CN102838525A - 1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物中间体1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚的合成方法，该合成方法以1-萘甲酸、乙二酰氯、吲哚、溴代正戊烷为原料，采用二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或丙酮为溶剂，EtAlCl2和DMF催化，先向1-萘甲酸溶液中滴加乙二酰氯制备1-萘甲酰氯，再与吲哚的甲苯溶液混合，在EtAlCl2催化下制备3-(1萘甲酰基)吲哚，用溴戊烷进行N上烷基化，经过滤、萃取、重结晶、离心、烘干得到产品。本发明原辅材料易得，工艺条件温和，操作安全简便，转化率高，产品质量稳定，清洁环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体涉及1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚的合成方法。
背景技术
目前，我国每年约需与成品药生产配套的药物中间体2000多种，需求量达250万吨以上。经过30 多年的发展，我国生产的药物中间体基本能够配套，只有少部分需要进口。而且由于我国资源比较丰富，原材料价格比较低，有许多中间体实现了大量出口。然而，中间体产品更新速度快，一个产品一般面市3-5年后，其利润率便大幅度下降，这迫使企业不断开发新产品，才能保持较高的生产利润。1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚作为一种新型药物中间体产品，具有广阔的市场和高副价值。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚的合成方法，该合成方法在工艺技术方面具有先进性和创新性，抑制“三废”的产生和排放量，减少有害性，降低成本，提高产品质量，保证产品收率。
本发明的技术解决方案是：该合成方法以1-萘甲酸、乙二酰氯、吲哚、溴代正戊烷为原料，采用二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或丙酮为溶剂，EtAlCl2、DMF催化，先向1-萘甲酸溶液中滴加乙二酰氯制备1-萘甲酰氯，再与吲哚的甲苯溶液混合，在EtAlCl2催化下制备3-(1萘甲酰基)吲哚，用溴戊烷进行N上烷基化，经过滤、萃取、重结晶、离心、烘干得产品。
其中，所述的1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚的合成路线如下：
其中，该合成方法包括以下步骤：
⑴于0℃向1-萘甲酸溶液中滴加乙二酰氯,滴完缓慢升温至25～30℃，搅拌反应1h，然后升温回流反应1h，略降温，将系统中溶剂和剩余的乙二酰氯用负压蒸去，得1-萘甲酰氯；
⑵将上述负压蒸馏后的剩留物降温至40℃以下，搅拌并快速加入配比量的甲苯，加完后继续降温至0～5℃，加入吲哚的甲苯溶液，搅拌5分钟，再于0℃缓慢滴加EtAlCl2的正已烷溶液，滴完搅拌15分钟，缓慢升温至25±2℃，搅拌反应12h，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，萃取液负压蒸馏去掉溶剂后，得3-(1萘甲酰基)吲哚；
⑶将上述制备的3-(1萘甲酰基)吲哚的丙酮溶液中加入DMF，于20±2℃分批搅拌投入配比量的KOH，投完继续搅拌15分钟，待系统温度下降后，开始滴加溴代正戊烷，滴加温度控制在于25～30℃，2.5～3h滴完，升温至40±2℃保温反应1h，反应结束后，负压蒸馏去掉溶剂后，加入甲醇回流搅洗1h，降温至15±1℃左右，过滤，得1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚粗品湿品；
⑷将上述的粗湿品投入配比量的甲醇中，升温回流1h，降温至15±1℃，过滤，用冷甲醇浇涤，真空干燥得1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚产品，纯度（HPLC）：≥99.0% ，M.P:66～68℃。
本发明的优点是：该合成方法的原辅材料易得，反应条件温和，安全环保，产品质量稳定，转化率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术解决方案，这些实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。
实施例1：依以下步骤合成1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚
⑴在250ml装有机械搅拌的四口烧瓶中投入二氯甲烷120ml、1-萘甲酸30 g，搅拌降温至0℃以下，于-2～0℃滴加乙二酰氯13.6g,滴完缓慢升温至25℃，搅拌反应1h，然后升温回流反应1h，略降温，将系统中溶剂和剩余的乙二酰氯负压蒸去，降至40℃，得1-萘甲酰氯32.3g，收率97.2%；
⑵将上述负压蒸馏后的剩留物降温至40℃以下，搅拌并快速加入配比量的甲苯100ml，加完后继续降温至0℃，加入（吲哚21.4g、甲苯50ml）溶液，搅拌5分钟，再继续降温于0℃缓慢滴加30mlEtAlCl2的1M正已烷溶液，滴完搅拌15分钟，缓慢升温至25±2℃，搅拌反应12h，快速滴加50ml冰水于25±2℃搅拌20分钟，将该混合物移入500ml烧瓶中分别各用50ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液,负压蒸馏去掉溶剂后，降至室温，得3-(1萘甲酰基)吲哚43.5g，收率94.7%；
⑶将上述制备的3-(1萘甲酰基)吲哚中加入丙酮120ml，然后再加入DMF6ml，冰水浴降温于20±2℃分批搅拌投入10gKOH，投完继续搅拌15分钟，待系统温度下降后，开始滴加溴代正戊烷31.5g，滴加温度控制在25±1℃，2.5滴完，升温至40±1℃保温反应1h，反应结束后，负压蒸馏去掉溶剂后，加入120ml甲醇回流搅洗1h，降温至15±1℃左右，过滤，得1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚粗品湿品57g；
⑷将上述的粗湿品投入120ml甲醇中，升温回流1h，降温至15±1℃，过滤，用冷甲醇浇涤，抽干得精制湿品55.5g；将精制湿品投入真空旋转烘干双锥，抽真空至-0.09Mpa，夹套通循环热水烘干，水温控制在55～60℃烘干8h，尾气管变冷后，降温至25℃出料，得1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚产品51.2g，收率93.5%，纯度（HPLC）：99.1% ，M.P:66.4～67.6℃。
实施例2：依以下步骤合成1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚
⑴在250ml装有机械搅拌的四口烧瓶中加入甲苯120ml、1-萘甲酸30 g，搅拌降温至0℃以下，于-2℃滴加乙二酰氯13.6-16.1g,滴完缓慢升温至30±1℃，搅拌反应1h，然后升温回流反应1h，略降温，将系统中溶剂和剩余的乙二酰氯负压蒸去，降至40℃，得1-萘甲酰氯32.1g，收率96.6%；
⑵将上述负压蒸馏后的剩留物降温至40℃以下，搅拌并快速加入配比量的甲苯100ml，加完后继续降温至5℃，加入（吲哚24.3g、甲苯50ml）溶液，搅拌5分钟，再继续降温于0℃缓慢滴加30mlEtAlCl2的1M正已烷溶液，滴完搅拌15分钟，缓慢升温至25±2℃，搅拌反应12h，快速滴加50ml冰水于25±2℃搅拌20分钟，将该混合物移入500ml烧瓶中分别各用50ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液,负压蒸馏去掉溶剂后，降至室温，得3-(1萘甲酰基)吲哚43.5g，收率95.3%；
⑶将上述制备的3-(1萘甲酰基)吲哚中加入丙酮120ml，然后再加入DMF8ml，冰水浴降温于20±2℃分批搅拌投入10gKOH，投完继续搅拌15分钟，待系统温度下降后，开始滴加溴代正戊烷36.5g，滴加温度控制在30±1℃，3h滴完，升温至40±2℃保温反应1h，反应结束后，负压蒸馏去掉溶剂后，加入120ml甲醇回流搅洗1h，降温至15±1℃左右，过滤，得1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚粗品湿品57.5g；
⑷将上述的粗湿品投入120ml甲醇中，升温回流1h，降温至15±1℃，过滤，用冷甲醇浇涤，抽干得精制湿品56g；将精制湿品投入真空旋转烘干双锥，抽真空至-0.09Mpa，夹套通循环热水烘干，水温控制在55～60℃烘干7.5h，尾气管变冷后，降温至25℃出料，得1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚产品51.5g，收率94.0%，纯度（HPLC）：99.0% ，M.P:66.5～67.4℃。
实施例3依以下步骤合成1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚
⑴在250ml装有机械搅拌的四口烧瓶中加入乙酸乙酯120ml、1-萘甲酸30 g，搅拌降温至0℃以下，于-2～0℃滴加乙二酰氯14.5g,滴完缓慢升温至23℃，搅拌反应1h，然后升温回流反应1h，略降温，将系统中溶剂和剩余的乙二酰氯负压蒸去，降至40℃，得1-萘甲酰氯32.2g，收率96.9%；
⑵将上述负压蒸馏后的剩留物降温至40℃以下，搅拌并快速加入配比量的甲苯100ml，加完后继续降温至3℃，加入（吲哚21.5g、甲苯50ml）溶液，搅拌5分钟，再继续降温于0℃缓慢滴加30mlEtAlCl2的1M正已烷溶液，滴完搅拌15分钟，缓慢升温至25±2℃，搅拌反应12h，快速滴加50ml冰水于25±2℃搅拌20分钟，将该混合物移入500ml烧瓶中分别各用50ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液,负压蒸馏去掉溶剂后，降至室温，得3-(1萘甲酰基)吲哚43.3g，收率94.5%；
⑶将上述制备的3-(1萘甲酰基)吲哚中加入丙酮120ml，然后再加入DMF6ml，冰水浴降温于20±2℃分批搅拌投入10gKOH，投完继续搅拌15分钟，待系统温度下降后，开始滴加溴代正戊烷34g，滴加温度控制在28℃，3h滴完，升温至40±2℃保温反应1h，反应结束后，负压蒸馏去掉溶剂后，加入120ml甲醇回流搅洗1h，降温至15±1℃左右，过滤，得1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚粗品湿品56.5g；
⑷将上述的粗湿品投入120ml甲醇中，升温回流1h，降温至15±1℃，过滤，用冷甲醇浇涤，抽干得精制湿品55.3g；将精制湿品投入真空旋转烘干双锥，抽真空至-0.09Mpa，夹套通循环热水烘干，水温控制在55～60℃烘干8h，尾气管变冷后，降温至25℃出料，得1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚产品51.1g，收率93.8%，纯度（HPLC）：99.2% ，M.P:66.3～67.2℃。
Claims (3)
1.1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚的合成方法，其特征在于：该合成方法以1-萘甲酸、乙二酰氯、吲哚、溴代正戊烷为原料，采用二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或丙酮为溶剂，EtAlCl2、DMF催化，先向1-萘甲酸溶液中滴加乙二酰氯制备1-萘甲酰氯，再与吲哚的甲苯溶液混合，在EtAlCl2催化下制备3-(1萘甲酰基)吲哚，用溴戊烷进行N上烷基化，经过滤、萃取、重结晶、离心、烘干得产品。
2.根据权利要求1所述的1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚的合成方法，其特征在于：所述的1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚的合成路线如下：
3.根据权利要求1所述的1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚的合成方法，其特征在于该合成方法包括以下步骤：
⑴于0℃向1-萘甲酸溶液中滴加乙二酰氯，滴完缓慢升温至25～30℃，搅拌反应1h，然后升温回流反应1h，略降温，将系统中溶剂和剩余的乙二酰氯用负压蒸去，得1-萘甲酰氯；
⑵将上述负压蒸馏后的剩留物降温至40℃以下，搅拌并快速加入配比量的甲苯，加完后继续降温至0～5℃，加入吲哚的甲苯溶液，搅拌5分钟，再于0℃缓慢滴加EtAlCl2的正已烷溶液，滴完搅拌15分钟，缓慢升温至25±2℃，搅拌反应12h，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，萃取液负压蒸馏去掉溶剂后，得3-(1萘甲酰基)吲哚；
⑶将上述制备的3-(1萘甲酰基)吲哚的丙酮溶液中加入DMF，于20±2℃分批搅拌投入配比量的KOH，投完继续搅拌15分钟，待系统温度下降后，开始滴加溴代正戊烷，滴加温度控制在于25～30℃，2.5～3h滴完，升温至40±2℃保温反应1h，反应结束后，负压蒸馏去掉溶剂后，加入甲醇回流搅洗1h，降温至15±1℃左右，过滤，得1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚粗品湿品；
⑷将上述的粗湿品投入配比量的甲醇中，升温回流1h，降温至15±1℃，过滤，用冷甲醇浇涤，真空干燥得1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚产品，纯度（HPLC）：≥99.0% ，M.P:66～68℃。
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| EP0444451A2 (en) * | 1990-02-26 | 1991-09-04 | Sterling Winthrop Inc. | 3-Arylcarbonyl-1H-indoles useful as therapeutic agents |
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| EP0444451A2 (en) * | 1990-02-26 | 1991-09-04 | Sterling Winthrop Inc. | 3-Arylcarbonyl-1H-indoles useful as therapeutic agents |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| ONE-POT DESULFONYLATIVE ALKYLATION JUST OF IN-SULFONNYL AZACYCL: "One-pot desulfonylative alkylation of N-sulfonyl azacycles using alkoxides generated by phase-transfer catalysis", 《SYNTHESIS》, no. 5, 22 December 2009 (2009-12-22), pages 0775 - 0782 * |
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