SK131898A3 - Chromans substituted by sulfonamide group, their preparation, their use as medicaments or diagnostics, as well as pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I y t/

v ktorom R¹, R², R², R⁴, R², R⁶, R⁷, R², R⁹ a B majú ďalej uvedené významy, ich prípravy a použitia, najmä ako liečiv. Uvedené zlúčeniny ovplyvňujú draslíkový kanál otvorený cyklickým adenozínmonofosfátom (cAMP), prípadne I^g-kanál a znamenite sa hodia ako liečivové účinné látky, napríklad na profylaxiu a terapiu chorôb srdcového krvného obehu, najmä arytmií, na liečenie vredov v oblasti žalúdka a čreva alebo na liečenie hnačkových ochorení.

Doterajší stav techniky ₍

V chémii liečiv sa v posledných rokoch uskutočňoval intenzívny výskum skupiny 4-acylaminochrománových derivátov. Najprominentnejším zástupcom tejto skupiny je cromakalim vzorca A (J. Med. Chem. 29, 2194 (1986)).

(A)

V prípade cromakalimu a ďalších príbuzných 4-acylaminochromá- nových derivátov ide o zlúčeniny s relaxujúcim účinkom na hladkosvalové orgány, takže sa tieto látky používajú na zníženie zvýšeného krvného tlaku mechanizmom relaxácie cievnych svalov a na liečenie astmy mechanizmom relaxácie hladkej svaloviny dýchacích ciest. Tieto prípravky majú spoločné to, že pôsobia na bunkovej úrovni, napríklad na úrovni buniek hladkých svalov, a tam spôsobujú otvorenie určitých ATP-senzitívnych K⁺-kanálov. Zvýšenie negatívneho náboja v bunke (hyperpolarizácia) indukované výstupom K⁺-iónov pôsobí prostredníctvom sekundárnych mechanizmov proti zvýšeniu vnútrobunkovej Ca2⁺-koncentrácie a tým aj proti aktivácii bunky, ktorá napríklad vedie ku svalovej kontrakcii.

Od uvedených acylamínových derivátov sa zlúčeniny všeobecného vzorca I štruktúrne líšia okrem iného nahradením acylaminoskupiny sulfonylaminoskupinou. Zatiaľ čo cromakalim (vzorec A) a analogické acylamínové zlúčeniny pôsobia ako otvárače ATP-senzitívnych K⁺-kanálov, zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I so sulfonylamínovou štruktúrou nemajú žiadny otvárací účinok na uvedený K⁺-(ATP)-kanál, ale vyznačujú sa prekvapujúco silným a špecificky blokujúcim (uzatváracím) účinkom na K⁺-kanál, ktorý sa otvára účinkom cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP), a ktorý sa podstatne líši od uvedeného K⁺(ATP)-kanálu. Nové výskumy ukazujú, že tento K⁺(cAMP)-kanál identifikovaný v tkanive hrubého čreva sa veľmi podobá a snáď je dokonca totožný s I^g-kanálom identifikovaným v srdcovom svale. V skutočnosti sa dokázalo, že zlúčeniny pódia vynálezu všeobecného vzorca I majú silný blokujúci účinok na Iks“ -kanál v kardiomyocytoch morčaťa a aj na I^g-kanál exprimovaný xenopus-oocytmi. V dôsledku tohto blokujúceho účinku na K⁺(cAMP)-kanál a prípadne na I^g-kanál vyvolávajú zlúčeniny podľa vynálezu v živom organizme farmakologické účinky, ktoré majú vysokú terapeutickú využiteľnosť.

Okrem uvedených cromakalimových, prípadne acylaminochrománových derivátov sú v literatúre opísané aj zlúčeniny so 4-sulfonylaminochrománovou štruktúrou, ktoré sa však tak štruktúrne, ako aj z hľadiska biologického účinku značne líšia od zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca I. Tak sa napríklad v « patentovom dokumente EP-A-315 009 opisujú chrománové deriváty s fenylsulfonylamínovou štruktúrou, ktoré sa vyznačujú antitrombo-- tickými a antialergickými vlastnosťami. V patentovom dokumente EP-A-389 861 a v japonskom patente 01294677 sa opisujú 3-hydroxychrománové, prípadne chroménové deriváty s cyklickou 4-sulfonylamínovou skupinou (napríklad zlúčenina B), ktoré majú pôsobiť mechanizmom aktivácie K⁺(ATP)-kanála ako antihypertenzíva. V patentovom dokumente EP-A-370 901 sa opisujú 3-hydroxychrománové, prípadne chroménové deriváty so 4-sulfonylaminoskupinou, v ktorých zvyšná valencia dusíkového atómu nesie atóm vodíka a ktoré sa vyznačujú účinnosťou na centrálnu nervovú sústavu. Ďalšie 4-sulfonylaminochrománové deriváty sa opisujú v Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, 769-773 (1994): N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburide insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors, a v FEBS Lett. 396, 271-275 (1996): Specific blockade of slowly activating Ig^-channels by chromanols. . ., ako aj v Pflíigers Árch.-Eur. J. Physiol. 429, 517-530 (1995): A new class of inhibitors of cAMP-mediated

Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K⁺ conductance.

(B)

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

R¹ a R² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu C2F5, skupinu C3F7, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu,; metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo

R¹ a R² spoločne znamenajú alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka,

R³ znamená skupinu Rl⁹-CnH2n-NR¹¹- alebo skupinu RlO-CnH2_n~, pričom jedna skupina CH2 v skupinách C_nH2_n môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -SO2- alebo skupinou -NR^12a-, v ktorej _R12a znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

R¹⁰ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu CF3, skupinu C2F5 alebo skupinu C3F7, n znamená nulu alebo celé číslo 1 až 10,

Rll znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo rIO a R¹¹ spoločne znamenajú väzbu v prípade, že n nie je menšie než 3, alebo

R³ spoločne s znamenajú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, pričom jedna skupina CH2 alkylénovej skupiny môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S0₂- alebo skupinou -NR^12a-, v ktorej

Rl2a znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

R^ znamená skupinu R¹³-C_rH2_r~, pričom jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -OC-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou —S0₂ ^—r skupinou -NR¹^- alebo skupinou -CONR¹⁴-, r!4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -CyH2y-OR¹²b alebo skupinu CyH2y-N(R¹²b)2, _R12b znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, y znamená 2 alebo 3,

R¹³ znamená atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu C2F5, skupinu C3F7, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu -NR^R¹^, skupinu -C0NR¹³R¹^, skupinu -OR¹⁷, skupinu -COOR¹⁷, fenylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom fenylová skupina a N-obsahujúca heterocyklická skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, a nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

R¹^ _a r16 spoločne znamenajú reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

RlV znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -C_xH2_X-OR^12c, r12c znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, x znamená 2 alebo 3, r znamená nulu alebo celé číslo 1 až 20, aspoň jeden zo substituentov R^, r6, r⁷ a R⁸ znamená skupinu

-Y-C_SH2_S-Rj'-⁸, tienylovú skupinu, furylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom tienylová skupina, furylová skupina a N-obsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

Y znamená skupinu -0-, skupinu -C0-, skupinu -0-C0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02~< skupinu -SO2-O-, skupinu -SC^NR^d-, skupinu -NR^12cl- alebo skupinu -C0NrI^2c1-, pričom naviazanie na benzénové jadro sa uskutočňuje vždy prostredníctvom vľavo stojaceho atómu, _R12d znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6, _R18 znamená substituovanú fenylovú skupinu, ktorá nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu N(metyl)2, hydroxysku7 pinu, etylovú skupinu, skupinu -COOH, skupinu -COOmetyl, skupinu -COOetyl, skupinu -CONH2 a skupinu -CON(metyl)2/ alebo

R¹⁸ znamená substituovanú N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nesie 1 alebo 2 substiťuenty zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo

R^⁸ znamená skupinu -0r19, skupinu -SO2R¹⁹, skupinu -NR¹⁸R²⁸ a skupinu -CONR¹⁹R²⁸, r!9 a R²⁸ nezávisle od seba znamenajú skupinu -C-t^f-R^¹, t znamená nulu alebo celé číslo 1 až 6,

R²¹ znamená atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu C2F5, skupinu C3F7, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu NR²²R²³, skupinu -OR²⁴, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom fenylová skupina, tienylová skupina a N-obsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, tri fluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

R²² a R²³ nezávisle od seba znamenajú- atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo r22 _a r23 spoločne znamenajú reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- alebo skupinou -N(benzyl)-, _R24 znamená atóm vodíka . alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka.

- a zvyšné substituenty R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸, ktorých sa netýka uvedená definícia, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -0R^^2e alebo skupinu -NRl2e_R12f, R-^e a R-*-²^ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, r9 znamená atóm vodíka, skupinu -OR-*-²? alebo skupinu -OCOR-'·²^,

R¹²<3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka

B znamená atóm vodíka, alebo r9 a B spoločne tvoria väzbu, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ a R² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu C2F5, skupinu C3F7, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo rA a R.2 spoločne znamenajú alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 10 atómov uhlíka,

R³ znamená skupinu R¹⁰-CnH2n-NR¹¹- alebo skupinu R¹⁰-CnH2n^-/ pričom jedna, skupina (¾ v skupinách C_nH2_n môže byť nahradená

	skupinou -0-,	skupinou -CO-	, skupinou -S-,	skupinou -SO—,
	skupinou -SO2-	alebo	skupinou	-NR12a_,
	Rl2a znamená	atóm	vodíka,	metylovú skupinu	alebo etylovú
	skupinu,
v	RIO znamená	atóm	vodíka,	metylovú skupinu,	cykloalkýlovú

skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu CF3, skupinu C2F5 alebo skupinu C3F7, n znamená nulu alebo celé číslo 1 až 10,

Rll znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo rIĎ a R⁴⁴ spoločne tvoria väzbu , ak n nie je menšie než 3, alebo 1

R³ spoločne s R⁴ znamenajú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, pričom jedna skupina (¾ alkylénovej skupiny môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou -SO2- alebo skupinou -NRl2a_, _R12a znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu R⁴³-C_rH2_r~, pričom jedna skupina CH2 skupiny C_rH2_r môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -OC-, skupinou -CO-, skupinou -C0-0-, skupinou -O-CO-, skupinou -S-, skupinou —SO—, skupinou -SO2-, skupinou -NR^⁴- alebo skupinou -CONR⁴⁴-, _R14 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až atómy uhlíka, skupinu -CyH2y-OR⁴2b alebo skupinu -C_yH_2y-N(R^12b)2, _R12b znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, y znamená 2 alebo 3, _R13 znamená atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu C2F5, skupinu C3F7, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu -NrA^rIô, skupinu -CONr15r16, ,skupinu

-OR¹⁷, skupinu -COOR¹⁷, fenylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom fenylová skupina a N-obsahujúca heterocyklická skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, _r15 _{a r}16 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

R¹^ a R¹θ spoločne znamenajú reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

R¹⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -CxH2x-OR¹2c/ r12c znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, x znamená 2 alebo 3, r znamená nulu alebo celé číslo 1 až 20,

R⁶ znamená skupinu -Y-C_SH2_S-R¹⁸, tienylovú skupinu, furylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom tienylová skupina, furylová skupina alebo N-obsahujúca skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

Y znamená skupinu -0-, skupinu -C0-, skupinu -0-C0-, skupinu

-S-, skupinu —SO—, skupinu -SO2-, skupinu -SO2-O-, skupinu -SC^NRl^d-, skupinu -NR¹²⁽¹- alebo skupinu -C0NR^12cl-_z pričom naviazanie na benzénové jadro sa uskutočňuje vždy prostredníctvom vľavo stojaceho atómu, _R12d znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6,

R¹⁸ znamená substituovanú fenylovú skupinu, ktorá nesie 1 alebo substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu N(metyl)2z hydroxyskupinu, etylovú skupinu, skupinu -COOH, skupinu -COOmetyl, skupinu -COOetyl, skupinu -CONH2 a skupinu -CON(metyl)2, alebo

R¹⁸ znamená substituovanú N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo

R¹⁸ znamená skupinu -OR¹⁹, skupinu -S02R¹^, skupinu -NR¹⁹R²⁸ a skupinu -CONR¹⁹R²⁸,

R¹⁹ a R²⁰ nezávisle od seba znamenajú skupinu -CtH2t-^R21/ t znamená nulu alebo celé číslo 1 až 6,

R²¹ znamená atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu C2F5, skupinu C3F7, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu NR²²R²², skupinu -OR²⁴, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo N-obsa12 hujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom fenylová skupina, tienylová skupina a N-obsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm • I · ' chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

R²² a R²³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

R²² a R²³ spoločne tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3>- alebo skupinou -N(benzyl)-,

R²^ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka.

R⁵, R⁷ a R⁸ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -0R^12e alebo skupinu -NR^12eR^12f,

R^^2e a R¹²^ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

R^ znamená atóm vodíka, skupinu -OR^²? alebo skupinu -OCOR¹²?, _R12g znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka

B znamená atóm vodíka, alebo a B spoločne tvoria väzbu, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ a R² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo

- R¹ a R² spoločne znamenajú alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka,

R³ znamená skupinu ^R10^-Cn^H2n^-'

R¹⁰ znamená metylovú skupinu, skupinu CF3 alebo skupinu C2F5, n znamená nulu, 1 alebo 2,

R⁴ znamená skupinu R¹³-C_rH2_r~, pričom jedna skupina CH2 skupiny C_rH_2r môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -CsC-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -SO₂ ^_z skupinou -NR¹⁴- alebo skupinou -CONR¹⁴-, _r14 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -C_yH_2y-OR¹²¹⁾ alebo skupinu CyH2y-N(R¹²b)2, _R12b znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, * y znamená 2 alebo 3,

R¹³ znamená atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu C2F5, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, skupinu NR¹³R¹⁶, skupinu -ΟΟΝΗ¹^¹^, skupinu -OR¹⁷, skupinu COOR¹⁷, fenylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom fenylová skupina a N-obsahujúca heterocyklická skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, nitro14 skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, _r15 _{a r}16 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo _{a r}16 spoločne znamenajú reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

Rl7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -C_xH2_x-OR-*-2c_{z r}12c znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, x znamená 2 alebo 3, r znamená nulu alebo celé číslo 1 až 20,

R® znamená skupinu -Y-C_SH2_S-R^⁸Z tienylovú skupinu, furylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom tienylová skupina, furylová skupina alebo N-obsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

Y znamená skupinu -0-, skupinu -C0-, skupinu -0-C0-, skupinu -S-, skupinu — SO—, skupinu -S0>2~t skupinu -SO2-O-, skupinu -SC^NRl^d-, skupinu -NR^2d_ _ai_ebo skupinu -CONRl^d-, pričom naviazanie na benzénové jadro sa uskutočňuje vždy prostredníctvom vľavo stojaceho atómu, _R12d znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6,

R¹⁸ znamená substituovanú fenylovú skupinu, ktorá nesie 1 alebo 2 substituenty z množiny zahŕňajúcej aminoskupinu, skupinu N(metyl)2, hydroxyskupinu, etylovú skupinu, skupinu -COOmetyl, skupinu -COOetyl, skupinu -CONH2 a skupinu -CON(metyl)2, alebo

R¹⁸ znamená substituovanú N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo

R¹⁸ znamená skupinu -OR¹®, skupinu -NR¹⁹R²⁸ alebo skupinu -CONR¹⁹R²⁰,

R¹⁹ a R²⁰ nezávisle od seba znamenajú skupinu -CtH2t;-R²¹, t znamená nulu alebo celé číslo 1 až 6,

R²¹ znamená atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu NR²²R²³, skupinu -OR²⁴, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom fenylová skupina, tienylová skupina a Nobsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

R²² a R²³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

R²² _a r23 spoločne znamenajú reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH- alebo skupinou -N(CH3)-, , R²⁴ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka.

R⁵, R⁷ a R⁸ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo skupinu -0R^12e, _R12e znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

R⁹ znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu,

B znamená atóm vodíka, alebo

R⁹ a B spoločne znamenajú väzbu, ako aj ich fyziologicky prijatelné soli.

Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ a R² spoločne znamenajú alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka,

R² znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH2_r-, pričom jedna skupina CH2 skupiny C_rH2_r môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -NR¹⁴alebo skupinou -CONR¹⁴-,

R¹⁴ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, _R13 znamená atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu NR¹²r16, skupinu -CONR¹²R⁴^, skupinu -OR¹⁷, skupinu

-COOR¹⁷, fenylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom fenylová skupina a N-obsahujúca heterocyklickú skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

R¹² a r!6 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alebo _r15 _{a r}16 spoločne znamenajú reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -NH-alebo skupinou -N(CH3)-, r17 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, r znamená celé číslo 1 až 7,

R^ znamená skupinu -Y-C_SH2_S-R¹®, tienylovú skupinu, furylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom tienylová skupina, furylová skupina alebo N-obsahujúca heterocyklickú skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

Y znamená skupinu -0- alebo skupinu -C0NR^12ci-, pričom naviazanie na benzénové jadro sa uskutočňuje prostredníctvom vľavo stojaceho atómu, _R12d znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6, _R18 znamená substituovanú fenylovú skupinu, ktorá nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej aminoskupinu, skupinu N(metyl)2, hydroxyskupinu, skupinu -COOmetyl, skupinu -COOetyl a skupinu -CON(metyl)2 z alebo

R¹⁸ znamená substituovanú N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo _R18 znamená skupinu -OR¹⁹ alebo skupinu -CONR¹⁹R²⁸,

R¹⁹ a R²⁰ nezávisle od seba znamenajú skupinu -C^I^t-R²¹, t znamená nulu, 1, 2 alebo 3,

R²¹ znamená atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu -NR²²R²³ alebo skupinu -OR²⁴,

R²² a R²³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

R²² a R²³ spoločne znamenajú reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH- alebo skupinou -N(CH3)-,

R²⁴ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka.

R⁵, R⁷ a R⁸ znamenajú atóm vodíka,

R⁹ znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu,

B znamená atóm vodíka, alebo

R⁹ a B spoločne tvoria väzbu, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Úplne mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ a R² znamenajú metylovú skupinu,

R³ znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu Rl³-C_rH2_r-, ú pričom jedna skupina (¾ skupiny C_rH2_r môže byť nahradená skupinou -0-,

R¹³ znamená atóm vodíka alebo trifluórmetylovú skupinu, r znamená celé číslo 1 až 7,

R⁶ znamená skupinu -Y-C_sH2_S-R-'-^B, tienylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom tienylová skupina alebo N-obsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

Y znamená skupinu -0-, s znamená celé číslo 1 až 6, _R18 znamená substituovanú N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo

I _R18 znamená skupinu -OR^⁹ alebo skupinu -C0NR¹⁹R²⁰,

R¹⁹ a R²⁰ nezávisle od seba znamenajú skupinu -C|-H2t^-R2^z t znamená nulu, 1 alebo 2, _R21 znamená atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu NR²²R²³ alebo skupinu -OR²⁴,

R²² a R²³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, _r24 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka.

R⁵, R⁷ a R⁸ znamenajú atóm vodíka,

R⁹ znamená atóm vodíka, a

B znamená atóm vodíka.

Alkylové a alkylénové skupiny môžu byť priame alebo rozvetvené. Platí to aj pre alkylénové zvyšky vzorcov C_rH2_r, CtH2t/ C_nH2_n a C_sIí2_s. Alkylové skupiny a alkylénové skupiny môžu byť priame alebo rozvetvené aj v prípade, že sú substituované alebo sú obsiahnuté ako zvyšky v iných skupinách, napríklad v alkoxyskupine alebo v alkylmerkaptoskupine alebo vo fluorovanej alkylovej skupine. Príkladmi alkylových skupín sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, 3,3-dimetylbutylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, nonadecylová skupina alebo eikozylová skupina. Príkladmi alkylénových skupín sú z uvedených skupín odvodené dvojmocné skupiny, napríklad metylénová skupina, 1,1-etylénová skupina, 1,2-etylénová skupina, 1,1-propyf lénová skupina, 1,2-propylénová skupina, 2,2-propylénová skupina, 1,3-propylénová skupina, 1,4-butylénová skupina, 1,5-pentylénová skupina, 2,2-diemtyl-l,3-propylénová skupina alebo 1,6-hexylénová skupina.

Ako N-obsahujúce heterocyklické skupiny obsahujúce 1 až 9 atómov uhlíka sa môžu uviesť najmä aromatické systémy, medzi ktoré patrí 1-, 2- alebo 3-pyrolová skupina, 1-, 2-, 4- alebo 5-imida21 zolylová skupina, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylová skupina, 1,2,3-triazol-1-, -4- alebo -5-ylová skupina, 1- alebo 5-tetrazolylová skupina, 2-, 4- alebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazol- alebo -5-ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylová skupina, 1,3,4-oxadiazol-2- alebo -5-ylová skupina, 2-, 4- alebo 5-tiazolylová skupina, 3-, 4- alebo 5izotiazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazol-2-.alebo -5-ylová skupina,

1,2,4-tiadiazol-3- alebo -5-ylová skupina, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2-, 4-, 5alebo 6-pyrimidinylová skupina, 3- alebo 4-pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylová skupina, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolylová skupina, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indazolylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo

8-chinolylová skupina, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylová skupina, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinylová skupina, 2-, 3-,

5-, 6-, 7- alebo 8-chinoxalinylová skupina a 1-, 4-, 5-, 6-, 7alebo 8-ftalazinylová skupina.

Obzvlášť výhodnými N-obsahujúcimi heterocyklickými skupinami sú pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina.

Tienylová skupina znamená tak 2-, ako aj 3-tienylovú skupinu. Furylová skupina znamená 2- aj 3-furylovú skupinu.

Monosubstituované fenylové skupiny môžu byť substituované v polohe 2, 3 alebo 4, zatiaľ čo disubstituované fenylové skupiny môžu byť substituované v polohách 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 alebo ,

3,5. Analogicky to platí aj pre N-obsahujúce heterocyklické skupiny a pre tiofénovú skupinu.

Pri disubstitúcii jednej skupiny môžu byť substituenty rovnaké alebo odlišné.

V prípade, že R¹ a R^ spoločne tvoria alkylénový reťazec, potom tieto zvyšky tvoria spoločne s kruhovým atómom uhlíka, ktorý ich nesie, kruh, ktorý má s šesťčlenným kruhom vo vzorci I spoločný atóm uhlíka, a ide teda o spirozlúčeninu. V prípade, že R⁹ a B spoločne znamenajú väzbu, potom tu existuje 2H-chroménový základný skelet. V prípade, že R¹® a R¹¹ spoločne tvoria väzbu, potom skupina R¹Q-CnH2n“NR¹¹- výhodne znamená dusíkovú heterocyklickú skupinu viazanú prostredníctvom atómu dusíka. V prípade, že R¹®· a R¹¹ spoločne znamenajú väzbu a skupina R¹0-CnH2n^-NRl1- znamená dusíkovú heterocyklickú skupinu viazanú prostredníctvom atómu dusíka heterocyklickej skupiny, potom je rocyklickou skupinou výhodne štvorčlenný štvorčlenný kruh, napríklad päťčlenný kruh, šesťčlenný kruh alebo sedemčlenný kruh.

touto dusíkovou hetekruh alebo väčší než

V prípade, že zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jednu alebo niekolko kyslých alebo bázických skupín, napríklad jednu alebo niekoľko bázických heterocyklických skupín, potom do rozsahu vynálezu spadajú aj zodpovedajúce fyziologicky alebo toxikologický prijateľné soli, najmä farmaceutický použiteľné soli. Takto sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré nesú kyslé skupiny, napríklad jednu alebo niekoľko karboxylových skupín, použiť vo forme solí s alkalickými kovmi, napríklad sodných alebo draselných solí, solí s kovmi alkalických zemín, napríklad vápenatých alebo horečnatých solí, alebo amónnych solí, napríklad solí s amoniakom alebo organickými amínmi alebo aminokyselinami. Aj zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré nesú jednu alebo niekoľko bázických, t. j. protonizovateľných, skupín alebo ktoré obsahujú jeden alebo niekoľko bázických heterocyklických kruhov, sa môžu použiť vo forme ich fyziologicky prijateľných adičných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami, napríklad ako hydrochlorid, fosfát, sulfát, metánsulfonát, acetát, laktát, maleinát, fumarát, malát a glukonát. V prípade, že zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú v molekule súčasne tak kyslú, ako aj bázickú skupinu, potom do rozsahu vynálezu patria okrem uvedených foriem solí aj vnútorné soli, ktoré sa označujú aj ako betaíny. Uvedené soli sa môžu zo zlúčenín všeobecného vzorca I získať zvyčajnými spôsobmi, napríklad reakciou s kyselinou, prípadne s bázou v rozpúšťadle alebo v dispergačnom prostredí alebo aj výmenou aniónu z iných solí.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pri zodpovedajúcej substitúcii vyskytovať v stereoizomérnych formách. V prípade, že zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jedno alebo niekolko asymetrických centier, potom sa môžu tieto zlúčeniny nezávisle pre jednotlivé asymetrické centrá vyznačovať konfiguráciou S alebo konfiguráciou R. Do rozsahu vynálezu patria všetky možné stereoizoméry, napríklad enantioméry alebo diastereoméry, a zmesi dvoch alebo viacerých stereomérnych foriem, napríklad enantiomérov alebo/a diastereomérov, v ľubovoľných pomeroch. Enantioméry môžu byť napríklad aj v enantiomérne čistej forme, a to tak vo forme ľavotočivého, ako aj vo forme pravotočivého antipódu, a aj vo forme zmesí oboch enantiomérov v rôznych pomeroch alebo vo forme racemátov. Pri existencii izomérie cis/trans spadajú do rozsahu vynálezu tak cis-forma, ako aj trans-forma a zmesi týchto foriem. Príprava jednotlivých stereoizomérov sa môže uskutočniť napríklad rozdelením ich zmesi zvyčajnými metódami alebo stereoselektívnou syntézou. Pri existencii pohyblivých vodíkových atómov zahŕňa vynález aj všetky tautomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť rôznymi chemickými postupmi, ktoré takisto tvoria podstatu vynálezu. Takto sa zlúčenina všeobecného vzorca I získa napríklad tak, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca II

R5	L
Re			yR9
			Lr2 di)
	Y R8		TU
v ktorom R^, R2, R^,	R6,	R7,	R8 a R^ majú uvedené významy a L

znamená nukleofúgnu odstupujúcu skupinu, najmä atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metánsulfonyloxyskupinu, trifluórmetánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu, podrobí známym spôso24 bom reakcii so sulfónamidom alebo jeho soľou všeobecného vzorca III

R⁴

(III) v ktorom R⁸ a R⁴ majú uvedené významy a M znamená atóm vodíka alebo «

výhodne kovový ekvivalent, obzvlášť výhodne atóm lítia, atóm sodíka alebo atóm draslíka, alebo sa

b) zlúčenina všeobecného vzorca IV

(IV) v ktorej

R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedené významy, podrobí reakcii s derivátom sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca V <^v>

W ^XR3 v ktorom R² má uvedený význam a W znamená nukleofúgnu odstupujúcu skupinu, napríklad atóm fluóru, atóm brómu, 1-imidazolylovú skupinu, ale najmä atóm chlóru, alebo sa

c) zlúčenina všeobecného vzorca VI

v ktorom R¹, R², R², R², R², R⁷, R², R⁹ a M majú uvedené významy, podrobí známym spôsobom reakcii s alkylačným činidlom všeobecného vzorca VII

R⁴—L (VII) v ktorom R⁴ a L majú uvedené významy, alebo sa

d) v zlúčenine všeobecného vzorca I

v ktorom R¹ až R⁹ majú uvedené významy, uskutoční aspoň v jednej z polôh R², R⁶, R⁷ a R⁸, ak táto poloha znamená atóm vodíka, elektrofilná substitučná reakcia, alebo sa

e) zlúčenina všeobecného vzorca VIII

v ktorom R^, R², R³, R³, R⁸, R⁷ r' znamená celé číslo 1 až všeobecného vzorca IX alebo X , R⁸, R^ a B majú uvedené významy a 9, podrobí reakcii so zlúčeninou

R¹³—C_rH_2r---NHR¹⁴

R¹³— C_rH_2r---OH (ix) (x) kde R·*·³ a r!4 majú uvedené významy a r'' znamená celé číslo 1 až 9, v podmienkach esterifikačnej alebo amidačnej reakcie, alebo sa

f) zlúčenina všeobecného vzorca XII

v , ktorom R¹, R², R³, R³, významy, podrobí reakcii so

R⁸, R⁷, R⁸, R^, r', a B majú uvedené zlúčeninou všeobecného vzorca XIII

R13—C_rH_2r---L (XIII) v ktorom R^³, r'' a L majú uvedené významy, v podmienkach alkylačnej reakcie, alebo sa

g) zlúčenina všeobecného vzorca XIV (XIV)

v ktorom R⁴, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, Y, s a B majú uvedené ’ významy, podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca HNR⁴⁹R²⁸, v ktorej R¹⁹ a R²⁰ majú uvedené významy, v podmienkach amidačnej reakcie, alebo sa

h) zlúčenina všeobecného vzorca XV

(XV) v ktorom R⁴, R², R³, R⁴, R³, R⁷, R⁸, R⁹ a B majú uvedené významy, . podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca R⁴⁸-C_SH2_S~L, v ktorom R⁴⁸, s a L majú uvedené významy, v podmienkach alkylačnej

- reakcie, alebo sa

i) zlúčenina všeobecného vzorca XVI

(XVI) v ktorom Rl, r2, r3, r4, r5, r7, r8, r9, l a B majú uvedené významy, podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca Het-Met, v ktorom Het znamená N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ako aj tienylovú a furylovú skupinu a Met znamená skupinu B(OH)2/ trialkylsilylovú skupinu, katión alkalického kovu alebo Zahko substituovateľný organokovový zvyšok, v podmienkach kopulačnej reakcie, alebo sa

j) zlúčenina všeobecného vzorca XVII

R8 (XVII) v ktorom Rl, R 2, r5, r6, r7 _a r8 majú uvedené významy, podrobí reakcii so sulfónamidom všeobecného vzorca III

R^{4 X}R3 (III) v ktorom R^, r4 a M majú uvedené významy alebo M výhodne znamená aj trialkylsilylovú skupinu, napríklad trimetylsilylovú skupinu, pričom vznikne chromanol všeobecného vzorca la

alebo sa

k) zlúčenina všeobecného vzorca la

v ktorom R¹ eliminačnej až R⁸ majú uvedené významy, prevedie v reakcie na zlúčeninu všeobecného vzorca Ib podmienkach

v ktorom R¹ až R⁸ majú uvedené významy.

Postup a) zodpovedá nukleofilnej substitúcii odstupujúcej skupiny v reaktívnej bicyklickej zlúčenine všeobecného vzorca II uskutočnenej prostredníctvom sulfónamidu, prípadne jeho soli všeobecného vzorca III. Vzhľadom na vysokú nukleofilitu a vysokú reaktivitu sulfónamidu vo forme jeho soli je pri použití voľného sulfónamidu (všeobecný vzorec III, M = H) výhodné pripraviť z tohto sulfónamidu najskôr účinkom bázy sulfónamidovú soľ (všeobecný vzorec III, M = kovový katión) . V prípade, že sa použije voľný sulfónamid (všeobecný vzorec III, M = H), môže sa deprotonizácia sulfónamidu na zodpovedajúcu soľ uskutočniť in situ. Výhodne sa použijú také bázy, ktoré samotné nie sú, alebo sú len málo alkylované, pričom takýmito bázami sú napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, silne sféricky bránený amín, napríklad dicyklohexylamín, N,N-dicyklohexyletylamín, alebo iné silné dusíkaté bázy s nepatrnou nukleofilitou, napríklad DBU (diazabicyklo30 undecén), N,N',N'''-triizopropylguanidín, atď. Na uvedenú reakciu sa však môžu použiť aj ďalšie zvyčajne používané bázy, akými sú terc-butoxid draselný, metoxid sodný, hydrogenuhličitany alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo hydroxidy kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid vápenatý.

Výhodne sa pracuje v rozpúšťadle, obzvlášť výhodne v polár. nych organických rozpúšťadlách, akými sú napríklad dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), dimetylsulfoxid (DMSO), tetrametylmočovina (TMU), triamid kyseliny hexametylfosforečnej (HMPT), tetrahydrofurán (THF), dimetoxyetán (DME) alebo ďalšie étery, alebo sa pracuje aj v uhľovodíku, napríklad v toluéne, alebo v halogenovanom uhľovodíku, napríklad v chloroforme alebo dichlórmetáne. Môže sa však pracovať aj v polárnych protických rozpúšťadlách, napríklad vo vode, v metanole, v etanole, v izopropanole, v etylénglykole alebo v jeho oligoméroch a jeho zodpovedajúcich poloéteroch alebo éteroch. Uvedená reakcia sa môže uskutočňovať aj v zmesiach uvedených rozpúšťadiel. Uvedená reakcia sa môže uskutočňovať aj v neprítomnosti rozpúšťadla. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v teplotnom rozsahu od -10 do 140° C, obzvlášť výhodne v teplotnom rozsahu od 20 do 100° C V priaznivom prípade sa môže postup a) uskutočňovať aj v podmienkach katalýzy fázového prechodu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa získajú postupmi, ktoré sú • opísané v literatúre, napríklad zo zodpovedajúcich alkoholov (všeobecný vzorec II, L = OH) pôsobením halogénvodíka HL (L = Cl, Br, ’ I) alebo pôsobením halogenidu anorganickej kyseliny (POCI3, PCI3, PCI5, SOCI2, SOBr2) alebo aj radikálovou halogenáciou zodpovedajúceho chrománového derivátu (všeobecný vzorec II, L = H) použitím elementárneho chlóru alebo brómu alebo radikálovo aktivovateľného halogenačného činidla, akým je N-brómsukcínimid (NBS) alebo sulfurylchlorid (SO2CI2) v prítomnosti iniciátora radikálovej reakcie, akým je energeticky bohaté svetlo z viditeľnej alebo ultrafialovej oblasti svetelného spektra alebo chemický iniciátor radikálovej reakcie, akým je azodiizobutyronitril.

Postup b) reprezentuje známu a široko používanú reakciu reaktívnej sulfonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca V, najmä chlórsulfonylovej zlúčeniny (W = Cl) s aminoderivátom všeobecného vzorca IV, pričom vznikne zodpovedajúci sulfónamidový derivát všeobecného vzorca I. Táto reakcia sa v podstate môže uskutočniť bez rozpúšťadla, aj keď sa takéto reakcie vo väčšine prípadov uskutočňujú použitím rozpúšťadiel.

Uvedená reakcia sa výhodne uskutočňuje použitím polárneho rozpúšťadla, výhodne v prítomnosti bázy, ktorá samotná sa môže výhodne použiť ako rozpúšťadlo, napríklad použitím trietylamínu a najmä pyridínu a jeho homológov. Používanými rozpúšťadlami sú aj voda, alifatické alkoholy, napríklad metanol, etanol, izopropanol, sek-butanol, etylénglykol a jeho monomérny alebo oligomérny monoalkyl- a dialkyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dialkylované amidy, akými sú napríklad DMF, DMA, ako aj TMU a HMPT. Reakcia sa uskutočňuje v teplotnom rozsahu od 0 do 160° C, výhodne v teplotnom rozsahu od 20 do 100° C.

Amín všeobecného vzorca IV sa získa spôsobom opísaným v literatúre, výhodne zo zodpovedajúcej karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca XX

(XX) v ktorom R¹, R², · R⁵, R⁶, R⁷, znamená atóm kyslíka, buď všeobecného vzorca XXI

Ŕ⁸ a R⁹ majú uvedené významy a A pôsobením amoniaku alebo amínu

R⁴—NH₂ (XXI) v ktorom R⁴ má uvedený význam, v redukčných alebo redukčných katalytických podmienkach, výhodne pri zvýšenej teplote a v auto32 kláve. Pritom sa najskôr kondenzačnou reakciou ketónov všeobecného vzorca XX (A = 0) a amínov všeobecného vzorca XXI vytvoria in situ Schiffove bázy všeobecného vzorca XX (A = R-N=), ktoré sa bezprostredne, t. j. bez predchádzajúcej izolácie, redukčné prevedú na amíny všeobecného vzorca IV. Schiffove bázy všeobecného vzorca XX (A = R-N=), ktoré pri kondenzačnej reakcii vznikajú ako medziprodukty, sa však môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecných vzorcov XX a XXI aj metódami známymi z literatúry, a tieto bázy sa môžu najskôr izolovať a až následne v separátnom reakčnom stupni podrobiť reakcii s vhodným reakčným činidlom, akým je napríklad NaBH4, LÍAIH4, NaBí^CN alebo redukovať katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti napríklad Raneyovho niklu alebo ušľachtilého kovu, akým je napríklad paládium, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca IV.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka, sa môžu výhodne získať podľa literatúry aj redukciou oxímov alebo oxíméterov (všeobecný vzorec XX, A = =N-0R, R = H alebo alkylová skupina) alebo hydrazónov (všeobecný vzorec XX, A = =N-NR2, R = H alebo alkylová skupina), napríklad použitím komplexného hydridu kovu alebo katalytickou hydrogenáciou. Potrebné oxímy alebo hydrazóny sa výhodne pripravia známym spôsobom z ketónov všeobecného vzorca XX (A = 0) pôsobením hydrazínu alebo jeho derivátu alebo napríklad pôsobením hydroxylamín-hydrochloridu použitím voduodštiepujúcich podmienok. Obzvlášť výhodné sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R znamená atóm vodíka, získať aj amináciou použitím vhodnej amónnej zlúčeniny, napríklad octanu amónneho, v prítomnosti vhodného redukčného činidla, akým je napríklad NaBH^CN (J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971)).

Alternatívne sa môžu aminoderiváty všeobecného vzorca IV získať podľa literatúry aj reakciou reaktívnych zlúčenín všeobecného vzorca II, v ktorom R¹, R², R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a L majú uvedené významy, buď s amoniakom alebo amínom všeobecného vzorca XXI, v ktorom R⁴ má uvedený význam.

Postup c) reprezentuje známu alkylačnú reakciu sulfónamidu, prípadne jeho soli všeobecného vzorca VI, použitím alkylačného činidla všeobecného vzorca VII. V súlade s analógiou s postupom a) platia pre postup c) reakčné podmienky, ktoré sa už dôkladne opísali v rámci postupu a). Okrem už uvedených báz sa na deprotonizáciu sulfónamidu používajú výhodne hydrid sodný a fosfazénová báza.

Príprava sulfónamidových derivátov všeobecného vzorca VI (M = H) a ich prekurzorov sa už opísala v postupe b) , pričom R⁴ potom vždy znamená atóm vodíka. Príprava alkylových zlúčenín všeobecného vzorca VII sa uskutočňuje metódami opísanými v literatúre, prípadne spôsobom opísaným v postupe a), výhodne zo zodpovedajúcich hydroxyzlúčenín (všeobecný vzorec VII, L = OH).

Postup d) opisuje chemickú konverziu zlúčenín podía vynálezu všeobecného vzorca I na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I elektrofilnou substitučnou reakciou v jednej alebo niekoľkých polohách označených ako R^ až R®, ktoré vždy znamenajú atóm vodíka.

Výhodnými substitučnými reakciami sú:

1) aromatická nitrácia, s cielom zaviesť jednu alebo niekoľko nitroskupín, ktoré sa pri následných reakciách čiastočne alebo úplne redukujú na aminoskupiny. Tieto aminoskupiny sa môžu ďalšími reakciami previesť znovu na iné skupiny, napríklad použitím Sandmayerovej reakcie s cielom zaviesť napríklad kyanoskupiny,

2) aromatická halogenácia, najmä s cieľom zaviesť atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm.jódu, '

3) chlórsulfonácia, napríklad použitím kyseliny chlórsulfónovej, s cielom zaviesť chlórsulfonylovú skupinu, ktorá sa môže následnými reakciami previesť na iné skupiny, napríklad na sulfónamidovú skupinu,

4) Friedel-Craftsova acylačná reakcia s cielom zaviesť acylový zvyšok alebo sulfonylový zvyšok pôsobením zodpovedajúceho chloridu kyseliny v prítomnosti Lewisovej kyseliny vo funkcii

Friedel-Craftsovho katalyzátora, výhodne v prítomnosti chloridu hlinitého.

Postup e) opisuje esterifikáciu karboxylových kyselín všeobecného vzorca VII alkoholmi všeobecného vzorca X, prípadne amidáciu pôsobením amínov všeobecného vzorca IX. Pre túto reakciu sú v literatúre opísané mnohé metódy. Obzvlášť výhodne sa môžu tieto reakcie uskutočniť aktiváciou karboxylovej kyseliny, napríklad dicyklohexylkarbodiimidom (DCC), prípadne s prídavkom hydroxybenzotriazolu (HOBt) alebo dimetylaminopyridínu, alebo 0-{[kyano(etoxykarbonyl)metylén]amino}-l,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluoroborátom (TOTU). Najskôr sa však môžu známymi metódami syntetizovať reaktívne deriváty kyselín, napríklad chloridy kyselín reakciou karboxylových kyselín všeobecného vzorca VII s halogenidmi anorganických kyselín, napríklad s S0Cl2r alebo imidazolidy kyselín reakciou s karbonylimidazolom, ktoré sa následne, prípadne v prítomnosti pomocnej bázy, podrobia reakcii s alkoholmi, prípadne amínmi všeobecných vzorcov X alebo IX.

i

Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca VIII sa získajú metódami opísanými v postupoch a) až d) , pričom však R⁴ vždy znamená skupinu ^-C_r'H2_r', prípadne skupinu -C_r'H2_r'COOalkyl, pričom v naposledy uvedenom prípade sa ešte uskutoční následné zmydelnenie esteru.

Postup f) opisuje alkyláciu alkoholu všeobecného vzorca XII alkylačným činidlom všeobecného vzorca XIII. S týmto cielom sa najskôr alkohol pôsobením vhodnej bázy, akou je napríklad hydrid sodný alebo fosfazénová báza, prevedie na soľ alkoholu, ktorá sa potom podrobí reakcii vo vhodnom polárnom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylformamid, pri teplote medzi 20 a 150° C s alkylačným činidlom. Deprotonizácia alkoholu na soľ sa môže uskutočniť aj in situ, pričom sa použijú bázy, ktoré samotné nie sú alkylované, ako napríklad uhličitan draselný.

Alkoholy všeobecného vzorca XII sa získajú metódami opísanými v postupoch a) až d), pričom potom však R⁴ vždy znamená skupinu

-C_r'H2_r'-0H, prípadne skupinu -C_r'H2_r'-0R (R = vhodná ochranná skupina, napríklad acetoxyskupina) a v naposledy uvedenom prípade sa ešte uskutoční následné odštiepenie ochrannej skupiny. Alkoholy všeobecného vzorca XII sa však môžu získať redukciou esterov opísaných v rámci postupu e) , ktoré majú všeobecný vzorec I, v ktorom . R⁴ znamená skupinu -C_r'H2_r'-COOalkyl, napríklad použitím lítiumalumíniumhydridu.

Postup g) opisuje amidáciu karboxylových kyselín všeobecného vzorca XIV použitím amínov všeobecného vzorca HNR¹⁹R²⁰, ktorá sa môže uskutočniť použitím reakčných podmienok uvedených v postupe e) . Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca XIV sa získajú napríklad metódou, ktorá je analogická s metódou opísanou v stupni h), pričom potom R¹⁸ znamená skupinu COOH, prípadne skupinu COOalkyl a v naposledy uvedenom prípade sa ešte uskutoční následné zmydelnenie esteru.

Postup h) zodpovedá alkylácii fenolu všeobecného vzorca XV účinkom alkylačného činidla všeobecného vzorca R¹⁸-C_SH2_S-L, ktorá sa môže uskutočniť použitím podmienok, ktoré sa už opísali v rámci postupu f) . Uvedené fenoly všeobecného vzorca XV sa môžu získať použitím metodiky opísanej v rámci postupov a) až f) , pričom však potom R⁸ znamená skupinu OH alebo zodpovedajúcim spôsobom chránený derivát, napríklad benzyléter, pričom v naposledy uvedenom prípade ešte nasleduje odštiepenie ochrannej skupiny.

Postup i) opisuje kopuláciu arylhalogenidu, napríklad jodidu, alebo arylalkylsulfonátu, napríklad triflátu, všeobecného vzorca XVI s heterocyklom všeobecného vzorca Het-Met v prítomnosti katalyzátora na báze prechodného kovu. Výhodne sa použijú heterocykly, v ktorých skupina Met znamená zvyšok kyseliny boritej, napríklad B(OH)2/ a ktoré sa môžu podrobiť reakcii v podmienkach Suzukiho kopulácie s arylhalogenidmi všeobecného vzorca XVI, napríklad v prítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)paládia a bázy, akou je napríklad uhličitan draselný alebo uhličitan cézny. Môžu sa však použiť aj heterocykly, v ktorých skupina Met znamená napríklad trialkylcínový zvyšok (Stilleho kopulácia) alebo trialkylsilylový zvyšok, alebo aj Grignardovu zlúčeninu alebo organozinočnatú zlúčeninu. Zodpovedajúce reakčné podmienky pre uvedené kopulácie sú uvedené v literatúre.

Postup j) zodpovedá nukleofilnému otvoreniu epoxidu všeobecného vzorca XVII použitím sulfónamidu, prípadne niektorej jeho soli všeobecného vzorca III. Táto reakcia sa môže uskutočniť použitím podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v postupe . a) . Ako obzvlášť výhodné sa ukázalo použitie voľného sulfónamidu v prítomnosti substechiometrického množstva, napríklad 20 až 80 % stechiometrického množstva, zodpovedajúcej bázy, napríklad hydridu sodného. Výhodné je aj použitie sulfónamidových derivátov, v ktorých M znamená trialkylsilylovú skupinu, napríklad trimetylsilylovú skupinu, pričom je potom účelné uskutočňovať túto reakciu v prítomnosti fluoridu, napríklad tetrabutylamóniumfluoridu.

Uvedené epoxidy všeobecného vzorca XVII sa získajú metódami opísanými v literatúre zo zodpovedajúcich olefínov všeobecného vzorca XXII

(XXII) v ktorom R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ majú uvedené významy, napríklad pôsobením vhodného anorganického alebo organického peroxidu, napríklad peroxidu vodíka alebo kyseliny m-chlórperoxybenzoovej, alebo , bázický katalyzovanou cyklizáciou zodpovedajúceho brómhydrínu, ktorý sa môže získať zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXII, napríklad reakciou s N-brómsukcínimidom a vodou. Uvedené epoxidy všeobecného vzorca XVII sa môžu získať aj v opticky čistej forme oxidáciou v prítomnosti chirálneho Jacobsenovho katalyzátora, ktorý sa opisuje napríklad v Tetrahedron Lett. 32, 5055 (1991). Olefíny všeobecného vzorca XXII sa môžu získať buď z ketónov všeobecného vzorca XX (A = O) redukciou karbonylovej skupiny na hydroxyskupinu a následnou kyslo katalyzovanou elimináciou alebo termickou cyklizáciou vhodne substituovaných arylpropargyléterov, ktoré sa opisujú napríklad v J. Org. Chem. 38, 3832 (1973).

Postup k) opisuje prevedenie chromanolu všeobecného vzorca la na' chromén všeobecného vzorca Ib elimináciou. S týmto cieľom sa môže chromanol buď priamo podrobiť odštiepeniu vody v prítomnosti kyseliny alebo bázy alebo sa môže najskôr uskutočniť aktivácia hydroxylovej skupiny, napríklad acetyláciou acetanhydridom alebo metyláciou použitím chloridu kyseliny metánsulfónovej, a následne sa môže uskutočniť bázický katalyzovaná eliminácia.

Okrem opísaných postupov prichádza do úvahy i celý rad ďalších možností prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu. Takto môže byť napríklad v jednotlivých prípadoch účelné vzájomne kombinovať reakcie opísané v postupoch a) až k) v inom poradí alebo analogicky s opísanými metódami pripraviť zlúčeniny nespadajúce do rozsahu vynálezu, v ktorých zvyšky R⁴ až R⁸ majú iné významy, než ktoré sú uvedené pre zlúčeniny podľa vynálezu, a tieto zlúčeniny potom v poslednom stupni jednoduchou konverziou niektorého zo substituentov, napríklad alkyláeiou, amidác’iou alebo podobným typom reakcie, previesť na zlúčeniny podlá vynálezu.

Pri všetkých uvedených postupoch môže byť účelné chrániť dočasne pri určitých reakčných stupňoch funkčné skupiny prítomné v molekule. Takéto techniky ochrany funkčných skupín ochrannými skupinami sú pre odborníka celkom bežné. Voľba ochranných skupín, ktoré prichádzajú v jednotlivých prípadoch do úvahy a spôsoby zavedenia a odštiepenia takýchto ochranných skupín sa opisujú v literatúre a môžu sa bez ťažkostí¹ aplikovať na každý konkrétny prípad.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú prekvapivo silný a špecificky blokujúci (uzatvárací) účinok na K⁺-kanál, ktorý sa otvára cyklickým adenozínmonofosfátom (cAMP) a ktorý sa podstatne líši od dobre známeho K⁺(ATP)-kanála, pričom tento K⁺(cAMP)-kanál sa velmi podobá a snáď je dokonca identický s Ik_s kanálom identifikovaným v srdcovom svale. U zlúčenín podľa vynálezu sa dokázala silná blokujúca účinnosť na I^g-kanál v kardiomyocytoch morčaťa a na I^g-kanál exprimovaný xenopus-oocytmi. V dôsledku tohto blokovania K⁺(cAMP)-kanála, prípadne I^g-kanála vyvíjajú zlúčeniny podlá vynálezu v živom organizme farmakologické účinky vysokej terapeutickej zhodnotitelnosti a sú preto výrazne vhodné na použitie vo funkcii liečivových' účinných látok na terapiu a profylaxiu rôznych chorôb.

Takto sa môžu zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I charakterizovať ako nová trieda účinných potentných inhibítorov stimulovanej sekrécie žalúdočnej kyseliny. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú preto cennými liečivovými účinnými látkami na terapiu a profylaxiu žalúdočných vredov a vredov intestinálnej oblasti, napríklad v oblasti dvanástnika. Tieto .zlúčeniny sú pre svoj silný inhibičný účinok na sekréciu žalúdočných štiav vhodné aj ako znamenité terapeutiká na terapiu a profylaxiu refluxoezofagitídy.

Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sa ďalej vyznačujú antidiaroickým účinkom a sú preto vhodné ako liečivové účinné látky na terapiu a profylaxiu hnačkových ochorení.

Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú ďalej vhodné ako liečivové účinné látky na terapiu a profylaxiu chorôb srdcového krvného obehu. Tieto zlúčeniny sa môžu použiť najmä na terapiu a profylaxiu všetkých typov arytmií, vrátane atriálnych, ventrikulárnych a supraventrikulárnych arytmií, predovšetkým na terapiu a profylaxiu porúch srdcového rytmu, ktoré sa môžu odstrániť predĺžením akčného potenciálu. Uvedené zlúčeniny sa môžu špeciálne použiť na terapiu a profylaxiu atriálnej fibrilácie (fibrilácie prednej srdcovej komory) a atriálneho kmitania (kmitanie prednej » . » srdečnej komory) ako aj na terapiu a profylaxiu reentry-arytmií a na inhibíciu náhlej srdcovej smrti v dôsledku fibrilácie srdcovej komory.

Aj keď sú na trhu dostupné mnohé antiarytmicky pôsobiace látky, nie je tu k dispozícii žiadna zlúčenina, ktorá by z hľadiska účinnosti, aplikačného rozsahu a profilu vedľajších účinkov predstavovala skutočne uspokojivú účinnú látku. Vzhladom na to tu aj naďalej existuje nutnosť vývoja ďalších vylepšených antiarytmík. Účinok mnohých známych antiarytmík takzvanej triedy III spočíva vo zvýšení myokardiálnej refrakčnej doby predĺžením doby akčného potenciálu. Táto doba je v podstate určená mierou repolarizujúcich K⁺-prúdov, ktoré opúšťajú bunku rôznymi K⁺-kanálmi. Pritom sa zvláštny význam pripisuje takzvanému delayed rectifier-u IR, ktorý sa vyskytuje v dvoch podtypoch: rýchlo aktivovaný podtyp IRr a pomaly aktivovaný podtyp IRs. Väčšina známych antiarytmík triedy III blokuje prevažne alebo výlučne podtyp IRr (napríklad dofetilid, d-sotalol). Ukázalo sa však, že tieto zlúčeniny predstavujú pri nízkych alebo zvýšených srdcových frekvenciách zvýšené proarytmické riziko, pričom sa zaznamenali najmä arytmie, ktoré sa označujú ako torsades de pointes (D. M. Roden, Current status of class III antiarrythmic drug therapy, Am. J. Cardiol. 72, 44B-49B (1993)). Pri vyšších srdcových frekvenciách, prípadne pri stimulácii beta-receptorov dochádza k citeľnej redukcii účinku lKr^-blokátora predlžujúceho akčný potenciál, čo sa pripisuje tomu, že v týchto podmienkach IRs výraznejšie prispieva k repolarizácii. Z týchto dôvodov sa látky podľa vynálezu, ktoré pôsobia ako I_Rs-blokátor, vyznačujú podstatnými výhodami vzhľadom na doteraz známe I_Rr-blokátory. Medzitým sa zistila aj skutočnosť, že existuje korelácia medzi inhibičným účinkom na I_Rs-kanál a inhibíciou život ohrozujúcich kardiálnych arytmií, ktoré sú napríklad indukované beta-adrenergickou hyperstimuláciou (napríklad T. J. Colatsky, C. H. Follmer a C. F. Starmer, Channel specifity in antiarrythmic drug action; mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrythmias, Circulation 82, 2235-2242 (1990); A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelman a J. Maylie, The novel class III antiarrythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit I_Rs channels in xenopus ooocytes and I_Rs in guinea pig cardiac myocytes, Biochem. Biophys. Res. Commun. 202, 265-270 (1994)).

Okrem toho prispievajú uvedené zlúčeniny k citeľnému zlepšeniu srdcovej nedostatočnosti, najmä kongestívnej srdcovej nedostatočnosti (congestive heart failure), napríklad v kombinácii s kontrakcie indukujúcimi (pozitívne inotropnými) účinnými látkami, napríklad v kombinácii s inhibítormi fosfordiesterázy.

Navzdory terapeuticky užitočným prednostiam, ktoré sa môžu dosiahnuť blokádou I^g-kanálov, sa doteraz opísalo len málo zlúčenín, ktoré inhibujú tento podtyp delayéd recťifier-u. V štádiú vývoja sa nachádzajúca látka označovaná ako azimilid sa síce takisto vyznačuje blokujúcim účinkom na Ip^g-kanál, avšak táto látka • prevažne blokuje Ix_r-kanál (selektivita 1 : 10) . V patentovom dokumente WO-A-95/14470 sa nárokuje použitie benzodiazepínu ako selektívneho blokátora I^g-kanála. Ďalšie Ij^g-blokátory sa opisujú vo FEBS Lett. 396, 271-275 (1996) : Specific blockade of slowly activating I^g-channels by chromanols... a v Pflugers Árch.-Eur. J. Physiol. 429, 517-530 (1995): ”A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-cecretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K⁺ conductance. Potencia tu uvedených 3-hydroxychromanolov je však nižšia než potencia zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu u zvierat, výhodne u cicavcov a najmä u ludí použiť ako liečivo buď samotné alebo vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov.

Predmetom vynálezu sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich . fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivá, ich použitie v terapii a profylaxii uvedených chorôb a ich použitie na výrobu b liečiv na liečenie uvedených chorôb a na výrobu liečiv, ktoré majú blokujúci účinok na K⁺-kanál.

Predmetom vynálezu sú aj farmaceutické prípravky, ktoré ako účinnú zložku obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a aspoň jednej jej fyziologicky prijateľnej soli, farmaceutický vyhovujúci nosič a farmaceutický vyhovujúce pomocné látky.

Uvedené farmaceutické prípravky obsahujú normálne 0,1 až 90 % hmotnostných zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli.

Výroba uvedených farmaceutických prípravkov sa môže uskutočniť známym spôsobom. S týmto cieľom sa zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli prevedú spoločne s jedným alebo niekoľkými tuhými alebo tekutými galenickými nosičmi a/alebo pomocnými látkami a v prípade, že je to žiaduce, aj v kombinácii s inými liečivovými účinnými látkami na vhodnú aplikačnú, prípadne dávkovaciu formu, ktorá sa potom môže použiť ako liečivo v humánnej alebo veterinárnej medicíne.

Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli, sa môžu aplikovať perorálne, parenterálne, napríklad intravenózne, rektálne, inhaláciou alebo topicky, pričom výhodné aplikácie sú v jednotlivých prípadoch závislé napríklad na súbore príznakov choroby, ktorá sa má liečiť. Pre odborníka je v danom prípade na základe jeho skúseností bežnou rutinou, akú pomocnú látku má v jednotlivých prípadoch použiť na formuláciu liečivovej účinnej látky. Okrem rozpúšťadiel, gélotvorných látok, čapíkových základov, tabletizačných pomocných látok a ďalších nosičov účinnej látky sa môžu vo farmaceutických prípravkoch podľa vynálezu použiť napríklad aj antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, odpeňovače, látky korigujúce chuť, konzervačné prostriedky, solubilizačné činidlá, činidlá na dosiahnutie depotného účinku, pufrovacie látky alebo farbivá.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu s cieľom dosiahnuť výhodný terapeutický účinok kombinovať aj s ostatnými lečivovými účinnými látkami. Takto sú možné pri liečení chorôb srdcového krvného obehu výhodné kombinácie s látkami vyznačujúcimi sa účinkom na srdcový krvný obeh. Ako takýto kombinační partneri výhodní na použitie pri liečení chorôb srdcového krvného obehu prichádzajú do úvahy napríklad ďalšie antiarytmiká, napríklad antiarytmiká triedy I, II alebo II, najmä blokátor I_Rr-kanála, napríklad dofetilid, alebo ďalej látky znižujúce krvný tlak, ako ACE-inhibítory (napríklad enalapril, captopril, ramipril), antagonisti angiotenzínu, aktivátory K⁺-kanála, ako aj blokátory alfa- a beta-receptorov, ale aj sympatomimetické a adrenergicky pôsobiace zlúčeniny, ako aj inhibítory Na⁺/H⁺-meničov, antagonisty vápnikového kanála, inhibítory fosfodiesterázy a ďalšie pozitívne inotropne pôsobiace látky, ako napríklad náprstníkové glykozidy, alebo diuretiká. Ďalej sú výhodné kombinácie s antibiotický pôsobiacimi látkami a s protivredovými látkami, napríklad s I^-antagonistami (napríklad ranitidín, cimetidín, famotidín, atď.), a to najmä pri použití na liečenie črevno-žalúdočných ochorení.

S cieľom podávať uvedené účinné zlúčeniny perorálne sa tieto zlúčeniny zmiešajú s vhodnými prísadami, akými sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedidlá a takto získané zmesi sa použitím zvyčajných metód prevedú na vhodné aplikačné formy, akými sú tablety, dražé, zasúvatelné kapsule, vodné alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu použiť napríklad arabská guma, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný,

I mliečny cukor, glukóza alebo škroby, najmä kukuričný škrob, pritom môže byť prípravok vo forme tak za sucha, ako aj za mokra pripraveného granulátu. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako napríklad slnečnicový olej alebo rybí tuk. Ako rozpúšťadlá pre vodné alebo alkoholické roztoky prichádzajú do úvahy napríklad voda, etanol, cukorné roztoky alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. Ďalšími pomocnými látkami, ktoré sú vhodné aj na iné aplikačné formy, sú napríklad polyetylénglykoly a polypropylénglykoly.

, S cieľom aplikovať účinné zlúčeniny subkutánne alebo intravenózne sa tieto zlúčeniny prevedú prípadne z ďalšími na to vhodnými látkami, ako sú solubilizačné činidlá, emulgačné činidlá a ďalšie pomocné látky, do roztoku, suspenzie alebo emulzie. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu aj lyofilzovať a takto získané lyofilzáty sa použijú napríklad na výrobu injekčných alebo infúznych prípravkov. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerín, ale aj cukorné roztoky, ako napríklad roztok glukózy alebo roztok manitu, alebo aj zmesi tvorené rôznymi uvedenými rozpúšťadlami.

Ako farmaceutická formulácia vhodná na podanie vo forme aerosólu alebo spreja sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinných látok všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky * prijateľných solí vo farmaceutický nezávadných rozpúšťadlách, akými sú najmä etanol alebo voda alebo zmes takýchto rozpúšťadiel. Takáto * formulácia môže podlá potreby obsahovať aj ďalšie farmaceutické pomocné látky, akými sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako aj hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku zvyčajne v koncentrácii asi 0,1 až 10 % hmotnostných, najmä asi 0,3 až 3 % hmotnostné.

Dávkovanie účinnej látky určenej na podanie všeobecného vzorca I, prípadne jej fyziologicky prijateľných solí, sa zvolí pre každý jednotlivý prípad tak, aby sa dosiahol optimálny účinok podávanej účinnej látky. Toto dávkovanie prirodzene závisí od frekvencie podania, na konkrétnej účinnej látke použitej v rámci terapie alebo profylaxie a na dĺžke jej účinku, avšak aj od druhu a závažnosti liečenej choroby, ako aj od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej odpovede liečeného ľudského alebo zvieracieho pacienta, ako aj od toho, či ide o akútnu alebo profylaktickú * terapiu. Obvyklá denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I pri podaní pacientovi s telesnou hmotnosťou asi 75 kg predstavuje 0,001 ‘ mg/kg telesnej hmotnosti až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti až 20 mg/kg telesnej hmotnosti. Táto dávka,sa môže podať vo forme jedinej dávky alebo sa môže rozdeliť na viacero, napríklad na dve, tri alebo štyri čiastkové dávky. Najmä pri liečení akútnych prípadov porúch srdcového rytmu, napríklad na stanici intenzívnej starostlivosti, môže byť výhodné aj parenterálne podanie injekcií alebo infúzií, napríklad dlhšie trvajúcich intravenóznych infúzií.

Experimentálna časť

Zoznam použitých skratiek

DMA

DMSO

EE

THF

N,N-dimetylacetamid dimetylsulfoxid etylacetát tetrahydrofurán

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

N-[6-(3-Etoxypropoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]-N-etylmetánsulfónamid

a) 2,2-Dimetyl-6-hydroxychroman-4-ón

Reakčná zmes tvorená 100 g (0,65 mol) 2,5-dihydroxyacetofenónu v 1 litri acetonitrilu, 130 ml (1/55 mo'l) pyrolidínu a 290 ml (3,95 mol) acetónu sa zohrieva počas 8 hodín na teplotu 45° C. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 1 litri etylacetátu. Organická fáza sa dvakrát premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, rozmieša sa s aktívnym uhlím, vysuší nad síranom horečnatým a dôkladne zahustí. Po rozmiešaní získaného zvyšku s petroléterom a odsatí zrazeniny sa získa 102 g 2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-ónu.

Teplota topenia: 158° C

b) 6-Benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-ón

25,2 g (131,2 mmol) 6-hydroxy-2,2-dimetylchroman-4-ónu sa pri teplote miestnosti a za miešania vnesie do 350 ml dietylketónu a po pridaní 18,0 g (131 mmol) práškového uhličitanu draselného sa získaná zmes mieša počas 30 minút pri teplote 75° C. Po ochladení na teplotu 60° C sa k reakčnej zmesi po kvapkách pridá 15,7 ml (131 mmol) benzylbromidu a po 2 hodinách sa reakčná zmes zahustí, zvyšok sa premyje vodou a tuhý podiel sa odsaje.

Výťažok: 37 g.

Teplota topenia: 105 - 107° C.

c) 6-Benzyloxy-2,2-dimetylchromán-4-ónoxím

Zohriatím 11,3 g (40 mmol) 6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-ónu s 3,1 g (44 mmol) hydroxylamínhydrochloridu v 27 ml etanolu a 27 ml pyridínu počas 3 hodín na teplotu 70° C sa po oddestilovaní rozpúšťadla vo vákuu a vyzrážaní vodou získa 12,5 g produktu.

Teplota topenia: 105 - 108° C.

Tento produkt sa rozpustí v etylacetáte, vysuší, zahustí a prekryštalizuje z petroléteru.

I

Teplota topenia: 118 - 120° C.

d) 4-Amino-6-benzyloxy-2,2-dimetylchromán g 6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-ónoxímu sa rozpustí v 900 ml zmesi tetrahydrofuránu a metanolu (1 : 1), k získanému roz46 toku sa pridá 25 ml vodného amoniaku a zmes sa hydrogenuje v prítomnosti Raneyovho niklu v trepačke. Potom sa hydrogenizačný katalyzátor odfiltruje, filtrát sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, vysuší, zahustí a zvyšok sa prekryštalizuje z petroléteru.

Výťažok: 22,9 g.

Teplota topenia: 86 - 88° C.

e) 6-Benzyloxy-4-(metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchromán

K 4,0 g (14 mmol) 4-amino-6-benzyloxy-2,2-dimetylchrománu sa pri teplote miestnosti pridá 80 ml tetrahydrofuránu a 4,2 ml (30 mmol) trietylamínu, získaná zmes sa mieša počas 30 minút a pridá sa 1,95 g (1,3 ml, 17 mmol) chloridu kyseliny metánsulfónovej, pričom teplota reakčnej zmesi vystúpi na 40° C. Potom sa zmes zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, cez noc sa nechá stáť pri teplote miestnosti, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa premyje vodou.

Výťažok: 4,9 g.

Teplota topenia: 162 - 165° C.

f) N-(6-Benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-etylmetánsulfónamid

K suspenzii 0,82 g (27 mmol) hydridu sodného (80 % disperzia) v 60 ml DMA sa pri teplote 10° C po častiach pridá 7,2 g (20 mmol) 6-benzyloxy-4-(metylsulfonyl)amino-2,2-diemtylctirománu. Po 2 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa po kvapkách pridá 2,2 ml (26,5 mmol) etyljodidu, pričom teplota vystúpi na 32° C. Zmes sa potom zohrieva počas 2 hodín na teplotu 35 - 40° C, zahustí vo vákuu, premyje vodou a živičnatý produkt sa vyberie etylacetátom, vysuší, zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes n-heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 2 : 1. Zo zodpovedajúcich chromatografických frakcií sa získa 6 g produktu, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi petroléteru a diizopropyléteru v objemovom pomere 1:1.

Teplota topenia: 104 - 106° C.

g) N-(2,2-Dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl]-N-etylmetánsulfónamid g N-(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-etylmetánsulfónamidu sa rozpustí v 250 ml zmesi tetrahydrofuránu a metanolu v objemovom pomere 1:1a získaný roztok sa hydrogenuje v trepačke v prítomnosti paládia na uhlí. Po ukončení spotreby vodíka sa hydrogenizačný katalyzátor odsaje, filtrát sa zahustí a zvyšok sa prekryštalizuje z diizopropyléteru.

Výťažok: 7,7 g.

Teplota topenia: 169 - 170° C.

h) N-[6-(Etoxypropoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]-N-etylmetánsulfónamid

1,5 g (5 mmol) N-(2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-N-etylmetánsulfónamidu v 60 ml DMA. sa zohrieva počas 30 minút na teplotu 80° C s 1,38 g (10 mmol) práškového uhličitanu draselného. Potom sa pri teplote 50 - 60° C po kvapkách pridajú 4 ml 3-etoxybrómpropánu, získaná zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 110° C, po ochladení sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa premyje vodou a vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje sa etylacetátom a organická fáza sa vysuší, zahustí a olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes n-heptánu a etýlacetátu v objemovom pomere 2 : 1. Zo zodpovedajúcich chromatografických frakcií sa získa 0,9 g N-[6-(etoxypropoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]-N-etylmetánsulfónamidu, ktorý sa prekryštalizuje z petroléteru.

Teplota topenia: 72 - 74° C.

Príklad 2

N-Etyl-N-[6-(5-hydroxypentyloxy)-2,2-dimetýlchroman-4-yl]-metánsulfónamid

a) Etylester kyseliny 4-[4-(etylmetánsulfonylamino)-2,2-dimetylchroman-6-yloxy]Valérovej

1,5 g (5 mmol) N- (2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl) -N-et'ylmetánsulfónamidu (príklad lg) v 75 ml DMA sa mieša počas 30 minút pri teplote 80° C s 0,7 g práškového uhličitanu draselného. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 0,8 ml (5 mmol) etylesteru kyseliny 5-brómvalérovej a získaná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 120° C. Po úplnom prebehnutí reakcie (kontrola chromatografiou na tenkej vrstve) sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, k zvyšku sa pridá ľadová voda a vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej a získaný kryštalický surový produkt sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije ’ zmes n-heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1. Produkt získaný zo zodpovedajúcich chromatografických frakcií sa potom prekryštalizuje z petroléteru. Výťažok: 1,5 g.

Teplota topenia: 65 - 67° C.

b) 0,35 g (0,8 mmol) vyššie uvedeným spôsobom získanej zlúčeniny v 35 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0° C podrobí reakcii s 1,6 ml 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (viď príklad 8) . Po spracovaní etylacetátom a zahustení vo vákuu sa získa 0,28 g požadovaného produktu, ktorý sa prekryštalizuje z petroléteru.

Teplota topenia: 78 - 80° C.

Príklad 3 (2-Metoxyetyl)amid kyseliny 5-[4-(etylmetánsulfonylamino)-2,2-dimetylchroman-6-yloxy]pentánovej

0,6 g etylesteru kyseliny 4-[4-(etylmetánsulfonylamino)-2,2-dimetylchroman-6-yloxy]Valérovej (príklad 2a) sa zohrieva v 10 ml 2-metoxyetylamínu na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 dní. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. 0,28 g požadovanej zlúčeniny sa potom prekryštalizuje z petroléteru.

Teplota topenia: 53 - 55° C.

Príklad 4 (2-Hydroxyetyl)amid kyseliny 5-[4-(etylmetánsulfonylamino)-2,2-dimetylchroman-6-yloxy]pentánovej

0,2 g etylesteru kyseliny 4-[4-(etylmetánsulfonylamino)-2,2-dimetylchroman-6-yloxy]Valérovej (príklad 2a) sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu 90° C (teplota kúpeľa) v 4 ml 2-hydroxyetylamínu Potom sa k reakčnej zmesi pridá vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej, zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší, zahustí a zvyšok sa prekryštalizuje z petroléteru. Získa sa 0,16 g požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 88 - 90° C.

r ¹

Príklad 5

4-[4-(Etylmetánsulfonylamino)-2,2-dimetylchroman-6-yloxy]-N-(2-hydroxyetyl)butyramid

a) Etylester kyseliny 4-[4-(etylmetánsulfonylamino)-2,2-dimetylchroman-6-yloxy]maslovej

1,0 g (3,3 mmol) N-(2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-N-etylmetánsulfónamidu (príklad lg) v 50 ml DMA sa mieša s 0,455 g práškového uhličitanu draselného počas 30 minút pri teplote 80 - 90° C. Potom sa pri teplote 60° C pridá 0,71 g (0,55 ml,

3,6 mmol) etylesteru kyseliny 5-brómmaslovej a takto získaná zmes sa mieša počas 90 minút pri teplote 115° C. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, k zvyšku sa pridá voda a vodný roztok kyseliny Chlorovodíkovej, zmes sa vyberie etylacétátom, vysuší, zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes n-heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 3:1. Zodpovedajúce chromatografické frakcie sa prekryštalizujú z petroléteru.

Výťažok: 0,74 g.

Teplota topenia: 40 - 42° C.

b) 0,2 g vyššie uvedeného esteru kyseliny maslovej sa mieša so 4 ml 2-aminoetanolu počas 2 hodín pri teplote 95° C (teplota kúpela). Potom sa pH reakčnej zmesi upraví pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (1 : 1) na hodnotu 1, extrahuje sa etylacetátom, vysuší, zahustí a vysuší vo vákuu dosiahnutom olejovým čerpadlom. Získa sa 0,26 g olejovitej požadovanej zlúčeniny.

Príklad 6

2-[4-(Etylmetánsulfonylamino)-2,2-dimetylchroman-6-yloxy]-N-(2-metoxyetyl)acetamid

a) Etylester kyseliny 4-[4-(etylmetánsulfonylamino)-2,2-dimetylchroman-6-yloxy]octovej

1,8 g (6 mmol) N-(2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-N-etylmetánsulfónamidu (príklad lg) v 80 ml DMA sa mieša s 0,83 g (6 mmol) práškového uhličitanu draselného počas 30 minút pri teplote 80 - 90° C. Potom sa pri teplote 60⁹ C pridá 0,75 g (6,6 mmol) etylesteru kyseliny brómoctovej a získaná zmes sa mieša počas 90 minút pri teplote 110° C. Po pridaní vody a kyseliny chlorovodíkovej, vybratí etylacetátom, vysušení a chromatografii na stĺpci silikagélu sa získa 2,4 g olejovitého produktu.

b) Z 0,24 g vyššie uvedeného esteru a 3 ml 2-metoxyetylamínu sa analogicky ako v príklade 5b získa 0,21 g požadovanej olejovitej zlúčeniny.

Príklad 7

2-[4-(Etylmetánsulfonylamino)-2,2-dimetylchroman-6-yloxy]-N-(2-metoxyetyl)acetamid

Požadovaná zlúčenina sa získa tak, že sa 0,23 g zlúčeniny z príkladu 6a zohrieva počas 1 hodiny v 3 ml 2-aminoetanolu. Získa sa 0,23 g olejovitého produktu.

Príklad 8

N-Etyl-N-[6-(2-hydroxyetoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]metánsulfónamid

K 0,77 g (2 mmol) zlúčeniny z príkladu 5a v 80 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0° C za miešania po kvapkách pridajú 4 ml. 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Potom sa získaná zmes mieša pri teplote miestnosti ešte počas 1 hodiny a pridá sa k nej voda a zriedená kyselina chlorovodíková. Reakčná zmes sa potom zahustí vo vákuu, extrahuje etylacetátom, vysuší, zahustí a získaný zvyšok sa prekryštalizuje z diizopropyléteru.

Výťažok: 0,35 g.

Teplota topenia: 76 - 78° C.

Z materského lúhu sa získa ďalších 0,3 g oleja.

Príklad 9

N- [6- (2-Etoxyetoxy) -2,2-dimetylchroman-4-yl] -N-etylmetánsulfónamid

2,3 g (6,7 mmol) N-etyl-N-[6-(2-hydroxyetoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]metánsulfónamidu (príklad 8) v 50 ml DMA sa v atmosfére dusíka alkyluje použitím 0,48 g (asi 10 mmol) hydridu sodného (80 % disperzia) a 1,6 ml (asi 20 mmol) etyljodidu. Po spracovaní a prečistení chromatografiou na stĺpci silikagélu sa zo zodpovedajúcich frakcií po prekryštalizovaní z petroléteru získa 1,0 g požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 73 - 75° C.

Príklad 10

N-Etyl-N-(6-{[(4-metoxypyridin-2-yl)metyl]oxy}-2,2-dimetylchroman-4-yl)metánsulfónamid

0,58 g (1,9 mmol) N-(2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-N-etylmetánsulfonylamidu (príklad lg) v 40 ml DMA sa mieša počas 30 minút pri teplote 50° C s 0,15 g (5 mmol) hydridu sodného (80 % disperzia). Potom sa k reakčnej zmesi po kvapkách pridá roztok 0,4 g (2 mmol) 4-metoxy-2-chlórmetylpyridínhydrochloridu v 5 ml DMA a získaná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 75° C. Po úplnom prebehnutí reakcie sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, k zvyšku sa pridá ľadová voda, zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší, zahustí a produkt sa prekryštalizuje z diizopropyléteru. Získa sa 0,5 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 87 - 89° C.

Príklad 11 [6-(2-Hydroxyetoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]metylamid kyseliny etánsulfónovej

a) 6-Benzyloxy-4-(etylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchromán

K 8,5 g (30 mmol) 4-amino-6-benzyloxy-2,2-dimetylchrománu (príklad ld) v 150 ml tetrahydrofuránu sa za miešania pri teplote miestnosti pridá 9 ml (65 mmol) trietylamínu a získaná zmes sa mieša počas 30 minút. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 3,5 ml (37,5 mmol) chloridu kyseliny etánsulfónovej, pričom teplota vystúpi na 40° C. Získaná zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri teplote 45° C a spracuje sa analogicky ako v príklade le. Získa sa 8,8 g produktu.

Teplota topenia: 145 - 149° C (z vody).

b) N-(6-Benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyletánsulfónamid

Analogicky ako v príklade lf sa do suspenzie 1 g (25. mmol) hydridu sodného (60 % disperzia) v 75 ml DMA pri teplote 10° C vnesie po častiach 8,6 g (23 mmol) 6-benzyloxy-4-(etylsulfonyl)-amino-2,2-dimetylchrománu. Po 2 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa po kvapkách pridá 1,6 ml (25 mmol) metyljodidu, pričom teplota vystúpi na 40° C. Zmes sa potom zohrieva na teplotu 35 - 40° C počas 2 hodín, zahustí vo vákuu, spracuje vodou a produkt sa vyberie etylacetátom. Získaná zmes sa vysuší, zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes n-heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1. Zo zodpovedajúcich frakcií sa získa 7,4 g produktu, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi petroléteru a diizopropyléteru.

Teplota topenia: 91 - 93° C.

c) N-(2,2-Dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-N-metyletánsulfónamid

7,3 g (18,5 mmol) N- (6-Benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metyletánsulfónamidu v 150 ml zmesi tvorenej tetrahydrofuránom a metanolom v objemovom pomere 1 : 1 sa hydrogenuje v trepačke v prítomnosti hydrogenizačného katalyzátora tvoreného paládiom na uhlí. Po ukončení spotreby vodíka sa hydrogenizačný katalyzátor odsaje, filtrát sa zahustí a zvyšok sa prekryštalizuje z diizopropyléteru.

Výťažok: 5 g.

Teplota topenia: 160 - 162° C.

d) Etylester kyseliny 4-[4-(metyletánsulfonylamino)-2,2-dimetylchroman-6-yloxy]octovej

2,1 g (7 mmol) N-(2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-N-metyletánsulfónamidu v DMA sa podrobí reakcii s uhličitanom draselným a 0,9 ml (8 mmol) etylesteru kyseliny brómoctovej analogicky ako v príklade 6a. po spracovaní zmesou diizopropyléteru a petroléteru sa získa 2,5 g kryštalického produktu.

Teplota topenia: 92 - 94° C.

e) Požadovaná zlúčenina uvedená v úvode tohto príkladu sa získa analogicky ako v príklade 8 z 1,8 g vyššie uvedeného esteru

5Ί reakciou s lítiumalumíniumhydridom. Kryštalizáciou z malého množstva diizopropyléteru sa získa 1,3 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 89 - 92° C.

Príklad 12 [6- (2-Etoxyetoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]metylamid kyseliny etánsulfónovej

0,5 g zlúčeniny z príkladu 22 sa analogicky ako v príklade 9 podrobí reakcii s hydridom sodným a etyljodidom v DMA. Po prečistení chromatografiou na stĺpci silikagélu sa získa 0,4 g požadovanej zlúčeniny, ktorá sa prekryštalizuje z petroléteru.

Teplota topenia: 70 - 72° C.

Príklad 13

Metylester kyseliny. 4-[4-(etánsulfonylmetylamino)-2,2dimetylchroman-6-yloxymetyl]benzoovej

0,6 g (2 mmol) N-(2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)metyletánsulfónamidu (príklad 11c) sa podrobí reakcii s práškovým uhličitanom draselným a potom s 0,505 g (2,2 mmol) 4-(metoxykarbonyl)-benzylbromidu v DMA. Produkt sa prekryštalizuje z diizopropyléteru.

Výťažok: 0,72 g.

Teplota topenia: 86 - 88° C.

Príklad 14

Kyselina 4-[4-(etánsulfonylmetylamino)-2,2-dimetylchroman-6-yloxymetyl]benzoová

0, 6 g esteru z príkladu 13 sa zmydelní pri teplote 50° C v 50 ml 1,5 M metanolického roztoku hydroxidu sodného počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, k zvyšku sa pridá voda, zmes sa okyslí a potom sa k nej pridá tetrahydrofurán, až kým sa nezíska číry roztok. Vylúčená zrazenina sa odsaje, premyje a vysuší. Získa sa 0,56 g požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 168 - 170° C.

Príklad 15

N-[6-(3-Etoxypropoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]-N-metylmetánsulfónamid

a) N-(6-Benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-metylmetánsulfónamid

K suspenzii 1,2 g (30 mmol) hydridu sodného (60 % disperzia) v 75 ml DMA sa pri teplote 10’ C po častiach pridá 8,9 g (25 mmol) 6-benzyloxy-4-(metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchrománu (príklad le) . po 2 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa k zmesi po kvapkách pridá 1,9 ml (30 mmol) metyljodidu, pričom teplota zmesi vystúpi na 50’ C. Reakčná zmes sa potom zohrieva počas 2 hodín na teplotu 50’ C, zahustí vo vákuu, spracuje vodou a živičnatý produkt sa vyberie etylacetátom, vysuší a zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes n-heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1. Zo zodpovedajúcich chromatografických frakcií sa získa 7,4 g produktu, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi petroléteru a diizopropyléteru v objemovom pomere 1:1.

Teplota topenia: 114 - 116° C.

b) N- (2,2-Dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl) -N-metylmetánsulfónamid

7,3 g N-(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl) -N-metylmetánsulfónamidu sa rozpustí v 100 ml zmesi tetrahydrofuránu a metanolu v objemovom pomere 1:1a získaný roztok sa hydrogenuje v trepačke v prítomnosti hydrogenizačného katalyzátora, tvoreného paládiom na uhlí. Po ukončení spotreby vodíka sa hydrogenizačný katalyzátor odsaje, filtrát sa zahustí a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi diizopropyléteru a petroléteru.

Výťažok: 5,2 g,

Teplota topenia: 159 - 161° C.

c) 0,82 g (2,5 mmol) N-(2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-N-metylmetánsulfónamidu v 60 ml DMA. sa zohrieva počas 30 minút na teplotu 80° C s 0,83 g (6 mmol) práškového uhličitanu draselného. Potom sa k reakčnej zmesi po kvapkách pridajú pri teplote 50 až 60° C 2 ml 3-etoxy-l-brómpropánu a zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 110° C. Potom sa zmes ochladí a zahustí vo vákuu. Získaný zvyšok sa spracuje vodou a vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší a zahustí a získaný olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes n-heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 3 : 1. Zo zodpovedajúcich chromatografických frakcií sa získa 0,74 g požadovanej zlúčeniny, ktorá sa prekryštalizuje z petroléteru.

Teplota topenia: 61 - 63° C.

Príklad 16

N-[6-(2-Hydroxyetoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]-N-(2-metoxyetyl)-metánsulfónamid

a) N-(6-Benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-(2-metoxyetyl)-metánsulfdnami d

K suspenzii 1,2 g (30 mmol) hydridu sodného (60 % disperzia) v 80 ml DMA sa pri teplote 10° C po častiach pridá 8,9 g (25 mmol) 6-benzyloxy-4-(metylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchrománu (príklad le). Po 30 minútovom miešaní pri teplote 50° C sa k reakčnej zmesi pri teplote miestnosti po kvapkách pridá 2,2 ml (22 mmol) 2-metoxyetylbromidu. Reakčná zmes sa potom zohrieva počas 1 hodiny na teplotu 110° C, zahustí vo vákuu, spracuje vodou a vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a živičnatý produkt sa vyberie etylacetátom, vysuší a zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 3 : 1. Zo zodpovedajúcich chromatografických frakcií sa získa 2,2 g produktu, ktorý sa prekryštalizuje z petroléteru.

Teplota topenia: 66 - 68° C.

b) N-(2,2-Dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-N-(2-metoxyetyl)-metánsulfónamid ¹ g N-(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-(2-metoxyetyl)-metánsulfónamidu v 100 ml zmesi, tetrahydrofuránu a metanolu v objemovom pomere 1 : 1 sa hydrogenuje v trepačke v prítomnosti hydrogenizačného katalyzátora tvoreného paládiom na uhlí. Surový produkt sa prekryštalizuje z diizopropyléteru.

Výťažok: 4,6 g,

Teplota topenia: 115 - 117° C.

c) Etylester kyseliny 4-{4-[(2-metoxyetyl)metánsulfonylamino]-2,2-dimetylchroman-6-yloxy}octovéj

2,65 g (8,0 mmol) N-(2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-N-(2-metoxyetyl)metánsulfónamidu v 100 ml DMA sa zohrieva počas 30 minút na teplotu 50° C s 0,48 g (10 mmol) hydridu sodného (80 % disperzia). Potom sa analogicky ako v príklade 6a k zmesi po kvapkách pridá 1,1 ml (10 mmol) etylesteru kyseliny brómoctovej a získaná zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu 100° C. Po ochladení sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a zvyšok sa spracuje vodou a vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom, vysuší a zahustí. Olej ovitý zvyšok sa potom chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes n-heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1. Získa sa 3,2 g olejovitého produktu.

d) 2,1 g (5 mmol) vyššie uvedeného esteru sa redukuje v 60 ml tetrahydrofuránu 10 ml 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Po chromatografii na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes n-heptánu a etylacetátu sa získa 1,4 g

- požadovanej zlúčeniny, ktorá sa prekryštalizuje z diizopropyléteru.

* Teplota topenia: 61 - 63° C.

Príklad 17

N-[6-(2-Etoxyetoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]-N-(2-metoxyetyl)metánsulfónamid

0,56 g (1,5 mmol) N-[6-(2-hydroxyetoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]-N-(2-metoxyetyl)metánsulfónamidu (príklad 16) sa analogicky ako v príklade 9 podrobí reakcii s hydridom sodným a etyljodidom v DMA. Po chromatografii na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes n-heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1 sa získa 0,32 g olejovitého produktu.

Príklad 18

2-{4-[Metánsulfonyl-(2-metoxyetyl)amino]-2,2-dimetylchroman-6-yloxy}-N-(2-metoxyetyl)acetamid

0,43 g etylesteru kyseliny .4—{4—[(2-metoxyetyl)metánsulfonylamino]-2,2-dimetylchroman-6-yloxy}octovej (príklad 16c) sa zohrieva v 6 ml 2-metoxyetylamínu počas 1 hodiny na teplotu 90° C. Analogicky ako v príklade 5b a 6b sa získa 0,42 g olejovitého produktu.

Príklad 19

N- [6- (4-Hydroxybutoxy) -7., 2-dimetylchroman-4-yl] -N- (2-metoxyetyl) -metánsulfdnamid

a) Etylester kyseliny 4-{4-[(2-metoxyetyl)metánsulfonylamino]-7, 2-dimetylchroman-6-yloxy}maslovej

2,0 g (6 mmol) N-(2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-N-(2-metoxyetyl)metánsulfónamidu (príklad 16 b) sa analogicky ako v príklade 5a podrobí reakcii s uhličitanom draselným a etylesterom kyseliny 4-brómmmaslovej. Získa sa 2,85 g olejovitého produktu.

b) Zlúčenina uvedená v úvode tohto príkladu sa získa tak, že sa 0,6 g (1,35 mmol) vyššie uvedeného esteru v tetrahydrofuráne redukuje 2 ml 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Získa sa 0,46 g olejovitého produktu.

Príklad 20

N-(2-Hydroxyetyl)-4-{4-[metánsulfonyl(2-metoxyetyl)amino]-2,2-dimetylchromän-6-yloxy}butyramid

0,55 g etylesteru kyseliny 4—{4—[(2-metoxyetyl)metánsulfonylamino]-2, 2-dimetylchroman-6-yloxy}maslovej (príklad 19a) v 4 ml 2-aminoetanolu sa zohrieva na teplotu 90° C počas 2 hodín. Získa sa 0,6 g olejovitého produktu.

Príklad 21

N-[6-(3-Etoxypropoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]-N-(2-metoxyetyl)-metánsulfónamid

0,5 g (1,5 mmol) N-(2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-N-(2-metoxyetyl)metánsulfónamidu (príklad 16b) sa analogicky ako v príklade lg podrobí reakcii s uhličitanom draselným a 3-etoxy-l-brómpropánom., Po chromatografii na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes n-heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 5 : 1 sa získa 0,35 g olejovitého produktu.

Príklad 22

2—{4—[Etánsulfonyl-(1-propyl)amino]-2,2-dimetylchroman-6-yloxy}-N-(2-metoxyetyl)acetamid

a) N-(6-Benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-(1-propyl)etánsulfónamid

Analogicky ako v príklade 11b sa k suspenzii 0,82 g (27 mmol) hydridu sodného (80 % disperzia) v 100 ml DMA pri teplote 10° C po častiach pridá 7,5 g (20 mmol) 6-benzyloxy-4-(etylsulfonyl)amino-2,2-dimetylchrománu (príklad 11a). Po 2 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa k zmesi po kvapkách pridá 2,4 ml (26,2 mmol) 1-propylbromidu. Po spracovaní sa získaný zvyšok chŕomátografuje na silikagéli, pričom sa ako elučňá sústava použije zmes n-heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1 a zo zodpovedajúcich chromatografických frakcií sa získa 6,0 g produktu, ktorý sa prekryštalizuje z petroléteru.

Teplota topenia: 102 - 103° C.

b) N-(2,2-Dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-N-(1-propyl)etánsulfónamid

6,0 g N-(6-benzyloxy-2,2-dimetylchroman-4-yl)-N-(1-propyl)etánsulfónamidu sa rozpustí v 150 ml zmesi tetrahydrofuránu a metanolu (1 : 1) a získaný roztok sa hydrogenuje v trepačke v prítomnosti hydrogenizačného katalyzátora tvoreného paládiom na uhlí.

Výťažok: 4,4 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 173 - 175° C (z petroléteru).

c) Etylester kyseliny 4-{4-[(1-propyl)etánsulfonylamino]-2,2-dimetylchroman-6-yloxy}octovéj

0,72 g (2,2 mitiol) N-(2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-Nmetyletánsulfónamidu sa analogicky ako v príklade 6a podrobí reakcii s uhličitanom draselným a etylesterom kyseliny brómoctovej. Výťažok: 0,74 g požadovaného produktu, teplota topenia: 62 - 64° C (zo zmesi petroléteru a diizopropyléteru).

d) Požadovaná zlúčenina uvedená v úvode tohto príkladu sa získa z 0,15 g vyššie uvedeného esteru reakciou so 4 ml 2-metoxyetylamínu (1 hodina pri teplote 90° C) uskutočnenou analogicky ako v príklade 6b.

Výťažok: 0,13 g produktu.

Teplota topenia: 94 - 95° C (vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej ) .

Príklad 23

- { 4-[Etánsulfonyl-(1-propyl)amino]-2,2-dimetylchroman-6-yloxy}-ΜΗ 3-etoxypropyl) acetamid ,

0'

0,15 g etylesteru kyseliny 4—{4—[(1-propyl)etánsulfonylamino]-2,2-dimetylchroman-6-yloxy}octovej sa analogicky ako v príkladoch 5b a 6b podrobí reakcii so 4 ml etoxy-l-propylamínu (1 hodina pri teplote 95° C). Získa sa 0,16 g olejovitého produktu.

Príklad 24

2-{4-[Etánsulfonyl(1-propyl)amino]-2,2-dimetylchroman-6-yloxy}-N-(2-piperidin-l-yletyl)acetamid

0,19 g (0,45 mmol) etylesteru kyseliny 4-{4-[(1-propyl)etánsulfonylamino]-2,2-dimetylchroman-6-yloxy}octovej (príklad 22c) sa podrobí reakcii s 3 ml N-(2-etylamino)piperidínu (2 hodiny pri teplote 100° C). Získa sa 0,22 g požadovanej zlúčeniny vo forme živičnatého produktu.

Príklad 25 [6-(2-Metoxyetoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]-1-propylamid kyseliny etánsulfónovej

O.

0,491 g (1,5 mmol) N-(2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-N-(1-propyl)etánsulfónamidu (príklad 22b) v DMA sa podrobí reakcii s hydridom sodným a 2-metoxyetylbromidom. Získa sa 0,27 g požadovanej zlúčeniny, ktorá sa prekryštalizuje z petroléteru.

Teplota topenia: 78 - 80° C.

Príklad 26 [2,2-Dimetyl-(6-tiofen-2-yl)chroman-4-yl]metylamid kyseliny etánsulfónovej

a) 2,83 g (10 mmol) (2,2-dimetylchroman-4-yl)metylamidu kyseliny etánsulfónovej (pripravený z 2-hydroxyacetofenónu analogicky ako v príklade la,c,d konverziou na 4-amino-2,2-dimetylchromán, ktorý sa analogicky ako v príklade 11a,b rozpustí v 16 ml kyseliny octovej a k roztoku sa po kvapkách pridá roztok 1,62 g (10 mmol) chloridu jódneho v 16 ml kyseliny octovej. Po 14 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí a k takto zahustenej zmesi sa pridá dichlórmetán. Zmes sa premyje neutrálnym roztokom hydrogenuhíičitanu sodného, vysuší a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získaný olej sa potom prečistí chromatografii na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes n-heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1. Získa sa 1,4 g (34 %) (6-jód-2,2-dimetylchroman-4-yl)metylamidu kyseliny etánsulfónovej vo forme tuhej látky.

Teplota topenia: 87 - 92° C.

ΊΟ

b) 410 mg (1 mmol) (6-jód-2,2-dimetylchroman-4-yl)metylamidu kyseliny etánsulfónovej sa rozpustí v 5 ml toluénu a k získanému roztoku sa pridá 130 mg (1 mmol) kyseliny tiofénboritej, 40 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia v 5 ml etanolu a 1,1 ml 2 M roztoku uhličitanu cézneho. Získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote 80° C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok vyberie dichlórmetánom a premyje vodou. Po vysušení a odparení rozpúšťadla sa získaný zvyšok prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes n-heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1. Získa sa 260 mg (71 %) [2,2-dimetyl-(6-tiofen-2-yl)chroman-4-yl]metylamidu kyseliny etánsulfónovej vo forme oleja.

Príklad 27

N- [ 6-(3-Dietylaminopropoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]-N-metylmetánsulfónamid

0,7 g (2,5 mmol) N-(2,2-dimetyl-6-hydroxychroman-4-yl)-N-metylmetánsulfónamidu (príklad 15b) sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny v 2,5 ml dimetylf ormamidu s 1,6 g (5,2 mmol) fosfazénovej bázy (terc-butyliminotri(pyrolidino)fosforán). K reakčnej zmesi sa potom pridá 0,48 g (2,6 mmol) dietylaminopropylhydrochloridu a získaná zmes sa potom zohrieva počas 8 hodín na teplotu 100° C. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný zvyšok vyberie etylacetátom a zmes sa premyje vodou. Po vysušení nad síranom horečnatým a chromatografii na krátkom stĺpci silikagélu sa získa 0,48 g N-[6-(3-dietylaminopropoxy)-2,2-dimetylchroman-4-yl]-N-metylmetánsulfónamidu vo forme sklovitej tuhej látky.

Farmakologické štúdie

I_Rs-kanály z človeka, potkana a lebo morčaťa sa exprimovali v xenopus-oocytoch. S týmto cieľom sa najskôr izolovali a defolikulovali oocyty z Xenopus Laevis. Potom sa do týchto oocytov injikovala I^g-kódujúca RNA syntetizovaná in vitro. Po 2 až 8 dňoch expresie I_Rs-proteínov sa na oocytoch merali I_Rs-prúdy pomocou dvoch mikroelektród a techniky voltage-clamp. I^g-kanály sa pritom pravidelne aktivovali napäťovými skokmi na -10 mV, ktoré trvali 15 s. Kúpeľ sa prepláchol roztokom, ktorý má nasledovné zloženie: NaCl-96 mM, KCl-2 mM, CaCl2-l,8 mM, MgCl2~l mM, Hepes-5 mM (titrácia pomocou NaOH na pH 7,5). Tieto experimenty sa uskutočnili pri teplote miestnosti. S cieľom štatisticky vyhodnotiť získané údaje a analyzovať ich sa použili: zosilňovač Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, USA), digitálno-analógový menič a Software MacLab (AD-Instruments, Castle Hill, Austrália). Zlúčeniny podľa vynálezu sa testovali tak, že sa pridávali do roztoku kúpeľa v rôznych koncentráciách. Účinky týchto zlúčenín sa vyjadrili ako percentuálna inhibícia I_Rs-kontrolného prúdu, ktorý sa nameral v prípade, kedy sa k roztoku nepridala žiadna zlúčenina. Získané údaje sa potom extrapolovali Hillovou rovnicou s cieľom stanoviť inhibičné konštanty IC5Q pre jednotlivé zlúčeniny.

Literatúra ' < , ‘

A. E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. SuPbrich, G. Ravber, K. Kunzelamnn, J. P. Ruppersberg a F. Lang: Inhibition of both exogenously expressed I_Rs and endogenous K⁺ channels in Xenopus oocytes by isoŕbide dinitrate, J. Physiol. 491, 735 - 741 (1995);

T. Takumi, H. Ohkubo a S. Nakanishi: Cloning of a membráne proteín that induces a slow voltage-gated potassium current, Science 242, 1042 - 1045 (1989);

M. D. Varnum, A. E. Busch, C. T. Bond, J. Maylie a J. P. Adelman: The minK channel underlies the cardiac potassium current' and mediates species-specific responses to proteín kinase, C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 11528 - 11532 (1993).

Pri uvedenom teste, pričom sa použili ľudské lK_S-proteíny, sa pre zlúčeniny podlá vynálezu stanovili nasledovné hodnoty IC50:

Zlúčenina z príkl. č.	IC50 [μΜ]
1	0, 43
2	1,71
3	6, 36
8	7,43
9	0,69
10	8
15	0, 32
17	~ 1
21	1,74
22	~ 3
23	2,49
26	0, 38

Claims (18)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) v ktorom

   R¹ a R² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu C2F5/ skupinu C3F7, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo

   Rl a R² spoločne znamenajú alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka,

   R³ znamená skupinu R¹⁰-CnH2n-NR¹¹- alebo skupinu R¹⁰-CnH2_n-, pričom jedna skupina CH2 v skupinách C_nH2_n môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CO-, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou -SO2- alebo skupinou -NR^^2a-, _R12a znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, _R10 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu CF3, skupinu C2F5 alebo skupinu C3F7, n znamená nulu alebo celé číslo 1 až 10,

   Rll znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo r!° a Rll spoločne znamenajú väzbu v prípade, že n nie je menšie než 3, alebo

   R³ spoločne s R⁴ znamenajú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, pričom jedna skupina CH2 alkylénovej skupiny môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CO-, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou -SO2- alebo skupinou -NR^^2a-, _R12a znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

   R⁴ znamená skupinu Rl³-C_rH2_r-, pričom jedna skupina CH2 skupiny C_rH2_r môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -SO2-, skupinou -NRI⁴- alebo skupinou -CONRI⁴-, r14 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -CyH2y-ORl2k alebo skupinu C_yH₂y-N(Rl2b)₂, _R12b znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, y znamená 2 alebo 3, r!³ znamená atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu C2F5, skupinu C3F7, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu -NrI^rI⁸, skupinu -CONrI^rI⁸, skupinu -OR-'-⁷, skupinu -C00R-'-⁷, fenylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom fenylová skupina a N-obsahujúca heterocyklická skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, _r15 _{a r}16 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

   R¹² a R¹⁸ spoločne znamenajú reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina 0¾ môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

   Rl7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -C_xH2_x-OR^12c, _r12c znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, x znamená 2 alebo 3, r znamená nulu alebo celé číslo 1 až 20,

   I aspoň jeden zo substituentov R², R^, r7 a R⁸ znamená skupinu

   -Y-C_SH2_S-R-^L8, tienylovú skupinu, furylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom tienylová skupina, furylová skupina a N-obsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

   Y znamená skupinu -0-, skupinu -C0-, skupinu -O-CO-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02~, skupinu -SO2-O-, skupinu -SO2Nr1^2<^-, skupinu -NR^12<2- alebo skupinu -CONR^12<^-, pričom naviazanie na benzénové jadro sa uskutočňuje vždy prostredníctvom vlavo stojaceho atómu, _R12d znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6,

   R¹⁸ znamená substituovanú fenylovú skupinu, ktorá nesie 1 alebo
2. 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu N(metyl)2, hydroxýskupinu, etylovú skupinu, skupinu -COOH, skupinu -COOmetyl, skupinu -COOetyl, skupinu -CONH2 a skupinu -CON(CH3>2z alebo

   R¹⁸ znamená substituovanú N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo r18.

   znamená skupinu -OR¹⁹, skupinu -SO2R¹⁹, skupinu -NR¹⁹R²⁸ a skupinu -CONR¹⁹R²⁰,

   R¹⁹ a R²⁰ nezávisle od seba znamenajú skupinu -Ct^fR²¹, t znamená nulu alebo celé číslo 1 až 6,

   R²¹ znamená atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu C2F5, skupinu C3F7, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu NR²²R²², skupinu -OR²⁴, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom fenylová 'skupina, tienylová skupina a N-obsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

   R²² a R²³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo ,

   R²² a R²³ spoločne znamenajú reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- alebo skupinou -N(benzyl)-, _R24 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka.

   a zvyšné substituenty R³, R⁸, R⁷ a R⁸, ktorých sa netýka uvedená definícia, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -0R^12e alebo skupinu -NR^12eR¹²f, _R12e _{a R}12f nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

   R^ znamená atóm vodíka, skupinu -OR¹²9 alebo skupinu -OCOR¹²^, _R12g znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka

   B znamená atóm vodíka, alebo

   R^ a B spoločne tvoria väzbu, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

   2.

   Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom

   R¹ a R² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu C2F5, skupinu C3F7, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo

   R¹ a R² spoločne znamenajú alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 10 atómov uhlíka,

   R³ znamená skupinu R¹⁸-CnH2n-NR^1:]·- alebo skupinu R¹⁰-CnH2_n-, pričom jedna skupina CH2 v skupinách C_nH2_n môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -SO2“ alebo skupinou -NR^12a-,

   R^12a znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,.

   R¹⁰ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu CF3, skupinu C2F5 alebo skupinu C3F7, n znamená nulu alebo celé číslo 1 až 10,

   Rll znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo

   R¹⁸ a R¹¹ spoločne tvoria väzbu, ak n nie je menšie než 3, alebo

   R³ spoločne s R⁴ znamenajú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, pričom jedna skupina CH2 alkylénovej skupiny môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CO-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -SO2- alebo skupinou -NR^12a,

   Rl^2a znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

   Ί9

   R⁴ znamená skupinu R¹³-C_rH2_r-, pričom jedna skupina CH2 skupiny C_rH2_r môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C~, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02~< skupinou -NR¹⁴- alebo skupinou -CONR¹⁴-,

   R¹⁴ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -CyH2y-OR¹²¹⁾ alebo skupinu C_yH_2y-N (R!2b) ₂,

   RÍ2b znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, y znamená 2 alebo 3,

   R¹³ znamená atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu C2F5, skupinu C3F7, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu -NR¹³r!^, skupinu -CONR¹³R¹³, skupinu -OR¹⁷, skupinu -COOR¹⁷, fenylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom fenylová skupina a N-obsahujúca heterocyklická skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

   R¹³ a R¹³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

   R¹³ a R¹⁶ spoločne znamenajú reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina 0¾ môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

   R¹⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -C_xH2_X-0R^12c,

   R^12c znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, x znamená 2 alebo 3, r znamená nulu alebo celé číslo 1 až 20,

   R⁶ znamená skupinu -Y-C_SH2_S-R¹⁸, tienylovú skupinu, furylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom tienylová skupina, furylová skupina alebo N-obsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

   Y znamená skupinu -0-, skupinu -C0-, skupinu -O-CO-, skupinu -S-, skupinu -SO-, skupinu -SO2~, skupinu -SO2-O-, skupinu -SO2NR¹2d__/ skupinu -NR^d- _ai_ebo skupinu -CONR^d-, pričom naviazanie na benzénové jadro sa uskutočňuje vždy prostredníctvom vlavo stojaceho atómu, _R12d znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6,

   R¹⁸ znamená substituovanú fenylovú skupinu, ktorá nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu N(metyl)2, hydroxyskupinu, etylovú skupinu, skupinu -COOH, skupinu -COOmetyl, skupinu -COOetyl, skupinu -CONH2 a skupinu -CON(metyl)2/ alebo r18 znamená substituovanú N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá' nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo

   R¹⁸ znamená skupinu -OR¹⁹, skupinu -SO2R¹⁹/ skupinu -NR¹⁹R²⁰ a skupinu -CONR¹⁹R²⁸,

   R¹⁹ a R²⁰ nezávisle od seba znamenajú skupinu -C^E^t^-1^¹, t znamená nulu alebo celé číslo 1 až 6,

   R²¹ znamená atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu C2F5, skupinu C3F7, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu NR²²R²³, skupinu -OR²⁴, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom fenylová skupina, tienylová skupina a N-obsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

   R²² a R²³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

   R²² a R²³ spoločne tvoria reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- alebo skupinou -N(benzyl)-,

   R²⁴ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka.

   R³, R⁷ a R⁸ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -0R^12e alebo skupinu -NR^12eR¹²^, _R12e _{a R}12f nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

   R⁹ znamená atóm vodíka, skupinu -OR¹²? alebo skupinu -OCOR¹²?,

   R¹²? znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka

   B znamená atóm vodíka, alebo

   R⁹ a B spoločne tvoria väzbu, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
3. 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom

   R¹ a R² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo

   R¹ a R² spoločne znamenajú alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka,

   R³ znamená skupinu R¹⁹-C_nH2_n-,

   R¹⁰ znamená metylovú skupinu, skupinu CF3 alebo skupinu C2F5, n znamená nulu, 1 alebo 2,

   R⁴ znamená skupinu R¹³-C_rH2_r-, pričom jedna skupina CH2 skupiny C_rH2_r môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02^-, skupinou -NR¹⁴- alebo skupinou -CONR¹⁴-,

   R¹⁴ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až

   3 atómy uhlíka, skupinu -CyH2y-OR^12b alebo skupinu

   -C_yH₂y-N(R¹²t>)₂, _R12b znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, y znamená 2 alebo 3, _R13 znamená atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu C2F5, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, skupinu -NR¹³R¹⁸, skupinu -CONR¹³R¹⁸, skupinu -OR¹⁷, skupinu -COOR¹⁷, fenylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom fenylová skupina a N-obsahujúca heterocyklická skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

   R¹³ a R¹⁸ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo . R¹³ a R¹⁸ spoločne znamenajú reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3>- alebo skupinou -N(benzyl)-,

   R¹⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -C_xH2_X-OR^12c,

   R^12c znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, x znamená 2 alebo 3, r znamená celé číslo 1 až 12,

   R⁶ znamená skupinu -YrC_sH2_S-R¹⁸, tienylovú skupinu, furylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom tienylová skupina, furylová skupina alebo N-obsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, mety84 lovu skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

   Y znamená skupinu -0-, skupinu -C0-, skupinu -0-C0-, skupinu

   -S-,.skupinu —S0-, skupinu -SO2-, skupinu -SO2-O-, skupinu -SO2NRl2d__z skupinu -NR^2d_ alebo skupinu -CONRľ^d-, pričom naviazanie na benzénové jadro sa uskutočňuje vždy prostredníctvom vľavo stojaceho atómu, _R12d znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6, _R18 znamená substituovanú fenylovú skupinu, ktorá nesie 1 alebo 2 substituenty z množiny zahŕňajúcej aminoskupinu, skupinu N(metyl)2, hydroxyskupinu, etylovú skupinu, skupinu -COOmetyl, skupinu -COOetyl, skupinu -CONH2 a skupinu -CON(metyl)2' alebo _r18 znamená substituovanú N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu l až 9 atómov uhlíka, ktorá nesie 1 alebo 2· substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo r!8 znamená skupinu -OR^⁹, skupinu -Nr19r20 alebo skupinu

   -CONR¹⁹R²⁰,

   Rl·⁹ a r20 nezávisle od seba znamenajú skupinu -CtH2t^-R21, t znamená nulu alebo celé číslo 1 až 6, _r21 znamená atóm vodíka, skupinu CF3, skupinu Nr22r23, skupinu -OR²⁴, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom fenylová skupina, tienylová skupina a N-obsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

   R²² a R²³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

   R²² a R²³ spoločne znamenajú reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH- alebo skupinou -N(CH3)-, _R24 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka.

   R³, R⁷ a R⁸ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo skupinu -0R^12e,

   R^12e znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

   R⁹ znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu,

   B znamená atóm vodíka, alebo

   R⁹ a B spoločne znamenajú väzbu, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
4. 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, v ktorom

   R⁴ a R² spoločne znamenajú alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka,

   R³ znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

   R⁴ znamená skupinu R⁴³-C_rH2_r-, pričom jedna skupina (3¾ skupiny C_rH2_r môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -NR⁴⁴alebo skupinou -CONR⁴⁴-,

   R⁴⁴ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka,

   R⁴³ znamená atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu -NR⁴³R⁴³, skupinu -CONR⁴³R⁴³, skupinu -OR⁴⁷, skupinu -COOR⁴⁷, fenylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom fenylová skupina a N-obsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

   R⁴³ a R⁴³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alebo

   R⁴³ a R⁴³ spoločne znamenajú reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -NH-alebo skupinou ,-N(CH3)-,

   R⁴⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, r znamená celé číslo 1 až 7,

   R⁶ znamená skupinu -Y-CSH2S-R⁴³Z tienylovú skupinu, furylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom tienylová skupina, furylová skupina alebo N-obsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

   Y znamená skupinu -0- alebo skupinu -C0NR^12ci-, pričom naviazanie na benzénové jadro sa uskutočňuje prostredníctvom vľavo stojaceho atómu, _R12d znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, s znamená celé číslo 1 až 6, _R18 znamená substituovanú fenylovú skupinu, ktorá nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej aminoskupinu, skupinu N(metyl)2/ hydroxyskupinu, skupinu -COOmetyl, skupinu -COOetyl, a skupinu -CON(metyl)2, alebo ' RlS znamená súbstituovanú -N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu· obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nesie 1 alebo '2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo

   R¹⁸ znamená skupinu -OR¹⁹ alebo skupinu -CONR¹⁹R²⁰,

   R¹⁹ a R²⁰ nezávisle od seba znamenajú skupinu -Ct^t^-^¹, t znamená nulu, 1, 2 alebo 3, , R²¹ znamená atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu NR²²R²³ alebo skupinu -OR²⁴,

   R²² a R²³ nezávisle od seba znamenajú atóm . vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo

   R²² a R²³ spoločne znamenajú reťazec 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2 môže byť nahradená skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH- alebo skupinou -N(CH3)-,

   R²⁴ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka.

   R³, R⁷ a R⁸ znamenajú atóm vodíka,

   R⁹ znáriiená,atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, ’ · > ·

   B znamená atóm vodíka, alebo

   R⁹ a B spoločne tvoria väzbu, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
5. 5. Zlúčeniny, všeobecného vzorca I. podľa nárokov ,1 až 4, v ktorom i ' •, ' I ’

   R¹ a R² znamenajú metylovú skupinu,

   R³ znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

   R⁴ znamená skupinu R^³-C_rH2_r-, pričom jedna skupina 0¾ skupiny C_rH2_r môže byť nahradená skupinou -0-,

   R¹³ znamená atóm vodíka alebo trifluórmetylovú skupinu, r znamená celé číslo 1 až 6,

   R⁸ znamená skupinu -Y-C_SH2_S-R³⁸, tienylovú skupinu alebo N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, pričom tienylová skupina alebo N-obsahujúca heterocyklická skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 ¹ substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu,

   Y znamená skupinu -0-, s znamená celé číslo 1 až 6, r18 znamená substituovanú N-obsahujúcu heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, ktorá nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu a metylsulfonylaminoskupinu, alebo _r18 znamená skupinu -OR¹⁹ alebo skupinu -CONR¹⁹R²⁰,

   R¹⁹ a R²⁰ nezávisle od seba znamenajú skupinu ^-Ct^H2t^-R21/ t znamená nulu, 1 alebo 2,

   R²¹ znamená atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu NR²²R²³ alebo skupinu -OR²⁴,

   R²² a R²³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka,

   R²⁴ znamená' atóm vodíka alebo alkylovú skupinu ' obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka.

   R³, R² a R^{3 *} znamenajú atóm vodíka,

   R⁹ znamená atóm vodíka, a

   B znamená atóm vodíka.
6. 6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 5 a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie· ako liečivá.
7. 7. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 5 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli ako účinnú látku spoločne s farmaceutický prij a90 teľnými nosičmi a farmaceutický prijateľnými prísadami a prípadne ešte spoločne s jednou alebo niekoľkými inými farmakologicky účinnými látkami.
8. 8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I. podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 5 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva s K⁺-kanál blokujúcim účinkom na terapiu a profylaxiu chorôb médiovaných K⁺-kanálom. ,
9. 9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 5 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny.
10. 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých· z nárokov 1 až 5 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na terapiu alebo profylaxiu žalúdočných vredov alebo vredov v intestinálnej oblasti.
11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 5 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na terapiu alebo profylaxiu refluxnej ezofagitídy.
12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 5 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na terapiu alebo profylaxiu hnačkových ochorení.

    )
13. 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 5 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na terapiu alebo profylaxiu všetkých typov arytmií, vrátane atriálnej, ventrikulárnej a supraventrikulárnej arytmie.
14. 14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo * .

    niekoľkých z nárokov 1 až 5 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej ý soli na výrobu liečiva na terapiu alebo profylaxiu porúch srdcového rytmu, ktoré sa môžu eliminovať predĺžením akčného potenciálu.
15. 15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 5 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na terapiu alebo profylaxiu atriálnej fibrilácie alebo atriálneho kmitania.
16. 16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 5 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na terapiu alebo profylaxiu reentry-arytmií alebo na inhibíciu náhlej srdcovej smrti spôsobenej fibriláciou _é srdcovej komory.

    i
17. 17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov, baž .5 alebo/a· jej fyziologicky prijateľnej· soli na výrobu liečiva na terapiu srdcovej nedostatočnosti.
18. 18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 2 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na inhibíciu stimulovanej sekrécie žalúdočných štiav, na terapiu alebo profylaxiu žalúdočných vredov alebo vredov v intestinálnej oblasti, refluxnej ezofagitídy, hnačkových ochorení, na terapiu alebo profylaxiu .arytmií, vrátane atriálnej, ventrikulárnej a supraventrikulárnej arytmie, atriálnej fibrilácie a atriálneho kmitania a reentry-arytmií alebo na inhibíciu náhlej srdcovej smrti spôsobenej fibriláciou srdcovej komory.