JPH02202874A - 置換イミダゾール、その製造法およびそれを有効成分とするα２−受容体拮抗医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な４（５）−置換イミダゾール誘導体お
よびその非毒性の塩、その製造法、それを含有する医薬
組成物ならびにその用途に関する。

本発明のイミダゾール誘導体は新規に有効で、選択性が
あり、長時間作用するα２受容体拮抗薬であり、一般式
（Ｉ）： （式中、Ｘは一〇Ｈ２−または一〇−を表わし、Ｒ１は
水素原子、炭素数１〜５のアルキル基または置換されて
いてもいなくてもよいベンジル基を表わし、Ｒ２は水素
原子、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基または炭素数
１〜３のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、メチ
ル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲン原子を表わ
し、およびＲ４は水素原子、メチル基、エチル基、メト
キシ基またはハロゲン原子を表わし、ただしＲ２が水素
原子または炭素数１〜３のアルキル基のときＲ１は水素
原子ではなく、およびＲ２が水酸基または炭素数１〜３
のアルコキシ基のときＸは−Ｃ−ではない）で示される
。

前記化合物の非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩も
また本発明の範囲内にある。一般式（Ｉ）の化合物は有
機酸および無機酸のいずれとも酸付加塩を形成する。こ
のようにして、これらは薬理学的に利用しつる多くの酸
付加塩、たとえば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リ
ン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸
塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコル
ビン酸塩などを形成しうる。

［従来の技術・発明が解決しようとする課題］有効なα
２−アドレナリン受容体拮抗薬（ｔｘ　２−ａｄｒｅｎ
ｏｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）は、これまで
たとえば、欧州特許第１８３４９２号および同第２４７
７６４号各明細書に開示されている。

本発明の化合物は高い選択性をもち、長時間作用する、
α２−アドレナリン受容体における拮抗薬であり、とく
に糖尿病の治療に有効である。

α−アドレナリン受容体は薬理学的に２つのサブクラス
、すなわちα１−およびα２−アドレナリン受容体に分
類できる（たとえば、スターク（５ｔａｒｋｅ）および
トチエルティー（Ｄｏｅｈｅｒｔｙ）　、ジャーナルφ
オブ・カルデイオバスキュラー・ファーマコロジー　１
１サブリメント１　（Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、、Ｉ、５ｕｐｐｌ。

１）、　５１４〜５２３頁（１９１１１年）参照）。α
１−アドレナリン受容体はシナプス後部に位置している
が、Ｃ２−アドレナリン受容体は、たとえば血管平滑筋
、血小板、膵臓β−細胞、脂肪細胞および中枢神経系に
おいて、シナプス前神経終末（ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ
　ｎｅｒｖｅ　ｔｅｒｍｉｎａｌｓ）およびシナプス後
部のいずれにも位置していることは充分に確立されてい
る。

シナプス前部のＣ２−受容体は、負のフィードバックメ
カニズムによりノルエピネフリンの放出を調節する。し
たがって、シナプス前部のＣ２−アドレナリン受容体を
刺激するとＣノルアドレナリンによる生理的条件下）、
ノルアドレナリン放出は阻害される。Ｃ２−拮抗薬によ
る受容体の遮断は、これに反して、ノルアドレナリンの
放出を増加させる。シナプス前部のＣ２−受容体におけ
るＣ２−アドレナリン受容体拮抗作用はしたがって、シ
ナプス後部のアドレナリン受容体で利用できるノルアド
レナリンの不足に関連すると信じられる病状における効
果が期待できる。これらの疾患としては、たとえば内因
性うつ病が含まれる。

シナプス後部α２−アドレナリン受容体により調節され
るもっともよく知られた薬力学的（ｐｈａｒｍａｃｏｄ
ｙｎａｉｉｃ）効果は血管平滑筋の収縮である。血管に
おける末梢のシナプス後部α２−アドレナリン受容体の
遮断は、したがって血管を拡張し、そして血圧降下へ導
くことが期待できる（ラフォロ（Ｒｕｆｆｏｌｏ）ら、
ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマ
コロジ−（Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍ
、）　１０巻、　１００−　１０３頁（１９８７年）参
照）。Ｃ２−遮断薬はしたがって血圧降下薬として有効
であるといえる。しかしながらいまや、シナプス後部α
２−アドレナリン受容体が他のいくつかの生理学的機能
においても意義があることが明らかになってきた。

そのひとつに膵臓ランゲルハンス島からのインスリン放
出の調節があげられる。ランゲルハンス島β−細胞にお
いてシナプス後部に位置するＣ２−アドレナリン受容体
の刺激は、グルコ−ス・チャレンジ（ｃｈａｌｌｅｎｇ
ｅ）に応答したインスリン放出の量を減少させる（カド
−（Ｋａｔｏ）およびナカキ（Ｎａｋａｋｉ）　、トレ
ンズφイン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅ
ｎｄｓ　ｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｃｉ
ｅｎｃｅｓ）　　４巻、３４〜３Ｂ頁、（１９８８年）
参照）。逆に言えば、選択的にＣ２−アドレナリン受容
体拮抗薬は血漿インスリンレベルを増加させ、したがっ
て血中グルコースレベルを減少させることが可能である
ことが知られている（クラーク（Ｃｌａｇｕｅ）ら、ブ
リティッシュ・ジャーナルΦオブ争ファーマコロジー（
Ｂｒ、Ｊ、ＰｈａｒＩＩｌａｃｏｌ、）８３巻、　４３
６頁（１９８４年）参照）。膵臓β−細胞におけるＣ２
−拮抗作用はしたがって新規な糖尿病薬にとって潜在的
なメカニズムであることが期待できる。

脂肪細胞における脂質代謝もまたＣ２−アドレナリン受
容体を含む抑制メカニズムにより調節される。Ｃ２−作
動薬は脂肪分解を抑制し、拮抗薬は促進する（カーペン
（Ｃａｒｐｅｎｅ）ら、エクスベリエンティア（Ｅｘｐ
ｅｒｉｅｎｔｉａ）３８巻、１４１８〜１４１４頁（１
９８０年）参照）。Ｃ２−遮断薬はしたがって肥満症に
有効であるといえる。

Ｃ２−アドレナリン受容体は血小板凝集にも貢献する。

Ｃ２−作動薬はヒト血小板凝集を活性化し、一方拮抗薬
は抑制することは明らかになっている（グランド（Ｇｒ
ａｎｔ）およびシュツタ−（５ｃｈｕｔｔｅｒ）　、ネ
イチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）　２７７巻、８５９〜６８
２頁（１９７９年）参照）。Ｃ２−拮抗薬はしたがって
増加した凝集を含む病状、たとえば片頭痛に有効である
といえる。

［課題を解決するための手段・実施例］本発明者らは、
鋭意研究を重ねた結果、Ｃ２−アドレナリン受容体にお
いて、選択的で、長時間作用する拮抗作用を示す一群の
化合物を見出し、本発明を完成するに至った。この化合
物はたとえば膵臓からのインスリン放出を促進する有効
な能力をもつ。

以下の第１表に示す本発明の化合物について試験を行な
った。

第 表 本発明の化合物の薬理作用を以下のように試験した。

試験例１ （α２−アドレナリン受容体拮抗作用）ラットにおいて
α２−作動薬は瞳孔の拡大（散瞳）を引き起こし、その
効果はシナプス後部のα２−受容体を経て伝えられるこ
とが知られている。麻酔したラットに、標準量のブトミ
ジン（ｄｅｔｏｍｌｄｌｎｅ）を静脈内投与した。その
後、投与量を増加しながら被験拮抗薬を静脈内に注射し
、ブトミジンで引き起こされた散瞳を反転（ｒｅｖｅｒ
ｓａｌ）させた。拮抗薬のＥＤ５ｏ１すなわち５０％反
転を引きおこす投与量を測定した。本試験の結果を第２
表に示す。

本化合物によるα２〜遮断作用の持続を次のように測定
した。拮抗薬を等力の投与量（ｅｑｕｉｐｏｔｅｎｔ　
ｄｏｓｅ）で各群の４匹のラットに、麻酔の誘発および
ブトミジンの累積静脈内投与のチャレンジの前、１．２
．４．７または１６時間に経口投与した。

各前処置群への０．１ｍｇ／ｋｇデトミジンの散瞳効果
の拮抗作用をパーセンテージで計算し、経時的効果を確
認した。これを順に拮抗効果が半分になるまでの所要時
間として評価した。結果を第２表に示す。

試験例２ （α１−アドレナリン受容体拮抗作用）α１およびα２
−受容体間での拮抗薬の選択性についての情報をうるた
めに、α１−受容体を阻害する能力を分離した肛門尾骨
筋を用いて測定した。比較物質としては、α１−作動薬
として既知のフェニレフリンおよびα１−拮抗薬として
既知のプラゾシンを用いた。α１−拮抗作用を測定する
ために筋収縮をフェニレフリンによって誘発し、被験化
合物のＴ］Ａ２値を測定した（アルンラックシャナ（Ａ
ｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ）およびスキルド（Ｓｅｈｌｌ
ｄ）　、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー （Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏ、）　１４巻、４８〜６
２頁（１９５９年）参照）本試験結果の具体例を第２表
に示す。

試験例３ （分離された膵臓からのインスリン放出増強作用） 本発明の化合物のシナプス後部α２−アドレナリン受容
体遮断能力を検討および糖尿病治療における有用性を証
明するために、さらに試験として、分離されたラット膵
臓からのインスリン放出を評価した。膵臓を麻酔下スプ
ラグーダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラッ
トから分離し、ついで適当な濃度でグルコース（１１ｍ
Ｍ）を含有する生理食塩水溶液で動脈系を通じてイン・
ビトロに満たし、穏やかなインシュリン分泌を誘発させ
た（ヒラリレーバイズ（Ｈｉｌｌａｒｉｒｅ−Ｂｕｙｓ
）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　１１７巻
、２５３〜２５７頁（１９８５年）参照）。潅流液中の
インスリン濃度の測定用試料を、被験化合物とグルコー
スの添加前および添加後３０分間収集した。インスリン
をＲＩＡ−キット（ノボ（Ｎ０ＶＯ）社製）を用いて測
定した。

本試験結果の具体例を第３表に示す。

［以下余白］ 本発明の化合物は有機酸および無機酸と反応して薬理学
的に利用しうる多くの酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩
、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、
サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などを形成する。この
塩は塩基と同様の治療活性を示す。

本化合物およびその非毒性の薬理学的に許容しつる酸付
加塩は経口、非経口または静脈内に投与される。本化合
物は糖尿病の治療に好ましくは経口で１日　０．１〜１
０ｍｇ／ｋｇ−好ましくは１〜７．　ｍｇ　／　ｋｇ投
与される。

急性毒性、ＬＤｓｏはラットで経口投与により測定した
。本発明の化合物のＬＤｓｏ値は１００〜２００ｔａｇ
／ｋｇの範囲にあった。

本発明の化合物とともに典型的に使用される薬学的担体
は固体でも液体でもよく、通常計画した投与方法に応じ
て選択される。

一般式ＣＩ）で示される化合物は以下の方法により製造
される。

一般式（Ｉ）において、 が水素原子、 は−ＣＨ２−である化合物は以下の方法により製造され
る。

［以下余白］ ２、（チッ素原子のアルキル化） 一般式（Ｔ）において、Ｒ１が水、素原子以外のもので
ある化合物は、Ｒ１が水素原子である対応する化合物を
、適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点までの反応温度で
、式：　　ＲＩ　　Ｘ−（式中、Ｒ１は炭素数１〜５の
アルキル基または置換されていてもいなくてもよいベン
ジル基を表わし、Ｘ′はハロゲン原子を表わす）で示さ
れるハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールアル
キルを用いてアルキル化することにより合成することが
できる。

溶媒として、たとえばトルエン、アセトニトリルおよび
低級アルキルアルコールが用いられる。とくに２相条件
下で反応が良好に行なわれる。ここで好ましい溶媒の組
み合わせとしては、臭化テトラブチルアンモニウムなど
の相間移動触媒の存在する水酸化ナトリウム−トルエン
混合液があげられる。

３、（アルコールの製造法） 一般式（Ｔ）において、Ｒ２が水酸基、およびＸＨ２− である化合物は、 一般式（■）： で示される適当な置換インデンカルボキシレートを水素
化アルミニウムリチウムを用いて一般で示される対応す
るアルコールへ還元することにより製造できる。

化合物（ＩＩ）はさらに前記の方法により、一般式：（
式中、Ｒ１は炭素数１〜５のアルキル基または置換され
ていてもいなくてもよいベンジル基を表わし、Ｘ−はハ
ロゲン原子を表わす）で示されるハロゲン化アルキルま
たはハロゲン化アラルキルを用いてＮ−アルキル化する
ことにより、一般弐傅： ハロゲン化アルキルを用いて化合物（至）の酸素原子を
アルキル化することにより製造できる。アルキル化は、
たとえば水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、テト
ラヒドロフラン中で行なわれ、一般弐Ｍ： で示されるＮ−置換アルコールかえられる。一般式（ｌ
［）で示される適当なインデンカルボキシレートは欧州
特許出願公開第２４７７６４号明細書に記載された製造
法を利用して製造できる。

４、（酸素原子のアルキル化） 一般式（１）において、Ｒ２が炭素数１〜３のアルコキ
シ基を表わし、Ｘが一〇Ｈ２−である化合物は、一般式
： （式中、Ｒ５は炭素数１〜３のアルキル基を表わし、Ｘ
はハロゲン原子を表わす）で示される（式中、Ｒ１は炭
素数１〜５のアルキル基または置換されていてもいなく
てもよいベンジル基を示す）で示される対応するＮ−置
換エーテル化合物をうる。一般式（Ｉ）においてＲ１が
水素原子であるエーテル化合物は、一般式ＭにおいてＲ
１が置換されていてもいなくてもよいベンジル基を表わ
す化合物から、たとえばナトリウムを用いてアンモニア
中でそのベンジル基を除去することにより、一般式（ｖ
Ｄ： （式中、Ｒ３Ｒ４およびＲ５は前記と同じ）で示される
化合物として製造することができる。

以下の実施例にＩＨ−および１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル
シフトを示す。ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテ
トラメチルシランを用いてブルーカー・ダブリュービー
・８０・デイ−ニス （Ｂｒｕｋｅｒ　ＷＢ　８０　ＤＳ）スペクトロメータ
ー（ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）社製）で測定し、示し
たケミカルシフト（δ、　ｐｐＩＩＩ＞は内部標準から
ダウンフィールドで測定した。

Ｓｓ　　ｄｓｔおよびｌの文字はそれぞれシングレット
、ダブレット、トリプレットおよびマルチブレットを示
す。同様に、水素原子の数も示す。

塩基として示される化合物は重水素メタノール、重水素
アセトンまたは重水素クロロホルム中で測定し、−力場
酸塩として示される化合物の数値は重水または重水素メ
タノール中で測定した。

ＭＳスペクトルはクラトス中エムニス・８０拳アールエ
フ・オートコンソール（Ｋｒａｔｏｓ　ＭＳ　８０　Ｒ
ＦＡｕｔｏｃｏｎｓｏｌｅ）装置（クラトス（Ｋｒａｔ
ｏｓ）社製）で測定した。

実施例１ ［４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１１１−イン
デン−２−イル）−１−メチル−ＩＨ−イミダゾールの
製造］英国特許第２１８７４０８号明細書の開示にした
がってえられた４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−
ＩＨ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール１．
０ｇ。

４８％水酸化ナトリウム水溶液４　ｍｌ、トルエン１０
ｍ１および臭化テトラブチルアンモニウム０．０７５ｇ
を撹拌子混合した。最後にヨウ化メチル１．１５ｇとト
ルエン３　ｍｌの混合物を加えた。添加後、混合物を＋
４０℃に加温した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌
し、その後冷却した。混合物に水を加え、生成物をトル
エン中に洗浄抽出した。トルエン溶液を水で洗浄し、蒸
発させて、生成物１ｇ（９４％）をえた。

粗生成物をフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィ
ーにより精製した（溶離液：塩化メチレン／メタノール
＝　９．５１０．５）。生成物の塩酸塩（油状）を酢酸
エチル中で調製した。

ＭＳ：　２２Ｂ（２７，Ｍ　　・）　、２１１（１０，
Ｍ−ＣＨ３）、１９７（Ｍ−ＣＨ２ＣＨ３） 塩酸塩、’Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　　ＣＨ３０Ｈ
−ｄ４）　：δ　０．８２（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，４Ｈｚ
、　ＣＨ２ＣＨ３）、１．９２（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，４
Ｈｚ、　　Ｃ旦２　ＣＨ３）、３．１８および３．２５
（４Ｈ，ＡＢ　ｑ、ＪＡＢ−１１３，５Ｈｚ、インダン
環Ｈ２１およびＨ２Ｓ）、 ３．８７（３Ｈ，ｓ、＞　ＮＣＨ３）　　、７．０５〜
７．３０（４Ｈ，＋ｎ、芳香環）、７．３９（ｌＨ，ｄ
、Ｊ＝１．５Ｈｚ、イミダゾール環−５位）８．８５（
ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ、イミダゾール環−２位）塩
酸塩、’Ｃ−ＮＭＲ（２０ＭＨｚ、　ＣＨｓ　０Ｈ−ｄ
４）　：δ　　９．８４（ＯＦＲｑ）　　、３３．Ｈ（
ｔ）、３６．２７（Ｑ）、４４．６５　　（２ｔ）、４
８．４７（ｓ）、１２１．１８（ｄ）　　、１２５．４
５（２ｄ）、１２７．７５（２ｄ）、ＬＨ，７４（ｄ）
　　、１４１．８０（ｓ）　　、１４２．０４（２ｓ）
実施例２ ［１−エチル−４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−
１１１−インデン−２−イル）−ＬＨ−イミダゾールお
よび１−エチル−５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ
−ＩＨ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールの
製造］４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−２−イル）（Ｈ−イミダゾールのアルキル化を
、ヨウ化エチルを用いたほかは実施例１と同様に行なっ
た。生成物の粗収率は９１％であった。異性体の分離を
フラッシュクロマトグラフィーにより行なった。生成物
の塩酸塩を酢酸中で調整した。

１−エチル−４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール：塩酸
塩の１１１．１）、　：　２０Ｂ〜２０８℃ＭＳ：　２
４０（３０，Ｍ＋・）　、２２５（１２，Ｍ−ＣＨ３）
、２１１（１００，Ｍ−ＣＨ２Ｇ＋１３）、１２９（１
０）　、１１５（２１）塩酸塩、’Ｈ−ＮＭＲ（８０Ｍ
Ｈｚ、　Ｃｌ−１ｓＯＨ−ｄ４）　：δ　０．８１（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、　ＣＨ２ＣＨ３）、１．４９
（８Ｈ，ｔ、Ｊ−７，４Ｈｚ、　＞　ＮＣＨ２０Ｈ３）
、１．９１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２Ｃｌり
、３．１６および８．２７（４Ｈ，ＡＢ　ｑ、ＪＡＢ−
１８，６Ｈｚ、インダン環Ｈ２１およびＨ２Ｓ）、 ４．２０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、　＞　ＮＣ８２
ＣＨ３）、７．０５〜７．３０（４Ｈ，Ｉｌｌ、芳香環
）、７．４９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、イミダゾー
ル環−５位）、８．９１（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ、
イミダゾール環−２位）■−エチルー５−（２−エチル
−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−イル）−１
Ｈ−イミダゾール：ＭＳ：　２４０（３４，Ｍ　　・）
　、２２５（１４，Ｍ−ＣＨ３）、２１１（１００，Ｍ
−ＣＨ２ＣＨ３）、１８２（１７，２１１−ＣＨ２ＣＨ
３）、１８１（１０）　、１７０（１０）　、１５Ｂ（
１０）　、１５４（１２）、１２９（２５）　、１２ｇ
（２９）　、１２７（２０）　、１１５（４０）、９１
（１２）、７７（１４） 塩酸塩、’Ｈ−ＮＭＲ（８０Ｈｚ、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）
　：６０．７５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、　ＣＨ２
ＣＨ３）、１．８３（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，２Ｈｚ、　＞
　ＮＣＨ２ＣＨ３）、１．８８（２Ｈ１ｑ、Ｊ−７，４
Ｈ２，ＣＨ２ＣＨ３）、約３．３ｐｐｍ　（ＡＢカルチ
ットの中央）　Ｃ４Ｈ，インダン環のＨ２およびＨ２Ｓ
） ■ ４．３９（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−７，２Ｈｚ、　＞　ＮＣ８２
ＣＨａ）、７．０５〜７．３３（４Ｈ，ｍ、芳香環）、
７．４１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、イミダゾール環
−４位）、９．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、イミ
ダゾール環−２位）実施例３ ［４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデ
ン−２−イル）−１−ｎ−プロピル−ＩＨ−イミダゾー
ルの製造］４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ
−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールのアルキ
ル化を、ヨウ化ｎ−プロピルを用いたほかは実施例１と
同様に行なった。収率は８６％であった。主要な異性体
の分離をフラッシュクロマトグラフィーにより行い、そ
の塩酸塩を酢酸エチル中で調整した。

塩酸塩のｍ、ｐ、　：　２１８〜２００℃ＭＳ：　２５
４（２１３，Ｍ　　・）　、２３９（１１，Ｍ−Ｃ）Ｉ
ｓ　）、２２５（ｌＯＯ，Ｍ−ＣＨ２ＣＨ３）、１８３
（１８）　、１ｇ２（１０）、１３Ｂ（ｉｌｌ）　、１
２９（１２）　、１２８（１３）　、１２７（１０）、
塩酸塩、’Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　Ｃ）ｌｓＯＨ−
ｄ４）　：６　０．８１（３Ｈ，ｔ、ＣＨ２ＣＨ３）、
０．９１（３Ｈ，ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨａ）、１．８８
〜２．１３（４Ｈ，ｍ。

ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨａ）、３．１８お
よび３．２７（４Ｈ，ＡＢ　ｑ、Ｊ　　−ＩＢ、５Ｈｚ
、インダン環Ｈ２１およＡＢ びＨ２３）　、４．１３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ。

＞　ＮＣ８２ＣＨ２−）、７．０５〜７．３０（４Ｈ，
ｍ、芳香環）、７．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、
イミダゾール−５位）、８．９２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１
．５Ｈｚ、イミダゾール−２位）実施例４ ［１−ベンジル−４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ
−ＬＨ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールの
製造］４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イ
ンデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールのベンジル化
を、塩化ベンジルを用いたベンジル化により実施例１と
同様に行なった。収率は１００％であった。

その塩酸塩を酢酸エチル中で調整した。

塩酸塩の町、ｐ、　：　１５ｇ〜１６１℃ＭＳ：　３０
２（３７，Ｍ　　・）　、２８７（８，Ｍ−ＣＨａ）、
２７３（８３，Ｍ−Ｃ）１２　ＣＨ３）、１８２　（２
３、Ｍ−ＣＨ２Ｐｈ）、１２８（１０）　、１１５（１
０）　、９１（１００，Ｃ７Ｈ７＋）塩酸塩、ＩＨ−Ｎ
ＭＲ（８０ＭＨｚ、　ＣＨｓＯＨ−ｄ４）　：δ　　０
．７８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ３）、１．８
９（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）、３．
１６および３．２４（４Ｈ，ＡＢ　ｑ、ＪＡＢ−１６，
４Ｈｚ、インダン環Ｈ２１およびＨ２Ｓ）、 ５．３６（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｐｈ）、７．０４〜７．２
８（４Ｈ，ＩＩ＋、インダン環の芳香族プロトン）、７
．３８（５Ｈ，ｓ、ベンゼン環のプロトン）、７．４４
（１）１．ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ、イミダゾール環−５位
）、９．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ、イミダゾー
ル環−２位）実施例５ ［２−エチル−２−（ｌ−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−１−インダノンおよび２−エチル−２−
（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−１−
インダノンの製造コ トルエン２０ｍ１．４８％ＮａＯＨ８ｍｌ、臭化テトラ
ブチルアンモニウムＯ，ｌＯｇおよび欧州特許第１８３
４９２号明細書の記載にしたがってえられた２−エチル
−２−（１）１−イミダゾール−４−イル）−１−イン
ダノン１．５ｇをフラスコに加えた。混合物を＋４０℃
に加温した。ヨウ化メチル１．４ｇを反応混合物に撹拌
子注意深く滴下し、４０℃で１時間撹拌し続けた。つぎ
に反応混合物を冷却し、水を加えた。生成物をトルエン
に抽出し、トルエン溶液を水で洗浄後蒸発させた。生成
物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離精製した
（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝９．５１０．５
）。塩酸塩（油状）を酢酸エチル中で調整した。

２−エチル−２−（１−メチル−１■−イミダゾール−
４−イル）−１−インダノン： ＭＳ：　２４０（３２，Ｍ　　・）　、２２５（１５，
Ｍ−Ｃ１１３）、２１１（１００，Ｍ−ＣＨ２ＣＨ３）
、１１５（１３）塩酸塩、’Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　
、　　ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　：δ　０．８５（３Ｈ，歪
んだ（ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ）ｔ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．
７１〜２．２８（２Ｈ，ＩＩ＋、　　ＣＨ２ＣＨ３）、
３．５７（２Ｈ，ＡＢカルチットの中央、インダン環Ｃ
Ｈ２）、 ３．９５（３Ｈ，ｓ、　＞　ＮＣＨ３）、７．３７〜７
．８８（５Ｈ，ｍ、芳香環およびイミダゾール環−５位
）、 ８．９７（ＬＨ，ｂｒ、ｓ、イミダゾール環−２位）２
−エチル−２−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５
−イル）−１−インダノン： 塩酸塩、１）１−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　　ＣＨｓＯ
Ｈ−ｄ４）　：δ　０．８０（３Ｈ，歪んだｔ、　ＣＨ
２ＣＨ３）、１．８〜２．３（２Ｈ，卸、ＣＨ２ＣＨ３
）、３．８（２Ｈ，ＩＩ＋、インダン環ＣＨ２）、３．
７７（３Ｈ，ｓ、　＞　ＮＣＨ３）、７．４〜７．９（
５Ｈ，ｍ、芳香環およびイミダゾール環−５位）、 ８．９（ＬＨ，ｂｒ、ｓ、イミダゾール環−２位）実施
例６ ［２−エチル−２−［１−（４−クロロベンジル）−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−イミダノンの製造
］２−エチル−２−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
−１−イミダノンおよび４−クロロベンジルクロライド
を、実施例５と同様に６０℃で反応せしめた。収率は７
４％であった。塩酸塩を酢酸エチル中で調整した（ｍ、
ｐ、１５０〜１５４℃）。

ＭＳ：３５０および３５２（２Ｂおよび９．　Ｍ　　・
）、３２１および３２３（５１および１７　、　Ｍ−Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、２２５　（８、Ｍ−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＩ
　）　　、１９Ｂ（１０，３２１−ＣＨ２ＣＨ＋ＣＮ）
　、１２５および１２７（１００および３５．ＣＨ２Ｃ
ｅ　Ｈａ　ＣＪ　）　、９１（１Ｂ）、塩酸塩、ＩＨ−
ＮＭＲ（ＣＨａＯＨ−ｄ４）　：６０．８２（３Ｈ，歪
んだｔ　、　ＣＨ３）、１．７８〜２．２６（２Ｈ，Ｉ
ｌｌ、−〇）＋２　ＣＨｓ）、３．５０および３．５７
（２Ｈ，ＡＢ　Ｑ、ＪＡＢ−１８，０Ｈ２，インダン環
Ｈ２”　）　、５．４２（２Ｈ，ｓ、　＞　ＮＣＨ２−
）、７．３１〜７．９１（９Ｈ，Ｉｌｌ、芳香環および
イミダゾール環−５位）、 ９．０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）塩酸塩、”’Ｃ
−ＮＭＲ（ｌＪ１３０Ｈ−ｄ４）　：６９．２３（ＯＰ
Ｒｑ）　、３２．４２（ｔ）、３８．４５（ｔ）、５３
．２２　ＣｔまたはＳ）、５３．２８（ｓまたはｔ）、
１２０．４５（ｄ）　、１２５．４２（ｄ）　、１２７
．９３（ｄ）、１２９．３２（ｄ）　、１３０．３５（
２ｄ）、１３１．２３（２ｄ）、１３４．０２（ｓ）　
、１３５．３８（Ｓ）　、１３６．１４（ｓ）、１３Ｂ
、７１（ｓ）　　、１３７．１６（ｄ）　　、１３７．
２［１（ｄ）　　、１５３．８３（ｓ）　　、２０５．
７８（ｓ）実施例７ ［２−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
　−２−ｎ−プロピル−１−インダノンおよび２−（１
−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ｎ
−プロピル−１−インダノンの製造コ 欧州特許第１８３４９２号明細書の記載にしたがってえ
られた２−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）　−２−
ｎプロピル−１−インダノンおよびヨウ化メチルを、実
施例５と同様に反応せしめた。収率は８０％であった。

異性体をフラッシュクロマトグラフィーにより分離した
（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝　９．５１０．
５）。異性体の塩酸塩を酢酸エチル中で調整した。

２−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）　
−２−ｎ−プロピル−１−インダノン： 塩酸塩は油状である。

塩酸塩、’Ｈ−ＮＭＲＣ８０ＭＨｚ、　ＣＨｓ　０Ｈ−
ｄ４）　：δ　０．８９（３Ｈ，歪んだｔ　、　−ＣＨ
２ＣＨ３）、１．０２〜１．４４（２Ｈ，＋ｎ、　　Ｃ
）１２　ＣＨ２ＣＨ３）　　、１．８８〜２．２８（２
Ｈ，［１，Ｃ！ｌ！２　ＣＨ２ＣＨ３）　　、３．５７
（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、インダン環Ｃ）＋２）　、３．９３
（３Ｈ，Ｓ、＞ＮＣＨ３）　、７．３７〜７．８７（５
Ｈ，ｎ＋、芳香環およびイミダゾール環−５位）　、８
．９３（ＬＨ。

ｂｒ、ｓ、イミダゾール環−２位） 塩酸塩、１３Ｃ−ＮＭＲ（２０ＭＢ２．ＣＨ３０Ｈ−ｄ
４）　：δ　１４．３Ｂ（ＯＰＲｑ）、１８．９５（ｔ
）、３１１．５１（Ｑ）、３８．９０（ｊ）、４１．３
２（ｔ）、５２．８０（Ｓ）、１２１．４５（ｄ）　、
１２５．２７（ｄ）　、１２７．８７（ｄ）、１２９．
２０（ｄ）　、１３５．１７（ｓ）　、１３６．０４（
ｓ）、１３７．１０（ｄ）　、１３７．３８（ｄ）　、
１５３．４８（ｓ）、２０５．５８（Ｓ） ２−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）　
−２−ｎ−プロピル−１−インダノン： ＭＳ：　２５４（３２，Ｍ　　’　）　、２２５（４８
，Ｍ−ＣＨ２ＣＨ３）、２１１（１００，Ｍ−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、１８３（１０）、１１５（１４）　、９
８（１１）、４２（１９）実施例８ ［２−（１−１チル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
　−２−ｎ−プロピル−１−インダノンおよび２−（１
−エチル−ＬＨ−イミダゾール−５−イル）−２−ｎ−
プロピル−１−インダノンの製造コ 欧州特許第１８３４９２号明細書の記載にしたがってえ
られた２−（ＬＨ−イミダゾール−４−イル）　−２−
ｎ−プロピル−１−インダノンおよびヨウ化エチルを、
実施例５と同様に反応せしめた。収率は９８％であった
。異性体をフラッシュクロマトグラフィーにより分離し
た（溶離液：塩化メチレン／メタノール−９，５／　０
．５）。その異性体の塩酸塩を酢酸エチル中で調整した
。

２−（１−エチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）　
−２−ｎ−プロピル−１−インダノン： 塩酸塩のｍ、ｐ、　：　１８０〜１９４℃塩酸塩、’Ｈ
−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　ＣＨ３０Ｈ−ｄａ）　：６０
．９０（３Ｈ，歪んだｔ、　−Ｃ）１２　ＣＨ２ＣＨ３
）、約１．０〜１．４（２Ｈ，ＩＩｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈａ　）、１．５２（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，４Ｈｚ、＞　
ＮＣ８２ＣＨ３）、１．６８〜２．２８（２Ｈ，Ｉｌｌ
、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓ　）　　、３．５４および３．
８１（２Ｈ，ＡＢ　Ｑ、ＪＡＢ−１７，８Ｈ２，インダ
ン環Ｃ）＋２）　、４．２８（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，４Ｈ
２，＞ＮＣＨ２ＣＨ３）、７，３７〜７．８７（５Ｈ，
ｍ、芳香環およびイミダゾール環−５位）　、８．９８
（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ　、イミダゾール環−２位
） 塩酸塩、’Ｃ−ＮＭＲ（２０ＭＨｚ、Ｃ）Ｉａ　０Ｈ−
ｄ４）　：６１４．４１（ＯＰＲ（１）、１５．５８（
Ｑ）、１９．０７（ｔ）、３８．８７（ｔ）、４１．４
４（ｔ）、４５．９８（ｔ）、５２．９８（ｓ）、１２
０．００（ｄ）　、１２５．４２（ｄ）　、１２７．９
６（ｄ）、１２９．３２（ｄ）　、１３５．３５（Ｓ）
　、１３６．４７（ｄおよびＳ）、１３７．２３（ｄ）
　、１５３．６８（ｓ）　、２０５．７８（ｓ）２−（
ｌ−エチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−２−ｎ
−プロピル−１−インダノン： ＭＳ：　２６Ｂ（２ｇ、Ｍ　　・）　、２１９（３Ｂ、
Ｍ−ＣＨ２ＣＨ３）、２２５（１００、Ｍ−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３）　、１９７（１Ｂ）実施例９ ［４−（２，３−ジヒドロ−２−メトキシメチル−ＩＨ
−インデン−２−イル）−１−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ールの製造］ ＜ａ）　　［２，３−ジヒドＩ：ｌ−２−（ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）−ＬＨ−インデン−２−イル］メ
タノール水素化アルミニウムリチウム２．８ｇを乾燥テ
トラヒドロフラン７５ｍ１中にチッ素雰囲気下加えた。

欧州特許第２４７７６４号明細書の記載にしたがってえ
られた２、３−ジヒドロ−２−（ＩＨ−イミダゾール−
４イル）−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチル１５
．０ｇを乾燥ＴＨＰ　１５０　ｍｌに溶解させ、室温で
徐々に滴下した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌し
、さらに＋４０℃で２時間撹拌した。過剰の水素化アル
ミニウムリチウムを、酢酸エチルを徐々に添加すること
により分解した。ついで混合物を希塩酸に注いだ。水溶
液を塩化メチレンで洗浄し、水酸化ナトリウムを用いて
アルカリ性にした。生成物を酢酸エチルに抽出した。

抽出操作中に形成した沈澱物をろ過し、加温した酢酸エ
チルおよび塩化メチレンで数回洗浄した。有機溶液を合
わせて、乾燥後蒸発させた。

生成物の塩酸塩を酢酸エチル中で塩酸−酢酸エチルを用
いて調製した（＋、ｐ、　１８１〜１８４℃）。

ＭＳ：　２１４（１ｇ、Ｍ　　φ）　、１９Ｂ（１０，
Ｍ−８２０）、１９５（１４）、１８３（１００，Ｍ−
ＣＨ２０Ｈ）　、１７５（１９）、１６２（４Ｂ）　、
１４５（１０）　、１３３（１３）　、１２９（１３）
、１２８（１０）　、１２１（１４）　、１２０（１８
）　、１１５（２４）、９１（２７）、７７（１Ｂ） ■ 塩酸塩、　Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　ＣＨｓ　０Ｈ−
ｄ４）　：６３．２４および３．２８（４Ｈ，ＡＢ　（
１，ＪＡＢ−１６，２Ｈ２，インダン環Ｈ２１およびＨ
２Ｓ）、 ８．８８（２Ｈ，ｓ、　　ＣＨ２０Ｈ）　　、７．０８
〜７．３２（４Ｈ，ｍ、芳香環）、７．４０（ＬＨ，ｄ
、Ｊ−１，４Ｈｚ、イミダゾール環−５（４）位）　、
８．８１（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，４Ｈｚ、イミダゾール環
−２位） 山）　　［２，３−ジヒドロ−２−（ｌ−メチル−ＩＨ
−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インデン−２−イ
ル］メタノール 臭化テトラブチルアンモニウム０．５１ｇおよび４８％
水酸化ナトリウム水溶液２６ｍ１を混合した。

そこへトルエン８８ｍ１および塩基として［２，３−ジ
ヒドロ−２−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ
−インデン−２−イル］メタノール６．８ｇを加え、４
゜℃に加温した。

ヨウ化メチル６．４ｇを滴下し、混合物を＋４０℃で３
時間撹拌した。つぎに反応混合物を冷却し、水を加えト
ルエン層を除去した。水層をトルエンを用いて抽出した
。トルエン溶液を合わせて、水を用いて洗浄し、乾燥後
蒸発させた。

生成物（塩基）をアセトンから結晶させた（　ＩＩｌ、
ｐ、　１０３〜１０８℃）。塩酸塩をイソプロパノ−ル
ー酢酸エチル中で調製した（　ｍ、ｐ、　２２４〜２２
９℃）。

ＭＳ：　２２８（１７，Ｍ　　・）　、１９７（１００
，Ｍ−ＣＨ２０Ｈ）、１１５（１３）　、９８（１Ｂ） 塩酸塩、’Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）
　：δ　３．２２および３．２７（４Ｈ，ＡＢ　Ｑ、Ｊ
ＡＢ−１８，４Ｈ２，インダン環Ｈ２およびＨ２Ｓ）、 ３．８７（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２０Ｈ）　　、３．８９（３
Ｈ，ｓ、ＣＨａ　）　　、７．０７〜７．３３（４Ｈ，
ｍ、芳香環）、７．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ、
イミダゾール環−５位）、８．７９（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１
．５Ｈｚ、イミダゾール環−２位）（Ｃ）　　４−（２
，３−ジヒドロ−２−メトキシメチル−ＩＨ−インデン
−２−イル）−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール水素化
ナトリウム（ペンタンで洗浄した５ｏ％ＮａＨ鉱油懸濁
液０．８９ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン１０ｍ１
をチッ素雰囲気下フラスコに加えた。懸濁液を４５〜５
０℃に加温し、［２，３−ジヒドロ−２−（ｌ−メチル
−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インデン−
２−イル］メタノールｔ、ａｇｇの４　ｍｌのＴＨＰ溶
液およびヨウ化メチル１．４２ｇをこの温度で滴下した
。添加後、混合物を４５℃で４０分間撹拌した。ついで
混合物を冷却し、極めて注意深く水を加えた。ＴＨＦを
蒸発させ、混合物を冷却しながら濃塩酸で酸性にした。

ついで混合物をエーテルで洗浄し、水溶液をアルカリ性
にし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。収量は１．２
４ｇ（８５％）であった。塩酸塩をインプロパノ−ルー
酢酸エチル中で調製した（ｍ、ｐ、１７７〜１８０℃）
。

ＭＳ：　２４２（１４，Ｍ　　・）　、２１１（１０，
Ｍ−ＯＣＨａ）、１９７（１００，Ｍ−ＯＨ２０（Ｊ１
３）　　、１１５（１４）塩酸塩、ＩＨ−ＮＭＲ（８０
ＭＨｚ、　ＣＨｓ　０Ｈ−ｄ４）　：δ　３．２６（４
Ｈ，ｓ、インダン環Ｈ２およびＨ２Ｓ）、３．３３（８
Ｈ，ｓ、０ＣＨｓ　）　　、８．５４（２Ｈ，Ｓ、−Ｃ
Ｈ２０−）　　、８．８８（３Ｈ，ｓ、　＞　ＮＣＨａ
　）　、７．０７〜７．０（４Ｈ９ｍ＋芳香環）　、７
．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ、イミダゾール環−
５位）　、８．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ、イミ
ダゾール環−２位） 塩酸塩、”’ＣＮＭＲ（２０ＭＨ２，ＣＨ３０Ｈ−ｄ４
）　：６　８Ｂ、２４（ＯＰＲｑ）、４２．２Ｂ（２ｔ
）　　、４８．０７（ｓ）、５９．５２（Ｑ）、７８．
８８（ｔ）、１２０．９１（ｄ）、１２５．８６（２ｄ
）、１２７．９６（２ｄ）、１３８．５０（ｄ）　　、
１４０．７４（Ｓ）　、１４１．５２（２ｓ）実施例１
０ ［４−（２，３−ジヒドロ−２−メトキシメチル−ＩＨ
−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールの製造］
（ａ）　　［２−（１−ベンジル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２
−イル］−メタノール 臭化テトラブチルアンモニウム０．０２３７ｇ、　４８
％ＮａＯＨ１ｍ１．　トルエン５ｍｌ、実施例９（ａ）
でえられた［２，３−ジヒドロ−２−（ＩＨ−イミダゾ
ール−４−イル）−ＬＨ−インデン−２−イル］メタノ
ール・塩酸０．５８ｇおよび塩化ベンジル０．３０ｇを
合わせた。

混合物を６０〜７０℃で２時間撹拌した。ついで混合物
を冷却後水を加え、トルエンを蒸発させ、水溶液を冷却
しながら酸性にした。酸性溶液をエーテルで洗浄し、生
成物を油層として分離した。生成物を塩酸塩として塩化
メチレンに抽出した。

塩酸塩、’Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　ＣＨａ　０Ｈ−
ｄ４）　：６３．２３（４Ｈ，ｓ、インダン環Ｈ２およ
びＨ２Ｓ）、３．８５（２Ｈ，Ｓ、−ＣＨ２０−）　、
５．８８（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２Ｐｈ）、６．９９〜７．
３０（４Ｈ，ｍ、インダン環Ｈ−４，Ｈ−５，Ｈ−８お
よびＨ−７）、７．４１（５Ｈ，Ｓ、　ＣＨ２Ｃ６ｊｉ
ｓ　）、７．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ、イミダ
ゾール環−５位）、８．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈ
ｚ、イミダゾール環−２位）山）　■−ベンジルー４−
（２，３−ジヒドロ−２−メトキシメチル−ＩＨ−イン
デン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール ［２−（１−ベンジル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−イル］メ
タノール（塩基）１．８６ｇおよびヨウ化メチル１．４
２ｇを出発原料として、水素化ナトリウム（５０％Ｎａ
Ｈ鉱油懸濁液０．８４ｇ　）を試薬として、および乾燥
テトラヒドロフランを溶媒として用いて、実施例９ｃと
同様に反応を行なった。

反応終了後、混合物を水に注意深く注ぎ、ＴＩＰを蒸発
させ、生成物を酢酸エチルに抽出した。収率は８９％で
あった。塩酸塩を酢酸エチル中で調製した（　ｍ、ｐ、
　１５９〜１６３℃）。

ＭＳ：　３１８（１Ｂ、Ｍ　　・）　、２８７（１０，
Ｍ−ＯＣＲｇ　）、２７・３（８７，Ｍ−ＣＨ２０ＣＨ
３）　、１８２（１２，２７３−ＣＨ２Ｐｈ）、９１（
１００，Ｃ７Ｈ７） 塩酸塩、’Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　ＣＨａ　０Ｈ−
ｄ４）　：δ　３．２４（４Ｈ，ｓ、インダン環Ｈ２お
よびＨ２Ｓ）、３．３１（３Ｈ，Ｓ、　Ｃ）１３）　、
３．５０（２Ｈ，Ｓ、−ＣＨ２０−）、５．３７（２Ｈ
，ｓ、　Ｃ１１２Ｐｈ）　、７．１８（４Ｈ，ｓ、イン
ダン環Ｈ−４、Ｈ−５、Ｈ−６およびＨ−７）、７．４
０（５Ｈ，Ｓ、　ＣＨ２Ｃ６）Ｉ５）　７．４７（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ。

イミダゾール環−５位）、 ８．９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ、イミダゾール環
−２位）（Ｃ）　　４−（２，３−ジヒドロ−２−メト
キシメチル−ＩＨ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミ
ダゾールｌ−ベンジル−４−（２，３−ジヒドロ−２−
メトキシメチル−ＩＨ−インデン−２−イル）　　−１
Ｈ−イミダゾール２．００　ｇをトルエン２０ｍ１に溶
解せしめた。

この溶液を−４０℃に冷却し、液体アンモニア約２０ｍ
１を加えた。ついで金属ナトリウムの小片を、青色が持
続するしばらくの間加えた。薄層クロマトグラフィーに
よって反応を終了した。

固体塩化アンモニウムを加え、アンモニアを蒸発せしめ
、エタノールおよび水を加えた。溶媒の蒸発後、水を再
び加え、この溶液を濃塩酸を用いて酸性にした。水溶液
をＬＩＡＶ　　（石油エーテル）で洗浄し、ついでアル
カリ性にした。生成物をトルエンに抽出しく収率９６％
）、酢酸エチルから結晶させた（　ｍ、ｐ、　１５３〜
１５７℃）。

塩酸塩を酢酸エチル中で調製した（９６〜１０１℃） ＭＳ： ２２８（２２，Ｍ　　　・）　　、１９５（１２）　　
、１８３（１００，Ｍ−ＣＨ２０ＣＨ３）　　、１２９
（１１）　　、１１５（１７）塩基、’Ｈ−ＮＭＲ（８
０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）　：δ　３．２１（４Ｈ，ｓ、
インダン環８２１およびＨ２Ｓ）、３．３５（３旧ｓ、
　ＣＨｓ　）　、３．５５（２Ｈ，Ｓ、−ＣＨ２０−）
、８．８１（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、イミダゾール環−５位）
、７．１７（４Ｈ，ｓ、芳香環）、 ７．５４（ＬＨ，ｂｒ、　ｓ、イミダゾール環−２位）
塩酸塩、’ＨＮＭＲ（８０ＭＨ２，ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）
　：６３．２Ｂ（４Ｈ，ｓ、インダン環Ｈ２１およびＨ
２Ｓ）、３．３４（３Ｈ，ｓ、ＣＩ（３）　　、３．５
４（２Ｈ，Ｓ、−ＣＨ２−）、７．０８〜７．３２（４
Ｈ，ｓ、芳香環）、７．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈ
ｚ、イミダゾール環−５位）、８．８０（ＩＨｌＪ−１
，５Ｈｚ、イミダゾール環−２位）実施例１１ ［４−（２，３−ジヒドｏ−２−ｎ−プロピル−ＩＨ−
インデン−２−イル）−１−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ルの製造］英国特許第２１８７４０８号明細書の開示に
したがってえられた４−（２，３−ジヒドロ−２−ｎ−
プロピル−ＬＨ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダ
ゾールのＮ−メチル化を実施例１と同様に行なった。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
（溶離液：塩酸メチレン／メタノール−９，５１０，５
）。塩酸塩のＩＩｌ、ｐ、　：　８４〜８６°ＣＭｓ：
　　２４０（２Ｂ、Ｍ　　　・）　　、２１１（１８，
Ｍ−ＣＨ２ＣＨ３）、１９７（１００，Ｍ−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３）　　、１１５（１Ｂ）　　、９Ｂ（２２） 塩酸塩、１Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　０８３０）１−
ｄ４）　：δ　　０．７５〜１．３６（５Ｈ，ｍ、　　
ＣＨ２ＣＨ３）、１．７８〜２３吋（２Ｈ，＋ｎ、　Ｃ
！ｊ２　ＣＨ２ＣＨｓ　）、３．２２（４Ｈ，ＡＢ　Ｑ
、インダン環Ｈ２’およびＨ２Ｓ）、 ３．８５（３Ｈ，ｓ、　＞　ＮＣＨａ　）　、７．０４
〜７．２９（４Ｈ，＋ｎ、芳香環）　、７．３５（ＬＨ
，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ、イミダゾール環−５位）　、８
．８０（ＬＨ，ｂｒ、ｓ、イミダゾール環−２位） 実施例１２ ［１−エチル−４−（２，１−ジヒドロ−２−ｎ−プロ
ピル−ＩＨ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾー
ルおよび１−エチル−５−（２，３−ジヒド０−２−ｎ
−プロピル−ＩＨ−インデン−２−イル）−ＬＨ−イミ
ダゾールの製造コ４−（２，３−ジヒドロ−２−ｎ−プ
ロピル−ＩＨ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ールのＮ−エチル化を、実施例２と同様に行なった。反
応温度は４０〜６０℃でありた。生成物の粗衣率は９４
％であった。

１−エチル−４−（２，３−ジヒドｏ−２−ｎ−プロピ
ル−ＩＨ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
：塩酸塩のｍ、Ｉ）、　：　２０５〜２０７℃Ｍｓ：　
２５４（２５，Ｍ＋・）　、２２５（１Ｂ、Ｍ−ＣＨ２
ＣＨ３）、２１１（１００，Ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）
　、１１５（１０）、塩酸塩、ＩＨＮＭＲ（８０ＭＨ２
，ＣＨ３０Ｈ−ｄａ）　：δ　０．７９〜１．４４（５
Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｃ旦２Ｃル）、１．４９（８Ｈ，ｔ、
Ｊ−７，４Ｈｚ、　＞　ＮＣ８２ＣＨａ）、１．７７〜
２．００（２Ｈ，Ｉｌｌ、　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３
．１８および３．２７（４Ｈ１ＡＢ　Ｑ９ＪＡＢ−１６
，ＯＨ２，インダン環Ｈ２’およびＨ２２）、 ４．２１（２Ｈ１ｑ、Ｊ−７，４Ｈｚ、　＞　ＮＣ！ｉ
２　ＣＨ３）、７．０４〜７．２９（４Ｈ，ｍ、芳香環
）、７．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ、イミダゾー
ル環−５位）、８．９２（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、イミダゾー
ル環−２位）１−エチル−５−（２，３−ジヒドｏ−２
−ｎ−プロピル−１１１−インデン−２−イル）−１Ｈ
−イミダゾール：ＭＳ：　２５４（３２，Ｍ＋・）　、
２１１（１００，Ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、実施例１
３ ［２−エチル−２−（１−エチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−１−インダノンおよび２−エチル−２−
（１−エチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−１−
インダノンの製造］ ２−エチル−２−（ＬＨ−イミダゾール−４−イル）−
１−インダノンのＮ−エチル化をヨウ化エチルを用いた
ほかは実施例５と同様に行なった。反応温度は６０℃、
反応時間は２時間であった。生成物のトータルな収率（
異性体混合物）は９８％であった。異性体混合物の石油
エーテルからの結晶化により、純粋な２−エチル−２−
（１−エチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−
インダノンをえた。■、５−異性体をフラッシュクロマ
トグラフィーにより分離した（溶離液：塩化メチレン／
メタノール−９，５１０，５）。

２−エチル−２−（１−エチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）−１−インダノン： 塩基のｍ、ｐ、　：　８５〜８８℃ Ｍ５＝２５４（２８，Ｍ＋・）　、２３９（ＩＢ、Ｍ−
Ｃ）Ｉｓ　）、２２５（１００，Ｍ−Ｃ）（２ＣＨ３）
塩基、’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ａ）　：
δ　　０．８５（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ、　　ＣＨ
２Ｃ旦３）、　１．４１（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．４Ｈｚ、　＞　ＮＣ１４２Ｃ旦３）、２．０２
（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，５Ｈｚ。

ＣＨ２ＣＨ３）、３．２９および３．９０（２Ｈ，ＡＢ
　Ｑ、ＪＡＢ−１７，８Ｈｚ、インダン環Ｈ２３）、３
．９０（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、　＞　ＮＣ’Ｑ２
ＣＨ３）、６．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，３Ｈｚ、イミ
ダゾール環−５位）、７．３１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，
３Ｈｚ、イミダゾール環−５位）、７．８２〜７．７７
（４Ｈ，但、芳香環）２−エチル−２−（ｌ−エチル−
ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−１−インダノン： ＭＳ：　２５４（２３，Ｍ＋・）　、２２５（１００，
Ｍ−ＣＨ２ＣＨ３）、１９７（１７）　、１１５（１１
） 実施例１４ ［１−エチル−４−（２，３−ジヒドロ−２−メトキシ
メチル−ＩＨ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ールの製造］ （ａ）　　［２−（１−ｊ−チルーＩＨ−イミダゾール
ー４−イル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２
−イル］メタノール ［２，３−ジヒドロ−２−（ＬＨ−イミダゾール−４−
イル）−１Ｈ−インデン−２−イル］メタノールのＮ−
エチル化を、ヨウ化エチルを用いたほかは実施例９ｂと
同様に行なった。反応温度は４０〜６０℃であった。粗
生成物（塩基）をフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した（溶離液：塩化メチレン／メタノール−Ｃ５１
０，５）。収率は９３％であった。塩酸塩を酢酸エチル
中で調製した（　ｍ、ｐ、　１６２〜１６５℃）。

ＭＳ　：　２４２（２５，Ｍ＋・）　、２１１（１００
，Ｍ−ＣＨ２０Ｈ）、１８２（１２，２１１−Ｃ）１２
　ＣＨａ）、１２９（１０）　、１２８（１０）、１２
７（１０）　、１１５（２１） 塩酸塩、’Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　ＣＨ３０Ｈ−ｄ
４）　：δ　　１．５２（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，４Ｈｚ、
　　Ｃ）Ｉｓ　）　　、３．２３および３．２７（４Ｈ
，ＡＢ　Ｑ、ＪＡＢ−１６，４Ｈ２，インダン環ｕ２１
およびＨ２Ｓ）、 ３．６７（２Ｈ，Ｓ、−Ｃ１４２０−）　　、４．２４
（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−７，４Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＨ３）、７．０８〜７．３２（４Ｈ，ｍ、芳
香環）、７．５４（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ、イミダ
ゾール環−５位）、８．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，８Ｈ
ｚ、イミダゾール環−２位）塩酸塩、”’Ｃ−ＮＭＲ（
２０ＭＨｚ、　ＣＨａＯＨ−ｄ４）　：δ　　１５．５
Ｂ（ＯＦＲｑ）、４１．７５（２ｔ）　　、４５．７７
（ｔ）、４９．２８（ｓ）、８８．１１（ｔ）、１１９
．４９（ｄ）　　、１２５．８９（２ｄ）、１２７．９
０（２ｄ）、１３５．４４（ｄ）　、１４１．０７（ｓ
）　　、１４１．７１（２ｓ）山）　ｌ−エチル−４−
（２，３−ジヒドロ−２−メトキシメチル−ＩＨ−イン
デン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−エチル−４
−（２，３−ジヒドロ−２−メトキシメチル−ＩＨ−イ
ンデン−２−イル）−１■−イミダゾールを実施例９ｃ
と同様にしてえた。収率は８３％であった。塩酸塩を酢
酸エチル中で調製した（ｍ、ｐ、１７２〜１７４℃）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等
   があります▼を表わし、Ｒ＾１は水素原子、炭素数１〜
   ５のアルキル基または置換されていてもいなくてもよい
   ベンジル基を表わし、Ｒ＾２は水素原子、炭素数１〜４
   のアルキル基、水酸基または炭素数１〜３のアルコキシ
   基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、メチル基、エチル基、
   メトキシ基またはハロゲン原子を表わし、およびＲ＾４
   は水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基またはハ
   ロゲン原子を表わし、ただしＲ＾２が水素原子または炭
   素数１〜３のアルキル基のときＲ＾１は水素原子ではな
   く、およびＲ＾２が水酸基または炭素数１〜３のアルコ
   キシ基のときＸは ▲数式、化学式、表等があります▼ではない）で示され
   る置換イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容
   しうる塩。 ２　Ｒ＾３およびＲ＾４が水素原子であり、Ｒ＾２がメ
   チル基またはメトキシ基であり、Ｒ＾１がメチル基、エ
   チル基、ｎ−プロピル基またはベンジル基であり、およ
   びＸが−ＣＨ＿２−である請求項１記載の化合物。 ３　Ｒ＾３およびＲ＾４が水素原子であり、Ｒ＾２が水
   酸基であり、Ｒ＾１が水素原子、メチル基またはエチル
   基であり、およびＸが−ＣＨ＿２−である請求項１記載
   の化合物。 ４　Ｒ＾３およびＲ＾４が水素原子であり、Ｒ＾２がメ
   チル基であり、Ｒ＾１がメチル基またはエチル基であり
   、およびＸが▲数式、化学式、表等があります▼である
   請求項１記載の化合物。 ５　４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
   デン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールお
   よびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 ６　５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
   デン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールお
   よびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 ７　１−エチル−４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ
   −１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールお
   よびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 ８　１−エチル−５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ
   −１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールお
   よびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 ９　４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
   デン−２−イル）−１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾ
   ールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 １０　５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
   ンデン−２−イル）−１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダ
   ゾールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 １１　１−ベンジル−４−（２−エチル−２，３−ジヒ
   ドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾー
   ルおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 １２　１−ベンジル−５−（２−エチル−２，３−ジヒ
   ドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾー
   ルおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 １３　２−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
   ール−４−イル）−１−インダノンおよびその非毒性の
   薬理学的に許容しうる塩。 １４　２−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
   ール−５−イル）−１−インダノンおよびその非毒性の
   薬理学的に許容しうる塩。 １５　［２，３−ジヒドロ−２−（１Ｈ−イミダゾール
   −４−イル）−１Ｈ−インデン−２−イル］メタノール
   およびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 １６　［２，３−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−
   イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インデン−２−イル
   ］メタノールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる
   塩。 １７　４−（２，３−ジヒドロ−２−メトキシメチル−
   １Ｈ−インデン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミ
   ダゾールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 １８　［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４
   −イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イ
   ル］メタノールおよびその非毒性の薬理学的に許容しう
   る塩。 １９　１−ベンジル−４−（２，３−ジヒドロ−２−メ
   トキシメチル−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イ
   ミダゾールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩
   。 ２０　４−（２，３−ジヒドロ−２−メトキシメチル−
   １Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールおよ
   びその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 ２１　２−エチル−２−［１−（４−クロロベンジル）
   −１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−インダノンお
   よびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 ２２　２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
   ル）−２−ｎ−プロピル−１−インダノンおよびその非
   毒性の薬理学的に許容しうる塩。 ２３　２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
   ル）−２−ｎ−プロピル−１−インダノンおよびその非
   毒性の薬理学的に許容しうる塩。 ２４　２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
   ル）−２−ｎ−プロピル−１−インダノンおよびその非
   毒性の薬理学的に許容しうる塩。 ２５　２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
   ル）−２−ｎ−プロピル−１−インダノンおよびその非
   毒性の薬理学的に許容しうる塩。 ２６　１−エチル−４−（２，３−ジヒドロ−２−ｎ−
   プロピル−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダ
   ゾールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 ２７　４−（２，３−ジヒドロ−２−ｎ−プロピル−１
   Ｈ−インデン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダ
   ゾールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 ２８　［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
   イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル
   ］メタノールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる
   塩。 ２９　１−エチル−４−（２，３−ジヒドロ−２−メト
   キシメチル−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミ
   ダゾールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。 ３０　２−エチル−２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ
   ール−４−イル）−１−インダノンおよびその非毒性の
   薬理学的に許容しうる塩。 ３１　請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
   ０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８
   、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、
   ２７、２８、２９または３０記載の化合物と、適合し、
   薬理学的に許容しうる担体とからなる医薬組成物。 ３２　α＿２−受容体拮抗薬としての治療に有効な請求
   項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、
   １２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２
   ０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８
   、２９または３０記載の化合物。 ３３　一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＾２は
   炭素数４のアルキル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、メ
   チル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲン原子を表
   わし、Ｒ＾４は水素原子、メチル基、エチル基、メトキ
   シ基またはハロゲン原子を表わし、およびＲ＾１は水素
   原子を表わす）で示される化合物をパラジウム炭素を用
   いて水素添加することを特徴とする一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは−ＣＨ＿２−を表わし、ならびにＲ＾１、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記と同じ）で示される
   請求項１記載の化合物の製造法。 ３４　一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は炭素数４のアルキル基を表わし、Ｒ＾
   ３は水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基または
   ハロゲン原子を表わし、およびＲ＾４は水素原子、メチ
   ル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲン原子を表わ
   す）で示される化合物をハロゲン化およびホルムアミド
   と反応せしめることを特徴とする一般式：▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子を表わし、Ｘは−Ｃ−を表わ
   し、ならびにＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記と同じ
   ）で示される請求項１記載の化合物の製造法。 ３５　一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等
   があります▼を表わし、Ｘが−ＣＨ＿２−のときはＲ＾
   ２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基また
   は炭素数１〜３のアルコキシ基を表わし、Ｘが▲数式、
   化学式、表等があります▼のときはＲ＾２は水素原子ま
   たは炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ＾３は水素
   原子、メチル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲン
   原子を表わし、およびＲ＾４は水素原子、メチル基、エ
   チル基、メトキシ基またはハロゲン原子を表わす）で示
   される化合物を、一般式： Ｒ＾１Ｘ′ （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜５のアルキル基または置換
   されていてもいなくてもよいベンジル基を表わし、およ
   びＸ′はハロゲン原子を表わす）で示されるハロゲン化
   アルキルまたはハロゲン化アラルキルを用いてＮ−アル
   キル化またはＮ−アラルキル化せしめることを特徴とす
   る一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＸは前
   記と同じ）で示される請求項１記載の化合物の製造法。 ３６　一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子、メチル基、エチル基、メト
   キシ基またはハロゲン原子を表わし、およびＲ＾４は水
   素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲ
   ン原子を表わす）で示されるインデシカルボキシレート
   を水素化アルミニウムリチウムを用いて還元せしめ、一
   般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記と同じ）で示される
   対応するアルコールをえ、要すれば該アルコールを、一
   般式： Ｒ＾１Ｘ′ （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜５のアルキル基または置換
   されていてもいなくてもよいベンジル基を表わし、Ｘ′
   はハロゲン原子を表わす）で示されるハロゲン化アルキ
   ルまたはハロゲン化アラルキルを用いてＮ−アルキル化
   またはＮ−アラルキル化せしめて一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記と同じ）で示される
   対応するＮ−置換アルコールをうることを特徴とする請
   求項１記載の化合物の製造法。 ３７　一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜５のアルキル基または置換
   されていてもいなくてもよいベンジル基を表わし、Ｒ＾
   ３は水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基または
   ハロゲン原子を表わし、およびＲ＾４は水素原子、メチ
   ル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲン原子を表わ
   す）で示される化合物を式： Ｒ＾５Ｘ′ （式中、Ｒ＾５は炭素数１〜３のアルキル基を表わし、
   およびＸはハロゲン原子を表わす）で示されるハロゲン
   化アルキルを用いてＯ−アルキル化せしめることを特徴
   とする一般式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は炭素数１〜３のアルコキシ基を表わし
   、Ｘは−ＣＨ＿２−を表わし、およびＲ＾１、Ｒ＾３お
   よびＲ＾４は前記と同じ）で示される請求項１記載の化
   合物の製造法。 ３８　一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は置換されていてもいなくてもよいベン
   ジル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、メチル基、エチル
   基、メトキシ基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ＾４は
   水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基またはハロ
   ゲン原子を表わし、およびＲ＾５は炭素数１〜３のアル
   キル基を表わす）で示される化合物からベンジル基を除
   去することを特徴とする一般式：▲数式、化学式、表等
   があります▼ （式中、Ｒ＾２は炭素数１〜３のアルコキシ基を表わし
   、Ｒ＾１は水素原子を表わし、Ｘは−ＣＨ＿２−を表わ
   し、およびＲ＾３およびＲ＾４は前記と同じ）で示され
   る請求項１記載の化合物の製造法。