KR100191258B1 - 치료제로서 유용한 3-아릴카르보닐-1h-인돌 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

진통제, 항류마티스제, 항염증제 또는 항녹내장제로서 유용한 2-R2-R4-치환-3-R3-CO-1-[(C-부착-N-헤테릴) (Alk)n]-1H-인돌류.

Description

치료제로서 유용한 3-아릴카르보닐-1H-인돌 및 그의 제조방법
본 발명은 진통제, 항류머키스제, 항염증제 및 항녹내장제로서 유용한 3-아릴카르보닐-1-(C-부착-N-헤테릴)-1H-인돌에 관한 것이다.
인돌 계열의 화합물로, 인돌의 질소 원자에 헤테로사이클의 탄소 원자를 통해 직접적으로 또는 헤테로사이클의 탄소원자에 부착된 중재의 알킬렌기를 통해 부착된 질소함유 헤테로 사이클기를 가지며, 더욱이 인돌핵의 3-위치에서 임의의 카르보닐 함유 관능기를 갖는 것은 알려져 있지 않은 것으로 생각된다.
헤테로사이클의 질소원자를 통해 1-위치에 부착된 질소함유 헤테로 사이클기를 갖는 3-아릴카르보닐치환-1H-인돌은 당분야에서, 예컨대 미합중국 특히 3,946, 029에서 개시되었는데, 이는 섬유소 용해제 및 항염증제로서 유용한 화합물을 기술하며, 미합중국 특허 4,634,776에서는 진통제, 항류머티스제 및 항염증제로서 유용한 화합물을 개시한다.
본래는 미합중국 특허 3,946,029의 동일한 명세가 Inion et al., Europ. J. of Med. Chem., 10(3), 276-285 (1975)에서 발견된다. Deschamps 와 Inion et al. 의 참고문헌 양쪽에서 특정하게 개시된 것은 2-이소프로필-3-(3-피리딜 카르보닐)-1-[2-(4-모르폴리닐) 에틸] 인돌이다.
일반적으로 미합중국 특허 3,489,770은 일반식
Figure kpo00001
(식에서, 그중에서도 특히 R1은 디저급알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디노 및 모르폴리노이고 R2는 ... 시클로(저급)알카노일 및 아다만타닐 카르보닐이다)을 갖는 화합물을 개시한다. 상기에서 한정한 종류의 범위내에 있지는 않지만, 상기 특허는 또한 R2가 아릴카르보닐기인 여러 가지 종류를 개시한다. 예컨대, 1-p-(클로로벤조일)-3-(2-모르폴리노에틸) 인돌 종류가 특정하게 개시된다. 이 화합물들은 항염증, 저혈압, 저혈당 및CNS활성을 갖는 것으로 알려져 있다.
Tambute, Acad. Sci. Comp. Rend., Ser. C, 278(20),
1239-1242 (1974)는 일반식
Figure kpo00002
(식에서, n은 2 또는 3임) 화합물을 개시한다.
이 화합물에 대한 유용성은 나타나 있지 않다.
유용성이 언급되지 않은 1-1차 아미노-저급-알킬-3-아릴카르보닐-1H-인돌은 Dalla Croce, Chem. Abst. 80, 95655f (1974)에 개시된다.
또한 종래 기술은 3-위치에 치한체가 없고 1-위치에 C-부착의 헤테로 사이클 알킬기가 부착된 수 많은 인돌을 개시한다. 예컨대 Bosch et al., J. Org. Chem., 48 (25), 4836-41 (1983)은 1-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-1H-인돌 종류를 개시하고; Bosch et al., Tetrahedron, 40(8), 1419-24(1984)는 1-[(1-메틸-2-옥소-4-피페리딜)메틸]-1-인돌 및 1-[1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리딜)메틸]-1H-인돌을 개시하며; Ben nasar et al., Tetrachedron, 42(2), 637-647 (1986)은 1-[4-(3-메톡시-1-메틸-1,2,5,6-테트라 하이드로피리딜)메틸]-1H-인돌 및 1-[4-(1-메틸-3-옥소피페리딜) 메틸]-1H-인돌을 개시하고, 모두 인돌 알칼로이드 비녹신의 부분적 구조물의 제조를 위한 중간 물질로서 유용하다.
Vartangan et al., Ann. Khim. Zh., 38(5), 308-313 (1985); Chem. Abst. 105, 114874e (1985)는 일반식
Figure kpo00003
(식에서, R은 수소, COOH 또는 COOCH3임) 화합물을 개시하며, 이들에 대한 유용성은 개시되어 있지 않다. Nilsson et al., Acta. Chem. Scand., Ser.B, B39(7), 531-437 (1985)은 일반식
Figure kpo00004
(식에서, X는 0 또는 S 이고 R 은 수소 또는 메틸임)을 갖는 화합물을 개시하며, 원편광 이색성 연구를 위해 제조되었다.
Sasakura et al., Syn. Comm. 19*3), 265-273 (1988)은 일반식
Figure kpo00005
(식에서, X는 수소, 염소, 불소 또는 메톡시이고; Y는 수소 또는 불소이고; R은 메틸 또는 벤질이고 n은 1 또는 2임)을 갖는 화합물을 개시하며, 이들에 대한 유용성은 개시되어 있지 않다.
본 발명은 진통제, 항류마티스제, 항염증제 및 항녹내장제로서 유용한 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-지방족 헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌 및 그의 산부 가염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-방향족 헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌 및 그의 산부 가염과 4차 암모늄염에 관한 것이며, 상기 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-지방족 헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌의 제조를 위한 중간 물질로서 유용하다.
본 발명은 또한 2-R2-R4-치환-1-[(C-부착-N-지방족 또는 방향족 헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌 및 그의 산부 가염에 관한 것이며, 상기의 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-지방족 헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌 및 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-방향족 헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌의 제조를 위한 중간 물질로서 유용하다.
본 발명은 또한 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-저급-알킬술포닐-또는 1-아릴술포닐-1H-인돌에 관한 것이며, 상기 2-R2-R4-치환-1-[(C-부착-N-지방족 헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌의 제조를 위한 중간 물질로서 유용하다.
본 발명은 또한 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-트리-저급-알킬실릴메틸-1H-인돌에 관한 것이며, 상기 2-R2-R4-치환-1-[(C-부착-N-지방족 헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌의 제조를 위한 중간 물질로서 유용하다.
본 발명은 또한 2-R2-R4-치환-3-페닐리오-1-[(C-부착-N- 헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌에 관한 것이며, 상기 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌의 제조를 위한 중간 물질로서 유용하다.
상기 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌의 제조를 위한 한 방법은 루이스산 존재하에 2-R2-R4-치환-1-[C-부착-N-헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌을 아릴카르복실산 할라이드와 반응 시킴으로 구성된다.
2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌을 제조하기 위한 두 번째 방법은 산수용체의 존재하에 및 임의로 요오드화 알칼리 금속 촉매량의 존제하에 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐 인돌을 (C-부착-N-헤테릴)-저급-알킬 할라이드 또는 톨루앤술포네이트와 반응시킴으로 구성된다.
2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-헤테릴)-저급-알킬]-1H-인돌을 제조하는 다른 방법은 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-저급-알킬술포닐-또는 1-아릴술포닐-1H-인돌을 (C-부착-N-헤테릴)-저급-알칸올과 반응 시킴으로 구성된다.
본 발명은 또한 1-할로-3-R5-2,3-프로필렌옥사이드를 2-R2-R4-치환-인돌과 반응시킴으로; 생성물을 암모니아 또는 1차아민, R6NH2와 반응시킴으로; 생성물을 염기존재하에 할로 아세틸 할라이드와 반응시킴으로; 결과의 2-R2-R4-치환-1-[(4-R6-3-R5-5-옥소-2-모르폴리닐)메틸]-1H-인돌을 환원하고 결과의 2-R2-R4-치환-1-[(4-R6-3-R5-2-모르폴리닐)메틸]-1H-인돌을 루이스산 존재하에 아릴카르복실산 할라이드와 반응 시킴으로 구성되는 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(4-R6-3-R5-2-모르폴리닐)메틸]-1H-인돌의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 산 수용체의 존재하에 1-할로-3-R5-2,3-프로필렌옥사이드를 산 수용체 존재하에서 2-R2-R4-치환-인돌과 반응시킴으로; 생성물을 적절한 N-R6-2-R5-에탄올 아민과 반응시킴으로; 결과의 2-R2-R4-치환-1-{2-히드록시-3-[N-(2-히드록시-1-R5-에틸아미노)-3-R5-3-N-R6)프로필}-1H-인돌을 트리페닐포스핀 또는 트리-저급-알킬포스핀의 존재하에 디-저급-알킬 아조디카르복실레이트로 사이클화시킴으로; 결과의 2-R2-R4-치환-1-[(4-R6-3-및/또는 5-R5-2-모르폴리닐)메틸]-1H-인돌을 루이스산 존재하에 아릴카르복실산 할라이드와 반응 시킴으로 구성되는 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(4-R6-3-및/또는5-R5-5-2-모르폴리닐)메틸]-1H-인돌의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-트리-저급-알킬실릴메틸-1H-인돌을, 각각, 플루오르화 알칼리 금속의 존재하에 3-또는 4-피페리디는 과 반응시킴으로 구성되는 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-(3-히드록시-3-피페리디닐)-또는 (4-히드록시-4-피페리디닐)-1H-인돌의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-지방족 헤테릴) (Alk)n]-1H-인돌은 진통 또는 류마티스 또는 염증 상태의 경감에 유용하다.
진통 또는 류마티스 또는 염증 상태의 경감을 위한 조성물은 상기 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-지방족 헤테릴) (Alk)n]-1H-인돌의 유효량을 그러한 경감을 필요로 하는 환자에 투여함으로 구성된다.
녹내장은 2-R2-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-지방족 헤테릴) (Alk)n] -1H-인돌 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 저급-알킬 4차 암모늄염의 안내(眼內) 압력 감소 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 치료할 수 있다.
녹내장의 치료를 위한 조성물은 제약학적 담체와 2-R2-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-지방족 헤테릴) (Alk)n]-1H-인돌 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 저급-알킬 4차 암모늄염의 유효한 안내 압력 감소유효량으로 구성된다.
보다 상세하게는, 본 발명은 진통제, 항류마티스제, 항염증제 및 항녹내장제로서 유용한, 일반식
Figure kpo00006
(식에서, R2는 수소 또는 저급-알킬이고; R3는 페닐 (또는 할로겐, 저급-알콕시, 히드록시, 저급-알킬, 니트로, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알킬메르캅토, 저급-알킬술피닐, 저급-알킬술포닐 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체로 치환된 페닐), 2-또는 4-비페닐 또는 1-또는 2-나프틸 (또는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 저급-알킬메르캅토, 저급-알킬술피닐, 저급-알킬술포닐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체로 치환된 1-또는 2-나프틸)이고; R4는 수소 또는 4-, 5-, 6- 또는 7- 위치에 저급-알킬, 히드록시, 저급-알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체이고; Alk는 저급-알킬기를 가질 수 있는 하나 내지 네 개의 탄소원자를 갖는 저급-알킬렌이고; Het는 2-또는 3-필롤리디닐 또는 그의 임의의 이용가능한 고리 탄소상에서 저급-알킬로 치환된 2-또는 3-피롤리디닐), 2-, 3-또는 4-피페리디닐 (또는 그의 임의의 이용 가능한 고리 탄소원자상에서 저급-알킬로 치환된 2-, 3- 또는 4-피페리디닐), 3-히드록시-3-피페리디닐, 4-히드록시-4-피페리디닐, 2-또는 3-모르폴리닐 (또는 그의 임의의 이용가능한 고리탄소원자 상에서 저급-알킬로 치환된 2- 또는 3-모르폴리닐), 2-또는 3-키오모르폴리닐 (또는 그의 S-옥사이드 또는 그의 임의의 이용 가능한 고리 탄소원자 상에서 저급-알킬로 치환된 2-또는 3-키오모르폴리닐, 또는 그의 S-옥사이드), 3-(1,2,5,6-레트라하이드로 피리디닐), 3-아제티디닐, 2-, 3- 또는 4-헥사하이드로아제피닐, 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1,4-리아제피닐, 2-피페라지닐 및 2-인돌리닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 지방족 해태로 사이클이며, 상기 Het 기 각각은 그의 질소원자(들)상에서 비치환되거나 저급-알킬, 벤질, 저급-알콕시벤질 또는 벤즈 하이드릴기로 치환될 수 있고;
n은 0 또는 1이고, (Alk) 성분이 Het 기의 고리의 N, O 또는 S 원자에 인접한 고리 탄소원자에 부착 되었을 때 n이 O이 아닌 것을 제외한다.)을 갖는 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌 및 그의 산 부가염 및 저급-알킬 4차 암모늄염에 관한 것이다.
상기 일반식 I의 바람직한 화합물은 R2가 수소 또는 저급-알킬이고; R3가 페닐(또는 할로겐, 저급-알콕시, 히드록시, 저급-알킬, 니트로, 아미노, 저급-알킬메르캅토 및 저급-알킬술피닐로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체로 치환된 페닐) 또는 1-나프틸이고; R4는 수소 또는 4-, 5-, 6- 또는 7- 위치에서 저급-알킬, 히드록시, 저급-알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 내지 두 치환체이고; Alk는 저급-알킬기를 가질수 있는 하나 내지 네 개의 탄소원자를 갖는 저급-알킬렌이고; Het는 2-또는 3-피롤리디닐, 5-저급-알킬-2-또는 3-필롤리디닐, 5,5-디-저급-알킬-2- 또는 3-피롤리디닐), 2-, 3-또는 4-피페리디닐 5-저급-알킬-2-, 3-또는 4-피페리디닐, 3-히드록시-3-피페리디닐, 4-히드록시-4-피페리디닐, 2- 또는 3-모르폴리닐, 5-저급-알킬-2-또는 3-모르폴리닐, 2-또는 3-리오모르폴리닐(또는 그의 S-옥사이드), 5-저급-알킬-2-또는 3-리오모르폴리닐, 3-(1,2,5,6-레트라하이드로필디닐), 3-아재리디닐, 2-, 3- 또는 4-헥사하이드로 아제피닐, 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1,4-리아제피닐, 2-피페라지닐 및 2-인돌리닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 지방족 헤테로 사이클이며, 여기에서 상기 Het 기 각각은 그의 질소원자(들)상에서 비치환되거나 저급-알킬, 벤질, 저급-알콕시벤질 또는 벤즈하이드릴기로 치환될 수 있고;
n은 0 또는 1이고, (Alk) 성분이 Het 기의 고리의 N, O 또는 S 원자에 인접한 고리 탄소원자에 부착될 때 n이 O이 아닌 것을 제외하는 것들이다.
일반식 I의 특히 바람직한 화합물은 R2가 수소 또는 저급-알킬이고; R3가 페닐(또는 할로겐, 저급-알콕시, 히드록시, 저급-알킬, 니트로, 아미노, 저급-알킬메르캅토 및 저급-알킬술피닐로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체로 치환된 페닐) 또는 1-나프틸이고; R4가 수소 또는 4-, 5-, 6- 또는 7- 위치에서 할로겐이고; Alk는 CHR' 로서 R'이 수소 또는 저급-알킬인 CHR'이거나 Alk가 CH2CH2이고; Het는 2-또는 3-피롤리디닐, 5-저급-알킬-2-피롤리디닐, 5,5-디-저급-알킬-2-또는 3-피롤리디닐, 2-, 3-또는 4-피페리디닐, 4-히드록시-4-피페리디닐, 2- 또는 3-모르폴리닐, 2-또는 3-리오모르폴리닐, (또는 그의 S-옥사이드), 3-(1,2,5,6-레트라하이드로피디닐), 3-아제리디닐, 2-, 3- 또는 4-헥사하이드로 아제피닐, 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1,4-리아제피닐, 2-피페라지닐 또는 2-인돌리닐이고, 상기 Het 기 각각은 그의 질소원자(들) 상에서 비치환되거나 저급-알킬, 벤질, 저급-알콕시벤질 또는 벤즈하이드릴기로 치환될수 있고; n은 0 또는 1이고, (Alk) 성분이 Het 기의 고리 N, O 또는 S 원자에 인접한 고리 탄소원자에 부착될 때 n이 O이 아닌 것을 제외하는 것들이다.
상기 일반식 I의 특히 바람직한 화합물은 R2가 수소 또는 저급-알킬이고; R3가 저급-알콕시페닐 또는 1-나프틸이고; R4가 수소 또는 5-플루오로이고;Alk가 CHR' 로서 R'이 수소 또는 저급-알킬이거나 Alk가 CH2CH2이고; Het는 N-저급-알킬-2-또는 3-필롤리디닐, N-저급-알킬-5-저급-알킬-2-또는 3-피롤리디닐, N-저급-알킬-2-또는 3-피페리디닐, 4-저급-알킬-2-모르폴리닐, 4-저급-알킬-2-또는 3-리오모르폴리닐, 또는 그의 S-옥사이드, 또는 2-피페라지닐이고; n은 0 또는 1이고, (Alk) 성분이 Het 기의 고리의 N, O 또는 S 원자에 인접한 고리 탄소원자에 부착될 때 n이 O이 아닌 것을 제외하는 것들이다.
본 발명에 의해 관찰되는 상기 일반식 I 화합물은 R2가 수소 또는 저급-알킬이고; R3가 페닐(또는 할로겐, 저급-알콕시, 히드록시, 저급-알킬, 니트로, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알킬메르캅토, 저급-알킬술피닐, 저급-알킬술포닐 및 메틸렌디옥시로 부터 선택되는 하나 내지 두 치환체로 치환된 페닐), 2-또는 4-비페닐 또는 1-또는 2-나프틸 (또는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 저급-알킬메르캅토, 저급-알킬술피닐, 저급-알킬술포닐 및 트리플루오로 메틸로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체로 치환된 1- 또는 2- 나프틸) 이고; R4는 수소 또는 4-,5-,6- 또는 7- 위치에서 저급-알킬, 히드록시, 저급-알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체이고; Alk는 저급-알킬기를 가질 수 있는 하나 내지 네 탄소원자를 갖는 저급-알킬렌이고; Het는 2- 또는 3- 피롤릴, 5-저급-알킬-2-또는 3-피롤릴, 2-, 3- 또는 4- 피리디닐 및 2- 피라지닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 방향족 헤테로 사이클이고, 상기 2- 또는 3- 피롤릴 또는 5- 저급-알킬-2-또는 3-피롤릴 각각은 비치환되거나 그의 질소원자 상에서 저급-알킬, 벤질 또는 벤즈하이드릴기로 치환될 수 있거나, 그의 산 부가염 및 염기성원의 저급-알킬, 벤질, 4-저급-알콕시 벤질 또는 벤즈하이드릴 4차 암모늄염이고; n은 0 또는 1이고, (Alk) 성분이 Het 기의 고리 N 원자에 인접한 고리 탄소원자에 부착될 때 n 이 0 이 아닌 것을 제외하는 것이 본 발명에 의해 관찰된다.
일반식I 화합물의 제조를 위한 중간 물질로서 유용한, 일반식 II
Figure kpo00007
(식에서, R2는 수소 또는 저급-알킬이고; R4는 수소 또는 4-, 5-, 6- 또는 7- 위치에서 저급- 알킬, 히드록시, 저급- 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체이고; Alk는 저급-알킬기를 갖는 하나 내지 네 탄소원자를 갖는 저급-알킬렌이고; Het는 2- 또는 3-피롤리디닐, 5-옥소-2-또는3-피롤리디닐 (또는 그의 임의의 이용 가능한 고리 탄소원자상에서 저급-알킬로 치환된 2-또는 3-피롤리디닐 또는 5-옥소-2-또는3-피롤리디닐), 2-, 3- 또는 4- 피페리디닐 (또는 임의의 이용가능한 탄소원자상에서 저급-알킬로 치환된 2-, 3- 또는 4-피페리디닐), 3-히드록시-3-피페리디닐, 4-히드록시-4-피페리디닐, 2-또는 3-모르폴리닐, 5-옥소-2-또는 3-모르폴리닐 (또는 그의 임의의 이용가능한 탄소원자상에서 저급-알킬로 치환된 2-또는 3-모르폴리닐 또는 5-옥소-2-또는 3-모르폴리닐), 2-또는 3-티오모르폴리닐 (또는 그의 S-옥사이드, 또는 임의의 이용가능한 고리 탄소원자 상에서 저급-알킬로 치환된 2- 또는 3-티오모르폴리닐, 또는 그의 S-옥사이드), 3-(1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐), 3-아제리디닐, 2-, 3- 또는 4- 헥사하이드로아제피닐, 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1,4-티아제피닐, 2-피페라지닐 또는 2-인돌리닐, 또는 2-또는 3-피롤릴 (또는 그의 임의의 이용가능한 탄소원자상에서 저급-알킬로 치환된 2- 또는 3-피롤릴), 2-, 3- 또는 4- 피리디닐 및 2- 피라지닐로 구성되는 군으로부터 선택된 방향족 헤테로사이클이고, 상기 지방족 Het 기 또는 상기 2- 또는 3- 피롤릴 (또는 저급-알킬 치환-2-또는 3-피롤릴기) 각각은 그의 질소원자 (들) 상에서 비치환되거나 저급-알킬, 벤질, 저급-알콕시벤질 또는 벤즈 하이드릴기로 치환될 수 있고; n은 0 또는 1이고, (Alk) 성분이 Het 기의 고리 N, O 또는 S 원자에 인접한 고리탄소원자에 부착될 때 n 은 0이 아닌 것을 제외한다.)
화합물 및 그의 염기성원의 산 부가염 (B)은 본 발명의 범위내에 있다.
일반식 I 화합물 제조를 위한 중간물질로서 유용한, 일반식
Figure kpo00008
(식에서, R2는 수소 또는 저급-알킬이고; R4는 수소 또는 4-, 5-, 6- 또는 7- 위치에서 저급- 알킬, 히드록시, 저급- 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체이고;
Alk는 저급-알킬기를 갖는 하나 내지 네 탄소원자를 갖는 저급-알킬렌이고;
Het는 2- 또는 3-필롤리디닐, (또는 그의 임의의 이용 가능한 고리 탄소원자상에서 저급-알킬로 치환된 2-또는 3-피롤리디닐), 2-, 3- 또는 4- 피페리디닐 (또는 임의의 이용가능한 탄소원자상에서 저급-알킬로 치환된 2-, 3- 또는 4-피페리디닐), 3-히드록시-3-피페리디닐, 4-히드록시-4-피페리디닐, 2-또는 3-모르폴리닐, (또는 임의의 이용가능한 탄소원자상에서 저급-알킬로 치환된 2-또는 3-모르폴리닐), 2-또는 3-티오모르폴리닐 (또는 그의 S-옥사이드, 또는 그의 임의의 이용가능한 고리 탄소원자 상에서 저급-알킬로 치환된 2- 또는 3-티오모르폴리닐, 또는 그의 S-옥사이드), 3-(1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐), 3-아제리디닐, 2-, 3- 또는 4- 헥사하이드로아제피닐, 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1,4-티아제피닐, 2-피페라지닐 또는 2-인돌리닐 로 구성되는 군으로부터 선택된 지방족 헤테로사이클이고, 상기 Het 기 각각은 그의 질소원자 (들) 상에서 비치환되거나 저급-알킬, 벤질, 저급-알콕시벤질 또는 벤즈하이드릴기로 치환될 수 있고;
n은 0 또는 1이고, Alk 성분이 Het 기의 고리 N, O 또는 S 원자에 인접한 고리탄소원자에 부착될 때 n 이 0이 아닌 것을 제외한다.)을 갖는 화합물 산 부가염 (B)은 본 발명의 범위내에 있다.
일반식 I 화합물 제조를 위한 중간물질로서 유용한, 일반식 VII
Figure kpo00009
(식에서, R2는 수소 또는 저급-알킬이고; R3는 페닐 (또는 할로겐, 저급-알콕시, 히드록시, 저급-알킬, 니트로, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알킬메르캅토, 저급-알킬술피닐, 저급-알킬술포닐 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체로 치환된 페닐), 2-또는 4-비페닐 또는 1-또는 2-나프틸 (또는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 저급-알킬메르캅토, 저급-알킬술피닐, 저급-알킬술포닐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체로 치환되는 1-또는 2-나프틸)이고; R4는 수소 또는 4-, 5-, 6- 또는 7- 위치에 저급-알킬, 히드록시, 저급-알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체이고; R은 페닐 또는 저급-알킬-치환-페닐 같은 저급-알킬 또는 아릴이다)을 갖는 화합물은 본 발명의 범위내에 있다.
일반식I 화합물 제조를 위한 중간물질로서 유용한 일반식 IX
Figure kpo00010
(식에서, R2는 수소 또는 저급-알킬이고; R3는 페닐 (또는 할로겐, 저급-알콕시, 히드록시, 저급-알킬, 니트로, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알킬메르캅토, 저급-알킬술피닐, 저급-알킬술포닐 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체로 치환된 페닐), 2-또는 4-비페닐 또는 1-또는 2-나프틸 (또는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 저급-알킬메르캅토, 저급-알킬술피닐, 저급-알킬술포닐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체로 치환된 1-또는 2-나프틸)이고; R4는 수소 또는 4-, 5-, 6- 또는 7- 위치에 저급-알킬, 히드록시, 저급-알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 내지 두 치환체이고; TAS는 트리-저급-알킬실릴기이다)을 갖는 화합물은 본 발명의 범위내에 있다.
항녹내장제로서 유용한, 일반식
Figure kpo00011
(식에서, R2는 수소 또는 저급-알킬이고; R3는 페닐 (또는 할로겐, 저급-알콕시, 히드록시, 저급-알킬 또는 저급-알킬 메르캅토로 치환된 페닐) 또는 1-나프틸이고;
Alk는 저급-알킬기를 가질 수 있는 하나 내지 네 탄소원자를 갖는 저급-알킬렌이고;
Het는 2- 또는 3- 피롤리디닐, 5-저급-알킬-2-피롤리디닐, 5,5-디-저급-알킬-2-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3- 모르폴리닐, 3-아제리디닐, 3-헥사하이드로아제피닐 또는 2-피페라지닐이고, 상기 Het 기 각각은 그의 질소원자(들) 상에서 비치환되거나 저급-알킬 또는 벤질기로 치환될 수 있고 ;
n은 0 또는 1이고, Alk 성분이 Het 기의 고리 N, O 또는 S 원자에 인접한 고리탄소원자에 부착되었을 때 n은 0이 아닌 것을 제외한다)을 갖는, 상기 일반식 I의 범위내의 화합물은 본 발명의 범위에 있다.
특별한 다른 언급이 없는 한, 여기에서 사용되는 바, 용어인 저급-알킬과 저급-알콕시는 하나 내지 네 탄소원자의, 측쇄 라디칼을 포함하는 일가 지방족 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec. - 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 sec. - 부톡시를 의미한다.
여기에서 사용되는 바 용어인 할로 또는 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
여기에서 사용되는 바 용어인 C-부착-N-헤테릴과 C-부착-N-헤테로사이클은 여기에서 상세히 한정한 바와 같이, 질소-함유 헤테로 사이클로서, 그의 고리탄소원자를 통해 인돌 핵의 질소원자에, 단일 결합을 통해 직접적으로 또는 Alk 가 전술한 바와 같은 알킬렌기, 즉 Alk를 통해 부착되는 것을 의미한다.
한 방법으로, 일반식 I 화합물은 2-R2-R4-치환-1-[(C-부착-N-헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌을, 염화 알루미늄 같은 루이스산 존재하에, 및 반응 조건하에서 불활성 유기산 용매에서 적절한 아릴카르복실산 할라이드 (R3CO-X)와 반응시켜 제조된다. 적절한 용매는 메틸렌 디클로라이드 (이하 MDC) 또는 에틸렌 디클로라이드 (이하 EDC) 같은 염소화 탄화수소이다. 반응은 0℃ 내지 사용되는 용매의 비접 온도에서 수행된다. 방법은 반응 :
Figure kpo00012
(식에서, R2,R3,R4,Alk,Het 및 n은 일반식 II에 대해 상기에서 나타낸 의미를 가지며 X는 할로겐임)에 의해 설명된다.
일반식 II의 중간물질 2-R2-R4-치환-1-[(C-부착-N-헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌은 몇가지 방법중 하나에 의해 제조된다. 한 방법으로 일반식 III 의 적절한 인돌은 적절한 일반식 V의 적절한 C-부착-[할로-(Alk)n]-N-헤테로사이클을 산 수용체의 존재하에서 및 다음식
Figure kpo00013
(식에서, R2,R4,Alk,Het, n 및 X는 일반식 II에 대해 상기에서 나타낸 의미를 가진다) 으로 표시되는 바의 반응 조건하에서 불활성 유기 용매에서 반응시킨다. 적당한 산 수용체는 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물이고, 적당한 용매는 저급-알칸올, 아세톤, 디메틸포름아미드 (이하 DMF) 또는 디메틸술폭시드 (이하 DMSO)이다.
반응은 주위 온도 내지 용매의 비접 온도에서 수행된다.
일반식 II 의 중간물질의 제조를 위한 두 번째 방법은 빙초산에서 반응물을 가열한 후 결과의 생성물로부터 페닐메르캅토기를 촉매 분리함으로써, 바람직하게는, 후자를 라니 니켈 존재하에 에틸 알코올 같은 환류하는 저급-알칸올에서 가열함으로써 일반식 IV의 N-[(C-부착-N-헤테릴)(Alk)n] 페닐히드라진을 페닐메르캅토 아세트알데히드 (R2는 수소임)로 또는 페닐메르캅토메틸 저급-알킬 케톤 (R2는 저급-알킬임) 으로 사이클화함으로써 2-R2-R4-치환-3-페닐메르캅토-1-[(C-부착-N-헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌을 제조하는 것을 포함한다.
그후 중간물질 N-[(C-부착-N-헤테릴)(Alk)n]-페닐히드라진은 적절한 N-[(C-부착-N-헤테릴)(Alk)n] 페닐아민을 묽은 무기산, 예컨대 묽은 염산에서 아질산나트륨으로 니트로소화하고, 결과의 N-니트로소-N-[(C-부착-N-헤테릴)(Alk)n] 페닐아민을 알칼리 금속 알루미늄 수소화물로 불활성 유기 용매내에서, 예컨대 테트라하이드로푸란 (이하 THF), 디에틸에테르 또는 디부틸 에테르에서 환원시켜 제조된다.
방법은 반응 순서
Figure kpo00014
(식에서, R2, R4, Alk, Het 및 n은 일반식 II에 대해 상기에서 나타낸 의미를 가짐)에 의해 나타낸다.
또한 전술한 합성 방법에서 사용된 중간물질, 2-R2-R4-치환-3-페닐메르캅토-1-[(C-부착-N-헤테릴)-(Alk)n]-1H-인돌은 저급-알킬 마그네슘 할라이드와 적절한 일반식 II의 2-R2-R4-치환-인돌의 반응 및 결과의 그리냐드 화합물의 디페닐 디술파이드와의 반응에 의하여 그리냐드 반응을 통해 제조될 수 있다.
반응은 0 내지 20℃의 온도에서 및 디에틸 에테르, THF 또는 디옥산 같은 불활성 유기용매에서 수행된다.
Het가 2-모르폴리닐 또는 3-저급-알킬-2-모르폴리닐이고 n이 1인 일반식 II 화합물은 두 방법중 하나에 의해 제조된다. 첫 번째 방법에서 적절한 인돌은 1-할로-3-R5-2,3-프로필렌 옥사이드, 즉 할로하이드린을, 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물 같은 염기의 존재하에 반응시키고, 결과의 2-R2-R4-치환-1-(3-R5-2,3-에폭시-1-프로필)-1H-인돌은 암모니아 또는 저급-알킬아민, R6NH2을 유기 용매에서 반응시킨다. 양쪽 반응을 위한 적당한 용매는 DMF, DMSO 또는 THF 이고, 반응은 주위온도내지 사용되는 용매의 비점 온도에서 수행된다. 그런다음 결과의 2- R2-1-(3-아미노-3-R5-2-히드록시프로필)-1H-인돌은 할로 아세틸 할라이드를, 트리-저급-알킬아민 같은 염기의 존재하에, DMC, 디에틸 에테르 또는 THF 같은 불활성 유기 용매에서 -70℃ 내지 주위 온도의 온도에서 반응시키고, 생성물인 2-R2-R4-치환-1-[(4-R6-5-옥소-3-R5-2-모르폴리닐)메틸]-1H-인돌을 보란 THF로, 적당한 유기용매에서, 예컨대 THF, 디에틸 에테르 또는 디부틸 에테르에서, 주위 온도 내지 사용되는 용매의 약 비점 까지의 온도에서 환원시킨다. 방법은 다음 반응 순서
Figure kpo00015
(식에서, R2와 R4는 상기에 나타난 의미를 가지며, R', R5와 R6는 각각 수소 또는 저급-알킬임)에 의해 설명된다.
반응 순서에 의해 나타나는 바와 같이, 이 방법은 Het 가 3- 과 6- 위치중 어느 한쪽 또는 양쪽에 저급 - 알킬기를 가진 2-모르폴리닐기인 일반식 II 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Het가 3-과 5-위치중 어느 한쪽 또는 양쪽에 저급- 알킬기를 가진 2-모르폴리닐인 일반식 II 화합물의 제조방법은 전술한 바와 같이 제조된 2-R2-R4-1-(3-R5-2,3-에폭시-1-프로필)-1H-인돌과 2-(N-R6)-2-R5-에탄올아민과의 반응 및 결과의 2-R2-R4-치환-1-{2-히드록시-3-[N-(2-히드록시-1-R5-에틸아미노)-3-R5-3-N-R6] 프로필}-1H- 인돌을 디-저급-알킬 아조디카르복실레이트와, 트리-페닐포스핀 또는 트리-저급-알킬포스핀 존재하에 반응시켜 일반식 II의 원하는 생성물을 제조하는 것을 포함한다. 사이클화 반응은 반응 조건하에서 불활성 유기 용매에서, 예컨대 MDC, EDC 또는 THF에서 수행하고, 보통 발열 반응하며 외부 빙욕으로 냉각하는 것을 필요로 한다. 이 방법은 반응 순서
Figure kpo00016
(식에서, R', R2, R4, R5및 R6는 상기에 나타낸 의미를 가짐)로 설명된다.
일반식 I 최종 생성물의 다른 제조 방법은 일반식 II 화합물의 제조를 위한 첫 번째로 기술된 방법을 위해 전술한 동일한 조건을 이용하여 일반식 VI의 2-R2-R4치환-3-아릴카르보닐인돌과 일반식 V의 적절한 C-부착-[X'-(Alk)n]-N-헤테로사이클과의 반응으로 구성된다.
방법은 다음 반응 순서
Figure kpo00017
(식에서, R2, R3, R4, Alk, Het 및 n 은 일반식 I에 대해 상기에서 나타낸 의미를 가지며, X' 은 할로겐 또는 톨루엔술포닐옥시(토실옥시)임)로 설명된다.
전술한 반응 조건하에서, 할로 또는 토실옥시 (Alk)n-N-헤테로사이클은 때때로 헤테로사이클 고리의 고리 팽창 또는 고리 수축을 초래하는 전위가 일어난다. 그러한 경우에, 분리된 생성물은 완전히 전위된 생성물로 또는 후자와 예상되는 전위 안된 생성물의 혼합물로서 분별 결정 또는 크로마토그래피 같은 통상의 정제 방법에 의한 생성물의 분리를 필요로 하는 것으로 구성될 수 있다. 예컨대, 알킬화제로서 1-메틸-2-클로로메틸피페리딘의 사용은 피페리디닐메틸기가 1-메틸-3-아제피닐기로 고리 팽창하는 화합물의 형성을 초래한 것을 발견해 왔다. 또 다른 한편으로는, 경험상 알킬화제로서 1-메틸-3-토실옥시피페리딘 또는 1-에틸-3-클로로피페리딘의 사용은, 주요 생성물로서 피페리딘 고리가 각각 1-메틸-2-피롤리디닐메틸 및 1-에틸-2-피롤리디닐 메틸기로 고리 수축되는 화합물을 생성한다.
일반식 I의 최종 생성물 제조의 다른 방법은 일반식 VII의 2-R2-R4-치환-3-R3-아릴카르보닐-1-저급-알킬술포닐-또는 1-아릴술포닐-1H-인돌은 일반식 VIII의 히드록시-(Alk)n-N-헤테로사이클과 강염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 또는 탄산 칼륨 또는 세슘의 존재하에 반응 조건 하에서 불활성 유기 무수 용매, 예컨대 톨루엔, 디옥산, 아세토니트릴, THF, DMF 또는 DMSO에서, 주위 온도 내지 용매의 비점 온도에서 식
Figure kpo00018
(식에서, R2, R3, R4, Alk, Het 및 n 은 일반식 I에 대해 상기에서 나타낸 의미를 가지며, R 은 저급-알킬 또는 아릴임)에 따라 반응시킴으로 구성된다. 방법은 Het 기가 2- 또는 3-티오모르폴리닐, 5-저급-알킬-2- 또는 3-티오모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐인 화합물의 제조에 특히 적합하다. 일반식 VII의 출발 물질은 적절한 일반식 VI의 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐 인돌을 저급 -알킬술포닐 할라이드 또는 아릴술포닐 할라이드와, 농축된 수성 알칼리 같은 강염기 및 테트라부틸암모늄 술페이트 같은 테트라-저급-알킬암모늄염의 존재하에서, MDC, EDC, THF, DMF 또는 DMSO 같은 반응 조건 하에서 불활성인 유기 용매에서 반응시킴으로써 제조된다.
Het는 2-또는 3-피롤리디닐 또는 5-저급-알킬-2-또는 3-필롤리디닐기, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐기 또는 2-피페라지닐기인 일반식 I 화합물의 또다른 제조 방법은, 상기 기들이 그의 질소 원자 또는 원자들 상에서 저급-알킬기 (및 전술한 N-알킬화 방법을 사용하는 피페리딘 고리의 전위 문제를 제거함)로 치환되는 것으로서, Het 가 2- 또는 3-피롤릴, 5-저급-알킬-2-또는 3-피롤릴 또는 상응하는 염기성 원 (즉, Het 가 2-, 3- 또는 4-피리디닐 또는 2-피라지닐임)의 저급- 알킬 4차 암모늄 염인 일반식 I 화합물을 반응 조건하에서 불활성 유기 용매에서, 예컨대 메틸 알코올 또는 에틸 알코올 같은 저급- 알칸올에서 촉매로 환원시킴으로 구성된다. 적당한 촉매는 산화 백금이고, 반응은 바람직하게 무기산 존재하에 또는 용매로서 빙초산에서 수행된다.
Het 가 2- 또는 3-피롤릴, 5-저급 -알킬-2- 또는 3-피롤릴 또는 상기 방법에서 화학적 중간 물질로서 사용되는 상응하는 염기성 원의 저급-알킬 4차 암모늄염인 일반식 I 화합물은 R2, R4, Alk 및 n이 상응하는 정의를 가지며 Het는 2- 또는 3-피롤릴, 5-저급-알킬-2-또는 3-피롤릴 또는 상응하는 염기성 원의 저급-알킬 4차 암모늄염인 일반식 II 화합물을 아릴카르복실산 할라이드 (R3CO-X)과, Het가 지방족 헤테로사이클일 때 일반식 II 화합물로부터 일반식 I의 최종 화합물의 제조에 관하여 전술한 바의 루이스산 존재하에 반응시킴으로써 얻어진다.
Het가 3-히드록시-3-피페리디닐 또는 4-히드록시-4-피페리디닐 또는 질소원자 상에서 저급-알킬, 벤질 또는 벤즈하이드릴로 치환된 기들이고, Alk는 메틸렌이고, n이 1인 일반식 I 화합물은 일반식 VI 의 2- R2-R4-치환-3-아릴카르보닐 인돌을 할로-메틸 트리-저급-알킬 실란과, 강염기 존재하에 및 DMF, THF 또는 디옥산 같은 반응 조건하의 불활성 유기 용매에서 반응시키고, 결과의 일반식 IX 의 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-트리-저급-알킬 실릴메틸-1H 인돌을 적절한 1-R7-3-또는 1-R7-4-피페리돈과, 알칼리 금속 플루오타이드의 존재하에 불활성 유기용매에서 반응시킴으로써 제조된다. 바람직한 용매는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르(디글라임)이다. 방법은 Het 기가 1-R7-4-히드록시-4-피페리디닐이고, 클로로메틸 트리메틸실란이 할로메틸 트리-저급-알킬 실란으로서 사용되는 화합물의 제조를 위한 다음의 반응 순서에 의해 설명된다.
Figure kpo00019
(식에서, R2, R3및 R4는 상기에 나타낸 의미를 가지며, R7은 저급-알킬, 벤질 또는 벤즈하이드릴을 나타내고, TAS 는 트리-저급-알킬실릴기를 나타냄)
본 발명의 범위내의 다른 일반식 I 화합물은 관능기를 통상의 화학적 변환으로 제조하여 다른 관능기를 가진 화합물로 제조할 수 있다. 이러한 변환은, 당분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 것으로 이가 황 함유 화합물, 예컨대 저급-알킬메트 칼토 또는 티오모르폴리닐기를 갖는 화합물을 과산화 수소로 또는 과포를산, 과아세트산 또는 0-클로로퍼벤조산 같은 유기과산으로 산화시켜 상응하는 술폭시드 또는 술폰을 제조하고; 팔라듐 상의 목란 같은 적당한 촉매상의 수소로, 질소 원자상에 벤질 또는 벤즈하이드릴기를 갖는 화합물을 환원시켜 탈벤질화 또는 탈벤즈 하이드릴화를 수행하고; 니트로기를 촉매 환원하여 상응하는 아미노 화합물을 제조하거나 적절한 알데히드로 2차 아민 관능기를 환원적으로 알킬화하여 N-저급-알킬 피페라지닐 치환 화합물 같은 상응하는 N-치환 화합물을 제조하여 제조할 수 있다.
일반식 III의 중간물질 2-R2-R4-치환 인돌과 일반식 VI 의 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐 인돌은 일반적으로 알려진 화합물이고, 예컨대 미합중국 특허 4,634,776에서 개시되어 있다. Buu, Hoi et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 625-628 (1957) 또한 일반식 VI 의 3-(1-나프릴카르보닐) 인돌 (R2와 R4는 수소이고 R3는 1-나프틸임)을 게시하고 있다.
본 발명 범위내의 화합물 제조에 유용한 일반식 V와 VIII 중간 물질은 또한 일반적으로 당분야에서 알려져 있고, X가 클로로인 일반식 V 화합물은 예컨대, Blicke 미합중국 특허 2,965,301; 독일 특허 1,156,070; Feldkamp 미합중국 특히 2,826,588; 영국 특허 815,844; Taguchi et al., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 13(3), 241-247 (1965); Feldkamp et al., J. Am. Chem. Soc., 74.3831 - 3833 (1952); Henecka et al., Angew. Chem., 72,960-963 (1960); Paul, Compt. rendu, 221(15), 412-414 (1945); Jucker et al., Helv. Chim. Acta, 45, 2383-2402 (1962); Norton et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1572-1576 (1946); 및 Balsamo et al., J. Med. Chem., 30(1), 222-225 (1986)에 게시되어 있고, X가 p-토실옥시인 일반식 V 종류는 Anderson, J. Org. Chem., 37(24), 3953-3955 (1972)에 게시되어 있다. 본 발명의 범위내에 있는 화합물의 제조에 유용한 일반식 VIII 중간 물질은, 예컨대 Blicke 미합중국 특허 2,965,301; Blicke et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 29-31 (1955); 및 Eremeev et al., Khim. Geterosikl. Soedin, 9, 1280-1285 (1986) [Chem. Abs. 106, 176297y (1987)]에 게시되어 있다.
본 발명의 화합물은 몇 개의 중심을, 예컨대, Alk 기가 인돌 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에서 저급-알킬기로 치환될 때 인돌과 C-부착-N-헤테릴기를 분리하는 Alk 기에, Alk 관능기가 부착된 N-헤테릴기의 탄소원자에, 부착된 저급-알킬기, R5를 갖는 N-헤테릴기의 임의의 탄소원자에 갖는다. 따라서 화합물은 광학적으로 활성이 있는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체는 본 발명의 범위내에 있는 것으로 생각되며, 원하면 광학적으로 활성이 있는 산으로부터 형성된 염과 같은, 특정한 입체 화학적 형태 생성물의 분리는 당분야에서 잘 알려진 일반적 원리의 적용에 의해 수행될 수 있다.
C-부착-N-헤테림기 내의 하나 이상의 염기성 아미노기의 존재 때문에, 일반식 I 화합물은 산으로 산 부가염을 형성할 수 있다. 유기염기 형태의 일반식 I 화합물은 염기와 산의 상호 작용에 의해 산 부가염 형태로 변환된다. 유사한 방법으로, 유리 염기는 통상의 방법으로, 즉 염을 차가운 수성 약염기로, 예컨대 알칼리 금속 탄산염과 알칼리 금속 중탄산염으로 처리하여 산 부가염으로부터 재생시킬 수 있다. 이렇게 하여 재생된 염기는 동일 또는 상이한 산과 상호 작용하여 동일 또는 상이한 산 부가염을 다시 생성할 수 있다. 따라서 신규의 염기와 그의 산 부가염 모두는 쉽게 상호 전환할 수 있다.
따라서 일반식 I 은 유리 염기 형태이든 또는 염기의 산 부가염의 형태이든, 일반식 I 염기의 구조적 배열을 나타낼 뿐 아니라 모든 일반식 I 화합물에 일반인 구조적 총체물의 대표적인 것으로 생각할 수 있다. 이러한 일반적인 구조적 총체물에 의해서 일반식 I의 염기와 그의 산부 가염은 유형의 고유한 약리학적 활성을 이하에 충분히 기술함으로 나타낸다. 이 고유의 약리학적 활성은 그들을 유리염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산, 즉 이산의 음이온이 동물 기관에서 염의 유효 투여량에 있어 무해하여 유리 염기에 의해 나타나는 일반적인 구조적 총체물에 고유한 유익한 성질이 음이온으로 기인되는 부작용에 의해 손상되지 않도록 하는 산으로부터 형성된 산 부가염을 사용함으로써 제약학적 목적에 유용한 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 염의 이 약리학적 활성을 이용함에 있어, 제약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 것도 물론 바람직하다. 수불용성, 유독성 또는 결정 특성의 결여는 몇몇 특정한 염의 종류가 주어진 제약학적 용도에 그 자체로서는 사용상 부적절하거나 덜바람직하게 할 수 있으나, 수불용성 또는 유독성 염은 전술한 바의 수성 염기로 염을 분해시킴으로써 상응하는 제약학적으로 허용 가능한 염기로 변환될 수 있거나, 대안적으로 이들은 음이온을 포함하는 이중 분해 반응에 의해서, 예컨대 이온-교환 방법에 의해서 임의의 원하는 제약학적으로 허용 가능한 산 부가염으로 변환될 수 있다.
더욱이, 제약학적 용도에서 이들의 유용성은 별문제로 하고라도, 염은 특성화하거나 식별하는 유리 염기 유도체로서 또는, 분리 또는 정제 방법에서 유용하다.
모든 산부가염 처럼, 그러한 특성화 또는 정제염 유도체는 원하면, 염을 수성 염기와 반응시켜 제약학적으로 허용 가능한 유리 염기를 재생시키는데 사용될 수 있거나, 대안적으로 이들은 예컨대, 이온 교환 방법에 의해 제약학적으로 허용가능한 산부가염으로 변환될 수 있다.
본 발명 화합물의 신규 특성은 신규한 일반식 I 2-R2-R4-치환-3-아릴카르보닐-1-[(C-부착-N-헤테릴)(Alk)n]-1H-인돌의 염기 및 양이온 형태의 개념에 있고 화합물의 염 형태와 결합된 임의의 특정한 산 성분 또는 산 음이온에 있지 않고, 오히려, 염형태와 결합될 수 있는 산성분 또는 음이온은 그 자체로 신규하거나 중요한 것이 아니므로 염기와 염 형성을 할 수 있는 산 음이온 또는 산 유사 물질일 수 있다.
따라서 적절한 산부가염은 포름산, 아세트산, 이소부티르산, 알파-메르캅토 프로피온산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 숙시남산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 벤조산, 4-메톡시벤조산, 프탈산, 안트라닐산, 1-나프탈렌카르복실산, 신남산, 시클로헥산, 카르복실산, 만델산, 트로프산, 크로톤산, 아세틸렌디카르복실산, 소르브산, 2-푸란카르복실산, 콜산, 피렌카르복실산, 2-피리딘카르복신산, 3-인돌아세트산, 퀸산, 술팜산, 메탄술폰산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술핀산, 부틸아트손산, 디에틸포스폰산, p-아미노페닐아르신산, 페닐스티빈산, 페닐포스피너스산, 메틸포스핀산, 페닐포스핀산, 불소화수소산, 염산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 질산, 황산, 인산, 히드로시안산, 포스포텅스텐산, 몰리브드산, 포스포몰리브드산, 피로인산, 비산, 피크르산, 피크롤톤산, 바르비투르산, 삼불화 붕소등 같은 다양한 산으로부터 유도되는 것들이다.
산부가염은 유기용매에서 유리염기와 산을 반응시키고 염을 직접 분리시킴으로써 또는 용액을 농축시킴으로써 제조된다.
표준 약리학적 시험 방법에서, 일반식 I 화합물은 진통의, 항 류마티스의, 항염증 및 항녹내장 활성을 갖는 것으로 나타나므로 진통제, 항 류마티스제, 항염증제 및 항녹내장제로서 유용하다. 일반식 I 화합물의 제조에서 중간 물질로서의 일반식 III 화합물의 유용성뿐 아니라, 일반식 III 화합물중 어떤 것은 진통 및 항류마티스 활성을 가지는 것으로 나타나므로 항류마티스제 및 진통제로서 그러한 종류의 유용성을 나타낸다.
화합물의 진통 활성을 결정하기 위해 사용되는 시험 방법은 종래 기술에서 상세히 기술하고 있으며 다음과 같다.
아세틸콜린 유도 복부 수축 시험은, 마우스에서 아세틸콜린 유도 복부 수축을 억제하는 시험 제제의 능력을 측정하기 위해 고안된 주요한 진통 조사 시험으로서, Collier et al., Brit. J. Pharmacol. Chemotherap. 32, 295 (1968) 에 기술되어 있고; 항 브레디키닌 (anti-bradykinin) 시험의 변형은, 또한 주요한 진통 조사 방법으로 Berkowits et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap. 177, 500-508 (1971), Blane et al., J. Pharm. Pharmacol. 19, 367-373 (1967), Botha et al., Eur. J. Pharmacol. 6, 312-321 (1969) 및 Deffenu et al., J. Pharm. Pharmacol. 18, 135 (1966) 에 기술되어 있고; Randall-Selitto 진통시험은 Randall 과 Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111,409-419 (1957)에 기술되어 있다.
본 발명 화합물의 항류마티스 및 항염증 활성은 래트에서 전개 보조제 관절염 분석 및 관절염 래트에서 혈장 피브로넥틴 분석을 이용하여 측정하였다. 전재 보조제 관절염 분석은 질병을 완화시키는 항류마티스 약제로서의 사용 가능성을 위한 화합물 평가에서, 주요한 조사 방법으로서 혈장 피브로넥틴 분석과 함께 사용되었다. 래트에서 관절염을 유도하기 위해 사용된 방법은 Pearson, J. Chron. Dis. 16,863-874 (1973)에 의해서 및 Glenn et al., Amer. J. Vet. Res. 1180-1193 (1965)에 의해서 발표된 방법의 변형이다. 보조제 유도 관절염은 많은 류마토이드 관절염 특성을 갖는다. 이것은 말초 관절의 만성, 진행성, 변형 관절염이고, 주요한 단핵 세포 반응은 판누스에 의한 뼈와 관절 공간으로 구성된다. 질병 완화 항류마티스 약제 활성을 조사하기 위해서, 약제 처리는 질병이 결정적으로 만성이 되기 전에 시작한다. 이러한 약제는 예방적으로 투여하기 위해 고안된 것이 아니므로, 보조제 관절염의 약제 처리는 질병이 전개되나 아직은 회복불능은 아닐 때 시작된다. 동물은 프로인드 완전 보조제의 오른쪽 뒷발에 최초 주입한 1일 후 15 내지 20일에 주입안 한 뒷발 (NIP) 의 부종에 의해 측정될 수 있는 심한 체계 관절염을 발병시킨다.
관절염에서 피브로넥틴에 의해 수행되는 중요한 역할은 임상적 [Scott et al., Ann. Rheum. Dis. 40,142 (1981)] 및 실험적 [Weissmann, J. Lab. Clin. Med. 100,322 (1982)] 연구에 의해 입증되어 왔다. 혈장 피브로넥틴 측정은 로켓 면역 전기 영동 기술을 이용하여 수행된다. 관절염 래트에서 피브로넥틴 수준은 정상 동물보다 유의로 높다. 질병 완화 항류마티스 약제가 혈장 피브로넥틴에서 유의 감소를 일으키는 한, 비스테로이스 성, 항염증 약제는 관절염 래트에서 보이는 증가된 피브로넥틴 수준에 영향을 미치지 않는다.
종래에 마리화나 흡연은 사람의 안내 압력을 감소시키는 것으로 나타났다 [Helper and Frank, Marijuana Smoking and Interaocular Pressure., J. Am. Med. Assoc. 217, 1392 (1971)]. 마리화나의 주요한 활성 성분인, 델라-9 테트라하이드로칸나비늘의 국소 사용 또는 체계적 주입 또한 안내 압력을 감소시킨다. [ Purnell and Gregg, delta-9 tetrahydro cannabinol, Euphoria and Intraocular Pressure in Man., Ann. Opth. 7,921-923 (1975); Green and Pederson, Effect of delta-9 Tetrahydro cannabinol on Aqueous Dynamics and Ciliary Body Permeability in the Rabbit Eye., Exptl. Eye Research 15,499-507 (1973); colasanti, Craig and Allara, Intraocular Pressure, Ocular Toxicity and Neurotoxicity after Administration of Cannabinol or Cannibigerol, Exptl. Eye Research 39,252-259 (1984)]. 유사하게 합성 칸나비노이드 또한 안내 압력을 감소시킨다.
[Green, Symunds, Oliver and Elijah, Intraocular Pressure Following Systemic Administration of Cannabinoids., Curr. Eye Research 2,247-253 (1982); Tiedeman, Shields, Weber, Crow, Coccetto, Harris and Howes, Opthalmology, 88, 270-277 (1981); Colasanti et al., Supra]. 칸나비노이드 수용체 결합 위치는 방사선 표지의 4-(1,1-디메틸헵틸)-2,3'-디히드록시-6' α-(3-히드록시프로필)-1', 2', 3', 4', 5', 6' - 헥사하이드로비페닐 (체 55940) 은 특정한 포화성 방법으로 결합하는 것들로 정의할 수 있고 결합 위치는 뇌에서 불균질하게 분포된다. [Devane, Dysars, Johnson, Melvin and Howlett, Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain, Molecular Pharm. 34,605-613 (1988)]. 천연 및 합성 칸나비노이드와 본 발명의 화합물 중 어떤 것은, 상기에서 보다 상세하게 기술된 바와 같이, CP 55940 결합 위치에 결합한다. 분자가 동근인지 길항근인지의 분류는 시험관내의 마우스 수정관 제조를 이용하여 수행될 수 있으며, MVD 제조에서 수축을 억제하는 화합물은 동근으로서의 활성이 있는 것으로 생각되며, 수축을 억제하지 않는 것들은 길항근으로 생각된다. 칸나비노이드 수용체에서 동근활성은 칸나비노이드의 항녹내장 작용을 조절하고, 이 수용체에서 동근 활성은 사람의 안압 강하 작용과 관련이 있는 것으로 생각된다. 따라서 본 발명 화합물의 칸나비노이드 수용체 동근 활성은 안압 감소에 유용함을 나타낸다.
본 발명의 일반식 I 화합물은 제약학적 사용을 위해 이들을 경구 또는 비경구 투여를 위한 정제 또는 캅셀을 단독으로 또는 탄산칼슘, 녹말, 유당, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 검 아카시아 등과 같은 적절한 보조제와 조합하여 단일 투여 형태로 통합시킴으로써 제조될 수 있다. 더욱이, 화합물은 경구, 비경구 또는 국소 투여를 위해, 통상의 약제 물질이 제조되는 것과 같은 방법으로 수용성 염의 수용액에서 또는 수성 알코올, 글리콜 또는 유액 또는 유수 유화액에서 배합할 수 있다.
이러한 조성물에서 활성 성분의 백분율은 변화되어 적절한 투여량이 이루어지도록 할 수 있다. 특정한 환자에게 투여되는 투여량은 기준으로서, 투여 경로, 치료 기간, 환자의 크기 및 신체 상태, 활성 성분의 효력 및 그에 대한 환자의 반응을 이용하여 의사의 판단에 따라 변할 수 있다. 따라서 활성 성분의 유효 투여량은 모든 기준을 고려하고 환자를 위하여 최상의 판단을 한 후 의사에 의해 결정될 수 있다.
본 발명 화합물의 분자 구조는 적외선, 자외선 및 NMR 스펙트럼 연구를 기초로 하여 정했다. 구조는 원소를 위한 원소 분석에 대한 이론치와 실험치 사이의 대응에 대해 확증하였다.
다음 실시예는 이로써 본 발명을 한정함 없이 본 발명을 상세히 설명할 것이다. 모든 융점이 정확한 것은 아니다.
[중간 물질의 제조]
[일반식 II 화합물]
[제조 1A]
2-메틸인돌 31.03g (0.237 몰)과 DMSO 100ml 내의 분말상 수산화칼륨 17.2g (0.260 몰)을 함유하는 용액에 주위 온도에서, 1시간 30분 동안 질소하에, 에피브로모히드린 22.3ml (0.26 몰)을 적가 하였다. 반응 혼합물을 약 8 시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 건조제 상에서 건조시켜 건조상태로 취하여 호박색 오일로서 1-(2,3-에폭시-1-프로필)-2-메틸-1H-인돌 35.5g을 생성하였다.
DMSO 100ml 내의 후자 용액을 40% 수성 메틸아민 50ml로 처리하고, 용액을 약 8시간 동안 교반하고, 물 700ml에 부은 다음 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 약 200ml 로 농축하고, -20℃로 냉각하며, 분리한 고체를 수집하여 1-(3-메틸아미노-2-히드록시프로필)-2-메틸-1H-인돌 13.0g을 생성하였다. 생성물로부터 모액을 실리카겔상의 크로마토그래피로서, 처음에 1:1 에틸 아세테이트 : 헥산으로 그런다음 1:1 에틸 아세테이트 : 메탄올로 용리하여, 부가의 생성물 20.3g을 생성하였다. MDC로부터 시료의 재 결정화는 융점 110-112℃를 갖는 물질을 생성하였다.
상기로 부터의 생성물 10.57g (0.048몰) 과 MDC 150ml 내의 트리에틸아민 6.75ml 용액을 드라이아이스욕에서 냉각 시키고 MDC 40ml 내의 클로로아세틸클로라이드 5.48g (0.048몰)을 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 용액을 주위온도로 올리고 반응 혼합물을 처리하여 명황색 기포체로서 1-[3-(N-메틸-N-클로로아세틸)-2-히드록시프로필]-2-메틸-1H-인돌 14.15g을 생성하였다.
후자를 THF 50ml 에 용해시키고 용액을 THF 100ml 내의 칼륨 t-부록시드의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 약 1시간동안 교반한 다음, 아세트산으로 정지시키고, 진공하에 건조상태로 증발시켜, 잔류물이 MDC 와 물 사이에 분배되었다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 건조상태로 취하여 융점 95-97℃인 (에틸 아세테이트/헥산으로부터), 1-[(4-메틸-5-옥소-2-모르폴리닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌 10.05g을 생성하였다.
THF 100ml 내에 용해된 후자 (9.0g, 0.035몰)를 THF 내의 1M 보란 용액 45ml 로 처리하였다. 용액을 약 12시간 동안 질소하에서 환류로 가열한 다음, 메탄올 100ml 로 냉각시키고 처리하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 호박색 오일로써 1-[(4-메틸-2-모르폴리닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌 6.84g을 생성하는 조(粗) 생성물 9.1g을 생성하였다. p-토실레이트 염은 융점 140-142℃를 나타내었다.
에틸 아세테이트 내의 1-[(4-메틸-2-모르폴리닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌 50g 용액을 (1)-디벤조일타르타르산 77g으로 처리하고, 분리한 고체를 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여, 융점 149-150℃,
Figure kpo00020
= -61.4°인, (d)-1-[(4-메틸-2-모르폴리닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌 (1)-디벤조일 타르트레이트로 구성되는 d-염기. 1-산염 52.4g을 생성하였다.
d-염기. 1-산 염으로부터 유리 염기는 에틸 아세테이트와 수성 중탄산 나트륨 사이에 염을 분배시키고 유기층으로부터 유리 염기를 분리시킴으로써 유리시켜
Figure kpo00021
= +9.5°인 (d)-1-[(4-메틸-2-모르폴리닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌 20.2g을 생성하였다.
모액으로 부터의 유리 염기를 d-염기. 1-산염의 분리로부터 전술한 바와 같이 유리시키고 에틸 아세테이트에 용해시키고 (d)-디벤조일타르타르산 38.1g으로 처리하였다. 분리한 고체는 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜, 융점 157℃,
Figure kpo00022
= +59.8°인 (1)-1-[(4-메틸-2-모르폴리닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌 (d)-디벤조일타르트레이트 36g을 생성하였다.
상기와 같은 1-염기, d-산염으로부터 유리 염기의 유리는
Figure kpo00023
= -10.2°인 (1)-1-[(4-메틸-2-모르폴리닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌을 생성하였다.
[제조 1B]
상기 제조 1A에서 기술한 것과 유사한 방법으로 수행하여, 인돌 23.4g (0.2몰)과 DMSO 100ml 내의 분말상 수산화 칼륨 12.5g을 에피클로로 히드린 20.4g (0.22 몰)과 반응시키고 생성물은 진공하에 증류하여 분리시켜 비점 150-160℃/0.15mm 인, 1-(2,3-에폭시프로필)-1H-인돌 15.3g을 생성하였다.
후자를 N-메틸에탄올아민 6.56g (0.087 몰)과 반응시켜 1-[3-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]-2-히드록시프로필]-1H-인돌 21.6g을 생성하였다.
후자 (0.087몰)와 MDC 300ml 내의 트리페닐포스핀 23.1g (0.088몰)의 용액을 MDC 10ml 내의 디에틸 아조디 카르복실레이트 15.3g (0.088몰) 용액으로 부분적으로 처리하였다. 발열 반응이 끝났을 때, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 약 48시간 동안 정치한 다음 진공하에 건조상태로 취했다. 잔류물을 진공하에 증류시켜 비점 160-170℃/0.05mm 인, 1-[(4-메틸-2-모르폴리닐)메틸]-1H-인돌 10.0g을 생성하였다.
[제조 1C]
2N 염산 1289ml 내의 N-(1-메틸-4-피페리디닐)-N-페닐아민 50g (0.26몰) 용액에 0℃에서 교반하면서 연속흐름으로 물 260ml 내의 아질산 나트륨 21g (0.30 몰) 용액을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 부가의 1시간 동안 교반한 다음 물과 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산 나트륨 고체를 조심스럽게 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 부가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 건조상태로 취하여 황색 고체로서 N-(1-메틸-4-피페리디닐)-N-페닐-N-니트로스아민 53g을 생성하였다.
후자 (0.24몰)를 THF 1100ml에 용해시키고 용액을 질소하에서 0℃로 THF 180ml 내의 수소화 리튬 알루미늄 18g 용액으로 처리하였다. 첨가가 완결되었을 때 반응 혼합물을 실온으로 올리고, 1시간 30분 동안 환류하에 가열하고 0℃에서 염수 36ml로 냉각시켰다. 혼합물을 격렬하게 교반하고 3N 수산화나트륨 30ml 로 처리하고 실온에서 물 30ml 로 적가한 다음 필터 보조물을 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 건조상태로 취하여 서서히 결정화 되는 N-(1-메틸-4-피페리디닐)-N-페닐히드라진 (49.92g)으로 구성되는 오일을 생성하였다.
후자 (0.239 몰)와 빙초산 686ml 내의 페닐리오아세톤 32.3g (0.195몰) 용액을 환류하에 약 12시간 동안 가열하고, 부가의 페닐리오아세톤 7g 과 빙초산 150ml 로 처리하고 2시간을 더 가열하였다. 혼합물을 소부피로 농축하고, 탄산 나트륨 고체로 중화시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 건조상태로 증발시켜, 실리카겔 상에서 크로마토그래피되는 오일을 얻었고, 생성물은 에틸 아세테이트로 용리하였다. 이렇게 하여 오일 53g을 얻었고, 오일의 일부를 에탄올에 용해하고 에탄올성 염산으로 처리하여, 백색 고체를 생성하고 이를 수집하고 건조하고 에탄올로 재결 정화하여 융점 165.5-169℃인 1-(1-메틸-4-피페리디닐)-2-메틸-3-페닐리오-1H-인돌 염산염 6.6g을 생성하였다.
무수 에탄올 450ml 에 용해된 후자 (46g, 0.137몰)를 에탄올내의 라니 니켈 대스푼 10으로 처리하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 질소하에 교반하면서 가열하였다.
에탄올내의 라니 니켈 20 스푼을 더 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 더 가열한 다음 필터 보조물을 통해 여과하고, 필터는 에틸 아세테이트로 세척하였다. 결합된 여액을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 실리카겔상에서 크로마토그래피되는 황색 오일로 농축하고, 생성물은 에틸 아세테이트 내의 5% 트리에틸아민으로 용리하였다. 이렇게 하여 황색 오일로서 1-(1-메틸-4-피페리디닐)-2-메틸-1H-인돌 18.02g을 생성하였다.
[제조 1D]
DMSO 75ml 내의 3-클로로메틸-1-메틸피페리딘 10.0g (0.054몰) 현탁액에 수산화 칼륨 펠렛 6.3g (0.113 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 질소하에 교반하면서 실온에서 DMSO 내의 5- 플루오로 인돌 6.1g (0.045몰) 용액으로 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 12시간 동안 교반한 다음 얼음/물 혼합물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 건조상태로 농축시켜 오일로서 1-[(1-메틸-3-피페리디닐)메틸]-5-플루오로-1H-인돌 7.6g을 생성하였다. 염산염 4:1 수화물은 융점 190-191℃를 가진다.
[제조 1E]
헥산 내의 60% 수소화 나트륨 분산액 10.0g (0.25 몰) 현탁액에 THF 350ml 내의 에틸 5-피롤리디논-2-카르복실테이트 31.4g (0.20몰) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 벤질 브로마이드 42.75g (0.25몰) 로 처리하고, 환류하에 2시간 동안 가열하고, 진공하에 건조상태로 취한 다음 잔류물을 MDC 와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 건조상태로 취하여, 오일 50.9g을 생성하고, 이를 진공하에 증류시켜 비점 138-147℃/0.08-0.12mm 인, 에틸 1-벤질-5-피롤리디논-2-카르복실레이트 37.0g을 생성하였다.
후자를 에탄올 350ml 에 용해시키고, 용액을 나트륨 보로하이드라이드 16.6g (0.45 몰)로 처리하고 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반한 다음 아세톤과 물로 처리하였다. 액체를 반응 혼합물로부터 경사시키고 진공하에 건조상태로 증발시켰다. 그리고 잔류물을 물과 MDC 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 부가의 MDC로 세척하고, 결합된 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 건조상태로 취하여 무색 오일 31.6g을 생성하고, 이를 응고시키고 톨루엔으로 재결정화하여 융점 69-79℃인 1-벤질-2-히드록시메틸-5-피롤리디논 27.2g을 생성하였다.
후자 (20.5g, 0.10 몰)를 MDC 150ml 에 용해시키고 용액을 트리에틸아민 14.3ml (0.12몰)과 4- 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 0.5g 으로 처리하였다. 그런다음 혼합물을 빙욕으로 교반하면서 MDC 100ml 내의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 22.8g (0.12몰) 용액으로 처리하고, 2시간 30분 동안 실온에서 교반한 다음 진공하에 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 용액을 여과하고, 여액을 중탄산 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 건조상태로 증발시켜 담황색 오일을 생성하였고, 이를 서서히 응고시켜 융점 72-78℃인 1-벤질-2-히드록시메틸-5-피롤리디논 P-톨루엔술포네이트를 생성하였다.
DMSO 50ml 내의 2-메틸인돌 15.7g (0.12몰) 용액을 분말상의 수산화칼륨 17g으로 처리한 다음 DMSO 20ml 내에 용해된 전술한 피롤리디는 P-톨루엔술포네이트 23.3g (0.065몰) 용액으로 처리하였다. 결과의 발열 반응이 잠잠해졌을 때, 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반한 다음 물에 붓고 혼합물을 MDC로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조한 다음 건조상태로 취하여 담호박색 오일 30g을 얻었고, 이를 점차적으로 결정화하고 수집하여 융점 130-131.5℃ 인 1-[(1-벤질-5-옥소-2-피롤리디닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌 17.3g을 생성하였다.
THF 100ml 내의 1-[(1-벤질-5-옥소-2-피롤리디닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌 (31.8g, 0.10몰)을 교반하에 실온에서 디에틸 에테르내의 1.2M 메틸 리튬 용액 300ml 에 첨가하였다. 혼합물을 주위온도에서 30분 동안 교반한 다음 교반하에 실온에서 THF 내의 1.0M 수소화 리튬 알루미늄 용액 125ml 에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 30분 동안 교반한 다음 5N 수산화 나트륨 100ml 첨가한 후 물 100ml를 첨가하여 분해하였다.
그런다음 반응 혼합물을 진공하에 건조상태로 취하고 잔류물을 MDC 와 물사이에 분배시키고 필터 보조물을 통하여 여과하였다. 유기층을 여액으로부터 분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 진공하에 건조상태로 취하여 맑은 호박색 오일 29g을 생성하였고, 이를 실리카상에서 크로마토그래피하고, 헥산 : MDC 로 용리하여 담황색 오일로서 1-[(1-벤질-5-메틸-2-필롤리디닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌 5.2g을 생성하였다.
[제조 1F]
상기의 제조 1D에 기술된 것과 유사한 방법을 따라, MDC 600ml내의 3-히드록시메틸-1-메릴피페리딘 95g (0.735몰) 용액을 0℃로 냉각하고 티오닐 클로라이드 53.6ml 로 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열한 다음 건조상태로 취하여 3-클로로메틸-1-메틸피페리딘 135g을 생성하였다.
DMF 200ml 내의 헥산내 60% 수소화 나트륨 분산액 3.9g 현탁액에 DMF 200ml 내의 인돌 9.5g (0.081몰) 용액을 교반하에 실온에서 첨가하였다. 그런다음 혼합물을 3-클로로메틸-1-메틸피페리딘 염산염 18g (0.098몰)과 요오드화 나트륨 촉매량의 혼합물로 처리하고 약 12시간 동안 증기욕상에서 가열한 다음 물 1 리터에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 2N 염산으로 추출하였고, 수성 추출물을 탄산나트륨 고체의 첨가에 의해 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조하고, 건조상태로 증발시켜 황갈색 오일로서 1-[(1-메틸-3-피페리디닐)메틸]-1H-인돌 12g을 생성하였다.
[제조 1G]
상기의 제조 1D에서 기술된 것과 유사한 방법에 따라서, DMF 600ml 내의 2-메틸인돌 74.3g (0.57몰) 용액을 DMF 1500ml 내의 헥산내 60% 수소화 나트륨 분산액 27.4g 의 교반된 현탁액에 첨가하였다.
반응혼합물을 30분 동안 교반한 다음 DMF 1리터내의 3-클로로메틸-1-메틸피페리딘 100g (0.68몰) 용액으로 처리하였다. 생성물을 제조 1F에서 기술된 바와 같은 유리 염기의 형태로 분리하여 적갈색 오일로서 1-[(1-메틸-3-피페리디닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌 104g을 생성하였다.
[제조 1H]
상기의 제조 1D에서 기술된 것과 유사한 방법으로 두 개의 분리된 코스로 수행하여, 인돌 11.7g (0.1몰)을 분말상의 수산화칼륨 16g (0.29몰)의 존재하에 DMSO 50ml내의 1-메틸-2-클로로메틸피페리딘 15.5g (0.11몰)과 반응시켜 조생성물 43.5g 총량을 생성하였고 이를 진공하에 115-120℃ 10.3mm에서 증류하여 담황색 오일로서 1- [(1-메틸-2-피페리디닐)메틸]-1H-인돌 38.5g을 생성하였다.
[제조 1I]
상기의 제조 1D에서 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 5-플루오로-2-이소프로필인돌 48g (0.17몰)을 DMSO내의 수산화 칼륨 펠렛 39.9g (0.62몰) 존재하에 1-메틸-3-히드록시메틸피페리딘 P-톨루엔술포네이트 20g (0.11몰)와 반응시켜 융점 190-191℃인 1-[(1-메틸-2-피페리디닐)메틸]-5-플루오로-2-이소프로필-1H-인돌 염산염 1/4 H2O 3.0g 얻었다.
[제조 1J]
상기의 제조 1D에서 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-이소프로필 인돌 16.9g (0.106몰)을 수산화 칼륨 펠렛 37.4g (0.58몰)의 존재하에 DMSO 내의 1-메틸-3-히드록시메틸피페리딘 p-톨루엔술포네이트 51g (0.18몰)과 반응시켜 융점 144-148℃인 1-[(1-메틸-3-피페리디닐)메틸]-2-이소프로필-1H-인돌 염산염을 생성하였다.
[제조 1K]
상기의 제조 1D에서 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-메틸 인돌 6.56g (0.05몰)을 분말상의 수산화칼륨 10g (0.18몰) 존재하에 DMSO 50ml 내의 1-메틸-2-클로로메틸피롤리딘 8.3g (0.049몰)과 반응시켜 비점 120.5℃/0.05mm 인 1-[(1-메틸-2-피롤리디닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌 3.92g을 생성하였다.
[제조 1L]
상기의 제조 1D에서 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-메틸 인돌 11.27g (0.086몰)을 분말상의 수산화칼륨 6.75g (0.12몰)의 존재하에 DMSO 110ml 내의 1-벤질-3-히드록시피롤리딘 p-톨루엔술포네이트 28.44g (0.086몰)과 반응시켜 점성 오렌지색 오일로서 1-(1-벤질-3-필롤리디닐)-2-메틸-1H-인돌 10.19g을 생성하였다.
[제조 1M]
상기의 제조 1D에서 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-메틸 인돌 29.1g (0.222몰)을 분말상의 수산화칼륨 35g (0.63몰)의 존재하에 DMSO 내의 1-메틸-2-히드록시메틸-5-피롤리돈 p-톨루엔술포네이트 38.8g (0.137몰)과 반응시켜 융점 102-104℃인, 두 번 수확한 1-(1-메틸-5-옥소-2-필롤리디닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌 총량 24.5g을 생성하였다.
상기의 제조 1E에서 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 후자를 에테르내의 1.2M 메틸 리튬 용액 300ml 와 반응시키고, 결과의 생성물을 THF 내의 1.0M 수소화 리튬 알루미늄 용액 125ml 로 환원시켰다. 이렇게하여 1-[(1,5-디메틸-2-피롤리디닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌의 시스 및 트랜스 이성질체 혼합물을 얻었고, 5% 에테르 / MDC로 용리하는, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여, 시스 이성질체 2.75g을 생성하였다.
[제조 1N]
DMF 100ml에서 헥산내의 60% 수소화 나트륨 분산액 8.7g (0.22몰) 현탁액에 인돌 21.3g (0.18몰)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, DMF 500ml 로 희석한 다음 격렬한 교반하에 DMF 7.5ml 내의 α-클로로-N-메틸-N-메톡시아세트아미드 33.1g (0.,22 몰)로 처리하였다. 첨가가 완결되었을 때 반응 혼합물을 물 200ml 로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 건조상태로 취하여 연한 자주색 오일로서 α-(1-인돌릴)-N-메틸-N-메톡시아세트아미드 29.4g을 생성하였다.
디에틸 에테르내의 α-(1-인돌릴)-N-메틸-N-메톡시아세트아미드 (13.6g , 0.059몰)을, 냉각하면서 질소하에서, 디에틸 에테르내의 테트라메틸 에틸렌 디실릴아미노프로필 마그네슘 브로마이드 0.176 몰 용액으로 처리하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 에탄올 내의 10% 염산 용액 450ml 로 처리한 다음 1시간 30분 동안 교반하였다. 그런다음 혼합물을 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드 7.5g으로 처리하고, 약 12시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음 건조상태로 취했다.
잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시키고, 수성층을 분리하고 5N 수산화 나트륨으로 염기화하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 건조시키고 건조 상태로 취하여 오일 13.5g을 생성하였고, 이를 에틸 아세테이트내의 2% 트리에틸 아민으로 용리하는, 실라카겔상에서 크로마토그래피하여 1-[1-(4,5-디하이드로-2-피롤릴)-1-에릴]-1H-인돌 6.75g과 1-[1-(2-피롤릴)-1-에틸]-1H-인돌 2.4g을 생성하였다.
1-[1-(4,5-디하이드로-2-피롤릴)-1-에틸]-1H-인돌 (0.0318몰) 시료를 에탄올 200ml에 용해시키고 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드 1.3g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 교반한 다음, 진공하에 건조상태로 취하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 결합된 유기 추출물을 건조상태로 취하여 오일을 얻었고, 이를 에틸 아세테이트 내의 2% 트리에틸아민으로 용리하는, 실리카겔상 크로마토그래피하여, 1-[1-(2-필롤디닐)-1-에틸]-1H-인돌의 앤티 (anti)형 3.2 g과 씬(syn) 형 1.0g을 생성하였다.
[제조 1-0]
상기의 제조 1D에서 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-메틸 인돌 29.7g (0.227몰)을 수산화 칼륨 플레이크 23.0g (0.48몰) 존재하에 DMSO 250ml 내의 1-메틸-5-(p-토실옥시)메틸-2-피롤리디논 64.1g (0.227몰)과 반응시켜 융점 104-105℃인, 2-메틸-1-[(1-메틸-5-옥소-2-피롤리디닐)메틸]-1H-인돌 15.0g을 생성하였다.
[제조 1P]
상기 제조 1D에서 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-메틸 인돌 74.3g (0.57몰)을 헥산내의 60% 수소화나트륨 분산액 27.4g과 DMF 1500ml 내의 요오드화 나트륨 5g의 존재하에 1-메틸-3-클로로메틸피페리딘 100g (0.68몰)과 반응시켰다. 이렇게 하여 얻은 조 생성물의 약 1/5을 염산염으로 변환시켜 융점 177-179℃ (메탄올/디에틸 에테르로부터 결정화됨)인, 2-메틸-1-[(1-메틸-3-피페리디닐)메틸]-1H-인돌 염산염 3g을 생성하였다.
[제조 1Q]
상기 제조 1D에서 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-메틸 인돌 20g (0.15몰)을 헥산내의 60% 수소화나트륨 분산액 7.2g의 존재하에 DMF 내의 1-메틸-2-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염 29g (0.18몰)과 반응시켰다. 이렇게 하여 융점 61-62℃ (에탄올로 부터)인, 2-메틸-1-[2-(1-메틸-2-피페리디닐) 에틸]-1H-인돌 10g을 얻었다.
[제조 1R]
디에틸 에테르내의 메틸 리튬 0.49몰을 함유하는 용액 350ml 에 교반 및 빙욕에서 냉각하면서 THF 150ml 내의 2-메틸-1-[(1-벤질-5-옥소-2-피롤리디닐) 메틸]-1H-인돌 용액 45.9g (0.144몰)을 첨가하였다. 상기의 제조 1E에서 기술된 방법을 이용하여 반응 혼합물을 처리하여 융점 225-228℃ (이소프로판올/에탄올로부터) 인 트랜스 2-메틸-1-[(1-벤질-5-메틸-2-피롤리디닐) 메틸]-1H-인돌 염산염 2.1g 및 융점 75-77℃ (시클로헥산으로부터) 인, 시스 2-메틸-1-[(1-벤질-5-메틸-2-피롤리디닐) 메틸]-1H-인돌 800mg을 생성하였다.
[일반식 VI 화합물]
[제조 2A]
디에틸 에테르내의 2.9m 메틸 마그네슘 브로마이드 4.6ml 용액에 질소하에 교반 및 빙욕에서 냉각하면서 디에틸 에테르 70ml 내의 2-에틸인돌 용액 17.5g (0.12몰)을 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반한 다음, 빙욕에서 다시 냉각시키고 15분 동안 디에틸 에테르 25ml 내의 4-메톡시벤조일 클로라이드 22g (0.13몰) 용액으로 처리하였다. 그런다음 혼합물을 2시간 동안 증기욕상에서 환류하에 가열하고, 염화 암모늄 포화 용액 200ml 로 처리하고 에테르를 교반하에 증기욕상에서 증류시켰다. 잔류물을 물과 혼합하고, 분리한 고체를 수집하고, 물, 디에틸 에테르 순으로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체 38g을 얻었고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점 204.5-206.5℃인 2-에틸-3-(4-매톡시벤조일)인돌 27.7g을 생성하였다.
[제조 2B]
상기 제조 2A 에 기술된 것과 유사한 방법을 따라, 인돌 42g (0.036몰)을 디에틸 에테르 내의 2.9M 메틸 마그네슘 브로마이드 용액 150ml 와 반응시키고, 결과의 그리냐드 시약을 디에틸 에테르 내의 2-플루오로벤조일 클로라이드 47.5ml (63.7g, 0.039 몰)로 처리하였다. 이렇게하여 오일로서 3-(2-플루오로벤조일) 인돌을 얻었다.
[제조 2C]
상기 제조 2A에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 인돌 30.7g (0.262 몰)을 MDC 내의 2.8M 메틸 마그네슘 브로마이드 용액 112.5ml 와 반응시키고, 결과의 그리냐드 시약을 MDC 50ml 내의 1-나프토일 클로라이드 50g (0.26몰)의 용액으로 처리하였다. 이렇게하여 오일로서 3-(1-나프틸카르보닐) 인돌 57.3g을 얻었다.
[일반식 V 화합물]
[제조 3A]
THF 200ml 내의 수소화 리튬 알루미늄 2.0g (0.053 몰)의 현탁액에 메틸 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-3-피리딘 카르복실레이트 7g (0.044 몰)의 용액을 30분 동안 첨가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 -50℃에서 교반하였다. 미반응 수소화 리튬 알루미늄은 물, 10% 수산화나트륨 40ml, 물 40ml 의 순으로 조심스럽게 첨가하여 파괴하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기층을 수성층으로부터 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 건조 상태로 취하여 황색 오일로서 3-히드록시메틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피미딘 4.2g을 생성하였다.
후자의 메틸렌 리클로라이드 50ml 내의 3-히드록시메틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (2.0g, 0.016몰) 용액을 0℃로 냉각하고, 티오닐 클로라이드 2.25g (0.019 몰) 로 처리하고, 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한 다음 건조 상태로 취하였다. 잔류물을 톨루엔 50ml 와 2회 혼합하고 건조상태로 취하여 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하여, 백색 고체로서 3-클도로 메틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 염산염 2.9g을 생성하였다.
[제조 3B]
상기 제조 3A 에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, THF 200ml 에 용해된 에틸 1-에틸-3-피페리딘 카르복실레이트 90g (0.49 몰)을 THF 1500ml 내의 수소화 리튬 알루미늄 20g 으로 환원하여 명황색 오일로서 1-에틸-3-히드록시메틸피페리딘 64g을 생성하였고, 이것을 MDC 500ml 에 용해시키고 티오닐 클로라이드 35ml (0.48 몰)와 반응시켰다. 이렇게 하여 3-클로로메틸-1-에틸피페리딘 염산염 84g을 얻었다.
[제조 3C]
상기 제조 3A 에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 디에틸 에테르 240ml 내의 에틸 1-벤조하이드릴-2-아제티디닐 카르복실레이트 23.75g (0.08몰)을 디에틸 에테르 600ml 내의 수소화 리튬 알루미늄 6.1g (0.16몰)로 환원시켜 1-벤즈 하이드릴-2-히드록시메틸아제리딘 25.2g을 생성하였고, 이중 24.7g (0.098 몰)을 MDC 265ml 에 용해시키고 트리에틸아민 15.8ml (0.11 몰) 과 DMAP 0.5g 으로 처리한 후 p-톨루엔술포닐 클로라이드 21.5g (0.113 몰)으로 처리하여 오일로서 1-벤즈하이드릴-2-히드록시메틸아제티딘 p-톨루엔술포네이트 39.6g을 생성하였다.
[제조 3D]
상기 제조 3A 에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1,4-디메틸-2-히드록시메틸피페라진 (제조 5E) 22g (0.15몰)을 MDC 500ml 내의 티오닐 클로라이드 23.7ml (0.321 몰)와 반응시켜 오일로서 2-클로로메틸-1,4-디메틸피페라진 11.21g을 생성하였다.
[일반식 VII 화합물]
[제조 4A]
MDC 250ml 내의 3-(4-메톡시벤조일)-2-메틸인돌 13.2g (0.0498 몰) 용액에 50% 수산화 나트륨 100ml 와 테트라부틸 암모늄 170mg을 첨가하였다. 용액을 20℃로 냉각한 다음 25 내지 29℃ 사이의 온도를 유지하면서 MDC 15ml 내의 메탄술포닐 클로라이드 14ml 용액을 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기층을 분리하고 수성층을 부가의 MDC로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에 건조 상태로 취하여 황갈색 고체를 생성하였고, 이것을 아세토니트릴로 분쇄하고, 여과하고 건조하여 1-메틸술포닐-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 13.4g을 생성하였다.
[제조 4B]
상기 제조 4A 에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 3-(1-나프틸카르보닐) 인돌 약 5g을 MDC 140ml 와 50% 수산화 나트륨 수용액 50ml 내의 테트라부틸암모늄 수소술페이트 0.5g의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드 5.7ml 와 반응시켰다. 조생성물을 아세토니트릴로 분쇄하고, 여과하고 건조시켜 1-술포닐메틸-3-(1-나프틸카르보닐)-1H-인돌 4.4g을 생성하였다.
[일반식 VIII 화합물]
[제조 5A]
THF 50ml 내의 수소화 리튬 알루미늄 0.9g (1.02 몰) 현탁액에 0℃에서 질소 대기하에서 1-메틸피롤-2-카르복스알데히드 2.0ml (0.02몰) 용액을 첨가하였다. 강한 발열 반응이 잠잠해졌을 때, 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고 부가의 물 10ml를 조심스럽게 첨가하여 냉각시켰다. 반응 혼합물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 건조상태로 취하여 2-히드록시메틸-1-메틸피롤 2.0g을 생성하였다.
[제조 5B]
THF 1리터 내의 수소화 리튬 알루미늄 15.7g (0.413 몰) 현탁액에 실온에서 질소 대기하에 THF 내의 에틸 4-메틸-3-티오모르폴린카르복실레이트 [Khim. Getero. soedin 10, 1357 - (1983)] 26.0g (0.138 몰) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 제조 5A 에 기술된 바와 같이 수행하여 맑은 점성의 무색 오일로서, 비점 75-100℃/0.15mm 인 3-히드록시메틸-4-메틸티오모르폴린 18.55g을 생성하였다.
[제조 5C]
상기 제조 5A 에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, THF 내의 2-아세틸-1-메틸피롤 10.0g (0.081 몰)을 수소화 리튬 알루미늄 3.8g (0.10 몰)으로 환원시켜 맑은 무색 오일로서 2-(1-히드록시에틸)-1-메틸피롤 10.0g을 생성하였다.
[제조 5D]
수산화 나트륨 수용액 (물 50ml 에 교체 3.8g을 용해시켜 제조)내의 d, 1-세린 10g (0.095 몰)의 격렬하게 교반된 용액에 실온에서 벤즈알데히드 20ml을 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 5℃로 냉각하였다. 결과의 용액을 약 10℃ 이하 온도를 유지하면서 25분간에 걸쳐서 부분적으로 첨가되는 나트륨 보로하이드라이드 2g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 디에틸 에테르로 세척하고 수용액은 묽은 염산을 첨가하여 pH 6.5로 조정하였다. 분리한 고체는 여과에 의해 수집하고 건조시켜 α-벤질아미노-β-히드록시프로피온산 7.13g을 생성하였다.
묽은 수산화 나트륨내의 후자의 α-벤질아미노-β-히드록시프로피온산 (0.037 몰) 용액을 0℃로 냉각시키고 용액은 pH14를 유지하면서 클로로아세틸 클로라이드 총 30ml 로 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 클로로포름으로 세척하고 라피네이트를 6N 염산 첨가에 의해 pH 1로 산성화시켰다. 클로로포름으로 수성 혼합물을 추출하고 결합된 추출물을 건조 상태로 증발시켜 4-벤질-5-옥소-3-모르폴린카르복실산 5.4g을 생성하였다.
톨루엔에 현탁된 후자의 4-벤질-5-옥소-3-모르폴린카르복실산 (0.02몰)을 0℃ 온도로 유지하면서, 톨루엔 내의 (3.4M) 수소화 나트륨 비스 (메톡시에톡시) 알루미늄 용액 32ml로 환원시켰고, 반응 혼합물을 상기 제조 5A 에 기술한 바와 같이 수행하였다. 이렇게 하여 황색오일로서 4-벤질-3-히드록시메틸모르폴린 3.49g을 얻었다.
[제조 5E]
N, N'-디메틸에틸렌디아민 36g (0.23몰), 에틸, α, β-디브로모프로피오네이트 33ml (0.23 몰), 탄산나트륨 48g (0.45 몰) 및 메탄올 300ml내의 트리에틸아민 64ml (0.45 몰) 의 혼합물을 환류하에 5시간 30분 동안 가열한 다음 냉각하고 여과하고 침전물을 메탄올로 세척하였다. 결합된 여액을 진공하에 건조상태로 취하고, 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 수성층을 부가의 디에틸 에테르로 추출하고, 결합된 에테르 추출물을 건조시키고 건조 상태로 취하여 오일로서 조생성물 46.4g을 생성하고, 이를 진공하에 증류하여, 비점 110-145℃/24mm 인, 에틸 N, N'-디메틸피페라진-2-카르복실레이트 33.47g을 생성하였다.
후자 (0.18 몰)를 상기 제조 3A 에 기술된 방법을 사용하여 디에틸 에테르 300ml 내의 수소화 리튬 알루미늄 26.5g (0.70 몰)로 환원시켜 비점 110-140℃/23mm 인 1,4-디메틸-2-히드록시메틸피페라진 23.16g을 생성하였다.
[일반식 IX 화합물]
[제조 6]
DMF 120ml 내의 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일) 인돌 15g (0.057 몰) 용액을 질소하에 0℃에서 수소화나트륨 1.36g (0.057 몰)로 처리하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 올린 다음 클로로 메틸 트리 메틸실란 20ml 와 요오드화 나트륨 촉매량으로 처리하고 실온에서 약 12시간 동안 교반하였다.
용매를 진공하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 500ml 와 혼합하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 건조상태로 취하고, 잔류물을 30% 에틸 에세테이트/헥산으로 용리하는, 실리카겔상 크로마토그래피 하였다. 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-트리메틸실릴메틸-1H-인돌 16.5g으로 구성되는 생성물을 최초의, 보다 유동성 있는 획분으로부터 명호박색 오일로서 분리하였다.
[중간물질의 여러가지 제조방법]
[제조 7A]
톨루엔 내의 1-메틸-2-(1-히드록시에틸)피롤 10.0g (0.08몰) 용액에 톨루엔 내의 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-메틸술포닐-1H-인돌 21.0g (0.062 몰)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 97% 수소화 나트륨 1.63g (0.066 몰)로 처리하였다. 혼합물을 반응이 잠잠해질 때까지 실온에서 10분 동안 교반하였고, 유욕으로 110℃에서 약 1시간 30분 동안 가열한 다음 냉각하고, 얼음으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 처리하여 융점 153-154℃ (에틸 아세테이트로 부터)인, 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[1-(1-메틸-2-피롤릴) 에틸]-1H-인돌 7g을 생성하였다.
상기 제조 7A에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 다음 표A의 일반식 I 화합물은 수소화 나트륨 존재하에 적절한 2-R2-R4-치환-3-아리카르보닐-1-메틸술포닐-1H-인돌을 적절한 C-히드록시-저급-알킬-N-방향족 헤테로사이클과 반응시켜 제조하였다. 표A에서 및 다음의 다른 표 들에서, 각종 헤테로 사이클 및 다른 기들이 다음과 같이 약칭된다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
[제조 8A]
DMF 125ml 내의 3-(4-메톡시벤조일) 인돌 10g (0.04 몰) 용액을 교반하에 97% 수소화 나트륨 1.92g (0.08 몰)으로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, DMF 125ml 내의 1-(4-메톡시벤질)-5-톨루엔술포닐 옥시메틸-2-피롤리디닐 15.5g (0.04 몰) 용액으로 처리한 후 요오드화 칼륨 1g으로 처리하고, 증기 욕상에서 약 18시간 동안 교반한 다음 얼음과 물로 냉각시키고 진공하에 건조 상태로 취했다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 건조상태로 취하여 조생성물 19.7g을 생성하였고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재 결정화하여 융점 159-160℃ 인 3-(4-메톡시벤조일)-1-{[1-(4-메톡시벤질)-5-옥소-2-피롤리디닐] 메틸}-1H-인돌 9.8g을 생성하였다.
상기 제조 8A 에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 다음의 표 B의 일반식 I 화합물로서, N=B는 방향족 N-헤테로사이클이고 R는 수소인 것은 강염기 존재하에 적절한 2-R-3-아릴카르보닐인돌을 적절한 N-방향족 헤테릴 메틸 클로라이드와 반응시켜 제조되었다.
Figure kpo00026
[제조 9A]
MDC 240ml 내의 염화 알루미늄 58g (0.93 몰)의 교반된 혼합물에 MDC 100ml 내의 2-플루오로벤조일 클로라이드 28.6g (0.18 몰) 용액을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 MDC 200ml 내의 1-(3-피리디닐)-1H-인돌 29g (0.149 몰) 용액에 적가하였다.
첨가가 완결되었을 때 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 물 1리터에 부었다. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 건조상태로 취하여 적색 오일 50g을 생성하였다. 후자를 이소프로판을 200ml 에 용해시키고, 용액을 진한 염산 10ml로 처리하고, 분리한 고체를 수집하고 건조시켜 생성물 24.8g을 생성하였고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 융점 205-212℃인 3-(2-플루오로벤조일)-1-(3-피리디닐)-1H-인돌 염산염을 생성하였다.
상기 제조 9A 에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, N=B가 방향족 N-헤테로사이클인 다음의 표 C에서 일반식 I 화합물은 염화 알루미늄의 존재하에 적절한 2-R-R-치환-1-[(C-부착-N-방향족헤테릴) (Alk)n]-1H-인돌을 적절한 염화 아밀카르복실산과 반응시켜 제조하였다.
Figure kpo00027
[제조 10]
3-아세틸 피리딘 50ml (0.46몰), 아닐린 42ml (0.46몰), 빙초산 10ml 과 톨루엔 1리터 용액을 교반하고 환류하에 72시간 동안 딘스탁 물 트랩하에서 가열하고 반응 혼합물을 건조 상태로 취하여 황색 오일로서 3-[(1-페닐아미노) 에틸] 피리딘을 생성하였다.
후자를 에탄올 1리터에 용해시키고, 용액을 약 1시간 간격으로 동일한 두 부분으로 첨가되는 나트륨 보로하이드라이드 20.2g (0.53 몰)로 처리하였다. 그런다음 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 소량의 물로 처리하고 진공하에 건조상태로 취했다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층은 부가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 결합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 건조상태로 취하여 고체 44g을 생성하였고, 이들 시클로헥산으로부터 재결정화하여, 융점 131-132.5℃ 인 3-[1-(페닐아미노) 에틸]피리딘 41.1g을 생성하였다.
후자 (19.8g, 0.1 몰)를 2N 염산 100ml에 용해시키고, 용액을 빙욕에서 냉각시키고 교반하에 물 20ml내의 아질산 나트륨 7.6g (0.11 몰) 용액으로 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 고체로 처리하고, 유기층을 분리하고 수성층을 부가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 결합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 건조 상태로 취하여 오렌지 빛 회색 오일로서 3-(1-(페닐-N-니트로소아미노) 에틸] 피리딘 22.6g을 생성하였다.
후자를 물 30ml와 빙초산 30ml 용액에 용해시키고 용액을 교반하에 약 1시간 30분 동안 일부분씩 첨가되는 아연 미분 20g (0.31 몰)으로 처리하였다. 그런다음 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 취하고, 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시키고 과량의 중탄산나트륨 고체로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 부가의 클로로포름으로 세척하고, 결합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공하에 건조상태로 취하여 담황색오일로서 N-[1-(3-피리디닐)에틸]-N-페닐히드라진 19g을 생성하였다.
플루엔 200ml 내의 후자 17g (0.09 몰), 4-(4-메톡시페닐)-2,4-부탄디온 19.2g (0.10 몰) 및 톨루엔술폰산 0.5g 용액을 환류하에 교반하면서 2시간 30분 동안 가열한 다음 진공하에 건조상태로 취하였다. 잔류물을 빙초산 200ml 에 용해시키고 환류하에 92시간 동안 가열하였다. 진공하에 건조상태로 반응 혼합물을 증발시켜 오렌지 빛 갈색 잔류물을 생성하였고, 이를 MDC 에 용해시키고 실리카겔 750g 상에서 크로마토 그래피하였고, 생성물을 1:1 디에틸 에테르 : MDC 로 용리하였다. 이렇게하여 얻은 조생성물을 이소프로핀올에 용해시키고, 용액을 농염산으로 처리한 다음, 소량의 디에틸 에테르로 처리하고, 분리한 고체를 수집하고 이소프로핀을/디에틸 에테르로부터 재결정하여, 융점 180-183℃ 인 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[1-(3-피리디닐) 에틸]-1H--인돌 염산염 5.07g을 생성하였다.
[제조 11]
3M 메틸 마그네슘 브로마이드 33ml를 갖는 디에틸 에테르 200ml에 소량의 디에틸에테르내의 2-메틸인돌 13.1g (0.1몰) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, THF 약 25ml 에 용해된 디페닐 디술파이드 21.8g (0.01몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 교반하고, 건조 상태로 취하고, 용매를 THF 로 대체하고, 이 용액을 환류하에 4시간 동안 가열한 다음 실온에서 약 12시간 동안 정지시켰다. 혼합물을 물로 처리하고 디에틸 에테르와 10% 수소화 나트륨으로 추출하도록 수행하였다. 결합된 유기 추출물을 건조상태로 증발시키고 실리카겔상에서 1:1 디에틸에테르 : 헥산으로 크로마토그래피하여 2-메틸-3-페닐 티오인돌 10.7g을 생성하였다.
후자 (4.7g, 0.197몰)를 제조 8A에서 상기에 기술한 방법을 이용하여 수소화 나트륨 1.6g (0.04몰) 존재하에 DMF 220ml 내의 1-메틸-3-(p-톨루엔술포닐옥시) 피페리딘 8.0g (0.03 몰)으로 알킬화하였다. 알킬화재의 고리수축으로부터 기인되는 생성물을 염산염의 형태로 분리하여 융점 163-165℃ 인 2-메틸-3-페닐리오-1-[(1-메틸-2-필롤리디닐) 메틸]-1H-인돌 염산염 2.3g을 생성하였다.
[일반식 II 화합물의 아실화에 의한 최종 생성물의 제조 실시예 1A]
MDC 내의 염화 알루미늄 5.86g (0.44 몰)의 교반된 슬러리에 실온에서 질소대기하에 MDC 30ml 내의 4-매톡시벤조일 클로라이드 5.0g (0.29몰) 용액을 첨가하였다. 결과의 용액을 1시간 동안 교반한 다음 MDC 75ml 내의 1-[(4-메틸-2-모르폴리닐) 메틸]-2-메틸-1H-인돌 5.96g (0.024 몰) 용액에 느린 흐름으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 얼음/물 250g에 붓고 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과시키고 건조상태로 취하여 호박색 오일 8.3g을 생성하였고, 이를 무수 디에틸 에테르에 용해시키고 염산의 에테르성 용액으로 처리하였다. 분리한 고체를 수집하고, 건조하고 에탄올과 에테르성 염산으로 재결정하여 융점 169-171℃인 1-[(4-메틸-2-모르폴리닐) 메틸]-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 염산염 6.68g을 생성하였다.
염산염으로부터 유리된 유리염기는 융점 169-170℃ (에틸 아세테이트로 부터)를 생성하였다.
염화 알루미늄 19g (0.14 몰)의 존재하에 (1)-1-[(4-메틸-2-모르폴리닐) 메틸]-2-메틸-1H-인돌 (제조 1A) 14.0g (0.057 몰)을 MDC 내의 4-메톡시벤조일 클로라이드 18.9ml(0.115몰)과 반응시키고 생성물을 염산염의 형태로 분리하여 융점 219-225℃ (이소프로판올/디에틸 에테르로부터),
Figure kpo00028
= -2.8°(DMF에서 1%)인 (1)-1-[(4-메틸-2-모르폴리닐) 메틸]-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 염산염 10.0g을 생성하였다.
유사하게, 염화알루미늄 14.3g (0.108 몰)의 존재하에 (d)-1-[(4-메틸-2-모르폴리닐) 메틸]-2-메틸-1H-인돌 (제조 1A) 10.5g (0.043몰)과 MDC 내의 4-메톡시벤조일 톨로라이드 14.2ml (0.086몰)을 반응시키고 염산염의 형태로 생성물을 분리하여 융점 151-159℃ 및 219-221℃ (에탄올/디에틸 에테르로부터),
Figure kpo00029
= +3.1°(DMF에서 1%)인, 디모르 피결정으로서 (d)-1-[(4-메틸-2-모르폴리닐) 메틸]-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 염산염 3.9g을 생성하였다.
상기 실시예 1A 에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 다음 표 4의 일반식 I 화합물은 유사하게 제조되었다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
(a) 모노 (시클로헥실 술파메이트) 반수화물.
(b) 말레인산염은 에틸 아세테이트로부터 융점 137-140°를 갖는다.
(c) 출발 물질은 1-[(1-메틸-2-피롤리디닐)]-1H-인돌이었고, (1-메틸-2-피롤리디닐) 메틸기는 반응 조건하에서 전위 및 고리 팽창되었다.
(d) 생성물은 재결정화없이 디에틸 에테르로부터 침전되었다.
(e) 트랜스
(f) 시스
(g) 씬 (syn.)
(h) 앤티 (anti)
[일반식 VI 화합물의 N-알킬화에 의한 실시예 2A]
DMF 160ml에서 헥산내의 60% 수소화 나트륨 1.6g (0.041 몰) 분산액의 현탁액에 질소대기하에서 5-플루오로-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일) 인돌 7.7g (0.027 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, DMF 25ml 내의 2-(2-클로로에틸)-1-메틸피롤리딘 용액으로 처리하고 실온에서 약 12시간동안 교반하였다. 그런다음 혼합물을 과량의 아세트산으로 처리하고, 진공하에 소량으로 농축하고, 물로 처리하고 MDC로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 다음에 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 건조상태로 취하여 유리염기의 형태로 생성물 13.0g을 생성하였고, 이를 에테르성 염산에서 염산염으로 변환시켰다. 메탄올/에테르로부터 염의 재결정화는 융점 145-147℃인 5-플루오로-2-메틸-1-[2-(1-메틸-2-피롤리디닐) 에틸]-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 염산염 반수화물 7.2g을 생성하였다. 무수일염산염은 융점 154-156℃ (메탄올/에틸 아세테이트로부터)을 나타낸다.
상기 실시예 2A에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 다음 표 5일반식 I 화합물은 유사하게 제조되었다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
(a) 유리염기는 융점 84-85℃ (아세토니트릴로 부터)를 가진다.
(b) MDC/메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화되는, 무수화 염산염 또한 융점 168-170℃를 가진다.
(c) 염산염은 융점 229-232℃ (에탄올로 부터)를 가진다.
(d) 말레이산 염은 융점 153-154℃ (아세토니트릴로부터)를 가진다. (1)-1-메틸-2-히드록시메틸 필로리딘 (
Figure kpo00037
= -47.7°) 과 (d)-1-메틸-2-히드록시 메틸피롤리딘 (
Figure kpo00038
= +50.1°)을 MDC내의 티오닐 클로라이드와의 반응으로 상응하는 (1)- 및 (d)-1-메틸-2-클로로메틸피롤리딘을 생성하였다. 후자를 탄산 칼륨의 존재하에 DMF 내의 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일) 인돌과 반응시키고 염산염의 형태로 생성물을 분리시켜 융점 235-238℃ (메탄올/에테르로부터),
Figure kpo00039
= -7.4° (메탄올) 인 (1)-1-(1-메틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 염산염과 융점 235-238℃ (메탄올/에테르로 부터),
Figure kpo00040
= +7.7°(메탄올)인 (d)-1-(1-메틸-2-필롤리디닐메틸)-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 염산염을 생성하였다.
(e) 고체는 오일로부터 결정화되고 재결정화되지 않았다.
(f) 유리염기는, 1:1 핵산: 에틸 아세테이트로 용리하는, 실리카겔 상 크로마토그래피하고 아세톤으로부터 재결정화하여 융점 122-123℃를 가진다.
(g) 염산염은 융점 247-249℃ (에탄올/에페르로부터)을 가진다.
(h) 출발 알킬화제는 반응 동안에 고리 팽창으로 전위되는 1-메틸-3-클로로 메틸피페리딘 염산염이었다.
(i) 출발 알킬화재는 반응동안에 고리 수축으로 전위되는 1-메틸-2-클로로메틸피페리딘 염산염이었다.
(j) 출발 알킬화제는 반응동안에 고리 팽창으로 전위되는 1-메틸-2-클로로메틸피페리딘 염산염이었다.
(k) 실시예 2AG(a) 와 2AG(b) 생성물은 d-와 1-에난티오머이고, 각각
Figure kpo00041
= +3.1°(메탄올)과
Figure kpo00042
= -2.4°(메탄올)을 가지며, 각각 알킬화제로서 (d)- 와 (1)-1-메틸-2-클로로메틸피롤리딘을 사용하여 실시예 2E의 반응 부산물로서 분리되며, 반응동안에 고리팽창과 입체 배열의 보유로 전위된다. 라세미 형태에 대해서는 실시예 4A 참조.
(1) 염산염 일수화물은 융점 115-116℃ (이소프로판올/에테르로 부터)를 가진다.
[일반식 VII 화합물의 N-저급-알킬술포닐기의 치환 실시예 3A]
톨루엔 500ml 내의-3-히드록시메틸-4-메틸티오모르폴린 8.82g (0.06몰) 용액에 97% 수소화 나트륨 1.44g (0.06 몰)을 질소하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 실온으로 온도를 높이고, 환류로 가열하고 1-메탄술포닐-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 17.15g (0.05몰)로 처리하였다. 3시간후 얼음으로 냉각시키고 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 부가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 건조상태로 취하여 응고되는 걸쭉한 오일을 생성하였다. 오일을 톨루엔으로 취하고 실시카겔상에서 크로마토그래피하되, 처음에는 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 미반응 출발 물질을 제거한 다음 에틸 아세테이트만으로 용리하여 생성물을 제거하였다. 이렇게하여 조 생성물 11.51g을 얻었고, 이를 아세톤으로 재결정하에 융점 127.5-127℃ 인 1-[(4-메틸-3-티오모르폴리닐) 메틸]-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 10.68g을 생성하였다.
상기 실시예 3A에 기술된 것과 유사한 방법으로 수행하여, 다음 표 6 화합물을 유사하게 제조하였다.
Figure kpo00043
(a) 생성물은 출발 알킬화재인, 3-히드록시메틸-4-메틸티오모르폴린이 반응 동안 전위되는 실시예 3A의 부산물로서 얻어졌다.
(b) 융점 220.0-222.0℃인 모노 p-톨루엔술포네이트 4차염 1.0g은 실시예 3G로 부터의 유리 염기 1.0g을 아세톤 5ml 내의 메틸 p-톨루엔술포네이트 0.45g과 반응시켜 제조하였고, 생성물을 수집하고, 클로로포름/에테르로 분쇄하고 건조시켰다.
[1-헤테로아릴기의 촉매적 환원에 의한 실시예 4A]
진한염산 3ml를 함유하는 에탄올 250ml 내의 1-(1-메틸-3-피리디늄)-2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌 p-톨루엔술포네이트 15.8g (0.03 몰) 용액을 파아르 (Parr) 진탕기 내에서 산화 백금 촉매 1g으로 실온에서 22.6795 kg (50 파운드) p.s.i.g 의 최초 수소 압력하에서 환원시켰다. 수소 흡수가 정지되었을 때, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 부가의 신선한 촉매 1.0g을 첨가하였고, 수소화는 가열하에 지속하였다. 환원이 완결되었을 때, 촉매는 다시 여과에 의해 제거하고 여액을 진공하에 건조상태로 취하여 황색오일 17g을 생성하였고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하되, 3:1 에틸 아세테이트 : 아세톤으로 용리하였고, 생성물은 나중 획분으로서 수집되었다. 이렇게하여 얻은 조생성물은 염산염으로 변환되었고 후자는 이소프로판올로부터 재결정화되어 융점 190-193℃인 1-(1-메틸-3-피페리디닐)-2-메틸-3-(4-메톡시 벤조일)-1H-인돌 염산염 4.6g을 생성하였다.
상기 실시예 4A에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 다음 표 7에 나타낸 일반식 I 화합물은 유사하게 제조되었다.
Figure kpo00044
[트리메틸실릴 기의 치환에 의한 실시예 5]
디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 700ml 내의 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-트리메틸실릴메틸-1H-인돌 36g (0.10몰) 용액을 1-메틸-4-옥소피페리딘 15 ml(0.12몰)로 처리하였고, 반응 플라스크에 질소를 분출시키고, 3Å몰 시이브 10ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 플루오르화세슘 17g (0.11몰)로 처리하고 반응 혼합물을 80-100Å에서 약 12시간 동안 가열한 다음 진공하에 건조상태로 취했다.
잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 용액을 필터 보조물을 통해 여과하고 필터를 MDC로 세척하였다. 결합된 여액을 진공하에 건조상태로 취하고, 잔류물을 다시 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 1N 염산으로 추출하였다. 결합된 수성 추출물을 에틸아세테이트로 세척하고 수산화 나트륨으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하고 결합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 건조상태로 취했다. 결과의 잔류물을 에틸 아세테이트/아세톤으로 슬러리화하고 결과의 고체를 수집하고 건조시켜 융점 138-140℃ 인 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[(1-메틸-4-히드록시-4-피페리디닐) 메틸]-1H-인돌을 생성하였다.
[여러가지 방법]
[실시예 6A]
클로로포름 200ml 내의 1-[(1-메틸-3-피페리디닐) 메틸]-2-메틸-3-(4-메틸메르캅토벤조일)-1H-인돌 염산염 17.1g (0.04몰) 용액을 메탄올/얼음욕에서 냉각하면서 클로로포름 100ml 내의 m-클로로퍼벤조산 10g (0.046몰) 용액으로 처리하였다. 결과의 혼합물을 1시간동안 교반하고, 실온에서 18시간 동안 정치시킨 다음 진공하에 건조상태로 취하여 물과 클로로포름 사이에 분배되는 오렌지색 오일을 생성하였다. 유기층을 10% 수산화나트륨으로 세척하고, 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고 건조상태로 취하여 황오렌지색 오일 19.5g을 생성하였고, 이를 이소프로필 알코올에 용해시키고 진한염산으로 처리하였다. 분리한 고체를 수집하고 에탄올/디에틸 에페르로 재결정화하여 융점 245-256℃ 인 1-[(1-메틸-3-피페리디닐) 메틸]-2-메틸-3-(4-메틸술피닐벤조일)-1H-인돌 염산염 10.9g을 생성하였다.
[실시예 6B]
상기 실시예 6A에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, MDC 15ml 내의 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[(4-메틸-3-티오모르폴리닐) 메틸]-1H-인돌 염산염 1.09g (0.0025몰)을 핵사플루오로 아세톤 세스퀴수화물 423 ㎕ 내의 30% 과산화 수소 423㎕로 산화시키고 생성물은 유리 염기의 형태로 분리하여 융점 172-174℃ (아세톤/클로로포름으로 재결정 화됨) 인 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[(4-메틸-3-티오모르폴리닐) 메틸]-1H-인돌-S-옥사이드 1.23g을 생성하였다.
[실시예 7]
메탄올 50ml 내의 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[(3-피페리디닐) 메틸]-1H-인돌 염산염 3.98g (0.01몰)과 프로피온알데히드 1.2g (0.021몰) 용액을 나트륨 시아노보로하이드리드 0.63g (0.01몰)로 처리하고, 3Å몰 시이브 3g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 플라스크가 건조튜브로 수분을 막도록 한 플라스크에서 24시간 동안 교반하고, 부가의 프로피온 알데히드 0.5ml 와 나트륨 시아노보로하이드리드 0.63g 으로 처리하고, 2시간동안 더 교반한 다음 묽은 염산에 붓는다.
혼합물을 진한 수산화 암모늄의 첨가에 의해 염기화한 다음 MDC 로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 오일을 생성하고, 이를 과량의 에테르성 염산으로 처리하였다. 분리된 고체를 수집하고 아세토니트릴로 재결정하여 융점 225-227℃ 인 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[(1-프로필-3-피페리디닐) 메틸]-1H-인돌 염산염 3.3g을 생성하였다.
[실시예 BA]
2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[(1-벤질-2-피롤리디닐) 메틸]-1H-인돌 3.7g, 10% 팔라듐상의 목탄 1.0g 및 메탄올 50ml의 혼합물을 환류로 교반하면서 질소대기하에 가열한 다음 5분에 걸쳐 부분적으로 첨가되는 암모늄 포름에이트 4.0g 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 더 환류하에 가열한다음, 여과하고 여액은 진공하에 소량의 부피로 농축시켰다. 잔류물을 진한 암모니아수로 염기화하고, MDC로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조상태로 증발시키고, 결과의 황색오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 에테르성 염산으로 처리하였다. 분리한 고체를 아세토니트릴/메탄올로 재결정화하여 융점 170-172℃인 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[(2-피롤리디닐) 메틸]-1H-인돌 염산염 5.8g을 생성하였다.
상기 실시예 8A에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 다음 표8의 화합물은 유사하게 제조되었다.
Figure kpo00045
[실시예 9]
에탄올 240ml 에 용해된 2-메틸-3-(4-니트로벤조일)-1-[(1-메틸-3-피페리디닐) 메틸]-1H-인돌 염산염 (2.0g, 0.0046 몰)을 수소로 주위 온도에서 22.6795kg (50 파운드) p.s.i.g. 하에서 파아르 진탕기내에서 10% 팔라듐 상의 목탄 4g 상에서 환원시켰다. 환원이 완결되었을 때, 촉매는 여과에 의해 제고하고, 여액을 건조상태로 취하고, 잔류물을 에탄올 35ml에 용해시키고 디에틸 에테르로 희석하였다. 분리한 고체를 수집하고 융점 171-173℃ 인 2-메틸-3-(4-아미노벤조일)-1-[(1-메틸-3-피페리디닐) 메틸]-1H-인돌 염산염 반수화물 1.2g을 생성하였다.
[실시예 10A]
97% 포름산 38ml와 35% 포름알데히드 수용액 13ml내의 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-(3-아제리디닐)-1H-인돌 2.2g (0.0069몰) 용액을 환류하에 2시간 동안 가열한 다음 진공하에 건조상태로 취했다. 잔류물을 수산화 암모늄과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고 수성층을 부가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 건조상태로 취하여 잔류물 2.0g을 생성하였고, 이를 이소프로판올 20ml 에 용해시키고, 용액을 이소프로판올 5ml내의 말레인산 348mg 용액으로 처리하였다. 분리한 고체를 수집하고 이소프로판올로 재결정화하여 융점 131-133℃인 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-(1-메틸-3-아제리디닐)-1H-인돌 말레인산염 0.66g을 생성하였다.
[실시예 10B]
상기 실시예 10A에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[(3-모르폴리닐) 메틸]-1H-인돌 1.5g (0.004몰)을 37% 포름알데히드 0.84ml 와 95% 포름산 0.65ml를 사용하여 환원성 메틸화 하였다. 생성물을 클로로포름에서 실리카겔상 크로마토그래피로 정제되는 유리 염기의 형태로 분리하고, 생성물을 클로로포름에서 5% 메탄올로 용리하고, 융점 125-126℃인 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[(4-메틸-3-모르폴리닐)메틸]-1H-인돌 1.2g을 생성하였다.
[실시예 10C]
상기 실시예 10A에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 3-(1-나프릴카르보닐)-1-[(3-모르폴리닐)메틸]-1H-인돌 1.25g을 37% 포름알데히드 758 ㎕와 97% 포름산 513㎕를 사용하는 환원성 알킬화를 수행하였다. 생성물을 에탄올로 재 결정화하여 정제되는 염산염의 형태로 분리하여 융점 165-167℃인 3-(1-나프틸카르보닐)-1-[(4-메틸-3-모르폴리닐) 메틸]-1H-인돌 염산염 0.94g을 생성하였다.
[실시예 11A]
2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[(1-메틸-2-필롤리디닐) 메틸]-1H-인돌 말레인산염 3.0g과 피리딘 염산염 2.2g (0.019 몰) 혼합물을 교반하에 210℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 물로 희석하고 2N 염산에 부었다.
혼합물을 묽은 수산화 나트륨으로 염기화하고 클로로포름으로 추출하고 수성 층의 pH를 묽은 염산으로 약 6으로 조정하고 클로로포름으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 건조상태로 취하여 황색 오일 0.6g을 생성하였고, 이를 이소프로판올에 용해시키고 과량의 진한 염산과 디에틸 에테르로 처리하였다. 이소프로판올/에테르로 결과의 고체를 재결정화하여 융점 282-284℃ 인 2-메틸-3-(4-히드록시벤조일)-1-[(1-메틸-2-피롤리디닐)메틸]-1H-인돌 염산염 0. 13g을 생성하였다.
[실시예 11B]
상기 실시예 11A 에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[(1,5-디메틸-2-피롤리디닐)메틸]-1H-인돌 1.5g (0.004 몰)을 피리딘 염산염 2.77g (0.024몰)로 210℃에서 분리시켰고, 생성물을 염산염 형태로 분리하여 융점 274-275℃ (메탄올/디에틸 에테르에서)인 2-메틸-3-(4-히드록시벤조일)-1-[(1,5-디메틸-2-피롤리디닐) 메틸]-1H-인돌 염산염 0.91g을 생성하였다.
[생물학적 시험 결과]
아세틸콜린 유도의 복부 수축 시험 (ACH) (주어진 투여량 수준에서 mg/kg의 ED50으로서 또는 억제 백분율로서 나타냄), 항브레디키닌 시험 (BDK) (주어진 투여량 수준에서 ED50으로서 또는 억제 백분율로서 나타냄), 래트에서 아세트산 유도의 고통분석 (RW) (주어진 투여량 수준에서 ED50 또는 억제 백분율로서 나타냄) 및 Randall-Sellitto (RS) 발압력 시험 (mg/kg ED50에서 최소 유효 투여량, MED 로서 나타냄)에서 본 발명의 화합물로 얻어지는 데이터는 하기 표에 나타낸다. 전개되는 보조제 관절염 (AA)과 혈장 피브로넥틴 (FN) 분석에서 데이터는 억제 백분율, 즉, 투여안된 발 염증 (NIP)과 투여된 발(RPV)의 억제 및 혈장 피브로넥틴의 저하로서 나타내며, 별표 * 및 ** 는 각각 P 0.01 및 P 0.05 수준에서 통계적 유의성을 나타낸다. 화합물은 P 0.05 수준에서 활성적인 것으로 생각된다. 비통계적으로 중요한 결과는 ______ 로 기록된다. 아세틸콜린 유도의 복부 수축 시험에서, 시험 화합물은 김 트라간쓰 (GT)내의 현탁액으로서 또는 화합물을 용해하기에 충분한 묽은 메탄술폰산 수용액 (MS) 또는 묽은 락트산 수용액 (LA)의 첨가에 의해 제조되는 수용액으로서 투여되었다. 화합물을 이들의 제조가 기술되는 상기의 실시예 번호에 의해서 확인된다. 항브래디키닌, 래트의 고통 및 Randall-Selitto 시험에서 모든 데이터는 경구 투여에서 얻어졌다. 약어 IA와 Depr. 은 각각 불활성이고 진정작용이 있음을 나타낸다.
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
상기에 기술된 일반식 II 중 어떤 종류는 아세틸 콜린 유도의 복부 수축 시험에서 활성이 있는 것으로 발견되었다. 이렇게 얻은 데이터는 다음과 같이 표10에 나타낸다.
Figure kpo00050
본 발명의 일반식 I 범위내의 어떤 종류는, 상기에 보다 정확하게 정의한 바와 같이, 마우스 수정관 시험에서 및 CP 55940 결합 분석에서 활성이 있는 것으로 나타났고, 화합물들은 MVD 시험에서 5.0 ㎛ 이하의 IC50 수준에서 활성이 있는 것으로 생각된다.
이렇게 얻은 IC으로 표시되는 데이터는 하기 표II에 나타낸다.
Figure kpo00051

Claims (10)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 산 부가염 또는 그의 C1-4-알킬 4차 암모늄염 :
    Figure kpo00052
    상기식에서, R2수소 또는 C1-4알킬이고; R3는 페닐 (또는 할로겐, C1-4알콕시, 히드록시, C1-4-알킬, 니트로, 아미노, C1-4-알킬 아미노, 디-C1-4-알킬 아미노, C1-4-알킬메르캅토, C1-4- 알킬술피닐, C1-4- 알킬술포닐 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 치환체로 치환된 페닐), 2- 또는 4- 비페닐 또는 1- 또는 2- 나프틸 ( 또는 C1-4- 알킬, C1-4- 알콕시, 할로겐, C1-4- 알킬메르캅토, C1-4-알킬술피닐, C1-4- 알킬술포닐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 치환체로 치환된 1- 또는 2- 나프틸)이고 ; R4는 수소, 또는 4-, 5-, 6- 또는 7- 위치에서 C1-4- 알킬, 히드록시, C1-4- 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 치환체이고; Alk는 C1-4-알킬기를 함유할 수 있는 하나 내지 네 개의 탄소 원자를 갖는 C1-4-알킬렌이고; Het는 2- 또는 3- 피롤리디닐 (또는 C1-4-알킬에 의해 그의 임의의 이용가능한 고리의 탄소가 치환된 2- 또는 3- 피롤리디닐), 2-, 3- 또는 4- 피페리디닐 (또는 C1-4-알킬에 의해 그의 임의의 이용가능한 고리의 탄소가 치환된 2-, 3- 또는 4- 피페리디닐), 3-히드록시-3-피페리디닐, 4-히드록시-4-피페리디닐, 2- 또는 3-모르폴리닐 (또는 C1-4-알킬에 의해 그의 임의의 이용가능한 고리의 탄소가 치환된 2- 또는 3- 모르폴리닐), 2- 또는 3- 티오모르폴리닐 (또는 그의 S-옥사이드, 2- 또는 3- 티오모르폴리닐 또는 그의 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자가 C1-4- 알킬에 의해 치환된 그의 S-옥사이드), 3-(1, 2, 5, 6-테트라하이드로피리디닐), 3-아제티디닐, 2-, 3- 또는 4-헥사하이드로아제피닐, 2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-1, 4-티아제피닐, 2-피페라지닐 및 2-인돌리닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 지방족 헤테로사이클이고, 여기서 상기의 Het 기 각각은 상기 그의 질소 원자 (또는 원자들) 상에서 치환되지 않거나 또는 C1-4-알킬, 벤질, C1-4-알콕시벤질 또는 벤즈하이드릴기로 치환될 수 있고; n 은 0 또는 1 이다 (단, Alk 성분이 Het 기의 고리 N, O 또는 S 원자에 인접한 고리 탄소 원자에 부착될 때 n 은 0 이 아님).
  2. 제1항에 있어서, R3는 페닐 (또는 할로겐, C1-4-알콕시, 히드록시, C1-4-알킬, 니트로, 아미노, C1-4-알킬 메르캅토 및 C1-4-알킬 술피닐로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 치환체로 치화노딘 페닐) 또는 1-나프틸이고; Het 는 2- 또는 3- 피롤리디닐, 5-C1-4-알킬-2- 또는 3-피롤리디닐, 5-디-C1-4-알킬-2- 또는 3-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4- 피페리디닐, 5-C1-4-알킬-2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 3-히드록시-3-피페리디닐, 4-히드록시-4-피페리디닐, 2- 또는 3- 모르폴리닐, 5-C1-4-알킬-2- 또는 3-모르폴리닐, 또는 3-티오모르폴리닐 (또는 그의 S-옥사이드), 5-C1-4-알킬-2- 또는 3-티오포르폴리닐, 3-(1, 2, 5, 6-테트라하이드로피리디닐), 3-아제티디닐, 2-, 3- 도는 4- 헥사하이드로아제피닐, 2, 3, 4, 5, 6, 7- 헥사하이드로-1, 4- 티아제피닐, 2-피페라지닐 또는 2-인돌리닐이고, 상기 Het 기 각각은 그의 질소 원자 (또는 원자들) 상에서 치환되지 않거나 또는 C1-4-알킬, 벤질, C1-4-알콕시벤질 또는 벤즈 하이드릴기로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, n은 0인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, n 은 1 이고 Alk 는 CH2CH2또는 CHR' 로서, R' 는 수소 또는 C1-4- 알킬인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R4는 4-, 5-, 6- 또는 7- 위치에서 수소 또는 할로겐이고; Het 는 2- 또는 3-피롤리디닐, 5-C1-4-알킬-2-피롤리디닐, 5, 5-디-C1-4-알킬-2-또는 3-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4- 피페리디닐, 4-히드록시-4-피페리디닐, 2- 또는 3- 모르폴리닐, 2- 또는 3- 티오모르폴리닐 (또는 그의 S-옥사이드), 3-(1, 2, 5, 6-테트라하이드로피리디닐), 3-아제티디닐, 3-헥사하이드로아제피닐, 2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-1, 4-티아제피닐, 2-피페라지닐 또는 2-인돌리닐로서, 상기 Het기 각각은 그의 질소 원자 (또는 원자들) 상에서 치환되지 않거나 또는 C1-4-알킬, 벤질, 4-C1-4-알콕시벤질 또는 벤즈하이드릴기로 치환될 수 있는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3는 C1-4-알콕시-페닐 또는 1-나프틸이고; R4는 수소 또는 5-플루오로이고; Het는 N-C1-4-알킬-2- 또는 3-피롤리디닐, N-C1-4-알킬-5-C1-4-알킬-2- 또는 3-피롤리디닐, N-C1-4-알킬-2- 또는 3-피페리디닐, 4-C1-4-알킬-2-모르폴리닐, 4-C1-4-알킬-2- 또는 3-티오모르폴리닐, 또는 그의 S-옥사이드, 또는 2-피페라지닐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, n 이 0 인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, n 이 1 이고, Alk 가 1, 2-에틸렌 또는 CHR' 로서, R' 가 수소 또는 C1-4-알킬인 화합물.
  9. 하기 일반식을 가지는 화합물 :
    Figure kpo00053
    상기식에서, R2수소 또는 C1-4알킬이고; R3는 페닐 (또는 할로겐, C1-4알콕시, 히드록시, C1-4-알킬, 니트로, 아미노, C1-4-알킬 아미노, 디-C1-4-알킬 아미노, C1-4-알킬메르캅토, C1-4- 알킬술피닐, C1-4- 알킬술포닐 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 치환체로 치환된 페닐), 2- 또는 4- 비페닐 또는 1- 또는 2- 나프틸 ( 또는 C1-4- 알킬, C1-4- 알콕시, 할로겐, C1-4- 알킬메르캅토, C1-4-알킬술피닐, C1-4- 알킬술포닐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 치환체로 치환된 1- 또는 2- 나프틸)이고 ; R4는 수소, 또는 4-, 5-, 6- 또는 7- 위치에서 C1-4- 알킬, 히드록시, C1-4- 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 치환체이고; TAS는 트리-C1-4-알킬실릴기이다.
  10. 활성 성분으로서 제1항에서 정의한 일반식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 산 부가염 또는 C1-4-알킬 4차 암모늄염의 안구 내 압력 감소 유효량을 포함하여 구성되는, 안구 내 압력 감소를 위한 제약학적 조성물 : {다만, 상기 일반식 (I)에서, R2는 수소 또는 C1-4알킬이고; R3는 페닐 (또는 할로겐, C1-4알콕시, 히드록시, C1-4-알킬, 또는 C1-4-알킬메르캅토 치환된 페닐), 또는 1-나프틸이고; R4는 수소이고, Alk는 C1-4-알킬기를 함유할 수 있는 하나 내지 네 개의 탄소 원자를 갖는 C1-4-알킬렌이고; Het는 2- 또는 3- 피롤리디닐, 5-C1-4-알킬-2-피롤리디닐, 5, 5-디-C1-4-알킬-2-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4- 피페리디닐, 2- 또는 3-모르폴리닐, 3-아제티디닐, 3-헥사하이드로아제피닐 또는 2-피페라지닐이고, 상기 Het 기 각각은 그의 질소 원자 (또는 원자들) 상에서 치환되지 않거나 또는 C1-4-알킬 또는 벤질기로 치환될 수 있고; n은 0 또는 1 이고, 다만, Alk 부분이 Het 기의 고리 N, O 또는 S 원자에 인접한 고리 탄소원자에 부착되었을 때 n은 1이 아니다.}
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5538973A (en) * 1992-03-27 1996-07-23 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
CA2176140A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Meng Hsin Chen Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
US5486525A (en) * 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5532237A (en) * 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
FR2735774B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
NZ335810A (en) * 1996-12-10 2001-03-30 Abbott Lab 3-(2-azetidinyl-methoxy)-pyridine derivatives useful as analgesics and azetidinyl intermediates
US6132762A (en) * 1997-05-05 2000-10-17 Cristobal; Walter Transcutaneous application of marijuana
ATE247097T1 (de) * 1998-05-04 2003-08-15 Univ Connecticut Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US6166069A (en) * 1998-05-12 2000-12-26 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
MXPA02005103A (es) 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Ligandos selectivos del receptor de canabinoide (cb2) perifericos.
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
EP1702617A1 (en) * 1999-10-18 2006-09-20 The University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
WO2001040183A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Alcon Universal Ltd. 1-aminoalkyl-1h-indoles for treating glaucoma
WO2002026728A2 (en) * 2000-09-28 2002-04-04 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
AU2001296402A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
AUPR118000A0 (en) * 2000-11-02 2000-11-23 Amrad Operations Pty. Limited Therapeutic molecules and methods
JP2004532185A (ja) * 2001-01-26 2004-10-21 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規なカンナビミメティックリガンド
US7173027B2 (en) 2001-01-29 2007-02-06 University Of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
EP1414775B1 (en) * 2001-07-13 2012-12-19 The University of Connecticut Bicyclic cannabinoid
JP2003040866A (ja) * 2001-07-31 2003-02-13 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ置換インドール誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする害虫防除剤
EP1448557A4 (en) * 2001-10-26 2005-02-02 Univ Connecticut HETEROINDANE: A NEW CLASS OF HIGH-ACTIVITY CANNABIMIMETIC LIGANDS
AU2003214226A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
JP2006517194A (ja) 2002-06-06 2006-07-20 イッサム リサーチ ディベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティ オブ エルサレム 骨成長を調節するための方法、組成物および製造物
JP2006511460A (ja) 2002-08-23 2006-04-06 ユニバーシティ オブ コネチカット 治療適応を持つケトカンナビノイド
US7276608B2 (en) 2003-07-11 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
US7326706B2 (en) 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
IL160420A0 (en) 2004-02-16 2004-07-25 Yissum Res Dev Co Treating or preventing diabetes with cannabidiol
EP2082726A3 (en) * 2005-03-12 2009-09-02 Unilever PLC Hair and/or scalp care compositions incorporating flavonoid compounds
JP5047940B2 (ja) * 2005-03-12 2012-10-10 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ アミノ−オキソ−インドール−イリデン化合物を含む頭髪および／または頭皮ケア組成物
BRPI0608030A2 (pt) * 2005-03-12 2009-11-03 Unilever Nv usos de um composto de terpenóide
DE102009056426A1 (de) 2009-09-03 2011-03-10 Liebherr-Hausgeräte Ochsenhausen GmbH Unterbaugruppenelement für ein Kühl- und/oder Gefriergerät, Kühl- und/oder Gefriergerät sowie Verfahren zur Montage eines Kühl- und/oder Gefriergerätes
CN102838525A (zh) * 2012-09-04 2012-12-26 江苏昊华精细化工有限公司 1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚的合成方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361759A (en) * 1963-10-07 1968-01-02 Upjohn Co 3-(2-pyrrolidinyl)-indoles and method of preparation
BR6570394D0 (pt) * 1964-07-02 1973-08-14 Merck & Co Inc Processo para a preparacao de compostos da serie indolica
US3471499A (en) * 1965-12-03 1969-10-07 American Home Prod 1,4-bis-(2-indol-3-yl-ethyl)piperazines
US3487091A (en) * 1967-12-18 1969-12-30 American Home Prod 1-(benzyl- or substituted-benzyl)-3-(2-substituted-ethyl) indoles
GB1374414A (en) * 1972-06-12 1974-11-20 Sterling Drug Inc 1-acyl-3-amino-alkyl-indoles and their preparation
GB1436771A (en) * 1973-02-16 1976-05-26 Labaz Indole derivatives and process for preparing the same
FR2354766A1 (fr) * 1976-06-17 1978-01-13 Labaz Derives n-aminoalkyles d'indole et procedes pour les preparer
US4581354A (en) * 1984-08-06 1986-04-08 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use
USRE32761E (en) * 1984-08-06 1988-10-04 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use
PH23498A (en) * 1984-08-06 1989-08-16 Sterling Drug Inc 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles,composition and use thereof
US4634776A (en) * 1984-08-06 1987-01-06 Sterling Drug, Inc. 3-arylcarbonyl-and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles
US4774243A (en) * 1985-12-24 1988-09-27 Merck & Co., Inc. Dopamine agonists for treating elevated intraocular pressure
EP0325963B1 (en) * 1988-01-15 1993-09-22 Abbott Laboratories 1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and -indanes
DE3907974A1 (de) * 1989-03-11 1990-09-13 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US4973587A (en) * 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
DK0471296T3 (da) * 1990-08-13 1996-03-11 Hoechst Roussel Pharma 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoler, -indoliner og beslægtede analoge

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IL97313A0 (en) 1992-05-25

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