, sulfát, methansulfonát, acetát, laktát, maleinát, fumarát, malát a glukonát. V případě, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují současně jak kyselou, tak i bázickou skupinu v molekule, potom do rozsahu vynálezu patří vedle uvedený forem solí také vnitří soli, které jsou také označovány jako betainy. Uvedené soli mohou být získány ze sloučenin obecného vzorce I obvyklými způsoby, například reakcí s kyselinou, popřípadě s bází v rozpouštědle nebo v dispergačním prostředí anebo také výměnou aniontu z jiných solí.
- 27 • »
Β · ·· ·· · « « • · fl ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou při odpovídající substituci vyskytovat ve stereoisomerních formách. V případě, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo několik asymetrických center, potom mohou tyto sloučeniny nezávisle pro jednotlivá asymetrická centra vykazovat konfiguraci S nebo konfiguraci R. Do rozsahu vynálezu patří všechny možné stereoisomery, například enantiomery nebo diastereomery, a směsi dvou nebo více stereomerních forem, například enantiomerů nebo/a diastereomerů, v libovolných poměrech. Enantiomery jsou například také v enantiomerně čisté formě, a to jak ve formě levotočivého, tak i ve formě pravotočivého antipodu, a také ve formě směsí obou enantiomerů v různých poměrech anebo ve formě racemátů. Při existenci ísomerie cis/trans spadají do rozsahu vynálezu jak cis-forma, tak také trans-forma a směsi těchto forem. Příprava jednotlivých stereoisomerů může být například provedena rozděléním jejich směsi obvyklými metodami nebo stereoselektivní syntézou. Při existenci pohyblivých vodíkových atomů zahrnuje vynález také všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny různými chemickými postupy, které rovněž tvoří podstatu vynálezu. Takto se sloučenina obecného vzorce I získá například tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
(II) ve kterónR(1), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8) a R(9) mají výše
uvedené významy a L znamená nukleofugní odlučitelnou skupinu, zejména Cl, Br, I, methansulfonyloxy-skupinu, trifluormethansulf onyloxy-skupinu nebo p-toluensulfonyloxy-skupinu, uvede o sobě známým způsobem v reakci se sulfonamidem nebo jeho solí obecného vzorce III °\\ z/° R(4C<
N R(3) M (III) ve kterém R(3) a R(4) mají výše atom vodíku nebo výhodně kovový ně lithium, sodík nabo draslík, uvedené významy a M znamená ekvivalent, obzvláště výhodného se
b) sloučenina obecného vzorce IV
R(4)
R(8) ve kterém R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8) a R(9) mají výše uvedené významy, uvede v reakci s derivátem sulfonová kyseliny obecného vzorce V
O O \\ ZZ 'R(3) (V) ve kterém R(3) má výše uvedený význam a W znamená nukleofugní odlučitelnou skupinu, jako například flur, brom, 1-imidazolylovou skupinu, avšak 'zejména chlor, nebo se
c) sloučenina obecného vzorce VI
R(8) ve kterém R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) a M mají výše uvedené významy, uvede v reakci o sobě známým alkylačním způsobem s alkylačním činidlempbecného vzorce VII
R(4)-L VII) ve kterém R(4) a L mají výše uvedené významy, nebo se
d) ve sloučenině obecného vzorce I • « · · · ·
- 30 • ·
I 4
(I) • R(8) ve kterém R(1) až R(9) mají výše uvedené významy, provede v alespoň jedné z poloh R(5), R(6), R{7) a RÍ8) elektrofilní substituční reakce, pokud tato poloha znamená atom vodíku, nebo se
e) sloučenina obecného vzorce VIII
R(8) (VIII) ve kterém R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) a B mají výše uvedené významy a r' znamená 1 až 9, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce IX nebo X
R(13)-CrH2r..-NHR(14) R(13)-CrH2r-OH
IX
X
- 31 00 • t 00 0 0 0 0
0 00
0 0 0
0 0 kde R(13) a R(14) mají výše uvedené významy a R znamená 1 až 9, za podmínek esterifikační nebo amidační reakce, nebo se
f) sloučenina obecného vzorce XII
R(8) ve kterém R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9), r' a B mají výše uvedené významy, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XIII
R(13)-C r-H^-L (xiii) ve kterém R(13), r a L mají výše uvedené významy, za podmínek alkylační reakce, nebo se
g) sloučenina obecného vzorce XIV
•4 44 ♦·
4 4 4 4 4
4 4 4 44 • « 4 444 4 4
4· 4 4 4
44 44
- 32 ve kterém R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(7), R(8), R(9), Y, s a B mají výše uvedené významy, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce HNR(19)R(20), ve kterém R(19) a R(20) mají výše uvedené významy, za podmínek amidační reakce, nebo se
h) sloučenina obecného vzorce XV
R(8) ve kterém R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(7), R(8), R(9) a B mají výše uvedené významy, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce R(18)-C H, -L, ve kterém R(18), s a L mají výše uvedené významy, za podmínek alkylační reakce, nebo se
i) sloučenina obecného vzorce XVI
R(8) ve kterém R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(7), R(8), R(9), L a B mají výše uvedené významy, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce Het-Met, ve kterém Het znamená N-obsahující
- 33 99*9 ··
99 99 ··
9 9 · · · ·
9 9 · · ·· • 9 9 9 9 9 9 9 9
9·< 99·
999 99 99 99 heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, jakož i thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu a Met znamená skupinu B(OH)2, trialkylsilylovou skupinu, kation alkalického kovu nebo lehce substituovatelný organokovový zbytek, za podmínek kopulační reakce, nebo se
j) sloučenina obecného vzorce XVII
(XVII) ve kterém R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) a R(8) mají výše uvedené významy, uvede v reakci se sulfonamidem obecného vzorce III
°. o \\ <
R(4t s ^R(3) (III)
M ve kterém R(3) a R(4) a M mají výše uvedené významy nebo M také výhodné znamená trialkylsilylovou skupinu, například trimethylsilylovou skupinu, za vzniku chromanolu obecného vzorce la
- 34 φφφφ φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ
φφ φφ φ φ φ · φ φ φφ φφφφ · φ φ φ nebo se
k) sloučenina obecného vzorce Ia
ve kterém R( 1) až R(8) mají výše uvedené významy, převede za podmínek eliminační reakce na sloučeninu obecného vzorce lb
ve kterém R(1) až R(8) mají výše uvedené významy.
Postup a) odpovídá nukleofilní substituci odlučitelné skupiny v reaktivní bicyklické sloučenině obecného vzorce II provedené sulfonamidem, popřípadě jefro solí obecného vzorce
III. Vzhledem k vysoké nukleofilitě a vysoké reaktivitě sulfonamidu ve formě jeho soli je při použití volného sulfonamidů (obecný vzorec III, M=H) výhodné připravit z tohoto sulfonamidu nejdříve působením báze sulfonamidovou sůl (obecný vzorec III, M = kovový kation). V případě, že se použije volný sulfonamid (obecný vzorec III, Μ = H), může být deprotonizace sulfonamidu na sůl provedena in šitu. Výhodně se použijí takové báze, které samy o sobě nejsou nebo jsou málo alkylovány, přičemž takovými bázemi jsou například uhličitan sodný, uhli• · · · · ·
- 35 • · · • · · • · · · » · · · ·· ·· čitan draselný, silně stéricky bráněný amin, například dicyklohexylamin, N,N-dicyklohexylethylamin, nebo jiné silné dusíkaté báze s nepatrnou nukleofilitou, například DBU (diazabicykloundecen) , N,NÍ ,:N'''-triisopropylguanidin, atd..
Pro uvedenou reakci však mohou být použity ostatně také další obvykle používané báze, jakými jsou terc.butoxid draselný, methoxid sodný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, jako například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, například hydroxid vápenatý.
Výhodně se pracuje v rozpouštědle, obzvláště výhodně v polárních organických rozpouštědlech, jakými jsou například dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMA), dimethylsulfoxid (DMSO), tetramethylmočovina (TMU), triamid kyseliny hexamethylfosforečné (HMPT), tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethan (DME) nebo další ethery, nebo se také pracuje v uhlovodíku, například v toluenu, nebo v halogenovaném uhlovodíku, například v chloroformu nebo methylenchloridu. Může se však také pracovat v polárních protických rozpouštědlech, například ve vodě, v methanolu, v ethanolu, v isopropanolu, v ethylenglykolu nebo v jeho oligomerech a jeho odpovídajících polovičních etherech nebo etherech. Výše uvedená reakce může být také provedena ve směsích uvedených rozpouštědel. Uvedená reakce může být také provedena zcela v nepřítomnosti rozpouštědla. Reakce se výhodně provádí v teplotním rozmezí od -10 do 140 °C, obzvláště výhodně v teplotním rozmezí od 20 do 100 °C. V příznivém případě může být také postup a) proveden za podmínek katalýzy fázového přechodu.
Sloučeniny obecného vzorce II se získají postupy, které jsou popsané v literatuře, například z odpovídajících alkoholů (obecný vzorec II, L = -OH) působením halogenovodíku HL (L=C1, Br,I) nebo působením halogenidu anorganické kyseliny (POCl^, PCI3, PCI5, SOC^, SOB^) anebo také radikálovou halogenací odpovídajícího chromanového derivátu (obecný vzorec II, L =
H) za použití elementárního chloru nebo bromu anebo radikálově
0*
0 0 9
0 0 ·
00 ··· • ·· · ·· • · · • 0 · • · ··
0 0 ·
9 0 «0 00 ·· aktivovatelného halogenačního činidla, jakým je N-bromsukcinimid (NBS) nebo SC^C^ (sulfurylchlorid) v přítomnosti startéru radikálového řetězce, jakým je energicky bohaté světlo z viditelné nebo ultrafialové oblasti světelného spektra nebo chemický startér radikálového řetězce, jakým je azodiisobutyronitril.
Postup b) popisuje o sobě známou a hojně používanou reakci reaktivní sulfonylové sloučeniny obecného vzorce V, zejména chlorsulfonylové sloučeniny-(W = Cl), s amino-derivátem obecného vzorce IV za vzniku odpovídajícího sulfonamidovéha derivátu obecného vzorce I. Tato reakce může být v podstatě provedena bez rozpouštědla, i když se takové reakce ve většině případů provádí za použití rozpouštědel.
Uvedená reakce se výhodně provádí za použití polárního rozpouštědla, výhodně v přítomnosti báze, která může být sama o sobě výhodně použita jako rozpouštědlo, například za použití triethylaminu, zejména pyridinu a jeho ihomologů. Používanými rozpouštědly jsou rovněž například voda, alifatické alkoholy, například methanol, ethanol, isopropanol, sek.butanol, ethylenglykol a jeho monomerní nebo oligomerní monoalkyl- a dialkylether, tetrahydrofuran, dioxan, dialkylované amidy, jakými jsou například dimethylformamid, DMA, jakož i TMU a HMPT. Reakce se provádí při teplotě z teplotního rozmezí od 0 do 160 °C, výhodně při teplotě z teplotního rozmezí od 20 do 100 °C.
Amin obecného vzorce IV se získá způsobem popsaným v literatuře, výhodně z odpovídající karbonylové sloučeniny obecného vzorce XX
• · ····
• Φ ·· « · · * • · ·· ··· · · • · * ve kterém R(1), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8) a R(9) mají výše uvedené významy a A znamená atom. kyslíku, bud působením amoniaku nebo aminu obecného vzorce XXI
R(4)-NH (XXI) ve kterém R(4) má výše uvedený význam, za redukčních nebo reduktčních katalytických podmínek, výhodně při zvýšené teplotě a v autoklávu. Přitom se nejdříve kondenzační reakcí ketonů obecného vzorce XX (A = atom kyslíku) a aminů obecného vzorce XXI vytvoří in sítu Schiffovy báze obecného vzorce XX, ve kterém A znamená skupinu R(4)-N=, které se bezprostředně,, to znamená bez předcházející izolace, redukčně převedou na aminy obecného vzorce IV. Také je však možné připravit Schiffovy báze (obecný vzorec XX, A znamená skupinu R(4)-N=), které při kondenzační reakci vznikají jako meziprodukty ze sloučenin obecných vzorců XX a XXI, metodami známými z literatury a tyto báze nejdříve izolovat a teprve potom je v separátním reakčním stupni uvést v reakci s vhodným reakčním činidlem, jakým je například NaBH^, LiAlH^, NaBH^CN, nebo je redukovat katalytickou hydrogenací v přítomnosti například Raneyova niklu nebo ušlechtilého kovu, jakým je například palladium, za vzniku sloučenin obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R(4) znamená atom vodíku, mohou být výhodně získány podle literatury také redukcí oximů nebo oximetherů (obecný vzorec XX, A znamená skupinu =N-OR, R=H nebo alkylová skupina) anebo hydrazonů (obecný vzorec XX, A znamená skupinu =N-NR2, R znamená například atom vodíku nebo alkylovou skupinu), například za použití komplexního hydridu kovu nebo katalytickou hydrogenací. K tomu potřebné oximy a hydrazony se výhodně připraví o sobě známým způsobem z ketonů obecného vzorce XX (A=atom kyslíku) působením hydrazinu nebo jeho derivátu anebo například působením hydroxylamin-hydrochloridu za vodu-odštěpujících podmínek. Obzvláště výhodně mohou být sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R(4) znamená atom vodíku, také získány amínací • ·
- 38 za použití vhodné amonné sloučeniny, například octanu amonného, v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jakým je například NaCNBH3 (J.Am.Chem.Soc.93, 1971, 2897).
Alternativně mohou být amino-deriváty obecného vzorce IV také získány podle literatury reakcí reaktivních sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R(1), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) a L mají výše uvedené významy, buď s amoniakem nebo aminem obecného vzorce XXI, ve kterém R(4) má výše uvedený význam.
Postup c) reprezentuje o sobě známou alkylační reakci sulfonamidů, popřípadě jeho soli obecného vzorce VI, za použití alkylačního činidla obecného vzorce VII. V souladu s reakční analogií s postupem a) platí pro postup c) reakční podmínky, které již byly důkladně popsány v rámci postupu a). Vedle tam již uvedených bází používají se k deprotonizaci sulfonamidů výhodně hydrid sodný nebo fosfazenová báze.
Příprava sulfonamidových derivátů obecného vzorce VI (M=H) a jejich prekurzorů byla jíž popsána v postupu b), přičemž R(4) potom vždy znamená atom vodíku. Příprava alkylových sloučenin obecného vzorce VII se provádí metodami, které jsou analogické s metodami popsanými v literatuře, popřípadě způsobem popsaným ve stupni a), výhodně z odpovídajících hydroxysloučenin (obecný vzorec VII, L= -OH).
Postup d) popisuje chemickou konverzi sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I elektrofilní substituční reakcí v jedné nebo několika polohách označených jako R(5) až R(8), které vždy znamenají atom vodíku.
Výhodnými substitučního reakcemi jsou:
1) aromatická nitrace za účelem zavedení jedné nebo několika nitro-skupin, které se při ná• »
- 39 ··· · • · ·· 4 sledných reakcích částečně nebo všechny redukují na amino-skupiny. Tyto amino-skupiny mohou být při dalších reakcích převedeny znovu na jiné skupiny, například za použití Sandmeyrovy reakce, například za účelem zavedení kyano-skupin,
2) aromatická halogenace, zejména za účelem zavedení chloru, bromu nebo jodu,
3) chlorsulfonace, například za použití kyseliny chlorsulfonové, za účelem zavedení chlorsulfonylové skupiny, která může být při následných reakcí převedena na jiné skupiny, například na sulfonamidovou skupinu,
4) Friedel-Craftsova acylační reakce za účelem zavedení acylového zbytku nebo sulfonylového zbytku působením odpovídajícího chloridu kyseliny v přítomnosti Lewisovy kyseliny ve funkci Friedel-Craftsova katalyzátoru, výhodně v přítomnosti chloridu hlinitého.
Postup e) popisuje esterifikaci .karboxylových kyselin obecného vzorce VII alkoholy obecného vzorce X, popřípadě amidaci působením aminů obecného vzorce IX. Pro tuto reakci jsou v literatuře popsány četné metody. Obzvláště výhodně mohou být tyto reakce provedeny aktivací karboxylové kyseliny, například dicyklohexylkarbodiimidem (DCC), případně za přidání hydroxybenzotriazolu (HOBT) nebo dimethylaminopyridinu, nebo O-/(kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino/-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem (TOTU). Mohou však být také nejdříve syntetizovány o sobě známými metodami reaktivní deriváty kyselin, například chloridy kyselin reakcí karboxylových kyselin obecného vzorce VII s halogenidy anorganických kyselin, např. s SOC^r nebo imidazolidy kyselin reakcí s karbonylimidazolem, které se potom, případně za přidání pomocné báze, uvedou v reakci s • · ··· 4 4 · · ·
4 * 4 · 44 »4 44 4444 4
4 4 4 4 4 • 49 44 ·· ·· • · · • · · · • 4 · · · 4 ·
- 40 alkoholy, popřípadě amidy obecných vzorců X nebo IX.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII se získají metodami popsanými v postupech a) až d), přičemž potom však R(4) vždy znamená skupinu ~cr'H2rZ/ P°případě skupinu -C 'H2r 'c°Oalkyl, přičemž v posledně uvedeném případě se ještě provede následné zmýdelnění esteru.
Postup f) popisuje alkylaci alkoholu obecného vzorce XII alkylačním činidlem obecného vzorce XIII. Za tím účelem se nejdříve alkohol působením vhodné báze, jakou je například hydrid sodný nebo fosfazenové báze, převede na alkoholovou sůl, která se potom uvede v reakci ve vhodném polárním rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, při teplotě mezi 20 a 150 °C s alkylačním činidlem. Deprotonizace alkoholu na sůl může být také provedena in sítu, přičemž se potom použijí báze, které nejsou samy o sobě alkylovány, jako například uhličitan draselný.
Alkoholy obecného vzorce XII se získají metodami popsanými v postupech a) až d), přičemž potom však R(4) vždy znamená skupinu -Cr'H2r'OH, popřípadě skupinu -Cr'H2r' (R vhodná ochranná skupina, například acetoxy-skupina) a v posledně uvedeném případě se ještě provede následné odštěpení ochranné skupiny. Alkoholy obecného vzorce XII mohou být však také získány redukcí .esterů popsaných v rámci postupu e) a majících obecný vzorec I, ve kterém R(4) znamená skupinu Cr'H2r^C00alkyl, například za použití lithiumaluminiumhydridu.
Postup g) popisuje amidaci karboxylových kyselin obecného vzorce XIV za použití aminů obecného vzorce HNR(19)R(20), která může být provedena za reakčních podmínek uvedených v j postupu e). Karboxylové kyseliny obecného vzorce XIV se získají například metodou, která je analogická s metodou popsanou ve stupni h), přičemž potom R(18) znamená skupinu COOH, popřípadě skupinu COOalkyl a v posledně uvedeném případě se ještě provede následné zmýdelnění esteru.
- 41 Postup h) odpovídá alkylací fenolu obecného vzorce XV za použití alkylačního činidla obecného vzorce R(18)-CsH2s~L, která může být provedena za podmínek, které již byly popsány v rámci postupu f. Uvedené fenoly obecného vzorce XV mohou být získány za použití metodiky popsané v rámci postupů a) až f), přičemž však potom R(6) znamená skupinu OH nebo odpovídajícím způsobem chráněný derivát, například benzylether, ve kterémžto případě ještě následuje odštěpení ochranné skupiny.
Postup i) popisuje kopulaci arylhelogenidu, například jodidu, nebo arylalkylsulfonátu, například -triflátu, obecného vzorce XVI s heterocyklem obecného vzorce Het-Met v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu. Výhodně se použijí heterocykly, ve kterých skupina Met znamená zbytek kyseliny boronové, například B(OH)2, a které mohou být uvedeny v reakci za podmínek Suzukiho kopulace s arylhalogenidy obecného vzorce XVI, například v přítomnosti palladium-tetrakis(trifenylfosfin)u a báze, jakou je například uhličitan draselný nebo uhličitan česný. Mohou však být použity také heterocykly, ve kterých skupina Met znamená například trialkylcínový zbytek (Stilleho kopulace) nebo trialkylsilylový zbytek nebo také Srignardovu sloučeninu nebo organozinkovou sloučeninu. Odpovídající reakční podmínky pro uvedené kopulace jsou popsány v literatuře.
Postup j) odpovídá nukleofilnímu otevření epoxidu obecného vzorce XVII za použití sulfonamidu, popřípadě některé z jeho solí obecného vzorce III. Tato reakce může být provedena za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v postupu a). Jako obzvláště výhodné se ukázalo použití volného sulfonamidu v přítomnosti substechiometrického množství, na příklad 20 až 80 % stechiometrického množství, odpovídající báze, například hydridu sodného. Rovněž výhodné je použití sulfonamidových derivátů, ve kterých M znamená trialkylsilylovou skupinu, například trimethylsilylovou skupinu, přičemž je potom účelné provádět tuto reakci v přítomnosti fluoridu,
například tetrabutylamoniumfluoridu.
Uvedené epoxidy obecného vzorce XVII se získají metodami popsanými v literatuře z odpovídajících olefinů obecného vzorce XXII
ve kterém R(1), R(2), R(5), R{6), R(7) a R(8) mají výše uvedené významy, například působením vhodného anorganického nebo organického peroxidu, například nebo kyseliny m-chlorperoxybenzoové, nebo bází-katalyzovanou cyklizací odpovídajícího bromhydrinu, který může být získán ze sloučeniny obecného vzorce XXII, například reakcí s N-bromsukcinimidem a vodou. Uvedené epoxidy obecného vzorce XVII mohou být získány také v opticky čisté formě oxidací v přítomnosti chirálního Jacobsenova katalyzátoru, který je například popsán v Tetrahedron Lett.32,1991,5055. Olefiny obecného vzorce XXII mohou být získány buá z ketonů obecného vzorce XX (A=kyslík) redukcí karbonylové skupiny na OH-funkci a následnou kyselinou-katalyzovanou eliminací nebo termickou cyklizací vhodně substituovaných aryl-propargyletherů, které jsou například popsány v J. Org.Chem.38{1973) 3832.
Postup k) popisuje převedení chromanolu obecného vzorce Ia na chromen obecného vzorce lb eliminací. Za tím účelem může být chromanol bučí přímo podroben odštěpení vody v přítomnosti kyseliny nebo báze nebo může být nejdříve provedena aktivace hydroxylové skupiny, například acetylací acetanhydridem nebo mesylací za použití chloridu kyseliny methanolsulfonové, načež může být provedena bází-katalyzovaná eliminace.
- 43 • to • · · · · · · · · · * ··· · · · to · ·· · ν · · · · ···· · to#· ··· · · · to· to· ····· · · ··
Vedle výše popsaných postupů přichází v úvahu i celá řada dalších možností přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Takto může být například v jednotlivých případech účelné vzájemné kombinovat v jiném pořadí reakce popsané v postupech a) až k) nebo analogicky podle popsaných metod připravit sloučeninynespadající do rozsahu vynálezu, ve kterých zbytky R(1) až R(8) mají jiné významy,než které jsou uvedeny pro sloučeniny podle vynálezů, a tyto sloučeniny potom v posledním stupni jednoduchou konverzí některého ze substituentů, například alkylací, amidací nebo obdoríym typem reakce, převést na sloučeninu podle vynálezu.
Při všech uvedených postupech může být účelné chránit dočasně při určitých reakčních stupních funkční skupiny přítomné v molekule. Takové techniky ochrany funkčních skupin ochrannými skupinami jsou pro odborníka zcela běžné. Volba ochranných skupin, které v přicházejí v jednotlivých případech v úvahu a způsoby zavedení a odštěpení takových ochranných skupin jsou popsány v literatuře a mohou být bez obtíží aplikovány na každý konkrétní případ.
Sloučeniny obecného vzorce I mají překvapivě silný a specifický blokující (uzavírající) účinek na K -kanal, který je otevírán cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a který se podstatně liší od dobře známého K+(ATP)-kanálu, přičemž tento K (cAMP)-kanál je velmi podobný a snad dokonce identický s
I„ -kanálem identifikovaným v srdečním svalu. U sloučenin poKS dle vynálezu mohla být prokázána silná blokující účinnost na
ITZ -kanál v kardiomyocytech morčete a na I - kanál ..exprimovaKS SK v ný xenopus-oocyty. V důsledku tohoto blokování K (cAMP)-kanálu, popřípadě 1^ -kanálu rozvíjejí sloučeniny podle vynálezu v živém organismu farmakologické účinky vysoké terapeutické zhodnotitelnosti a hodí se takto výrazně pro použití ve funkcí léčivových účinných látek pro terapii a profylaxi různých chorob.
Takto lze sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I charakterizovat jako novou třídu účinných potentních inhibi44 torů stimulované sekrece žaludeční kyseliny. Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto cennými léčivovými účinnými látkami pro terapii a profylaxi žadudečních vředů a vředů v intestinální oblasti, například v oblasti dvanáctníku. Tyto sloučeniny se pro jejich silný inhibiční účinek na sekreci žaludečních štáv rovněž hodí jako znamenitá terapeutika pro terapii a profylaxi refluxoesofagitidy.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se dále vyznačují antidiarrhoickým účinkem a jsou proto vhodné jako léčivové účinné látky pro terapii a profylaxi průjmových onemocnění .
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se dále hodí jako léčivové účinné látky pro terapii a profylaxi nemocí srdečního krevního oběhu. Tyto sloučeniny mohou být zejména použity pro terapii a profylaxi všech typů arytmií, včetně atriálních, ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií, především pro terapii a profylaxi poruch srdečního rytmu, které mohou být odstraněny prodloužením akčního potenciálu. Uvedené sloučeniny mohou být speciálně použity pro terapii a profylaxi atriální fibrilace (fibrilace přední srdeční komory) a atriálního kmitání (kmitání přední srdeční komory, jako i pro terapii a profylaxi reentry-arytmií a pro inhibicí náhlé srdeční s-mrti v důsledku fibrilace srdeční komory.
I když jsou na trhu četné antiarytmicky působící látky, není zde k dispozici žádná sloučenina, který by stran účinnosti, aplikačního rozsahu a profilu vedlejších účinků představovala skutečně uspokojivou účinnou látku. Vzhledem k tomu zde i nadále existuje nutnost, vývoje dalších vylepšených antiahytmik. Účinek četných známých antiarytmik tak zvané třídy III spočívá ve zvýšení myokardílání refrakční doby prodloužením doby akčního potenciálu. Tato doba je v podstatě určena mírou repolarizujícíah K+-proudů, které opouští buňku různými K+-kanály. Přitom je obzvláštní význam připisován tak zvanému delayed rectifier-u IK, který se vyskytuje ve dvou
9
- 45 9 9 ·
9 9 *
9· «· podtypech: rychle aktivovaný podtyp I a pomalu aktivovaný podtyp IKs· Většina známých antiarytmik třídy III blokují převážně nebo výlučně podtyp I (například dofetilid, d-sotalol). Ukázalo se však, že tyto sloučeniny představují při nízkých nebo zvýšených srdečních frekvencích zvýšené proarytmické riziko, přičemž byly zaznamenány zejména arytimie, které jsou označovány jako Torsades de pointes (D.M.Roden:Current Status of Class III antiarrhytmic Drug Therapy, Am.J.Cardiol.
72(1993,44B-49B). Při vyšších srdečních frekvencích, popřípadě při stimulaci beta-receptorů dochází k citelné redukci účinku IKj_-blokátoru prodlužujícího akční potenciál, což je připisováno tomu, že za těchto podmínek 1^ výrazněji přispívá k repolarizaci. Z těchto důvodů vykazují látky podle vynálezu, které působí jako IKs~blokátor, podstatné výhody vzhledem k dosud známým IKr~blokátorům. Mezitím bylo také zjištěno, že existuje korelace mezi I^g-kanál-inhibitorických účinkem a inhibici život-ohrožujících kardiálních arytmií, které jsou například indukovány beta-adrenergní hyperstimulací (např.T.J.
Colatsky, C.H. Follmer a C.F. Starmer; Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias”; Circulation 82 (1990), 2235 - 2242; A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman a J. Maylie; The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit lsK channels in xenopus oocytes and lKs in guinea pig cardiac myocytes; Biochem. Biophys. Res. Commun. 202 (1994), 265-270).
Kromě toho přispívají uvedené sloučeniny k citelnému zlepšení srdeční nedostatečnosti, zejména kongestivní srdeční nedostatečnosti (congestive heart failure), například v kombinaci s kontrakce-indukujícími (pozitivně inotropními) , účinnými látkami, například v kombinaci s inhibitory fosfordiesterázy.
Vzdor terapeuticky užitečným přednostem, které mohou být dosaženy blokádou 1^ -kanálů, jsou až doposud popsány nečetné sloučeniny, které inhibují tento podtyp delayed rectifier-u. Ve stádiu vývoje se nacházející látka označovaná jako
- 46 9 9 9 9 99 * ··
9 · 99 ♦ · • 9 9 9 9 « · 9 9 9 9 9 • 9 · · 9 9 · «9 999 99
99
9 9 9 • ' 9 9 9
999 9 9
9 Β azimilid vykazuje sice také blokující účinek na Iv -kanál,
KS avšak tato látka převážně blokuje Iv -kanál (selektivita 1:10). V patentovém dokumentu WO-A-95/14470 je nárokováno použití benzodiazepinu jako selektivního blokátoru I„ -kanálu. Další I^g-blokátory jsou popsány v FEBS Letters 396 (1996), 271-275: Specific blockade od slowly aktivating I -channels by chromanols...L a Pflúgers Arch.-Eur.J.Physiol.429(1995),
517-530:A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K conductance. Potence zde jmenovaných 3-hydroxychromanolu je však menší než potence sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli mohou být u zvířat, výhodně u savců, a zejména u lidí použity jako léčivo buú samotné nebo ve vzájemných směsích anebo ve formě farmaceutických přípravků.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva, jejich použití v terapii a profylaxi jmenovaných chorob a jejich použití pro výrobu léčiv pro léčení uvedených chorob a pro výrobu léčiv majících blokující účinek na K+-kanál.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické přípravky, které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a alespoň jedné její fyziologicky přijatelné soli, farmaceuticky vyhovující nosič a farmaceuticky vyhovující pomocné látky.
Uvedené farmaceutické přípravky obsahují normálně 0,1 až 90 hmotnostních procent sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyzilogicky přijatelné soli.
Výroba uvedených farmaceutických přípravků může být provedena o sobě známým způsobem. Za tímto účelem se sloučeni- 47 • · · ·
·· ·· • · · # • · ·· • · · · · • · · ny obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli přivedou společně s jedním nebo několika pevnými nebo tekutými galenickými nosiči a/nebo pomocnými látkami a v případě, že je to žádoucí, také v kombinaci s jinými léčivovými účinnými látkami do vhodné aplikační, popřípadě dávkovači formy, která může být potom použita jako léčivo v humánní nebo veterinární medicíně.
Léčiva, která obsahují sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli, mohou být aplikovány perorálně, parenterálně, například intravenózně, rektálně, inhalací nebo topicky, přičemž výhodné aplikace jsou v jednotlivých případech závislé například na souboru příznaků nemoci, která má být léčena. Pro odborníka je v daném případě na základě jeho zkušenosti běžnou rutinou, jakou pomocnou látku má v jednotlivých případech použít pro formulování léčivové účinné látky. Vedle rozpouštědel, gelotvorných látek, čípkových základů, tabletizačních pomocných látek a dalších nosičů účinné látky mohou být ve fearmaceutických přípravcích podle vynálezu použity například také antioxidanty, dispergační činidla, emulgační činidla, odpěňovadla, látky korigující chut, konzervační prostředky, solubilizační činidla,' činidla pro dosažení depotního účinku, pufrovací látky nebo barvivá .
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být za účelem dosažení výhodného terapeutického účinku kombinovány také s ostatními léčivovými účinnými látkami. Takto jsou možné při léčení nemocí srdečního krevního oběhu výhodné kombinace s látkami vykazujícími účinek na srdeční krevní oběh. Jako takoví kombinační partneři výhodní pro použití při léčení nemocí srdečního krevního oběhu přichází například v úvahu další antiarytmika, například antiarytmika třídy I, II nebo III, zejména blokátor IKr~kanálu, například dofetilid, nebo dále látky snižující krevní tlak, jako ACE-inhibitory /například enalapril, captopril, hamipril), antagonisté angiotensinu, aktivátory K+-kanálu, jakož i blokátory alfa- a beta-receptorů, ale také sympa44
- 48 • · ♦· ·· ♦ 4 « e · » • · 4 • 4 4 <
• · 4 4 · 4
4 4 4 44
4 4 444 4 4
4 4 4 4 • · 4444 tomimetické a adrenergně působící sloučeniny, jakož i inhibitory Na /H -měničů, antagonisté vápníkového kanálu, inhibitory fosfodiesterázy a další pozitivní inotropně působící látky, jako napříkladnáprstníkové glykozidy, nebo diuretika. Dále jsou výhodné kombinace s antibioticky působícími látkami a s protivředovými látkami, například s H^-antagonisty (například ranitidin, cimetidin, famotidin, atd.), a to zejména při použití pro léčení střevně-žaludečních onemocnění.
Za účelem perorálního podání se uvedené účinné sloučeniny smísí s k tomu vhodnými přísadami, jakými jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a takto získané směsí se za použití obvyklých metod převedou do vhodných aplikačních forem, jakými jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být například použity arabská guma, magnesie, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přitom může být přípravek ve formě jak za sucha, tak i za mokra připraveného granulátu. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla přichází v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako například slunečnicový olej nebo rybí tuk. Jako rozpouštědla pro vodné nebo alkoholické roztoky přichází v úvahu například voda, ethanol, cukerné roztoky nebo směsi těchto rozpouštědel. Dalšími pomocnými látkami, které jsou vhodné také pro jiné aplikační formy, jsou například polyethylenglykoly a polypropylenglykoly.
Za účelem subkutánní nebo intravenózní aplikace se účinné sloučeniny převedou případně s dalšími k tomu obvyklými látkami, jakými jsou solubilizační činidla, emulgační činidla a další pomocné látky, do roztoku, suspenze nebo emulze. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyzilogicky přijatelné soli mohou být také lyofilizovány a takto získané lyofilizáty se použijí například pro výrobu injekčních nebo infuzních přípravků. Jakožto rozpouštědla přichází v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycetin, a také cukerné roztoky, jako
Φ
Φ ·
Φ
například roztok glukózy nebo roztok mannitu, anebo také směsi tvořené různými výše uvedenými rozpouštědly.
Jakožto farmaceutická formulace vhodná pro podání ve formě aerosolu nebo spreje jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinných látek obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí ve farmaceuticky nezávadných rozpouštědlech, jakými jsou zejména ethanol nebo voda nebo směs takových rozpouštědel. Taková formulace může také podle potřeby obsahovat ještě další parmaceutické pomocné látky, jakými jsou tensidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi 0,1 až 10 hmotnostních procent, zejména asi 0,3 až 3 hmotnostní procenta.
Dávkování účinné látky, určené k podání, obecného vzorce I, popřípadě jejích fyziologicky přijatelných solí se zvolí pro každý jednotlivý případ, přičemž se v každém jednotlivém případě zvolí tak, aby bylo dosaženo optimálního účinku podávané účinné látky. Toto dávkování přirozeně závisí na četnosti podání, na konkrétní účinné látce použité v rámci terapie nebo profylaxe a na její době účinku, avšak také na druhu a vážnosti léčené choroby, jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální odezvě léčené lidského nebo zvířecího pacienta, nicméně také na tom, zda se jedná o akutní nebo profylaktickou terapii. Obvykle činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I při podání pacientovi majícímu tělesnou hmotnost asi 75 kg 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Tato dávka může být podána ve formě jediné dávky nebo může být rozdělena na více, například dvě, tři nebo čtyři dílčí dávky. Zejména při léčení akutních případů poruch srdečního rytmu, například na stanici intenzivní péče, může být také výhodné parenterální podání injekcí nebo infuzí, například déletrvající intravenózní infuzí.
- 50 • · flfl • ♦ · · * fl fl fl flfl flfl flflflfl « • flflfl fl· flfl • ··
Experimentální část
Seznam použitých zkratek
DMA N,N-dimethylacetamid
DMSO dimethylsulfoxid
EE ethylacetát
THF tetrahydrofuran
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-/6-(3-Ethoxypropoxy)-2,2-dimethylchroman-4-yl/-N-ethylmethansulfonamid
a) 2,2-Dimethyl-6-hydroxychroman-4-on
Reakční směs tvořená 100 g (0,65 molu) 2,5-dihydroxyacetofenonu v 1 litru acetonitrilu, 130 ml (1,55 molu) pyrrolidinu a 290 ml (3,95 molu) acetonu se zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 45 °C. Potom se rozpouštědlo odežene za vakua a zbytek se rozpustí v 1 litru ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, rozmíchá s aktivním uhlím , vysuší nad síranem hořečnatým a důkladně zahustí. Po rozmíchání získaného zbytku s petroletherem a odsátí sraženiny se získá 102 g 2,2-dimethyl-6-hydroxy- 51 4444 ·· 4 ·· ·· ·· • 4 4 44 44 444 4
4·· 4 4 4 44 44
44 4 4 44 44 44 4
4 4 4 444 444
44 444 44 44 44 chroman-4-onu.
Teplota tání: 158 °C.
b) 6-Benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-on
25,2 g (131,2 mmolu) 6-hydroxy-2,2-dimethylchroman4-onu se při okolní teplotě a za míchání vnese do 350 ml diethylketonu a po přidání 18,0 g (131 mmolu) práškového uhličitanu draselného se získaná směs míchá po dobu 30 minut při teplotě 75 °C. Po ochlazení na teplotu 60 °C se k reakční směsi po kapkách přidá 15,7 ml (131 mmolu) benzylbromidu, načež se reakční směs po dvou hodinách zahustí, zbytek se promyje vodou a pevný podíl se odsaje.
Výtěžek: 37 g, teplota tání: 105-107 °C.
c) 6-Benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-enoxim
Zahřátím 11,3 g (40 mmolu) 6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-onu s 3,1 g (44 mmolu) hydroxylaminhydrochloridu v 27 ml ethanolu a 27 ml pyridinu po dobu 3 hodin na teplotu 70 °C se po oddestilování rozpouštědla za vakua a vysrážení vodou získá 12,5 g produktu.
Teplota tání: 105-108 °C.
Tento produkt se rozpustí v ethylacetátu, vysuší, zahustí a ponechá vykrystalizovat z petroletheru.
Teplota tání: 118-120 °C.
d) 4-Amino-6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman g 6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-onoximu se rozpustí v 900 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1), načež se k získanému roztoku přidá 25 ml vodného amoniaku a směs se hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu v třepačce. Potom se hydrogenační katalyzátor odfiltruje, filtrát se zahustí za vakua, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, vysuší, zahustí a zbytek se ponechá vykrystalizovat z petroletheru.
• 0
0· 00 • 0 0 0
0 00
0 0 0
0 0
00
Výtěžek: 22,9 g, teplota tání: 86-88 °C.
e) 6-Benzyloxy-4-(methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman
Ke 4,0 g (14 mmolů) 4-amino-6-benzyloxy-2,2-dimethylchromanu se při okolní teplotě přidá 80 ml tetrahydrofuranu a 4,2 ml (30 mmolů) triethylaminu a získaná směs se míchá po dobu 30 minut, načež se k ní přidá 1,95 g (1,3 ml, 17 mmolů) chloridu kyseliny methansulfonové, přičemž teplota reakční směsi stoupne na 40 °C. Potom se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, přes noc se odstaví při okolní teplotě a zahustí za vakua a zbytek se promyje vodou.
Výtěžek: 4,9 g, teplota tání: 162-165 °C.
f) N-/6-Benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl/-N-ethylmethansulfonamid
K suspenzi 0,82 g (27 mmolů) hydridu sodného (80% disperze) v 60 ml DMA se při teplotě 10 °C po částech přidá 7,2 g (20 mmolů) 6-benzyloxy-4-(methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu. Po dvou hodinách míchání při okolní teplotě se po kapkách přidá 2,2 ml (26,5 mmolů) ethyljodidu, přičemž teplota vystoupí na 32 °C. Směs se potom zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 35-40 °C, zahustí za vakua, promyje vodou a pryskyřičná tý produkt se vyjme ethylacetátem, vysuší, zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1. Z odpovídajících chromatografických frakcí se získá 6 g produktu, který se ponechá vykrystalizovat ze směsi petroletheru a diisopropyletheru v objemovém poměru 1:1.
Teplota tání: 104-106 °C.
g) N-/2,2-Dimethyl-6-hydroxychroman-4-yl/-N-ethylmethansulfonamid ···· ·
Β
Β • Β
g N-/6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl/-Nethylmethansulfonamidu se rozpustí ve 250 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu v objemovém poměru 1:1, načež se získaný roztok hydrogenuje v třepačce v přítomnosti palladia na uhlí.
Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odsaje, filtrát se zahustí a zbytek se ponechá vykrystalizovat z diisopropyletheru.
Výtěžek. 7,7 g, teplota tání: 169-170 °C.
h) 1,5 g (5 mmolů) N-/2,2-dimethyl-6-hydroxychroman-4-yl/N-ethylmethansulfonamidu v 60 ml DMA se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 80 °C s 1,38 g (10 mmolů) práškového uhličitanu draselného. Potom se při teplotě 50 až 60 °C po kapkách přidají 4 ml 3-ethoxy-1-brompropanu, získaná směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 110 °C, po ochlazení se zahustí za vakua, zbytek se promyje vodou a vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, extrahuje ethylacetátem, načež se organické fáze vysuší, zahustí a olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1. Z odpovídajících chromatograf ických frakcí se získá 0,9 g N-/6-(3-ethoxypropoxy)-2,2dimethylchroman-4-yl/-N-ethylmethansulfonamidu, který se ponechá vykrystalizovat přiíiáním petroletheru.
Teplota tání. 72-74 °C.
Příklad 2
N-Ethyl-N-/6- ('5-hydroxypentyloxy) -2,2-dimethylchroman-4-yl/~ methansulfonamid • ·
- 54 ·· ·· • · · · • · ·· ··· ♦ · • * · ·· ··
a) Ethylester kyseliny 4-/4-(ethylmethansulfonylamino)2,2-dimethylchroman-6-yloxy/valerové
1,5 g (5 mmolů) N-/2,2-dimethyl-6-hydroxychroman-4-yl/N-ethylmethansulfonamidu (příklad 1g) v 75 ml DMA se míchá po dobu 30 minut při teplotě 80 °C s 0,7 g práškového uhličitanu draselného. Potom se k reakční směsi přidá 0,8 ml (5 mmolů) ethylesteru kyseliny 5-bromvalerové a získaná směs se míchá po dobu 120 minut při teplotě 120 °C. Po úplném proběhnutí reakce (kontrola chromatografií na tenké vrstvě) se reakční směs zahustí za vakua, ke zbytku se přidá ledová voda a vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a získaný krystalický surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1. Produkt získaný z odpovídajících chromatografických frakcí se potom ponechá vykrystalizovat přidáním petroletheru. Výtěžek: 1,5 g, teplota tání: 65-67 °C.
b) 0,35 g (0,8 mmolů) výše uvedeným způsobem získané sloučeniny se ve 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu uvede v reakci při teplotě 0 °C s 1,6 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (viz příklad 8). Po zpracování ethylacetátem a zahuštění za vakua se získá 0,28 g požadovaného produktu, který'se ponechá vykrystalizovat přidáním petroletheru. Teplota tání: 78-80 °C.
Příklad 3 (2-methoxyethyl)amid kyseliny 5-/4-(ethylmethansulfonylamino)-2,2dimethylchroman-6-yloxy/pentanové
- 55 4 · «··
0,6 g ethylesteru kyseliny 4-/4-(ethylmethansulfonylamino )-2, 2-dimethylchroman-6-yloxy/valerové (příklad 2a) se zahřívá v 10 ml 2-methoxyethylaminu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 dnů. Potom se reakční směs zahustí za vakua a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu. 0,28 g požadované sloučeniny se potom přivede ke krystalizaci petroletherem.
Teplota tání: 53-55 °C.
Příklad 4 (2-Hydroxyethyl)amid'kyseliny 5-/4-(ethylmethansulfonylamino)2,2-dimethylchroman-6-yloxy/pentanové
0,2 g ethylesteru kyseliny 4-/4-(ethylmethansulfonylamino) -2, 2-dimethylchroman-6-yloxy/valerové (příklad 2a) se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 90 °C (teplota lázně) ve 4 ml 2-hydroxyethylaminu. Potom se k reakční směsi přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší, zahustí a zbytek se přivede ke krystalizaci petroletherem. Získá se 0,16 g požadované sloučeniny. Teplota tání: 88-90 °C.
Příklad 5
4-/4-(Ethylmethansulfonylamino)-2,2-dimethylchroman-6-yloxy/ N-(2-hydroxyethyl)butyramid
- 56 toto·· ·· • to to ·· · to • to to < to · to··· · · · ···· · · · <· <·· ·· · · · ·* ·· . · · · * • · ·· • ··· · · • · to ·· ··
a) Ethylester kyseliny 4-/4-(Ethylmethansulfonylamino)2,2-dimethylchroman-6-yloxy/máselné
1,0 g (3,3 mmolů) N-/2,2-dimethyl-6-hydroxychroman-4yl/-N-ethylmethansulfonamidu (příklad 1 g) v 50 ml DMA se míchá s 0,455 g práškového uhličitanu draselného po dobu 30 minut při teplotě 80-90 °C. Potom se při teplotě 60 °C přidá 0,71 g (0,55 ml, 3,6 mmolů) ethylesteru kyseliny 4-brommáselné a takto získaná směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě 115 °C. Potom se reakční směs zahustí za vakua, ke zbytku se přidá voda a vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, směs se vujme ethylacetátem, vysuší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1. Odpovídající chromatografické frakce se přivedou ke krystalizací petroletherem.
Výtěžek: 0,74 g, teplota t-ání: 40-42 °C.
b) 0,2 g výše uvedeného esteru kyseliny máselné se míchá se 4 ml 2-aminoethanolu po dobu 2 hodin při teplotě 95 °C (teplota lázně). Reakční směs se potom za chlazení nastaví vodou a polovičně koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1, extrahuje se ethylacetátem, vysuší, zahustí a vysuší ;za vakua dosaženého olejovým čerpadlem. Získá se 0,26 g olejovité požadované sloučeniny.
Příklad 6
2-/4-(Ethylmethansulfonylamino)-2,2-dimethylchroman-6-yloxy/N-(2-methoxyethyl)acetamid φφφφ • · • φ • « • · φ φφ • φ φ φφφ φ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φ φ * φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ
a) Ethylester kyseliny 4-/4-(ethylmethansulfonylamino) 2,2-dimethylchroman-6-yloxy/octové
1,8 g (6 mmolu) N-/2,2-dimethyl-6-hydroxychroman-4yl/-N-ethylmethansulfonamidu (příklad 1g) v 80 ml DMA se míchá s 0,83 g (6 mmolů) práškového uhličitanu draselného po dobu 30 minut při teplotě 80-90 °C. Potom se přidá při teplotě 60 °C 0,75 (6,6 mmolu) ethylesteru kyseliny bromoctové a získaná směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě 110 °C.
Po přidání vody, kyseliny solné, vyjmutí ethylacetátem, vysušení chromatografií na sloupci silikagelu se získá 2,4 g olejoví tého produktu.
b) Z 0,24 g výše uvedeného esteru a 3 ml 2-methoxyethylaminu se analogicky jako v příkladu 5b získá 0,21 g požadované olejovité sloučeniny.
Příklad 7
2-/4-(Ethylmethansulfonylamino)-2,2-dimethylchroman-6-yloxy/N-(2-hydroxyethyl)acetamid
O ···· ·* • · · * · · • * · · • · · · ·· ·· fe· ·« ·· fe* • · · · • · ·· • ··· · · • · · ·· ·*
Požadovaná sloučenina se získá tak, že se 0,23 g sloučeniny z příkladu 6a zahřívá po dobu jedné hodiny ve 3 ml 2-aminoethanolu. Získá se 0,23 g olejovitého produktu.
Příklad 8
N-Ethyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2,2-dimethylchroma-4-yl/methansulfonamid
K 0,77 g (2 mmoly) sloučeniny z příkladu 5a v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C za míchání po kapkách přidájí 4 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Potom se získaná směs míchá při okolní teplotu ještě po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá voda a zředěná kyselina chlorovodíková. Reakční směs se potom zahustí za vakua, extrahuje ethylacetátem, vysuší, zahustí a získaný zbytek se přivede ke krystalizaci diisopropyletherem.
Výtěžek: Ó,35 g, teplota tání: 76-78 °C.
Z matečného louhu se získá dalších 0,3 g oleje.
Příklad 9
N-/6-(2-Ethoxyethoxy)-2,2-dimethylchroman-4-yl/-N-ethylmethansulfonamid
O
2,3 g (6,7 mmolů) N-ethyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2,2dimethylchroman-4-yl/methansulfonamidu (příklad 8) v 50 ml DMA se pod atmosférou dusíku alkyluje za použití 0,48 g (asi (10 mmolů) hydridu sodného (80% disperze) a 1,6 ml (asi 20
na sloupci silikagelu se z odpovídajících frakcí (přivede ke krystalizací petroletherem 1,0 g požadované sloučeniny. Teplota tání: 73-75 °C.
Příklad 10
N-Ethyl-N-/6-(((4-methoxypyridin-2-yl)methyl)oxy)-2,2-dímethylchroman-4-yl/methansulfonamid .0
0,58 g (1,9 mmolů) N-/2,2-dimethyl-6-hydroxychroman4-yl/-N-ethylmethansulfonamidu (příklad 1g) ve 40 ml DMA se míchá po dobu 30 minut při teplotě 50 °C s 0,15 g (5 mmolů) hydridu sodného (80%). Potom se k reakční směsi po kapkách přidá roztok 0,4 g (2 mmoly) 4-methoxy-2-chlormethylpyridinhydrochloridu v 5 ml DMA a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 75 °C. Po úplném proběhnutí reakce se reakční směs zahustí za vakua, ke zbytku se přidá ledová voda, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší, zahustí a produkt se přivede diisopropyletherem ke krystalizací. Získá se 0,5 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 87-89 °C.
Příklad 11
- 60 /6-(2-hydroxyethoxy)-2,2-dimethylchroman-4-yl/methylamid kyseliny ethansulfonové
·* ·'·
a) 6-Benzyloxy-4-(ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman
K 8,5 g (30 mmolu) 4-amino-6-benzyloxy-2,2-dimethylchromanu (příklad Id) ve 150 ml tetrahydrofuranu se za míchání a při okolní teplotě přidá 9 ml (65 mmolů) triethylaminu a získaná směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se k reakční směsi přidá 3,5 ml (37,5 mmolu) chloridu kyseliny ethansulfonové, přičemž teplota vystoupí na 40 °C. Získaná směs se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě 45 °C a zpracuje analogicky jako v příkladu 1e. Získá se 8,8 g produktu.
Teplota tání: 145-149 °C) (z vody).
b) N-/6-Benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl/-N-methylethansulfonamid
Analogicky jako v v příkladu 1f se do suspenze 1 g (25 mmolů) hydridu sodného (60% disperze) v 75 ml DMA při teplotě 10 °C zavede po částech 8,6 g (23 mmolů) 6-benzyloxy-4-(ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu. Po dvou hodinách míchání při okolní teplotě se po kapkách přidá 1,6 ml (25 mmolů) methyljodidu, přičemž teplota stoupne na 40 °C. Směs se potom zahřívá na teplotu 35-40 °C po dobu dvou hodin, zahustí za vakua, zpracuje vodou a produkt se vyjme ethylacetátem. Získaná směs se vysuší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Z odpovídajících frakcí se 7,4 g produktu přivede ke krystalizací směsí petroletheru a diisopropyletheru.
Teplota tání: 91-93 °C.
c) N~/2,2-Dírnethyl-6-hydroxychroman-4-yl/-N-methylethansulfonamid
7,2 g (18,5 mmolu) N-/6-benzyloxy-2,2-dímethylchroman4-y.l/-N-methylethansulfonamidu ve 150 ml směsí tvořené tetrahydrof uranem a methanolem v objemovém poměru 1:1 se hydrogenuje v třepačce v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru tvořeného palladiem na uhlí. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odsaje, filtrát se zahustí a zbytek se přivede ke krystalizací díísopropyletherem.
Výtěžek: 5,0 g, teplota tání: 160-162 °C.
d) Ethylester kyseliny 4-/4-(methylethansulfonylamino)-2,2 dimethylchroman-6-yloxy/octové
2,1 g (7 mmolů) N-/2,2-dimethyl-6-hydroxychroman~4-yl/~ N-methylethansulfonamidu v DMA se uvede v reakci s uhličitanem draselným a 0,9 ml (8 mmolů) ethyleste.ru kyseliny bromocto vé analogicky jako v příkladu 6a. Po zpracování směsí diisopropyletheru ta petroletheru se získá 2,5 g krystalického produktu .
Teplota tání: 92-94 °C.
e) Požadovaná sloučenina uvedená v úvodu tohoto příkladu se získá analogicky jako v příkladu 8 z 1,8 g výše uvedeného esteru reakcí s líthíumaluminiumhydridem. Krystalizací z malého množství diisopropyletheru se získá 1,3 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 89-92 °C.
Příklad 12
- 62 • ♦ · ·· · /6-(2-ethoxyethoxy)-2,2-dímethylchroman-4-yl/methylamid kyseliny ethansulfonové
0,5 g sloučeniny z příkladu 22 se uvede v reakci analogicky jako v příkladu 9 v DMA s hydridem sodným a ethyl jodidem. Po přečištění chromatografií na sloupci silikagelu se 0,4 g požadované sloučeniny přivede ke krystalizací petroletherem.
Teplota taní: 70-72 °C.
Příklad 13
Methylester kyseliny 4-/4-(ethansulfonylmethylamino)-2,2-dime thylchroman-6-yloxymethyl/benzoové
0,6 g (2 mmoly) N-/2,2-dimethyl-6-hydroxychroman-4-yl/ methylethansulfonamidu (příklad 11c) se uvede v reakci v DMA s práškovým uhličitanem draselným a potom s 0,505 g (2,2 mmolu) 4-(methoxykarbonyl)benzylbromidu. Produkt se přivede ke krystalizací diisopropyletherem.
Výtěžek: 0,72 g,
tf * » · teplota tání: 86-88 °C.
Příklad 14
Kyselina 4-/4-(ethansulfonylmethylamino)-2, 2-dimethylchroman6-yloxymethy1/benzoová
0,6 g esteru z příkladu 13 se zmýdelní při teplotě 50 °C v 50 ml 1,5M methanolického roztoku hydroxidu sodného v průběhu jedné hodiny. Reakční směs se zahustí za vakua, ke zbytku se přidá voda, směs se okyselí a potom se k ní přidá tetrahydrofuran až k získání čirého roztoku, vyloučená sraženina se odsaje, promyje a vysuší. Získá se 0,56 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 168-170 °C.
Příklad 15N-/6-(3-Ethoxypropoxy)-2,2-dimethylchroman~4-yl/-N-methylmethansulfonamid
O ·· · 4
- 64 a 65 a) N-/6-Benzyloxy~2,2-dimethylchroman~4-yl/-N-methylmethansulfonamid
K suspenzí 1,2 g (30 mmolů) hydridu sodného (60% disperze) v 75 ml DMA se při teplotě 10 °C po částech přidá 8,9 g (25 mmolů) 6-benzyloxy-4-(methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu (příklad 1e). Po dvou hodinách míchání při okolní teplotě se ke směsi po kapkách přidá 1,9 ml (30 mmolů) methyljodidu, přičemž teplota směsi stoupne na 50 °C. Reakční směs se potom zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 50 °C, načež se zahustí za vakua, zpracuje vodou a pryskyřičnátý produkt se vyjme ethylacetátem, vysuší a zahustí, načež se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1. Z odpovídájících chromatografických frakcí se 7,4 g produktu přivede ke krystalizací směsí petroletheru a diisopro pyletheru v objemovém poměru 1:1.
Teplota tání: 114-116 °C.
b) N-/2,2-Dimethyl-6-hydroxychroman-4-yl/-N-methylmethansulfonamid
7,3 g N-/6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl/-N-methylmethansulfonamidvse rozpustí ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu v objemovém poměru 1:1, načež se získaný roztok hydrogenuje v třepačce v přítomností hydrogenačního katalyzátoru tvořeného palladiem na uhlí. Po ukončení spotřeby vodíku se hydrogenační katalyzátor odsaje, filtrát se zahustí a zbytek se přivede ke krystalizací směsí diisopropyletheru a petroletheru.
Výtěžek: 5,2 g, teplota tání: 159-161 °C.
c) 0,82 g {2,5 mmolu) N-/2,2-dimethyl-6-hydroxychroman4-yl/-N-methylmethansulfonamidu v 60 ml DMA se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 80 °C s 0,83 g (6 mmolů) práškového uhličitanu draselného. Potom se k reakčni směsi po kapkách přidá při teplotě 50 až 60 °C 3-ethoxy-1-brompropan v množství 2 ml, načež se směs zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 110 °C. Potom se směs ochladí a zahustí za vakua. Získaný zbytek se zpracuje vodou a vodným roztokem kyseliny chlorovodíko-. vé, načež se směs extrahuje ethylacetátem, vysuší a zahustí a získaný olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1. Z odpovídajících chromatografických frakcí se získá 0,74 g požadované sloučeniny, která se přivede ke krystal-izaci petroletherem.
Teplota tání: 61-63 °C.
Příklad 16
N-/6-(2-Hydroxyethoxy)-2,2-dimethylchroman-4-yl/-N-{2-methoxyethyl)methansulfonamid o, .0
- 67 ···· ·· • 4 1 · '
4 <
• 4 4.’
44
a) N-/6-Benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl/-N-(2-metho~ xyethyl)methansulfonamid
K suspenzi 0,54 g (30 mmolů) hydridu sodného (60% disperze) v 80 ml DMA se pří teplotě 10 °C po částech přidá 8,9 g (25 mmolů) 6-benzyloxy-4-(methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu (příklad 1e). Po 30 minutách míchání při teplotě 50 °C se k reakční směsi po kapkách přidá při okolní teplotě 2,2 ml (22 mmolů) 2-methoxyethylbromídu. Reakční směs se potom zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 110 °C, zahustí za vakua, zpracuje vodou a vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a pryskyříčnatý produkt se vyjme ethylacetátem, vysuší, zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použiti eluční soustavy tvořené směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1. Z odpovídajících chromatografických frakcí se 2,2 g produktu přivede ke krystalizací petroletherem.
Teplota tání: 66-68 °C.
b) N-/2,2-Dimethyl-6-hydroxychroman-4-yl/-N-(2-methoxyethyl)methansulfonamid g N-/6-Benzyloxy-2,2-dímethylchroman~4-yl/-N-(2-methoxyethyl ) methansulf onamidu ve 100 ml směsí tetrahydrofuranu a methanolu v objemovém poměru 1:1 se hydrogenuje v třepačce v přítomností hydrogenačního katalyzátoru tvořeného palladiem na uhlí. Surový produkt se přivede ke krystalizací diisopropyletherem.
Výtěžek: 4,6 g, teplota tání: 115-117 °C.
c) Ethylester kyseliny 4-/4-((2-methoxyethyl)methansulfonyl amino)-2,2-dimethylchroman-6-yloxy/octové
2,65 g (8,0 mmolů) N-/2,2~dimethyl-6-hydroxychroman4-yl/-N-(2-methoxyethyl)methansulfonamidu ve 100 ml DMA se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 50 °c s o,48 g (10 mmolů) hydridu sodného (80%). Potom se analogicky jako v příkladu 6a
- 68 • •flfl ♦* • · fl · • fl ke směsi po kapkách přidá 1,1 ml (10 mmolů) ethylesteru kyseliny bromoctové a získaná směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 100 °C. Po ochlazení se reakční směs zahustí za vakua, zbytek se zpracuje vodou a vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom extrahuje ethylacetátem, vysuší a zahustí. Olejovitý zbytek se potom chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. získá se 3,2 g olejovítého produktu.
d) 2,1 g (5 mmolů) výše uvedeného esteru se redukuje v 60 ml tetrahydrofuranu 1·0 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu se získá 1,4 g požadované sloučeniny, která se přivede ke krystalizaci diisopropyletherem.
Teplota tání: 61-63 °C.
Příklad 17
N-/6-(2-Ethoxyethoxy)-2,2-dimethylchroman-4-yl/-N-(2-methoxyethyl)methansulfonamid
0,56 g (1,5 mmolu) N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2,2-dimethylchroman-4-yl/-N-(2-methoxyethyl)methansulfonamidu (příklad 16) se analogicky jako v příkladu 9 uvede v reakci v DMA s hydridem sodným a ethyljodidem. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se získá 0,32 g olejovatého produktu.
- 69 Příklad 18
2-/4-/Methansulfonyl-(2-methoxyethyl)amino/-2,2-dímethylchroman-6-yloxy/-N-(2-methoxyethyl)acetamid • · · • ·* • fe · · fe • · · • fe fefe
0,43 g ethylesteru kyseliny 4-/4-((2-methoxyethyl·)methansulf onylamino )-2,2-dimethylchroman~6~yloxy/octové (příklad 16c) se zahřívá v 6 ml 2~methoxyethylaminu po dobu jedné hodiny na teplotu 90 °C. Analogicky jako v příkladu 5b a 6b se získá 0,42 g olejovitého produktu.
Příklad 19
N-/6-{4-Hydroxybutoxy)-2,2-dimethylchroman-4-yl/-N-(2-methoxyethyl )methansulfonamid
a) Ethylester kyseliny 4-/4-((2-methoxyethyl)methansulfonylamino)-2,2-dimethylchroman-6-yloxy/máselné
2,0 g (6 mmolu) N-/2,2-dimethyl-6-hydroxychroman-4yl/-N-(2-methoxyethylJmethansulfonamidu (příklad 16b) se ana► 444
4 ·
4
4 • 4
4 4 <
logicky jako v příkladu 5a uvede v reakci s uhličitanem draselným a ethylesterem kyseliny 4-brommáselné. Získá se 2,85 g olejovítého produktu.
b) Sloučenina uvedená v úvodu tohoto příkladu se získá tak, že se 0,6 g (1,35 mmolu) výše uvedeného esteru v tetrahydrofuranu redukuje 2 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Získá se 0,46 g olejovítého produktu.
Příklad 20
N-(2-Hydroxyethyl)-4-/4-/methansulfonyl-(2-methoxyethyl)amíno/-2,2-dimethylchroman~6-yloxy/butyramid
0,55 g ethylesteru kyseliny 4-/4-((2-methoxyethyl)methansulfonylamino)-2,2-dimethylchroman-6-yloxy/máselné (příklad 1 Pa se ve 4 ml 2-aminoethanolu zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Získá se 0,6 g olejovítého produktu.
Příklad 21
N-/6-(3-Ethoxypropoxy)-2,2-dimethylchroman-4-yl/-N-(2-methoxyethyl )methansulfonamid
O
9
9999 ·♦ • · · · ·
9 9 • 9 • · ·
· ·9 · · · • · ··
99*9 ·
9 *
9· ··
0,5 g (1,5 mmolu) Ν-/2,2-dimethyl-6-hydroxychroman4-yl/-N-(2-methoxyethyl)methansulfonamidu (příklad 16b) se uvede analogicky jako v příkladu 1g v reakci s uhličitanem draselným a 3-ethoxy-1-brompropanem. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1 se získá 0,35 g olejovitého produktu.
Příklad 22
2-/4-(Ethansulfonyl-(1-propyl)amino)-2,2-dimethylchroman-6yloxy/-N-(2-methoxyethyl)acetamíd
a) N-/6-benzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-yl/-N-(1-propyl)ethan.su! fonamid
Analogicky jako v příkladu 11b se k suspenzi 0,82 g (27 mmolu) hydridu sodného (80% disperze) ve 100 ml DMA pří teplotě 10 °C po částech přidá 7,5 g (20 mmolů) 6-benzyloxy4-(ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu (příklad 11a) (příklad 11a). Po dvouhodinovém míchání pří okolní teplotě se ke směsi po kapkách přidá 2,4 ml (26,2 mmolu) 1-propylbromidu. Po zpracování se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 a z odpovídajících chromatograf ických frakcí se 6,0 g produktu přivede ke krystalizaci petroletherem.
Teplota tání: 102-103 °C.
b) N-/2,2-Dimethyl-6-hydroxychroman-4-yl/-N-(1-propyl)··»· • · • ·
φ φ · ♦ Φ φφ ethansulfonamid
6,0 g N-/6-benzyloxy-2,2-dímethylchroman-4-yl/~N-(1propyl)ethansulfonamidu se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofurano-»methanolové směsi (1:1) a získaný roztok se hydrogenuje v třepačce v přítomnosti hydrogenačního -katalyzátoru tvořeného palladiem na uhlí.
Výtěžek: 4,4 g požadovaného produktu, teplota tání: 173-175 °C (z petroletheru).
c) Ethylester kyseliny 4-/4-((1-propyl)ethanolsulfonylamino )-2,2-dimethylchroman-6-yloxy/octové
0,72 g (2,2 mmolu) N-/2,2-dimethyl-6-hydroxychroman~4yl/-N-methylethansulfonamidu se analogicky jako v příkladu 6a uvede v reakci s uhličitanem draselným a ethylesterem kyseliny bromoctové.
Výtěžek: 0,74 g požadovaného produktu, teplota tání: 62-64 °C (ze směsí petroletheru a diísopropyletheru).
d) Požadovaná sloučenina uvedená v úvodu tohoto příkladu se získá z 0,15 g výše uvedeného esteru reakcí se 4 ml 2-methoxyethylaminu (1 hodina při teplotě 90 °C) provedenou analogicky jako v příkladu 6b.
Výtěžek: 0,13 g produktu, teplota tání: 94-95 °C (vodný roztok kyseliny chlorovodíkové).
Příklad 23
2-/4-(Ethansulfonyl-(1-propyl)amino)-2,2-dimethylchroman-6-yloxy/-N-(3-ethoxypropyl)acetamid
Ό
4
4
4444 44 ·
0,15 g ethylesteru kyseliny 4-/4-((1-propyl)ethansulfonylamino)-2,2-dimethylchroman-6~yloxy/octové se uvede v reakcí analogicky jako v příkladech 5b a 6b se 4 ml 3-ethoxy1 -propylaminu (1 hodina při teplotě 95 °cj. Získá se 0,16 g olejovitého produktu.
Příklad 24
2-/4-(Ethansulfonyl-(1-propyl)amino)-2,2-dimethylchroman-6-yloxy/-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)acetamid
0,19 g (0,45 mmolu) ethylesteru kyseliny 4-/4-((1-propyl )ethansulfonylamino)-2,2-dímethylchroman-6-yloxy/octové (příklad 22c) se uved-ít v reakci se 3 ml N- (2-ethylamino)piperidinem (2 hodiny pří teplotě 100 °C). Získá se 0,22 g požadované sloučeniny ve formě pryskyřičnatého produktu.
Příklad 25 /6-(2-Methoxyethoxy)-2,2-dimethylchroman-4-yl/-1-propyl)amid kyseliny ethansulfonové
O.
·· ··
- 74 0,491 g (1,5 mmolů) N-/2,2-dimethyl-6-hydroxychroman4-yl/-N-(1-propyl)ethansulfonamidu (příklad 22b) v DMA se uvede v reakci s hydridem sodným a 2-methoxyethylbromidem. Získá se 0,27 g požadované sloučeniny z petroletheru.
Teplota tání: 78-80 °C.
. Příklad 26 * (2,2-Dimethyl-6-thiofen-2-yl-chroman-4-yl)methylamid kyseliny ethansulfonové
a) 2,83 g (10 mmolů) (2,2-dimethylchroman-4-yl)methylamidu kyseliny ethansulfonové (připraven z 2-hydroxyacetofenonu analogicky jako v příkladu 1a,c,d konverzí na 4-amino-2,2-dímethylchroman, který se analogicky jako v příkladu 11a,b)rozpustí v 16 ml kyseliny octové, načež se k roztoku po kapkách přidá roztok 1,62 g (10 mmolů) chloridu jodného v 16 ml kyseliny octové. Po 4 hodinách při okolní teplotě se reakční směs zahustí a k takto zahuštěné směsi se potom přidá methylenchlorid. Směs se promyje neutrálním roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší, načež se rozpouštědlo odežene za vakua. Získaný olej se potom přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chromatografické eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Získá se
1,4 g (34 %) {6-jod-2,2-dimethylchroman-4~yl)methylamidu kyseliny ethansulfonové (34 %) ve formě pevného produktu.
Teplota tání: 87-92 °C.
b) 410 mg (1 mmol) (6-jod-2,2-dimethylchroman-4-yl)methyl75
0000 ♦·
0 · • 0 ·
0 ·
0 0 · 0 9 0 0 « » 0 0
I · ·
000 0 0 0 «
amidu kyseliny ethansulfonové se rozpustí v 5 ml toluenu, načež se k získanému roztoku přidá 130 mg (1 mmol) kyseliny thíofemboronové, 40 mg palladium-tetrakis(trifenylfosfin)u v 5 ml ethanolu a 1,1 ml 2 molárního roztoku uhličitanu česného. Získaná směs se míchá přes noc při teplotě 80 °C. Po odehnání rozpouštědla se zbytek vyjme methylenchloridem a promyje vodou. Po vysušení a odehnání rozpouštdla se získaný zbytek přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Získá se 260 mg (71 %) (2,2-dimethyl6-thiofen-2_ylchroman-4-yl)methylamidu kyseliny ethansulfonové ve formě oleje.
Příklad 27
N-/6-(3-Diethylaminopropoxy)-2,2-dimethylchroman-4-yl/-N-methylmethansulfonamid
0,7 g (2,5 mmolu) N-/2,2-dimethyl-6-hydroxychroman4-yl/-N-methylmethansulfonamidu (příklad 15b) se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny ve 2,5 ml dimethylformamidu s 1,6 g (5,2 mmolu) fosfazenové báze /terc.butyliminotri(pyrrolidino)fosforán/. K reakční směsi se potom přidá 0,48 g (2,6 mmolu) diethylaminopropyl-hydrochloridu a získaná směs se potom zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 100 °C. Po odehnámí rozpouštědla za vakua se získaný zbytek vyjme ethylacetátem a směs se promyje vodou. Po vysušení nad síranem hořečnatým a chromatografií na krátkém sloupci silikagelu se získá 0,48 g N-/6-(3-diethylaminopropoxy)-2,2-dimethylchroman-4-yl/-N-methylmethansulfonamidu ve formě sklovitého pev···· ·» • ·*
ného produktu.
Farmakologické -.studie
IsK~-Kanály z člověka, krysy nebo morčete byly exprimovány v xenopus-oocytech. Za tím účelem byly nejdříve izolo. vány a defolikulovány oocyty z Xenopus Laevis. Potom byla do těchto oocytů injikována I -kódující RNA syntetizovaná in i vitro. Po 2 až 8 dnech exprese I -proteinů byly na oocytech
SK měřeny I -proudy pomocí dvou mikroelektrod a techniSK.
ky voltage-clamp. I -Kanály byly přitom pravidelně aktivovány napěťovými skoky na -10 mV trvajícími 15 s. Lázeň byla propláchnuta roztokem majícím následující složení: NaCl-96 mM, KC1-2 mM, CaC^-l ,8 mM, MgC^-l mM, Hepes-5 mM (títrace pomocí NaOH na pH 7,5). Tyto experimenty byly provedeny pří pokojové teplotě. Za účelem statistického vyhodnocení získaných údajů a jejich analýzy byly použity: zesilovač Geneclamp (Axon Instruments, Foster City,USA) a digitálně-analogový měnič a software MacLab (AD-Instruments, Castle Hill, Austrálie). Sloučeniny podle vynálezu byly testovány tak, že byly přidávány do roztoku lázně v různých koncentracích. Účinky těchto sloučenin byly vyjádřeny jako procentická inhibice I -kontrolního proudu, který byl naměřen v případě, kdy k roztoku nebyla přidána žádná sloučenina. Získané údaje byly potom extrapolovány Hiřlovou rovnicí za účelem stanovení inhibičních kon„ centrací Ιϋ,-θ pro jednotlivé sloučeniny.
Literatura
A.E. Busch, H.-G. Kopp.S. Waidegger, I. Samarzija, H. SuSbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ruppersberg a F. Lang; Inhibition of both exogenously expressed lsK and endogenous K+ channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate; J. Physiol. 491 (1995), 735-741;
T. Takumi, H. Ohkubo a S. Nakanishi; Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current; Science 242 (1989), 1042-1045;
- 77 M.D. Varnum, A.E. Busch, C.T. Bond, J. Maylie a J.P. Adelman; The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase; C. Proč. Nati. Acad. Sci.
USA 90 (1993), 11528-11532.
Pří výše (uvedeném testu za použití lidských I .-proternu byly pro sloučeniny podle vynálezu stanoveny následující hodnoty IC5Q:
·· ·· ·· • · · · · • · · ·· • · 4··« · • · · · ·· ·· ··
| Sloučenina z příkl.č. | IC-50 [μΜ] |
| 1 | 0,43 |
| 2 | 1,71 |
| 3 | 6,36 |
| 8 | 7,43 |
| 9 | 0,69 |
| 10 | ~8 |
| ' 15 | 0,32 |
| 17 | ~ 1 |
| 21 | 1,74 |
| : 22 | ~3 |
| 23 | 2,49 |
| 26 | 0,38 |
Claims (18)
- PATENTOVÉ ···· *· » · · • · · • · *9 9 9 · ·· * *NÁROKY9 · • · ♦ · · • 99 99 • 9 9 99 9 99999 9 99 9 999 991 . Sloučeniny obecného vzorce IR(8) ve kterémR(1) a R(2) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, skupinu CF^, skupinu C2 F5, skupinu C3F7, alkylovou skupihu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny,zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu, neboR(1)ía R(2) společně znamenají alkylenovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů,- 79 AAAA ·R(3) znamená skupinu R(10)—C -H„ -NR(11)- nebo skupinu Eí’°>-=nH2npřičemž jedna skupina CH2 ve skupinách CnH2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou —SO—, skupinou -S02 nebo skupinou -NR(12a)-, ve které R(12a) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,R(10) znamená atom vodíku, methylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů,· skupinu CF3, skupinu C2F5 nebo skupinu C3F7' znamená nulu nebo celé číslo 1 až 10, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nR( 11) neboR(10) a R(11) společně znamenají vazbu v případě, že n není menší než 3 neboR(3) společně s R(4) znamenají alkylenovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, přičemž jedna skupina CH2 alkylenové skupiny může být .nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02~ nebo skupinou -NR(12a)~, ve které R(12a) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,R(4) znamená skupinu R(13)-CrH2r, přičemž jedna skupinaCH2 skupiny crH2r může být nahrazena skupinou-0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou-CO-O-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02~, skupinou -NR(14)- nebo skupinou -C0NR(14hR(14) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující » · · ► · « to · · ·- 80 3:1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu ~C H -OR(12b) ynebo skupinu -C H~ -NR(12b)9, y ^y zR(12b) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, y znamená 2 nebo 3,R(13) znamená atom vodíku, skupinu CF^, skupinuC2F^, skupinu CjF-yz cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu -NR(15)R(16), skupinu -CONR(15)R(16), skupinu -OR(17), skupinu -COOR(17), fenylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž fenylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminoskupinu,R(15) a R(16) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo : R(15) a R(16) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH2 může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-,skupinou -N(CH^)- nebo skupinou -N(benzyl)-,R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu -CxH2xOR(12c),R(12c) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu • · • · · ·· · · 9 • 9 · ·· ·· ···· ·· • · · • · · · ·9 · · · · · ♦ · 9 · · ·Β· ·9 ·*· χ znamená 2 nebo 3, r znamená nulu nebo celé číslo 1 až 20, alespoň jeden ze substituentů R(5), R(6), R(7) a R(8) znamená -Y-CsH2 -R(18), thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž thienylová skupina, furylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny , zahrnu jící atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, methylamino-skupinu, dimethylamino-skupinu, ethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulf onylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu,Y znamená skupinu -0-, skupinu -C0-, skupinu-0-C0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -SC>2-, skupinu -Sí^-O-, skupinu -SC^NRÍlžd), skupinu -NR(12d)~ nebo skupinu -C0NR(12d)-, přičemž navázání na benzenové jádro se vždy děje přes vlevo stojící atom,R(12d) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6,R{18) znamená substituovanou fenylovou skupinu, která nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny, zahrnující initro-skupinu, kyanoskupinu, amino-skupinu, skupinu Nfmethyl^z hydroxy-skupinu, ethylovou skupinu, skupinu -COOH, skupinu -COOmethyl, skupinu -COOethyl, skupinu -CONH2 a skupinu -CON(methyl)2, neboR(18) znamená substituovanou N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, která nese jeden nebo dva substituenty- 82 zvolené z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu, neboR(18) znamená skupinu -0R(19), skupinu -SO2R(19), skupinu -NR(19)R(20), skupinu -CONR(19)R(20),R(19) a R(20) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CtH2t~R(21), t znamená nulu nebo celé číslo 1 až 6,R(21) znamená atom vodíku, skupinu CF^, skupinu C2F^, skupinu C3F7, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu NR(22)R(23), skupinu -OR(24), fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina a N-obsahující heterocyklické skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulsonylamino-skupinu,R(22) a R(23) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu- 83 obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, neboR(22) a R(23) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH2 může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -NÍCH^)- nebo skupinou -N(benzyl),R(24) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, a zbývající substituenty R(5), R(6), R(7) a R(8), kterých se netýká výše uvedená definice,nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, atom chloru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, skupinu 0R(12e) nebo skupinu NR(12e)R(12f),R(12e a R(12f) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,R(9) znamená atom vodíku, skupinu 0R(12g) nebo skupinuOCOR(12g),R(T2g) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsa hující 1 až 3 uhlíkové atomy,B znamená atom vodíku neboR(9) a B společně tvoří vazbu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterémR(1) a R(2) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, skupinu CF^, skupinu C2F5, skupinu C-^F^, alkylovou sku• ·9 ·· · • 9 9 9 · · · ·9 9 « · · * * .99 · 9 99 9 · · • 9 · * * * « 99 9 9 9 · *· pinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu, neboR(1) a R(2) společně znamenají alkylenový řetězec obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů,R{3) znamená skupinu R(10)-CnH2n _NR(11)- nebo skupinu Rí'«>-AH2n-přičemž jedna skupina CH2 ve skupinách cnH2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CO-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02~ nebo skupinou NR(12a), R(12a) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,R(10) znamená atom vodíku, methylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu CF^, skupinu C2F^ nebo skupinu nRdi;nebo c3f7, znamená nulu nebo celé číslo 1 až 10, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,R(10) a R(11) společně tvoří vazbu, pokud n není menší než 3, neboR(3) společně s R(4) znamenají alkylenovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02~ nebo skupinou -NR(12a),R(12a) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo • · ··· · « » · « ♦ · **- 85 • · « » · · 4 • · »»C Hn může být nahrazeethylovou skupinu,R(4) znamená skupinu R(13)-CrH2r, přičemž jedna skupina skupiny na skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou —CO—, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -SC^-, skupinou -NR(14)~ nebo skupinou -C0NR(14)-,R(14) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu -CyH2y-0R(12b) nebo skupinu -C -NR(12b),R( 1 2 )' znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, y znamená 2 nebo 3,.R(13) znamená atom vodíku, skupinu CF^, skupinu C2F5' skupinu C3F7' cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu -NR(15)R(16), skupinu -CONR(15)R(16), skupinu -0R(17), skupinu -C00R(17), fenylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž fenylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesubstituované nebo jsou substitituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyanoskupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulf onylamino-skupinu ,R(15) a R(16) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, neboR(15) a R(16) společně znamenají řetězec 4 nebo • · · · toto- 86 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH^ může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou-NH-, skupinou -NÍCH^)- nebo skupinou-N(benzyl)-,R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu -cxH2x0R(12c),R(12c) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, x znamená 2 nebo 3, r znamená nulu nebo celé číslo 1 až 20,R(6) znamená skupinu -Y-C H9 -R(18), thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž thienylová skupina, furylová skupina nebo Nobsahujíci skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyanoskupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, methylamino-skupinu, dimethylamino-skupinu, ethylamino-skupinu,' diethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu,Y znamená skupinu -0-, skupinu -C0-, skupinu -0-C0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -SC^-, skupinu -S02~0-, skupinu -SC^NRÍlžd), skupinu -NR(12d)- nebo skupinu -CONR(12d)~, přičemž navázání na benzenové jádro se děje vždy přes vlevo stojící atom,R(12d) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6,R(18) znamená substituovanou fenylovou skupinu, která nese jeden nebo dva substituenty zvolené • · nebo R( 18) z množiny, zahrnující nitro-skupinu, kyanoskupinu, amino-skupinu, skupinu N(methyl)2, hydroxy-skupinu, ethylovou skupinu, skupinu-COOH, skupinu -COOmethyl, skupinu -COOethyl, skupinu -CONH2 a skupinu -CON(methyl)2, znamená substituovanou N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, která nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyanoskupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulf onylamino-skupinu , nebo R( 18) znamená skupinu R( 19) a skupinu -0R(19), skupinu -SO2R(19), -NR(19)R(20) nebo skupinu -CONR(19)R(20), R(20) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CtH2t~R(21), t znamená nulu nebo celé číslo1 až 6,R(21) znamená atom vodíku, skupinuCF^, skupinu C2F^, skupinu C^F?, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu NR(22)R(23), skupinu -OR(24), fenylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 aý 9 uhlíkových atomů, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty ···· ·· • ·- 88 ♦ ·* · * · ♦ · « zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamíno-skupinu,R(22) a R(23) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, neboR(22) a R(23) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -NÍCH^)- nebo skupinou -N(benzyl)R(24)znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,R(5), R(7) a R(8) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu 0R(12e) nebo skupinu NR{12e)R(12f), R(12e) a R(12f) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,R(9) znamená atom vodíku, skupinu 0R(12g) nebo skupinu • 4- 89 i ···· ·· • 4I · · « ♦ 4 ·» • 4 444 4 4 « f»4444 4 4 1 • * ’4« ··OCOR(12g),R(12g) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,B znamená atom vodíku neboR(9) a B společně tvoří vazbu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterémR( 1 ) a R(2) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, neboR(1) a R(2) společně znamenají alkylenový řetězec obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů,R(3) znamená skupinu R(10)-CnIí2n,R(10) znamená methylovou skupinu, skupinu CF^ nebo skupinu Ú2F5' n znamená nulu, 1 nebo 2,R(4) znamená skupinu R(13)-CrH2 , přičemž jedna skupina CH2 skupiny C H může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH~, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02~, skupinou -NR(14)- nebo skupinou -C0NR(14)-,R(14) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu -C H2 0R(12b) R( 12) yznamená nebo skupinu -CyH2^-NR(12b)2~R( 13) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, znamená 2 nebo 3, atom vodíku, skupinu CF3, skupinu C2F5,ΦΦ ΦΦ 999 9 9 9 9 99 9 9 9 99 φ 99 ΦΦΦ» »Φ · ΦΦΦ9 · 9 9 9·- 90 ···· ·» φφφ • · 9 99 9 9 999 · Φ cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, skupinu -NR(15)R(16), skupinu -CONR(15)R(16), skupinu -OR(17), skupinu -COOR(17), fenylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž fenylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu,R(15) a R(16) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy neboR(15 a R(16) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina Cí^ může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -NÍCH^)- nebo skupinou -N(benzyl)-,R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu -CxřÍ2x0R( 12c),R(12c) znamená atom vodíku, methylo...... vou skupinu nebo ethylovou skupinu, x znamená 2 nebo 3, r znamená celé číslo 1 až 12,R(6) znamená skupinu -Y-C E^g-RÍ18), thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou sku91Φ φ · φ « φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ· φφφ φ · ·· · φφφ φ φ φφ φ φ φ φ φφ· · ♦ φφφ φ φ » ·»· φφ φφ ·· pinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž thienylová skupina, furylová skupina a N-obsahující heterocyklické skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z.množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyanoskupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, methylamino-skupinu, dimethylamino-skupinu, ethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu,Y znamená skupinu -0-, skupinu -C0-, skupinu-0-C0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02~, skupinu -S02~0-, skupinu -S02NR(12d)-, skupinu -NR(12d)- nebo skupinu -C0NR(12d)-, přičemž navázání na benzenových kruh se vždy děje přes vlevo stojící atom,R(12) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6,R(18) znamená substituovanou fenylovou skupinu, která nese jeden nebo dva substituenty z množiny, zahrnující amino-skupinu, skupinu N(methyl)2, hydroxy-skupinu, ethylovou skupinu, skupinu-COOmethyl, skupinu -COOethyl, skupinu -CONH2~ a skupinu -CON(methyl)2, neboR(18) znamená substituovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, která nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluomethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou99 9« • 9 9 99 9 9999 9 9 ·9 9 *99 99 ♦ ·- 92 9999 99 • 9 • 99 99 9 9 « • 9 ♦·9 9 ·99 · ·9 9 99 9 · 99 9« • 99 9· skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulf ony lamino- skupí nu, nebo R(18) znamená skupinu -0R(19), skupinu -NR(19)R(20) nebo skupinu -CONR(19)R(20),R(19) a R(20) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CtH2t~R(21), t znamená nulu nebo celé číslo1 až 6,R(21) znamená atom vodíku, skupinu CF^, skupinu NR(22)R(23), skupinu -OR(24), fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesub stituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom fluo ru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, methylo vou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulf onylamino-skupinu ,R(22) a R(23) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, neboR(22) a R(23) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin z nichž jedna skupina CH2 můžeΦ··Φ ·Φ φ φ * • · · • · 9ΦΦΦΦ ΦΦ « Φ Φ • * *·ΦΦΦ Φ • Φ • Φ ·♦ být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -n(ch3)-,R(24)znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,R(5), R(7) a R(8) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu nebo skupinu 0R(12e),R(12e) znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,R(9) znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu,B znamená atom vodíku neboR(9) a B společně znamenají vazbu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, ve kterémR(1) a R(2) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, neboR(1) a R(2) společně znamenají alkylenovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů,R(3) znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,R(4) znamená skupinu R(13)-CrH2r, přičemž jedna skupina CH2 skupiny CrH2r může být nahra444 44 4 44 4 44 4 4 444 444 4444 444 4 44 4 4444 4 4 4 444 44 zena skupinou -0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -NR(14)- nebo skupinou -C0NR(14)-,R(14) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,R( 13) znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, skupinu -NR(15)R(16), skupinu -C0NR(15)R(16), skupinu —OR(17), skupinu C00R(17), fenylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž fenylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxy-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulf onylamino-skupinu ,R(15) a R(16) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, nebo R(15) a R(16) společně znamenají řetězec4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH2 může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -NH- nebo skupinou -n(ch3)-,R(17) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, znamená celé číslo 1 až 7,R(6) znamená skupinu -Y-C H2 -R(18), thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž thienylová skupina, furylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxy-skupinu, • fl·· ·* fl flfl fl · • · fl · * • · • fl* flfl *· • · · • flflfl • flfl · • fl • fl ·· methylamino-skupinu, dimethylamino-skupinu, ethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminoskupinu, sR( 18) nebo R( 18) nebo R( 18) znamená skupinu -0- nebo skupinu -C0NR(12d)~, přičemž navázání na benzenové jádro se děje přes vlevo stojící atom,R(12d) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, znamená celé číslo 1 až 6, znamená substituovanou fenylovou skupinu, která nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny , zahrnu jící amino-skupinu, skupinu N(methyl)2, hydroxy-skupinu, skupinu -COOmethyl, skupinu -COOethyl a skupinu -CON (methyl^, znamená substituovanou N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, která nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu, znamená skupinu -0R(19) nebo skupinu -C0NR(19)R(20),R(19) a R(20) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CtH2t~R(21), t znamená nulu, 1, 2 nebo 3,R(21) znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, skupinu NR(22)R(23) nebo skupinu -OR(24),R(22) a R(23) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku neboΒΒ ΒΒΒ ΒΒ ΒΒΒΒΒΒ Β ΒΒΒ ΒΒ9 Β • ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒΒΒΒ- 96 99999 · • · • Β • · · BBR( 3)R(4)R(6) alkylovou skupinu obsahující 1,2 nebo 3 uhlíkové atomy, neboR(22) a R(23) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH2 může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, sku pinou -N(CH2)-,R(24) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,R(5), R(7) a R(8) znamenají atom vodíku,R(9) znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu,B znamená atom vodíku neboR(9) a B společně tvoří vazbu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, ve kterémR( 1 ) a R(2) znamenají methylovou skupinu, znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, znamená skupinu R(13)-CrH2r, přičemž jedna skupina CH2 skupiny C být nahrazena skupinou -0-,RC13) znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu, r znamená celé číslo 1 až 6, znamená skupinu -Y-CsH2s-R(18), thienylovou skupinu nebo99 99 ► · · · » · ·· • ft · · · • · 999 99- 97 ► ··· ··9 9 • 9 ft · » ·· « ft· 99N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, přičemž thienylová skupina a N-obsahující heterocyklická skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylamino-skupinu, suífamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu,Y znamená skupinu -0-, s znamená celé číslo 1 až 6,R(18) znamená substituovanou N-obsahující heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 9 uhlíkových atomů, která nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, methoxy-skupinu, dimethylaminoskupinu, suífamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamino-skupinu, neboR(18) znamená skupinu -0R(19) nebo skupinu -C0NR(19)R( 20) ,R(19) a R(20) nezávisle jeden na druhém znamená skupinu CtH2t~R(21), t znamená nulu, 1 nebo 2,R(21) znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, skupinu, NR(22)R(23), skupinu -OR(24),R(22) a R(23) nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,R(24) znamená atom vodíku nebo alkylo vou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy,R(5), R(7) a R(8) znamenají atom vodíku, ·· *· • ·· · ·· ·· ··· · · • to · ·· ··- 98 • ••to ·· • · ·· ·· • ·· ·· « · • to · • to ·« • to · ··· ·>R(9) znamená atom vodíku aB znamená atom vodíku.
- 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva.
- 7. Farmaceutický přípravek, vyznačený tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli jako účinnou látku společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči a farmaceuticky přijatelnými přísadami a případně ještě společně s jednou nebo několika jinými farmakologicky účinnými látkami.
- 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva s K -kanál-blokujícím účinkem pro terapii a profylaxí nemocí medíovaných K+-kanálem.
- 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva pro inhibicí sekrece žaludeční kyseliny
- 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva pro terapií nebo profylaxi žaludečních vředů nebo vředů v intestinální oblasti.
- 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva pro terapii nebo profylaxi refluxoesofagitidy.
- 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a její fyziologicky přijatelné solí k výrobě léčiva pro terapii nebo profylaxi průjmových onemocnění.- 99 ···· ·· • · * • · · • · · • · · · ·· ·· «· • · · · · • · · ·· • · ··· · · • · · · ··
- 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva pro terapii nebo profylaxi všech typů arytmií, včetně atriální, ventrikulární .a supraventrikulární arytmie.
- 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva pro terapii nebo profylaxi poruch srdečního rytmu, které mohou být eliminovány prodloužením akčního potenciálu.
- 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva pro terapii nebo profylaxi atriální fibrilace nebo atriálního kmitání.
- 16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva pro terapii nebo profylaxi reentryarytmií nebo pro inhibici náhle srdeční smrti způsobené fibrilací srdeční komory.
- 17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva pro terapii srdeční nedostatečnosti.
- 18. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 2 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva pro inhibici stimulované sekrece žaludečních šťáv, pro terapii nebo profylaxi žaludečních vředů nebo vředů v intestnální oblasti, refluxoesofagitidy, průjmových onemocnění, pro terapii nebo profylaxí aritmií, včetně atriální, ventrilulární a supraventrikulární arytmie, atriální fibrilace a atriálního třepotu a reentry-arytmií nebo pro inhibici náhlé srdeční smrti způsobené fibrilací srdeční komory.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742508A DE19742508A1 (de) | 1997-09-26 | 1997-09-26 | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ307198A3 true CZ307198A3 (cs) | 1999-04-14 |
Family
ID=7843708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983071A CZ307198A3 (cs) | 1997-09-26 | 1998-09-24 | Chromany substituované sulfonamidovou skupinou, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika jakož i farmaceutické přípravky, které je obsahují |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6177449B1 (cs) |
| EP (1) | EP0906911B1 (cs) |
| JP (1) | JP4422222B2 (cs) |
| KR (1) | KR19990030120A (cs) |
| CN (1) | CN1216763A (cs) |
| AR (1) | AR014915A1 (cs) |
| AT (1) | ATE265445T1 (cs) |
| AU (1) | AU755735B2 (cs) |
| BR (1) | BR9803367A (cs) |
| CA (1) | CA2248300C (cs) |
| CZ (1) | CZ307198A3 (cs) |
| DE (2) | DE19742508A1 (cs) |
| ES (1) | ES2221107T3 (cs) |
| HR (1) | HRP980528A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9802155A3 (cs) |
| ID (1) | ID20967A (cs) |
| IL (1) | IL126280A (cs) |
| NO (1) | NO984476L (cs) |
| NZ (1) | NZ332030A (cs) |
| PL (1) | PL328854A1 (cs) |
| RU (1) | RU2220965C2 (cs) |
| SK (1) | SK131898A3 (cs) |
| TR (1) | TR199801903A2 (cs) |
| TW (1) | TW565559B (cs) |
| ZA (1) | ZA988788B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19748469A1 (de) * | 1997-11-03 | 1999-05-06 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonamid-substituierte Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19858253A1 (de) * | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden |
| TW589305B (en) | 2001-02-14 | 2004-06-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | 4-aminobenzopyran derivatives |
| FI20011507A0 (fi) * | 2001-07-10 | 2001-07-10 | Orion Corp | Uusia yhdisteitä |
| US7001660B2 (en) * | 2001-07-16 | 2006-02-21 | Gilbert Garitano | Images in solids surfaces |
| FI20030030A0 (fi) * | 2003-01-09 | 2003-01-09 | Orion Corp | Uusia yhdisteitä |
| US7368582B2 (en) | 2003-10-17 | 2008-05-06 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl compounds, a process and intermediates for their production, and pharmaceutical compositions containing them |
| MY147767A (en) * | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| EP1871758B1 (en) * | 2005-04-12 | 2010-08-25 | Abbott Products GmbH | Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2- (4-sulphonylamino) -3-hydroxy-3 , 4-dihydro-2h-cromen-6-yl derivatives and their use as potassium channel blockers |
| US7714150B2 (en) | 2005-04-12 | 2010-05-11 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chroman-6-yl derivatives |
| TW201022223A (en) * | 2008-08-14 | 2010-06-16 | Nissan Chemical Ind Ltd | Di-substituted benzopyrane compound |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3335472A1 (de) * | 1983-09-30 | 1985-04-11 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 5h-(1)benzopyrano-(2,3,-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der bekaempfung von gastralen und duodenalen schleimhautlaesionen |
| US4820834A (en) | 1984-06-26 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine analogs |
| FR2639349B1 (fr) * | 1988-11-23 | 1991-02-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5104890A (en) * | 1989-03-28 | 1992-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof |
| CA2015296C (en) * | 1989-05-31 | 2001-08-07 | Karnail Atwal | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
| DE4120322A1 (de) * | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5428031A (en) | 1991-12-03 | 1995-06-27 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating cardiac arrhythmia |
| EP0807629B1 (de) | 1996-05-15 | 2004-03-03 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19706675A1 (de) * | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19742509A1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-04-01 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
-
1997
- 1997-09-26 DE DE19742508A patent/DE19742508A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-09-17 IL IL12628098A patent/IL126280A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-19 ES ES98117810T patent/ES2221107T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-19 EP EP98117810A patent/EP0906911B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-19 AT AT98117810T patent/ATE265445T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-19 DE DE59811267T patent/DE59811267D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-22 CA CA002248300A patent/CA2248300C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-22 CN CN98119539A patent/CN1216763A/zh active Pending
- 1998-09-24 ID IDP981279A patent/ID20967A/id unknown
- 1998-09-24 CZ CZ983071A patent/CZ307198A3/cs unknown
- 1998-09-24 AR ARP980104775A patent/AR014915A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-24 NZ NZ332030A patent/NZ332030A/xx unknown
- 1998-09-24 SK SK1318-98A patent/SK131898A3/sk unknown
- 1998-09-24 TR TR1998/01903A patent/TR199801903A2/xx unknown
- 1998-09-24 RU RU98117567/04A patent/RU2220965C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-25 NO NO984476A patent/NO984476L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-09-25 HR HR19742508.9A patent/HRP980528A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-09-25 BR BR9803367-0A patent/BR9803367A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-25 AU AU87082/98A patent/AU755735B2/en not_active Ceased
- 1998-09-25 ZA ZA988788A patent/ZA988788B/xx unknown
- 1998-09-25 KR KR1019980039836A patent/KR19990030120A/ko not_active Ceased
- 1998-09-25 PL PL98328854A patent/PL328854A1/xx unknown
- 1998-09-25 HU HU9802155A patent/HUP9802155A3/hu unknown
- 1998-09-25 JP JP27216898A patent/JP4422222B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-22 TW TW087115865A patent/TW565559B/zh active
-
1999
- 1999-10-20 US US09/421,277 patent/US6177449B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ID20967A (id) | 1999-04-01 |
| DE59811267D1 (de) | 2004-06-03 |
| TR199801903A3 (tr) | 1999-04-21 |
| CN1216763A (zh) | 1999-05-19 |
| EP0906911B1 (de) | 2004-04-28 |
| RU2220965C2 (ru) | 2004-01-10 |
| TR199801903A2 (xx) | 1999-04-21 |
| JPH11158171A (ja) | 1999-06-15 |
| HUP9802155A3 (en) | 2002-04-29 |
| HU9802155D0 (en) | 1998-11-30 |
| AU755735B2 (en) | 2002-12-19 |
| NO984476D0 (no) | 1998-09-25 |
| HUP9802155A2 (hu) | 1999-09-28 |
| ZA988788B (en) | 1999-03-26 |
| KR19990030120A (ko) | 1999-04-26 |
| HRP980528A2 (en) | 1999-06-30 |
| BR9803367A (pt) | 2000-05-09 |
| NO984476L (no) | 1999-03-29 |
| EP0906911A1 (de) | 1999-04-07 |
| US6177449B1 (en) | 2001-01-23 |
| NZ332030A (en) | 2000-04-28 |
| IL126280A (en) | 2003-10-31 |
| CA2248300A1 (en) | 1999-03-26 |
| AR014915A1 (es) | 2001-04-11 |
| DE19742508A1 (de) | 1999-04-01 |
| IL126280A0 (en) | 1999-05-09 |
| AU8708298A (en) | 1999-04-15 |
| CA2248300C (en) | 2008-12-02 |
| ATE265445T1 (de) | 2004-05-15 |
| JP4422222B2 (ja) | 2010-02-24 |
| SK131898A3 (en) | 1999-06-11 |
| PL328854A1 (en) | 1999-03-29 |
| ES2221107T3 (es) | 2004-12-16 |
| TW565559B (en) | 2003-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2377087A1 (en) | Indanyl-substituted benzole carbonamide, method for the production of the same, use thereof as a medicament and pharmaceutical preparations containing the same | |
| CZ307198A3 (cs) | Chromany substituované sulfonamidovou skupinou, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika jakož i farmaceutické přípravky, které je obsahují | |
| US6008245A (en) | Sulfonamide-substituted benzopyran derivatives, processes for their preparation, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| AU737461B2 (en) | Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical comprising them | |
| CA2253211C (en) | Sulfonamide-substituted fused 5-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| US5955607A (en) | Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| US6333349B1 (en) | Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| MXPA98009046A (en) | Derivatives of benzopyrants substituted with sulfonamide, procedures for their preparation and their use in quality of drugs, as well as pharmaceutical preparations that contain them | |
| MXPA98009370A (en) | Condensed compounds with 5 members ring, substituted with sulfonamide, its use comomedicamentos, as well as pharmaceutical preparations that contains them | |
| HK1015787A (en) | Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |