PT92515B

PT92515B - Processo para a preparacao de novos derivados imidazolicos substituidos

Info

Publication number: PT92515B
Application number: PT92515A
Authority: PT
Inventors: Arto Johannes Karjalainen; Arja Leena Karjalainen; Raimo Einari Virtanen
Original assignee: Farmos Oy
Priority date: 1988-12-09
Filing date: 1989-12-07
Publication date: 1995-08-09
Also published as: FI96026B; GB8828831D0; HU205086B; NO177138B; GB2225782A; IE893926L; IE61870B1; RU1833375C; CN1043128A; DK603789D0; NO177138C; JPH02202874A; ES2052937T3; PT92515A; DK603789A; EP0372954B1; FI895325A0; CN1023219C; DE68913673T2; US5292887A

Description

A presente invenção diz respeito a novos derivados imldazõlicos substituídos, nas posições 4 e 5, e aos seus sais não-tõxicos, a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e a sua utilização.

Os derivados imidazõlicos da presente invenção são novos, potentes e selectivos antagonistas dos receotores <Xg, de longa a£ ção, e possuem a formula geral

na qual ,

II o símbolo X representa um grupo -CHg- ou -C-, o símbolo R-] representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-|_₅ ou benzilo, eventua 1 mente substituídos, o símbolo Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C -j _ , hidroxi ou alcoxi g , o símbolo Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou de halo gêneo ou um grupo CH3, CHgCHg ou OCHg e

-2o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou de halo.

géneo ou um grupo CHg, CH^CH^ ou OCH^, com a condi_ ção do símbolo R^ não representar um ãtomo de hidrogénio quando 0 símbolo R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j _ g e 0 símbolo X não representar um gruoo CO quando 0 símbolo R^ representa um grupo hidroxi ou alcoxi C,

I ~ o > Os sais de adição ácidos, não-toxicos, aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico, destes compostos estão, também, dentro do âmbito da presente invenção. Os compostos de fórmula geral (I) formam sais de adição de acido com ácidos inorgânicos e orgânicos. Podem formar, assim, muitos sais de adição, de acido uti 1 zãveis sob 0 ponto de vista farmacêutico, como, por exemplo, cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formatos, tartaratos, maleatos, citratos, berizoatos, salicilatos, ascor batos e similares.

Valiosos antagonistas dos adreno-receptores «X? foram ref£ ridos, anteriormente, por exemplo nas publicações das patentes de invenção europeias η1 83 492 e 247 764.

Os tivos e de ci almente , compostos da presente invenção são antagonistas seleclonga acção dos adreno-receDtores e oodem ser espevaliosos no tratamento da diabetes,

Os adreno-receDtores «< podem dividir-se, sob uma base far macolõgica, em duas sub-classes, a saber: adreno-receptorese (ver, por exemplo, Starke & Docherty, J, Cardiovasc, Pharmacol . ,

-3I, Suppl. 1, 514-523, 1981), Estã bem confirmado que, enquanto os adre no-receptores ee-| estão localizados post-sinapticamente , os adreno-receptoreso<2 ^estão situados nos terminais nervosos pré-si^ nãpticos e post-sinapticamente, por exemplo, na musculatura lisa vascu lar, nas plaquetas, nas células J3 pa ncreã ti cas , nas células gordas e no sistema nervoso central.

Os adreno-receptores o<2 pré-sinapticos modulam a libertação de noradrena 1 i na, por meio de um mecanismo de feedback nega_ tivo. Assim, se se estimulam os adreno-receptores o<2 prê-sinapticos (sob condições fisiológicas por meio de noradrenalina),inibe-se a libertação de noradrenalina, 0 bloqueio destes receptores por meio de um antagonista> Ρθΐθ contrãrio, aumenta a libertação de noradrenalina. Assim, pode esperar-se que o antagonismo do adreno-receptorc<2 para os receptores o<2 pré-sinãpticos será útil nos estados de doenças que se acredita estarem relacionados com deficiência de noradrenalina disponível nos adreno-receptores post-sinãpticos. Estas doenças incluem, por exemplo, a deoressão endógena.

efeito farmacodinãmico mais conhecido, mediado pelos adreno-receptoreso<2 post-sinãpticos, e a contracção da musculat£ ra lisa vascular. Assim, o bloqueio dos adreno-receptores o<? post-sinãpticos periféricos, nos vasos sanguíneos, pode ser o responsável pela dilatação do vaso e condução ao decréscimo da pressão sanguínea [Ruffolo et al., J. Cardiovasc. Pharm. 10, (1987), 100-103] . Assim, os bloqueadoreso<2’ podem ser utilizados como agentes anti-hipertensores. Porém, agora torna-se evidente que os adre no-receptores o<2 post-sinapticos possuem, também, significado em

-4algumas outras funções fisiológicas,

Uma destas é a modulação da libertação de insulina a partir dos ilhéus de Langerhans pancreaticos; a estimulação dos adre no-receptoreso< 2 localizados, post-sinapticamente , nos ilhéus de células β, diminui a quantidade de insulina libertada em resposta a um repto de glucose Kato & Nakaki, Trends in Pharmacological Sciences 4, (1983), 34-36 , Do mesmo modo, os antagonistas selectivos dos adreno-receptoreso<₂ são considerados como capazes de aumentar os níveis da insulina plasmatica e, assim, diminuir os níveis da glucose no sangue [^Claque et al,, Br, J. Pharmacol , 83, ( 1 984) 436PJ . Assim, o antagonismo©^ nas células β pancreaticas pode considerar-se como um mecanismo potencial para novos agentes anti-di abéticos .

metabolismo 1ipídico nas células gordas é regulado, tam bém, por meio de um mecanismo inibidor que envolve os adreno-receo toreso^· Os antagonistas©^ inibem o aumento dos antagonistas H políticos £carpene et al,, Experientia 36, ( 1980), 1413- 141 4^/, A_s sim, um bl oqueadoro<2 pode ser utilizável na obesidade.

Os adreno-receptoresoç_? tomam Darte, também, na aqreqação plaquetãria. Provou-se que os agoni s tas activam, enquanto os antagonistas inibem, a agregação plaquetãria humana £~Grant A Schutter, Nature 277, (1979), 659-682]. Assim, os antagonistas©^ podem ser uteis nos estados patogénicos que envolvem aumentos de agregação, por exemplo, na enxaqueca.

A presente invenção baseia-se na descoberta de um grupo

-5/ de compostos que mostram antagonismo selectivo e de longa acção em relação aos adreno-receptores , Este grupo de compostos oos sui, por exemplo, uma potente capacidade para aumentar a libertação de insulina pelo pâncreas.

Testaram-se os seguintes compostos da presente invenção:

Quadro 1

N° Nome . 4-(2-etil-2,3-dihidro-lH-inden-2-il} -1 -meti 1 Ί H - i mi dazol

2. l-etil-4-(2-etil-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazol

3. 4-(2-etil-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-l-£-propil-lH-imidazol

4. l-benzil-4-(2-etil-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazol

5. 2-etil-2-(l-metil-lH-imidazol-4-il)-l-indanona

6. £2,3 - d i h i d r 0 - 2 - (1 H - i m i d a z 01 - 4 - i 1 ) -1 H - i n d e n - 2 - i fj - metanol

7. 4-(2,3-dihidro-2-metoximetil-lH-inden-2-:il)-l-metil-lH-imida zo 1

8. 1-eti 1-4-(2,3 - di hi dro - 2-£- prop i 1 -1 H - i nden-: 2 - τ 1 } - 1 H - imi dazol

9. 4- ( 2,3 - di hi dro - 2- £- propi 1 -1 H - i nden - 2 - i 1 )1 -1 -.meti 1 -1 H - imi dazol

-δ-

ΙΟ. [j?-(l-etil-lH-iniidazol-4-il )-2,3-dihidro-lH-inden-2-iÍ] me t£ no 1

11. 1-eti1 - 4-(2,3-dihidro-2-metoximeti1 -1H-inden-2-i1)-1H-imidazol

12. 2-etil-2-(l-etil-lH-imidazol-4^il)-l-indanona

Determi nou-se a actividade farmacológica dos conwostos· da presente invenção do modo seguinte:

1. Antagonismo adreno-receptoro<2

E sabido que, nos ratos, os agonistaso<2 induzem a dilata ção da pupila (midrTase) cujo efeito ó transmitido via receptores °<2 pos t-s i nãp ti cos . Em ratos anestesiados, a dmi n i s trou - s e por via intravenosa, uma dose padrão de detomidina. Depois, injectaram-se por via intravenosa, doses crescentes do antagonista estudado e verificou-se a inversão da midrTase induzida pela detomidina, Determinou-se o valor da DE50 do antagonista, isto e, a dose que produz uma inversão de 50 por cento, Exemplos dos· resultados deste teste estão apresentados no Quadro 2,

A duração da acção de bloqueio «χ₂ dos compostos foi deter minada do modo seguinte: administraram-se os antagonistas oor via oral, em doses equipotentes a grupos de 4 ratos, 1, 2, 4, 7 ou 15 horas antes da indução da anestesia e do repto com doses comulat_£ vas i.v. de detomidina, Por meio do cálculo da percentagem de antagonismo do efeito midriatico de 0,1 mg/Kg de detomidina oara ca

-7da grupo no pré-tratamento , estabeleceu-se uma relaçao efeito-tempo. Isto, por sua vez, permitiu a medida do tempo tomado para o efeito antagonista se reduzir a metade. Os resultados apresentam-se no Quadro 2.

2. Antagonismo ad re no-rece ptor

Para se obterem indicações, também, sobre a selectividade do antagonismo entre os receptores o<2 e , determinou-se a sua capacidade para inibir os receptores o<por intermédio do músculo ano-coccígeo isolado dos ratos, As substâncias de referência foram, agora, a fenilefrina, um agon1stac<_l conhecido, e a prazosina, um conhecido antagonista. Para determinar o antagoni smo o<p induziu-se a contracção muscular por meio da fenilefrina e determinou-se o valor pA? do composto estudado ^Arun1 akshana Λ Schild,

Br. J. Pharmacol. 1 4 ( 1 959), 48-62J, Exemplos dos resultados destes testes estão apresentados, também, no Quadro 2,

Quadro 2

Comp . N9	Antagonismoo(.\| (pA₂ vs fenilefri na)	Duração do antagoni smo o<₂(horas)	Antagoni smoo<₂(DE50, yjg/Kg vs detomidina
1	5,1	2,0	300
2	5,2	ND	200
3	5,2	ND	300
4	6,0	ND	2000
5	<5	11 ,0	100
6	<5	ND	200
7	<5	7,0	300
8	<5	ND	300
9	<5	ND	300
10	<5	7,0	300
11	<5	7,0	100
12	<5	16,0	200
a ti pamezol	<5	1 ,o	3 ,0
idazoxano	5,3	41	20

ND = não determinado

3. Potenciação da libertação de insulina do pâncreas isolado

Como modelo adicional para estudar a capacidade dos compostos da presente invenção para bloquear os adreno-receptores o/₂pos t-s i nãpti cos e, também', para demonstrar a sua possível utiliz£ ção na terapêutica anti-diabêtica, mediu-se a libertação de insulina do pâncreas isolado dos ratos. Isolaram-se os oâncreas de ra tos Sprague-Dawley, sob anestesia, e perfundiram-se in vitro atra vês do seu prÕprio sistema arterial, com uma solução salina fisi£ lógica contendo uma concentração de glucose apropriada (11 mM) pa. ra induzir a secreção moderada de insulina Γηπι arire-Buys et al,,

Eur. J. Pharmacol., 117, (1985) 253-257J. Recolheram-se amostras para a determinação da concentração de insulina no perfundido an tes e durante 30 minutos após a adição dos compostos estudados + + glucose. Mediu-se a insulina oor meio de um estojo (kit)

RIA (Novo). Exemplos dos resultados deste teste apresentam-se no Quadro 3.

Quadro 3.

Tratamento	-5 min	Insulina (ng/ml) no perfundido
+1 min +10 min	+20 mi n	+30 mi n
Controlo	<0,1	5,0 2,2	3,9	7,8
Comp. N9 7 1 x 10^_6M	<0,1	26,Q 11,5	15,9	22,0
a ti pamezol 1 x 1Q'⁶M	<Q,1	5,0 3,0	6,3	15,1

Determinou-se a toxicidade aguda, DLj-θ, nos ratos, por meio da administração oral. 0 valor da DL^q para os compostos da presente invenção estã compreendido entre 100 mg e 200 mg/kg. Os compostos da presente invenção reagem com ácidos inorgânicos e orgânicos para formar muitos sais de adição, de acido utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como por exemplo, cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formia-10-

tos, tartaratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, as. corbatos e similares. Os sais possuem a mesma actividade terapê]j ti ca que a das bases.

Os compostos e os seus sais de adição, de acido não-tÓxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem administrar-se por via oral, parenteral ou intravenosa. No tratamento da diabetes, administram-se os compostos, de preferência, por via oral em uma dose diaria de 0,1 a 10 mg/kg, de preferência de 1 a 2 mg/kg.

Os veículos farmacêuticos que se utilizam, vulgarmente , com os compostos da presente invenção podem ser sólidos ou líquj. dos e são escolhidos geralmente, segundo o modo de administração previsto.

Os compostos de formula geral (I) podem preparar-se de acordo com os métodos seguintes:

1. - Compostos de fórmula geral (_Π.« ^na qual o símbolo R-j representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R₂ representa um grupo alquilo e o símbolo X representa um gruoo CO ou CH^, po dem preparar-se segundo o método seguinte:

2. - Alquilação do azoto

Os compostos de formula geral (I), na qual o símbolo não representa um ãtomo de hidrogénio, podem sintetizar-se por meio de alquilação dos compostos correspondentes, em que o símbo lo R-j representa um ãtomo de hidrogénio, com um halogeneto de al quilo ou de arilalquilo de formula geral: R^X ( R = a 1 q u i 1 o C-j ou

benzilo eventualmente substituído; X=halogéneo), no seio de um dissolvente apropriado e a temperaturas reaccionais compreendidas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissoj vente .

Como dissolventes podem utilizar-se, por exemplo, tolueno, acetonitrilo e álcoois alquílicos inferiores, Especialmente com sucesso, a reacção pode efectuar-se em duas fases distintas, Aqui, uma combinação favorável de dissolventes ê uma mistura de hidroxj_ do de sõdio-tolueno na presença de um catalisador de duas fases, tal como brometo de tetrabuti1amõnio.

3. - Preparação de álcoois

Os compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo R₂representa um grupo hidroxilo e o símbolo X representa o grupo -CH₂, podem preparar-se por meio da redução de um carboxilato indenico, apropriadamente substituído, de fórmula geral

(Π) com hidreto de alumínio e lítio no ãlcool correspondente de fõrmu la geral

(III)

composto (III) pode ser N-alquilado, pósteriormente com um halogeneto de alquilo ou de ariralquilo de fórmula geral R^X (Rη=a 1qui1 o ou benzilo, eventual mente, substituído; X=halogé neo), de acordo com o método descrito antes, para se obter o ãlco ol N-substituído de fórmula geral

(IV)

Os carboxilatos indénicos apropriados de formula geral (II) podem preparar-se, utilizando-se o processo do pedido de patente de invenção europeia n Q 247 764.

4. Alquilação do oxigénio

Os compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo R^ representa um grupo alcoxi C^_₃ θ o símbolo X representa um grupo -CH₂, podem preparar-se por meio da alquilação do oxigénio do composto de fórmula geral IV com o halogeneto de alquilo de formula ge ^fal RgX (R₅ = alquilo C-j_₃; X=hal ogéneo) . A alquilação efectua-se na

-14ι presença de uma base forte, por exemplo, hidreto de sódio em tetra hidrofurano para se obterem os compostos etéricos N-substituídos, correspondentes, de fórmula geral:

(V)

(R-|=alquilo ou benzilo, even tua 1 mente, substituído). Os com postos etericos de fórmula geral (I), na qual o símbolo R-| representa um átomo de hidrogénio, podem preparar-se a partir do composto (V) em que o símbolo R^ representa um grupo benzilo, eventualmente, substituído, por meio da.· remoção deste grupo benzilo, por exemplo, com sódio em amoníaco para se obter um composto de formula geral

H (VI)

Nos exemplos seguintes, em que se apresentam as altera13 1 çoes do espectro da RMN C e H, os desvios dos espectros de RMN foram determinados com um espectrómetro Broker WB 80 DS ut£ lizando-se tetrameti1si1 ano como referência interna, a partir do qual se mediram então, os desvios químicos apresentados

( ζ , ppm) para campo baixo. Utilizam-se as letras s, d, t em pa. ra indicar um singuleto, dupleto, tripleto ou multipleto, respec tivamente. Na mesma conexão, estã indicado, também, o numero de átomos de hidrogénio. Os compostos que estão indicados como bases são testados com deutêrio de metanol, deutério de acetona ou deutério de clorofórmio, enquanto os valores para os compostos que estão indicados como cloridratos, foram determinados com óxido de deutério ou deutério de metanol. Determinaram-se os e£ pectros de massa com um aparelho Kratos MS 80 RF Autoconsole.

Exemplo 1

4-(2-eti 1 - 2,3-di hi dro-1H-i nden-2-i1)-1-meti 1-1H-imi dazol

Misturaram-se com agitação, 1,0 g de 4-(2-eti1-2,3-dihidro-1H-inden-2-i1)-1H-imidazol (Dreparação descrita na patente de invenção britânica n<? 21 67408), 4 ml de NaOH a 48%, 10 ml de tolueno e 0,075 g de brometo de tetrabuti1amõnio, Finalmente, adi cionaram-se 1,15 g de iodeto de metilo em 3 ml de tolueno. Após a adição, aqueceu-se a mistura â temperatura de +40°C, Agitou-se a mistura reaccional a esta temperatura, durante 1 hora, após o que se arrefeceu a mistura reaccional. Adicionou-se água â mistura lavou-se o composto e extraiu-se com tolueno, Lavou-se a solução de tolueno com água e evaporou-se para se obter Ig do produto (94%) .

Purificou-se o produto impuro por meio de cromatografia rápida (eluente: cloreto de meti 1eno-metanol: 9,5:0,5). Prepa-16-,

rou-se o cloridrato do composto (óleo) em acetato de etilo.

MS: 226 (27, M⁺), 211 (10, M-CHg), 197 (M-CH₂CH₃) cloridrato, RMN (80 MHz, MeOH-d^): 0,82 (3H, t, J = 7,4 Hz,

CH₂CH₃), 1,92 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH₂CH₃), 3,18 e 3,25 (4H, AB q, 13= 16,5 Hz, H₂ e H₂), do núcleo indano, 3,87 (3H, s, NCH₃), 7,05-7,30 (4H, m, arom.), 7,39 (IH, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,85 (1Η, d, J = 1,5 Hz, d, J = 1,5 Hz, im-2).

Cloridrato, RMN¹³C (20 MHz, MeOH-d₄): 9,84 (OFR q), 33,33 (t), 36,27 (q), 44,65 (2t), 48,47 (s), 121,18 (d), 125,45 (2d),

127,75 (2d), 136,74 (d), 141,80 (s), 142,04 (2s)

Exemplo 2 l-etil-4 e 5-(2-eti1 -2,3-dihidro-1H-inden-2-i1)-1H-imidazol

Efectuou-se a alquilação de 4-(2-eti1 -2,3-dihidro-1H-inden-2-i1)-1H-imidazol de acordo com o Exemplo 1, excepto que se utilizou iodeto de etilo. 0 rendimento dos produtos impuros foi de 91%. A separação dos isómeros foi efectuada por meio de cromatografia rãpida. 0 cloridrato dos compostos foi preparado em acetato de etilo.

l-etil-4-(2-etil-2,3-dihidro-lH-inden-2-i1 )-1H-imidazol :

MS: 240 (30, M⁺‘), 225 ( 1 2 , M-CH-j), 211 (100, M-CH₂CH₃), 129 (10), 115 (21)

Cloridrato, RMN (80 MHz, MeOH-d^): ζ 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH₂CH₃), 1,49 (3H, t, J - 7,4 Hz, >NCH₂CH.₃), 1,91 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH₂CH₃), 3,16 e 3,27 (4H, AB q, J_Ag = 16,6 Hz, ^]H₂e ^H₂ do núcleo indano), 4,20 (2H, q, J = 7,4 Hz, >NCH₂CH₃), 7,05-7,30 (4H, m, arom.), 7,49 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,91 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2).

l-etil-5-(2-eti1-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazol:

MS: 240 (34, M⁺ ’ ) , 225 ( 1 4 , M-CH_g), 211 (100, M-CH₂CH₃),

182 (17, 211-CH₂CH₃), 181 (10), 170 (10), 156 (10), 154 (12), 129 (25), 128 (29), 127 (20), 115 (40), 91 (12), 77 (14),

Cloridrato, RMN ^]H (80 MHz, MeOH-d4): 0,75 (3H, t, J = 7,4

Hz, CH₂CH₃), 1,63 (3H, t, J = 7,2 Hz, >NCH₂CH₃), 1,83 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH₂CH₃), o meio do quarteto ABca. 3,3 ppm (4H, ^H₂ e ³H₂ do núcleo indano), 4,39 (2H, q, J =7 ,2 Hz, ^NCH^CH^, 7,05-7,33 (4H, m, arom.), 7,41 (1H, d, J = 1,7 Hz, im-4), 9,00 (1H, d, J = 1,7 Hz, im-2).

Exemplo 3

4-(2-eti 1-2,3-di hidro-lH-inden-2-il)-l-n-propil-lH-i'mi'dazol

A alquilaçao de 4-(2-eti 1 -2,3-dihidro-1H-inden-2-ΐ1)-1H-18-

-imidazol efectuou-se de acordo com o Exemplo 1, excepto que se utilizou iodeto de n-propilo, 0 rendimento foi de 86%, 0 isome, ro principal foi separado por meio de cromatografia rapida e o cloridrato foi preparado em acetato de etilo.

P. f.

do cloridrato foi de

218°-220°C,

MS: 254 ( 26 , M⁺' ) 239 ( 1 1 , M-CHg), 225 ( 1 00 , M-CH₂CH₃), 183 (18), 182 (10), 136 (16), 129 (12), 128 (13), 127 (10), 115 (21) .

Cloridrato, RMN ^]H (80 MHz, Me0h-d₄: & 0,81 (3H, t, CH₂CH₃),

0,91 (3H, t, CH₂CH₂CH₃), 1,68-2,13 (4H, m, CH₂CH₃ e CH₂CH₂CH₃),

3

3,18 e 3,27 (4H, AB q, J^g = 16,5 Hz, H₂ e H₂ do núcleo indano), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz, >NCH₂CH₂-), 7,05-7,30 (4H, m, arom.), 7,48 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,92 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2)

Exemplo 4 l-benzil-4-(2-eti1-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazol

Efectuou-se a benzilação de 4-(2-eti1-2,3-dihidro-1H-inden-2-i 1 )-lH-imidazol , de acordo com o Exemplo 1, por meio de benzj_ lação com cloreto de benzilo. 0 rendimento foi de 100%, 0 cloridrato foi preparado em acetato de etilo,

P. f. do cloridrato foi de 158°-161°C,

MS: 302 ( 37 , M⁺’ ], 287 (8 , M-CH₃), 273 ( 83 , M-CH₂CH₃), 182 (23, M-CH₂Ph), 128 (10), 115 (10), 91 (100, C₇H_? ⁺)

Cloridrato , RMN ^]H (80 MHz, Me0H-d₄): & 0,78 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH₃), 1,89 (2H, q, J = 7.4 Hz, Cjd₂CH₃) , 3,16 e 3,24 (4H, AB q, J^g= 16,4 Hz, ^H₂ e de núcleo indano), 5,36 (2H, s, CF^Ph), 7,04-7,28 (4H, m, os protões aromáticos do núcleo indãnico), 7,38 (5H, s, os protões do núcleo benzénico), 7,44 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 9,00 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2)

Exemplo 5

2-eti1-2-(1-meti 1-IH-imidazol-4- e 5-i1)-1-indanona

Introduziram-se num frasco, 20 ml de tolueno, 8 ml de NaOH a 48%, 0,10 g de brometo de tetrabuti1 amónio e 1,5 g de 2-etil-2-(1H-imidazo1-4-i1)-1 -indanona (preparada de acordo com a patente de invenção europeia ηθ 183492). Aqueceu-se a mistura ã temperatura de +40°C . Adicionaram-se, gota a gota, 1,4 g de iodeto de metilo ã mistura reaccional, com agitação cuidadosa, e manteve-se a agitação durante 1 hora ã temperatura de +40°C, Depois, arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se ãgua, Extraiu-se o composto com tolueno, lavou-se a solução de tolueno com ãgua e evaporou-se. Separaram-se os compostos e purificaram-se por meio de cromatografia rápida (eluente: cloreto de metileno-me tanol; 9,5:0,5). Preparou-se o cloridrato (Óleo) em acetato de etilo.

-20/

2-etil-2-(l-metil-lH-imidazol-4-i1)-l-indanona:

MS: 240 (32, M⁺*), 22S (15, M-CHg), 211 (100, M-CH₂CH₃), 115 (13)

Cloridrato, RMN (80 MHZ, MeOH-d^): & 0,85 (3H, t distorcido,

CH2CH3, 1,71-2,28 (2H, m, CH^CH^), 3,57 (2H, 0 meio do quarteto AB, CH₂ do núcleo indano), 3,95 (3H, s, >NCH₃), 7 ,37-7,88 [5H, m, arom. e im-5), 8,97 (1H, s largo im-2)

2-eti1-2-(1-metil-ΙΗ-imidazol-5-ilo)-l-indanona:

Cloridrato, RMN ^H (80 MHz, MeOH-d^: £ 0,80 (3H, t torcido, CH₂CH₃), 1,8-2,3 (2H, m, CH^CH^), 3,6 (2H, m, CH₂ do núcleo inda no), 3,77 (3H, s, NCH^), 7,4-7,9 [5H, m, arom. e im-5), 8,9 (1H, s largo, im-2).

Exemplo 6

2-eti 1 -2-fl - (4 -clorobenzil)-lH-imidazol-4- ilJ7-l-indanona

2-eti1 - 2-(1H-imidazo1-4-i1)- 1 -indano na e cloreto de 4-cloro. benzilo reagiram a temperatura de 60°C, como se descreveu no Exem pio 5. 0 rendimento foi de 74%. Preparou-se 0 cloridrato em ace tato de etilo; p. f.: 150°-154°C.

MS: 350 e 352 (26 e 9, M⁺'), 321 e 323 [51 e 17, M-CH₂CH₃), 225

-21/ /

/ (8, \ί-CH₂C₆H₄C1 ) , 196 (1 Ο , 321 -CΗ₂C_gΗ₄C1 ) , 125 e 1 27 ( 1 00 e 35, CH₂ ^c6H₄C1 ) , 91 (16) , 89 (12) .

HCl-sal, RMN ^]H (MeOH-d₄):£ 0,82 (3H, t distorcido, CH₃), 1,78-2,26 (2H, m, ~CH₂CH₃), 3,50 e 3,57 (2H, AB q, J_AB = 18,0 Hz, 2H₃do núcleo indano), 5,42 (2H, s, >NCH2)> 7,31-7,91 (9H, m, arom. e im-5), 9,09 (IH, d, J = 1,5 Hz),

HCl-sal, RMN C¹³ (Me0H-d₄): S 9,23 (OFR q), 32,42 (t), 38,45 (t), 53,22 (t ou s), 53,28 (s ou t), 120,45 (d), 125,42 (d),

127,93 (d), 129,32 (d), 130,35 (2d), 131,23 (2d), 134,02 (s), 135,38 (s), 136,14 (s), 136,71 (s), 137,16 (d), 137,26 (d), 153,63 (s), 205,73 (s)

Exemplo 7

2-(1-meti1 -1H-imidazol-4 e 5-i1)-2-n-propi1-1-indanona

Fez-se reagir 2-( 1 H-imidazol-4-i 1 )-2-_n-propil-1-indanona (preparada de acordo com a patente de invenção europeia ηθ 183492) e iodeto de metilo como se descreveu no Exemplo 5, 0 rendimento foi de 80%. Separaram-se os isõmeros por meio de cromatografia rãpida (eluente: cloreto de meti 1eno-metanol ; 9,5:0,5), Prepararam-se os cloridratos dos isõmeros em acetato de etilo,

2-(l-metil-lH-imidazol-4-il)-2-n-propil-l-indanona:

cloridrato era um Óleo.

Cloridrato, RMN (80 MHz, MeOH-d^): £ 0,89 (3H, t distorcido,

-CH₂CH₃), 1,02-1,44 (2H, m, CH₂CH₂CH₃), 1,68-2,28 (2H, m, CH₂CH₂CH₃), 3,57 (2H, s largo, núcleo indano CH₂), 3,93 (3H, s, >NCH₃), 7,37-7,87 (5H, m, arom. e im-5), 8,93 (1H, s largo, im-2),

Cloridrato, RMN ¹³C (20 MHz, MeOH-d₄): £ 14,38 (OFR q), 18,95 (t), 36,51 (q), 38,90 (t), 41,32 (t), 52,80 (s) , 121,45 (d),

125,27 (d), 127,87 (d), 129,20 (d), 135,17 (s), 136,04 (s),

137,10 (d), 137,38 (d), 153,48 (s), 205,58 (&)

2-(1 -m e t i1 -1H-i m i d a z o 1 - 5-ΐ1)-2-η-p r o p i1 -1 -i n d a η o n a:

MS: 254 ( 32 , M^+-), 225 (48 , M-CH₂CH₃), 211 (100,M-CH₂CH₂CH ) , 1 83 ( 1 0) , 1 1 5 ( 1 4) , 98 ( 1 1 ) , 42 ( 1 9 )

Exemplo 8

2-(l-eti1-IH-imidazol-4 e 5-i1)-2-n-propi1-1-indanona

2-(1 Η-imi dazo1-4-i1}-2n-propi1 -1-indanona (preparada de acor do com a patente de invenção europeia n9 183492 e iodeto de etilo reagiram como se descreveu no Exemplo 5, 0 rendimento foi de 98%. Separaram-se os isómeros por meio de cromatografia rápida (eluente: cloreto de meti 1eno-metanol ; 9,5:0,5), Prepararam-se os cloridratos dos isómeros com acetato de etilo.

-232-(e t i1 -1 H - i m i d a z o 1 -4 - ΐ 1) - 2-n-propil-l-indanona:

P. f. do cloridrato: 180°-194°C,

Cl ori drato-sal , RMN ^]H (80 MHz.,MeOH-d₄) : £ 0,90 (3H, t distorci do, -CH₂CH₂CH₃), ca. 1,0-1,4 (2H, m, 1,52 (3Ht,

J = 7,4 Hz, > NCH₂CH₃), 1 ,68-2,28 ( 2H, m, -CH₂CH₂CH₃), 3,54 e 3,61 (2H, AB q, = 17,8 Hz, CH₂ do núcleo indano], 4,26 (2H, q, J = 7,4 Hz, >NCH₂CH₃ ) , 7,37-7,87 (5H, m, arom, e im-5), 8,98 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2).

Cloridrato HCl-sal, RMN ¹³C (20 MHz, Me0H-d₄): £ 14,41 (OFR q), 15,56 (q), 19,07 (t), 38,87 (t), 41,44 (t), 45,98 (t) , 52,98 (s), 120,00 (d), 125,42 (d), 127,96 (d), 129,32 (d), 135,35 (s),

136,47 (d e s), 137,23 (d), 153,66 (s), 205,76 (s).

2-(l-etil-lH-imidazol-5-il)-2-n-propil-l-indanona:

MS: 268 ( 28, M⁺') , 239 ( 36 , M-CH₂CH₃), 225 ( 1 00 , M-CH₂CH₂CH₃} ,

197 (16).

Exemplo 9

4-(2,3-dihidro-2-metoximetil-lH-inden-2-il)-l-metil-lH-imidazol

a) £2,3-di hi dro-2-(1H-imi dazol-4-i1)-1H-i nden-2-i17-metanol

Adicionaram-se 2,8 g de LIA1H₄ a 75 ml de tetrahidrofurano

-24~7U anidro, em atmosfera de azoto. Dissolveram-se 15,0 g de 2,3-dihj. dro-2-(1H-imidazol-4-i1)-1H-indeno-2-carboxi1 ato de etilo (preparado de acordo com a patente de invenção europeia n9 247764) em 150 ml de THF anidro e adicionaram-se, gota a gota, lentamente , ã temperatura ambiente. Apõs a adição, agitou-se a mistura duraji te 2 horas, ã temperatura ambiente e, depois, durante 2 horas adi_ cionais ã temperatura de +40°C, Decompôs-se o excesso de LiAlH^ por meio de adição lenta de acetato de etilo. Depois, verteu-se a mistura em acido clorídrico diluído, Lavou-se a solução aquosa com cloreto de metileno e a 1 ca 1inizou-se com hidróxido de sÔdio. Extraíu-se o composto com acetato de etilo. Filtrou-se o precipj_ tado formado durante a extracção e lavou-se, varias vezes, com acetato de etilo quente e cloreto de metileno. Reuniram-se as so luções orgânicas, secaram-se e evaporaram-se, Preparou-se o cio ridrato do composto em acetato de etilo por meio de HCl-acetato de etilo; p. f.: 181°-184°C.

MS: 214	(18	, m⁺·;	1 , 196	(10,	M-HgO) ,	195 (14), 183 (100,	Μ-CHgOH) ,
175	(19)	, 162	(46),	145	(10), 133	(13) , 129 (13) , 128	(10),
121	(14)	, 120	(18),	11 5	(.24), 91	(27), 77 (16)
Cloridrato,	RMN ¹	'h (80	MHz ,	MeOH-d₄)	: á 3,24 e 3,28 (4H,	AB q ,

^AB ~ ^6,2 Hz, ^Hg e ^2 de níicleo indano), 3,68 (2H, s, CHgOH), 7,08-7,32 (4H, m, arom.), 7,40 (1H, d, J - 1,4 Hz, ím-5(4)), 8,81 (1H, d, J = 1,4 Hz, im-2)

b] /2,3-di hidro-2-0 -meti 1 -1 H-imidazol -4-il [-1 H-inden-2-il7-.me ta nol

Misturaram-se 0,51 g de brometo de tetrabuti1 amónio e 26 ml de uma solução NaOH a 48%. Adicionaram-se 68 ml de tolueno e 6,8 g de /2,3-dihidro-2-(1H-imidazol-4-i1)-1 Η-inden-2-i lj-metanol, como base, e aqueceu-se a mistura à temperatura de 40°C, Adicionaram-se, gota a gota, 6,4 g de iodeto de metilo e agitou-se a mistura durante 3 boras a temperatura de +40°C, Depois, ar refeceu-se a mistura reaccional, adicionou-se ãgua e eliminou-se a camada de tolueno. ExtraTu-se a camada aquosa com tolueno. La varam-se as soluções reunidas de tolueno com agua, secaram-se e evaporaram-se. Cristalizou-se o composto (base) em acetona: p. f.: 103°-106°C. Preparou-se o cloridrato em isopropanol-acetato de etilo; p. f.: 224°-229°C.

MS 228 ( 1 7 , M⁺' ) , 1 97 ( 1 00, M-CH₂0H), 115 (13), 98 (16)

Cloridrato, RMN ^]H, (80 MHz, MeOH-dJ: £ 3,22 e 3,27 4H, AB

3 q, = 16,4 Hz, H₂ e H₂ do núcleo indano ), 3,67 (2H, s,

CH₂OH), 3,89 (3H, s, CH₃), 7,07-7,33 (4H, m, arom.), 7,43 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,79 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2).

c) - 4-(2,3-dihidro-2-metoximeti 1-1H-inden-2-i1)-1-meti 1-1 H-imi da zo 1

Num frasco, em atmosfera de azoto, adicionaram-se hidreto de sodio (0,89 g de uma disposição em óleo mineral de NaH a 50% lavada com pentano) e 10 ml de tetrahidrofurano anidro, Aqueceu-se a suspensão a temperatura de 45°-5Q°C e adicionaram-se, go ta a gota, a esta temperatura, 1,38 g de [2,3-dihidro-2-(1-meti 1 -1H-imi dazol-4-i1)-1H-inden-2-i lj-metanol em 4 ml de THF e 1,42 g de iodeto de metilo. Apõs a adição, agitou-se a mistura durante 40 minutos ã temperatura de 45°C, Depois, arrefeceu-se a mistura e adicionou-se ãgua, muito cuidadosamente, Evaporou-se o THF e acidificou-se a mistura com acido clorídrico concentrado durante arrefecimento simultâneo. Depois, lavou-se a mistura com éter, al cal inizou-se a solução aquosa e extraíu-se o composto com acetato de etilo. 0 rendimento foi de 1,24 g (85%), Preparou-se o cloridrato em isopropanol-acetato de etilo; p, f,: 177°-180°C.

MS :	242	(14,	M⁺’ ) ,	21 1	(io, m-och₃;	> , 197	(loo, m-ch₂och₃) ,
	1 1 5	(14)
HCL-	sal,	RMN	’h (80	MHz,	MeOH-d₄), b	3,26	(4Η, s, 1H₂ e ³H₂ do nu

cleo indano), 3,33 (3H, s, OCHg), 3,54 (2H, s, -CH₂O-) , 3,88 (3H, s, >NCH₃), 7,07-7,32 ( 4H, m, arom.), 7,42 (ΊΗ, d, J = 1,5

Hz, im-5), 8,80 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2)

HCL-sal, RMN ¹³C (20 MHz, MeOH-d₄): 36,24 (OFR q), 42,26 (2t), 48,07 (s), 59,52 (q) , 78,68 (t), 120,91 (d), 1 25,66 (2d),

27,96 ( 2d), 1 36,50 (d), 1 40,74 (s) , 141,52 (2s)

Exemplo 10

4-(2,3-di hi dro-2-metoximetil -1 H-i'nden-2-i 1 )-l H-inndazol

a) /2-(l-benzil--lH-imidazol-4-i 1)-2,3-dihi dro-lH-inden-2-i 17 -metanol

Reuniram-se 0,0237 g de brometo de tetrabuti1amonio, 1 ml de NaOH a 48%, 5 ml de tolueno, 0,58 g de cloridrato de /2,3-dihidro-2-(1H-imi dazo1-4-i1)-1H-inden-2-i l/-metano1, preparado de acordo com o Exemplo 9a, e 0,30g de cloreto de benzilo, Agitou-se a mistura durante 2 horas ã temperatura de 60°-70°C. Depois, arrefeceu-se a mistura e adicionou-se ãgua, evaporou-se o tolueno e acidificou-se a solução aquosa-com arrefecimento simultâneo, La. vou-se a solução com eter e separou-se o composto sob a forma de uma camada oleosa. ExtraTu-se o composto com cloreto de metileno, sob a forma de cloridrato.

Cloridrato, RMN ^]H (80 MHz, MeOH-d4): S 3,23 (4H, s, ^]H2 e ²H-| do núcleo indano), 3,55 (2H, s, -CH₂0-), 5,38 (2H, s, CH₂Ph), 6,99- 7,30 (4H, m, H-4, H-5, H-6 e H-7 do núcleo indano), 7,41 (5H, s, CH₂CgH₅), 7,49 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,96 (1H, d,

J = 1,5 Hz, im-2)

b) 1-benzi1-4-(2,3-dihidro-2-metoxi me til-lH-inden-2-il)—IH-imidazol

Efectuou-se a reacção, de acordo com o Exemplo 6c, utilizar^ do-se 1,66 g de /2 -(1 -b e n z i1 -1 H-i m i d a z o 1 - 4 -i1)- 2,3 - d i h i d r o -1H-i £ den-2-i V -metanol (base) e 1,42 g de iodeto de metilo, como compostos iniciais, hidreto de sõdio (0,84 g de uma dispersão a 50% de NaH em Óleo mineral) como reagente e tetrahidrofurano anidro, como dissolvente.

/

-2fe- y

Quando a reacção se completou, verteu-se a mistura, cuidado samente, em ãgua, evaporou-se o THF e extraíu-se o composto com acetato de etilo. 0 rendimento foi de 89%. Preparou-se o clori_ drato em acetato de etilo; p. f.: 159°-163°C.

MS: 318 (18, M⁺‘), 287 (10, M-0CH₃), 273 (87, M-CH₂0CH₃), 182 ( 1 2 , 273-CH₂Ph) , 91 (100, C₇H_? ⁺)

Cloridrato, RMN ^]H (80 MHz, MeOH-d4): & 3,24 (4H, s, ^]H2 e ³H_]do núcleo indano), 3,31 (3H, s, CH₃), 3,50 (2H, s, -CH₂0-), 5,37 (2H, s, CH^Ph) , 7,18 (4H, s, H-4, H-5, H-6 e H-7 do núcleo indano), 7,40 (5H, s, CH₂C₆H₅), 7,47 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,93 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2).

c) 4-(2,3-dihidro-2-metoxi metil-lH-inden-2-il)-lH-imidazol

Dissolveram-se 2,00 g de 1-benzi1-4-(2 , 3-dihidro-2-metoxime ti1 -1H-inden-2-i1)-1H-imi dazo1 em 20 ml de tolueno. Arrefeceu-se a solução ã temperatura de -40°C e adicionaram-se cerca de 20 ml de amoníaco líquido. Depois, adicionou-se sõdio metãlico, em pe quenas porções, até a cor azul permanecer durante um tempo, De acordo com a cromatografia em camada fina, a reacção comp1etou-se. Adicionou-se cloreto de amónio solido, deixou-se evaporar o amoníaco e adicionou-se ãgua e etanol. ApÓs a evaporação dos dissol ventes, adicionou-se n.ovamente ãgua e acidificou-se a solução com ãcido clorídrico'concentrado. Lavou-se a solução aquosa com LIAV e, depois, alcalinizou-se. Extraíu-se o composto com tolueno (rendimento de 96%) e cristalizou-se com acetato de etilo; p,

-29f.: 153°-157°C. Preparou-se o cloridrato em acetato de etilo; p. f.: 96°-101°C.

MS: 228 (22, M⁺'), 195 (12), 183 (100, M-CH₂0CH₃), 129 (11),

115 (17)

Base RMN ^]H (80 MHz, CDCI_3): & 3,21 (4H, s, ^]H2 e ³H₂ do núcleo indano), 3,35 (3H, s, CHg), 3,55 (2H, s, -CH₂O-), 6,81 (1H, s largo, im-5), 7,17 (4H, s, arom.), 7,54 (1H, s largo, i m- 2)

Cloridrato, RMN ^]H (80 MHz, MeOH-d4): & 3,28 (4H, s, ^]H2 e ³H₂do núcleo indano), 3,34 (3H, s, CH₃), 3,54 (2H, s, -CH₂-), 7,08-7,32 (4H, s, arom. ), 7,39 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5). 8,80 (1H, J = 1,5 Hz, im-2).

Exemp!o 11

4- ( 2,3 - d i hi dro-2-ji-propi 1 -1 H - i nd e n -2 - i 1 ) -1 -me t i 1 -1 H - i m i d a ζ o 1

Efectuou-se a N-metilação de 4-(2,3-dihidro-2-n-propi1 -1H-inden-2-i1)-1H-imi dazo1 (preparação descrita na patente de invenção britânica n? 2167408) de acordo com o Exemplo 1, Purificou-se o composto impuro por meio de cromatograf ia rãpida (elueji te: cloreto de metileno-metanol; 9,5:0,5,

p. f. do cloridrato foi de 84°-86°C.

MS: 240(28, M⁺’), 211 (18, M-CHgCHg), 197 (100, M-CHgCHgCHg) ,

1 5 ( 1 6) , 98 (22)

Cloridrato, RMN (80 MHz, MeOH-d^): 8 0,75-1,36 (5H, m ,

CHgCHg), 1,78-2,01 (2H, m, CH₂,CH₂CH₃), 3,22 (4H, AB q, e ³H_] do núcleo indano), 3,85 (3H, s, >NCH₃), 7,04-7,29 (4H, m, arom.), 7,35 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,80 (1H, s largo, im-2).

Exemplo 12 l-etil-4 e 5-( 2,3-di hi dro-2-ri-propi 1 -1 H-i nden-2-i 1 ) -1 H-i mi dazol

Efectuou-se a N-etilação de 4-(2,3-dihidro-2-n-propil-lH-iri den-2-i1)-1H-imidazol de acordo com o Exemplo 2, A temperatura de reacção foi de 40°-60°C. 0 rendimento impuro do composto foi de 94%.

1-eti1-4-(2,3-dihidro-2-£-propil-1H-inden-2-il)-lH-imidazol:

P. f.: do cloridrato foi de 205°-207°C.

MS: 254 ( 25 , M⁺’ ) , 225 ( 1 6, M-CH₂CH₃), 211(100, M-CH₂CH₂CH₃) ,

115(10).

Cloridrato, RMN ^H (80 MHz, MeOH-d^): £ 0,79-1 ,44( 5H, m,

CH₂CH₂CH₃), 1,49 C_3H, t, J = 7,4 Hz, >NCH₂CH₃), 1 , 77-2,00 ( 2H, m, CH₂CH₂CH₃), 3,18 e 3,27 (4H, AB q, J_aB - 16,0 ^1h2 ^e ³H₂ do núcleo indano), 4,21 (2H, q, J = 7,4 Hz, >NC]1₂CH₃) ,

7,04-7,29 (4Η, m, arom.), 7,48 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,92 (1H, s largo, im-2).

1-eti1-5-(2,3-di hidro-2-n-propil-lH-inden-2-il-lH-imidazol:

MS: 254( 32 , M⁺‘), 211(100, M-CH₂CH₂CH₃) , 115 (13)

Exemplo 13

2-etil-2-(l-etil-lH-imidazol-4 e 5-il)-l-indanona

Efectuou-se a N-etilação de 2-eti 1 -2-(1H-imidazo1-4-i1)-1 -indanona de acordo com o Exemplo 5, excepto que se utilizou o iodeto de etilo. A temperatura da reacção foi de 60°C e o tempo da reacção foi de 2 horas. 0 rendimento total dos compostos ( a mistura dos isómeros) foi de 98%. A cristalização da mistura dos isómeros com éter de petróleo originou a 2-eti1 -2-(1-eti1 -1H-imj dazol-4-i1)-1-indanona . Separou-se o isómero 1,5 por meio de cromatografia rápida (eluente: cloreto de meti 1eno-metanol ; 9,5:0,5) .

2-etil-2-(l-etil-lH-imidazol-4-il)-1 -indanona :

P. f. da base foi de 85°-88°C.

MS: 254 ( 28⁺·), 239 ( 1 6, M-CH₃), 22 S (100, M-CH₂CH.₃j

Base, RMN ^]H (300 MHz, CDC1₃): £ 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH₂CH₃), 1,41 (3H, t, J = 7,4 Hz, ^NCH₂CH₃), 2,02 (2H, q, J =

- 7,5 Hz, CH₂CH₃), 3,29 e 3,90 (2H, AB q, J_Ag = 17,6 Hz, ³H₂ do núcleo indano), 3,90 (2H, q, J = 7,4 Hz, >.NCH₂CH₃), 6,94 (1H, d, J = 1,3 Hz, im-5), 7,36 (1H, d, J = 1,3 Hz, im-5), 7,32-7,77 (4H, m, arom. ) .

2-etil-2-(l-etil-lH-imidazol-5-il)-l-indanona:

MS: 254(23, M⁺’), 225(100, M-CH₂CH₃), 197(17), 115(11)

Exemplo 14

- e t i 1-4-(2,3 - d i h i d ro - 2-me to x i me t i1 - 1 Η -ΐ n d e n-2 -i1)- 1H-i m i d a z o 1

a) Z7-(l-etil-lH-imidazol-4-il)-2,3-dihidro-lH-inden-2-i'l_7^_nieta nol

Efectuou-se a N-etilação do /'2,3-dihidro-2-(lH-imidazol-4-i1)-1H-inden-2-i lj-metano1 de acordo com o Exemplo 9b, excepto que se utilizou iodeto de etilo. A temperatura da reacção foi de 40°-60°C. Purificou-se o composto impuro (base) por meio de cro matografia rápida (eluente: cloreto de meti 1eno-metanol ; 9,5:0,5) 0 rendimento foi de 93%. Preparou-se o cloridrato com acetato de etilo; p. f.: 162°-165°C.

MS: 242 (25, M⁺’), 211 (100, M-CH₂OH), 182 (12, 211-CH₂CH₃),

29 ( 1 0) , 1 28 ( 1 0) , 1 27 ( 1 0) , 1 1 5 (21 )

ζ' <

Cloridrato, RMN ^]H (80 MHz, MeOH-d₄): 5 1 ,52(3H, t, J = 7,4

Hz, CH₃), 3,23 e 3,27 (4H, AB q, J_AB = 16,4 Hz, ^]H2 e ³H2 do núcleo indano), 3,67 (2H, s, -CH₂O-), 4,24 (2H, q, J = 7,4 Hz, -CH₂CH₃), 7,08-7,32 (4H, m, arom.), 7,54 (1H, d, J = 1,6 Hz, im-5), 8,89 (1H, d, J = 1,6 Hz, im-2)

Cloridrato, RMN ¹³C (20 MHz, MeOH-d₄) : è 15,56 (OFR q), 41,75 (2t), 45,77 (t), 49,28 (s), 68,11 (t), 119,49 (d), 125,69 (2d), 127,90 (2d), 135,44 (d), 141,07 (s), 141,71 (2s),

b) 1-eti 1-4-(2,3-di hidro-2-ⁱmetoxi meti l-lH-inden-2-il)-lH -imi dazol

Preparou-se 1 eti1-4-(2,3-dihidro-2-metoximeti1-IH-inden-2-i1)-1H-imi dazo 1 de acordo com o Exemplo 9c, 0 rendimento foi de 83%. Preparou-se o cloridrato em acetato de etilo; p. f,:

72°-174°C.

MS: 256 (16, M⁺·) 115 (14)	, 225 (10,	m-och₃) , 211 (ioo, m-ch₂och₃),
Cloridrato, RMN ^H	( 80	MHz ,	MeOH-d⁴): £ 1,51	(3H, t, J = 7,4
Hz, CH₂CH₃), 3,27	(4H,	1 s ,	3 H₃ e H₂ do núcleo	i ndano) , 3,33
(3H, s, CH₂OCH₃),	3,53	(2H,	s, CH₂0CH₃), 4,23	(2H, q, J = 7,4

1,5 Hz, im-2).

Hz, CH₂CH₃), 7,06-7,32 (4H, m, arom,), 7,53 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,88 (1H, d, J

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

II

X representa um grupo -CH^^- ou -C-,

R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou benzilo eventualmente substituído,

R₂ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

C₃_₄, hidroxi ou alcoxi C^_₂,

R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH^, CH₂CH₃ ou OCH^, e

R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um gru po CH^, CH^CH^ ou OCH^, com a condição de R^ não representar um átomo de hidrogénio quando R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₃ e X não representar um grupo -^- quando R₂ representa um grupo hidroxi ou alcoxi ^Cl-3' e dos seus sais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se hidrogenar um composto de fórmula geral

Rl na qual

Y representa um grupo -C- ou -CH-, representa um átomo de hidrogénio,

R₂ representa um grupo alquilo , e

R_) e R têm os significados definidos 34 antes, com paládio sobre carvão, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo alquilo e X representa um grupo CH₂;

(b) de se halogenar e de se fazer reagir com formamida um compos-36- to de fórmula geral na gual

R₂, R3 e R^ têm os significados definidos em (a), para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, R₂ representa um grupo alquilo e X Γεν presenta um grupo -C-;

(c) de se N-alquilar um composto de fórmula geral na qual

Y representa um grupo -CH₂~ ou -C-, e R₂, e R^ têm os significados definidos antes, com um halogeneto de alquilo ou um halogeneto de aralquilo de fórmula geral

R^X na qual representa um grupo alquilo C^-5 ^ou benzilo eventualmente substituído, e

X representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo ou benzilo eventualmente substituído;

(d) de se reduzir um indeno-carboxilato de fórmula geral na qual

R^ e R^ têm os significados defindos antes, com hidreto de alumínio e lítio até â obtenção do álcool correspon dente de fórmula geral na qual

R^ e R^ têm os significados definidos antes, e ainda de se N-alquilar o álcool resultante com um halogeneto de alquilo ou um halogeneto de arilalquilo de fórmula geral

R^X na qual

R^ representa um grupo alquilo ou benzilo eventualmente substituído, e

X representa um átomo de halogéneo, de acordo com o método reivindicado na fase (c) para se obter o álcool N-substituído correspondente;

(e) de se oxigeno-alquilar um composto de fórmula geral na qual

R^ representa um grupo alquilo C^_g ou benzilo eventualmente substituído, e

Rg e R^ têm os significados definidos antes, com um halogeneto de alquilo de fórmula geral r₅x na qual

Rg representa um grupo alquilo C^_g, e

X representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral I na gual representa um grupo alcoxi-C^_₃ e X representa um grupo -CH^-;

(f) de se eliminar o grupo benzilo de um composto de fórmula geral na qual

R^ representa um grupo benzilo eventualmente substituído,

R^ e R^ têm os significados definidos antes, e R^ representa um grupo alquilo C^_₃, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R₂ representa um grupo alcoxi C_1-3, R^ representa um átomo de hidrogénio e X representa um grupo -CH^^-·