PT96938B

PT96938B - Processo para a preparacao de novos compostos 3-arilcarbonil-1-aminoalquil-1h- indol uteis como agentes antiglaucoma

Info

Publication number: PT96938B
Application number: PT96938A
Authority: PT
Inventors: Malcolm Rice Bell; Susan Jean Ward
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1990-03-08
Filing date: 1991-03-05
Publication date: 1998-07-31
Also published as: JP3157179B2; KR0183396B1; PH27022A; ES2082872T3; FI911131A; HUT56492A; ATE133663T1; CA2036307A1; HU215125B; JPH04235164A; FI911131A0; NO910868L; IL97426A; NO179612C; DE69116705D1; IE72953B1; AU7266991A; DE69116705T2; PT96938A; DK0445781T3

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS 3-ARILCARBONIL-1-AMINOALQUIL-1H-IND0L ÚTEIS COMO AGENTES ANTIGLAUCOMA

Descreve-ae um processo para a preparação de novos compostos 3-arilcarbonil-l-aminoalquil-lH-indol, ou dos seus sais de adição de ácido úteis como agentes antiglaucoma.

processo compreende a reacção de 2-Rg-3-R^-carbonil-lH-indol com um composto da fórmula X-Alk-N=B, na presença de um aceitante de ácido num solvente orgânico.

63.268

Case: 7^61 - BA PBW

presente invento refere-se a um pro cesso para a preparação de novos compostos 3-arilcarbonil-1-aminoalquil-lH-indol úteis como agentes antiglaucomatosos.

Deschamps et al., Patente Norte-Americana 3.9^6.029, revelam compostos possuindo a fórmula:

onde A é alquileno; Rg é um até quatro alquil-carbono, fenilo ou fenilo substituído por flúor, cloro, bromo, metoxi ou ciclohexilo: R^ é um grupo 2- 3- ou 4-piridilo; e e são os mesmos ou diferentes 1-5 alquil-carbono ou R^ e R^ estão ligados em conjunto para formar, com o átomo de azoto, um grupo piperidino, pirrolidino ou morfolino. Os compostos foram referidos como possuindo actividades fibrinolíticas e anti-inflamatórias.

Encontra-se·' essencialmente a mesma descrição em Inion et al., Eur, J. of Med. Chem., 10 (3), 276-285 (1975)· revelado especificamente nas referências atrás citadas a espécie 2-isopropil-3-(3-piridilcarbonil)-1~7”2-(4-morfolinil)e til7~indol.

São revelados na Patente Norte-Americana 3.^89.770 de Herbst compostos possuindo a fórmula:

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Case: 74Ó1-BA PBW

onde é di-alquilaminoinferior, pirrolidinilo, piperidino e morfolino e R^ é escolhido do grupo que consiste em ciclo-alcanoil(inferior) e adamantanilcarbonilot ·.

Embora não esteja dentro do âmbito do género acima definido, a Patente de Herbst também revela uma variedade de espécies onde R₂ é um grupo arilcarbonilo. Os compostos sâo referidos como possuindo actividades anti-inflamatérias, hipotensoras, hipoglicèmiantes e sobre o SNC.

Tambute, Acad. Sei. Comp. Rend., Ser.

C, 278 (20), 1239-1242 (1974) revelam compostos da fórmula:

onde n é 2 ou 3. Não é indicada a utilidade dos compostos.

A Patente Norte-Americana 4.581.35^ de Bell revela 3-arilcarbonil e 3-cicloalquilcarbonil-1-aminoalquil-lH-indois que são úteis como agentes analgésicos, antireumático e anti-inflamatórios.

presente invento compreende a preparação dos novos compostos de fórmula I

onde:

R₂ é hidrogénio ou alquil-inferior;

R^ é alcoximetilfenil-inferior, tri—alcoxifènil-in2

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Cases 7461-BA PBW

Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 ferior_f;benzilo, alcoxistiril-inferior, (lH-imidazol-l-il), naftilo, 2-(1-naftil)| -etenilo, l-(l,2,3,U-tetrahidronaftilo) , antrilo, fenantrilo ou pirenilo;

Alk é 1,2-etileno; e

N=B é 4-morfolinilo.

Conforme aqui usado e a menos que especificado de outro modo, os termos alquil-inferior e alcoxi-inferior significam radicais alifáticos nonovalentes, incluindo radicais de cadeia ramificada, compreendendo de um a cerca de quatro átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, metoxi, etóxi, propoxi, isopropoxi, butoxi e sec.-butoxi.

Os compostos da fórmúma I são preparados por métodos descritos em pormenor na Patente Norte-Americana 4.581.35^ de Bell, e muitos dos intermediários usados naquela preparação sâo aí especificamente revelados.

Num método, tal como revelado na patente de Bell, os compostos da fórmula I são preparados fazendo reagir 2-R2-substituído-3-R^-carbonil-lH-indol com um halogeneto de aminoetilo ou um tosilato de aminoetilo, X-Alk-N=B, na presença de um aceitante de ácido, onde X é um átomo de halogéneo ou um grupo toluenosulfoniloxi e B=N-Alk é 4-morfoliniletilo. A reacção é de prefe rência levada a efeito num solvente orgânico inerte sob as condições da reacção, tal como dimetilformamida (daqui em diante DMF), dimetilsulfóxido (daqui em diante DMSO), um alcanol-inferior ou acetonitrilo. Aceitantes de acido adequados são um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, amida de metal alcalino, tal como sodamida, ou um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potássio. Os solventes preferidos são DMF e DMSO, e aceitantes de ácido preferidos = 3 =

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Case: 7461-BA PBV

são hidreto de. sódio, carbonato de potássio e hidroxido de potássio. A reacção é realizada a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e o ponto de ebulição do solvente usado.

Os ² ^R2-substituído-3-R^-carbonil-lH-indois são por sua vez preparados fazendo reagir um 2-R₂- substituído-indol com um magnésio halogeneto de alquil-inferior e fazendo reagir o Grignard resultante com um halogeneto de ácido R^-carboxílico adequado. A reacção é realizada num solvente orgânico inerte sob as condições da reacção, tal como dimetil éter, dioxano ou tetrahidrofurano (daqui em diante THF), a uma temperatura compreendida entre -5°C e o ponto de ebulição do solvente usado.

Num outro método, os compostos da fór mula I são preparados fazendo reagir um 2-R₂-substituído-l-/*2-(4-morfoliniletil7-lH-indol com um halogeneto de ácido R^-carboxílico adequado (R^-CO-X) na presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de alumínio, e num solvente orgânico inerte sob as condições da reacção.

Solventes adequados são hidrocarbonetos clorados tais como dicloreto de metileno (daqui em diante DCM) ou dicloreto de etileno (daqui em diante DCE). A reacção é realizada a uma temperatura compreendida entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente usado.

Os intermediários 2-R₂-substituído-l-aminoalquil-lH-indois são preparados por um dos dois métodos. Em um dos métodos, um 2-R^-substituído-indol é feito reagir com um amino-halogeneto de alquil-inferior ou com um amino-tosilato de alquil-inferior, X-Alk-N=B, onde X, Alk e N=B têm os significados acima indicados, na presença de um aceitante de ácidos, num solvente orgânico inerte sob as condições da reacção usando as mesmas condições descritas acima para a preparação dos compostos da fórmula I por alquilação de um 2-R₂-R^-substituído-indol = 4 =

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Case: γ46ΐ-ΒΑ PBW

com um amino-alquil de halogeneto ou tosilato.

Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08

Num segundo método, um ^-R^-- substituído-indol é feito reagir com uma halo-alcanamida-inferior, X-Alk’CO-N=B, onde Alk’ é alquileno-inferior, (CH_Q) & tí onde n* é um número inteiro 1 ou 2, ou o tal alquileno-inferior é substituído por um grupo alquil-inferior, e X e N—B têm os significados acima indicados. A reacção é realizada na presença de uma base forte, e a 2-R₂- substituído-lH-indol-l-alcanamida resultante é reduzida em seguida com alumínio hidreto de lítio. A reacção do 2-R₂- substituído-indol com a halo-alcanamida-inferior é realizada num solvente orgânico apropriado, tal como DMF, a uma temperatura compreendida entre -5^C e cerca de 50°C. A redução das amidas com alumínio hidreto de lítio é realizada num solvente orgânico inerte, tal como dietil éter, THF ou dioxano, a uma temperatura compreendida entre -5°C e cerca de 50°C.

Num outro método para a preparação dos compostos da fórmula I, um 2-R₂-substituído-3-R^-carbonil-l-(tosiloxietil)- ou l-(halo-etil)-lH-indol é feito reagir com uma quantidade equivalente molar de uma amina, H-N=B, num solvente orgânico inerte sob as condições da reacção, tal como acetonitrilo, um alcano1-inferior ou DMF, A reacção é realizada, de preferência, aquecendo uma soluÇão dos reagentes até ao ponto de ebulição da mistura.

Os 2-Rg-substituído-3-R^-carbonil-l-(2-tosiloxietil)- ou l-(2-haloetil)-lH-indóis, onde

Alk é 1,2-etileno,' são preparados sucessivamente fazendo i

reagir um 2-R₂-R^-substituído-3-R^-carbonil indol com um lítio de alquil-inferior por exemplo n-butil lítio, num solvente orgânico inerte, tal como THF, dioxano ou dietil éter, seguido pela reacção do sal de lítio resultante com óxido de etileno. A reacção do 2-R₂-substituído^-R^-carbonil-l-(2-hidroxietil)-lH-indol resultante com cloreto de toluenosulfonilo na presença de um aceitante de ácido = 5 =

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Case: 7461-BA PBV

deu l-(2-tosiloxietil)-lH-indois, enquanto a reacção do produto com um trihalogeneto de fósforo deu os l-(2-haloetil)-lH-indois correspondentes.

Os 2-R₂-substituído-3-R3-carbonil-l-(haloetil)-lH-indois, são preparados fazendo reagir 2-R₂-substituído-3-R^-carbonil indol com um dihalo-alcano-inferior na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio num solvente orgânico inerte, tal como DMF. A reacção ocorre geralmente à temperatura ambiente.

Um outro processo para a preparação dos compostos da Fórmula I onde R^ é naftilo substituído por uma função amina compreende a reacção do composto da fórmula I correspondente onde R^ é halonaftilo com uma amina apropriada, p.ex., imidazol, na presença de um halogeneto cuproso.

Através de manipulação química de outros grupos funcionais nos compostos preparados por um ou mais dos métodos acima descritos, outros compostos dentro do âmbito da fórmula I podem ser preparados.

Os compostos da fórmula I na forma de base livre são convertidos na forma de sal de adição de ácido por interacção da base com um ácido. De forma semelhante a base livre pode ser regenerada a partir da forma de sal de adição de ácido, de modo convencional, isto é tratando os sais com bases aquosas, fracas e frias, por exemplo carbonatos de metal alcalino e bicarbonatos de metal alcalino. As bases assim regeneradas podem ser feitas reagir com o mesmo ácido ou com um diferente, voltando a dar o mesmo sal de adição de ácido ou um diferente. Assim as bases e todos os seus sais de adição de ácido são facilmente interconvertíveis.

Será assim apreciado que a fórmula I não representa apenas a configuração estrutural das bases da fórmula I mas é também representativa das entidades estruturais que são comuns a todos os compostos da fórmula I = 6 =

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Case: 7^61-BA PBV

quer na forma de base livre -quer na forma dos sais de adição de ácido da base. Verificou-se que por virtude destas entidades estruturais comuns, as bases da fórmula I e os seus sais de adição de ácido têm actividade farmacológica inerente de um tipo que será descrito a seguir mais detalhadamente. Esta actividade farmacológica inerente pode ser apreciada na forma útil para fins farmacêuticos empregando as próprias bases livres ou os sais de adição de ácido formados a partir dos ácidos farmaceuticamente aceitáveis, isto é, ácidos cujos aniões são inofensivos para o organismo animal em doses eficazes dos sais de maneira que as propriedades benéficas inerentes na entidade estrutural comum representada pelas bases livres não são invalidadas por efeitos secundários atribuíveis aos aniões.

Ao utilizar esta actividade farmacológica dos sais da fórmula I, é preferível, certamente, usar sais aceitáveis farmaceuticamente. Não obstante a insolubilidade da água, toxicidade elevada ou ausência de características cristalinas possa tornar algumas particulares espécies de sal não adequadas ou menos desejáveis para serem usadas como tal numa dada aplicação farmacêutica, os sais tóxicos ou insolúveis na água podem ser convertidos nas bases farmaceuticamente aceitáveis correspondentes por decomposição dos sais com base aquosa conforme explicado atrás, ou eles podem ser convertidos, em alternativa, em qualquer sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável desejável, por reacções de decomposição dupla envolvendo o anião, por exemplo, por procedimentos de permuta de iões.

Mais ainda, para além da sua utilidade no campo farmacêutico, os sais são úteis como derivados caracterizadores ou de identificação das bases livres ou em procedimentos de isolamento ou purificação. Como todos os sais de adição de ácido, tais derivados de sal caracterizadores ou de purificação podem, cg-go se deseje, ser usa= 7 =

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Case: 7461-BA PBW

-5.·’ .1991 dos para regenerar as bases livres farmaceuticamente aceitáveis por meio de reacção dos sais com base aquosa, ou alternativamente podem ser convertidos num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, por exemplo por procedimentos de permuta de iães.

Os sais de adição de ácido são preparados fazendo reagir a base livre e o ácido num solvente orgânico e isolando o sal directamente ou por concentração da solução.

Em métodos de ensaio farmacológico padrão, verificou-ee que os compostos da fórmula I possuem actividade agonista nos receptores canabinoides e que são assim indi. cados serem úteis como agentes anti-glaucomatosoe.

Foi mostrado previamente que o fumar marijuana reduz a pressão intraocular no homem (Helper e Frank, Marijuana Smoking and Intraocular Pressure., J. Am. Med. Assoe. 217. 1392 (1971).7. Aplicaçãe tópica ou injecção sistémica de delta-9 tetrahidrocanabinol, um ingrediente activo princi_ pal na marijuana, também reduz a preesãe intraocular nell e Gregg, delta-9 Tetrahidrocanabinol, Eupheria and Intraocular Pressure in Man., Ann. Opth. 921-923 (l975)í Green e Pedereon, Efeito do delta-9 Tetrahidrocanabinel em Aqueeus Dynamics and Ciliary Bedy Permeability in th· Rabbit Eye., Exptl, Eye Research 15. 499-5θ7 (l973)í Celaeanti, Craig e Aliara, Intraocular Pressure, Ocular Texicity and Neuretoxicity aftor Administratien. ef Cannabinol er Cannabigerol, Exptl, Eye Research 39. 252-259 (l984)_/. De mede semelhante, ee canabinoides também reduzem a pressão intraecular / Green, Symunde, Qliver e Elijah, Intraocular Pressure Following Systemic Administratien of Cannabinoids, Curr.

Eye Research 2, 247-253 (Ι9θ2); Tiederaan, Shields, Weber, Crew, Coccette, Harrie and Howes, Ophthalmology, 88. 270-277 (l9Sl)j Colasanti et al,, supra 7. Locais receptores de canabinoides podem ser definidos como aqueles aos quais 4-(1,1-dime tilheptil)-2,3’-dihidroxi-6 * alfa-(3-hidroxiprepil )= 8 =

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Case: 7^6l-BA PBW

-1’ ,2’ ,3’ ,⁴*’ ,5’ ,6’-hexahidrobifenil (CP 559^0), marcado com material radioactivo se liga de uma forma saturável e específica, e os locais de ligação são distribuídos de forma heterogénea ao cérebro J_ Devaae, Dysarz, Johasoa, Mel via e

Howlett, Determination and Characterizatioa of a Cannabinold Receptor ia Rat Braia, Molecular Pharm. jA, 605-613

presentativos dos compostos do presente iaveato ligam-se a sítios de ligação do CP 559^0.

Classificação de se uma molécula é agoaista ou antagoaista pode ser feita usaado uma preparação ia vitro de vasa deferentia de ratinhos (MVD) sendo considerados activos como agonistas os compostos que inibem contracções em preparações MVD e sendo considerados antagonistas os compostos que não inibem contracções. Acredita-se que a actividade agonista no receptor canabinoide media as acções anti-glaucomatosas dos canabinoides, e que a actividade agonista neste receptor está correlacionada com as acções redutoras da pressão ocular no homem. Assim a actividade agonista no receptor canabinoide dos compostos da fórmula X indica a sua utilidade na redução da pressão ocular e por conseguinte no tratamento do glaucoma.

Os compostos da fórmula I podem ser preparados para fins farmacêuticos incorporando os mesmos numa forma de dosagem unitária tal como comprimidos ou cápsulas para administração oral ou sés ou em combinação com adjuvantes adequados tais como carbonato de cálcio, amido, lactose,

compostos podem ainda ser formulados para administração oral ou tópica ou em soluções aquosas dos sais solúveis em água ou em soluções aquosas de álcool, glicol ou óleo, ou emulsões óleo-água, da mesma forma que são preparadas as substancias medicinais convencionais.

As percentagens do componente activo em tais composições podem variar de forma a que se obtenha uma dosa =

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Case: 7461-BA PBW

gem apropriada. A dosagem administrada a um paciente particular é variável, dependendo do julgamento do médico assistente, tendo como critérios: via de administração, duração do tratamento, tamanho e condição física do paciente, potência do componente activo e a resposta do doente ao mesmo.

Uma quantidade de dosagem eficaz do componente activo pode assim ser determinada pelo médico assistente depois de este ter considerado todos os critérios e usar o seu melhor juízo em benefício do paciente.

As estruturas moleculares dos compostos da formula I foram determinadas com base em estudos dos seus espectros infra-vermelho, ultravioleta e RMN. As estruturas foram confirmadas pela correspondência entre valores calculados e verificados em análises elementares para os elementos.

Os exemplos seguintes ilustrarão ainda o invento sem no entanto o limitar. Todos os pontos de fusão não estão corrigidos.

Preparação dos Intermediários

A · Os 2-R.,—Substituído-3-R^-carbonil indo is

Preparação IA

A uma solução de $2 ml de uma solução de magnésio brometo de metilo 3M em dietil éter a ®C sob uma atmos fera de azoto foi adicionada, gota a gota, uma solução contendo 19,0 g (0,lU5 mole) de 2-metilindol em 5θ “1 de éter anidro. Quando a adição ficou completa, a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, arrefecida em seguida num banho de gelo e tratada gota a gota com uma solução de 34,5 g (0,15 mole) de cloreto de 2,3,4-trimetoxibenzoil em éter anidro. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante doze horas aproximadamente e tratada em seguida com água refrigerada e cloreto de amónio

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Case: 7^6l-BA PBV

I

evaporada ate aquoso. A camada etérea foi separada, seca e à secura para dar um sólido que foi recolhido por filtração o lavado completamente e seco para dar 2-metil-3-(2,3»U-trimetoxibenzoil)indol.

Seguindo um processo semelhante ao descrito anteriormente na Preparação IA, e substituindo o metil indol β o cloreto de 2,3,4-trimetoxibenzoil aí referidos por um 2-R₂—substituído-indol apropriado e um cloreto (R^CO-Cl) de aroilo apropriado, prepararam-se os seguintes —substituído-3-arilcarbonil indois ilustrados no Quadro A. Nal. guns exemplos, os produtos, sem purificação adicional, foram usados directamente no passo seguinte da síntese dos produtos finais da fórmula I, e não foram anotados quaisquer pontos de fusão. Em poucos casos, o peso dos produtos não foi obtido e desta forma nestes exemplos não foi possível calcular os rendimentos dos produtos. Aqui e em alguns dos Quadros incluídos nesta descrição, o ponto de fusão do produto (em ⁸C) β o solvente de recristalização são dados no cabeçalho das colunas p.f./Solv., e o rendimento, em percentagem, do produto é dado no cabeçalho da coluna Ren—

dimento.	Quadro
Prep.	—2—	*3
1AT	^CH3	2,3,U-(ch₃0)₃c₆h₂
1AV	ch₃	9-fenantrilo
1AW	CH	1-antrllo

Rendip.f./Solv. mento

370(dec.)/EtOH 51 280(dec.)/Ac0H 9

B» 0» 2-R^—Substituído-l-aminoalquil-lH-indois (a) Por Alquilação de um 2-R^—-Substituído-indol

Preparação 2A

A uma suspensão agitada de 229,5 β (l»22 moles) do cloridrato 4-(2-cloroetil)morfolina en 300 ml de

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Case: 7461-BA PBW

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

DMSO à temperatura ambiente foram adicionados 200 g (3»O3 moles) de pílulas de hidróxido de potássio a 85%, e a suspensão foi agitada durante cinco minutos e tratada em se. guida gota a gota à temperatura ambiente com uma solução de 133,7 g (1,0 mole) de 2-metilindol em 140 ml de DMSO. A tem peratura da mistura da reacção subiu gradualmente durante a adição do 2-metilindol assim comov^^agitação depois da adição estar completa. Quando a temperatura atingiu 78°C, a mistura foi arrefecida num banho de água até que a temperatura atingiu os 75° C, β a mistura foi agitada por um período total de três horas e meia enquanto a temperatura atingia a temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com 1 litro de água e extraída com tolueno. Os extractos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e tomados até à secura no vácuo, e o óleo escuro residual foi cristalizado a partir de heptano para dar 224 g (92$) de 2-metil-l-/”2-(4-morfolinil)etil7-lH-indol; p-f- 63-65° C.

PreparaçSea 2C - 2-0

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 2A acima, substituindo o cloridrato de N-(2— -cloroetil)morfolina e o 2-metilindol aí usados por uma N-(haloetil)morfolina apropriada e um 2-R₂-substituído-indol apropriado, foram preparados os seguintes 2-R₂-substitu*ío25 -1-/7( 4-morfolinol) et±_l7-lH-indo±s ilustrados no Quadro B.

Quadro B

Prep. R^ Alk

2C H ^CH2^CH2

2.0 c₂h₅ oh₂ch₂

p.f./Solv. Rendimento

59-60/hexano 54

Preparação doa Produtos Finais

A. A partir dos 2-R^—Substituído-3-R^-carbonilindois Exemplo IA

Uma solução de 19 g (0,058 mole) de 2-metil12

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Case: 7461-BA PBW

I

-3-(2,3»4-trimetoxibenzoil) indol em 100 ml de DMF foi feita 'reagir com 2,8 g (0,07 mole) de uma dispersão de hidreto de sódio a 5θ$ ^etn óleo mineral em DMF, e o sal de sódio resultante foi feito reagir com 10,43 (0,07 mole) de 4-(2 cloroetil)morfolina em DMF. A mistura da reacção foi vazada em água para dar o produto bruto como um óleo que cristalizou em repouso. RecristalizaçSo do sólido a partir de acetato de etilo rendeu 20,3 S (80$) de 2-metil-3-(2,3,4-trimetoxibenzoil)-l-/~“2-(4-morfolinil)etil7-lH-indol. p.f. 127-1289C.

Exemplos 1CA, 1CB, 1CF, 1CG

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo IA acima, prepararam-se as seguintes espécies de fórmula I no Quadro 1 por meio de reacção de um 2-R₂«— substituído-3-R^carbonil-lH-indol com uma haloalquilamina apropriada ou tosiloxialquilamina. 0 aceitante de ácido e solvente de reacção usados ias reacçôes são dados no cabeçalho da coluna ⁿCat./Sol.^K Aqui e noutros lugares dos quadros, a forma na qual o produto foi isolado, ou como base livre ou como um sal de adição de ácido, e dado nos cabeçalhos das colunas Base/Sal, e a abreviatura Morf. no cabeçalho da coluna Ν β B representa o grupo 4-morfolino. No Quadro 1, a menos que indicado de outro modo, uma cloroalquilamina apropriada foi usada como, agente de alquilação. Aqui e noutros lugares na descrição e reivindicações, os grupos alquileno, Alk, são descritos conforme deveriam aparecer com a porção 1-indolil ligada ao átomo de carbono na extremidade esquerda da cadeia alquileno e com o grupo amina, Ν = B, ligado ao carbono na extremidade direita da cadeia.

=

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Case: 7461-BA PBV

o

I -P fi I fi

Φ rt Φ tf Ό Ξ rt

O fi

Ό

o) fi σ

>

rt

O cn fa .

tf (D rt 10 ed ca cn ra \ rt

O cn

-μ cd o

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II tf tf rt c

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	‘Φ
0	1		^TCM
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o	o		O
-P	P		55
fa	fa		U
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co	co	00	CM
0*	m	CM	OO
rt	rt	rt	rt
1	1	1	1
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CM	m	CM	oo
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Φ	Φ
D	rt	n	rt
aí	O	«3	o
ra	55	m	55

ft

4á tf ft ^x, w

«3

O cn §

§

O cn tf £

O

W

« fa fi O tf	• fa fi 0 tf	• fa fi 0 tf	• fa fi 0 tf
CM	CM	CM	CM
z—'>	Z~X	z-x
CM	CM	CM	CX
35	35	55	35
O	U	ϋ	U
**—x	fa—«*		x—z

1 1	1	1
1 1	1	1

CM	CM
35	55
vo	VO
o	O
cn	cn
Z*—fa.	Z-x		O
o	o		rt
cn	cn		rt
35	55	o	fi
O	O	rt	-P
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35	35	35	«
O	O	O	o

◄ o

rt ft

O rt fa

O rt

O

O rt = 14 =

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Case: 7461-BA PBW

B. A partir de 2-R^—Substituído-lH-indois Exemplo 2A

A uma solução a refluxo, agitada, de 24,4 g (θ,1 mole) de 2-metil-l-/ 2-(4-morfolinil)etil^-lH-indol em dicloreto de etileno (EDC) foram adicionados 83 ml de uma solução de tolueno a 1,8 M de cloreto de etil alumínio em EDC seguida de uma solução de 20,02 g (0,13 mole) de cloreto de fenilacetilo em 400 ml de EDC. Quando a adição ficou completa, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três boras e meia e despejada então, com agitação, dentro de 1 litro de gelo e água contendo carbonato de potássio em excesso. A mistura foi transferida para um funil separador, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi lavada com EDC adicional. 0a extractos orgânicos combinados foram lavados em seguida com água, filtrados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados outra vez e evaporados ate à secura e o produto bruto resultante dissolvido em isopropanol e convertido no sal cloridrato por adição do cloreto de hidrogénio etéreo que foi recristalizado a partir de isopropanol/me tanol para dar 12,1 g (30%) do cloridrato de 3-(benzilcarbonil)-l-/ 2-(4-morfolinil)etil_7-2-metil-lH-indol, p.f. 220-226° C.

Exemplos 2BN, 2B0, 2BP, 2BW, 2CG

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2A acima, as espécies seguintes da fórmula I no Quadro 2 abaixo foram preparadas mediante reacção de um 2-R^—substituído-l-morfoliniletil-lH-indol com um cloreto de ácido (R^CO-Cl) apropriado na presença de cloreto de alumínio. 0 solvente usado p«ra levar a efeito a reacção, dicloret to de metileno (MDC) ou dicloreto de etileno (EDC), é indica do no cabeçalho da coluna Solv.”.

= 15 =

ΙΙΟ

63.268

Case: 7^61-BA PBW ι

iH

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Mod. 71 -20.000 βχ. - 90/08

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= l6 =

63.268

Case: 7461-BA PBW

C. Processos vários

ExemploTA

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Uma mistura de 0,02 moles de 3-(4-bromo-l-naf tilcarbonil) -2-me til-l·-/” 2- (k-morfolinil) etil^-lH-indol e 0,48 moles de brometo cuproso e imidazol em DMF contendo piridina foi aquecida a refluxo durante oito horas e a mistura foi então vazada dentro de hidróxido de amónio a 100. 0 sólido que se separou foi recolhido por filtração, dissolvido em MDC e a solução passada através de uma coluna de gel de sílica. 0 eluato foi diluído com acetato de etilo, e o sólido que se separou em repouso foi recolhido e seco para dar 0,5 g de 2-metil-3~(l-^~4-(l-imidazolilnaftil)-earbonil·/-!-/. 2- (4-morfolinil)e til/-ÍH-indol, p.f. 173,5-177° C.

Exemplo 3B

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 3A acima, um 3-(4-bromo-l-naftil-carbonil)-l-2”*2-(4—morfolinil)et±l7-lH-indol foi feito reagir com quan tidades equivalentes molares de brometo cuproso e imidazol em DMF na presença de um excesso molar de carbonato de potás sio para preparar 7S,0 g do 3-1-2. 4-(l-imidazolil)naftilcarbonij£7-l-2. 2-(4-morfolinil)etil7-l,4-indol correspondente isolado na forma de uma base livre, p.f. 198-200° C.

RESULTADOS DOS TESTES BIOLÓGICOS f

í Os dados obtidos no teste de vasa deferentia de ratinhos (MVD) e no ensaio de ligação do CP55^9O (CP), expressos como a ΪΟ^θ θπyiM, para os compostos acima descri· tos, identificados pelo número de exemplo onde estão descritas as suas preparações, são dados no Quadro 5 abaixo. Os compostos são considerados activos no teste MVD a níveis Ιϋ^θ de 5,0yiM ou inferiores.

=

63.268

Case: 7461-BA PBW

Quadro 5

Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08

:emplo	MVD
IA	0.1.
ICA	0.07
1CB	0.09
1CF	0.06
1CG	0.17
2BN	0.138
2B0	0.13
2BP	0.01
2BW	0.9
2CG	0.04
3A	0.008
3B	0.005

CP

59^1/lpM 70^1/1/jM

-REIVINDICAÇÕES

Claims

li - Processo .para a preparação de um composto útil como agente antiglaucoma possuindo a fórmula:

18 =

63.268

Case: 7461-BA PBW na qual:

Rg é hidrogénio ou alquil-inferior; e é alcoximetilfenil-inferior, tri-alcoxifenil-inferior, benzilo, alcoxistiril-inferior, (lH-imidazol-l-il)-naftil, 2-(l-naftil)etenilo, l-(l,2,3,4-tetrahidronaftil), antrilo, fenantrilo ou pirenilo; ou de um seu sal de adição de ácido, caracterizado por compreender:

a) a reacção de um 2-Rg-3-R^-carbonil-lH-indol com um composto da formula X-Alk-N=B, na presença de um aceitante de ácido num solvente orgânico, onde X é um átomo de halogénio ou um grupo toluenosulfonoxi, B=N-Alk é 4-morfoliniletilo e Rg e têm os significados acima indicados;

b) a reacção de um 2-Rg-l-/~2-(4-morfolinil) etijT-lH- indol com um halogeneto de ácido R^-carboxílico da formula R^-CO-X, na presença de um ácido de Lewis num solvente orgânico onde X é um átomo de halogénio e Rg e R^ têm os significados acima indicados;

c) a reacção de um 2-Rg-3-R^-carbonil-l-(halc ou tosiloxietil)-lH-indol com uma quantidade equivalente molar de morfolina num solvente orgânico onde Rg e R^ têm significados acima indicados; ou

d) a reacção de um 3-(^-4^al<^>“l“^na^'^fcilcarbonil)-2-Rg-l-/ 2-(4-morfolinil)etil7-lH-indol com imidazol na presença de um halogeneto.cuproso num solvente orgânico onde Rg tem o significado acima indicado para se obter o composto da Formula I onde R^ é (lH-imidazol-l-il)-naftil, e, caso se deseje, a conversão de uma base livre obtida no seu sal de adição de ácido correspondente.
2ft - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o 3-/~l-(l,2,3,4-tetrahidronaf til) carbonil7-.1-/~2-( 4-morf oliail) etil7-lH-indol.

J- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter o 3-benzilcarbonil-2-me til-l-2~2- ( 4-morfolinil) eti_l/-lH- indol ·

19 =

63.268

Case: 7^61-BA PBV

Lisboa, 5 de Março de 1991.

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