JPH0741475A

JPH0741475A - 薬剤として有用な３−アリールカルボニル−１ｈ−インドール

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Publication number: JPH0741475A
Application number: JP3030804A
Authority: JP
Inventors: Ambra Thomas E D; トーマス・エドワード・ダンブラ; Edward R Bacon; エドワード・リチャード・ベーコン; Malcolm R Bell; マルコム・ライス・ベル; Philip M Carabateas; フィリップ・マイケル・カラバテアス; Michael A Eissenstat; マイケル・アレン・アイゼンスタット; Virendra Kumar; ヴィレンドラ・クマー; John P Mallamo; ジョン・ピーター・マラモ; Susan J Ward; スーザン・ジーン・ワード
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1991-02-26
Publication date: 1995-02-10
Also published as: KR100191258B1; FI910851A0; IL97313A0; AU7122291A; IL97313A; SG55090A1; EP0444451A3; EP0444451A2; FI910851A; NO910731L; NZ237041A; US5607933A; PT96871B; KR910021399A; MX24568A; US5324737A; NO177006C; NO910731D0; NO177006B; AU638795B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】鎮痛薬、抗リウマチ薬、抗炎症薬または抗緑
内障薬として有効な化合物を提供する。【構成】構造式Ｉ：［式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルであり；Ｒ₃はフ
ェニル、２−もしくは４−ビフェニル、または１−もし
くは２−ナフチルであり；Ｒ₄は水素であるか、低級ア
ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンか
ら選ばれる１−２個の置換基であり；Ａｌｋは、１−４
個の炭素原子を含む低級アルキレンであり；Ｈｅｔは２
−もしくは３−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−
ピペリジニル、３−ヒドロキシ−３−ピペリジニル、４
−ヒドロキシ−４−ピペリジニル、２−もしくは３−モ
ルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、３−
アゼチジニル、２−、３−もしくは４−ヘキサヒドロア
ゼピニル、２−ピペラジニル等であり；そしてｎは０ま
たは１である。］で表される化合物、これらの化合物の
製法および製造用中間体、ならびに薬剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は鎮痛薬、抗リウマチ薬、抗炎症薬
および抗緑内障薬として有用な３−アリールカルボニル
−１−（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリール）−１Ｈ−インドー
ルに関する。

【０００２】窒素を含む複素環式基を有するインドール
系化合物であって、この基がインドールの窒素原子に該
複素環の炭素原子を介してまたは複素環の炭素原子に結
合した介在アルキレン基を介して結合し、さらにインド
ール核の３位にいずれかのカルボニル含有官能基を有す
るものは知られていないと考えられる。

【０００３】複素環の窒素原子を介して１位に結合した
窒素含有複素環式基を有する３−アリールカルボニル置
換−１Ｈ−インドールは先行技術に記載されており、た
とえば米国特許第３，９４６，０２９号明細書にはフィ
ブリン溶解薬および抗炎症薬として有用な化合物が記載
され、米国特許第４，６３４，７７６号明細書には鎮痛
薬、抗リウマチ薬および抗炎症薬として有用な化合物が
示されている。

【０００４】米国特許第３，９４６，０２９号明細書の
ものと本質的に同じ記載がイニオン（Ｉｎｉｏｎ）ら、
Ｅｕｒｏ．Ｊ．ｏｆＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０（３），
２７６−２８５（１９７５）に見出される。デスチャン
プおよびイニオンらの両参考文献に詳述されるものは２
−イソプロピル−３−（３−ピリジルカルボニル）−１
−［２−（４−モルホリニル）エチル］インドールであ
る。

【０００５】米国特許第３，４８９，７７０号明細書に
は一般的に次式の化合物が示されている：

【０００６】

【０００７】式中、特にＲ₁は〃ジ低級アルキルアミ
ノ、ピロリジニル、ピペリジノおよびモルホリノであ
り、Ｒ₂は・・・シクロ（低級）アルカノイルおよびア
ダマンタニルカルボニルである〃。上記種類の範囲内で
はないが、上記明細書にはＲ₂がアリールカルボニル基
である種々の化合物も示されている。たとえば特に〃１
−ｐ−（クロロベンゾイル）−３−（２−モルホリノエ
チル）インドール〃が示されている。これらの化合物は
抗炎症、降圧、血糖降下およびＣＮＳ活性をもつと述べ
られている。

【０００８】タンビュート（Ｔａｍｂｕｔｅ），Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．Ｃｏｍｐ．Ｒｅｎｄ．，Ｓｅｒ．Ｃ，２７
８（２０）１２３９−１２４２（１９７４）には次式の
化合物が示されている：

【０００９】

【００１０】式中、ｎは２または３である。これらの化
合物の用途は示されていない。

【００１１】１−第一アミノ−低級アルキル−３−アリ
ールカルボニル−１Ｈ−インドールがダラクロース
（ＤａｌｌａＣｒｏｃｅ），Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．，
８０，９５６５５ｆ（１９７４）に示されているが、用
途は述べられていない。

【００１２】先行技術には、３位には置換基を含まず、
１位に結合したＣ−結合複素環アルキル基を含む多数の
インドール類も示されている。たとえばボッシュ（Ｂｏ
ｓｃｈ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８（２５），
４８３６−４１（１９８３）には１−［（１−メチル−
４−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−インドールが示さ
れ；ボッシュら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０
（８），１４１９−２４（１９８４）には１−［（１−
メチル−２−オキソ−４−ピペリジル）メチル］−１−
インドールおよび１−［（１−メチル−１，２，５，６
−テトラヒドロ−４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−イン
ドールが示され；ならびにベナザール（Ｂｅｎｎａｓａ
ｒ）ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４２（２），６３７
−６４７（１９８６）には１−［４−（３−メトキシ−
１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）
メチル］−１Ｈ−インドールおよび１−［４−（１−メ
チル−３−オキソピペリジル）メチル］−１Ｈ−インド
ールが示され、これらはすべてインドールアルカロイド
であるビノキシンの部分構造の製造用中間体として有用
である。

【００１３】バータンガン（Ｖａｒｔａｎｇａｎ）ら，
Ａｎｎ．Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．，３８（５），３０８−３１
３（１９８５）；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．１０５，１１４
８７４ｅ（１９８５）には次式の化合物が示されてい
る：

【００１４】

【００１５】式中、Ｒは水素、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＣ
Ｈ₃である。これらについては用途が示されていない。
ニルソン（Ｎｉｌｓｓｏｎ）ら，Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｃａｎｄ．，Ｓｅｒ．Ｂ，Ｂ３９（７），５３１−５
３７（１９８５）には次式の化合物が示されている：

【００１６】

【００１７】式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは水素ま
たはメチルであり、これらは円偏光二色性の研究用とし
て製造された。またササクラ（Ｓａｓａｋｕｒａ）ら，
Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１８（３），２６５−２７３（１９
８８）には次式の化合物が示されている：

【００１８】

【００１９】式中、Ｘは水素、塩素、フッ素またメトキ
シであり；Ｙは水素またはフッ素であり；Ｒはメチルま
たはベンジルであり；ｎは１または２である。これらに
ついては用途が示されていない。

【００２０】本発明は、鎮痛薬、抗リウマチ薬、抗炎症
薬および抗緑内障薬として有用な２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−
３−アリールカルボニル−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−脂肪
族ヘテリール）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ−インドールおよ
びそれらの酸付加塩に関する。

【００２１】さらに本発明は、上記２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換
−３−アリールカルボニル−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−脂
肪族ヘテリール）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ−インドールの
製造用中間体として有用な２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−ア
リールカルボニル−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−芳香族ヘテ
リール）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ−インドールならびにそ
れらの酸付加塩および第四アンモニウム塩に関する。

【００２２】さらに本発明は、上記２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換
−３−アリールカルボニル−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−脂
肪族ヘテリール）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ−インドールお
よび２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカルボニル−１
−［（Ｃ−結合−Ｎ−芳香族ヘテリール）（Ａｌ
ｋ）_n］−１Ｈ−インドールの製造用中間体として有用
な２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−脂肪族
または芳香族ヘテリール）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ−イン
ドールおよびそれらの酸付加塩に関する。

【００２３】さらに本発明は、上記２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換
−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−脂肪族ヘテリール）（Ａｌ
ｋ）_n］−１Ｈ−インドールの製造用中間体として有用
な２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカルボニル−１−
低級アルキルスルホニル−または１−アリールスルホニ
ル−１Ｈ−インドールに関する。

【００２４】さらに本発明は、上記２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換
−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−脂肪族ヘテリール）（Ａｌ
ｋ）_n］−１Ｈ−インドールの製造用中間体として有用
な２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカルボニル−１−
トリ低級アルキルシリルメチル−１Ｈ−インドールに関
する。

【００２５】さらに本発明は、上記２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換
−３−アリールカルボニル−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘ
テリール）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ−インドールの製造用
中間体として有用な２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−フェニル
チオ−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリール）（Ａｌｋ）
_n］−１Ｈ−インドールに関する。

【００２６】２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカルボ
ニル−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリール）（Ａｌｋ）
_n］−１Ｈ−インドールを製造するための１方法は、２
−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリー
ル）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ−インドールをルイス酸の存
在下でアリールカルボン酸ハライドと反応させることよ
りなる。

【００２７】２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカルボ
ニル−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリール）（Ａｌｋ）
_n］−１Ｈ−インドールを製造するための第２の方法
は、２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカルボニルイン
ドールを酸受容体の存在下で、および所望により触媒量
のアルカリ金属ヨウ化物の存在下で、（Ｃ−結合−Ｎ−
ヘテリール）−低級アルキルハライドまたはトルエンス
ルホネートと反応させることよりなる。

【００２８】２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカルボ
ニル−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリール）−低級アル
キル］−１Ｈ−インドールを製造するための他の方法
は、２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカルボニル−１
−低級アルキルスルホニル−または１−アリールスルホ
ニル−１Ｈ−インドールを（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリー
ル）−低級アルカノールと反応させることよりなる。

【００２９】さらに本発明は、２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３
−アリールカルボニル−１−［（４−Ｒ₆−３−Ｒ₅−２
−モルホリニル）メチル］−１Ｈ−インドールの製法に
おいて、１−ハロ−３−Ｒ₅−２，３−プロピレンオキ
シドと２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−インドールを酸受容体の存
在下で反応させ；生成物をアンモニアまたは第一アミ
ン、Ｒ₆ＮＨ₂、と反応させ；生成物を塩基の存在下でハ
ロアセチルハライドと反応させ；得られた２−Ｒ₂−Ｒ₄
−置換−１−［（４−Ｒ₆−３−Ｒ₅−５−オキソ−２−
モルホリニル）メチル］−１Ｈ−インドールを還元し；
そして得られた２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−１−［（４−Ｒ₆
−３−Ｒ₅−２−モルホリニル）メチル］−１Ｈ−イン
ドールをルイス酸の存在下でアリールカルボン酸ハライ
ドと反応させることよりなる方法に関する。

【００３０】さらに本発明は、２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３
−アリールカルボニル−１−［（４−Ｒ₆−３−および
／または５−Ｒ₅−２−モルホリニル）メチル］−１Ｈ
−インドールの製法において、１−ハロ−３−Ｒ₅−
２，３−プロピレンオキシドと２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−イ
ンドールを酸受容体の存在下で反応させ；生成物を適宜
なＮ−Ｒ₆−２−Ｒ₅−エタノールアミンと反応させ；得
られた２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−１−｛２−ヒドロキシ−３
−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−Ｒ₅−エチルアミノ）
−３−Ｒ₅−３−Ｎ−Ｒ₆］プロピル｝−１Ｈ−インドー
ルをジ低級アルキルアゾジカルボキシレートと共に、ト
リフェニルホスフィンまたはトリ低級アルキルホスフィ
ンの存在下で環化し；そして得られた２−Ｒ₂−Ｒ₄−置
換−１−［（４−Ｒ₆−３−および／または５−Ｒ₅−２
−モルホリニル）メチル］−１Ｈ−インドールをルイス
酸の存在下でアリールカルボン酸ハライドと反応させる
ことよりなる方法に関する。

【００３１】さらに本発明は、２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３
−アリールカルボニル−１−（３−ヒドロキシ−３−ピ
ペリジニル）−または（４−ヒドロキシ−４−ピペリジ
ニル）−１Ｈ−インドールの製法において、２−Ｒ₂−
Ｒ₄−置換−３−アリールカルボニル−１−トリ低級ア
ルキルシリルメチル−１Ｈ−インドールとそれぞれ３−
または４−ピペリジノンをアルカリ金属フッ化物の存在
下で反応させることよりなる方法に関する。

【００３２】上記２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカ
ルボニル−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリール）（Ａｌ
ｋ）_n］−１Ｈ−インドールは、痛み、またはリウマチ
性もしくは炎症性の症状を緩和するのに有用である。

【００３３】痛み、またはリウマチ性もしくは炎症性の
症状を緩和するための方法は、これらの緩和を必要とす
る患者に有効量の上記２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリー
ルカルボニル−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−脂肪族ヘテリー
ル）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ−インドールを投与すること
よりなる。

【００３４】緑内障は、その処置を必要とする患者に眼
内圧を低下させるのに有効な量の２−Ｒ₂−３−アリー
ルカルボニル−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−脂肪族ヘテリー
ル）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ−インドールまたはそれらの
薬剤学的に受容しうる酸付加塩もしくは低級アルキル第
四アンモニウム塩を投与することにより処置しうる。

【００３５】緑内障処置用組成物は、薬剤学的キヤリヤ
ーおよび眼内圧を低下させるのに有効な量の２−Ｒ₂−
３−アリールカルボニル−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−脂肪
族ヘテリール）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ−インドールまた
はそれらの薬剤学的に受容しうる酸付加塩もしくは低級
アルキル第四アンモニウム塩を含む。

【００３６】より詳細には、本発明は鎮痛薬、抗リウマ
チ薬、抗炎症薬および抗緑内障薬として有用な次式の２
−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカルボニル−１−
［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリール）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ
−インドール：

【００３７】

【００３８】［式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルで
あり；Ｒ₃はフェニル（またはハロゲン、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキル
メルカプト、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル
スルホニルおよびメチレンジオキシから選ばれる１−２
個の置換基により置換されたフェニル）、２−もしくは
４−ビフェニル、または１−もしくは２−ナフチル（ま
たは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ア
ルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、低級ア
ルキルスルホニルおよびトリフルオロメチルから選ばれ
る１−２個の置換基により置換された１−もしくは２−
ナフチル）であり；Ｒ₄は水素であるか、または４−、
５−、６−もしくは７−位における、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンから選ばれる
１−２個の置換基であり；Ａｌｋは低級アルキル基を含
みうる、１−４個の炭素原子を含む低級アルキレンであ
り；Ｈｅｔは下記よりなる群から選ばれる脂肪族複素
環：２−もしくは３−ピロリジニル（またはそれらの有
効な環炭素原子のいずれかにおいて低級アルキルにより
置換された２−もしくは３−ピロリジニル）、２−、３
−もしくは４−ピペリジニル（またはそれらの有効な環
炭素原子のいずれかにおいて低級アルキルにより置換さ
れた２−、３−もしくは４−ピペリジニル）、３−ヒド
ロキシ−３−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−４−ピペ
リジニル、２−もしくは３−モルホリニル（またはそれ
らの有効な環炭素原子のいずれかにおいて低級アルキル
により置換された２−もしくは３−モルホリニル）、２
−もしくは３−チオモルホリニル（またはそれらのＳ−
オキシド、または有効な環炭素原子のいずれかにおいて
低級アルキルにより置換された２−もしくは３−チオモ
ルホリニルまたはそれらのＳ−オキシド）、３−（１，
２，５，６−テトラヒドロピリジニル）、３−アゼチジ
ニル、２−、３−もしくは４−ヘキサヒドロアゼピニ
ル、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−
チアゼピニル、２−ピペラジニルおよび２−インドリニ
ルであり、ここで各Ｈｅｔ基はそれらの窒素原子（１ま
たは２以上）において置換されていないか、またはそれ
らにおいて低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシベ
ンジルもしくはベンズヒドリル基により置換されてお
り；そしてｎは０または１であり、ただしＡｌｋ部分が
Ｈｅｔ基の環Ｎ、ＯまたはＳ原子に隣接する環炭素原子
に結合している場合はｎは０ではない］ならびにそれら
の酸付加塩および低級アルキル第四アンモニウム塩に関
する。

【００３９】式Ｉの好ましい化合物は下記のものであ
る：Ｒ₂は水素または低級アルキルであり；Ｒ₃はフェニ
ル（またはハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低
級アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルメルカプト
および低級アルキルスルフィニルから選ばれる１−２個
の置換基により置換されたフェニル）、または１−ナフ
チルであり；Ｒ₄は水素であるか、または４−、５−、
６−もしくは７−位における、低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−２
個の置換基であり；Ａｌｋは低級アルキル基を含みう
る、１−４個の炭素原子を含む低級アルキレンであり；
Ｈｅｔは下記よりなる群から選ばれる脂肪族複素環：２
−もしくは３−ピロリジニル、５−低級アルキル−２−
もしくは３−ピロリジニル、５，５−ジ低級アルキル−
２−もしくは３−ピロリジニル、２−、３−もしくは４
−ピペリジニル、５−低級アルキル−２−、３−もしく
は４−ピペリジニル、３−ヒドロキシ−３−ピペリジニ
ル、４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル、２−もしくは
３−モルホリニル、５−低級アルキル−２−もしくは３
−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル
（またはそれらのＳ−オキシド）、５−低級アルキル−
２−もしくは３−チオモルホリニル、３−（１，２，
５，６−テトラヒドロピリジニル）、３−アゼチジニ
ル、２−、３−もしくは４−ヘキサヒドロアゼピニル、
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−チア
ゼピニル、２−ピペラジニルおよび２−インドリニルで
あり、ここで各Ｈｅｔ基はそれらの窒素原子（１または
２以上）において置換されていないか、またはそれらに
おいて低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシベンジ
ルもしくはベンズヒドリル基により置換されており；そ
してｎは０または１であり、ただしＡｌｋ部分がＨｅｔ
基の環Ｎ、ＯまたはＳ原子に隣接する環炭素原子に結合
している場合はｎは０ではない。

【００４０】式Ｉの特に好ましい化合物は下記のもので
ある：Ｒ₂は水素または低級アルキルであり；Ｒ₃はフェ
ニル（またはハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、
低級アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルメルカプ
トおよび低級アルキルスルフィニルから選ばれる１−２
個の置換基により置換されたフェニル）、または１−ナ
フチルであり；Ｒ₄は水素であるか、または４−、５
−、６−もしくは７−位におけるハロゲンであり；Ａｌ
ｋはＣＨＲ´（式中、Ｒ´は水素または低級アルキルで
ある）であるか、またはＡｌｋはＣＨ₂ＣＨ₂であり；Ｈ
ｅｔは２−もしくは３−ピロリジニル、５−低級アルキ
ル−２−もしくは３−ピロリジニル、５，５−ジ低級ア
ルキル−２−もしくは３−ピロリジニル、２−、３−も
しくは４−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−４−ピペリ
ジニル、２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは
３−チオモルホリニル（またはそれらのＳ−オキシ
ド）、３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニ
ル）、３−アゼチジニル、３−ヘキサヒドロアゼピニ
ル、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−
チアゼピニル、２−ピペラジニルまたは２−インドリニ
ルであり、ここで各Ｈｅｔ基はそれらの窒素原子（１ま
たは２以上）において置換されていないか、またはそれ
らにおいて低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシベ
ンジルもしくはベンズヒドリル基により置換されてお
り；そしてｎは０または１であり、ただしＡｌｋ部分が
Ｈｅｔ基の環Ｎ、ＯまたはＳ原子に隣接する環炭素原子
に結合している場合はｎは０ではない。

【００４１】式Ｉの殊に好ましい化合物は下記のもので
ある：Ｒ₂は水素または低級アルキルであり；Ｒ₃は低級
アルコキシフェニルまたは１−ナフチルであり；Ｒ₄は
水素または５−フルオロであり；ＡｌｋはＣＨＲ´（式
中、Ｒ´は水素または低級アルキルである）であるか、
またはＡｌｋはＣＨ₂ＣＨ₂であり；ＨｅｔはＮ−低級ア
ルキル−２−もしくは３−ピロリジニル、Ｎ−低級アル
キル−５−低級アルキル−２−もしくは３−ピロリジニ
ル、Ｎ−低級アルキル−２−もしくは３−ピペリジニ
ル、４−低級アルキル−２−モルホリニル、４−低級ア
ルキル−２−もしくは３−チオモルホリニルまたはそれ
らのＳ−オキシド、または２−ピペラジニルであり；そ
してｎは０または１であり、ただしＡｌｋ部分がＨｅｔ
基の環Ｎ、ＯまたはＳ原子に隣接する環炭素原子に結合
している場合はｎは０ではない。

【００４２】同様に本発明に包含されるものは式Ｉの化
合物：［式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルであり；
Ｒ₃はフェニル（またはハロゲン、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルメルカ
プト、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホ
ニルおよびメチレンジオキシから選ばれる１−２個の置
換基により置換されたフェニル）、２−もしくは４−ビ
フェニル、または１−もしくは２−ナフチル（または低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル
メルカプト、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル
スルホニルおよびトリフルオロメチルから選ばれる１−
２個の置換基により置換された１−もしくは２−ナフチ
ル）であり；Ｒ₄は水素であるか、または４−、５−、
６−もしくは７−位における、低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−２
個の置換基であり；Ａｌｋは低級アルキル基を含みう
る、１−４個の炭素原子を含む低級アルキレンであり；
Ｈｅｔは２−または３−ピロリル、５−低級アルキル−
２−または３−ピロリル、２−、３−または４−ピリジ
ニル、および２−ピラジニルよりなる群から選ばれる芳
香族複素環であり、ここで２−または３−ピロリル、５
−低級アルキル−２−または３−ピロリルはそれぞれそ
れらの窒素原子において置換されていないか、または低
級アルキル、ベンジルもしくはベンズヒドリル基により
置換されるか、またはそれらの塩基性員子の酸付加塩、
および低級アルキル、ベンジル、４−低級アルコキシベ
ンジルもしくはベンズヒドリル第四アンモニウム塩であ
ってもよく；そしてｎは０または１であり、ただしＡｌ
ｋ部分がＨｅｔ基の環Ｎ、ＯまたはＳ原子に隣接する環
炭素原子に結合している場合はｎは０ではない］であ
る。

【００４３】同様に本発明の範囲に含まれるものは、式
Ｉの化合物の製造用中間体として有用な式ＩＩの化合
物：

【００４４】

【００４５】［式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルで
あり；Ｒ₄は水素であるか、または４−、５−、６−も
しくは７−位における、低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−２個の置
換基であり；Ａｌｋは低級アルキル基を含みうる、１−
４個の炭素原子を含む低級アルキレンであり；Ｈｅｔは
２−もしくは３−ピロリジニル、５−オキソ−２−もし
くは３−ピロリジニル（またはそれらの有効な環炭素原
子のいずれかにおいて低級アルキルにより置換された２
−もしくは３−ピロリジニルまたは５−オキソ−２−も
しくは３−ピロリジニル）、２−、３−もしくは４−ピ
ペリジニル（またはそれらの有効な環炭素原子のいずれ
かにおいて低級アルキルにより置換された２−、３−も
しくは４−ピペリジニル）、３−ヒドロキシ−３−ピペ
リジニル、４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル、２−も
しくは３−モルホリニル、５−オキソ−２−もしくは３
−モルホリニル（またはそれらの有効な環炭素原子のい
ずれかにおいて低級アルキルにより置換された２−もし
くは３−モルホリニルまたは５−オキソ−２−もしくは
３−モルホリニル）、２−もしくは３−チオモルホリニ
ル（またはそれらのＳ−オキシド、または有効な環炭素
原子のいずれかにおいて低級アルキルにより置換された
２−もしくは３−チオモルホリニルまたはそれらのＳ−
オキシド）、３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジニル）、３−アゼチジニル、２−、３−もしくは４−
ヘキサヒドロアゼピニル、２，３，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロ−１，４−チアゼピニル、２−ピペラジニル
または２−インドリニルによりなる群から選ばれる脂肪
族複素環であるか、あるいは２−または３−ピロリル
（またはそれらの有効な環炭素原子のいずれかにおいて
低級アルキルにより置換された２−または３−ピロリ
ル）、２−、３−または４−ピリジニル、および２−ピ
ラジニルよりなる群から選ばれる芳香族複素環であり、
ここで脂肪族Ｈｅｔ基あるいは２−または３−ピロリル
（または低級アルキル置換−２−または３−ピロリル
基）はそれぞれそれらの窒素原子（１または２以上）に
おいて置換されていないか、あるいはそれらにおいて低
級アルキル、ベンジル、低級アルコキシベンジルもしく
はベンズヒドリル基により置換されており；そしてｎは
０または１であり、ただしＡｌｋ部分がＨｅｔ基の環
Ｎ、ＯまたはＳ原子に隣接する環炭素原子に結合してい
る場合はｎは０ではない］およびそれらの塩基性員子の
酸付加塩である。

【００４６】同様に本発明の範囲に含まれるものは、式
Ｉの化合物の製造用中間体として有用な次式の化合物：

【００４７】

【００４８】［式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルで
あり；Ｒ₄は水素であるか、または４−、５−、６−も
しくは７−位における、低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−２個の置
換基であり；Ａｌｋは低級アルキル基を含みうる、１−
４個の炭素原子を含む低級アルキレンであり；Ｈｅｔは
下記よりなる群から選ばれる脂肪族複素環：２−もしく
は３−ピロリジニル（またはそれらの有効な環炭素原子
のいずれかにおいて低級アルキルにより置換された２−
もしくは３−ピロリジニル）、２−、３−もしくは４−
ピペリジニル（またはそれらの有効な環炭素原子のいず
れかにおいて低級アルキルにより置換された２−、３−
もしくは４−ピペリジニル）、３−ヒドロキシ−３−ピ
ペリジニル、４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル、２−
もしくは３−モルホリニル（またはそれらの有効な環炭
素原子のいずれかにおいて低級アルキルにより置換され
た２−もしくは３−モルホリニル）、２−もしくは３−
チオモルホリニル（またはそれらのＳ−オキシド、また
は有効な環炭素原子のいずれかにおいて低級アルキルに
より置換された２−もしくは３−チオモルホリニルまた
はそれらのＳ−オキシド）、３−（１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジニル）、３−アゼチジニル、２−、３
−もしくは４−ヘキサヒドロアゼピニル、２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピニル、２
−ピペラジニルおよび２−インドリニルであり、ここで
各Ｈｅｔ基はそれらの窒素原子（１または２以上）にお
いて置換されていないか、またはそれらにおいて低級ア
ルキル、ベンジル、低級アルコキシベンジルもしくはベ
ンズヒドリル基により置換されており；そしてｎは０ま
たは１であり、ただしＡｌｋ部分がＨｅｔ基の環Ｎ、Ｏ
またはＳ原子に隣接する環炭素原子に結合している場合
はｎは０ではない］およびそれらの酸付加塩である。

【００４９】同様に本発明の範囲に含まれるものは、式
Ｉの化合物の製造用中間体として有用な式ＶＩＩの化合
物である：

【００５０】

【００５１】式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルであ
り；Ｒ₃はフェニル（またはハロゲン、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキル
メルカプト、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル
スルホニルおよびメチレンジオキシから選ばれる１−２
個の置換基により置換されたフェニル）、２−もしくは
４−ビフェニル、または１−もしくは２−ナフチル（ま
たは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ア
ルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、低級ア
ルキルスルホニルおよびトリフルオロメチルから選ばれ
る１−２個の置換基により置換された１−もしくは２−
ナフチル）であり；Ｒ₄は水素であるか、または４−、
５−、６−もしくは７−位における、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシまたはハロゲンから選ばれる
１−２個の置換基であり；Ｒ〃は低級アルキルまたはア
リール、たとえばフェニルまたは低級アルキル置換フェ
ニルである。

【００５２】同様に本発明の範囲に含まれるものは、式
Ｉの化合物の製造用中間体として有用な式ＩＸの化合物
である：

【００５３】

【００５４】式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルであ
り；Ｒ₃はフェニル（またはハロゲン、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキル
メルカプト、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル
スルホニルおよびメチレンジオキシから選ばれる１−２
個の置換基により置換されたフェニル）、２−もしくは
４−ビフェニル、または１−もしくは２−ナフチル（ま
たは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ア
ルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、低級ア
ルキルスルホニルおよびトリフルオロメチルから選ばれ
る１−２個の置換基により置換された１−もしくは２−
ナフチル）であり；Ｒ₄は水素であるか、または４−、
５−、６−もしくは７−位における、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンから選ばれる
１−２個の置換基であり；ＴＡＳはトリ低級アルキルシ
リル基である。

【００５５】同様に本発明の範囲に含まれるものは、抗
緑内障薬として有用な、式Ｉに含まれる次式の化合物：

【００５６】

【００５７】［式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルで
あり；Ｒ₃はフェニル（またはハロゲン、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルキルメル
カプトにより置換されたフェニル）、または１−ナフチ
ルであり；Ａｌｋは低級アルキル基を含みうる、１−４
個の炭素原子を含む低級アルキレンであり；Ｈｅｔは２
−もしくは３−ピロリジニル、５−低級アルキル−２−
ピロリジニル、５，５−ジ低級アルキル−２−ピロリジ
ニル、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−もし
くは３−モルホリニル、３−アゼチジニル、３−ヘキサ
ヒドロアゼピニルまたは２−ピペラジニルであり、ここ
で各Ｈｅｔ基はそれらの窒素原子（１または２以上）に
おいて置換されていないか、またはそれらにおいて低級
アルキルもしくはベンジル基により置換されており；そ
してｎは０または１であり、ただしＡｌｋ部分がＨｅｔ
基の環Ｎ、ＯまたはＳ原子に隣接する環炭素原子に結合
している場合はｎは０ではない］ならびにそれらの薬剤
学的に受容しうる酸付加塩および低級アルキル第四アン
モニウム塩である。

【００５８】特に別個に定めない限り、ここで用いる低
級アルキルおよび低級アルコキシという語は、分枝鎖を
含めて炭素原子１−４個の１価の脂肪族基、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅ
ｃ．−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシおよびｓｅｃ．−ブトキシを意味
する。

【００５９】ここで用いるハロまたはハロゲンという語
はフッ素、塩素または臭素を意味する。

【００６０】ここで用いるＣ−結合−Ｎ−ヘテリールお
よびＣ−結合−Ｎ−ヘテロサイクルという語は、のちに
厳密に定めるように、それらの環炭素原子を介してイン
ドール核の窒素原子に直接に単一結合により、またはア
ルキレン基、Ａｌｋ（Ａｌｋは上記に定める）により結
合している窒素含有ヘテロサイクルを意味する。

【００６１】１方法においては式Ｉの化合物は、２−Ｒ
₂−Ｒ₄−置換−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリール）
（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ−インドールと適宜なアリールカ
ルボン酸ハライド（Ｒ₃ＣＯ−Ｘ）をルイス酸、たとえ
ば塩化アルミニウムの存在下に、反応条件下で不活性な
有機溶剤中において反応させることにより製造される。
適切な溶剤は塩素化炭化水素、たとえば二塩化メチレン
（以下ＭＤＣ）または二塩化エチレン（以下ＥＤＣ）で
ある。この反応は０℃から用いる溶剤の沸点までの温度
で行われる。この方法は下記の反応式により表される：

【００６２】

【００６３】これらの式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ａｌｋ、
Ｈｅｔおよびｎは先に式ＩＩについて挙げた意味を有
し、Ｘはハロゲンである。

【００６４】式ＩＩの中間体２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−１−
［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリール）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ
−インドールは幾つかの方法のいずれかにより製造され
る。１方法においては式ＩＩＩの適宜なインドール類と
式Ｖの適宜なＣ−結合−［ハロ−（Ａｌｋ）_n］−Ｎ−
ヘテロサイクルを、酸受容体の存在下に、反応条件下で
不活性な有機溶剤中において、下記の反応式により反応
させる：

【００６５】

【００６６】これらの式中、Ｒ₂、Ｒ₄、Ａｌｋ、Ｈｅ
ｔ、ｎおよびＸは先に式ＩＩについて挙げた意味を有す
る。適宜な酸受容体はアルカリ金属炭酸塩または水酸化
物であり、適切な溶剤は低級アルカノール、アセトン、
ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ）またはジメチルス
ルホキシド（以下ＤＭＳＯ）である。この反応は周囲温
度から用いる溶剤の沸点までの温度で行われる。

【００６７】式ＩＩの中間体を製造するための第２の方
法は、式ＩＶのＮ−［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリール）
（Ａｌｋ）_n］フェニルヒドラジンをフェニルメルカプ
トアセトアルデヒド（Ｒ₂は水素である）と共に、また
はフェニルメルカプトメチル低級アルキルケトン（Ｒ₂
は低級アルキルである）と共に、反応体を氷酢酸中で加
熱することにより環化して２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−フ
ェニルメルカプト−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリー
ル）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ−インドールを製造し、次い
で得られた生成物から、好ましくはこれをラネーニッケ
ルの存在下に還流低級アルカノール、たとえばエチルア
ルコール中で加熱することによりフェニルメルカプト基
を接触開裂させるものである。この中間体Ｎ−［（Ｃ−
結合−Ｎ−ヘテリール）（Ａｌｋ）_n］フェニルヒドラ
ジンは、適宜なＮ−［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリール）
（Ａｌｋ）_n］フェニルアミンを亜硝酸ナトリウムによ
り希鉱酸、たとえば希塩酸中でニトロソ化し、得られた
Ｎ−ニトロソ−Ｎ−［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリール）
（Ａｌｋ）_n］フェニルアミンを水素化アルミニウム−
アルカリ金属により不活性有機溶剤、たとえばテトラヒ
ドロフラン（以下ＴＨＦ）、ジエチルエーテルまたはジ
ブチルエーテル中で還元することにより製造される。こ
の方法は下記の反応式により表される：

【００６８】

【００６９】これらの式中、Ｒ₂、Ｒ₄、Ａｌｋ、Ｈｅｔ
およびｎは先に式ＩＩについて挙げた意味を有する。

【００７０】上記合成法に用いられる中間体２−Ｒ₂−
Ｒ₄−置換−３−フェニルメルカプト−１−［（Ｃ−結
合−Ｎ−ヘテリール）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ−インドー
ルは、低級アルキルマグネシウムハライドと式ＩＩの適
宜な２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−インドールを反応させ、得ら
れたグリニャール化合物をジフェニルジスルフィドと反
応させることによる、グリニャール反応によっても製造
しうる。この反応は０−２０℃の温度で、不活性有機溶
剤、たとえばジエチルエーテル、ＴＨＦまたはジオキサ
ン中で行われる。

【００７１】Ｈｅｔが２−モルホリニルまたは３−低級
アルキル−２−モルホリニルであり、ｎが１である式Ｉ
Ｉの化合物は２方法のうちの１つにより製造される。第
１の方法においては、適宜なインドール類と１−ハロ−
３−Ｒ₅−２，３−プロピレンオキシド、すなわちハロ
ヒドリンを、塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩または
水酸化物の存在下に反応させ、得られた２−Ｒ₂−Ｒ₄−
置換−１−（３−Ｒ₅−２，３−エポキシ−１−プロピ
ル）−１Ｈ−インドールとアンモニアまたは低級アルキ
ルアミン、Ｒ₆ＮＨ₂、を有機溶剤中で反応させる。両反
応に適した溶剤はＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦであ
り、反応は周囲温度から用いる溶剤の沸点までの温度で
行われる。次いで、得られた２−Ｒ₂−１−（３−アミ
ノ−３−Ｒ₅−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イン
ドールとハロアセチルハライドを、塩基、たとえばトリ
低級アルキルアミンの存在下に、不活性有機溶剤、たと
えばＭＤＣ、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中で、−７
０℃から周囲温度までの温度で反応させ、生成物２−Ｒ
₂−Ｒ₄−置換−１−［（４−Ｒ₆−５−オキソ−３−Ｒ₅
−２−モルホリニル）メチル］−１Ｈ−インドールをボ
ランＴＨＦによって、適切な有機溶剤、たとえばＴＨ
Ｆ、ジエチルエーテルまたはジブチルエーテル中で、周
囲温度から用いる溶剤の沸点までの温度で還元する。こ
の方法は下記の反応式により表される：

【００７２】

【００７３】これらの式中、Ｒ₂およびＲ₄は先に挙げた
意味を有し、Ｒ´、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ水素または
低級アルキルである。

【００７４】上記反応式により表されるように、この方
法はＨｅｔが２−モルホリニルであり、３位および６位
のいずれか一方または両方に低級アルキル基をもつ式Ｉ
Ｉの化合物の製法を提供する。

【００７５】Ｈｅｔが２−モルホリニルであり、３位お
よび５位のいずれか一方または両方に低級アルキル基を
もつ式ＩＩの化合物の製法は、上記により製造された２
−Ｒ₂−Ｒ₄−１−（３−Ｒ₅−２，３−エポキシ−１−
プロピル）−１Ｈ−インドールを２−（Ｎ−Ｒ₆）−２
−Ｒ₅−エタノールアミンと反応させ、得られた２−Ｒ₂
−Ｒ₄−置換−１−｛２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２
−ヒドロキシ−１−Ｒ₅−エチルアミノ）−３−Ｒ₅−３
−Ｎ−Ｒ₆］プロピル｝−１Ｈ−インドールとジ低級ア
ルキル−アゾジカルボキシレートをトリフェニルホスフ
ィンまたはトリ低級アルキルホスフィンの存在下に反応
させて式ＩＩの目的生成物を製造することによる。環化
反応は反応条件下で不活性な有機溶剤、たとえばＭＤ
Ｃ、ＥＤＣまたはＴＨＦ中で行われ、通常は発熱性であ
り、外部氷浴により冷却する必要がある。この方法は下
記の反応式により表される：

【００７６】

【００７７】これらの式中、Ｒ′、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅およ
びＲ₆は先に挙げた意味を有する。

【００７８】式Ｉの最終生成物を製造するための他の方
法は、式ＶＩの２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカル
ボニルインドールと式Ｖの適宜なＣ−結合−［Ｘ´−
（Ａｌｋ）_n］−Ｎ−ヘテロサイクルを、式ＩＩの化合
物の製造につき記載した第１法に関して先に述べたもの
と同じ条件により反応させることよりなる。この方法は
下記の反応式により表される：

【００７９】

【００８０】これらの式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ａｌｋ、
Ｈｅｔおよびｎは先に式Ｉに関して挙げた意味を有し、
Ｘ´はハロゲンまたはトルエンスルホニルオキシ（トシ
ルオキシ）である。

【００８１】上記反応条件下でハロまたはトシルオキシ
（Ａｌｋ）_n−Ｎ−ヘテロサイクルはしばしば転位反応
を起こしてヘテロサイクルの環拡大または環縮小を生じ
る。このような場合、単離した生成物は全体が転位反応
生成物からなるか、またはこれと目的の非転位反応生成
物との混合物からなり、従って通常の精製法、たとえば
分別結晶化またはクロマトグラフィーにより生成物を分
離する必要がある。たとえば本発明者らは１−メチル−
２−クロロメチルピペリジンをアルキル化剤として用い
ると、ピペリジニルメチル基が環拡大を生じて１−メチ
ル−３−アゼピニル基となった化合物が形成されること
を見出した。他方、本発明者らの経験では、１−メチル
−３−トシルオキシピペリジンまたは１−エチル−３−
クロロピペリジンをアルキル化剤として用いると、主生
成物としてピペリジン環が環縮小を生じてそれぞれ１−
メチル−２−ピロリジニルメチルおよび１−エチル−２
−ピロリジニルメチル基となった化合物が生成すること
を見出した。

【００８２】式Ｉの最終生成物を製造するための他の方
法は、式ＶＩＩの２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−Ｒ₃−アリ
ールカルボニル−１−低級アルキルスルホニル−または
１−アリールスルホニル−１Ｈ−インドールと式ＶＩＩ
Ｉのヒドロキシ−（Ａｌｋ）_n−Ｎ−ヘテロサイクル
を、強塩基、たとえば水素化ナトリウムもしくはカリウ
ムまたは炭酸カリウムもしくはセシウムの存在下に、反
応条件下で不活性な無水の有機溶剤、たとえばトルエ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦまた
はＤＭＳＯ中において、周囲温度から溶剤の沸点までの
温度で、下記の反応式により反応させることよりなる：

【００８３】

【００８４】これらの式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ａｌｋ、
Ｈｅｔおよびｎは先に式Ｉに関して挙げた意味を有し、
Ｒ〃は低級アルキルまたはアリールである。この方法は
基Ｈｅｔが２−もしくは３−チオモルホリニル、５−低
級アルキル−２−もしくは３−チオモルホリニル、また
は３−モルホリニルである化合物の製造に特に適してい
る。式ＶＩＩの出発物質は、式ＶＩの適宜な２−Ｒ₂−
Ｒ₄−置換−３−アリールカルボニルインドールと低級
アルキルスルホニルハライドまたはアリールスルホニル
ハライドを、強塩基、たとえば濃厚な水性アルカリおよ
びテトラ低級アルキルアンモニウム塩、たとえばテトラ
ブチルアンモニウムサルフェートの存在下に、反応条件
下で不活性な有機溶剤、たとえばＭＤＣ、ＥＤＣ、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中において反応させることに
より製造される。

【００８５】式Ｉの化合物においてＨｅｔが２−もしく
は３−ピロリジニル基、５−低級アルキル−２−もしく
は３−ピロリジニル基、２−、３−もしくは４−ピペリ
ジニル基、または２−ピペラジニル基であり、所望によ
りこれらの基がそれらの窒素原子（１または２個以上）
において低級アルキル基により置換されているもの（こ
れは上記のＮ−アルキル化法によるピペリジン環の転位
の問題が防止される）を製造するためのさらに他の方法
は、Ｈｅｔが２−もしくは３−ピロリル基、５−低級ア
ルキル−２−もしくは３−ピロリル基、または塩基性員
子（すなわちＨｅｔが２−、３−もしくは４−ピリジニ
ル基、または２−ピラジニル基である）の対応する低級
アルキル第四アンモニウム塩である式Ｉの化合物を、反
応条件下で不活性な有機溶剤、たとえば低級アルカノー
ル、たとえばメチルアルコールまたはエチルアルコール
中で接触還元することよりなる。適切な触媒は酸化白金
であり、反応は好ましくは鉱酸の存在下に、または溶剤
としての氷酢酸中で行われる。

【００８６】上記方法において中間体として用いられ
る、Ｈｅｔが２−もしくは３−ピロリル基、５−低級ア
ルキル−２−もしくは３−ピロリル基、または塩基性員
子の対応する低級アルキル第四アンモニウム塩である式
Ｉの化合物はＲ₂、Ｒ₄、Ａｌｋおよびｎが対応する定義
のものであり、Ｈｅｔが２−もしくは３−ピロリル基、
５−低級アルキル−２−もしくは３−ピロリル基、また
は塩基性員子の対応する低級アルキル第四アンモニウム
塩である式ＩＩの化合物から、Ｈｅｔが脂肪族ヘテロサ
イクルである式ＩＩの化合物から式Ｉの最終化合物を製
造することに関して上記に述べたと同様にルイス酸の存
在下にアリールカルボン酸ハライド（Ｒ₃ＣＯ−Ｘ）と
の反応により得られる。

【００８７】Ｈｅｔが３−ヒドロキシ−３−ピペリジニ
ルもしくは４−ヒドロキシ−４−ピペリジニルまたは窒
素原子において低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒ
ドリルにより置換されたこれらの基であり、Ａｌｋがメ
チレンであり、ｎが１である式Ｉの化合物は、式ＶＩの
２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカルボニルインドー
ルとハロメチルトリ低級アルキルシランを、強塩基の存
在下に、反応条件下で不活性な有機溶剤、たとえばＤＭ
Ｆ、ＴＨＦまたはジオキサン中において反応させ、得ら
れた式ＩＸの２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカルボ
ニル−１−トリ低級アルキルシリルメチル−１Ｈ−イン
ドールと適宜な１−Ｒ₇−３−または１−Ｒ₇−４−ピペ
リドンを、アルカリ金属フッ化物の存在下に、不活性有
機溶剤中で反応させることにより製造される。好ましい
溶剤はジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグラ
イム）である。この方法は、基Ｈｅｔが１−Ｒ₇−４−
ヒドロキシ−４−ピペリジニルである化合物の製造であ
って、ハロメチルトリ低級アルキルシランとしてクロロ
メチルトリメチルシランを用いる場合につき、下記の反
応式により表される：

【００８８】

【００８９】これらの式中、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は先に
挙げた意味を有し、Ｒ₇は低級アルキル、ベンジルまた
はベンズヒドリルを表し、ＴＡＳはトリ低級アルキルシ
リル基を表す。

【００９０】本発明に包含される式Ｉの他の化合物は、
官能基を常法により化学変換して異なる官能基をもつ化
合物となすことにより製造しうる。当業者に周知のこれ
らの変換には下記のものが含まれる：２価イオウ含有化
合物、たとえば低級アルキルメルカプトまたはチオモル
ホリニル基を含む化合物を、過酸化水素または有機過
酸、たとえば過蟻酸、過酢酸もしくはｏ−クロロ過安息
香酸で酸化して、対応するスルホキシドまたはスルホン
となす；適切な触媒、たとえば炭上パラジウムを用いて
窒素原子上にベンジルまたはベンズヒドリル基を含む化
合物を水素で接触還元して、脱ベンジルまたは脱ベンズ
ヒドリルさせる；ニトロ基を接触還元して対応するアミ
ノ化合物となす；あるいは第二アミン官能基を適宜なア
ルデヒドで還元アルキル化して対応するＮ−置換化合
物、たとえばＮ−低級アルキルピペラジニル置換化合物
となす。

【００９１】中間体である式ＩＩＩの２−Ｒ₂−Ｒ₄−置
換−インドールおよび式ＶＩの２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３
−アリールカルボニルインドールは一般に既知の化合物
であり、たとえば米国特許第４，６３４，７７６号明細
書に示されている。ブーホイ（ＢｕｕＨｏｉ）ら、
Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．，７９，６２５−６２８（１９５
７）にも式ＶＩの３−（１−ナフチルカルボニル）イン
ドール（Ｒ₂およびＲ₄は水素であり、Ｒ₃は１−ナフチ
ルである）が示されている。

【００９２】本発明に包含される化合物の製造に用いら
れる式ＶおよびＶＩＩＩの中間体は一般に先行技術にお
いて既知であり、Ｘがクロロである式Ｖの化合物はたと
えば下記に示されている：ブリック、米国特許第２，９
６５，３０１号；ドイツ特許第１，１５６，０７９号；
フェルドカンプ、米国特許第２，８２６，５８８号；英
国特許第８１５，８４４号；タグチ（Ｔａｇｕｃｈｉ）
ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（東京）１３
（３），２４１−２４７（１９６５）；フェルドカンプ
（Ｆｅｌｄｋａｍｐ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７４，３８３１−３８３３（１９５２）；ヘネッ
カ（Ｈｅｎｅｃｋａ）ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，７
２，９６０−９６３（１９６０）；パウル（Ｐａｕ
ｌ）、Ｃｏｍｐｔ．ｒｅｎｄｕ，２２１（１５），４１
２−４１４（１９４５）；ジャッカー（Ｊｕｃｋｅｒ）
ら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，４５，２３８３−
２４０２（１９６２）；ノートン（Ｎｏｒｔｏｎ）ら、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６８，１５７２−１５
７６（１９４６）；およびバルサモ（Ｂａｌｓａｍｏ）
ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０（１），２２２−２
２５（１９８７）。Ｘがｐ−トシルオキシである式Ｖの
化合物はアンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，３７（２４），３９５３−３９５５
（１９７２）に示されている。本発明に包含される化合
物の製造に用いられる式ＶＩＩＩの中間体は、たとえば
ブリック、米国特許第２，９６５，３０１号；ブリック
（Ｂｌｉｃｋｅ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
７７，２９−３１（１９５５）；およびエレメーエフ
（Ｅｒｅｍｅｅｖ）ら、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋ
ｌ．Ｓｏｅｄｉｎ，９，１２８０−１２８５（１９８
６）［Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．１０６，１７６２９７ｙ（１
９８７）］に示されている。

【００９３】本発明の化合物が幾つかのキラル中心をも
つことは認識されるであろう：たとえばインドールとＣ
−結合−Ｎ−ヘテリール基を分離するＡｌｋ基におい
て、インドール窒素原子に隣接する炭素原子、Ａｌｋ官
能基が結合しているＮ−ヘテリール基の炭素原子、およ
び低級アルキル基、Ｒ₅、が結合しているＮ−ヘテリー
ル基のいずれかの炭素原子において、Ａｌｋ基が低級ア
ルキル基により置換されている場合。従ってこれらの化
合物は光学活性立体異性体として存在する可能性があ
る。これらの立体異性体はすべて本発明に包含されるも
のと考えられ、所望により特定の立体化学的形態、たと
えば光学活性酸から形成された塩類の単離を当技術分野
で周知の一般的原理の適用により行うことができる。

【００９４】Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリール基中に少なくと
も１個の塩基性アミノ基が存在するため、式Ｉの化合物
は酸との酸付加塩を形成しうる。遊離塩基形の式Ｉの化
合物は、この塩基と酸の相互作用により酸付加塩形に変
換される。同様に、遊離塩基はその酸付加塩から常法に
より、すなわち塩類を低温の水性弱塩基、たとえばアル
カリ金属炭酸塩およびアルカリ金属炭酸水素塩で処理す
ることにより再生される。こうして再生された塩基は同
一のまたは異なる酸と相互作用して、同一のまたは異な
る酸付加塩を再び形成しうる。このように新規な塩基お
よびそれらのすべての酸付加塩は容易に相互変換しう
る。

【００９５】式Ｉが式Ｉの塩基の構造のみでなく、遊離
塩基形またはその塩基の酸付加塩形にかかわらず、すべ
ての式Ｉの化合物に共通である構造の本質の代表をも表
すことは、認識されるであろう。これら共通の構造の本
質により式Ｉの塩基およびそれらの酸付加塩は、のちに
詳述する種類の固有の薬理活性をもつことが認められ
た。この固有の薬理活性は、遊離塩基自体を用いて、ま
たは薬剤学的に受容しうる酸、すなわちこれらの塩類の
有効量においてそれらのアニオンが動物に無害であり、
従って遊離塩基により表される共通の構造の本質に固有
の有益な特性がアニオンに起因する副作用によって損な
われることのない酸から形成される酸付加塩を用いて、
薬剤学的目的に有用な形で利用される。

【００９６】本発明の塩類のこの薬理活性を利用する際
には、もちろん薬剤学的に受容しうる塩類を用いること
が好ましい。水不溶性、高い毒性、または結晶性の欠如
によって若干の特定の塩類がその形で特定の薬剤学的用
途に用いるのに不適当であるか、またはさほど望ましく
ないものとなる場合はあるが、水不溶性または毒性を示
す塩類は上記のように水性塩基で分解することにより対
応する薬剤学的に受容しうる塩基に変換することがで
き、あるいはアニオンを用いる二重分解反応、たとえば
イオン交換法により、目的とするいずれかの薬剤学的に
受容しうる酸付加塩に変換することができる。

【００９７】さらに、薬剤学的用途におけるそれらの有
用性とは別に、上記の塩類は遊離塩基の解析もしくは同
定のための誘導体として、または単離もしくは精製処理
において有用である。すべての酸付加塩と同様に、この
ような解析用もしくは精製塩誘導体を用いて、所望によ
りこれらの塩類と水性塩基との反応により薬剤学的に受
容しうる遊離塩基を再生することができ、あるいはたと
えばイオン交換法により薬剤学的に受容しうる酸付加塩
に変換することができる。

【００９８】従って本発明化合物の新規性は、新規な式
Ｉの２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカルボニル−１
−［（Ｃ−結合−Ｎ−ヘテリール）（Ａｌｋ）_n］−１
Ｈ−インドールの塩基およびカチオン形の概念にあり、
それらの化合物の塩形に付随するいずれか特定の酸部分
または酸アニオンにあるのではない；むしろそれらの化
合物の塩形に付随する可能性がある酸部分またはアニオ
ン自体は新規でも重要でもなく、従って上記の塩基と塩
を形成しうるいかなる酸アニオンまたは酸様物質であっ
てもよい。

【００９９】従って適切な酸付加塩はたとえば下記の種
々の酸から誘導されるものである：蟻酸、酢酸、イソ酪
酸、アルファ−メルカプトプロピオン酸、リンゴ酸、フ
マル酸、コハク酸、スクシンアミド酸、酒石酸、クエン
酸、乳酸、安息香酸、４−メトキシ安息酸、フタル酸、
アントラニル酸、１−ナフタリンカルボン酸、ケイ皮
酸、シクロヘキサンカルボン酸、マンデル酸、トロパ
酸、クロトン酸、アセチレンジカルボン酸、ソルビン
酸、２−フランカルボン酸、コール酸、ピレンカルボン
酸、２−ピリジンカルボン酸、３−インドール酢酸、キ
ニン酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルフ
ィン酸、ブチルアルソン酸、ジエチルホスホン酸、ｐ−
アミノフェニルアルシン酸、フェニルスチボン酸、フェ
ニル亜ホスホン酸、メチルホスフィン酸、フェニルホス
フィン酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、過塩素酸、硝酸、硫酸、リン酸、シアン化水素
酸、ホスホタングステン酸、モリブデン酸、ホスホモリ
ブデン酸、ピロリン酸、砒酸、ピクリン酸、ピクロロン
酸、バルビツール酸、三フッ化ホウ素など。

【０１００】酸付加塩は、遊離塩基と酸を有機溶剤中で
反応させ、塩類を直接に、または溶液の濃縮により単離
することによって製造される。

【０１０１】標準的な薬理試験法において、式Ｉの化合
物は鎮痛、抗リウマチ、抗炎症および抗緑内障活性をも
つことが見出され、従って鎮痛薬、抗リウマチ薬、抗炎
症薬および抗緑内障薬として有用である。式Ｉの化合物
の製造用中間体としての式ＩＩＩの化合物の有用性のほ
かに、式ＩＩＩの化合物のある種のものは鎮痛および抗
リウマチ活性をもち、従ってこれらは抗リウマチ薬およ
び鎮痛薬として有用であることが示された。

【０１０２】これらの化合物の鎮痛活性を判定するため
に用いられる試験法は先行技術に詳述されており、下記
のとおりである：アセチルコリン誘発性の腹部収縮試
験、これは被験薬がマウスにおけるアセチルコリン誘発
性の腹部収縮を抑制する効力を測定するために設定され
た一次鎮痛作用スクリーニング試験であり、コリエール
（Ｃｏｌｌｉｅｒ）ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．３２，２９５（１９８
６）に記載；抗ブラジキニン試験の改良法、これも一次
鎮痛作用スクリーニング試験であり、バルコウィッツ
（Ｂａｒｋｏｗｉｔｚ）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｅｘｐｔｌ．Ｔｈｅｒａｐ．１７７，５００−５０８
（１９７１）、ブレイン（Ｂｌａｎｅ）ら、Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９，３６７−３７３（１
９６７）、ボーサ（Ｂｏｔｈａ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．６，３１２−３２１（１９６９）、お
よびデフェニュ（Ｄｅｆｆｅｎｕ）ら、Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８，１３５（１９６６）に
記載；ならびにランダル−セリト（Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓ
ｅｌｉｔｔｏ）鎮痛試験、ランドルおよびセリト、Ａｒ
ｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，１１１，４
０９−４１９（１９５７）に記載。

【０１０３】本発明化合物の抗リウマチおよび抗炎症活
性は、ラットにおける進行性アジュバント関節炎アッセ
イ法および関節炎ラットにおける血漿フィブロネクチン
アッセイ法により測定された。進行性アジュバント関節
炎アッセイ法を血漿フィブロネクチンアッセイ法と組み
合わせて、疾病修飾型（ｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｉｆｙ
ｉｎｇ）抗リウマチ薬として使用しうる可能性につき化
合物を評価する際の一次スクリーニング法として用い
た。ラットにおける関節炎を誘発するために用いた方法
はパーソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）、Ｊ．Ｃｈｒｏｎ．Ｄｉ
ｓ．１６，８６３−８７４（１９７３）およびグレン
（Ｇｌｅｎｎ）ら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．１
１８０−１１９３（１９６５）により発表された方法の
改良法である。アジュバント誘発性関節炎はリウマチ様
関節炎の多くの特徴を備えている。それは末梢関節の慢
性、進行性、変形性の関節炎であり、パンヌスの骨およ
び関節空間侵入よりなる一次単核細胞応答を伴う。疾病
修飾型抗リウマチ薬を検出するためには、疾病が回復不
可能な程度にまで確立する前に薬物治療を開始する。こ
の種の薬物は予防的に投与すべく設定されていないの
で、アジュバント関節炎の薬物治療は疾病が進行してい
るが、なお回復不可能ではない時期に開始される。動物
が有意の全身性関節炎を発現し、これが１日目に右後肢
に完全フロインドアジュバントを初回注射したのち１５
−２０日目に、非注射後足（ｎｏｎ−ｉｎｊｅｃｔｅｄ
ｒｅａｒｐａｗ、ＮＩＰ）の腫脹により測定され
る。

【０１０４】関節炎においてフィブロネクチンが果たす
重要な役割は臨床研究［スコット（Ｓｃｏｔｔ）ら、Ａ
ｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．４０，１４２（１９８
１）］および実験研究［ワイスマン（Ｗｅｉｓｓｍａｎ
ｎ）、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１００，３２２
（１９８２）］により証明されている。血漿フィブロネ
クチン測定はロケット免疫電気泳動法によりなされた。
関節炎ラットのフィブロネクチン水準は正常な動物の場
合より有意に高い。非ステロイド系抗炎症薬は関節炎ラ
ットに見られる高いフィブロネクチン水準に影響を与え
ないが、疾病修飾型抗リウマチ薬は血漿フィブロネクチ
ンを有意に減少させる。

【０１０５】マリファナ喫煙がヒトにおいて眼内圧を低
下させることは既に証明されている［ヘルパーおよびフ
ランク（Ｈｅｌｐｅｒ、Ｆｒａｎｋ）、マリファナ喫煙
と眼内圧、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２１７，１
３９２（１９７１）］。マリファナの主要な活性成分で
あるデルタ−９テトラヒドロカンナビノールの局所適
用または全身注射によっても眼内圧は低下する［パーネ
ルおよびグレッグ（Ｐｕｒｎｅｌｌ，Ｇｒｅｇｇ）、デ
ルタ−９テトラヒドロカンナビノール、ヒトにおける
多幸症および眼内圧、Ａｎｎ．Ｏｐｔｈ．７，９２１−
９２３（１９７５）；グリーンおよびペダーソン（Ｇｒ
ｅｅｎ，Ｐｅｄｅｒｓｏｎ）、家兎の眼におけるデルタ
−９テトラヒドロカンナビノールの水性動力学および
毛様体透過性の影響、Ｅｘｐｔｌ．ＥｙｅＲｅｓｅａ
ｒｃｈ１５，４９９−５０７（１９７３）；コラサン
ティ、クレイグおよびアララ（Ｃｏｌａｓａｎｔｉ，Ｃ
ｒａｉｇ，Ａｌｌａｒａ）、カンナビノールまたはカン
ナビゲロール投与後の眼内圧、眼毒性および神経毒性、
Ｅｘｐｔｌ．ＥｙｅＲｅｓｅａｒｃｈ３９，２５２
−２５９（１９８４）］。同様に合成カンナビノイド類
も眼内圧を降下させる［グリーン、シマンズ、オリバー
およびエリジャー（Ｇｒｅｅｎ，Ｓｙｍｕｎｄｓ，Ｏｌ
ｉｖｅｒ，Ｅｌｉｊａｈ）、カンナビノイド類の全身投
与後の眼内圧、Ｃｕｒｒ．ＥｙｅＲｅｓｅａｒｃｈ
２，２４７−２５３（１９８２）；ティーデマン、シー
ルズ、ウェーバー、クロー、コセットー、ハリスおよび
ハウェス（Ｔｉｅｄｅｍａｎ，Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｗｅｂ
ｅｒ，Ｃｒｏｗ，Ｃｏｃｃｅｔｔｏ，Ｈａｒｒｉｓ，Ｈ
ｏｗｅｓ）、Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，８８，２７０
−２７７（１９８１）；コラサンティ（Ｃｏｌａｓａｎ
ｔｉ）ら、前掲］。カンナビノイドレセプター結合部位
は、放射性標識４−（１，１−ジメチルヘプチル）−
２，３′−ジヒドロキシ−６´−α−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１´，２´，３´，４´，５´，６´−ヘ
キサヒドロビフェニル（ＣＰ５５９４０）が特異的かつ
飽和性の様式で結合する部位であると定義され、これら
の結合部位は脳に不均質に分布している［デバン、ダイ
ザルツ、ジョンソン、メルビンおよびハウレット（Ｄｅ
ｖａｎｅ，Ｄｙｓａｒｚ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍｅｌｖｉ
ｎ，Ｈｏｗｌｅｔｔ）、ラット脳内のカンナビノイドレ
セプターの決定と特徴、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒ
ｍ．３４，６０５−６１３（１９８８）］。天然および
合成のカンナビノイド類、ならびに先に詳述したある種
の本発明化合物はＣＰ５５９４０結合部位に結合する。
ある分子が作動薬または拮抗薬のいずれであるかの分類
は、マウス輸精管（ＭＤＶ）標本を用いてインビトロで
行われ、ＭＤＶ標本の収縮を抑制する化合物は作動薬と
して有効であり、収縮を抑制しない化合物は拮抗薬であ
るとみなされる。カンナビノイドレセプターにおける作
動活性はヒトにおいてカンナビノイドの抗緑内障作用を
仲介し、このレセプターにおける作動活性は眼内圧降下
作用と関連すると考えられる。従って本発明化合物のカ
ンナビノイドレセプター作動活性は、眼内圧降下におけ
るそれらの有用性を示す。

【０１０６】本発明の式Ｉの化合物は、それらを単独
で、または適切なアジュバント、たとえば炭酸カルシウ
ム、デンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、アラビアゴムなどと組み合わせて、経口投与または
非経口投与用の錠剤またはカプセル剤として単位用量剤
形に含有させることにより、薬剤として調製しうる。さ
らにこれらの化合物は通常の薬剤が調製されるのと同じ
様式で、水溶性塩の水性液剤、または水性アルコール、
グリコールもしくは油液剤、または油−水乳剤として、
経口、非経口または局所投与用に配合しうる。

【０１０７】これらの組成物中の有効成分の％は、適量
を得るべく変更しうる。個々の患者に対する投与量は下
記を基準として臨床医の判断に従って変更される：投与
経路、処置期間、患者の体格および身体的条件、有効化
合物の力価、ならびにそれらに対する患者の応答。従っ
て有効化合物の有効用量は、医師がすべての基準を考慮
したのち患者のために最良の判断により決定しうる。

【０１０８】本発明化合物の分子構造はそれらの赤外、
紫外およびＮＭＲスペクトルに基づいて判定された。構
造は各元素に関する元素分析の計算値と実測値の対応に
より確認された。

【０１０９】以下の例によって本発明をさらに説明する
が、本発明がこれらに限定されるものではない。融点は
すべて未補正である。

【０１１０】中間体の製造式ＩＩの化合物製造例１Ａ３１．０３ｇ（０．２３７ｍｏｌ）の２−メチルインド
ールおよび１７．２ｇ（０．２６０ｍｏｌ）の粉末状水
酸化カリウムを１００ｍｌのＤＭＳＯ中に含有する溶液
に、周囲温度で窒素下に１．５時間にわたって２２．３
ｍｌ（０．２６ｍｏｌ）のエピブロモヒドリンを滴加し
た。反応混合物を約８時間撹拌し、次いで水に注入し、
ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を乾燥剤で乾
燥させ、乾固して３５．５ｇの１−（２，３−エポキシ
−１−プロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドールを黄
褐色の油として得た。

【０１１１】１００ｍｌのＤＭＳＯ中の上記化合物の溶
液を５０ｍｌの４０％水性メチルアミンで処理し、溶液
を約８時間撹拌し、７００ｍｌの水に注入し、混合物を
ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥させ、約２００ｍｌに濃縮し、−
２０℃に冷却し、分離した固体を採取して１３．０ｇの
１−（３−メチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−
２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。生成物からの母
液をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、まず
１：１酢酸エチル：ヘキサンで、次いで１：１酢酸エチ
ル：メタノールで溶離して、さらに２０．３ｇの生成物
を得た。試料をＭＤＣから再結晶して融点１１０−１１
２℃の物質を得た。

【０１１２】１５０ｍｌのＭＤＣ中の、１０．５７ｇ
（０．０４８ｍｏｌ）の上記生成物および６．７５ｍｌ
のトリエチルアミンの溶液をドライアイス浴中で冷却
し、４０ｍｌのＭＤＣ中の５．４８ｇ（０．０４８ｍｏ
ｌ）のクロロアセチルクロリドで滴下処理した。添加終
了後、溶液を周囲温度にまで加温し、反応混合物を仕上
げ処理して１４．１５ｇの１−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−クロロアセチル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−
メチル−１Ｈ−インドールを淡黄色泡状物として得た。

【０１１３】これを５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、この溶
液を１００ｍｌのＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド
の溶液に撹拌下に滴加した。混合物を約１時間撹拌し、
次いで酢酸で反応停止し、真空中で蒸発乾固し、残渣を
ＭＤＣと水の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、乾固して１０．０５ｇの
１−［（４−メチル−５−オキソ−２−モルホリニル）
メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。融点
９５−９７℃（酢酸エチル／ヘキサンより）。１００ｍ
ｌのＴＨＦに溶解した上記化合物（９．０ｇ，０．０３
５ｍｏｌ）をＴＨＦ中の１Ｍボラン溶液４５ｍｌで処理
した。この溶液を窒素下に約１２時間加熱還流し、次い
で１００ｍｌのメタノールで反応停止し、仕上げ処理し
て９．１ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理して６．８４ｇの１−［（４−メ
チル−２−モルホリニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ
−インドールを黄褐色の油として得た。ｐ−トシレート
塩は融点１４０−１４２℃を示した。

【０１１４】酢酸エチル中の５０ｇの１−［（４−メチ
ル−２−モルホリニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−
インドールの溶液を７７ｇの（ｌ）−ジベンゾイル酒石
酸で処理し、分離した固体を採取し、酢酸エチルで洗浄
して（ｄ）−１−［（４−メチル−２−モルホリニル）
メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール（ｌ）−ジ
ベンゾイル酒石酸塩を含むｄ−塩基・ｌ−酸塩５２．４
ｇを得た。融点１４９−１５０℃、［α］_D ²⁵＝−６
１．４°。

【０１１５】遊離塩基はｄ−塩基・ｌ−酸塩から、この
塩を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分
配することにより遊離し、２０．２ｇの（ｄ）−１−
［（４−メチル−２−モルホリニル）メチル］−２−メ
チル−１Ｈ−インドールを得た。［α］_D ²⁵＝＋９．５
°。

【０１１６】ｄ−塩基・ｌ−酸塩を単離したのちの母液
から上記に従って遊離塩基を遊離させ、酢酸エチルに溶
解し、３８．１ｇの（ｄ）−ジベンゾイル酒石酸で処理
した。分離した固体を採取し、酢酸エチルで洗浄し、乾
燥させて、３６ｇの（ｌ）−１−［（４−メチル−２−
モルホリニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドー
ル（ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩を得た。融点１５７
℃、［α］_D ²⁵＝＋５９．８°。

【０１１７】上記に従って遊離塩基をｌ−塩基・ｄ−酸
塩から遊離させ、（ｌ）−１−［（４−メチル−２−モ
ルホリニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
を得た。［α］_D ²⁵＝−１０．２°。

【０１１８】製造例１Ｂ製造例１Ａに記載したものと同様な方法で、２３．４ｇ
（０．２ｍｏｌ）のインドール、および１００ｍｌのＤ
ＭＳＯ中１２．５ｇの粉末状水酸化カリウムを２０．４
ｇ（０．２２ｍｏｌ）のエピクロロヒドリンと反応さ
せ、生成物を真空蒸留により単離して、１５．３ｇの１
−（２，３−エポキシプロピル）−１Ｈ−インドールを
得た。沸点１５０−１６０℃／０．１５ｍｍ。

【０１１９】この化合物を６．５６ｇ（０．０８７ｍｏ
ｌ）のＮ−メチルエタノールアミンと反応させて、２
１．６ｇの１−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］−１
Ｈ−インドールを得た。

【０１２０】３００ｍｌのＭＤＣ中の、この化合物
（０．０８７ｍｏｌ）および２３．１ｇ（０．０８８ｍ
ｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液を、１０ｍｌの
ＭＤＣ中の１５．３ｇ（０．０８８ｍｏｌ）のアゾジカ
ルボン酸ジエチルの溶液少量ずつで処理した。発熱反応
が沈静した時点で、混合物をさらに１時間撹拌し、約４
８時間放置し、次いで真空下に乾固した。残渣を真空蒸
留して１０．０ｇの１−［（４−メチル−２−モルホリ
ニル）メチル］−１Ｈ−インドールを得た。沸点１６０
−１７０℃／０．０５ｍｍ。

【０１２１】製造例１Ｃ１２８９ｍｌの２Ｎ塩酸中の５０ｇ（０．２６ｍｏｌ）
のＮ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−Ｎ−フェニ
ルアミンの溶液に０℃で、２６０ｍｌの水中の２１ｇ
（０．３０ｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの溶液を撹拌下
に連続流として添加した。溶液を０℃でさらに１時間撹
拌し、次いで水および酢酸エチルで希釈し、固体炭酸水
素ナトリウムの慎重な添加により中和した。有機層を分
離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機層を合わ
せてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
真空下に乾固して５３ｇのＮ−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−ニトロソアミンを黄色
固体として得た。

【０１２２】この化合物（０．２４ｍｏｌ）を１１００
ｍｌのＴＨＦに溶解し、溶液を窒素下に０℃で、１８０
ｍｌのＴＨＦ中の１８ｇの水素化アルミニウムリチウム
の溶液で処理した。添加終了後、反応混合物を室温にま
で昇温させ、１．５時間加熱還流し、０℃のブライン３
６ｍｌにより反応停止した。混合物を激しく撹拌し、さ
らに３０ｍｌの３Ｎ水酸化ナトリウムの滴加、次いで３
０ｍｌの水の添加により室温で処理し、次いで濾材によ
り濾過した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、乾固して油を得た。これは徐々に結晶化し、Ｎ−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−Ｎ−フェニルヒド
ラジンからなっていた（４９．９２ｇ）。

【０１２３】６８６ｍｌの氷酢酸中の、この化合物
（０．２３９ｍｏｌ）および３２．３ｇ（０．１９５ｍ
ｏｌ）のフェニルチオアセトンの溶液を約１２時間加熱
還流し、さらに７ｇのフェニルチオアセトンおよび１５
０ｍｌの氷酢酸で処理し、さらに２時間加熱した。混合
物を濃縮して小容量となし、固体炭酸ナトリウムで中和
し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固
して油を得た。これをシリカゲル上でクロマトグラフイ
ー処理し、生成物を酢酸エチルで溶離した。こうして５
３ｇの油が得られ、その一部をエタノールに溶解し、エ
タノール性塩化水素で処理して白色固体を得た。これを
採取し、乾燥させ、エタノールから再結晶して６．６ｇ
の１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−メチル
−３−フェニルチオ−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。
融点１６５．５−１６９℃。

【０１２４】４５０ｍｌの無水エタノールに溶解したこ
の化合物（４６ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を、エタノール
中の大スプーン１０杯のラネーニッケルで処理し、混合
物を窒素下で撹拌下に２時間加熱還流した。さらにエタ
ノール中のスプーン２０杯のラネーニッケルを添加し、
さらに２時間加熱還流し、次いで濾材により濾過し、フ
ィルターを酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせて硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濃縮して黄色の油を得た。こ
れをシリカゲル上でクロマトグラフイー処理し、生成物
を酢酸エチル中の５％トリエチルアミンで溶離した。こ
うして１８．０２ｇの１−（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）−２−メチル−１Ｈ−インドールを黄色の油とし
て得た。

【０１２５】製造例１Ｄ７５ｍｌのＤＭＳＯ中の１０．０ｇ（０．０５４ｍｏ
ｌ）の３−クロロ−１−メチルピペリジンの懸濁液に
６．３ｇ（０．１１３ｍｏｌ）の水酸化カリウムペレッ
トを添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで窒素下
に室温で撹拌しながら、ＤＭＳＯ中の６．１ｇ（０．０
４５ｍｏｌ）の５−フルオロインドールの溶液で滴加処
理した。添加が終了した時点で、反応混合物を周囲温度
で約１２時間撹拌し、次いで氷／水混合物に注入した。
混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して７．
６ｇの１−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチ
ル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドールを油として得
た。塩酸塩４：１水和物は融点１９０−１９１℃を示
す。

【０１２６】製造例１Ｅヘキサン中の６０％水素化ナトリウム分散液１０．０ｇ
（０．２５ｍｏｌ）の懸濁液に、３５０ｍｌのＴＨＦ中
の３１．４ｇ（０．２０ｍｏｌ）のエチル５−ピロリ
ジノン−２−カルボキシレートの溶液を添加した。反応
混合物を室温で１時間撹拌し、４２．７５ｇ（０．２５
ｍｏｌ）のベンジルブロミドで処理し、２時間加熱還流
し、真空下に乾固し、残渣をＭＤＣと水の間で分配し
た。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾
固して５０．９ｇの油を得た。これを真空蒸留して３
７．０ｇのエチル１−ベンジル−５−ピロリジノン−
２−カルボキシレートを得た。沸点１３８−１４７℃／
０．０８−０．１２ｍｍ。

【０１２７】この化合物を３５０ｍｌのエタノールに溶
解し、溶液を１６．６ｇ（０．４５ｍｏｌ）の水素化ホ
ウ素ナトリウムで処理し、混合物を還流下に３時間撹拌
し、次いでアセトンおよび水で処理した。反応混合物か
ら液体をデカントし、真空下に乾固し、残渣を水とＭＤ
Ｃの間で分配した。有機層を分離し、水層をさらにＭＤ
Ｃで洗浄し、有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで
乾燥させ、乾固して３１．６ｇの無色油を得た。これは
固化し、トルエンから再結晶して２７．２ｇの１−ベン
ジル−２−ヒドロキシメチル−５−ピロリジノンを得
た。融点６９−７９℃。

【０１２８】この化合物（２０．５ｇ、０．１０ｍｏ
ｌ）を１５０ｍｌのＭＤＣに溶解し、溶液を１４．３ｍ
ｌ（０．１２ｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．５
ｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）で処理し
た。次いで混合物を１００ｍｌのＭＤＣ中の２２．８ｇ
（０．１２ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリド
の溶液で、撹拌下に氷浴中において処理し、室温で２．
５時間撹拌し、次いで真空下に濃縮乾固した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、溶液を濾過し、濾液を炭酸水素ナト
リウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾
固して淡黄色の油を得た。これは徐々に固化し、１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシメチル−５−ピロリジノンｐ
−トルエンスルホネートを生じた。融点７２−７８℃。

【０１２９】５０ｍｌのＤＭＳＯ中の１５．７ｇ（０．
１２ｍｏｌ）の２−メチルインドールの溶液を１７ｇの
粉末状水酸化カリウムで処理し、次いで２０ｍｌのＤＭ
ＳＯに溶解した２３．３ｇ（０．０６５ｍｏｌ）の上記
ピロリジノンｐ−トルエンスルホネートの溶液で処理
した。発熱反応が沈静した時点で、混合物を周囲温度で
２時間撹拌し、次いで水に注入し、混合物をＭＤＣで抽
出した。有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、乾固して３０ｇの淡黄褐色の油を得た。これは徐
々に結晶化し、これを採取して１７．３ｇの１−［（１
−ベンジル−５−オキソ−２−ピロリジニル）メチル］
−２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。融点１３０−
１３１．５℃。

【０１３０】１００ｍｌのＴＨＦ中の上記化合物（３
１．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）を室温で撹拌しながらジエ
チルエーテル中の１．２Ｍメチルリチウム溶液３００ｍ
ｌに徐々に添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌
し、次いで撹拌下にＴＨＦ中の１．０Ｍ水素化アルミニ
ウムリチウム溶液１２５ｍｌに添加した。混合物を周囲
温度で２．５時間撹拌し、次いで１００ｍｌの５Ｎ水酸
化ナトリウム、続いて１００ｍｌの水の添加により分解
した。次いで反応混合物を真空下に乾固し、残渣をＭＤ
Ｃと水の間で分配し、濾材により濾過した。有機層を濾
液から分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に
乾固して２９ｇの透明な黄褐色の油を得た。これをシリ
カゲル上でクロマトグラフイー処理し、ヘキサン：ＭＤ
Ｃで溶離して５．２ｇの１−［（１−ベンジル−５−メ
チル−２−ピロリジニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ
−インドールを淡黄色の油として得た。

【０１３１】製造例１Ｆ上記の製造例１Ｄに記載したものと同様な方法により、
６００ｍｌのＭＤＣ中の９５ｇ（０．７３５ｍｏｌ）の
３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンの溶液を
０℃に冷却し、５３．６ｍｌのチオニルクロリドにより
滴加処理した。添加が終了した時点で、反応混合物を１
時間加熱還流し、次いで乾固して１３５ｇの３−クロロ
メチル−１−メチルピペリジンを得た。

【０１３２】２００ｍｌのＤＭＦ中の、ヘキサン中６０
％水素化ナトリウム分散液３．９ｇの懸濁液に、２００
ｍｌのＤＭＦ中の９．５ｇ（０．０８１ｍｏｌ）のイン
ドールの溶液を室温で撹拌下に添加した。次いで混合物
を１８ｇ（０．０９８ｍｏｌ）の３−クロロメチル−１
−メチルピペリジン塩酸塩および触媒量のヨウ化ナトリ
ウムの混合物で処理し、水蒸気浴で約１２時間加熱し、
次いで１Ｌの水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機
抽出液を合わせて２Ｎ塩酸で抽出し、水性抽出液を固体
炭酸ナトリウムの添加により塩基性となし、酢酸エチル
で抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、蒸発乾固して１２ｇの１−［（１−メチル−３−ピ
ペリジニル）メチル］−１Ｈ−インドールを黄褐色の油
として得た。

【０１３３】製造例１Ｇ上記の製造例１Ｄに記載したものと同様な方法により、
６００ｍｌのＤＭＦ中の７４．３ｇ（０．５７ｍｏｌ）
の２−メチルインドールの溶液を、１５００ｍｌのＤＭ
Ｆ中の、ヘキサン中６０％水素化ナトリウム分散液２
７．４ｇの懸濁液に撹拌下に添加した。反応混合物を３
０分間撹拌し、次いで１ＬのＤＭＦ中の１００ｇ（０．
６８ｍｏｌ）の３−クロロメチル−１−メチルピペリジ
ンの溶液で処理した。生成物を製造例１Ｆに記載したと
同様に遊離塩基の形で単離して、１０４ｇの１−［（１
−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−２−メチル−
１Ｈ−インドールを赤褐色の油として得た。

【０１３４】製造例１Ｈ上記の製造例１Ｄに記載したものと同様な方法により、
２回の別個の実験で１１．７ｇ（０．１ｍｏｌ）のイン
ドールと５０ｍｌのＤＭＳＯ中の１５．５ｇ（０．１１
ｍｏｌ）の１−メチル−２−クロロメチルピペリジンを
１６ｇ（０．２９ｍｏｌ）の粉末状水酸化カリウムの存
在下に反応させて、合計４３．５ｇの粗生成物を得た。
これを１１５−１２０℃／０．３ｍｍで真空蒸留して３
８．５ｇの１−［（１−メチル−２−ピペリジニル）メ
チル］−１Ｈ−インドールを淡黄色の油として得た。

【０１３５】製造例１Ｉ上記の製造例１Ｄに記載したものと同様な方法により、
４８ｇ（０．１７ｍｏｌ）の５−フルオロ−２−イソプ
ロピルインドールと２０ｇ（０．１１ｍｏｌ）の１−メ
チル−２−ヒドロキシメチルピペリジンｐ−トルエン
スルホネートを、ＤＭＳＯ中の３９．９ｇ（０．６２ｍ
ｏｌ）の水酸化カリウムペレットの存在下に反応させ
て、３．０ｇの１−［（１−メチル−２−ピペリジニ
ル）メチル］−５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ
−インドール塩酸塩１／４Ｈ₂Ｏを得た。融点１９０
−１９１℃。

【０１３６】製造例１Ｊ上記の製造例１Ｄに記載したものと同様な方法により、
１６．９ｇ（０．１０６ｍｏｌ）の２−イソプロピルイ
ンドールとＤＭＳＯ中の５１ｇ（０．１８ｍｏｌ）の１
−メチル−３−ヒドロキシメチルピペリジンｐ−トル
エンスルホネートを、３７．４ｇ（０．５８ｍｏｌ）の
水酸化カリウムペレットの存在下に反応させて、１−
［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−２−イ
ソプロピル−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。融点１４
４−１４８℃。

【０１３７】製造例１Ｋ上記の製造例１Ｄに記載したものと同様な方法により、
６．５６ｇ（０．０５ｍｏｌ）の２−メチルインドール
と５０ｍｌのＤＭＳＯ中の８．３ｇ（０．０４９ｍｏ
ｌ）の１−メチル−２−クロロメチルピロリジンを１０
ｇ（０．１８ｍｏｌ）の粉末状水酸化カリウムの存在下
に反応させて、３．９２ｇの１−［（１−メチル−２−
ピロリジニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドー
ルを得た。沸点１２０．５℃／０．０５ｍｍ。

【０１３８】製造例１Ｌ上記の製造例１Ｄに記載したものと同様な方法により、
１１．２７ｇ（０．０８６ｍｏｌ）の２−メチルインド
ールと１１０ｍｌのＤＭＳＯ中の２８．４４ｇ（０．０
８６ｍｏｌ）の１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジ
ンｐ−トルエンスルホネートを、６．７５ｇ（０．１
２ｍｏｌ）の粉末状水酸化カリウムの存在下に反応させ
て、１０．１９ｇの１−（１−ベンジル−３−ピロリジ
ニル）−２−メチル−１Ｈ−インドールを粘稠な油とし
て得た。。

【０１３９】製造例１Ｍ上記の製造例１Ｄに記載したものと同様な方法により、
２９．１ｇ（０．２２２ｍｏｌ）の２−メチルインドー
ルとＤＭＳＯ中の３８．８ｇ（０．１３７ｍｏｌ）の１
−メチル−２−ヒドロキシメチル−５−ピロリドンｐ
−トルエンスルホネートを、３５ｇ（０．６３ｍｏｌ）
の粉末状水酸化カリウムの存在下に反応させて、２回の
採取により合計２４．５ｇの１−［（１−メチル−５−
オキソ−２−ピロリジニル）メチル］−２−メチル−１
Ｈ−インドールを得た。融点１０２−１０４℃。

【０１４０】上記の製造例１Ｄに記載したものと同様な
方法により、この化合物をエーテル中の１．２Ｍメチル
リチウム溶液３００ｍｌと反応させ、得られた生成物を
ＴＨＦ中の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液１
２５ｍｌで還元した。こうして１−［（１，５−ジメチ
ル−２−ピロリジニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−
インドールのシスおよびトランス異性体の混合物を得
た。これをシリカゲル上でクロマトグラフイー処理し、
５％エーテル／ＭＤＣで溶離することにより２．７５ｇ
のシス異性体を得た。

【０１４１】製造例１Ｎ１００ｍｌのＤＭＦ中の、ヘキサン中６０％水素化ナト
リウム分散液８．７ｇ（０．２２ｍｏｌ）の懸濁液に、
２１．３ｇ（０．１８ｍｏｌ）のインドールを添加し、
混合物を周囲温度で１時間撹拌し、０℃に冷却し、５０
０ｍｌのＤＭＦで希釈し、次いで激しい撹拌下に７５ｍ
ｌのＤＭＦ中の３３．１ｇ（０．２２ｍｏｌ）のα−ク
ロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミドで処理し
た。添加終了後、反応混合物を２００ｍｌの水で反応停
止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせてブ
ラインで洗浄し、乾燥させ、乾固して２９．４ｇのα−
（１−インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセト
アミドをわずかに紫色の油として得た。

【０１４２】ジエチルエーテル中の上記化合物（１３．
６ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を冷却しながら窒素下に、ジ
エチルエーテル中の０．１７６モルのテトラメチルエチ
レンジシリルアミノプロピルマグネシウムブロミドの溶
液で処理した。添加が終了した時点で、反応混合物を周
囲温度で１時間撹拌し、エーテル中の１０％塩化水素溶
液４５０ｍｌで処理し、次いで１．５時間撹拌した。次
いで混合物を７．５ｇの水素化ホウ素ナトリウムにより
０℃で処理し、周囲温度で約１２時間撹拌し、次いで乾
固した。残渣をジエチルエーテルと水の間で分配し、水
層を分離し、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性となし、ジ
エチルエーテルで抽出し、有機抽出液を合わせて乾燥さ
せ、乾固して１３．５ｇの油を得た。これをシリカゲル
上でクロマトグラフイー処理し、酢酸エチル中の２％ト
リエチルアミンで溶離して６．７５ｇの１−［１−
（４，５−ジヒドロ−２−ピロリル）−１−エチル］−
１Ｈ−インドールおよび２．４ｇの１−［１−（２−ピ
ロリル）−１−エチル］−１Ｈ−インドールを得た。

【０１４３】１−［１−（４，５−ジヒドロ−２−ピロ
リル）−１−エチル］−１Ｈ−インドール（０．０３１
８ｍｏｌ）の試料を２００ｍｌのエタノールに溶解し、
１．３ｇの水素化ホウ素ナトリウムにより０℃で処理し
た。反応混合物を約１２時間撹拌し、次いで真空中で乾
固し、残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出
液を合わせて乾固して油を得た。これをシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理し、酢酸エチル中の２％トリエ
チルアミンで溶離して、３．２ｇのアンチ形１−［１−
（２−ピロリジニル）−１−エチル］−１Ｈ−インドー
ルおよびそのシン形１．０ｇを得た。

【０１４４】製造例１−Ｏ上記の製造例１Ｄに記載したものと同様な方法により、
２９．７ｇ（０．２２７ｍｏｌ）の２−メチルインドー
ルと２５０ｍｌのＤＭＳＯ中の６４．１ｇ（０．２２７
ｍｏｌ）の１−メチル−５−（ｐ−トシルオキシ）メチ
ル−２−ピロリジノンを、２３．０ｇ（０．４８ｍｏ
ｌ）の水酸化カリウムフレークの存在下に反応させて、
１５．０ｇの２−メチル−１−［（１−メチル−５−オ
キソ−２−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール
を得た。融点１０４−１０５℃。

【０１４５】製造例１Ｐ上記の製造例１Ｄに記載したものと同様な方法により、
７４．３ｇ（０．５７ｍｏｌ）の２−メチルインドール
と１００ｇ（０．６８ｍｏｌ）の１−メチル−３−クロ
ロメチルピペリジンを、ヘキサン中の６０％水素化ナト
リウム分散液２７．４ｇ、および１５００ｍｌのＤＭＳ
Ｏ中の５ｇのヨウ化ナトリウムの存在下に反応させた。
こうして得た粗生成物の約１／５を塩酸塩に変換して、
３ｇの２−メチル−１−［（１−メチル−３−ピペリジ
ニル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。融点
１７７−１７９℃（メタノール／ジエチルエーテルから
結晶化）。

【０１４６】製造例１Ｑ上記の製造例１Ｄに記載したものと同様な方法により、
２０ｇ（０．１５ｍｏｌ）の２−メチルインドールとＤ
ＭＦ中の２９ｇ（０．１８ｍｏｌ）の１−メチル−２−
（２−クロロエチル）ピペリジンを、ヘキサン中の６０
％水素化ナトリウム分散液７．２ｇの存在下に反応させ
た。こうして１０ｇの２−メチル−１−［２−（１−メ
チル−２−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−インドール
を得た。融点６１−６２℃（エタノールから）。

【０１４７】製造例１Ｒジエチルエーテル中に０．４９ｍｏｌのメチルリチウム
を含有する３５０ｍｌの溶液に、１５０ｍｌのＴＨＦ中
の４５．９ｇ（０．１４４ｍｏｌ）の２−メチル−１−
［（１−ベンジル−５−オキソ−２−ピロリジニル）メ
チル］−１Ｈ−インドールを撹拌下に氷浴中で冷却しな
がら添加した。反応混合物を上記の製造例１Ｅに記載し
た方法により仕上げ処理して、２．１ｇのトランス２
−メチル−１−［１−ベンジル−５−メチル−２−ピロ
リジニル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩、融点２
２５−２２８℃（イソプロパノール／エタノールか
ら）、および８００ｍｇのシス２−メチル−１−［１
−ベンジル−５−メチル−２−ピロリジニル）メチル］
−１Ｈ−インドール、融点７５−７７℃（シクロヘキサ
ンから）を得た。

【０１４８】式ＶＩの化合物製造例２Ａジエチルエーテル中の２．９Ｍメチルマグネシウムブロ
ミド溶液４６ｍｌに、７０ｍｌのジエチルエーテル中の
１７．５ｇ（０．１２ｍｏｌ）の２−エチルインドール
の溶液を撹拌下に窒素下で氷浴中において冷却しながら
添加した。添加が終了した時点で氷浴を取り除き、反応
混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで再び氷浴中
において冷却し、１５分間にわたって２５ｍｌのジエチ
ルエーテル中の２２ｇ（０．１３ｍｏｌ）の４−メトキ
シベンゾイルクロリドの溶液で処理した。次いで混合物
を水蒸気浴上で２時間加熱還流し、２００ｍｌの塩化ア
ンモニウム飽和溶液で処理し、水蒸気浴上で撹拌下にエ
ーテルを留去した。残渣を水と混合し、分離した固体を
採取し、まず水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真
空乾燥して３８ｇの白色固体を得た。これを酢酸エチル
から再結晶して２７．７ｇの２−エチル−３−（４−メ
トキシベンゾイル）インドールを得た。融点２０４．５
−２０６．５℃。

【０１４９】製造例２Ｂ上記の製造例２Ａに記載したものと同様な方法により、
４２ｇ（０．０３６ｍｏｌ）のインドールとジエチルエ
ーテル中の２．９Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液１
５０ｍｌを反応させ、得られたグリニャール試薬をジエ
チルエーテル中の２−フルオロベンゾイルクロリド４
７．５ｍｌ（６３．７ｇ、０．０３９ｍｏｌ）で処理し
た。こうして３−（２−フルオロベンゾイル）インドー
ルを油として得た。

【０１５０】製造例２Ｃ上記の製造例２Ａに記載したものと同様な方法により、
３０．７ｇ（０．２６２ｍｏｌ）のインドールとＭＤＣ
中の２．８Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液１１２．
５ｍｌを反応させ、得られたグリニャール試薬を５０ｍ
ｌのＭＤＣ中の５０ｇ（０．２６ｍｏｌ）の１−ナフト
イルクロリドの溶液で処理した。こうして５７．３ｇの
３−（１−ナフチルカルボニル）インドールを油として
得た。

【０１５１】式Ｖの化合物製造例３Ａ２００ｍｌのＴＨＦ中の２．０ｇ（０．０５３ｍｏｌ）
の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に、７ｇ（０．
０４４ｍｏｌ）のメチル１−メチル−１，２，３，６
−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート溶液を
３０分間にわたって添加し、次いで混合物を−５０℃で
３時間撹拌した。水、次いで４０ｍｌの１０％水酸化ナ
トリウム、次いで４０ｍｌの水を慎重に添加することに
より、未反応の水素化アルミニウムリチウムを分解し
た。反応混合物を濾過し、有機層を水層から分離し、ブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾固し
て４．２ｇの３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジンを黄色の油として得
た。

【０１５２】５０ｍｌの二塩化メチレン中の上記化合物
（２．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却
し、２．２５ｇ（０．０１９ｍｏｌ）のチオニルクロリ
ドで処理し、反応混合物を１時間加熱還流し、次いで乾
固した。残渣を２回、５０ｍｌのトルエンと混合し、そ
して乾固して、過剰のチオニルクロリドを除去し、こう
して２．９ｇの３−クロロメチル−１−メチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩を白色固体と
して得た。

【０１５３】製造例３Ｂ上記の製造例３Ａに記載したものと同様な方法により、
２００ｍｌのＴＨＦに溶解した９０ｇ（０．４９ｍｏ
ｌ）のエチル１−エチル−３−ピペリジンカルボキシ
レートを１５００ｍｌのＴＨＦ中の２０ｇの水素化アル
ミニウムリチウムで還元し、６４ｇの１−エチル−３−
ヒドロキシメチルピペリジンを淡黄色の油として得た。
これを５００ｍｌのＭＤＣに溶解し、３５ｍｌ（０．４
８ｍｏｌ）のチオニルクロリドと反応させた。こうして
８４ｇの３−クロロメチル−１−エチルピペリジン塩酸
塩を得た。

【０１５４】製造例３Ｃ上記の製造例３Ａに記載したものと同様な方法により、
２４０ｍｌのジエチルエーテル中の２３．７５ｇ（０．
０８ｍｏｌ）のエチル１−ベンズヒドリル−２−アゼ
チジニルカルボキシレートを６００ｍｌのジエチルエー
テル中の６．１ｇ（０．１６ｍｏｌ）の水素化アルミニ
ウムリチウムで還元し、２５．２ｇの１−ベンズヒドリ
ル−２−ヒドロキシメチルアゼチジンを得た。その２
４．７ｇ（０．０９８ｍｏｌ）を２６５ｍｌのＭＤＣに
溶解し、１５．８ｍｌ（０．１１ｍｏｌ）のトリエチル
アミンおよび０．５ｇのＤＭＡＰで処理し、次いで２
１．５ｇ（０．１１３ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニ
ルクロリドで処理して３９．６ｇの１−ベンゾヒドリル
−２−ヒドロキシメチルアゼチジンｐ−トルエンスル
ホネートを油として得た。

【０１５５】製造例３Ｄ上記の製造例３Ａに記載したものと同様な方法により、
２２ｇ（０．１５ｍｏｌ）の１，４−ジメチル−２−ヒ
ドロキシメチルピペラジン（製造例５Ｅ）を５００ｍｌ
のＭＤＣ中の２３．７ｍｌ（０．３２１ｍｏｌ）のチオ
ニルクロリドと反応させて１１．２１ｇの２−クロロメ
チル−１，４−ジメチルピペラジンを油として得た。

【０１５６】式ＶＩＩの化合物製造例４Ａ２５０ｍｌのＭＤＣ中の１３．２ｇ（０．０４９８ｍｏ
ｌ）の３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチルイ
ンドールの溶液に、１００ｍｌの５０％水酸化ナトリウ
ムおよび１７０ｍｇのテトラブチルアンモニウムスルフ
ェートを添加した。溶液を２０℃に冷却し、次いで温度
を２５−２９℃に維持しながら１５ｍｌのＭＤＣ中の１
４ｍｌのメタンスルホニルクロリドの溶液で滴加処理し
た。添加が終了した時点で反応混合物を水に注入し、有
機層を分離し、水層をさらにＭＤＣで抽出した。有機抽
出液を合わせて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
真空中で乾固して黄褐色の固体を得た。これをアセトニ
トリルで摩砕処理し、濾過し、乾燥させて１３．４ｇの
１−メチルスルホニル−２−メチル−３−（４−メトキ
シベンゾイル）−１Ｈ−インドールを得た。

【０１５７】製造例４Ｂ上記の製造例４Ａに記載したものと同様な方法により、
約５ｇの３−（１−ナフチルカルボニル）インドールと
５．７ｍｌのメタンスルホニルクロリドを、０．５ｇの
硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下に１４０ｍ
ｌのＭＤＣおよび５０ｍｌの５０％水酸化ナトリウム水
溶液中で反応させた。粗生成物をアセトニトリルで摩砕
処理し、濾過し、乾燥させて４．４ｇの１−スルホニル
メチル−３−（１−ナフチルカルボニル）−１Ｈ−イン
ドールを得た。

【０１５８】式ＶＩＩＩの化合物製造例５Ａ５０ｍｌのＴＨＦ中の０．９ｇ（１．０２ｍｏｌ）の水
素化アルミニウムリチウムの懸濁液に０℃で窒素雰囲気
下に２．０ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）の１−メチルピロー
ル−２−カルボキシアルデヒドの溶液を添加した。強い
発熱反応が沈静した時点で反応混合物を０℃に冷却し、
１０ｍｌの水を慎重に添加することにより反応停止し
た。反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、真空下に乾固して、２．０ｇの２−ヒドロキシメチ
ル−１−メチルピロールを得た。

【０１５９】製造例５Ｂ１ＬのＴＨＦ中の１５．７ｇ（０．４１３ｍｏｌ）の水
素化アルミニウムリチウムの懸濁液に室温で窒素雰囲気
下に、ＴＨＦ中の２６．０ｇ（０．１３８ｍｏｌ）のエ
チル４−メチル−３−チオモルホリンカルボキシレー
ト［Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏ．Ｓｏｅｄｉｎ．，１０，
１３５７−８（１９８３）］の溶液を添加した。反応混
合物を上記の製造例５Ａの記載に従って仕上げ処理し
て、１８．５５ｇの３−ヒドロキシメチル−４−メチル
チオモルホリンを透明、粘稠な無色の油として得た。沸
点７５−１００℃／０．１５ｍｍ。

【０１６０】製造例５Ｃ上記の製造例５Ａに記載したものと同様な方法により、
ＴＨＦ中の１０．０ｇ（０．０８１ｍｏｌ）の２−アセ
チル−１−メチルピロールを３．８ｇ（０．１０ｍｏ
ｌ）の水素化アルミニウムリチウムで還元して、１０．
０ｇの２−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルピロ
ールを透明な無色の油として得た。

【０１６１】製造例５Ｄ水酸化ナトリウム水溶液（３．８ｇの固体を５０ｍｌの
水に溶解することにより調製）中の１０ｇ（０．０９５
ｍｏｌ）のｄ，ｌ−セリンの溶液を室温で激しく撹拌し
ながら、これに２０ｍｌのベンズアルデヒドを添加し、
混合物を３０分間撹拌し、次いで５℃に冷却した。得ら
れた溶液を、２ｇの水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ
２５分間にわたって、温度を約１０℃に保持しながら添
加することにより処理した。混合物を室温で１時間撹拌
し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、水溶液を希塩酸
の添加によりｐＨ６．５に調製した。分離した固体を濾
取し、乾燥させて、７．１３ｇのα−ベンジルアミノ−
β−ヒドロキシプロピオン酸を得た。

【０１６２】希水酸化ナトリウム中の上記化合物（０．
０３７ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、この溶液をｐＨ
を１４に保持しながら合計３０ｍｌのクロロアセチルク
ロリドで滴加処理した。添加が終了した時点で、反応混
合物を２５℃で２時間撹拌し、クロロホルムで洗浄し、
ラフィネートを６Ｎ塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し
た。水性混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を合わ
せて蒸発乾固し、５．４ｇの４−ベンジル−５−オキソ
−３−モルホリンカルボン酸を得た。

【０１６３】トルエンに懸濁した上記化合物（０．０２
ｍｏｌ）を、トルエン中の３．４Ｍ水素化ビス（メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウムの溶液３２ｍｌに
より、温度を０℃に保持しながら還元し、反応混合物を
上記の製造例５Ａの記載に従って仕上げ処理した。３．
４９ｇの４−ベンジル−３−ヒドロキシメチルモルホリ
ンを黄色の油として得た。

【０１６４】製造例５Ｅ３６ｇ（０．２３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ´−ジメチルエチレ
ンジアミン、３３ｍｌ（０．２３ｍｏｌ）のエチル
α，β−ジブロモプロピオネート、４８ｇ（０．４５ｍ
ｏｌ）の炭酸ナトリウムおよび６４ｍｌ（０．４５ｍｏ
ｌ）のトリエチルアミン−−３００ｍｌのメタノール中
−−の混合物を５．５時間加熱還流し、次いで冷却し、
濾過し、沈殿をメタノールで洗浄した。濾液を合わせて
真空下に乾固し、残渣を水とジエチルエーテルの間で分
配した。水層をさらにジエチルエーテルで抽出し、エー
テル抽出液を合わせて乾燥させ、乾固して４６．４ｇの
粗生成物を油として得た。これを真空蒸留して３３．４
７ｇのエチルＮ，Ｎ´−ジメチルピペラジン−２−カ
ルボキシレートを得た。沸点１１０−１４５℃／２４ｍ
ｍ。

【０１６５】この化合物（０．１８ｍｏｌ）を３００ｍ
ｌのジエチルエーテル中の２６．５ｇ（０．７０ｍｏ
ｌ）の水素化アルミニウムリチウムにより、上記の製造
例３Ａに記載の方法に従って還元して、２３．１６ｇの
１，４−ジメチル−２−ヒドロキシメチルピペラジンを
得た。沸点１１０−１４０℃／２３ｍｍ。

【０１６６】式ＩＸの化合物製造例６１２０ｍｌのＤＭＦ中の１５ｇ（０．０５７ｍｏｌ）の
２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）インドー
ルの溶液を、窒素下に０℃で１．３６ｇ（０．０５７ｍ
ｏｌ）の水素化ナトリウムにより処理した。混合物を２
時間にわたって室温にまで昇温させ、次いで２０ｍｌの
クロロメチルトリメチルシランおよび触媒量のヨウ化ナ
トリウムで処理し、室温で約１２時間撹拌した。溶剤を
真空蒸留により除去し、残渣を５００ｍｌのジエチルエ
ーテルと混合し、混合物を濾過した。濾液を乾固し、残
渣をシリカゲル上でクロマトグラフイー処理し、３０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。１６．５ｇの２−メ
チル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−トリメチ
ルシリルメチル−１Ｈ−インドールからなる生成物がよ
り移動性の初期画分から淡黄褐色の油として単離され
た。

【０１６７】中間体製造のための他の方法製造例７Ａトルエン中の１０．０ｇ（０．０８ｍｏｌ）の１−メチ
ル−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロールの溶液に、
トルエン中の２１．０ｇ（０．０６２ｍｏｌ）の２−メ
チル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−メチルス
ルホニル−１Ｈ−インドールを添加し、反応混合物を
１．６３ｇ（０．０６６ｍｏｌ）の９７％水素化ナトリ
ウムで処理した。混合物を反応が沈静するまで室温で１
０分間撹拌し、１１０℃の油浴中で約１．５時間加熱
し、次いで冷却し、氷で反応停止し、酢酸エチルで抽出
した。有機抽出液を合わせて仕上げ処理し、７ｇの２−
メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−［１−
（１−メチル−２−ピロリル）エチル］−１Ｈ−インド
ールを得た。融点１５３−１５４℃（酢酸エチルよ
り）。

【０１６８】上記の製造例７Ａに記載したものと同様な
方法により、表Ａに示す式Ｉの下記化合物が、適宜な２
−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−３−アリールカルボニル−１−メチ
ルスルホニル−１Ｈ−インドールと適宜なＣ−ヒドロキ
シ−低級アルキル−Ｎ−芳香族ヘテロサイクルを水素化
ナトリウムの存在下で反応させることにより製造され
た。表Ａおよび以下の他の表において、各種の複素環お
よび他の基は下記のとおり略称される：ｐｉｐ．ピペリジニルｍｏｒ．モルホリニルａｚｅｐ．ヘキサヒドロアゼピニルｐｙｒ．ピロリルｐｙｒｄ．ピロリジニルｐｚｌ．ピペラジニルｐｙｄ．ピリジニルｐｙｚ．ピラジニル４Ｈ−ｐｙｄ．１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジニルａｚｅｔ．アゼチジニルｔｈｉａｚ．２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−１，４−チアゼピニルｔｈｉｏｍ．チオモルホリニルｉｎｄ．インドリニルｂｚｌ．ベンジルｂｚｈｙｄ．ベンゾヒドリル

【０１６９】

【０１７０】製造例８Ａ１２５ｍｌのＤＭＦ中の１０ｇ（０．０４ｍｏｌ）の３
−（４−メトキシベンゾイル）インドールの溶液を撹拌
下に１．９２ｇ（０．０８ｍｏｌ）の９７％水素化ナト
リウムで処理し、混合物を１時間撹拌し、次いで１２５
ｍｌのＤＭＦ中の１５．５ｇ（０．０４ｍｏｌ）の１−
（４−メトキシベンゾイル）−５−トルエンスルホニル
−オキシメチル−２−ピロリジノンの溶液、続いて１ｇ
のヨウ化カリウムで処理し、水蒸気浴上で約１８時間撹
拌し、次いで氷および水により反応停止し、真空下に乾
固した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を
分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、乾固して、１９．７ｇの粗生成物を得た。これを酢
酸エチルから再結晶して９．８ｇの３−（４−メトキシ
ベンゾイル）−１−｛［１−（４−メトキシベンジル）
−５−オキソ−２−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イ
ンドールを得た。融点１５９−１６０℃。

【０１７１】上記の製造例８Ａに記載したものと同様な
方法により、表Ｂに示す式Ｉの下記化合物（式中、Ｎ＝
Ｂは芳香族Ｎ−ヘテロサイクルであり、Ｒ₄は水素であ
る）が、適宜な２−Ｒ₂−３−アリールカルボニルイン
ドールと適宜なＮ−芳香族ヘテリールメチルクロリドを
強塩基の存在下で反応させることにより製造された。

【０１７２】

【０１７３】（ａ）生成物をアセトン中でメチルｐ−
トルエンスルホネートと反応させることにより製造され
た。

【０１７４】製造例９Ａ２４０ｍｌのＭＤＣ中の５８ｇ（０．９３ｍｏｌ）の塩
化アルミニウムの混合物に撹拌下に、１００ｍｌのＭＤ
Ｃ中の２８．６ｇ（０．１８ｍｏｌ）の２−フルオロベ
ンゾイルクロリドの溶液を添加した。得られた混合物を
２時間撹拌し、次いで２００ｍｌのＭＤＣ中の２９ｇ
（０．１４９ｍｏｌ）の１−（３−ピリジニル）−１Ｈ
−インドールに滴加した。添加が終了した時点で、反応
混合物を１５分間撹拌し、次いで１Ｌの水に注入した。
有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に乾固して５０ｇ
の赤色油を得た。これを２００ｍｌのイソプロパノール
に溶解し、溶液を１０ｍｌの濃塩酸で処理し、分離した
固体を採取し、乾燥させて、２４．８ｇの生成物を得
た。これをエタノールから再結晶して３−（２−フルオ
ロベンゾイル）−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イン
ドール塩酸塩を得た。融点２０５−２１２℃。

【０１７５】上記の製造例９Ａに記載したものと同様な
方法により、表Ｃに示す式Ｉの下記化合物（式中、Ｎ＝
Ｂは芳香族Ｎ−ヘテロサイクルである）が、適宜な２−
Ｒ₂−Ｒ₄−置換−１−［（Ｃ−結合−Ｎ−芳香族ヘテリ
ール）（Ａｌｋ）_n］−１Ｈ−インドールと適宜なアリ
ールカルボン酸を塩化アルミニウムの存在下で反応させ
ることにより製造された。

【０１７６】

【０１７７】製造例１０５０ｍｌ（０．４６ｍｏｌ）の３−アセチルピリジン、
４２ｍｌ（０．４６ｍｏｌ）のアニリン、１０ｍｌの氷
酢酸、および１Ｌのトルエンの溶液をディーン−スター
クの水トラップ下に７２時間、撹拌および加熱還流し、
反応混合物を乾固して、３−［（１−フェニルイミノ）
エチル］ピリジンを黄色の油として得た。

【０１７８】これを１Ｌのエタノールに溶解し、約１時
間の間隔で２等分して添加された２０．２ｇ（０．５３
ｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムでこの溶液を処理し
た。次いで混合物を１時間加熱還流し、室温で３０分間
撹拌し、１Ｌの水で処理し、真空下に乾固した。残渣を
酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を分離し、水層を
さらに酢酸エチルで洗浄した。有機抽出液を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥させ、乾固して、４４ｇの固体を
得た。これをシクロヘキサンから再結晶して４１．１ｇ
の３−［（１−フェニルアミノ）エチル］ピリジンを得
た。融点１３１−１３２．５℃。

【０１７９】この化合物（１９．８ｇ、０．１ｍｏｌ）
を１００ｍｌの２Ｎ塩酸に溶解し、溶液を氷浴中で冷却
し、撹拌下に２０ｍｌの水中の７．６ｇ（０．１１ｍｏ
ｌ）の亜硝酸ナトリウムで滴加処理した。添加が終了し
た時点で、混合物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウ
ムで処理し、有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル
で洗浄した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで
乾燥させ、真空下に乾固して、２２．６ｇの３−［（１
−フェニル−Ｎ−ニトロソアミノ）エチル］ピリジンを
橙灰色の油として得た。

【０１８０】これを３０ｍｌの水および３０ｍｌの氷酢
酸の溶液に溶解し、溶液を撹拌しながら、約１．５時間
にわたって少量ずつ添加される亜鉛末により処理した。
次いで反応混合物を濾過し、濾液を真空下に乾固し、残
渣をクロロホルムと水の間で分配し、過剰の固体炭酸水
素ナトリウムで処理した。有機層を分離し、水層をさら
にクロロホルムで洗浄し、有機抽出液を合わせて硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、真空下に乾固して、１９ｇのＮ
−［１−（３−ピリジニル）エチル］−Ｎ−フェニルヒ
ドラジンを淡黄色の油として得た。

【０１８１】２００ｍｌのトルエン中の、１７ｇ（０．
０９ｍｏｌ）の上記化合物、１９．２ｇ（０．１０ｍｏ
ｌ）の４−（４−メトキシフェニル）−２，４−ブタン
ジオン、および０．５ｇのトルエンスルホン酸の溶液
を、撹拌下に２．５時間加熱還流し、次いで真空下に乾
固した。残渣を２００ｍｌの氷酢酸に溶解し、９２時間
加熱還流した。反応混合物を真空下に蒸発乾固して橙褐
色の残渣を得た。これをＭＤＣに溶解し、７５０ｇのシ
リカゲル上でクロマトグラフイー処理し、生成物を１：
１ジエチルエーテル：ＭＤＣで溶離した。こうして得た
粗生成物をイソプロパノールに溶解し、溶液を濃塩化水
素、次いで少量のジエチルエーテルで処理し、分離した
固体を採取し、イソプロパノール／ジエチルエーテルか
ら再結晶して５．０７ｇの２−メチル−３−（４−メト
キシベンゾイル）−１−［１−（３−ピリジニル）エチ
ル］−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。融点１８０−１
８３℃。

【０１８２】製造例１１３３ｍｌの３Ｍメチルマグネシウムブロミドを含有する
２００ｍｌのジエチルエーテルに、少量のジエチルエー
テル中の１３．１ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−メチルイン
ドールの溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、次い
で約２５ｍｌのＴＨＦに溶解した２１．８ｇ（０．１ｍ
ｏｌ）のジフェニルジスルフィドで処理した。反応混合
物を室温で約１２時間撹拌し、乾固し、溶剤をＴＨＦで
置換し、溶液を４時間加熱還流し、次いで室温に約１２
時間放置した。混合物を水で処理し、ジエチルエーテル
および１０％水酸化ナトリウムで仕上げ処理した。有機
抽出液を合わせて蒸発乾固し、シリカゲル上で１：１ジ
エチルエーテル：ヘキサン中においてクロマトグラフイ
ー処理して１０．７ｇの２−メチル−３−フェニルチオ
インドールを得た。

【０１８３】この化合物（４．７ｇ、０．１９７ｍｏ
ｌ）を、２２０ｍｌのＤＭＦ中の８．０ｇ（０．０３ｍ
ｏｌ）の１−メチル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）ピペリジンで、１．６ｇ（０．０４ｍｏｌ）の水
素化ナトリウムの存在下に、上記製造例８Ａに記載の方
法によりアルキル化した。アルキル化剤の環縮小により
得られた生成物を塩酸塩の形で単離して、２．３ｇの２
−メチル−３−フェニルチオ−１−［（１−メチル−２
−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩を
得た。融点１６３−１６５℃。

【０１８４】最終生成物の製造式ＩＩの化合物のアシル化による実施例１ＡＭＤＣ中の５．８６ｇ（０．４４ｍｏｌ）の塩化アルミ
ニウムのスラリーを室温で窒素雰囲気下に撹拌し、これ
に３０ｍｌのＭＤＣ中の５．０ｇ（０．２９ｍｏｌ）の
４−メトキシベンゾイルクロリドの溶液を添加した。得
られた溶液を１時間撹拌し、次いで７５ｍｌのＭＤＣ中
の５．９６ｇ（０．０２４ｍｏｌ）の１−［（４−メチ
ル−２−モルホリニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−
インドールの溶液に徐々に添加した。反応混合物を３０
分間撹拌し、次いで２５０ｇの氷／水に注入し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で中和した。有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾固して、８．３
ｇの黄褐色の油を得た。これを乾燥ジエチルエーテルに
溶解し、塩化水素のエーテル性溶液で処理した。分離し
た固体を採取し、乾燥させ、エタノールおよびエーテル
性塩化水素から再結晶して、６．８６ｇの１−［（４−
メチル−２−モルホリニル）メチル］−２−メチル−３
−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール塩酸
塩を得た。融点１６９−１７１℃。

【０１８５】この塩酸塩から遊離した塩基は融点１６９
−１７０℃を示した（酢酸エチルから）。

【０１８６】１４．０ｇ（０．０５７ｍｏｌ）の（ｌ）
−１−［（４−メチル−２−モルホリニル）メチル］−
２−メチル−１Ｈ−インドール（製造例１Ａ）と１８．
９ｍｌ（０．１１５ｍｏｌ）の４−メトキシベンゾイル
クロリドをＭＤＣ中で１９ｇ（０．１４ｍｏｌ）の塩化
アルミニウムの存在下に反応させ、生成物を塩酸塩の形
で単離して、１０．０ｇの（ｌ）−１−［（４−メチル
−２−モルホリニル）メチル］−２−メチル−３−（４
−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール塩酸塩を得
た。融点２１９−２２５℃（イソプロパノール／ジエチ
ルエーテルから）、［α］_D ²⁵＝−２．８°（ＤＭＦ中
１％）。

【０１８７】同様に１０．５ｇ（０．０４３ｍｏｌ）の
（ｄ）−１−［（４−メチル−２−モルホリニル）メチ
ル］−２−メチル−１Ｈ−インドール（製造例１Ａ）と
１４．２ｍｌ（０．０８６ｍｏｌ）の４−メトキシベン
ゾイルクロリドをＭＤＣ中で１４．３ｇ（０．１０８ｍ
ｏｌ）の塩化アルミニウムの存在下に反応させ、生成物
を塩酸塩の形で単離して、３．９ｇの（ｄ）−１−
［（４−メチル−２−モルホリニル）メチル］−２−メ
チル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インド
ール塩酸塩を二形性結晶として得た。融点１５１−１５
９℃および２１９−２２１℃（エタノール／ジエチルエ
ーテルから）、［α］_D ²⁵＝＋３．１°（ＤＭＦ中１
％）。

【０１８８】上記の実施例１Ａに記載したものと同様な
方法により、表１に示す式Ｉの下記化合物が同様に製造
された。

【０１８９】

【０１９０】

【０１９１】

【０１９２】（ａ）モノ（シクロヘキシルスルファメー
ト）１／２水化物（ｂ）マレエート塩は融点１３７−１４０℃を示す（酢
酸エチルから）（ｃ）出発物質は１−［（１−メチル−２−ピロリジニ
ル）メチル］−１Ｈ−インドールであり、（１−メチル
−２−ピロリジニル）メチル基が反応条件下で転位およ
び環拡大を生じた（ｄ）生成物は再結晶せず、ジエチルエーテルから沈殿
した（ｅ）トランス（ｆ）シス（ｇ）シン（ｈ）アンチ。

【０１９３】式ＶＩの化合物のＮ−アルキル化による実施例２Ａ１６０ｍｌのＤＭＦ中の、ヘキサン中６０％水素化ナト
リウム分散液１．６ｇ（０．０４１ｍｏｌ）の懸濁液
に、７．７ｇ（０．０２７ｍｏｌ）の５−フルオロ−２
−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）インドール
を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で１時間
撹拌し、２５ｍｌのＤＭＦ中の２−（２−クロロエチ
ル）−１−メチルピロリジンの溶液で処理し、室温で約
１２時間撹拌した。次いで混合物を過剰の酢酸で処理
し、真空下に濃縮して小容量となし、水で処理し、ＭＤ
Ｃで抽出した。有機抽出液を合わせて水、次いでブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾
固して、１３．０ｇの生成物を遊離塩基の形で得た。こ
れをエーテル性塩化水素中で塩酸塩に変換した。この塩
をメタノール／エーテルから再結晶して、７．２ｇの５
−フルオロ−２−メチル−１−［２−（１−メチル−２
−ピロリジニル）エチル］−３−（４−メトキシベンゾ
イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩・１／２水和物を得
た。融点１４５−１４７℃。無水のモノ塩酸塩は融点１
５４−１５６℃を示した（メタノール／酢酸エチルか
ら）。

【０１９４】上記の実施例２Ａに記載したものと同様な
方法により、表２に示す式Ｉの下記化合物が同様に製造
された。

【０１９５】

【０１９６】

【０１９７】

【０１９８】

【０１９９】（ａ）遊離塩基は融点８４−８５℃を示す
（アセトニトリルから）（ｂ）非水和塩酸塩も融点１６８−１７０℃を示す（Ｍ
ＤＣ／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶）（ｃ）塩酸塩は融点２２９−２３２℃を示す（エタノー
ルから）（ｄ）マレエート塩は融点１５３−１５４℃を示す（ア
セトニトリルから）。（ｌ）−１−メチル−２−ヒドロ
キシメチルピロリジン（［α］_D ²⁵＝−４７．７°）お
よび（ｄ）−１−メチル−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン（［α］_D ²⁵＝＋５０．１°）とチオニルクロリド
をＭＤＣ中で反応させて、対応する（ｌ）および（ｄ）
−１−メチル−２−クロロメチルピロリジンを得た。こ
れらをＤＭＦ中で炭酸カリウムの存在下に２−メチル−
３−（４−メトキシベンゾイル）インドールと反応さ
せ、生成物を塩酸塩の形で単離して、（ｌ）−１−（１
−メチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メチル−３
−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール塩酸
塩、融点２３５−２３８℃（メタノール／エーテルか
ら）、［α］_D ²⁵＝−７．４°（メタノール）、および
（ｄ）−１−（１−メチル−２−ピロリジニルメチル）
−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ
−インドール塩酸塩、融点２３５−２３８℃（メタノー
ル／エーテルから）、［α］_D ²⁵＝＋７．７°（メタノ
ール）を得た（ｅ）油から固体が結晶化し、再結晶は行わなかった（ｆ）遊離塩基は、シリカゲル上でクロマトグラフイー
処理し、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離し、アセト
ンから再結晶することにより精製され、融点１２２−１
２３℃を示す（ｇ）塩酸塩は融点２４７−２４９℃を示す（エタノー
ル／エーテルから）。

【０２００】（ｈ）出発物質であるアルキル化剤は１−
メチル−３−クロロメチルピペリジン塩酸塩であり、こ
れは反応中に転位および環拡大を生じた（ｉ）出発物質であるアルキル化剤は１−エチル−３−
クロロピペリジン塩酸塩であり、これは反応中に転位お
よび環縮小を生じた（ｊ）出発物質であるアルキル化剤は１−メチル−２−
クロロメチルピペリジン塩酸塩であり、これは反応中に
転位および環拡大を生じた（ｋ）実施例２ＡＧ（ａ）および２ＡＧ（ｂ）の生成物
はそれぞれｄ−およびｌ−鏡像体であり、それぞれ
［α］_D ²⁵＝＋３．１°（メタノール）および［α］_D ²⁵
＝−２．４°（メタノール）を示し、実施例２Ｅにおい
てアルキル化剤として（ｄ）−および（ｌ）−１−メチ
ル−２−クロロメチルピロリジンを用いた反応の副生物
として単離され、これらが反応中に立体構造を保持した
状態で転位および環拡大を生じた。ラセミ形については
実施例４Ａを参照されたい（ｌ）塩酸塩・１水化物は融点１１５−１１６℃を示す
（イソプロパノール／エーテルから）。

【０２０１】式ＶＩＩの化合物中のＮ−低級アルキルス
ルホニル基の置換による実施例３Ａ５００ｍｌのトルエン中の８．８２ｇ（０．０６ｍｏ
ｌ）の３−ヒドロキシメチル−４−メチルチオモルホリ
ンの溶液に、１．４４ｇ（０．０６ｍｏｌ）の９７％水
素化ナトリウムを０℃で窒素下に添加した。混合物を３
０分間撹拌し、室温にまで昇温させ、加熱還流し、１
７．１５ｇ（０．０５ｍｏｌ）の１−メタンスルホニル
−２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ
−インドールで処理した。３時間後にこれを氷で冷却お
よび処理した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配
し、有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出液を合わせて水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、真空中で乾固して、高粘度の油を得た。これ
は凝固した。この油をトルエンに溶解し、シリカゲル上
でクロマトグラフイー処理し、まず５０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離して未反応の出発物質を除去し、次いで
酢酸エチルのみで溶離して生成物を溶出した。こうして
１１．５１ｇの粗生成物が得られ、これをアセトンから
再結晶して、１０．６８ｇの１−［（４−メチル−３−
チオモルホリニル）メチル］−２−メチル−３−（４−
メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インドールを得た。融点
１２７．５−１２７℃。

【０２０２】上記の実施例３Ａに記載したものと同様な
方法により、表３に示す下記の化合物が同様に製造され
た。

【０２０３】

【０２０４】（ａ）生成物は出発物質であるアルキル化
剤として３−ヒドロキシメチル−４−メチルチオモルホ
リンを用いた実施例３Ａの副生物として得られ、これが
反応中に転位を生じた（ｂ）モノｐ−トルエンスルホネート第四塩、１．０
ｇ、融点２２０．０−２２２．０℃、は実施例３Ｇから
の遊離塩基１．０ｇとメチルｐ−トルエンスルホネー
ト０．４５ｇをアセトン５ｍｌ中で反応させ、生成物を
採取し、クロロホルム／エーテルで摩砕処理し、乾燥さ
せることにより製造された。

【０２０５】１−ヘテロアリール基の接触還元による実施例４Ａ２５０ｍｌのエタノール中の１５．８ｇ（０．０３ｍｏ
ｌ）の１−（１−メチル−３−ピリジニウム）−２−メ
チル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インド
ールｐ−トルエンスルホネートの溶液（３ｍｌの濃塩
酸を含有）を、パル振盪機中で１ｇの酸化白金触媒によ
り室温で５０ポンドｐ．ｓ．ｉ．ｇ．の初期水素圧下に
還元した。水素の取り込みが終止した時点で触媒を濾去
し、さらに１．０ｇの新鮮な触媒を添加し、加熱下に水
素添加を続けた。還元が終了した時点で再び触媒を濾去
し、濾液を真空下に乾固して、１７ｇの黄色油を得た。
これをシリカゲル上でクロマトグラフイー処理し、３：
１酢酸エチル：アセトンで溶離して生成物を遅い画分と
して採取した。こうして得た粗生成物を塩酸塩に変換
し、これをイソプロパノールから再結晶して、４．６ｇ
の１−（１−メチル−３−ピペリジニル）−２−メチル
−３−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール
塩酸塩を得た。融点１９０−１９３℃。

【０２０６】上記の実施例４Ａに記載したものと同様な
方法により、表４に示す式Ｉの下記化合物が同様に製造
された。

【０２０７】

【０２０８】（ａ）塩酸塩・１／４Ｈ₂Ｏは融点１５０
−１５１℃を示す（エタノールから）（ｂ）アンチ異性体（実施例４Ｅ参照）（ｃ）シン異性体（実施例４Ｆ参照）。

【０２０９】トリメチルシリル基の置換による実施例５７００ｍｌのジエチレングリコールジメチルエーテル中
の３６ｇ（０．１０ｍｏｌ）の２−メチル−３−（４−
メトキシベンゾイル）−１−トリメチルシリルメチル−
１Ｈ−インドールの溶液を１５ｍｌ（０．１２ｍｏｌ）
の１−メチル−４−オキソピペリジンで処理し、反応フ
ラスコを窒素でフラッシし、１０ｍｌの３Ａ°モレキュ
ラーシーブを添加し、反応混合物を１５分間撹拌し、１
７ｇ（０．１１ｍｏｌ）のフッ化セシウムで処理し、反
応混合物を８０−１００℃に約１２時間加熱し、次いで
真空下に乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を
濾材により濾過し、フィルターをＭＤＣで洗浄した。濾
液を合わせて真空下に乾固し、残渣を再び酢酸エチルに
溶解し、溶液を１Ｎ塩酸で抽出した。水性抽出液を合わ
せて酢酸エチルで洗浄し、水酸化ナトリウムで塩基性と
なし、酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を合わせて硫酸
ナトリウムで乾燥させ、乾固した。得られた残渣を酢酸
エチル／アセトンでスラリーとなし、生じた固体を採取
し、乾燥させて、０．９ｇの２−メチル−３−（４−メ
トキシベンゾイル）−１−［（１−メチル−４−ヒドロ
キシ−４−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール
を得た。融点１３８−１４０℃。

【０２１０】その他の方法実施例６Ａ２００ｍｌのクロロホルム中の１７．１ｇ（０．０４ｍ
ｏｌ）の１−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチ
ル］−２−メチル−３−（４−メチルメルカプトベンゾ
イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩の溶液を１００ｍｌの
クロロホルム中の１０ｇ（０．０４６ｍｏｌ）のｍ−ク
ロロ過安息香酸の溶液により、メタノール／氷浴中で冷
却しながら処理した。得られた混合物を１時間撹拌し、
室温に１８時間放置し、次いで真空下に乾固して、橙色
の油を得た。これを水とクロロホルムの間で分配した。
有機層を１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、乾固して、１９．５ｇの黄
橙色の油を得た。これをイソプロピルアルコールに溶解
し、濃塩酸で処理した。分離した固体を採取し、エタノ
ール／ジエチルエーテルから再結晶して、１０．９ｇの
１−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−２
−メチル−３−（４−メチルスルフィニルベンゾイル）
−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。融点２４５−２５６
℃。

【０２１１】実施例６Ｂ上記の実施例６Ａに記載したものと同様な方法により、
１５ｍｌのＭＤＣ中の１．０９ｇ（０．００２５ｍｏ
ｌ）の２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−
１−［（４−メチル−３−チオモルホリニル）メチル］
−１Ｈ−インドール塩酸塩を、４２３μｌのヘキサフル
オロアセトン・セスキ水和物中の３０％過酸化水素４２
３μｌで酸化し、生成物を遊離塩基の形で単離して、
１．２３ｇの２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）−１−［（４−メチル−３−チオモルホリニル）メ
チル］−１Ｈ−インドール−Ｓ−オキシドを得た。融点
１７２−１７４℃（アセトン／クロロホルムから再結
晶）。

【０２１２】実施例７５０ｍｌのメタノール中の３．９８ｇ（０．０１ｍｏ
ｌ）の２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−
１−［（３−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−インドー
ル塩酸塩の溶液を０．６３ｇ（０．０１ｍｏｌ）のナト
リウムシアノボロヒドリドで処理し、３ｇの３Ａ°モレ
キュラーシーブを添加した。乾燥管により水分から保護
したフラスコ内で反応混合物を２４時間撹拌し、さらに
０．５ｍｌのプロピオンアルデヒドおよび０．６３ｇの
ナトリウムシアノボロヒドリドで処理し、さらに２時間
撹拌し、次いで希塩酸に注入した。混合物を濃水酸化ア
ンモニウムの添加により塩基性となし、次いでＭＤＣに
より抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウム
で乾燥させ、真空中で濃縮して油を得た。これを過剰の
エーテル性塩化水素で処理した。分離した固体を採取
し、アセトニトリルから再結晶して、３．３ｇの２−メ
チル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−［（１−
プロピル−３−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−インド
ール塩酸塩を得た。融点２２５−２２７℃。

【０２１３】実施例８Ａ３．７ｇ（０．００８４ｍｏｌ）の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［（１−ベンジル−
２−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール、１．
０ｇの１０％パラジウム／炭、および５０ｍｌのメタノ
ールの混合物を撹拌しながら窒素雰囲気下に還流加熱
し、次いで４．０ｇの蟻酸アンモニウムを少量ずつ５分
間にわたって添加することにより処理した。反応混合物
をさらに２時間加熱還流し、次いで濾過し、濾液を濃縮
して小容量となした。残渣を濃水酸化アンモニウムによ
り塩基性となし、ＭＤＣにより抽出し、有機抽出液を合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固し、得ら
れた油を酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩化水素で処
理した。分離した固体を採取し、アセトニトリル／メタ
ノールから再結晶して、５．８ｇの２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［（２−ピロリジニ
ル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。融点１
７０−１７２℃。

【０２１４】上記の実施例８Ａに記載したものと同様な
方法により、表８に示す下記の化合物が同様に製造され
た。

【０２１５】

【０２１６】（ａ）還元はＰｄ／Ｃにより蟻酸アンモニ
ウムの存在下に行われた（ｂ）出発物質は対応するＮ−ベンズヒドリル化合物で
あり、還元はＰｄ／Ｃのみにより行われた（ｃ）出発物質は対応する４−メトキシベンジル化合物
（実施例１ＡＪ参照）であり、開裂は等モル量の出発物
質およびα−クロロエトキシホルミルクロリドをＥＤＣ
中で加熱することにより行われた。

【０２１７】実施例９２４０ｍｌのエタノールに溶解した２−メチル−３−
（４−ニトロベンゾイル）−１−［（１−メチル−３−
ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩
（２．０ｇ、０．００４６ｍｏｌ）を水素により、周囲
温度で５０ポンドｐ．ｓ．ｉ．ｇ．においてパル振盪機
内で４．０ｇの１０％パラジウム／炭を用いて還元し
た。還元が終了した時点で、触媒を濾去し、濾液を乾固
し、残渣を３５ｍｌのエタノールに溶解し、ジエチルエ
ーテルで希釈した。分離した固体を採取し、乾燥させ
て、１．２ｇの２−メチル−３−（４−アミノベンゾイ
ル）−１−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチ
ル］−１Ｈ−インドール塩酸塩・１／２水和物を得た。
融点１７１−１７３℃。

【０２１８】実施例１０Ａ３８ｍｌの９７％蟻酸および１３ｍｌの３５％水性ホル
ムアルデヒド中の、２．２ｇ（０．００６９ｍｏｌ）の
２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−
（３−アゼチジニル）メチル］−１Ｈ−インドールの溶
液を２時間加熱還流し、次いで真空下に乾固した。残渣
を水酸化アンモニウムと酢酸エチルの間で分配し、有機
層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機
抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、乾固して２．０ｇの残渣を得た。これを２
０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、溶液を５ｍｌのイ
ソプロパノール中の３４８ｍｇのマレイン酸の溶液で処
理した。分離した固体を採取し、イソプロパノールから
再結晶して、０．６６ｇの２−メチル−３−（４−メト
キシベンゾイル）−１−（１−メチル−３−アゼチジニ
ル）−１Ｈ−インドールマレエートを得た。融点１３
１−１３３℃。

【０２１９】実施例１０Ｂ上記の実施例１０Ａに記載したものと同様な方法によ
り、１．５ｇ（０．００４ｍｏｌ）の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［（３−モルホリニ
ル）メチル］−１Ｈ−インドールを、０．８４ｍｌの３
７％ホルムアルデヒドおよび０．６５ｍｌの９５％蟻酸
により還元メチル化した。生成物を遊離塩基の形で単離
し、これをシリカゲル上、クロロホルム中でのクロマト
グラフイー処理により精製し、生成物をクロロホルム中
の５％メタノールで溶離して、１．２ｇの２−メチル−
３−（４−メトキシベンゾイル）−１−［（４−メチル
−３−モルホリニル）メチル］−１Ｈ−インドールを得
た。融点１２５−１２６℃。

【０２２０】実施例１０Ｃ上記の実施例１０Ａに記載したものと同様な方法によ
り、１．２５ｇの３−（１−ナフチルカルボニル）−１
−［（３−モルホリニル）メチル］−１Ｈ−インドール
を、７８５μｌの３７％ホルムアルデヒドおよび５１３
μｌの９７％蟻酸により還元アルキル化した。生成物を
塩酸塩の形で単離し、これをエタノールからの再結晶に
より精製して、０．９４ｇの３−（１−ナフチルカルボ
ニル）−１−［（４−メチル−３−モルホリニル）メチ
ル］−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。融点１６５−１
６７℃。

【０２２１】実施例１１Ａ３．０ｇの２−メチル−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）−１−［（１−メチル−２−ピロリジニル）メチ
ル］−１Ｈ−インドールマレエート、および２．２ｇ
（０．０１９ｍｏｌ）のピリジン塩酸塩の混合物を撹拌
しながら２１０℃に５時間加熱し、次いで冷却し、水で
希釈し、２Ｎ塩酸に注入した。混合物を希水酸化ナトリ
ウムにより塩基性となし、クロロホルムで抽出し、水層
のｐＨを希塩酸により約６に調整し、クロロホルムで抽
出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥
させ、乾固して０．６ｇの黄色油を得た。これをイソプ
ロパノールに溶解し、過剰の濃塩酸およびジエチルエー
テルで処理した。得られた固体をイソプロパノール／エ
ーテルから再結晶して、０．１３ｇの２−メチル−３−
（４−ヒドロキシベンゾイル）−１−［（１−メチル−
２−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩
を得た。融点２８２−２８４℃。

【０２２２】実施例１１Ｂ上記の実施例１１Ａに記載したものと同様な方法によ
り、１．５ｇ（０．００４ｍｏｌ）の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［（１，５−ジメチ
ル−２−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール
を、２１０℃で２．７７ｇ（０．０２４ｍｏｌ）のピリ
ジン塩酸塩により開裂し、生成物を塩酸塩の形で単離し
て、０．９１ｇの２−メチル−３−（４−ヒドロキシベ
ンゾイル）−１−［（１，５−ジメチル−２−ピロリジ
ニル）メチル］−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。融点
２７４−２７５℃（メタノール／ジエチルエーテル）。

【０２２３】生物学的試験の結果本発明の化合物を用いて下記の試験において得たデータ
を次表に示す：アセチルコリン誘発性腹部収縮試験（Ａ
ＣＨ）［ＥＤ₅₀（ｍｇ／ｋｇ）、またはその用量水準に
おける抑制率で表す）、抗ブラジキニン試験（ＢＤＫ）
（ＥＤ₅₀、またはその用量水準における抑制率で表
す］、ラットにおける酢酸誘発性苦悶（ｗｒｉｔｈｉｎ
ｇ）アッセイ（ＲＷ）（ＥＤ₅₀、またはその用量水準に
おける抑制率で表す）およびランダル−セリト（ＲＳ）
の足圧（ｐａｗｐｒｅｓｓｕｒｅ）試験［最小有効量
（ＭＥＤ）（ｍｇ／ｋｇ）、ＥＤ₅₀で表す］。進行性ア
ジュバント関節炎（ＡＡ）および血漿フィブロネクチン
（ＦＮ）アッセイのデータは抑制率、すなわち注射され
ていない足の炎症（ＮＩＰ）および注射された足の炎症
（ＲＰＶ）の抑制、ならびに血漿フィブロネクチンの低
下として示され、記号＊および＊＊はそれぞれｐ＜０．
０１およびｐ＜０．０５の水準における統計的有意性を
示す。ｐ＜０．０５の水準の化合物は有効であるとみな
される。統計的に有意でない結果は〃−−〃として記録
する。アセチルコリン誘発性腹部収縮試験においては、
被験化合物をトラガカントゴム（ＧＴ）中の懸濁液とし
て、または化合物を溶解するのにちょうど十分な希メタ
ンスルホン酸水溶液（ＭＳ）もしくは希乳酸水溶液（Ｌ
Ａ）の添加により調製された水溶液として投与した。化
合物はそれらの製造につき記載した上記例の番号により
示される。抗ブラジキニン試験、ラット苦悶試験および
ランダル−セリト試験のデータはすべて経口投与におい
て得られた。略号ＩＡおよびＤｅｐｒ．はそれぞれ無効
および抑制を表す。

【０２２４】

【０２２５】

【０２２６】

【０２２７】

【０２２８】前記式ＩＩのある種のものは、アセチルコ
リン誘発性腹部収縮試験において有効であることが見出
された。こうして得たデータを下記の表１０に示す。

【０２２９】

【０２３０】（ａ）ラセミ体ｐ−トルエンスルホネー
ト。

【０２３１】先に厳密に定義したように、式Ｉに包含さ
れるある種のものはマウス輸精管（ｍｏｕｓｅｖａｓ
ｄｅｆｅｒｅｎｓ）試験およびＣＰ５５９４０結合ア
ッセイにおいても有効であることが見出され、化合物は
ＭＶＤ試験においてＩＣ₅₀水準５．０μＭ以下で有効で
あると考えられる。

【０２３２】

【０２３３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/495 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ 31/545 9454−4Ｃ 31/55 ＡＢＧ 9454−4ＣＣ０７Ｄ 209/12 9284−4Ｃ 401/06 ２０９ 413/06 ２０９ 417/06 ２０９ //(Ｃ０７Ｄ 403/06 207:09 209:12） (Ｃ０７Ｄ 403/06 205:04 209:12） (Ｃ０７Ｄ 403/06 223:04 209:12） (Ｃ０７Ｄ 403/06 241:04 209:12） (Ｃ０７Ｄ 401/06 209:12 211:06） (Ｃ０７Ｄ 401/06 209:12 211:70） (Ｃ０７Ｄ 413/06 209:12 265:30） (Ｃ０７Ｄ 417/06 209:12 279:12） (Ｃ０７Ｄ 417/06 209:12 281:04） (72)発明者エドワード・リチャード・ベーコンアメリカ合衆国ニューヨーク州12061，イースト・グリーンブッシュ，ジョニー・プレース１ (72)発明者マルコム・ライス・ベルアメリカ合衆国ニューヨーク州12061，イースト・グリーンブッシュ，アール・ディー１，ボックス 156エイ (72)発明者フィリップ・マイケル・カラバテアスアメリカ合衆国ニューヨーク州12123，ナサウ，ブリアー・パッチ，アール・ディー１ (72)発明者マイケル・アレン・アイゼンスタットアメリカ合衆国ニューヨーク州12196，ウエスト・サンド・レーク，アール・ディー１，ボックス 80エイ (72)発明者ヴィレンドラ・クマーアメリカ合衆国ニューヨーク州12211，ロードンヴィル，ウェルズリー・コート９ (72)発明者ジョン・ピーター・マラモアメリカ合衆国ニューヨーク州12130，ニヴァーヴィル，ウエスト・ロード（番地なし) (72)発明者スーザン・ジーン・ワードアメリカ合衆国ニューヨーク州12061，イースト・グリーンブッシュ，ムーア・ロード 299ディー

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式の化合物：［式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルであり；Ｒ₃はフ
ェニル（またはハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルメルカプト、
低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルお
よびメチレンジオキシから選ばれる１−２個の置換基に
より置換されたフェニル）、２−もしくは４−ビフェニル、または１−もしくは２−
ナフチル（または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルホニルおよびトリフルオロメチ
ルから選ばれる１−２個の置換基により置換された１−
もしくは２−ナフチル）であり；Ｒ₄は水素であるか、
または４−、５−、６−もしくは７−位における、低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲン
から選ばれる１−２個の置換基であり；Ａｌｋは低級ア
ルキル基を含みうる、１−４個の炭素原子を含む低級ア
ルキレンであり；Ｈｅｔは下記よりなる群から選ばれる
脂肪族複素環：２−もしくは３−ピロリジニル（または
それらの有効な環炭素原子のいずれかにおいて低級アル
キルにより置換された２−もしくは３−ピロリジニ
ル）、２−、３−もしくは４−ピペリジニル（またはそ
れらの有効な環炭素原子のいずれかにおいて低級アルキ
ルにより置換された２−、３−もしくは４−ピペリジニ
ル）、３−ヒドロキシ−３−ピペリジニル、４−ヒドロ
キシ−４−ピペリジニル、２−もしくは３−モルホリニ
ル（またはそれらの有効な環炭素原子のいずれかにおい
て低級アルキルにより置換された２−もしくは３−モル
ホリニル）、２−もしくは３−チオモルホリニル（また
はそれらのＳ−オキシド、または有効な環炭素原子のい
ずれかにおいて低級アルキルにより置換された２−もし
くは３−チオモルホリニルまたはそれらのＳ−オキシ
ド）、３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニ
ル）、３−アゼチジニル、２−、３−もしくは４−ヘキ
サヒドロアゼピニル、２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−１，４−チアゼピニル、２−ピペラジニルおよ
び２−インドリニルであり、ここで各Ｈｅｔ基はそれら
の窒素原子（１または２以上）において置換されていな
いか、またはそれらにおいて低級アルキル、ベンジル、
低級アルコキシベンジルもしくはベンズヒドリル基によ
り置換されており；そしてｎは０または１であり、ただ
しＡｌｋ部分がＨｅｔ基の環Ｎ、ＯまたはＳ原子に隣接
する環炭素原子に結合している場合はｎは０ではない］
またはそれらの薬剤学的に受容しうる酸付加塩もしくは
低級アルキル第四アンモニウム塩。
【請求項２】請求項１に記載の化合物において、Ｒ₃
がフェニル（またはハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロ
キシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルメ
ルカプトおよび低級アルキルスルフィニルから選ばれる
１−２個の置換基により置換されたフェニル）、または
１−ナフチルであり；そしてＨｅｔが２−もしくは３−
ピロリジニル、５−低級アルキル−２−もしくは３−ピ
ロリジニル、５，５−ジ低級アルキル−２−もしくは３
−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジニ
ル、５−低級アルキル−２−、３−もしくは４−ピペリ
ジニル、３−ヒドロキシ−３−ピペリジニル、４−ヒド
ロキシ−４−ピペリジニル、２−もしくは３−モルホリ
ニル、５−低級アルキル−２−もしくは３−モルホリニ
ル、２−もしくは３−チオモルホリニル（またはそれら
のＳ−オキシド）、５−低級アルキル−２−もしくは３
−チオモルホリニル、３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル）、３
−アゼチジニル、２−、３−もしくは４−ヘキサヒドロ
アゼピニル、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−
１，４−チアゼピニル、２−ピペラジニルまたは２−イ
ンドリニルであり、ここで各Ｈｅｔ基はそれらの窒素原
子（１または２以上）において置換されていないか、ま
たはそれらにおいて低級アルキル、ベンジル、低級アル
コキシベンジルもしくはベンズヒドリル基により置換さ
れている化合物。
【請求項３】ｎが０である、請求項２に記載の化合
物。
【請求項４】ｎが１であり、ＡｌｋがＣＨＲ´であ
り、ここでＲ´が水素または低級アルキルである、請求
項２に記載の化合物。
【請求項５】ｎが１であり、ＡｌｋがＣＨ₂ＣＨ₂であ
る、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】請求項２に記載の化合物において、Ｒ₄
が水素であるか、または４−、５−、６−もしくは７−
位におけるハロゲンであり；そしてＨｅｔが２−もしく
は３−ピロリジニル、５−低級アルキル−２−ピロリジ
ニル、５，５−ジ低級アルキル−２−もしくは３−ピロ
リジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、４−
ヒドロキシ−４−ピペリジニル、２−もしくは３−モル
ホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル（または
それらのＳ−オキシド）、３ −（１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジニル）、３−アゼチジニル、３−ヘキ
サヒドロアゼピニル、２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−１，４−チアゼピニル、２−ピペラジニルまた
は２−インドリニルであり、ここで各Ｈｅｔ基はそれら
の窒素原子（１または２以上）において置換されていな
いか、またはそれらにおいて低級アルキル、ベンジル、
４−低級アルコキシベンジルもしくはベンゾヒドリル基
により置換されている化合物。
【請求項７】請求項６に記載の化合物において、Ｒ₃
が低級アルコキシ−フェニルまたは１−ナフチルであ
り；Ｒ₄が水素または５−フルオロであり；そしてＨｅ
ｔがＮ−低級アルキル−２−もしくは３−ピロリジニ
ル、Ｎ−低級アルキル−５−低級アルキル−２−もしく
は３−ピロリジニル、Ｎ−低級アルキル−２−もしくは
３−ピペリジニル、４−低級アルキル−２−モルホリニ
ル、４−低級アルキル−２−もしくは３−チオモルホリ
ニル（またはそれらのＳ−オキシド）、または２−ピペ
ラジニルである化合物。
【請求項８】ｎが０である、請求項７に記載の化合
物。
【請求項９】ｎが１であり、ＡｌｋがＣＨＲ´であ
り、ここでＲ´が水素または低級アルキルである、請求
項７に記載の化合物。
【請求項１０】ｎが１であり、Ａｌｋが１，２−エチ
レンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】請求項８に記載の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−（１−メチル−３−
ピペリジニル）−１Ｈ−インドール。
【請求項１２】請求項９に記載の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［（４−メチル−２
−モルホリニル）メチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項１３】請求項９に記載の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［（１，５−ジメチ
ル−２−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項１４】請求項９に記載の３−（４−メトキシ
ベンゾイル）−１−［１−（１−メチル−２−ピロリジ
ニル）エチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項１５】請求項９に記載の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［（１−メチル−３
−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項１６】請求項９に記載の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［（１−メチル−２
−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項１７】請求項９に記載の３−（１−ナフチル
カルボニル）−１−［（１−メチル−２−ピペリジニ
ル）メチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項１８】請求項９に記載の３−（４−メトキシ
ベンゾイル）−１−［（１−メチル−２−ピロリジニ
ル）メチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項１９】請求項９に記載の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［（１−メチル−３
−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項２０】請求項９に記載の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［（４−メチル−３
−チオモルホリニル）メチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項２１】請求項９に記載の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［（４−メチル−２
−チオモルホリニル）メチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項２２】請求項９に記載の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［（２−ピペラジニ
ル）メチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項２３】請求項９に記載の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［（４−メチル−３
−チオモルホリニル）メチル］−１Ｈ−インドールＳ
−オキシド。
【請求項２４】請求項９に記載の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［（１−メチル−２
−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項２５】請求項１０に記載の５−フルオロ−２
−メチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−［２
−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−
インドール。
【請求項２６】請求項１０に記載の２−メチル−３−
（４−メトキシベンゾイル）−１−［２−（１−メチル
−２−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項２７】請求項１０に記載の５−フルオロ−３
−（４−メトキシベンゾイル）−１−［２−（１−メチ
ル−２−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項２８】請求項１０に記載の３−（４−メトキ
シベンゾイル）−１−［２−（１−メチル−２−ピペリ
ジニル）エチル］−１Ｈ−インドール。
【請求項２９】請求項１に記載の化合物の製法におい
て、ａ．ルイス酸の存在下に、反応条件下で不活性な有機溶
剤中で、次式の化合物：をアリールカルボニルハライド、Ｒ₃ＣＯ−Ｘ、と反応
させ（これらの式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ａｌｋ、Ｈｅｔ
およびｎは請求項１に記載の意味を有し、Ｘはハロゲン
である）；ｂ．酸受容体の存在下に、不活性有機溶剤中で次式の化
合物：を次式の化合物：Ｘ´−（Ａｌｋ）_n−Ｈｅｔと反応させ（これらの式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ａｌｋ、
Ｈｅｔおよびｎは請求項１に記載の意味を有し、Ｘ´は
ハロゲンまたはトルエンスルホニルオキシを表す）；ｃ．強塩基とテトラ低級アルキルアンモニウム塩との存
在下に、反応条件下で不活性な有機溶剤中で、次式の化
合物：を次式の化合物：ＨＯ−（Ａｌｋ）_n−Ｈｅｔと反応させ（これらの式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ａｌｋ、
Ｈｅｔおよびｎは請求項１に記載の意味を有し、Ｒ〃は
低級アルキルまたはアリールである）；ｄ．１−ハロ−３−Ｒ₅−２，３−プロピレンオキシド
と２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−インドールを酸受容体の存在下
で反応させ；生成物をアンモニアまたは第一アミン、Ｒ
₆ＮＨ₂（式中、Ｒ₆は水素または低級アルキルであ
る）、と反応させ；得られた生成物を塩基の存在下でハ
ロアセチルハライド、ＸＣＨＲ₅ＣＯＸ（式中、Ｒ₅は水
素または低級アルキルであり、Ｘはハロゲンである）、
と反応させ；得られた２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−１−［（４
−Ｒ₆−３−Ｒ₅−５−オキソ−２−モルホリニル）メチ
ル］−１Ｈ−インドールを還元し；そして得られた２−
Ｒ₂−Ｒ₄−置換−１−［（４−Ｒ₆−３−Ｒ₅−６−Ｒ₅
−２−モルホリニル）メチル］−１Ｈ−インドールをル
イス酸の存在下でアリールカルボン酸ハライドと反応さ
せ［ここでＲ₂、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１に記載の意味
を有し、ｎは１であり、ＡｌｋはＣＨＲ´（Ｒ´は水素
である）であり、そしてＨｅｔは２−モルホリニルであ
り、これは４位において置換されていないか、またはそ
こにおいて低級アルキル基、Ｒ₆、により置換されてお
り、あるいは３−および／または６−位において置換さ
れていないか、またはそれらにおいて低級アルキル基に
より置換されている］；ｅ．１−ハロ−３−Ｒ₅−２，３−プロピレンオキシド
と２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−インドールを酸受容体の存在下
で反応させ；生成物を２−（Ｎ−Ｒ₆）−２−Ｒ₅−エタ
ノールアミン（ここでＲ₆は水素または低級アルキルで
ある）と反応させ；得られた２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−１−
｛２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−
Ｒ₅−エチルアミノ）−３−Ｒ₅−３−Ｎ−Ｒ₆］プロピ
ル｝−１Ｈ−インドールをジ低級アルキルアゾジカルボ
キシレートと共に、トリフェニルホスフィンまたはトリ
低級アルキルホスフィンの存在下で環化し；そして得ら
れた２−Ｒ₂−Ｒ₄−置換−１−［（４−Ｒ₆−３−およ
び／または５−Ｒ₅−２−モルホリニル）メチル］−１
Ｈ−インドールをルイス酸の存在下でアリールカルボン
酸ハライドと反応させ［ここでＲ₂、Ｒ₃およびＲ₄は請
求項１に記載の意味を有し、ｎは１であり、ＡｌｋはＣ
ＨＲ´（Ｒ´は水素である）であり、そしてＨｅｔは２
−モルホリニルであり、これは４位において置換されて
いないか、またはそこにおいて低級アルキル基、Ｒ₆、
により置換されており、あるいは３−および／または５
−位において置換されていないか、またはそれらにおい
て低級アルキル基、Ｒ₅、により置換されている］；ｆ．アルカリ金属フッ化物の存在下で、次式の化合物：をそれぞれ１−Ｒ₇−３−または４−ピペリドンと反応
させ（ここでＲ₂、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１に記載の意
味を有し、Ｒ₇は水素、低級アルキル、ベンジル、低級
アルコキシベンジルまたはベンズヒドリルであり、ＴＡ
Ｓはトリ低級アルキルシリル基であり、そしてＨｅｔは
１−Ｒ₇−３−ヒドロキシ−３−ピペリジルまたは１−
Ｒ₇−４−ヒドロキシ−４−ピペリジルである）；また
はｇ．式Ｉの化合物（式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ａｌｋおよ
びｎは請求項１に記載の意味を有し、そしてＨｅｔは２
−または３−ピロリル、５−低級アルキル−２−または
３−ピロリル、２−、３−または４−ピリジニル、およ
び２−ピラジニルよりなる群から選ばれる芳香族複素環
であり、ここで２−または３−ピロリル、５−低級アル
キル−２−または３−ピロリルはそれぞれそれらの窒素
原子において置換されていないか、または低級アルキル
基により置換されている）またはそれらの塩基性員子の
酸付加塩もしくは低級アルキル第四アンモニウム塩を接
触還元して、対応する式Ｉの化合物（式中、Ｈｅｔは２
−もしくは３−ピロリジニル、５−低級アルキル−２−
もしくは３−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピ
ペリジニル、または２−ピペラジニルであり、ここでピ
ペリジニルまたはピペラジニルはそれらの窒素原子（１
または２以上）において置換されていないか、または低
級アルキル基により置換されている）を製造し、そして
所望により、得られた遊離塩基をそれらの酸付加塩また
は第四アンモニウム塩に変換することよりなる方法。
【請求項３０】次式の化合物：［式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルであり；Ｒ₃はフ
ェニル（またはハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルメルカプト、
低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルお
よびメチレンジオキシから選ばれる１−２個の置換基に
より置換されたフェニル）、２−もしくは４−ビフェニル、または１−もしくは２−
ナフチル（または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルホニルおよびトリフルオロメチ
ルから選ばれる１−２個の置換基により置換された１−
もしくは２−ナフチル）であり；Ｒ₄は水素であるか、
または４−、５−、６−もしくは７−位における、低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲン
から選ばれる１−２個の置換基であり；Ａｌｋは低級ア
ルキル基を含みうる、１−４個の炭素原子を含む低級ア
ルキレンであり；Ｈｅｔは２−または３−ピロリル、５
−低級アルキル−２−または３−ピロリル、２−、３−
または４−ピリジニル、および２−ピラジニルよりなる
群から選ばれる芳香族複素環であり、ここで２−または
３−ピロリル、５−低級アルキル−２−または３−ピロ
リルはそれぞれそれらの窒素原子において置換されてい
ないか、または低級アルキル基により置換されており；
そしてｎは０または１であり、ただしＡｌｋ部分がＨｅ
ｔ基の環Ｎ原子に隣接する環炭素原子に結合している
場合はｎは０ではない］またはそれらの塩基性員子の酸
付加塩もしくは低級アルキル第四アンモニウム塩。
【請求項３１】次式の化合物：［式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルであり；Ｒ₄は水
素であるか、または４−、５−、６−もしくは７−位に
おける、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシお
よびハロゲンから選ばれる１−２個の置換基であり；Ａ
ｌｋは低級アルキル基を含みうる、１−４個の炭素原子
を含む低級アルキレンであり；Ｈｅｔは下記よりなる群
から選ばれる脂肪族複素環：２−もしくは３−ピロリジ
ニル、５−オキソ−２−もしくは３−ピロリジニル（ま
たはそれらの有効な環炭素原子のいずれかにおいて低級
アルキルにより置換された２−もしくは３−ピロリジニ
ルまたは５−オキソ−２−もしくは３−ピロリジニ
ル）、２−、３−もしくは４−ピペリジニル（またはそ
れらの有効な環炭素原子のいずれかにおいて低級アルキ
ルにより置換された２−、３−もしくは４−ピペリジニ
ル）、３−ヒドロキシ−３−ピペリジニル、４−ヒドロ
キシ−４−ピペリジニル、２−もしくは３−モルホリニル、５−オキソ−２−もし
くは３−モルホリニル（またはそれらの有効な環炭素原
子のいずれかにおいて低級アルキルにより置換された２
−もしくは３−モルホリニルまたは５−オキソ−２−も
しくは３−モルホリニル）、２−もしくは３−チオモル
ホリニル（またはそれらのＳ−オキシド、または有効な
環炭素原子のいずれかにおいて低級アルキルにより置換
された２−もしくは３−チオモルホリニルまたはそれら
のＳ−オキシド）、３−（１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジニル）、３−アゼチジニル、２−、３−もしくは４−ヘキサヒドロアゼピニル、２，３，
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピニ
ル、２−ピペラジニルまたは２−インドリニルである
か、あるいは２−または３−ピロリル、５−低級アルキ
ル−２−または３−ピロリル、２−、３−または４−ピ
リジニル、および２−ピラジニルよりなる群から選ばれ
る芳香族複素環であり、ここで脂肪族Ｈｅｔ基あるいは
２−または３−ピロリル、５−低級アルキル−２−また
は３−ピロリルはそれぞれそれらの窒素原子（１または
２以上）において置換されていないか、あるいはそれら
において低級アルキル、ベンジル、もしくはベンゾヒド
リル基により（脂肪族Ｈｅｔ基の場合）、または低級ア
ルキル基により（上記ピロリル基の場合）置換されてお
り；そしてｎは０または１である］またはそれらの塩基
性員子の酸付加塩。
【請求項３２】次式の化合物：［式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルであり；Ｒ₄は水
素であるか、または４−、５−、６−もしくは７−位に
おける、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシお
よびハロゲンから選ばれる１−２個の置換基であり；Ａ
ｌｋは低級アルキル基を含みうる、１−４個の炭素原子
を含む低級アルキレンであり；Ｈｅｔは下記よりなる群
から選ばれる脂肪族複素環：２−もしくは３−ピロリジ
ニル（またはそれらの有効な環炭素原子のいずれかにお
いて低級アルキルにより置換された２−もしくは３−ピ
ロリジニル）、２−、３−もしくは４−ピペリジニル
（またはそれらの有効な環炭素原子のいずれかにおいて
低級アルキルにより置換された２−、３−もしくは４−
ピペリジニル）、３−ヒドロキシ−３−ピペリジニル、
４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル、２−もしくは３−
モルホリニル（またはそれらの有効な環炭素原子のいず
れかにおいて低級アルキルにより置換された２−もしく
は３−モルホリニル）、２−もしくは３−チオモルホリ
ニル（またはそれらのＳ−オキシド、または有効な環炭
素原子のいずれかにおいて低級アルキルにより置換され
た２−もしくは３−チオモルホリニルまたはそれらのＳ
−オキシド）、３−（１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジニル）、３−アゼチジニル、２−、３−もしくは４
−ヘキサヒドロアゼピニル、２，３，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピニル、２−ピペラジニ
ルおよび２−インドリニルであり、ここで各Ｈｅｔ基は
それらの窒素原子（１または２以上）において置換され
ていないか、またはそれらにおいて低級アルキル、ベン
ジル、低級アルコキシベンジルもしくはベンズヒドリル
基により置換されており；そしてｎは０または１であ
り、ただしＡｌｋ部分がＨｅｔ基の環Ｎ、ＯまたはＳ原
子に隣接する環炭素原子に結合している場合はｎは０で
はない］またはそれらの酸付加塩。
【請求項３３】次式の化合物：［式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルであり；Ｒ₃はフ
ェニル（またはハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルメルカプト、
低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルお
よびメチレンジオキシから選ばれる１−２個の置換基に
より置換されたフェニル）、２−もしくは４−ビフェニル、または１−もしくは２−
ナフチル（または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルホニルおよびトリフルオロメチ
ルから選ばれる１−２個の置換基により置換された１−
もしくは２−ナフチル）であり；Ｒ₄は水素であるか、
または４−、５−、６−もしくは７−位における、低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲン
から選ばれる１−２個の置換基であり；Ｒ〃は低級アル
キルまたはアリールである］。
【請求項３４】次式の化合物：［式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルであり；Ｒ₃はフ
ェニル（またはハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルメルカプト、
低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルお
よびメチレンジオキシから選ばれる１−２個の置換基に
より置換されたフェニル）、２−もしくは４−ビフェニル、または１−もしくは２−
ナフチル（または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルホニルおよびトリフルオロメチ
ルから選ばれる１−２個の置換基により置換された１−
もしくは２−ナフチル）であり；Ｒ₄は水素であるか、
または４−、５−、６−もしくは７−位における、低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲン
から選ばれる１−２個の置換基であり；ＴＡＳはトリ低
級アルキルシリル基である］。
【請求項３５】有効成分としての鎮痛、抗リウマチま
たは抗炎症作用を示すのに有効な量の請求項１ないし２
８のいずれかに記載の化合物、および薬剤学的に受容し
うる賦形剤を含む、痛み、リウマチまたは炎症状態の緩
和に用いる組成物。
【請求項３６】請求項３５に記載の組成物において、
Ｒ₃が低級アルコキシフェニルまたは１−ナフチルであ
り；Ｒ₄が水素または５−フルオロであり；そしてＨｅ
ｔがＮ−低級アルキル−２−もしくは３−ピロリジニ
ル、Ｎ−低級アルキル−５−低級アルキル−２−もしく
は３−ピロリジニル、Ｎ−低級アルキル−２−もしくは
３−ピペリジニル、４−低級アルキル−２−モルホリニ
ル、４−低級アルキル−２−もしくは３−チオモルホリ
ニルまたはそれらのＳ−オキシド、または２−ピペラジ
ニルであり；そしてＲ₂、Ａｌｋおよびｎが請求項１に
記載の意味を有する組成物。
【請求項３７】眼内圧降下用組成物において、有効成
分として眼内圧を降下させるのに有効な量の式Ｉの化合
物［式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルであり；Ｒ₃は
フェニル（またはハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、低級アルキルまたは低級アルキルメルカプトにより
置換されたフェニル）、または１−ナフチルであり；Ｒ
₄は水素であり；Ａｌｋは低級アルキル基を含みうる、
１−４個の炭素原子を含む低級アルキレンであり；Ｈｅ
ｔは２−もしくは３−ピロリジニル、５−低級アルキル
−２−ピロリジニル、５，５−ジ低級アルキル−２−ピ
ロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２
−もしくは３−モルホリニル、３−アゼチジニル、３−
ヘキサヒドロアゼピニルまたは２−ピペラジニルであ
り、ここで各Ｈｅｔ基はそれらの窒素原子（１または２
以上）において置換されていないか、またはそれらにお
いて低級アルキルもしくはベンジル基により置換されて
おり；そしてｎは０または１であり、ただしＡｌｋ部分
がＨｅｔ基の環Ｎ、ＯまたはＳ原子に隣接する環炭素原
子に結合している場合はｎは０ではない］またはそれら
の薬剤学的に受容しうる酸付加塩もしくは低級アルキル
第四アンモニウム塩を含む前記組成物。